CN116675684A - 含炔基稠环类衍生物拮抗剂、其制备方法和应用 - Google Patents

含炔基稠环类衍生物拮抗剂、其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含炔基稠环类衍生物拮抗剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物或其立体异构体、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其在制备治疗糖尿病、肾脏疾病或高血压药物中的应用。

Description

含炔基稠环类衍生物拮抗剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种含炔基稠环类衍生物拮抗剂、其制备方法和应用。
背景技术
局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是肾病综合征的表现形式之一，是终末期肾病主要原因，发病机制复杂，至今尚未完全清楚。目前以糖皮质激素、免疫抑制剂为主的药物治疗，反应均较差，不能理想的控制FSGS的发生与进展，并且副作用明显。目前没有经批准的FSGS治疗方法，FSGS治疗完全缓解率不足30%，三分之一患者五年后进展至慢性肾衰竭，需要长期透析或者肾移植来维持生命，给家庭和社会带来严重的经济负担，探寻新的治疗方案成为重点。
除FSGS外，以肾小球损伤为特征的其他肾脏疾病或病症包括IgA肾病和特发性膜性肾病。IgA肾病，也称为Berger病，是由肾脏中免疫球蛋白A(IgA)的累积所引起的。肾脏中IgA的存在可能导致炎症、肾脏肾小球受损和肾功能受损，包括蛋白尿。在某些情况下，IgA肾病患者会进展为ESRD。IgA肾病是世界上最常见的肾小球肾炎。在大约30%的患者中，观察到肾小球滤过率在10年内降低约50%。IgA肾病患者形成IgG自身抗体对抗半乳糖缺乏的IgA1抗体。这导致这些抗体在系膜中沉积，并激活补体。对IgA肾病患者的基本治疗包括通过阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)来消除危险因素，特别是高血压。各种研究也对免疫抑制进行了研究，但未观察到明显的优势。激素治疗常见的副作用有升高血糖、骨质疏松、感染等。因此，仍然需要用于治疗各种肾脏疾病或病症(例如FSGS、IgA肾病和IMN)的组合物和方法。
内源性血管活性肽血管紧张素II(AngII)和内皮素-1(ET-1)是两种强有效的血管收缩素，且被认为在控制与多种疾病(包括糖尿病肾病、心力衰竭、以及慢性或持续升高的血压)相关的血管张力和病理组织重塑中发挥作用。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)调节血压、液体和钠平衡，过度激活RAAS可促进系统性和区域性肾小球毛细血管高压，引起肾小球血流动力学损伤，通过促纤维化和促炎途径导致肾脏损伤和肾纤维化。RAAS系统药物如血管紧张素受体阻断剂(ARB)已被用于治疗糖尿病肾病、心力衰竭、慢性或持续升高的血压。此外，越来越多的数据证明了ETA受体拮抗剂(ERAs)在高血压和糖尿病肾病中潜在治疗益处。
研究显示ARB和ERA的组合产生协同效应，AngII和ET-1在血压控制和病理组织重塑中共同工作。Ang II水平升高促进ET-1合成及血管收缩作用，ETA阻断ET受体可以降低AngII诱导的血管收缩，可以降低血浆中的醛固酮。ARB不但阻断AngII对其AT1受体的作用，而且还限制ET-1的产生。因此，同时阻断AngII和ET-1活性可能比单独阻断任一种物质提供更好的效力。此外，虽然ARB是糖尿病肾病患者的标准治疗，但是在II期临床开发中已经报道了双拮抗剂（ARB和ERA）可以改善FSGS患者蛋白尿变化。所以具有AT1/ETA双靶点拮抗机制药物具有潜在的治疗肾病功能，具有药物开发的意义。
国际申请WO2018071784报道了Retrophin开发的AT1/ETA双靶点拮抗剂Sparsentan在临床前具有良好的抗肾小球纤维化作用，且在临床II期上已证明可以改善FSGS患者的蛋白尿水平，并开展了III期临床治疗FSGS和IgA肾病。本项目旨在于开发一种AT1/ETA双靶点拮抗剂以更好的治疗肾病综合征（包括FSGS，IgA肾病，糖尿病肾病等）。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式( I )所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(CH2)m-、C6-14芳基(CH2)m-、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(CH2)m-、C6-14芳基(CH2)m-、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5或R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0-4的整数；且
n为0-4的整数。
在本发明优选的实施方案中，
环A选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或C1-4卤代烷氧基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或C1-4卤代烷氧基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基羰基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基(CH2)m-、C6-10芳基(CH2)m-、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基(CH2)m-、C6-10芳基(CH2)m-、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5或R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或C1-4卤代烷氧基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或C1-4卤代烷氧基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，
环A选自C3-8环烷基、含1~3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1~3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、含1~3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1~3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，任选地进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，
环A选自C3-6环烷基、含1~3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基或含1~3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，所述的C3-6环烷基、含1~3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基或含1~3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，任选地进一步被氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基或三氟乙基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，
环A选自苯环、吡啶、嘧啶、吡唑、吡咯、噻唑、噻吩、咪唑、、/>、/>或。
在本发明进一步优选的实施方案中，
