CN112125805A - 水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体 - Google Patents

水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体。该硝化中间体具有式I所示结构。式I为
Figure DDA0002678355600000011
R2为羟基，且R3为H；或者，R2为H，且R3为羟基；R1和R4分别独立地选自C1～C12的给电子基；制备方法包括以下步骤：将化合物A
Figure DDA0002678355600000012
与羟基保护试剂在缚酸剂的存在下进行单羟基保护，形成单羟基保护化合物；其中化合物A中的R1、R2、R3、R4具有与前文相同的定义，羟基保护试剂为对甲苯磺酰氯和1‑羟基苯并三唑；使单羟基保护化合物依次进行硝化反应、脱保护反应，得到硝化中间体。本发明有效提高了水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物的合成效率。

Description

水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方 法、和相关的单羟基保护中间体
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体。
背景技术
厚朴酚以及和厚朴酚是中国传统中药厚朴的主要活性成分，厚朴酚以及和厚朴酚的化学结构式分别如下：
Figure BDA0002678355590000011
1930年日本杉井首先从中国厚朴树皮中分离得到了厚朴酚(中草药；2005，36,10,1591-1594)。1989年中国的孟丽珍等也从厚朴分离到和厚朴酚(中成药：1989,11(8)：223.)。
厚朴酚以及和厚朴酚具有抗菌、抗炎、抗肿瘤、肌肉松弛、降胆固醇和抗衰老等广泛的药理作用(中草药；2005，36,10,1591-1594)，但是厚朴酚以及和厚朴酚的水溶性很差，严重限制了其在医药上的广泛应用，有待改进。后来厚朴酚以及和厚朴酚的水溶性通过化学衍生化得以改进，比如中国专利CN103313264B中提供了厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物的实验室制备方法。然而，该专利中提供的制备方法，合成步骤中目标产物的选择性较差、异构体分离难度大、多步纯化需要柱层析等很难实现大规模生产。
基于以上原因，有必要提供一种厚朴酚衍生物以及和厚朴酚衍生物的制备工艺，以提高其选择性、简化工序，以使其适用于工业化大规模生产。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物和其中间体的制备方法、和相关的单羟基保护中间体，以解决现有技术中制备水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物时，选择性低、工序复杂，导致无法大规模生产的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物硝化中间体的制备方法，其中，硝化中间体具有式I所示结构：
Figure BDA0002678355590000021
式I中，R2为羟基，且R3为H；或者，R2为H，且R3为羟基；R1和R4分别独立地选自C1～C12的给电子基；制备方法包括以下步骤：将化合物A
Figure BDA0002678355590000022
与羟基保护试剂在缚酸剂的存在下进行单羟基保护，形成单羟基保护化合物；其中化合物A中的R1、R2、R3、R4具有与前文相同的定义，羟基保护试剂为对甲苯磺酰氯和1-羟基苯并三唑；使单羟基保护化合物依次进行硝化反应、脱保护反应，得到硝化中间体。
进一步地，C1～C12的给电子基选自C1～C12的烷基或C1～C12的烯基；优选地，C1～C12的给电子基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、乙烯基、烯丙基、1-烯丁基、1-烯戊基或1-烯己基；优选地，R1和R4相同。
进一步地，单羟基保护反应的过程中，化合物A与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:(0.75～1)，化合物A与1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:(0.75～1)；优选地，单羟基保护反应在第一溶剂中进行，第一溶剂为非反应性疏水溶剂；优选地，第一溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,1-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种；优选地，缚酸剂与羟基保护试剂的摩尔比为(2～3):1；优选地，缚酸剂为有机碱；更优选地，有机碱选自吡啶、4-二甲氨基-吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；优选地，单羟基保护反应的反应温度为-10℃-～25℃，更优选为0～10℃，反应时间为6～10h；优选地，单羟基保护反应中，相对于第一溶剂的体积而言，化合物A的摩尔浓度低于0.2mol/L，更优选化合物A的摩尔浓度低于0.1mol/L。
进一步地，硝化反应的步骤包括：将单羟基保护化合物与浓度60～70wt％的硝酸进行反应，得到硝化产物；优选地，硝化反应在第二溶剂中进行，第二溶剂为非反应性溶剂；优选地，第二溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸中的一种或多种；优选地，硝化反应过程中，将硝酸以滴加的方式加至含有单羟基保护化合物的第二溶剂中，在温度0～25℃条件下反应，得到硝化产物；优选地，以65wt％硝酸计，单羟基保护化合物与硝酸的重量比为3.2～4.2:1。
进一步地，脱保护反应的步骤包括：将硝化产物与第三溶剂混合，形成混合液；第三溶剂为非反应性溶剂；优选第三溶剂选自1,4-二氧六环、正丙醇、乙二醇、甲苯中的一种或多种；向混合液中加入碱金属氢氧化物的水溶液并加热，以进行反应，得到硝化中间体。
