CN101838263A - 具有心血管活性的苯并咪唑类衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并咪唑类衍生物。本发明还公开了这些苯并咪唑类衍生物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗高血压、充血性心衰以及通过双重阻断血管紧张素II(AT1)受体和内皮素(ETA)受体来治疗其它疾病或病症中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类苯并咪唑类衍生物，本发明还公开了这些苯并咪唑类衍生物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗高血压、充血性心衰以及通过双重阻断血管紧张素II(AT1)受体和内皮素(ETA)受体来治疗其它疾病或病症中的应用。
背景技术
高血压是21世纪常见的严重危害人类健康的疾病，也是许多其它心脑血管疾病的诱因。目前有三分之一的高血压患者用药后病情未得到显著改善，抗高血压药物的研制仍然将是人们关注的热点。
肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压调节与水-电解质平衡中起着重要的作用。其中血管紧张素II是活性激素，AII受体拮抗剂因降压效果显著，副作用小而备受关注。自从第一个非肽类AII受体拮抗剂氯沙坦问世以来，迄今已有7种AII受体拮抗剂上市。
研究发现，AII受体拮抗剂和内皮素受体拮抗剂在结构和功能上有很大的相似之处。综合两类拮抗剂的结构特征，发展了对AT1受体和ETA受体都有拮抗活性的一类新化合物，即AT1/ETA双重受体拮抗剂(DRARs)。DRARs的降血压效果比单独使用AT1或ETA受体拮抗剂的效果更好。
第一代DARAs：Walsh等将亚甲基二氧苯基上引入ETA受体拮抗剂的药效基团酰基磺酰胺得到L-746,072，它对AT1受体和ETA受体都有拮抗作用。第二代DARAs：2002年，Murugesan等发现联苯磺酰胺类ETA受体拮抗剂如BMS-193884和AT1受体拮抗剂如Irbesartan有相似的联苯分子骨架，并假设将两类分子的有效部位对接，结果获得了对AT1受体和ETA受体具有双重拮抗活性的化合物L-945,028。第三代DARAs：Tellew等将选择性ETA受体拮抗剂BMS-193884与氯沙坦的结构进行比较后发现二者分子骨架有相似性。将二者的结构进行拼合，设计合成出4’-咪唑甲基联苯-2-磺酰胺类衍生物，并筛选出活性较高的候选物BMS-453216。(参见1.Walsh TF，Fitch KJ，Williams DL，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.1995，5(11)：1155-1158；2.Murugesan N，Tellew JE，Gu Z，et al.J.Med.Chem.2002，45，3829-3835；3.Tellew J E，Baska R A F，Beyer S M，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，1093-1096.)。
我们选择了已上市的以及正在I、II、III期临床阶段研究的AT1拮抗剂39个，进行了化合物的结构参数和定量构效关系的研究，根据计算机辅助药物设计的研究结果，我们发现，有三类结构的化合物具有较高的AT1拮抗活性，其中一类是苯骈咪唑类化合物(AT1拮抗的PA2值为8.0-9.0)，通过分析ETA拮抗剂结构与活性之间的关系，结合药物设计的基本原理，我们设计合成了一系列新型的苯骈咪唑类衍生物。
发明内容
为寻找具有更强心血管活性的AT1/ETA双重受体拮抗剂类新药，本发明找到了4’-[(2-取代-1H--苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二取代-5-异噁唑基)[1，1’-取代联苯]-2-磺酰胺类结构的新化合物，从而提供了一系列具有通式(I)结构特性的衍生物。通式(I)拓展了现有AT1/ETA双重受体拮抗剂类药物的结构特征和结构范围。
本发明要解决的技术问题是研究新结构类型的具有AT1/ETA双重受体拮抗活性的化合物，并进一步提供一种治疗高血压、充血性心衰及其它疾病或病症的药物组合物，其疗效优于现有在研的DARAs。本发明的另一目的是提供上述药用组合物在制备通过阻断AT1/ETA双重受体来治疗其它疾病或病症的药物方面的用途。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
通式(I)的化合物或其可药用盐：
其中R1表示：氢、羟基、烷氧基、醛基、羧基、酯基、胺基、酰胺基、卤素。
R2表示：氢、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的链烯基、C2-C6直链或支链的炔基、C1-C6直链或支链的烷氧基。