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-8元杂芳基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-8元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-8元杂芳基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-8元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基羰基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基(CH2)m-、C6-10芳基(CH2)m-、C3-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-8元杂芳基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基(CH2)m-、C6-10芳基(CH2)m-、C3-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-8元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，
R5或R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-8元杂芳基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-8环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-8元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，
R1选自氢、氘、、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基或三氟乙基。
在本发明进一步优选的实施方案中，
R2选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、或/>。
在本发明进一步优选的实施方案中，
R3选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、羧基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧羰基或乙氧羰基。
在本发明进一步优选的实施方案中，
R4选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、羧基、环丙基、环丁基、环戊基、2-甲苯基、3-甲苯基、甲苯基、苯基、CH3O(CH2)3-、苄基、或/>。
在本发明进一步优选的实施方案中，
R5或R6各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、羧基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧羰基或乙氧羰基。
在本发明进一步优选的实施方案中，
R7选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、羧基、环丙基、环丁基或环戊基。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的通式( I )化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本发明的目的还在于提供一种包含通式( I )所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗和/或预防血管紧张素II（AT）依赖性。
另一方面，本发明的目的还在于提供一种包含通式( I )所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗和/或预防内皮素（ET）依赖性疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明的目的还在于提供一种包含通式( I )所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗和/或预防双重作用的血管紧张素依赖性和内皮素（DARA）依赖性疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明的目的还在于提供一种包含通式( I )所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备治疗和/或预防疼痛、性功能障碍、缺氧和缺血性疾病、痴呆症、神经疾病、肝脏疾病、癌症、高血压、糖尿病或肾脏疾病等相关疾病的药物中的用途。
本发明的还涉及一种治疗和/或预防疼痛、性功能障碍、缺氧和缺血性疾病、痴呆症、神经疾病、肝脏疾病、癌症、高血压、糖尿病或肾脏疾病等相关疾病的方法。
另一方面，本发明的目的还在于提供包含通式( I )所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗和/或预防疼痛、性功能障碍、缺氧和缺血性疾病、痴呆症、神经疾病、肝脏疾病、癌症、高血压、糖尿病或肾脏疾病等相关疾病中的用途。
在以上技术方案中，所述的肾脏相关疾病选自肾、肾小球或肾小球系膜细胞功能相关疾病或病症，更优选局灶节段性肾小球硬化或IgA肾病。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至8个碳原子的烷基，进一步优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，进一步优选包含3至8个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、C(O)或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基或四氢噻喃二氧化物基等；优选氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢噻喃二氧化物基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢吡嗪基、六氢嘧啶基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基和哌嗪基；更优选哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、二氢四氮唑基、嘧啶-4(3H)-酮、1,2,4-噁二唑-5(2H)-酮或5,6-二氢-4H-环戊[d]异噁唑。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，更优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选吡啶基、吡嗪基、噁二唑基、三唑基、四氮唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选吡啶基、噁二唑基、吡唑基、吡嗪基、异噁唑基、三氮唑基、四氮唑基、吡咯基、噻唑基和噁唑基。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基；烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振 (NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜 (DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷 (TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150 × 4.6 mm色谱柱)和Waters2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150 × 4.6 mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15 mm～0.20 mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4 mm～0.5 mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体1
3-（3-溴苯基）乙炔基）-4,5-二甲基异恶唑
第一步
（3-溴苯基）乙炔基）钠的制备
1-溴-3-乙苯 (3.6 g, 20.0 mmol) 溶解于DMSO (100 mL)，反应液于-78℃下搅拌反应1h。向上述溶液中加入氨基钠（780 mg, 30.0 mmol）和氨水（50mL），在-78℃下搅拌反应12小时。然后加水和二氯甲烷(3x50 mL)萃取。弃去有机层，水层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到目标产物中间体1b (3.1 g，产率：76.7%)。
MS m/z (ESI): 202.9 [M+1]+.