根据本发明的另一方面，提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物氨基取代中间体的制备方法，其中，氨基取代中间体具有式II所示结构：
Figure BDA0002678355590000031
式II中的R1、R2、R3、R4具有与权利要求1至5中任一项相同的定义；制备方法包括以下步骤：采用上述制备方法制备具有式I所示的硝化中间体；使硝化中间体进行还原反应，得到氨基取代的中间体。
进一步地，还原反应的步骤中采用的还原性试剂包括氯化亚锡、铁粉、Na2S、NaHS中的一种；优选地，还原反应在第四溶剂中进行，第四溶剂为醇/酸溶液混合溶剂，其中醇选自甲醇、乙醇、乙二醇中的一种或多种，酸溶液选自盐酸、醋酸和氯化铵水溶液；优选地，还原反应过程中，加热反应体系至回流状态。
根据本发明的另一方面，还提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物游离碱中间体的制备方法，其中，游离碱中间体具有式III所示结构：
Figure BDA0002678355590000041
式Ⅲ中的R1、R2、R3、R4具有与上述相同的定义，R5选自单一氨基酸或肽在其羧基发生缩合反应时去掉羟基形成的残基；制备方法包括以下步骤：采用上述制备方法制备具有式II所示的氨基取代中间体；将氨基取代中间体与叔丁氧羰基保护的单一氨基酸或叔丁氧羰基保护的肽进行缩合反应，得到缩合产物；将缩合产物与氯化氢进行反应，再经氨水碱化、萃取和重结晶得到游离碱中间体。
进一步地，单一氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、胱氨酸、天冬氨酸中的一种；肽分子量≤2500Da；优选地，氨基取代中间体与叔丁氧羰基保护的单一氨基酸或叔丁氧羰基保护的肽的摩尔比为(1.2～0.8):1；优选地，缩合反应在第五溶剂中进行，第五溶剂为非反应性溶剂；优选第五溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；优选地，缩合反应过程中，反应温度为0～30℃；优选地，将缩合产物与氯化氢进行反应的过程在第六溶剂中进行，第六溶剂为非反应性溶剂；优选第六溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环中的一种或多种。
根据本发明的又一方面，进一步提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物的制备方法，其中，水溶性厚朴酚及和厚朴酚衍生物具有式Ⅳ所示结构：
Figure BDA0002678355590000051
式Ⅳ中的R1、R2、R3、R4、R5具有与前文中相同的定义；x为R5中所含可以成盐的氨基的数量；制备方法包括以下步骤：采用上述制备方法制备具有式III所示的游离碱中间体；将游离碱中间体与盐酸反应，并浓缩或冻干，得到水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物。
根据本发明的又一方面，进一步提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物的单羟基保护中间体，该单羟基保护中间体具有以下式V所示结构：
Figure BDA0002678355590000052
其中，式V中，R1和R4具有与前文相同的定义；R6为
Figure BDA0002678355590000053
且R7为H；或者，R6为H，且R7为
Figure BDA0002678355590000054
本发明提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物硝化中间体的制备方法，其是利用对甲苯磺酰氯和1-羟基苯并三唑在缚酸剂作用下所形成的的活化酯作为羟基保护试剂，对化合物A进行单羟基保护后，再依次进行硝化反应、脱保护反应，得到硝化中间体
Figure BDA0002678355590000061
化合物A具有厚朴酚或和厚朴酚的母核结构，其两个苯环上各自具有羟基。本发明利用对甲苯磺酰氯和1-羟基苯并三唑作为羟基保护试剂，其所形成的活化酯能够实现厚朴酚以及和厚朴酚及其类衍生物双羟基中R2和R3所代表的羟基进行选择性单保护，从而有效提高了后续硝化反应过程中的选择性，即硝化反应能够在未保护羟基的邻位发生。待硝化反应结束后，通过脱保护反应即可得到具有式I结构的硝化中间体。采用该硝化中间体进行后续的硝基还原、叔丁氧羰基保护的氨基酸或肽缩合反应、脱叔丁氧羰基保护等反应，即可得到水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物。
总之，利用本发明提供的制备方法，有效提高了化合物A硝化反应的选择性，相应提高了水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物的合成效率；一方面有利于提高目标产物的收率，另一方面能够完全免除柱层析步骤，显著简化了合成工序，降低了生产难度，能够适应工业化大规模生产的要求。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术部分所描述的，现有技术中制备水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物时，存在选择性低、工序复杂，导致无法大规模生产的问题。
为了解决上述问题，本发明提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物硝化中间体的制备方法，该硝化中间体具有式I所示结构：
Figure BDA0002678355590000071
式I中，R2为羟基，且R3为H；或者，R2为H，且R3为羟基；R1和R4分别独立地选自C1～C12的给电子基；制备方法包括以下步骤：将化合物A
Figure BDA0002678355590000072
