CN112876424A - 血管紧张素ii受体及内皮素受体双重拮抗剂 - Google Patents

血管紧张素ii受体及内皮素受体双重拮抗剂 Download PDF

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CN112876424A CN202011352652.3A CN202011352652A CN112876424A CN 112876424 A CN112876424 A CN 112876424A CN 202011352652 A CN202011352652 A CN 202011352652A CN 112876424 A CN112876424 A CN 112876424A
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Abstract

本公开涉及血管紧张素II受体及内皮素受体双重拮抗剂。具体而言，本公开提供了式I所示化合物及其制备方法。该化合物可用于治疗高血压或肾病等疾病。

Description

血管紧张素II受体及内皮素受体双重拮抗剂
技术领域
本公开属于医药领域，具体涉及一种血管紧张素II受体及内皮素受体双重拮抗剂及其制备方法。
背景技术
肾素-血管紧张素系统对调节人体血压、体液平衡和电介质平衡方面具有重要的作用，它激活血浆内血管紧张素原生成无升压活性的血管紧张素I(Ang I，十肽)。Ang I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下，转变为血管紧张素II(Ang II，八肽)。Ang II有收缩血管，促进醛固酮分泌的作用，它是高血压的主要诱因之一，在高血压病的生理病理中起着重要作用。血管紧张素II受体有四种亚型，即AT1、AT2、AT3、AT4。以AT1和AT2为主，AT1受体几乎介导血管紧张素II受体的所有病理生理功能。血管紧张素II受体拮抗剂作为针对RAS系统抗高血压新药，已表现出亲和力强、选择性高、口服有效、半衰期长、耐受性好等优点。
内皮素(ET)是一种由21个氨基酸组成的肽，且由血管内皮合成并释放。内皮素以三种同工型存在：ET-1、ET-2和ET-3。内皮素是一种强效的血管收缩剂且对血管紧张具有强的作用。已经鉴定出两种不同的内皮素受体，被命名为ETA和ETB。内皮素受体拮抗剂可以用于高血压、肺动脉高压、肾衰、动脉粥样硬化等疾病。
局灶性节段性肾小球肾炎(FSGS)是原发性肾小球肾病的一种，患者常表现为不同程度的蛋白尿和肾病综合征。FSGS预后较差，是成人和儿童终末期肾病(ESRD)的常见原因。目前主要治疗药物为皮质类固醇和其他免疫抑制剂，旨在减少蛋白尿——原发性FSGS患者肾脏存活的独立预测因子。上述药物通常与肾素-血管紧张素系统抑制剂(RASIs)联合使用，但免疫抑制剂引起的副作用往往限制了其在临床上的应用。
除FSGS外，以肾小球损伤为特征的其他肾脏疾病或病症包括IgA肾病。IgA肾病，也称为Berger病，是由肾脏中免疫球蛋白A(IgA)的累积所引起的。肾脏中IgA的存在可能导致炎症、肾脏肾小球受损和肾功能受损，包括蛋白尿。在某些情况下，
Figure BDA0002801744650000011
肾病患者会进展为ESRD。
有研究显示，内皮素(ET)和血管紧张素II可通过多种分子机制损伤肾细胞，而内皮素受体拮抗剂(ERAs)和RASIs可改善实质损伤，减少蛋白尿。有临床数据表明，与单独的任何一种机制相比，对其各自的受体ATI和ETA来同时阻断血管紧张素II和内皮素1可以对若干心血管疾病和肾病提供改善的治疗选择。血管紧张素II受体和内皮素受体双重拮抗剂对血管紧张素II受体和ETA受体兼有拮抗作用，比单一的血管紧张素II或ETA受体拮抗剂疗效更好，适应范围更广，是一类潜在的可用于高血压或肾病等疾病的药物。CN1149196C、CN101891735A等公开了一系列血管紧张素II受体及内皮素受体双重拮抗剂。
发明内容
本公开的目的在于提供一类血管紧张素II受体及内皮素受体双重拮抗剂，其可用于治疗ET水平和/或血管紧张肽水平异常等疾病。
本公开提供了式I所示化合物或其可药用盐，或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure BDA0002801744650000021
其中，R1选自
Figure BDA0002801744650000022
R2、R3各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5、R6各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代，或者R5、R6与相邻的碳原子共同形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5’、R6’各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代，或者R5’、R6’与相邻的碳原子共同形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9、R10各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ri、Rj各自独立地选自氢原子、C1～C6烷基；
Rk选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基、-NRiRj，其中所述的烷基、卤代烷基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n选自1、2、3、4、5、6；
m1选自0、1或2；m2选自0、1、2、3或4；
k1选自1、2、3、4、5、6；k2选自0、1、2或3。
在某些实施方式中，R2选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基；
在某些实施方式中，R4选自C1-C6烷基，其中所述的烷基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和烷C1-C6硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
在某些实施方式中，R5、R6各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代，或者R5、R6与相邻的碳原子共同形成3-8元环烷基或3-8元杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