R3表示：乙氧甲基、甲氧甲基、2-氟乙氧甲基、(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯啉基)甲基、丙基、氰甲基、羟甲基、氟、氯。
R4表示：氢、烷氧基、C1-C4的烷基。
R5表示：氢、烷氧基、C1-C4的烷基。
通式(I)的化合物或其可药用盐更为理想的是：其中R1代表氢、羧基或酯基；R2代表氢或C1-C4直链烷基；R3代表氢、丙基或乙氧甲基；R4代表氢或甲基；R5代表氢或甲基。
本发明包括一种用于治疗哺乳动物，优选于治疗人类疾病或病症的药物组合物，其包括治疗高血压、充血性心衰、心肌肥厚、血管痉挛和通过双重阻断AT1/ETA受体来治疗其它疾病或病症的有效量的通式(I)的化合物或其盐和可药用载体。
本发明还包括通式(I)的化合物或其盐在制备治疗高血压、充血性心衰、心肌肥厚、血管痉挛以及通过双重阻断AT1/ETA受体来治疗其它病症的药物中的应用。
反应1
反应2
反应3
参照反应图解1，取代邻苯二胺(1)和取代羧酸混合，酸性介质中，优选盐酸，回流1-5h，经碱化，制得相应的式(2)化合物。将所得式(2)的化合物溶于DMF中，0-10℃时加入钠氢，搅拌15-30min，再将取代对溴溴苄溶于DMF中滴入上述反应体系，0-25℃搅拌1-6h，制得相应的式(3)化合物。
参照反应图解2，向丁醇中加入金属钠，钠消失后，加入取代腈(4)和二甲苯，再加入乙酸乙酯，于80-115℃回流1-3h，酸化，蒸馏，得制得相应的式(5)化合物，将式(5)化合物与盐酸羟胺、水混合，加入碱溶液，回流1-5h，制得相应的式(6)化合物。
向邻溴苯硫酚、水和二氯甲烷中，通氯气，于5-10℃反应1-5h，制得2-溴苯磺酰氯并溶于吡啶中，加入式6)化合物，反应10-24h，制得相应的式(7)化合物。向上述化合物中加入钠氢，搅拌15-30min，再加入MEMCl，搅拌1-8h，制得相应的式(8)化合物。
将甲苯，四氢呋喃，硼酸三正丁酯与式(8)化合物混合，于-40℃以下，滴加正丁基锂，搅拌30-60min，加入酸，再碱化得相应的式(9)化合物。
将式(3)化合物和式(9)化合物在丙醇/水中混合溶解，加入醋酸钯，三苯基膦，在碱性溶液中，回流1-6h，加水，继续反应3-5h，得相应的式(10)化合物。
将化合物10溶于乙醇中，加入酸，回流1-4h，碱化后，再酸化，得式(I)目标产物。
下面是本发明的部分化合物的药理学试验及数据，药理试验中化合物代号对应的结构见实施例。
1、对Ang II引起的正常大鼠的胸主动脉环收缩的拮抗作用
动脉环制备：正常大鼠放血处死后开胸，取出分离胸主动脉，置于饱和氧的Kerbs液中。去除血管周围的结缔组织，剪成2.5mm的动脉环，置于37℃的恒温水浴槽中，通氧，动脉环通过自制平衡记录仪记录收缩反应，每隔20分钟换一次液，平衡1h后，开始试验。
动脉环经预处理后，加入浓度为10-5M的AII 10μl，终浓度为10-8M，记录收缩幅度，作为标准对照。给药组分别加入受试化合物8a-c，11a-c，15a-c(10μmol/L-1)孵育30min后，再加入10-5M的AII 10μl，以血管紧张素受体拮抗剂Losartan(10μmol/L-1)作为阳性对照，记录收缩情况。血管紧张素受体拮抗剂抑制率的计算：AII所致血管收缩张力为A(g)，分别加入受试化合物8a-c，11a-c，15a-c(10μmol/L-1)孵育30分钟后AII引起的血管收缩张力为B(g)，则其抑制百分率为(A-B)/A×100％。
2、对内皮素引起的正常大鼠胸主动脉环收缩的拮抗作用
正常大鼠放血处死后开胸，取出分离胸主动脉，去除内皮，切成2.5mm的血管环，置于通有纯Kerbs液的10ml浴皿中，恒温37℃，调节静息张力为1g。平衡60min后用1μmol/L-1盐酸去氧肾上腺素使其收缩，待收缩稳定后，加乙酰胆碱观察其是否舒张证实内皮已去除。洗脱后定容，给药组分别加入受试新化合物8a-c，11a-c，15a-c(10μmol/L-1)孵育20分钟后，加入ET-1(2000pmol/L-1)，观察30min内其对内皮素的血管收缩反应的拮抗作用。已知ET受体拮抗剂Bosentan(10μmol/L-1)作为阳性对照。内皮素拮抗剂抑制率的计算：ET-1所至血管收缩20min时的张力为A(g)，分别加入受试新化合物8a-c，11a-c，15a-c(10μmol/L-1)孵育20分钟后，ET-1引起的血管收缩张力为B(g)，则其抑制百分率为(A-B)/A×100％。
实验结果
(i)新化合物对AII引起的大鼠胸主动脉环收缩的拮抗作用：在正常大鼠的血管环上，15a的抑制作用与Losartan相似，能拮抗AII所致的血管收缩活性(P＜0.05)见Table 1。
Table 1对AII引起的大鼠胸主动脉环收缩的拮抗作用
(n＝5)，p＜0.05vs Losartan