与羟基保护试剂在缚酸剂的存在下进行单羟基保护，形成单羟基保护化合物；其中化合物A中的R1、R2、R3、R4具有与前文相同的定义，羟基保护试剂为对甲苯磺酰氯和1-羟基苯并三唑；使单羟基保护化合物依次进行硝化反应、脱保护反应，得到硝化中间体。
化合物A具有厚朴酚或和厚朴酚的母核结构，其两个苯环上各自具有羟基。本发明利用对甲苯磺酰氯和1-羟基苯并三唑在缚酸剂作用下所形成的的活化酯作为羟基保护试剂，该活化酯能够实现厚朴酚以及和厚朴酚及其类衍生物双羟基中的R2和R3所代表的羟基进行选择性单保护，从而有效提高了后续硝化反应过程中的选择性，即硝化反应能够在未保护羟基的邻位发生。待硝化反应结束后，通过脱保护反应即可得到具有式I结构的硝化中间体，以和厚朴酚类化合物A为例，具体反应路线如下：
Figure BDA0002678355590000081
采用该硝化中间体进行后续的硝基还原、叔丁氧羰基保护的氨基酸缩合反应、脱叔丁氧羰基保护以及调酸调碱等反应，即可得到水溶性厚朴酚及和厚朴酚衍生物。
需说明的是，对甲苯磺酰氯和1-羟基苯并三唑所形成的活化酯比甲苯磺酰氯直接进行酯化反应的活性相对低一些，而且活化酯的立体结构较甲苯磺酰氯大，能够进一步降低位阻较大的羟基反应发生的几率，以上原因使得具有厚朴酚与和厚朴酚类双羟基结构的化合物A能够得到选择性的单羟基保护。
此外，对于位阻较大的保护试剂，比如辛酰氯和月桂酰氯，发明人研究发现其所选择性保护的羟基位置与上述化合物A所需要的被保护位置正好相反。这表明化合物A中两个羟基的活性高低(尤其对于和厚朴酚母核结构的化合物A而言)，两个羟基活性高低与位阻大小是相反的，辛酰氯和月桂酰氯虽然分子尺寸较大，但由于是脂肪链的柔性结构，反应中羟基活性差异起主导作用。相反地，本发明中羟基保护试剂形成的活化酯是芳香环刚性结构，使得位阻在反应中起主导作用。本发明正是基于这些研究，得到了以对甲苯磺酰氯和1-羟基苯并三唑所形成的活化酯作为羟基保护试剂对化合物A进行选择性单羟基保护的技术方案，从而有效提高了整个水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物的合成选择性，降低了提纯分离难度，简化了工序，使其得以工业化大规模应用。
除此以外，本发明化合物A中，R2为羟基，且R3为H；或者，R2为H，且R3为羟基；R1和R4分别独立地选自C1～C12的给电子基。当R2为羟基，且R3为H时，所制备的是厚朴酚衍生物的硝化中间体，当R2为H，且R3为羟基时，所制备的是和厚朴酚衍生物的硝化中间体。R1和R4分别独立地选自C1～C12的给电子基，利用这些基团的给电子效应，能够进一步改变单羟基保护反应过程中的R2、R3位羟基的选择性。总之，利用本发明提供的制备方法，有效提高了化合物A硝化反应的选择性，相应提高了水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物的合成效率：一方面有利于提高目标产物的收率，另一方面也降低了各反应阶段的产物提纯分离难度，显著简化了合成工序，降低了生产难度，能够适应工业化大规模生产的要求。
为了进一步提高单羟基保护和硝化反应的选择性，在一种优选的实施方式中，C1～C12的给电子基选自C1～C12的烷基或C1～C12的烯基；优选地，C1～C12的给电子基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、乙烯基、烯丙基、1-烯丁基、1-烯戊基或1-烯己基。更优选地，上述R1和R4相同。
在一种优选的实施方式中，单羟基保护反应的过程中，化合物A与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:(0.75～1)，化合物A与1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:(0.75～1)；优选地，缚酸剂为有机碱，其与对甲苯磺酰氯的摩尔比为(2～3):1；将原料之间的用量关系控制在上述范围，更有利于单羟基保护反应的进行，从而进一步提高反应效率。
出于进一步提高反应稳定性、促进反应高效进行的目的，在一种优选的实施方式中，单羟基保护反应在第一溶剂中进行，第一溶剂为非反应性疏水溶剂。在实际反应过程中，通常在第一溶剂中先加入对甲苯磺氯和1-羟基苯并三唑以及缚酸剂，反应形成活化酯，然后加入化合物A进一步反应得到单羟基保护中间体化合物。更优选反应温度控制在0～25℃，进一步优选反应温度为0～10℃范围内，反应时间为6～10h。优选地，有机碱选自吡啶、4-二甲氨基-吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺；第一溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,1-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种。这样，反应选择性更好，效率更高，反应稳定性和安全性更高。
为了进一步提高硝化反应的选择性和效率，在一种优选的实施方式中，硝化反应的步骤包括：将单羟基保护化合物与质量浓度60～70％的硝酸进行反应，得到硝化产物。优选地，硝化反应在非反应性第二溶剂中进行，优选第二溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸中的一种或多种。在上述溶剂中进行，硝化反应更稳定，副产物更少。优选地，硝化反应过程中，将硝酸以滴加的方式加至含有单羟基保护化合物的第二溶剂中，在温度0～25℃条件下反应，得到硝化产物；优选地，单羟基保护化合物与硝酸的重量比为3.7～4.2:1(65wt％硝酸计)。在上述反应条件及原料用量比条件下进行硝化反应，更为安全稳定。
在一种优选的实施方式中，脱保护反应的步骤包括：将硝化产物与第三溶剂混合，形成混合液；第三溶剂为非反应性溶剂；第三溶剂选自1,4-二氧六环、正丙醇、乙二醇、甲苯中的一种或多种；向混合液中加入碱金属氢氧化物的水溶液，以进行反应，得到硝化中间体。
根据本发明的另一方面，还提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物氨基取代中间体的制备方法，其中，氨基取代中间体具有式II所示结构：