第二步
3-（3-溴苯基）乙炔基）-4,5-二甲基异恶唑的制备
中间体1b (3.1 g, 15.3 mmol) 溶解于二乙醚中 (100 mL)，随后加入4,5-二甲基异恶唑 (1.8 g, 18.6 mmol) 加入反应液, 反应于室温下搅拌过夜。加水和二氯甲烷(3x100 mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩,柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系) 得到目标产物中间体1 (3.7 g，产率：87.9%)。
MS m/z (ESI): 276.0 [M+1]+.
中间体2
3-（3-溴苯基）乙炔基）异恶唑
参考中间体1的制备方法，将其中的4,5-二甲基异恶唑替换为异恶唑制备得到中间体2.
MS m/z (ESI): 248.0 [M+1]+.
中间体3
1-溴-3-（苯乙炔基）苯
参考中间体1的制备方法，将其中的4,5-二甲基异恶唑替换为苯环制备得到中间体3.
MS m/z (ESI): 257.1 [M+1]+.
中间体4
2-（3-溴苯基）乙炔基）吡啶
参考中间体1的制备方法，将其中的4,5-二甲基异恶唑替换为吡啶制备得到中间体3.
MS m/z (ESI): 258.1 [M+1]+.
中间体5
5-（3-溴苯基）乙炔基）-2H-四唑
参考中间体1的制备方法，将其中的4,5-二甲基异恶唑替换为2H-四唑制备得到中间体5.
MS m/z (ESI): 250.1 [M+1]+.
中间体6
2-（3-溴苯基）乙炔基）吡嗪
参考中间体1的制备方法，将其中的4,5-二甲基异恶唑替换为吡嗪制备得到中间体6.
MS m/z (ESI): 260.1 [M+1]+.
实施例1
3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）-N-（1-氧代异吲哚啉-4-基）苯磺酰胺
第一步
3-（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）苯磺酰氯的制备
将3-（3-溴苯基）乙炔基）-4,5-二甲基异恶唑（276mg，1.0 mmol）溶于四氢呋喃（100 mL）中，反应液升温至35℃搅拌反应1 h。然后向上述反应溶液中加入磺酰氯（25mL）和吡啶（142.4mg，1.8mmol）搅拌反应过夜。向反应液中加入饱和的食盐水(100 mL)，用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥后浓缩，经硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯体系)得到3-（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）苯磺酰氯（242.4 mg , 81.7%）。
MS m/z (ESI): 296.7 [M+1] +.
第二步
3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）-N-（1-氧代异吲哚啉-4-基）苯磺酰胺的制备
将3-（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）苯磺酰氯（242.4mg，0.8mmol）溶解于四氢呋喃中，并向上述反应溶液中加入氢氧化钠（20mg，0.5mmol）和4-氨基异吲哚啉-1-酮（163.0 mg，1.1mmol）反应液升至45℃搅拌反应5h。用乙酸乙酯(3 x 100 mL)萃取。有机相合并，经无水硫酸钠干燥后浓缩，经HPLC纯化得到实施例1（273.4 mg , 84.0%）。
MS m/z (ESI): 408.1 [M+1] +.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 10.14 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98(m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.15 (m,1H), 7.11 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
实施例2
3-（异恶唑-3-基乙炔基）-N-（5-甲基-1-氧代异吲哚啉-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例2.
MS m/z (ESI): 394.1 [M+1] +.
实施例3
3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）-N-（6-甲基-1-氧代异吲哚啉-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例3.
MS m/z (ESI): 422.1 [M+1] +.
实施例4
3-（异恶唑-3-基乙炔基）-N-（7-甲基-1-氧代异吲哚啉-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例4.
MS m/z (ESI): 394.1 [M+1] +.
实施例5
N-（7-氰基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（异恶唑-3-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例5.
MS m/z (ESI): 405.1 [M+1] +.
实施例6
N-（6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（异恶唑-3-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例6.
MS m/z (ESI): 398.1 [M+1] +.
实施例7
N-（2-环戊基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（异恶唑-3-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例7.
MS m/z (ESI): 448.1 [M+1] +.
