CN115010676A - 一种4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑的制备方法和应用，以丁酮和甲酸酯为原料，在醇钠下缩合得到醛式结构中间体A，再和醋酸铵在铜盐催化剂下发生氧化反应得到氰基中间体B，然后再与盐酸羟胺进行环合反应得到4,5‑二甲基‑3‑氨基异噁唑。本发明与传统合成路线相比，缩短了合成步骤，具有合成简洁、操作简单、收率高的优点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的制备方法和应用。
背景技术
现有技术中合成4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的方法主要有以下几种：(1)中国专利CN110357830A报道了一种以2-甲基-2-丁烯腈和2-甲基-3-丁烯腈的混合物为起始原料，经过和DBU、液溴、甲醇钠、乙酰氨基肟等三步反应得到4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的合成路线，但是该合成路线起始物料2-甲基-2-丁烯腈和2-甲基-3-丁烯腈的混合物较为难得，反应中还使用液溴到位反应物料，使用成本高，不利于反应控制和工业化放大生产；(2)美国专利US2430094A报道了由丙腈钠和乙酸乙酯缩合得到化合物B，然后再和盐酸羟胺反应得到4,5-二甲基-3-氨基异噁唑，但是该方法中的丙腈钠合成需要用到金属钠，合成条件不利于放大，所用金属钠存在较大的安全风险；(3)在文献Justus Liebigs Annalen derChemie,1978,p.1946-1962中，Kobler H.等人报道了一种由3-氯丁酮和氰化钠合成化合物B方法，在该方法中使用了剧毒性的氰化钠，而且反应收率偏低，而3-氯丁酮也是较为难得的原材料。鉴于此，有必要研究一种反应条件简单且产物收率高的4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的制备方法。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种反应条件简单且产物收率高的4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的制备方法。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
一种4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备醛式中间体化合物A：在烧瓶中分别加入醇钠和有机溶剂，搅拌，缓慢滴加丁酮和甲酸酯的混合溶液，反应结束后得到中间体化合物A，反应方程式为：
S2、制备氰基中间体化合物B：在烧瓶中分别加入中间体化合物A、醋酸铵、铜盐和溶剂Ⅰ，搅拌，反应结束后得到中间体化合物B，反应方程式为：
S3、制备4,5-二甲-3-氨基-异噁唑：在烧瓶中加入盐酸羟胺和溶剂Ⅱ，缓慢滴加中间体化合物B，滴加完毕后，过滤得到4,5-二甲基-3-氨基异噁唑，反应方程式为：
优选地，前述步骤S1中，有机溶剂为甲苯或二甲苯，醇钠为甲醇钠或乙醇钠，甲酸酯为甲酸乙酯或甲酸甲酯。
优选地，前述步骤S1中，丁酮、甲酸酯和醇钠的摩尔比为(1～1.2)：(1～1.2)：1。
优选地，前述步骤S2中，铜盐为醋酸铜、氯化铜或溴化铜中的一种。
优选地，前述步骤S2中，中间体化合物A、醋酸铵和铜盐的摩尔比为1：(1.2～1.5)：(0.05～0.15)。
优选地，前述步骤S2中，溶剂Ⅰ为二甲基亚砜，所述步骤S3中，溶剂Ⅱ为去离子水。
优选地，前述步骤S3中，中间体化合物B和盐酸羟胺的摩尔比为1：(1.2～1.5)。
一种用于制备4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的中间体化合物A，具有以下结构式：
一种用于制备4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的中间体化合物B，具有以下结构式：
4,5-二甲基-3-氨基异噁唑在制备抗菌药物磺胺异噁唑中的应用。
本发明的有益之处在于：本发明具有操作工艺简单、能耗低、生产成本低廉和适用范围广的优点，反应过程新颖，比常规的合成路线要短，工艺条件稳健性强，适合大规模制备4,5-二甲基-3-氨基异噁唑。
附图说明