Figure BDA0002678355590000101
式II中的R1、R2、R3、R4具有与前文相同的定义；制备方法包括以下步骤：采用上述制备方法制备具有式I所示的硝化中间体；使硝化中间体进行还原反应，得到氨基取代的中间体。
在实际操作过程中，为了提高还原反应效率，在一种优选的实施方式中，还原反应的步骤中采用的还原性试剂包括氯化亚锡、铁粉、Na2S、NaHS中的一种；优选地，还原反应在第四溶剂中进行，第四溶剂为醇/酸溶液混合溶剂，其中醇选自甲醇、乙醇、乙二醇中的一种或多种，酸溶液选择盐酸、醋酸和氯化铵水溶液；优选地，还原反应过程中，加热反应体系至回流状态。
根据本发明的又一方面，提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物游离碱中间体的制备方法，其中，游离碱具有式III所示结构：
Figure BDA0002678355590000102
式III中的R1、R2、R3、R4具有与前文相同的定义，R5选自选自单一氨基酸或肽在其羧基发生缩合反应时去掉羟基形成的残基；制备方法包括以下步骤：采用上述制备方法制备具有式II所示的氨基取代中间体；将氨基取代中间体与叔丁氧羰基保护的氨基酸或叔丁氧羰基保护的肽进行缩合反应，得到缩合产物；将缩合产物与氯化氢进行反应，再经氨水碱化、萃取和重结晶得到该游离碱中间体。
在一种优选的实施方式中，单一氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、胱氨酸、天冬氨酸中的一种；肽分子量≤2500D(优选为上述几类氨基酸形成)。为了进一步提高反应效率，提高目标化合物产率，在一种优选的实施方式中，氨基取代中间体与叔丁氧羰基保护的氨基酸或叔丁氧羰基保护的多肽的摩尔比为(1.2～0.8):1；优选地，缩合反应在第五溶剂中进行，第五溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；优选地，缩合反应过程中，反应温度为0～30℃；优选地，将缩合产物与氯化氢进行反应的过程在第六溶剂中进行，第六溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环中的一种或多种。
根据本发明的再一方面，提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物的制备方法，其中，水溶性厚朴酚及和厚朴酚衍生物具有式Ⅳ所示结构：
Figure BDA0002678355590000111
式Ⅳ中的R1、R2、R3、R4、R5具有与前文相同的定义；x为R5中所含可以成盐的氨基的数量；制备方法包括以下步骤：制备具有式III所示的游离碱中间体；将游离碱中间体与盐酸反应，得到所述水溶性厚朴酚及和厚朴酚衍生物。
在实际操作过程中，可以将游离碱中间体用盐酸酸化后冻干得到式Ⅳ所示的水溶性厚朴酚及和厚朴酚衍生物。盐酸的浓度可以是任何浓度，比如可以采用市售的浓度37％的盐酸，更优选采用浓度1～10wt％的稀盐酸。
本发明基于前述单羟基保护反应和硝化反应具有较高的选择性，碱金属脱保护反应、缩合反应、氯化氢脱保护反应以及最后进行的氨水碱化萃取分离、结晶提纯、酸化冻干均简单易操作，使式Ⅳ所示的水溶性厚朴酚及和厚朴酚衍生物的制备具有较好的转化率和产率，并且易于工业化生产。
根据本发明的另一发面，还提供了一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物的单羟基保护中间体，其具有以下式V所示结构：
Figure BDA0002678355590000121
其中，式V中，R1和R4具有与前文相同的定义；R6为
Figure BDA0002678355590000122
且R7为H；或者，R6为H，且R7为
Figure BDA0002678355590000123
上述单羟基保护化合物由以下制备方法制备而成：将上述化合物A
Figure BDA0002678355590000124
与羟基保护试剂在缚酸剂的存在下进行单羟基保护，形成单羟基保护化合物；其中化合物A中的R1、R2、R3、R4具有与前文相同的定义，羟基保护试剂为对甲苯磺酰氯和1-羟基苯并三唑。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例中所涉及到的缩略术语：DCC：1，3-二环己基碳二亚胺；TsCl：对甲苯磺酰氯；HOBT：1-羟基苯并三唑；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；SnCl2：氯化亚锡；1,4-dioxane：1,4-二氧六环。
实施例1
采用以下反应路线制备和厚朴酚衍生物的硝化中间体(化合物6)
Figure BDA0002678355590000131
步骤一：
3，5′-二烯丙基-2′-羟基-4-(4-甲基苯磺酸)酚酯-1，1′-联苯(化合物4)的制备(英文名3,5'-diallyl-2′-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl 4-methylbenzenesulfonate)
称取二氯甲烷(160kg)加入到200L反应釜中，搅拌降至内温10℃以内,加入HOBT(0.744kg)，再加入DIEA(1.61kg)，后加入TsCl(0.954kg)，反应30分钟，TLC检测TsCl消失。称取和厚朴酚(1.6kg)加入到反应釜中，控制内温5±5℃，继续搅拌反应6h。缓慢加入1N盐酸溶液(20L)，搅拌30分钟，静置、分液。重复上述酸洗一次。有机相加入反应釜中，加入1N氢氧化钠溶液(20L)，搅拌、静置、分液，重复上述碱洗一次。有机相加入反应釜，加入饱和食盐水(20L)，搅拌、静置分液。有机相经无水硫酸钠干燥,过滤，浓缩。残留中加入异丙醇(1.91L)，加热搅拌溶解，降温有固体析出，过滤，母液减压浓缩得黄色油状化合物4(1.28kg)，纯度87％，收率61％