实施例8
N-（7-氯-1-氧代-2-丙基异吲哚啉-4-基）-3-（异恶唑-3-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例8.
MS m/z (ESI): 456.1 [M+1] +.
实施例9
N-（5-氯-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（异恶唑-3-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例9.
MS m/z (ESI): 414.1 [M+1] +.
实施例10
N-（7-溴-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例10.
MS m/z (ESI): 486.0 [M+1] +.
实施例11
3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）-N-（7-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例11.
MS m/z (ESI): 426.1 [M+1] +.
实施例12
N-（7-环丙基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例12.
MS m/z (ESI): 448.1 [M+1] +.
实施例13
7-（（3-（异恶唑-3-基乙炔基）苯基）磺酰胺基）-3-氧代异吲哚啉-4-羧酸
参考实施例1的制备方法得到实施例13.
MS m/z (ESI): 424.1 [M+1] +.
实施例14
N-（7-溴-5-氯-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（异恶唑-3-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例14.
MS m/z (ESI): 493.7 [M+1] +.
实施例15
N-（2-乙基-3-羟基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（异恶唑-3-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例15.
MS m/z (ESI): 424.1 [M+1] +.
实施例16
N-（2-环丁基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（异恶唑-3-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例16.
MS m/z (ESI): 434.1 [M+1] +.
实施例17
7-（（3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）苯基）磺酰胺基）-3-氧代异吲哚啉-4-羧酸甲酯
参考实施例1的制备方法得到实施例17.
MS m/z (ESI): 466.1 [M+1] +.
实施例18
3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）-N-（1-氧代-6-（2H-1l4-吡咯-5-基）异吲哚-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例18.
MS m/z (ESI): 474.1 [M+1] +.
实施例19
3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）-N-（6-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例19.
MS m/z (ESI): 519.1 [M+1] +.
实施例20
N-（7-溴-5-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（异恶唑-3-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例20.
MS m/z (ESI): 476.1 [M+1] +.
实施例21
N-（6,7-二甲氧基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（异恶唑-3-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例21.
MS m/z (ESI): 440.1 [M+1] +.
实施例22
N-（7-氯-2-乙基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（异恶唑-3-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例22.
MS m/z (ESI): 442.1 [M+1] +.
实施例23
3-（异恶唑-3-基乙炔基）-N-（1-氧代-2-（间甲苯基）异吲哚啉-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例23.
MS m/z (ESI): 470.1 [M+1] +.
实施例24
3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）-N-（3-羟基-1-氧代异吲哚啉-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例24.
MS m/z (ESI): 424.1 [M+1] +.
实施例25
3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）-N-（3-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例25.
MS m/z (ESI): 438.1 [M+1] +.
实施例26
N-（7-溴-3-羟基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例26.
MS m/z (ESI): 502.0 [M+1] +.
实施例27
3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）-N-（3-羟基-2-（3-甲氧基丙基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例27.
MS m/z (ESI): 496.1 [M+1] +.
实施例28
N-（2-苄基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例28.
MS m/z (ESI): 498.1 [M+1] +.
实施例29
N-（6-氰基-2-异丙基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例29.
MS m/z (ESI): 475.1 [M+1] +.
实施例30
3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）-N-（1-氧代-2-（哌啶-3-基）异吲哚-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例30.
MS m/z (ESI): 491.1 [M+1] +.
实施例31
3-（（4,5-二甲基异恶唑-3-基）乙炔基）-N-（2-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例31.
MS m/z (ESI): 519.1 [M+1] +.
实施例32
N-（3-羟基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（苯乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例32.
MS m/z (ESI): 405.1 [M+1] +.
实施例33
N-（1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（苯乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例33.
MS m/z (ESI): 389.1 [M+1] +.
实施例34
N-（5-甲基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（苯乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例34.
MS m/z (ESI): 403.1 [M+1] +.
实施例35
N-（6-（2,6-二氧代哌啶-3-基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（吡啶-2-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例35.
MS m/z (ESI): 501.1 [M+1] +.
实施例36
3-（（2H-四唑-5-基）乙炔基）-N-（3-甲氧基-1-氧代异吲哚-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例36.
MS m/z (ESI): 411.1 [M+1] +.
实施例37
3-（（2H-四唑-5-基）乙炔基）-N-（7-溴-3-羟基-1-氧代异吲哚啉-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例37.
MS m/z (ESI): 475.0 [M+1] +.