在某些实施方式中，R5’、R6’各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代，或者R5’、R6’与相邻的碳原子共同形成3-8元环烷基或3-8元杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
在某些实施方式中，R7选自氢原子、C1-C6烷基，其中所述的烷基任选被选自卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
在某些实施方式中，R8各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
在某些实施方式中，R9各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
在某些实施方式中，R10选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
在某些实施方式中，m2选自0。
本公开进一步提供了式II所示化合物或其可药用盐，或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure BDA0002801744650000051
其中，R1选自
Figure BDA0002801744650000052
R4选自C1-C6烷基，其中所述的烷基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和烷C1-C6硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
R5、R6各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代，或者R5、R6与相邻的碳原子共同形成3-8元环烷基或3-8元杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
R5’、R6’各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代，或者R5’、R6’与相邻的碳原子共同形成3-8元环烷基或3-8元杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢原子、C1-C6烷基，其中所述的烷基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
R8各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
R9各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
R10选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
Ri、Rj各自独立地选自氢原子、C1～C6烷基；
Rk选自氢原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、羟基、-NRiRj，其中所述的烷基、卤代烷基任选被选自C1～C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、羧基、硝基、氰基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫醚基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n选自1、2、3、4、5、6；
k1选自1、2、3、4、5、6；k2选自0、1、2或3。
在某些实施方式中，R4选自C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R5、R6、选自氢原子。
在某些实施方式中，R5’、R6’各自独立地选自氢原子和C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R7选自氢原子、C1-C6烷基。
在某些实施方式中，R8各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代。
在某些实施方式中，R9各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。在某些实施方式中，R10选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代。
在某些实施方式中，所述化合物选自：
Figure BDA0002801744650000071
本公开还提供了制备前述式I化合物或其可药用盐，或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体的方法，包括将式III化合物与式IV化合物混合反应的步骤，
Figure BDA0002801744650000081
其中，R2、R3、R4、R5、R6、n、m1、m2的定义如前所述；
LG为离去基团，优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RmS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，其中Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基，Rm选自氢原子、C1～C6烷基，优选所述取代的磺酰基氧基选自C1～C6烷基磺酰基氧基、全氟C1～C6烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、芳烷基磺酰基氧基、杂芳基磺酰基氧基；
R11选自氢原子或氨基保护基；
R1’选自
Figure BDA0002801744650000082
R12选自氢原子或羧基保护基；
R5’、R6’、R7、R8、R9、R10、k1、k2的定义如前所述。
在某些实施方式中，所述制备方法还包括脱除氨基保护基和/或羧基保护基的步骤。
本公开还提供了一种药物组合物，包括至少一种前述化合物或其可药用的盐，或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方式中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开中还涉及上述方案中所述化合物或其可药用盐，或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，或药物组合物在制备用于治疗与ET水平和/或血管紧张肽水平增高有关的病症的药物中的用途。