化合物4：C25H24O4S＝420.14,MS:438[M+NH4]+.1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ9.46(1H,S),7.83-7.81(2H,d),7.52-7.49(2H,d),7.39-7.37(2H,d),7.00-6.97(3H,m),6.85-6.82(1H,m)5,98-5,69(2H,m),5.06-4.96(4H,m),3.34-3.17(4H,m),2.48-2.35(3H,m)
步骤二：
3，5′-二烯丙基-3′-硝基-2′-羟基-4-(4-甲基苯磺酸)酚酯-1，1′-联苯(化合物5，英文名3,5'-diallyl-2'-hydroxy-3'-nitro-[1,1'-biphenyl]-4-yl 4-methylbenzenesulfonate)的制备。
称取二氯甲烷(5L)加入到10L反应釜中，搅拌，加入化合物4(1.28kg),降温至0℃。称取浓硝酸(0.304kg)，30分钟滴加完毕，继续搅拌2小时，TLC检测显示反应结束。反应液中加入纯化水(2.6L)搅拌15min，静置，分液。有机相先后用饱和碳酸氢钠(2.5L)和饱和食盐水(2.5L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留中加入甲醇(8L)，加热搅拌溶解后降温至0℃，过滤、滤饼干燥后得到黄色色固体863.5g，纯度97％，收率61％。
化合物5：C25H23NO6S2＝465.52，MS：483[M+NH4]+。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ11.00(1H,s),7.93(1H,d)7.82(2H,d),7.43-7.32(5H,m),7.12(2H,d),5.98-5.75(2H,m),5.16-5.02(4H,m),3.40-3.29(4H,dd),2.47(3H,s)
步骤三：
3′,5-二烯丙基-3-硝基-2,4′-二羟基-1，1′-联苯(化合物6，英文名3',5-diallyl-3-nitro-[1,1'-biphenyl]-2,4'-diol)的制备
称取1,4-二氧六环(5L)和化合物5(0.862kg)加入到10L反应釜中，搅拌溶解。称取氢氧化钾(0.521kg)溶于水(1.7L)配成混合溶液20分钟内滴加完毕，85℃反应4小时后TLC检测反应完毕。降温，减压浓缩，残留加入二氯甲烷(5L)和水(2.5L)，搅拌下滴加浓盐酸至溶液PH＝5，静置、分液，有机相先后用饱和碳酸氢钠(2.5L)和饱和食盐水(2.5L)洗涤，水硫酸钠干燥,过滤，减压浓缩，残留中加入二氯甲烷(1L),加热溶解，加入正己烷(8L)，0℃搅拌1h，过滤，滤饼干燥得到深红色固体化合物3(0.425kg)，纯度95％，收率74％。
化合物6：C18H17NO4＝311.33,MS：329[M+NH4]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(1H，s)，7.90(1H，d)，7.35-7.31(2H，m)，6.90(1H，d)，6.11-5.90(2H，m)，5.24-5.11(5H，m)，3.48(2H，d)，3.40(2H，d)
实施例2
采用以下反应路线制备和厚朴酚衍生物的氨基取代中间体(化合物7)
Figure BDA0002678355590000141
3'，5-二丙烯基-3-氨基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯(化合物7，英文名3',5-diallyl-3-nitro-[1,1'-biphenyl]-2,4'-diol)的制备
无水乙醇(2L)加入到10L反应釜中，搅拌加入化合物6(0.248kg)。称取氯化亚锡(0.629kg)加入反应釜，回流2小时，TLC检测反应完毕。降至室温，减压浓缩,残留中加入乙酸乙酯5L,搅拌，缓慢滴加饱和碳酸氢钠至pH＝8，有大量固体产生，过滤，分液，收集有机相，滤饼用乙酸乙酯5LX3洗涤，合并有机相，减压浓缩得到土黄色固体化合物7(0.179kg)，纯度96％，收率80％。
化合物7：C18H19NO2＝281.14，MS：282[M+H]+，1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.925(1H，s),9.59(1H，s),9.22(1H，s)9.22，7.12(1H，t)，7.06(1H，d)，7.03(1H，d)，5.99-5.86(2H，m)，5.10-4.98(4H，m)，3.32(4H，dd)。
实施例3
采用以下反应路线制备和厚朴酚衍生物的盐酸盐化合物(化合物10)
Figure BDA0002678355590000151
步骤一：
3'，5-二丙烯基-3-[(S)-2,6-N-叔丁氧羰基-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯(化合物8，英文名di-tert-butyl(6-((3',5-diallyl-2,4'-dihydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)amino)-6-oxohexane-1,5-diyl)(S)-dicarbamate)的制备
5L反应瓶中依次加入二氯甲烷(2.5L)、DCC(103.3g)和Boc-L-lys(Boc)-OH(172.3g)，0℃搅拌30分钟，加化合物7(139.5g)，加完后反应2h,过滤，滤液浓缩得灰色泡沫状固体化合物5(324g),纯度87％
化合物8：C34H47N3O7＝609.75，MS：610[M+H]+。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.637(1H，s)，7.316(5H，s)，6.892(2H，s)，6.099(3H，m)，5.357(1H，s)，5.206(4H，m)，4.670(1H，s)，4.288(1H，m)，3.445(2H，d)，3.314(2H，d)，3.133(2H，t),2.056(2H,m),1.460(22H,m).