(ii)对ET-1引起的去内皮的大鼠的胸主动脉环收缩的拮抗作用：在正常大鼠的血管环上，15a的抑制作用与Bosentan相似，能拮抗ET-1所致的血管收缩活性(P＜0.05)见Table 2。
Table 2对ET-1引起的去内皮的大鼠的胸主动脉环收缩的拮抗作用
(
n＝5)，*p＜0.05 vs Bosentan
(iii)15a静脉给药对麻醉RHR大鼠血压及心率的影响
实验用二肾一夹型肾性高血压大鼠(RHR)模型，用氨基甲酸乙酯(1.0g/kg-1)腹腔注射麻醉。动物麻醉后行颈总动脉插管测量血压，颈静脉插管给药。手术后至少观察血压2小时以上，待血压稳定后给药。观察静脉给药15a对血压的影响。急性降压试验结果见Table 3。给药期间15a组及Losartan组SAP最大降压幅度分别为20、16mmHg，DAP最大降压幅度分别为16、21mmHg。两组降压幅度相近；给药2小时血压已明显下降，15a组降压持续6～8小时，Losartan持续时间也为6～8小时，说明15a具有较强的降压活性，与Losartan相当。对心率影响，两组试验结果无明显差异(P＞0.05)。
Table3 15a对麻醉RHR大鼠的急性降压试验结果
注：1.*：P＜0.1；**：P＜0.05；***：P＜0.01，与对照组比较。
2.血压(心率)绝对变化值(Δ)＝给药后血压(心率)-给药前血压(心率)
具体实施方式
实施例1
1H-苯并咪唑
邻苯二胺(1)(5.40g，0.05mol)和甲酸(2.64g，0.06mol)混合，加入4mol/L盐酸(60ml)回流2h，加入氨水调pH至碱性，过滤，水洗，95％乙醇重结晶，得白色固体2.65g，收率：45.0％，m.p.172-173℃。(文献：mp：172-173℃)
实施例2
2-甲基-1H-苯并咪唑
参照1H-苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率：53.7％，m.p.176-178℃。(文献：m.p.177-177.5℃)
实施例3
2-乙基-1H-苯并咪唑
参照1H-苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率：48.7％，m.p.173-175℃。(文献：m.p.174.5℃)
实施例4
2-丙基-1H-苯并咪唑
参照1H-苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率：63.0％，m.p.156-158℃。(文献：m.p.157-157.5℃)
实施例5
2-丁基-1H-苯并咪唑
参照1H-苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率：56.1％，m.p.153-155℃。(文献：m.p.155-155.5℃)
实施例6
1-(4-溴苄基)-苯并咪唑
取1H-苯并咪唑(0.47g，4.0mmol)溶于5mlDMF中，0℃时加入钠氢(0.48g，12.0mmol)(60％分散在矿物油中)，搅拌15min，再将对溴溴苄(1.0g，4.0mmol)溶于3mlDMF中滴入反应体系。升至室温搅拌5h。加饱和食盐水析出白色固体，95％乙醇重结晶得固体0.7g，收率：64.0％。m.p.90-91℃。
1HNMR(DMSO-d6，500Hz)，(δ，ppm)：5.318(s，2H)，7.02-7.84(m，8H)，7.94(s，1H)。MS-ESI(m/z)：287/289[M+H]+，309/311(M+Na+)。
实施例7
1-(4-溴苄基)-2-甲基-1H-苯并咪唑
参照1-(4-溴苄基)-苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率：56.1％，m.p.94-96℃。
实施例8
1-(4-溴苄基)-2-乙基-1H-苯并咪唑
参照1-(4-溴苄基)-苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率：92.5％，m.p.102-105℃。
实施例9
1-(4-溴苄基)-2-丙基-1H-苯并咪唑
参照1-(4-溴苄基)-苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率：85.7％，m.p.126-128℃。
实施例10
1-(4-溴苄基)-2-丁基-1H-苯并咪唑
参照1-(4-溴苄基)-苯并咪唑的制备方法，得白色结晶，收率：90％，m.p.86-88℃。
实施例11
2-甲基-3-氧代丁腈
称取丁醇(74g，1mol)，加入500ml烧瓶中，投入金属钠(11.5g，0.5mol)，待金属钠消失后，加入丙腈(27.5g，0.5mol)和150ml二甲苯，再慢慢滴加乙酸乙酯58g，滴毕，于115℃回流3h，反应毕，加盐酸调pH至3，加水，使氯化钠溶解，分液，水层用50ml甲苯提取，合并有机层，用饱和NaHCO3溶液洗涤有机层至中性，无水MgSO4干燥，过滤，蒸馏，取145-146℃馏分，得27g浅黄色油状物，收率：55-67％。