本公开中还涉及上述方案中所述化合物或其可药用盐，或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，或药物组合物在制备用于治疗内皮肽依赖性或血管紧张肽II依赖性疾病的药物中的用途。
本公开中还涉及上述方案中所述化合物或其可药用盐，或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，或药物组合物在制备用于治疗高血压或与肾、肾小球和肾小球膜细胞功能有关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选局灶性节段性肾小球肾炎和IgA肾病。
所述的高血压可包括门脉高血压，用促红细胞生成素治疗后继发的高血压和低肾素性高血压。
所述的与肾、肾小球和肾小球膜细胞功能有关的疾病，包括急性(如缺血性、肾中毒性或血管球形肾炎)和慢性(如糖尿病、高血压或免疫介导的)肾衰竭、肾小球损伤(局灶性节段性肾小球肾炎、IgA肾病和特发性膜性肾病)、老年或渗析引起的肾损伤、肾硬化(尤其是高血压性肾硬化)、肾中毒(包括与造影和反差增强剂及环孢菌素有关的肾中毒)、肾缺血、初级膀胱-输尿管反射、肾小球硬化症等。
本公开进一步提供了一种治疗哺乳动物中上述疾病的方法，所述哺乳动物可为人，或可为非人哺乳动物，用于治疗目的，包括给哺乳动物施用本公开所述的化合物或其可药用盐，或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，或药物组合物。
本公开进一步提供了一种试剂盒，其包含本公开所述的化合物或其可药用盐，或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，或药物组合物。
术语解释：
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002801744650000111
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。
稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002801744650000112
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002801744650000113
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002801744650000121
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002801744650000122
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0002801744650000131
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002801744650000132
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002801744650000133
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。
术语“稠环芳基”可以是含有8-14个环原子由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，环原子优选8-12个。例如包括全部不饱和稠环芳基，例如萘、菲等，还包括部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、IH-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0002801744650000141
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“稠杂芳基”可以是含有5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，优选"5-12元稠杂芳基"、"7-12元稠杂芳基"、"9-12元稠杂芳基"等，例如苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。
稠杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指被氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氧基”指＝O基团。例如，碳原子与氧原子通过双键连接，其中形成酮或醛基。
术语“硫代基”指＝S基团。例如，碳原子与硫原子通过双键连接，形成硫代羰基-C(S)-。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“醛基”指-CHO。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“羧基保护基”是本领域已知的适当的用于羧基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羧基保护基团，作为示例，优选地，所述的羧基保护基可以是取代或非取代的C1-10的直链或支链烷基、取代或非取代的C2-10的直链或支链烯基或炔基、取代或非取代的C3-8的环状烷基、取代或非取代的C5-10的芳基或杂芳基、或(C1-8烷基或芳基)3硅烷基；优选C1-6的直链或支链烷基，更优选C1-4的直链或支链烷基。例如，甲基、乙基、烯丙基、异戊烯基、三甲基硅基乙基等。
“氨基保护基”是本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的氨基保护基团，优选地，所述的氨基保护基可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，例如：Boc或Cbz；还可以是取代或非取代的烷基，例如：三苯甲基(Tr)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、对甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)。
术语“离去基团”指在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基。具有代表性的离去基团有卤素、取代的磺酰基氧基、磷酰基氧基、氨基、RiRjN-、氰基、RmS-等。