图1是本发明的反应方程式；
图2是本发明中间体化合物B的HPLC图谱；
图3是本发明4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的HPLC图谱；
图4是本发明4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的IR图谱。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1
S1、制备醛式中间体化合物A：在四口烧瓶中加入12.6g甲醇钠(0.25mol)和150ml甲苯，搅拌下升温至60～70℃，缓慢滴加19.5g丁酮(0.27mol)和20.0g甲酸乙酯(0.27mol)的混合溶液，滴加完毕后保温搅拌5h，反应结束后，降温至室温，抽滤，滤饼在真空下40℃烘干，得到中间体A为27.5g，收率为90％；
S2、制备氰基中间体化合物B：在四口烧瓶中加入27.5g中间体A(0.225mol)、20.8g醋酸铵(0.27mol)、2.2g醋酸铜(0.02mol)和100毫升二甲基亚砜(DMSO)，搅拌下升温至60～70℃，保温反应8小时，反应结束后，降温至室温，过滤除去催化剂和不溶物盐，在滤液中加入水和乙酸乙酯，分相后得到乙酸乙酯层，蒸馏乙酸乙酯后得到得到21.4g中间体B，收率为85％，中间体化合物B的HPLC图谱见图2；
S3、制备4,5-二甲-3-氨基-异噁唑：在四口烧瓶中加入13.6g盐酸羟胺(0.196mol)和150ml水，控温在20～30℃，缓慢滴加20g中间体B(0.178mol)，滴加完毕后，继续在保温3h，析出固体，过滤收集滤饼，真空下40～45℃干燥后得到4,5-二甲基-3-氨基异噁唑18.3g，收率为91％，4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的HPLC图谱见图3，IR图谱见图4。
实施例2
S1、制备醛式中间体化合物A：在四口烧瓶中加入12.6g甲醇钠(0.25mol)和150ml甲苯，搅拌下升温至60～70℃，缓慢滴加21.7g丁酮(0.30mol)和22.2g甲酸乙酯(0.30mol)的混合溶液，滴加完毕后保温搅拌5h，反应结束后，降温至室温，抽滤，滤饼在真空下40℃烘干，得到中间体A为28.1g，收率为92％；
S2、制备氰基中间体化合物B：在四口烧瓶中加入27.5g中间体A(0.225mol)、19.2g醋酸铵(0.22mol)、2.0g醋酸铜(0.018mol)和100毫升DMSO，搅拌下升温至60～70℃，保温反应8小时，反应结束后，降温至室温，过滤除去催化剂和不溶物盐，在滤液中加入水和乙酸乙酯，分相后得到乙酸乙酯层，蒸馏乙酸乙酯后得到得到20.9g中间体B，收率为83％；
S3、制备4,5-二甲-3-氨基-异噁唑：在四口烧瓶中加入12.5g盐酸羟胺(0.18mol)、150ml水，控温在20～30℃，缓慢滴加19.5g中间体B(0.173mol)，滴加完毕后，继续在保温3h，析出固体，过滤收集滤饼，真空下40～45℃干燥后得到4,5-二甲基-3-氨基异噁唑18.0g，收率为93％。
实施例3
S1、制备醛式中间体化合物A：在四口烧瓶中加入30g甲醇钠(0.555mol)和320ml甲苯，搅拌下升温至60～70℃，缓慢滴加42.0g丁酮(0.583mol)和43.6g甲酸乙酯(0.588mol)的混合溶液，滴加完毕后保温搅拌5h，反应结束后，降温至室温，抽滤，滤饼在真空下40℃烘干，得到中间体A为63.0g，收率为93％；
S2、制备氰基中间体化合物B：在四口烧瓶中加入50g中间体A(0.41mol)、36.3g醋酸铵(0.47mol)、3.0g醋酸铜(0.016mol)和200毫升DMSO，搅拌下升温至60～70℃，保温反应8小时，反应结束后，降温至室温，过滤除去催化剂和不溶物盐，在滤液中加入水和乙酸乙酯，分相后得到乙酸乙酯层，蒸馏乙酸乙酯后得到得到39.5g中间体B，收率为86％；
S3、制备4,5-二甲-3-氨基-异噁唑：在四口烧瓶中加入21.3g盐酸羟胺(0.307mol)、150ml水，控温在20～30℃，缓慢滴加30g中间体B(0.267mol)，滴加完毕后，继续在保温3h，析出固体，过滤收集滤饼，真空下40～45℃干燥后得到4,5-二甲基-3-氨基异噁唑27.5g，收率为92％。反应方程式如下：
对比例
对比例的反应方程式如下：