步骤二：
3'，5-二丙烯基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯(化合物9，英文名(S)-2,6-diamino-N-(3',5-diallyl-2,4'-dihydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)hexanamide)的制备
5L反应釜氮气置换三次，加入4.0M氯化氢/乙酸乙酯(1.5L)，搅拌降温至0℃，称取化合物8(321.1g)缓慢加入到3L反应釜中，0℃搅拌5h，有固体生成。TLC检测显示化合物8消失，反应停止。加入1L 0℃预冷纯净水,分离有机相，水相用氨水碱化至pH＝9，产生固体，用乙酸乙酯1Lx2萃取，萃取液蒸干，残留经乙酸乙酯和正己烷混合液结晶两次，得黄色固体化合物10(96.8g，纯度98％，两步收率48％)。
化合物9：C24H31N3O3＝409.53，MS:410。410[M+H]+,1H-NMR(400MHz，MeOH)δ7.52(1H,d),δ7.24(2H,m),δ6.84(2H,t)，δ6.08(2H,m)，5.11-4.94(4H,m)，3.41(1H,q)，3.39(2H,d)，3.32(2H,d),2.66(2H,t)，1.83(1H,m)，1.66(1H,m)，1.53(4H,m)。
步骤三：
3'，5-二丙烯基-3-[(S)-2,6-二氨基-1-己酰]胺基-2，4'-二羟基-1，1'-联苯﹒二盐酸盐(化合物10，英文名(S)-2,6-diamino-N-(3',5-diallyl-2,4'-dihydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)hexanamide.dihydrochloride)的制备
化合物10(41g)0℃搅拌下溶于1M稀盐酸(210ml)，冻干后得到微黄色固体9(48.2g，纯度97.8％，收率100％)
化合物9：C24H33Cl2N3O3＝482.44，MS：410[M+H]+(游离态)。1H-NMR(400MHz，DMSO)δ10.43(1H,s),δ9.46(1H,s),δ8.61(1H,s)，δ8.43(3H,s)，7.99(3H,s)，7.33(1H,s)，7.16(2H,t)，6.86(2H,d),5.99(2H,m)，5.09(4H,m)，4.15(1H,d)，3.29(4H,m)，2.77(2H,t),1.89(2H,q),1.63(2H,m),1.47(2H,m)
实施例4
采用以下反应路线制备厚朴酚衍生物的硝化中间体(化合物13)：
Figure BDA0002678355590000161
步骤一：
5，5′-二烯丙基-2′-羟基-2-(4-甲基苯磺酸)酚酯-1，1′-联苯(化合物11)的制备(英文名5,5'-diallyl-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl 4-methylbenzenesulfonate)
量取二氯甲烷(3L)加入到5L反应瓶中，搅拌降至内温10℃以内,加入HOBT(18.5g)，再加入DIEA(40.1g)，后加入TsCl(23.7g)，反应30分钟，TLC检测TsCl消失。称取厚朴酚(40.0g)加入到反应釜中，控制内温5±5℃，继续搅拌反应6h。缓慢加入1N盐酸溶液(500mL)，搅拌30分钟，静置、分液。重复上述酸洗一次。有机相加入反应釜中，加入1N氢氧化钠溶液(500ml)，搅拌、静置、分液，重复上述碱洗一次。有机相加入反应釜，加入饱和食盐水(500ml),搅拌、静置分液。有机相经无水硫酸钠干燥,过滤，浓缩。残留中加入异丙醇(50ml)，加热搅拌溶解，降温有固体析出，过滤，母液减压浓缩得黄色油状化合物1(33g)，纯度85％，收率57.3％
化合物11：C25H24O4S＝420.14,MS:438[M+NH4]+.
步骤二：
5，5′-二烯丙基-3′-硝基-2′-羟基-2-(4-甲基苯磺酸)酚酯-1，1′-联苯(化合12，英文名5,5'-diallyl-2'-hydroxy-3'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl 4-methylbenzenesulfonate)的制备。
称取二氯甲烷(120ml)加入到250ml反应釜中，搅拌，加入化合物11(30.1g),降温至0℃。称取浓硝酸(7.15g)，30分钟滴加完毕，继续搅拌2小时，TLC检测显示反应结束。反应液中加入纯化水(60ml)搅拌15min，静置，分液。有机相先后用饱和碳酸氢钠(60ml)和饱和食盐水(60ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留中加入甲醇(8L)，加热搅拌溶解后降温至0℃，过滤、滤饼干燥后得到黄色色固体化合物12(20.1g)，纯度98％，收率60％。
步骤三：
5,5′-二烯丙基-3-硝基-2,2′-二羟基-1，1′-联苯(化合物13，英文名5,5'-diallyl-3-nitro-[1,1'-biphenyl]-2,2'-diol)的制备
称取1,4-二氧六环(125ml)和化合物12(20g)加入到250mL反应瓶中，搅拌溶解。称取氢氧化钾(2.8g)溶于水(50mL)配成混合溶液20分钟内滴加完毕，85℃反应4小时后TLC检测反应完毕。降温，减压浓缩，残留加入二氯甲烷(250mL)和水(120mL)，搅拌下滴加浓盐酸至溶液PH＝5，静置、分液，有机相先后用饱和碳酸氢钠(120mL)和饱和食盐水(120mL)洗涤，无水硫酸钠干燥,过滤，减压浓缩，得到深红色固体化合物13(13g)，纯度97％，收率97％。
化合物13：C18H17NO4＝311.12，MS：329[M+NH4]+,1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(1H,d)，7.50(1H，d)，7.18(1H，dd)，7.01(1H，dd)，6.91(1H，dd)，6.04-5.88(2H，m)，5.18-5.06(4H，m)，3.42(4H，dd).