实施例12
3，4-二甲基-5-异噁唑胺
向100ml三颈瓶中加入2-甲基-3-氧代丁腈(9.7g，0.1mol)，盐酸羟胺(7g，0.1mol)和20ml水，另将氢氧化钠(4g，0.1mol)溶于10ml水中，于40℃滴入反应瓶，滴毕，回流3h，(以TCL跟踪，甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)。反应毕，瓶中上层为浅黄色油状物，下层无色水层，放置过夜，上层白色析出晶体3.7g，收率：32.7％，m.p.123-125℃。
实施例13
2-溴苯磺酰氯
向250ml三颈瓶中加入邻溴苯硫酚(18.9g，0.1mol)，75ml水和75ml二氯甲烷，通氯气搅拌，于5-10℃反应1h。混合物用300ml二氯甲烷稀释，再用冷的5％碳酸氢钠溶液洗涤(2×50ml)，水洗(3×100ml)，无水硫酸镁干燥，浓缩得黄色固体。m.p.50-51℃，收率：90％。(文献：m.p.51-52℃)
实施例14
N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-溴苯磺酰胺
将2-溴苯磺酰氯(3.0g，11.74mmol)溶于30ml吡啶，加入3，4-二甲基-5-异噁唑胺(1.32g，11.74mmol)，室温下搅拌过夜。加入150ml冰水抽滤。滤液用6N的盐酸调pH至2，抽滤出固体，乙醇/水重结晶得到黄色固体，加硅胶柱层析(以石油醚∶乙酸乙酯∶醋酸＝200∶200∶1洗脱)得白色晶体1.6g，收率：40％，m.p.124-126℃。(文献：m.p.125-126℃)
实施例15
2-溴-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺
取N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-溴苯磺酰胺(1.53g，0.046mol)溶于20ml THF中使温度降至0℃以下，分批加入钠氢(0.445g，0.011mol)(60％分散在矿物油中)，通氮气保护，搅拌15min。加入MEMCl(0.87g，0.056mol)后升至室温搅拌5h。浓缩混合物，加水25ml稀释，乙酸乙酯(3×15ml)提取，合并有机层，浓缩，加硅胶柱层析(以石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱)得白色固体1.4g，收率：70.6％，m.p.63-65℃。
实施例16
2-二羟硼基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺
向50ml三颈瓶中加入13ml甲苯，8ml THF，硼酸三正丁酯(3.2ml，11.8mmol)，2-溴-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺(3.30g，7.9mmol)，通氮气保护，冷至-40℃以下。滴加正丁基锂(4.8ml，11.8mmol)使温度控制在-40℃以内，搅拌30mins，升温至-20℃加入2mol/L的盐酸8ml。升至室温后将反应液转移至60ml分液漏斗，有机层留用，水层用5mol/L氢氧化钠溶液调节pH至7，再用固体氯化钠饱和，THF(3×10ml)提取，合并有机层。浓缩，加硅胶柱层析(以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3洗脱)得红色粘稠物1.2g，收率：38.6％。
实施例17
4’-[(1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺
将1-(4-溴苄基)-苯并咪唑(0.3g，1.0mmol)，2-二羟硼基-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)苯磺酰胺(0.6g，1.6mmol)溶于丙醇/水15ml，通氮气保护，室温搅拌使固体溶解，再加入醋酸钯(2mg，0.01mmol)，三苯基膦(8mg，0.03mmol)，2mol/L碳酸钠溶液1.0ml，加热回流1h，加水4ml，撤去氮气，反应3h，冷至室温，加乙酸乙酯5ml分液，水层再用乙酸乙酯(3×20ml)提取，合并有机层，依次用5％的碳酸氢钠溶液20ml，饱和氯化钠溶液洗涤有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩，加硅胶柱层析(以石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3洗脱)得浅黄色油状物。
MS-ESI(m/z)：547[M+H]+，569(M+Na+)。
实施例18
4’-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺(8a)