实施例38
3-（（2H-四唑-5-基）乙炔基）-N-（3-羟基-2-（3-甲氧基丙基）-1-氧代异吲哚啉-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例38.
MS m/z (ESI): 469.1 [M+1] +.
实施例39
3-（（2H-四唑-5-基）乙炔基）-N-（2-苄基-1-氧代异吲哚-4-基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例39.
MS m/z (ESI): 471.1 [M+1] +.
实施例40
N-（7-环丙基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（吡嗪-2-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例40.
MS m/z (ESI): 431.1 [M+1] +.
实施例41
N-（7-环丙基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（苯乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例41.
MS m/z (ESI): 429.1 [M+1] +.
实施例42
3-氧代-7-（（3-（吡嗪-2-基乙炔基）苯基）磺酰胺基）异吲哚啉-4-羧酸
参考实施例1的制备方法得到实施例42.
MS m/z (ESI): 435.1 [M+1] +.
实施例43
N-（7-溴-5-氯-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（吡嗪-2-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例43.
MS m/z (ESI): 503.0 [M+1] +.
实施例44
N-（2-乙基-3-羟基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（吡啶-2-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例44.
MS m/z (ESI): 434.1 [M+1] +.
实施例45
N-（2-环丁基-1-氧代异吲哚啉-4-基）-3-（吡嗪-2-基乙炔基）苯磺酰胺
参考实施例1的制备方法得到实施例45.
MS m/z (ESI): 445.1 [M+1] +.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、细胞功能实验
测试例1、本发明化合物在稳定表达AT1受体细胞对钙流影响的测定
1. 实验目的：
测试化合物对HEK293-AT1细胞活性的拮抗作用
2. 实验仪器和试剂：
2.1 仪器：
384孔-试验板（Corning：3764）；
384孔-Echo化合物板（Labcyte：LP-0200）；
384孔-化合物板（PE：6008590）；
Bravo Tip（Agilent：10734-202）；
FLIPR Tip（Molecular Device：9000-0764）；
读板仪FLIPR Tetra（Molecular Device）；
移液工作站Bravo（Agilent）；
ECHO 550（LABCYTE）；
液体加样器Multidrop Combi (ThermoFisher)。
2.2 试剂：
DMEM，high glucose（Gibco：12100）；
胎牛血清（Biosera：FB-1058/500）；
P/S（Biosera：XC-A4122）；
5X Matrigel（Corning：354230）；
HBSS（Sigma：H1387）；
HEPES（Invitrogen：15630080）；
Fluo-8 AM（AAT Bioquest：21080）；
Probenecid（Sigma：P8761）；
Pluronic F-127（Sigma：P2443-250G）；
Angiotensin III TFA（MCE：HY-113035A）；
Irbesartan（MCE：HY-B0202）；
1000X Fluo-8 AM（2 mM）：Fluo-8 AM溶于DMSO，振荡1-2 min，分装后于-20℃保存；
完全培养基：DMEM + 10% FBS + 1X P/S；
细胞接种培养基：DMEM + 10% FBS + 1X PS；
实验缓冲液1：1X HBSS + 20 mM HEPES +1 mM Probenecid + 0.025% PluronicF-127；
实验缓冲液2：1X HBSS + 20 mM HEPES + 0.075% Pluronic F-127；1XMatrigel：用DMEM稀释5X Matrigel；
细胞株：HDB HEK293-AT1。
3. 实验方法：
1)HEK293-AT1细胞株培养于完全培养基中，37℃，5% CO2至70%~90%融合度。
2) 用1X Matrigel包被384孔-细胞板，每孔包被5 μL，室温10~30分钟。
3) 将细胞消化处理重悬于细胞接种培养基中，接种8,000个细胞/孔/20μL至384孔-细胞培养板中，于37℃，5% CO2培养24小时。
4) 将细胞培养板从CO2培养箱取出，于室温平衡10分钟。
5) 取出1000X Fluo-8 AM，用平衡至室温的实验缓冲液1稀释成1X Fluo-8 AM，浓度2 μM。
6) 去除细胞培养板的培养基，每孔加入20 μL 1X Fluo-8 AM，室温300 rpm离心60秒后，于室温避光孵育1小时。
7) 配制阳性对照化合物和待测化合物工作液(3X)：
①用仪器Bravo在384孔-Echo化合物板（LABCYTE：LP-0200）上稀释化合物11个浓度点；
②用仪器ECHO转移每孔90nL化合物（化合物储存浓度, 比如最高浓度点10 mM）至384孔-化合物板(PE：6008590)；
③用Multidrop Combi加入30μL 实验缓冲液2至384孔-化合物板(PE：6008590)，将阳性对照化合物和待测化合物稀释至30 μM（3X），置于室温待用。
8) 用FLIPR Tetra将10 μL稀释的3X化合物加入相应384-孔细胞板的实验孔中，室温下化合物和细胞孵育10分钟，再加入10 μL稀释的4X激动剂，同时读取收集数据。
4. 实验数据处理方法：