实施例5
反应温度对3，5′-二烯丙基-2′-羟基-4-(4-甲基苯磺酸)酚酯基-1，1′-联苯(化合物4)与3′，5-二烯丙基-4′-羟基-2-(4-甲基苯磺酸)酚酯基-1，1′-联苯9(化合物4a)选择比例的影响
Figure BDA0002678355590000181
方法：量取二氯甲烷1L加入到2L三口烧瓶中降温至-10℃(另三批分别降至0℃、10℃和25℃),加入HOBT(12.4g)，再加入DIEA(26.9g)，后加入TsCl(15.9g)，反应30分钟。称取和厚朴酚(26.6g)加入到反应瓶中，继续搅拌反应6h。取样LC-MS检测显示4：4a比例。
实验结果如下表：
序号 温度 化合物4：4a比例
1 -10℃ 14:1
2 0℃ 14:1
3 10℃ 14:1
4 25℃ 10:1
结论：-10℃到25℃范围内化合物4：4a比例均大于10:1，选择性良好；-10℃到10℃反应的反应选择性高达14:1，25℃选择性稍差，进一步综合考虑反应选择性、设备及节能等优选温度范围为0℃-10℃。
实施例6
反应物浓度对3，5′-二烯丙基-2′-羟基-4-(4-甲基苯磺酸)酚酯基-1，1′-联苯(化合物4)与3′，5-二烯丙基-4′-羟基-2-(4-甲基苯磺酸)酚酯基-1，1′-联苯(化合物4a)选择比例的影响
Figure BDA0002678355590000191
方法：1)量取二氯甲烷500mL(另外两批分别为1L和2L)加入到2L三口烧瓶中降温至0℃,加入HOBT(12.4g)，再加入DIEA(26.9g)，后加入TsCl(15.9g)，反应30分钟。称取和厚朴酚(26.6g)加入到反应瓶中，继续搅拌反应6h。取样LC-MS检测显示4：4a比例。实验结果如下表：
序号 浓度 化合物4：4a比例
1 0.2mol/L(26.6g/500ml) 10:1
2 0.1mol/L(26.6g/1L) 12:1
3 0.05mol/L(26.6g/2L) 15:1
结论：当反应物浓度小于0.2mol/L时内化合物4：4a比例均大于10:1，选择性良好；-进一步优选浓度小于0.1mol/L。
对比例1
采用以下反应路线制备和厚朴酚衍生物的硝化中间体(化合物3)
Figure BDA0002678355590000192
步骤一：
3′，5-二烯丙基-4′-羟基-2-十二酰氧基-1，1′-联苯(化合物1)的制备(英文名3',5-diallyl-4'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-2-yl dodecanoate)
称取和厚朴酚(5g，1eq)，溶解于乙酸乙酯50ml，0℃搅拌下，加入吡啶(3.9g,2eq)，滴加月桂酰氯(4.5g，1.1eq)，加毕搅拌过夜。反应液加入乙酸乙酯50ml稀释，先后用1N稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液以及食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:20)得到化合物1(3.6g)，纯度95％，收率43％
化合物1：C30H40O3＝448.30,MS:446[M+NH4]+。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.19(4H,m),7.03(1H,d),6.81(1H,d),6.01(2H,m),5.18(4H,m),3.42(4H,m)2.36(2H,t),1.66(2H,m),1.25(16H,m),0.89(3H,t)
步骤二：
3′，5-二烯丙基-4′-羟基-2-十二酰氧基-5′-硝基-1，1′-联苯(化合物2)的制备(英文名3',5-diallyl-4'-hydroxy-5'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2-yl dodecanoate)
将化合物1(2g，4.5mmol)溶解于5ml醋干中，0℃搅拌。将0.8ml浓硝酸溶于6ml醋酸后滴加，加毕继续0℃搅拌1h。反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯50mlx2萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)纯化得化合物2(410mg)，收率18％。
化合物2：C30H39NO5＝493.28，MS:511[M+NH4]+。
步骤三：
3′，5-二烯丙基-2，4′-二羟基-5′-硝基-1，1′-联苯(化合物3)的制备(英文名3',5-diallyl-5'-nitro-[1,1'-biphenyl]-2,4'-diol)
将化合物2(300mg，0.6mmol)溶解到1,4-二氧六环5ml和水5ml中，加入NaOH(100mg,2.5mmol)，室温搅拌2h。反应液用1N稀盐酸调节PH为酸性，乙酸乙酯萃取。有机相先后用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，再经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝15：1)得产物化合物3(140mg)，纯度95％，收率70％
化合物3：C18H17NO4＝311.12,MS:329[M+NH4]+。1H NMR(300MHz，DMSO)δ10.385(1H，s)，9.579(3H，s)，7.707(1H，s)，7.422(1H，s)，7.200(2H，m)，6.869(1H，s)，5.974(2H，m)，5.062(4H，m)，3.398(4H，m)
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
采用本发明提供的工艺，有效提高了反应选择性，且工序更为简单，实施例中试规模的生产过程中，仍具有较高的选择性和产率，且合成效率较高。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物硝化中间体的制备方法，其特征在于，所述硝化中间体具有式I所示结构：
Figure FDA0002678355580000011
所述式I中，R2为羟基，且R3为H；或者，R2为H，且R3为羟基；R1和R4分别独立地选自C1～C12的给电子基；
所述制备方法包括以下步骤：
将化合物A
Figure FDA0002678355580000012
与羟基保护试剂在缚酸剂的存在下进行单羟基保护，形成单羟基保护化合物；其中所述化合物A中的R1、R2、R3、R4具有与前文相同的定义，所述羟基保护试剂为对甲苯磺酰氯和1-羟基苯并三唑；
使所述单羟基保护化合物依次进行硝化反应、脱保护反应，得到所述硝化中间体。
2.根据权利要求1所述的水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物硝化中间体的制备方法，其特征在于，所述C1～C12的给电子基选自C1～C12的烷基或C1～C12的烯基；
优选地，所述C1～C12的给电子基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、乙烯基、烯丙基、1-烯丁基、1-烯戊基或1-烯己基；