参照4’-[(1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺的制备方法，得浅黄色油状物。
MS-ESI(m/z)：561[M+H]+。
实施例19
4’-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺(8b)
参照4’-[(1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺的制备方法，得浅黄色油状物。
MS-ESI(m/z)：575.2[M+H]+，597.2[M+Na]+，613.2[M+K]+
实施例20
4’-[(2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺(8c)
参照4’-[(1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺的制备方法，得浅黄色油状物。
MS-ESI(m/z)：589.2[M+H]+，611[M+Na]+。
实施例21
4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺(11a)
参照4’-[(1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺的制备方法，得浅黄色油状物。
MS-ESI(m/z)：603[M+H]+，625[M+Na]+。
实施例22
4’-[(1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺(11b)
将4’-[(1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-N-(甲氧乙氧甲基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺(1.5g，2.75mmol)溶于10ml 95％乙醇中，加入6mol/L的盐酸10ml，加热回流2h，浓缩，溶液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至12，滤出不溶物，再用盐酸调pH至4，析出白色固体，加硅胶柱层析(以二氯甲烷∶甲醇＝20∶1洗脱)得白色固体0.7g，收率：64.0％，m.p.212-214℃。
IR(KBr/cm-1)：2353，1650，1496，1336，1165。
1HNMR(DMSO-d6，500Hz)，(δ，ppm)：1.55(s，3H)，2.01(s，3H)，5.55(s，2H)，7.18～8.00(m，12H)，8.47(s，1H)。
MS-ESI(m/z)：459.1[M+H]+。
实施例23
4’-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺(11c)
参照4’-[(1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺的制备方法，柱层析(以二氯甲烷∶甲醇＝30∶1洗脱)得白色固体，收率：46.5％，m.p.214-215℃。
IR(KBr/cm-1)：2924，1616，1467，1341，1168。
1HNMR(DMSO-d6，500Hz)，(δ，ppm)：1.54(s，3H)，1.98(s，3H)，2.63(s，3H)，5.53(s，2H)，7.10～8.01(m，12H)。
MS-ESI(m/z)：473.1[M+H]+。
实施例24
4’-[(2-乙基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-2-苯磺酰胺(15a)
参照4’-[(1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺的制备方法，柱层析(以二氯甲烷∶甲醇＝30∶1洗脱)得白色固体，收率：72.3％，m.p.196-198℃。
IR(KBr/cm-1)：2946，1658，1464，1337，1167。
1HNMR(DMSO-d6，500Hz)，(δ，ppm)：1.39～1.44(t，3H)，1.59(s，3H)，2.03(s，3H)，3.23～3.30(m，2H)，5.81(s，2H)，7.22～8.06(m，12H)。
MS-ESI(m/z)：485.1[M-H]+。
实施例25
4’-[(2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺(15b)
实施例26
参照4’-[(1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺的制备方法，柱层析(以二氯甲烷∶乙醇＝5∶1洗脱)得白色固体，收率：38.1％，m.p.238-240℃。