取代的磺酰基氧基可以是C1～C6烷基磺酰基氧基、全氟C1～C6烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、芳烷基磺酰基氧基等。
C1～C6烷基磺酰基氧基的具体例子包括C1～C6直链或支链的烷基磺酰基氧基，例如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、正丙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基、正丁基磺酰基氧基、叔丁基磺酰基氧基、正戊基磺酰基氧基和正己基磺酰基氧基。
全氟C1～C6烷基磺酰基氧基的具体例子包括C1～C6直链或支链的全氟烷基磺酰基氧基，例如三氟甲基磺酰基氧基、1,1,2,2,2-五氟-1-乙基磺酰基氧基、1,1,2,2,3,3,3-七氟-1-丙基磺酰基氧基和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-1-丁基磺酰基氧基。
芳基磺酰基氧基的例子包括：任选地在苯环上具有1至3个选自由C1～C6直链或支链的烷基、C1～C6直链或支链的烷、硝基和卤原子组成的组的取代基的苯基磺酰基氧基和萘基磺酰基氧基。任选地具有取代基的苯基磺酰基氧基的具体例子包括苯基磺酰基氧基、4-甲基苯基磺酰基氧基、2-甲基苯基磺酰基氧基、4-硝基苯基磺酰基氧基、4-甲苯基磺酰基氧基、2-硝基苯基磺酰基氧基、3-氯苯基磺酰基氧基等等。萘基磺酰基氧基的具体例子包括α-萘基磺酰基氧基、β-萘基磺酰基氧基等等。
芳烷基磺酰基氧基的例子包括：被苯基(其任选地在苯环上具有1至3个选自C1～C6直链或支链的烷基、C1～C6直链或支链的烷、硝基和卤原子的取代基)取代的C1～C6直链或支链的烷基磺酰基氧基；和被萘基取代的C1～C6直链或支链的烷基磺酰基氧基。被苯基取代的烷基磺酰基氧基的具体例子包括苄基磺酰基氧基、2-苯基乙基磺酰基氧基、4-苯基丁基磺酰基氧基、4-甲基苄基磺酰基氧基、2-甲基苄基磺酰基氧基、4-硝基苄基磺酰基氧基、4-甲苄基磺酰基氧基、3-氯苄基磺酰基氧基等等。被萘基取代的烷基磺酰基氧基的具体例子包括α-萘基甲基磺酰基氧基、β-萘基甲基磺酰基氧基等等。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本公开所述化合物的化学结构中，键
Figure BDA0002801744650000171
并未指定构型，即键
Figure BDA0002801744650000172
可以为
Figure BDA0002801744650000173
或
Figure BDA0002801744650000174
或者同时包含
Figure BDA0002801744650000175
和
Figure BDA0002801744650000176
两种构型。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开所述的化合物、可药用盐的制备，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
实施例1
Figure BDA0002801744650000177
步骤1：4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙基酯(化合物1b)的合成
Figure BDA0002801744650000178
向化合物1a(5.00g,20.57mmol)的四氯化碳(50mL)溶液中加入NBS(3.84g,21.60mmol)和过氧化二苯甲酰(BPO)(0.4mL,2.06mmol)。反应在80℃下搅拌至反应完全。冷却，过滤混合物，滤液在真空中浓缩。硅胶柱色谱(淋洗剂：0-2％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物1b(3.00g,收率45％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.63(s,2H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：4-溴-3-(乙氧基甲基)苯甲酸乙酯(化合物1c)的合成
Figure BDA0002801744650000181
将化合物1b(3.00g,9.32mmol)的乙醇(20mL)溶液冷却至0℃，然后加入乙醇钠的乙醇溶液(10.9mL,27.95mmol)。反应在20℃氮气下搅拌至反应完全，在真空中浓缩。残余物溶于乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中。分液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粗品(1.2g)。用硅胶柱色谱(淋洗剂：0-10％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物1c(1.00g,收率35％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.13(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),4.58(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H).
步骤3：3-(乙氧基甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯甲酸乙酯(化合物1e)的合成
Figure BDA0002801744650000182
将化合物1c(1g,3.66mmol)，化合物1d(1.77g,6.97mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.41g,0.54mmol)和乙酸钾(1.08g,10.98mmol)溶解于1,4-二氧六环(12mL)中。反应在100℃下氮气下搅拌至反应完全。用水和乙酸乙酯稀释反应液，硅藻土过滤。乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。硅胶柱色谱(淋洗剂：0-3％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物1e(1.0g，收率85％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.09(s,1H),7.94-7.88(m,1H),7.87-7.80(m,1H),4.76(s,2H),3.92(s,3H),3.57(q,J＝7.2Hz,2H),1.36(s,3H),1.27(s,12H).