优选地，R1和R4相同。
3.根据权利要求1所述的水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物硝化中间体的制备方法，其特征在于，所述单羟基保护反应的过程中，所述化合物A与所述对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:(0.75～1)，所述化合物A与所述1-羟基苯并三唑的摩尔比为1:(0.75～1)；
优选地，所述单羟基保护反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂为非反应性疏水溶剂；
优选地，所述第一溶剂选自二氯甲烷、氯仿、1,1-二氯乙烷、甲基叔丁基醚、甲苯中的一种或多种；
优选地，所述缚酸剂与所述羟基保护试剂的摩尔比为(2～3):1；
优选地，所述缚酸剂为有机碱；更优选地，所述有机碱选自吡啶、4-二甲氨基-吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
优选地，所述单羟基保护反应的反应温度为-10℃-～25℃，更优选为0～10℃，反应时间为6～10h；
优选地，所述单羟基保护反应中，相对于所述第一溶剂的体积而言，所述化合物A的摩尔浓度低于0.2mol/L，更优选所述化合物A的摩尔浓度低于0.1mol/L。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物硝化中间体的制备方法，其特征在于，所述硝化反应的步骤包括：将所述单羟基保护化合物与浓度60～70wt％的硝酸进行反应，得到硝化产物；
优选地，所述硝化反应在第二溶剂中进行，所述第二溶剂为非反应性溶剂；
优选地，所述第二溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸中的一种或多种；
优选地，所述硝化反应过程中，将所述硝酸以滴加的方式加至含有所述单羟基保护化合物的所述第二溶剂中，在温度0～25℃条件下反应，得到所述硝化产物；
优选地，以65wt％硝酸计，所述单羟基保护化合物与所述硝酸的重量比为3.2～4.2:1。
5.根据权利要求4所述的水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物硝化中间体的制备方法，其特征在于，所述脱保护反应的步骤包括：
将所述硝化产物与第三溶剂混合，形成混合液；所述第三溶剂为非反应性溶剂；优选所述第三溶剂选自1,4-二氧六环、正丙醇、乙二醇、甲苯中的一种或多种；
向所述混合液中加入碱金属氢氧化物的水溶液并加热，以进行反应，得到所述硝化中间体。
6.一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物氨基取代中间体的制备方法，其特征在于，所述氨基取代中间体具有式II所示结构：
Figure FDA0002678355580000031
所述式II中的R1、R2、R3、R4具有与权利要求1至5中任一项相同的定义；
所述制备方法包括以下步骤：
采用权利要求1至5中任一项所述的制备方法制备具有式I所示的硝化中间体；
使所述硝化中间体进行还原反应，得到所述氨基取代的中间体。
7.根据权利要求6所述的水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物氨基取代中间体的制备方法，其特征在于，所述还原反应的步骤中采用的还原性试剂包括氯化亚锡、铁粉、Na2S、NaHS中的一种；
优选地，所述还原反应在第四溶剂中进行，所述第四溶剂为醇/酸溶液混合溶剂，其中醇选自甲醇、乙醇、乙二醇中的一种或多种，酸溶液选自盐酸、醋酸和氯化铵水溶液；
优选地，所述还原反应过程中，加热反应体系至回流状态。
8.一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物游离碱中间体的制备方法，其特征在于，所述游离碱中间体具有式III所示结构：
Figure FDA0002678355580000041
所述式Ⅲ中的R1、R2、R3、R4具有与权利要求1至5中任一项相同的定义，R5选自单一氨基酸或肽在其羧基发生缩合反应时去掉羟基形成的残基；
所述制备方法包括以下步骤：
采用权利要求6或7所述的制备方法制备具有式II所示的氨基取代中间体；
将所述氨基取代中间体与叔丁氧羰基保护的单一氨基酸或叔丁氧羰基保护的肽进行缩合反应，得到缩合产物；
将所述缩合产物与氯化氢进行反应，再经氨水碱化、萃取和重结晶得到所述游离碱中间体。
9.根据权利要求8所述的水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物游离碱中间体的制备方法，其特征在于，所述单一氨基酸选自赖氨酸、蛋氨酸、色氨酸、缬氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甘氨酸、组氨酸、精氨酸、脯氨酸、谷氨酸、胱氨酸、天冬氨酸中的一种；所述肽分子量≤2500Da；
优选地，所述氨基取代中间体与叔丁氧羰基保护的单一氨基酸或叔丁氧羰基保护的肽的摩尔比为(1.2～0.8):1；
优选地，所述缩合反应在第五溶剂中进行，所述第五溶剂为非反应性溶剂；优选所述第五溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；
优选地，所述缩合反应过程中，反应温度为0～30℃；
优选地，将所述缩合产物与所述氯化氢进行反应的过程在第六溶剂中进行，所述第六溶剂为非反应性溶剂；优选所述第六溶剂选自乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环中的一种或多种。
10.一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物的制备方法，其特征在于，所述水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物具有式Ⅳ所示结构：
Figure FDA0002678355580000051
所述式Ⅳ中的R1、R2、R3、R4、R5具有与权利要求8或9中相同的定义；x为R5中所含可以成盐的氨基的数量；所述制备方法包括以下步骤：
采用权利要求8或9所述的制备方法制备具有式III所示的游离碱中间体；
将所述游离碱中间体与盐酸反应，并浓缩或冻干，得到所述水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物。
11.一种水溶性厚朴酚衍生物及和厚朴酚衍生物的单羟基保护中间体，其特征在于，所述单羟基保护中间体具有以下式V所示结构：
Figure FDA0002678355580000052
其中，式V中，R1和R4具有与前文相同的定义；R6为
Figure FDA0002678355580000061
且R7为H；或者，R6为H，且R7为
Figure FDA0002678355580000062
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