IR(KBr/cm-1)：2967，1615，1464，1340，1164。
1HNMR(DMSO-d6，500Hz)，(δ，ppm)：0.95～1.00(t，3H)，1.55(s，3H)，1.77～1.84(m，2H)，1.99(s，3H)，2.84～2.89(t，2H)，5.55(s，2H)，7.07～8.00(m，12H)。
MS-ESI(m/z)：501.1[M+H]+。
实施例27
4’-[(2-丁基-1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺(15c)
参照4’-[(1H-苯并咪唑-1-基)-甲基]-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)[1，1’-联苯]-2-磺酰胺的制备方法，柱层析(以二氯甲烷∶乙醇＝5∶1洗脱)得白色固体，收率：45.7％，m.p.178-180℃。
IR(KBr/cm-1)：2956，1615，1464，1316，1163。
1HNMR(DMSO-d6，500Hz)，(δ，ppm)：0.88～0.91(t，3H)，1.39～1.42(m，2H)，1.43(s，3H)，1.74～1.77(m，2H)，1.84(s，3H)，2.86～2.89(t，2H)，5.50(s，2H)，6.98～8.00(m，12H)。
MS-ESI(m/z)：513.2[M-H]+。
实施例28
片剂
实施例27方法制得的化合物15a 50g
羟丙甲基纤维素E5 15g
微晶纤维素MCC102 18g
8％聚维酮K30 适量
硬酯酸镁 2g
1000片
取上述配方，用常规方法制备成片剂。
Claims (9)
1.通式(I)的化合物或其可药用盐：
其中R1代表氢、羟基、烷氧基、醛基、羧基、酯基、胺基、酰胺基、卤素；
R2代表氢、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的链烯基、C2-C6、链或支链的炔基、C1-C6直链或支链的烷氧基；
R3代表氢、乙氧甲基、甲氧甲基、2-氟乙氧甲基、(3，3-二甲基-2-氧-1-吡咯啉基)甲基、丙基、氰甲基、羟甲基、氟、氯；
R4代表氢、烷氧基、C1-C4的烷基；
R5代表氢、烷氧基、C1-C4的烷基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为氢、羧基或酯基。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R2为氢、C1-C6直链或支链的烷基、C1-C6直链或支链的烷氧基。
4.权利要求3的化合物或其可药用盐，其中R2为氢或C1-C4直链烷基。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R3为氢、丙基或乙氧甲基。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R4为氢或甲基。
8.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R5为氢或甲基。
9.一种用于治疗哺乳动物，优选于治疗人类疾病或病症的药物组合物，其包括治疗高血压、充血性心衰、心肌肥厚、血管痉挛和通过双重阻断AT1/ETA受体来治疗其它疾病或病症的有效量的权利要求1的化合物或其盐和可药用载体。
10.权利要求1的化合物或其盐在制备治疗高血压、充血性心衰、心肌肥厚、血管痉挛以及通过双重阻断AT1/ETA受体来治疗其它病症的药物中的应用。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104557800A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-29 | 常州大学 | 2-苯氧基四氢呋（吡）喃衍生物及其在五氟磺草胺合成中的应用 |
| CN115010676A (zh) * | 2022-05-10 | 2022-09-06 | 浙江海昇药业股份有限公司 | 一种4,5-二甲基-3-氨基异噁唑的制备方法和应用 |
| CN116675684A (zh) * | 2023-08-02 | 2023-09-01 | 上海翰森生物医药科技有限公司 | 含炔基稠环类衍生物拮抗剂、其制备方法和应用 |
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2009
- 2009-03-18 CN CN200910025488A patent/CN101838263A/zh active Pending
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|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100922 |