步骤4：2-溴-N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)苯磺酰胺(化合物1h)的合成
Figure BDA0002801744650000191
将化合物1f(1g,8.91mmol)和DMAP(0.11g,0.89mmol)的吡啶(5mL)溶液冷却到0℃，缓慢加入化合物1g(3.41g,13.37mmol)，然后在40℃下搅拌。反应结束后，用甲醇(30mL)和3％的碳酸氢钠溶液(50mL)稀释体系，然后在真空中浓缩。将混合物的pH在0℃下用1M的盐酸调整为1左右，用乙酸乙酯萃取。有机相用1M的HCl、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩得到粗产物(2.5g)。用硅胶柱色谱(淋洗剂：10-30％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物1h(1.91g,收率65％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.13(dd,J＝3.2,7.6Hz,1H),7.75(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),7.53-7.39(m,2H),7.30(br s,1H),2.25(s,3H),1.95(s,3H).
步骤5：2-溴-N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)-N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯磺酰胺(化合物1j)的合成
Figure BDA0002801744650000192
将化合物1h(1.41g,4.25mmol)的DMF溶液(14mL)冷却至0℃，然后分批次加入氢化钠(60％分散于矿物油)(255mg,4.30mmol)。20℃搅拌0.5小时后，冰盐浴-15℃冷却，滴加化合物1i(0.7mL,6.38mmol)。混合物在-15℃下搅拌20分钟，然后在氮气下回到室温充分反应。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩得到粗产物(2.5g)。用硅胶柱色谱(淋洗剂：5-25％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物1j(1.14g,收率64％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.06-7.93(m,1H),7.82-7.68(m,1H),7.47-7.33(m,2H),5.36(s,2H),3.99-3.87(m,2H),3.66-3.51(m,2H),3.38(s,3H),2.30(s,3H),1.99(s,3H).
步骤6：甲基2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)-N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸酯(化合物1k)的合成
Figure BDA0002801744650000201
将化合物1j(1g,2.38mmol),化合物1e(0.84g,2.62mmol)，碳酸钠(0.76g,7.15mmol)和四三苯基膦钯(0.55g,0.48mmol)溶于甲苯(15mL)，乙醇(15mL)和水(15mL)。混合物在95℃条件下，在氮气下搅拌至反应完全。用水淬灭，用乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯萃取，混合有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩得到粗产物(2.5g)。用硅胶柱色谱(淋洗剂：5-20％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物1k(1.1g,收率74％)。
MS(ESI):m/z＝533.1[M+H]+,555.1[M+Na]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.24(d,J＝1.2Hz,1H),8.00(dd,J＝1.2,8.0Hz,2H),7.96(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.60(dt,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),4.49(d,J＝11.6Hz,1H),4.37(dd,J＝12.4,17.2Hz,2H),4.19(d,J＝12.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.80-3.71(m,2H),3.65-3.58(m,1H),3.50-3.43(m,3H),3.31(s,3H),2.30(s,3H),1.92(s,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤7：N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-4'-(羟甲基)-N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-磺酰胺(化合物1l)的合成
Figure BDA0002801744650000211
将化合物1k(1.19g,1.90mmol)的THF(12mL)溶液冷却到0℃，缓慢加入氢化铝锂(0.15g,3.81mmol)。混合物在0℃氮气下搅拌0.5小时，然后将混合物缓慢升至25℃。反应充分后，用乙酸乙酯和水稀释该混合物，并进行过滤。滤液分离，水相用乙酸乙酯萃取，混合有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩，得到粗产物(1.1g)。用硅胶柱色谱(淋洗剂：15-50％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物1l(580mg,收率48％)。
MS(ESI):m/z＝527.1[M+Na]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.28(m,3H),4.76(br s,2H),4.37(t,J＝10.8Hz,2H),4.25-4.15(m,2H),3.78-3.69(m,1H),3.66-3.58(m,1H),3.49-3.42(m,3H),3.40-3.31(m,4H),2.30(s,3H),2.11(br s,1H),1.93(s,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤8：4'-(溴甲基)-N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-磺酰胺(化合物1m)的合成