在2L三口烧瓶加入式中DO所示混合物16.9g、二氯甲烷50ml，氮气保护下，加入DBU0.2g，保温在25℃反应16小时；然后冷却至0℃，滴加液溴10ml，并继续在室温下下保温反应16小时；反应结束后，加入50ml的20％的亚硫酸氢钠溶液，分层收集二氯甲烷相，水相再用二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩得到中间体D1；将D1中间体加入到反应瓶中，氮气保护下，加入甲醇40毫升，乙酰基羟胺12.6g，含有21.0g甲醇钠的甲醇溶液84g缓慢滴加到上述反应液中，反应控制在50℃左右，然后保温回流16小时，反应结束后，蒸干甲醇，加入10％NaH2PO4溶液90ml，调节pH至7～8，乙酸乙酯萃取3次(每次50ml)，合并乙酸乙酯，50ml水洗一次，饱和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，甲苯重结晶得到15.4g产品(理论收率23.3g)，产品收率66％。
对实施例1～3中制备的中间体A、中间体B和4,5-二甲基-3-氨基异噁唑以及对比例中制备的4,5-二甲基-3-氨基异噁唑产物收率进行计算，结果见下表：
| 中间体A收率 | 中间体B收率 | 4,5-二甲基-3-氨基异噁唑收率 | 总收率 | |
| 实施例1 | 90％ | 85％ | 91％ | 70％ |
| 实施例2 | 92％ | 83％ | 93％ | 71％ |
| 实施例3 | 93％ | 86％ | 92％ | 73％ |
| 对比例 | NA | NA | NA | 66％ |
由上表可知，本发明制备的4,5-二甲基-3-氨基异噁唑具有较高的收率，且反应条件简单。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、制备醛式中间体化合物A：在烧瓶中分别加入醇钠和有机溶剂，搅拌，缓慢滴加丁酮和甲酸酯的混合溶液，反应结束后得到中间体化合物A，反应方程式为：
S2、制备氰基中间体化合物B：在烧瓶中分别加入中间体化合物A、醋酸铵、铜盐和溶剂Ⅰ，搅拌，反应结束后得到中间体化合物B，反应方程式为：
S3、制备4,5-二甲-3-氨基-异噁唑：在烧瓶中加入盐酸羟胺和溶剂Ⅱ，缓慢滴加中间体化合物B，滴加完毕后，过滤得到4,5-二甲基-3-氨基异噁唑，反应方程式为：
2.根据权利要求1所述的一种4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，有机溶剂为甲苯或二甲苯，所述醇钠为甲醇钠或乙醇钠，所述甲酸酯为甲酸乙酯或甲酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的一种4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，丁酮、甲酸酯和醇钠的摩尔比为(1～1.2)：(1～1.2)：1。
4.根据权利要求1所述的一种4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，铜盐为醋酸铜、氯化铜或溴化铜中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，中间体化合物A、醋酸铵和铜盐的摩尔比为1：(1.2～1.5)：(0.05～0.15)。
6.根据权利要求1所述的一种4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，溶剂Ⅰ为二甲基亚砜，所述步骤S3中，溶剂Ⅱ为去离子水。
7.根据权利要求1所述的一种4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，中间体化合物B和盐酸羟胺的摩尔比为1：(1.2～1.5)。
8.一种用于制备4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的中间体化合物A，其特征在于，具有以下结构式：
9.一种用于制备4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的中间体化合物B，其特征在于，具有以下结构式：
10.权利要求1所述的4,5-二甲基-3-氨基异噁唑在制备抗菌药物磺胺异噁唑中的应用。
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