FLIPR Tetra读取收集荧光信号值（RFU），取最大RFU值，根据Low control（DMSO对照物）和High control（100 nM阳性化合物）实验组的读值，计算百分比激活的数据{%激活率=(RFUsample - RFUlow control) / (RFUhigh control - RFUlow control)×100}，待测化合物的浓度经过反应体系稀释3倍后的11个浓度为10 μM至0.17 nM，使用XLFit拟合百分比激活率和11个点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
5. 实验结果：
表1 化合物在稳定表达AT1受体细胞对钙流的IC50值
6. 实验结论：
从表中数据可以看出，本发明所示的实施例化合物在稳定表达AT1受体细胞对钙流影响实验中显示出优异的拮抗作用。
测试例2、本发明化合物在稳定表达ETA受体细胞对钙流影响的测定
1. 实验目的：
测试化合物对HEK293-ETA细胞活性的拮抗作用。
2. 实验仪器和试剂：
2.1 仪器：
384孔-试验板（Corning：3764）；
384孔-Echo化合物板（Labcyte：LP-0200）；
384孔-化合物板（PE：6008590）；
Bravo Tip（Agilent：10734-202）；
FLIPR Tip（Molecular Device：9000-0764）
读板仪FLIPR Tetra（Molecular Device）；
移液工作站Bravo（Agilent）和ECHO 550（LABCYTE）；
液体加样器Multidrop Combi (ThermoFisher)。
2.2 试剂：
DMEM, high glucose（Gibco：12100）；
胎牛血清（Biosera：FB-1058/500）；
P/S（Biosera：XC-A4122）；
5X Matrigel（Corning：354230）；
HBSS（Sigma：H1387）；
HEPES（Invitrogen：15630080）；
Fluo-8 AM（AAT Bioquest：21080）；
Probenecid（Sigma：P8761）；
Pluronic F-127（Sigma：P2443-250G）；
Endothelin 1 （MCE：HY-P0202）；
Zibotentan（MCE：HY-10088）；
1000X Fluo-8 AM（2 mM）：Fluo-8 AM溶于DMSO，振荡1-2 min，分装后于-20℃保存；
完全培养基：DMEM + 10% FBS + 1X P/S；
细胞接种培养基：DMEM + 10% FBS + 1X PS；
实验缓冲液1：1X HBSS + 20 mM HEPES +1 mM Probenecid + 0.025% PluronicF-127；
实验缓冲液2：1X HBSS + 20 mM HEPES + 0.075% Pluronic F-127；1XMatrigel：用DMEM稀释5X Matrigel；
细胞株：HDB HEK293- ETA。
3. 实验方法：
1) HEK293- ETA细胞株培养于完全培养基中，37℃， 5% CO2至70%~90%融合度。
2) 用1X Matrigel包被384孔-细胞板，每孔包被5 μL，室温10~30分钟。
3) 将细胞消化处理重悬于细胞接种培养基中，接种8,000个细胞/孔/20 μL至384孔-细胞培养板中，于37℃，5% CO2培养24小时。
4) 将细胞培养板从CO2培养箱取出，于室温平衡10分钟。
5) 取出1000X Fluo-8 AM，用平衡至室温的实验缓冲液1稀释成1X Fluo-8 AM，浓度2 μM。
6) 去除细胞培养板的培养基，每孔加入20 μL 1X Fluo-8 AM，室温300 rpm离心60秒后，于室温避光孵育1小时。
7) 配制阳性对照化合物和待测化合物工作液(3X)：
①用仪器Bravo在384孔-Echo化合物板（LABCYTE：LP-0200）上稀释化合物11个浓度点；
②用仪器ECHO转移每孔90 nL化合物（化合物储存浓度, 比如最高浓度点10 mM）至384孔-化合物板(PE：6008590)；
③用Multidrop Combi加入30 μL实验缓冲液2至384孔-化合物板(PE：6008590)，将阳性对照化合物和待测化合物稀释至30 μM（3X），置于室温待用。
8) 用FLIPR Tetra将10 μL稀释的3X化合物加入相应384-孔细胞板的实验孔中，室温下化合物和细胞孵育10分钟，再加入10 μL稀释的4X激动剂，同时读取收集数据。
4. 实验数据处理方法：
FLIPR Tetra读取收集荧光信号值（RFU），取最大RFU值，根据Low control（DMSO对照物）和High control（100 nM阳性化合物）实验组的读值，计算百分比激活的数据{%激活率=(RFUsample-RFUlow control)/(RFUhigh control-RFUlow control)×100}，待测化合物的浓度经过反应体系稀释3倍后的11个浓度为10 μM至0.17 nM，使用XLFit拟合百分比激活率和11个点浓度数据至参数非线性逻辑公式计算出化合物的IC50值。
5. 实验结果：
表2 化合物在稳定表达ETA受体细胞对钙流的IC50值
6. 实验结论：
从表中数据可以看出，本发明所示的实施例化合物在稳定表达ETA受体细胞对钙流影响实验中显示出优异的拮抗作用。
二、大鼠药代动力学评价试验
1. 研究目的：
以SD大鼠为受试动物，研究本发明化合物，在5 mg/kg剂量下口服给药在大鼠体内（血浆）的药代动力学行为。
2. 实验方案：
2.1 实验药品：
本发明实施例化合物，自制。
2.2 实验动物：
SD 大鼠每组3只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK（沪）2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3 制剂处方：
0.5%CMC-Na(1%Tween80)，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.4 给药：
大鼠禁食一夜后分别p.o.；
p.o.剂量为5 mg/kg，给药体积10 mL/kg。
2.5 样品采集：
大鼠口服给药后0.25 h，0.5 h，1.0 h，2.0 h，4.0 h颈静脉采血0.2 mL，置于EDTA-2K试管中，4℃ 6000 rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存；给药后4 h进食。