Figure BDA0002801744650000212
向化合物1h(300mg,0.59mmol)的DMF(2mL)溶液中加入四溴化碳(791mg,2.38mmol)然后再加入三苯基膦(623mg,0.02mmol)，反应在0℃下搅拌至反应完全。混合物在真空中浓缩，剩余物用50mL二氯甲烷稀释，用水和饱和食盐水冲洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩至干。用硅胶柱色谱纯化得到化合物1i(380mg,收率73％)。
MS(ESI):m/z＝523.0[M+H]+,545.0[M+Na]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.49-7.42(m,1H),7.34-7.31(m,2H),7.30-7.28(m,1H),4.68-4.55(m,2H),4.42-4.31(m,2H),4.20-4.14(m,1H),3.77-3.71(m,2H),3.66-3.56(m,1H),3.49-3.41(m,3H),3.39-3.30(m,4H),2.30(s,3H),1.93(s,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤9：乙基1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)-N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物1o)的合成
Figure BDA0002801744650000221
向化合物1m(40mg,0.07mmol)和化合物1n(24mg,0.1mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入4A分子筛(30mg)，碳酸钾(31.7mg,0.23mmol)和碘化钠(5.7mg,0.038mmol)。混合物在80℃条件下在氮气下搅拌至反应完全。反应结束后，用乙酸乙酯(30mL)稀释混合物，过滤。滤液在真空中浓缩，得到粗产物(70mg)。用制备薄层色谱(展开剂：50％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物1o(35mg,收率63％)。
MS(ESI):m/z＝727.2[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),7.22(t,J＝8.4Hz,2H),6.74(br d,J＝7.6Hz,1H),5.83(s,1H),5.51(s,2H),4.49-4.38(m,2H),4.35-4.27(m,2H),4.17-4.10(m,2H),3.76-3.70(m,1H),3.65-3.58(m,1H),3.47(t,J＝4.4Hz,2H),3.42-3.36(m,1H),3.34-3.28(m,4H),2.68(t,J＝8.0Hz,2H),2.27(s,3H),1.91(s,3H),1.81-1.73(m,2H),1.65(s,6H),1.29-1.26(m,3H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤10：乙基1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物1p)的合成
Figure BDA0002801744650000231
向化合物1o(33mg,0.04mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入3M的盐酸(1mL)。混合物在75℃下搅拌反应至完全，混合物在真空中浓缩而得到化合物1p(32mg)。
MS(ESI):m/z＝639.1[M+H]+.
步骤11：1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸(化合物1)的合成
Figure BDA0002801744650000232
向化合物1p(32mg)的甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(184.6mg,4.40mmol)。反应在50℃下搅拌反应。反应结束后，用1M的HCl溶液将反应液的pH调至2～3，用乙酸乙酯萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩，得到粗产物(50mg)。经过反相制备HPLC(Column:Boston Green ODS 150*30mm*5um,Condition:25-55％(A:water 0.075％TFA,B:CH3CN),flow rate:25mL/min)纯化后冻干，获得化合物1(13.7mg,收率41％)。
MS(ESI):m/z＝611.4[M+H]+.
1H NMR:TJN190799-143-1C(400MHz,CDCl3)δ＝8.09(d,J＝7.6Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.28(br s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(br d,J＝8.0Hz,1H),5.81-5.69(m,1H),4.21-4.05(m,2H),3.39-3.30(m,2H),3.02-2.94(m,2H),2.23(s,3H),1.75(s,3H),1.70(s,6H),1.68-1.62(m,2H),1.06(t,J＝6.8Hz,3H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例2
Figure BDA0002801744650000241
步骤1：乙基2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物2b)的合成
Figure BDA0002801744650000242
向化合物2a(0.4mL,2.68mmol)的乙醇(20mL,342.97mmol)溶液中加入氰化钠(695.8mg,14.20mmol),乙酸(257.4mg,4.28mmol)和二氧化锰(4891.0mg,56.26mmol)。混合物在60℃条件下在氮气下搅拌。反应结束后过滤。滤液在真空下浓缩，将剩余物溶解在乙酸乙酯中，用水清洗。分液后有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空下浓缩得到粗品，用硅胶柱色谱(淋洗剂：10-30％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物2b(430mg,收率70％)。
MS(ESI):m/z＝231.1[M+H]+.