2.6 样品处理：
1）血浆样品40 μL加入160 μL乙腈沉淀，混合后3500 × g离心5~20分钟。
2）取处理后上清溶液进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.7 液相分析：
液相条件：Shimadzu LC-20AD 泵
色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C18 (50×2.1 mm, 3.5 μm)移动相：A液为0.1%甲酸水溶液，B液为乙腈
流速：0.4 mL/min
洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3. 试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，大鼠药代实验结果见下表3所示：
表3：本发明化合物的大鼠口服给药药代动力学参数
3.4 实验结论：
表中数据显示，在大鼠药代动力学评价实验中，本发明实施例化合物口服给药后显示出较高的暴露量。

Claims (10)

1.一种通式( I )所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(CH2)m-、C6-14芳基(CH2)m-、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(CH2)m-、C6-14芳基(CH2)m-、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5或R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m为0-4的整数；且
n为0-4的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
环A选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，任选地进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或C1-4卤代烷氧基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或C1-4卤代烷氧基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、羧基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基羰基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基(CH2)m-、C6-10芳基(CH2)m-、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基(CH2)m-、C6-10芳基(CH2)m-、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5或R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-10环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-10元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或C1-4卤代烷氧基，所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或C1-4卤代烷氧基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
环A选自C3-8环烷基、含1~3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1~3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、含1~3个N、O或S原子的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1~3个N、O或S原子的5-10元杂芳基，任选地进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R1选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基或三氟乙基。
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R2选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、或/>。
6.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R3选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、羧基、环丙基、环丁基、环戊基、甲氧羰基或乙氧羰基。
7.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
R4选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氟甲基、氟乙基、三氟甲基、三氟乙基、羧基、环丙基、环丁基、环戊基、2-甲苯基、3-甲苯基、甲苯基、苯基、CH3O(CH2)3-、苄基、或/>。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，化合物结构如下：
或/>。
9.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.根据权利要求1～8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗双重作用的血管紧张素依赖性和内皮素依赖性疾病的药物中的用途，其中所述的双重作用的血管紧张素依赖性和内皮素依赖性疾病包括疼痛、性功能障碍、缺氧和缺血性疾病、痴呆症、神经疾病、肝脏疾病、癌症、高血压、糖尿病或肾脏疾病；所述的肾脏疾病选自肾、肾小球或肾小球系膜细胞功能相关疾病或病症。
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