1H NMR:(400M Hz,CDCl3)δ＝10.03(br s,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),2.72(t,J＝8.0Hz,2H),1.71-1.79(m,2H),1.34-1.43(m,5H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2：乙基2-丁基-4-氯-1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)-N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物2c)的合成
Figure BDA0002801744650000251
向1m(90mg,0.16mmol)的DMF(2mL)溶液中加入碳酸钾(65.7mg,0.48mmol),化合物2b(38.4mg,0.17mmol)和粉状4A分子筛(50mg)。混合物在60℃条件下在氮气下搅拌，反应结束后用乙酸乙酯(30mL)稀释后过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空中浓缩，得到粗产物(200mg)。硅胶柱色谱(淋洗剂：10-30％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物2c(57mg,收率50％)。
MS(ESI):m/z＝717.1[M+H]+.
1H NMR:(400M Hz,CDCl3)δ＝7.99(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.54-7.59(m,1H),7.42-7.49(m,1H),7.29(s,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝9.6Hz,1H),5.60(s,2H),4.39-4.47(m,1H),4.26-4.36(m,4H),4.13(d,J＝12.8Hz,1H),3.69-3.77(m,1H),3.57-3.64(m,1H),3.46(t,J＝4.4Hz,2H),3.35-3.43(m,1H),3.32(s,1H),3.27-3.31(m,1H),2.67(t,J＝8.0Hz,2H),2.28(s,3H),1.91(s,3H),1.73(dt,J＝7.6,15.6Hz,2H),1.37-1.44(m,2H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.10(t,J＝6.8Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤3：乙基2-丁基-4-氯-1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸酯(化合物2d)的合成
Figure BDA0002801744650000252
向化合物2c(52mg,0.07mmol)的乙醇(1mL)溶液中加入6M的盐酸(0.1mL)。混合物在75℃条件下在氮气下搅拌，反应结束后，混合物在真空中浓缩后获得化合物2d(48mg)。
步骤4：2-丁基-4-氯-1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-1H-咪唑-5-羧酸(化合物2)的合成
Figure BDA0002801744650000261
向化合物2d(48mg)的水(1mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(38.4mg,0.92mmol)。将该混合物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤。用2N盐酸调节水相pH至1～2，然后用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，经真空干燥后获得化合物2(30.4mg,收率70％)。
MS(ESI):m/z＝601.3[M+H]+.
1H NMR:(400M Hz,CDCl3)δ＝8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.64(m,1H),7.48-7.55(m,1H),7.23-7.27(m,2H),7.21(d,J＝7.8Hz,1H),6.88(dd,J＝1.4,8.0Hz,1H),5.58(dd,J＝16.0,22.8Hz,2H),4.15(dd,J＝12.4,45.2Hz,2H),3.28-3.44(m,2H),2.72(t,J＝8.0Hz,2H),2.24(s,4H),1.69-1.79(m,5H),1.34-1.46(m,2H),1.07(t,J＝6.8Hz,3H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例3
Figure BDA0002801744650000271
步骤1：(S)-甲基2-(((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)-N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)氨基)-3-甲基丁酸酯(化合物3b)的合成
Figure BDA0002801744650000272
向化合物3a的DMF(1mL)溶液中加入碳酸钾(73.0mg,0.53mmol),碘化钠(5.3mg,0.035mmol)和化合物1m(100mg,0.18mmol)。反应在80℃条件下在氮气下搅拌。反应结束后，将混合物加入乙酸乙酯(5mL)溶解，硅藻土过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤，滤液用水稀释，分离。水相用乙酸乙酯萃取，混合有机相，用水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空中浓缩得到粗品(110mg)，硅胶柱色谱(淋洗剂：10-30％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物3b(70mg,收率64.3％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.62(m,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝5.6Hz,3H),4.33-4.44(m,2H),4.26(t,J＝12.4Hz,1H),4.17(dd,J＝4.0,12.4Hz,1H),3.92(dd,J＝2.0,13.6Hz,1H),3.71-3.80(m,4H),3.56-3.68(m,2H),3.45(t,J＝4.4Hz,2H),3.37-3.43(m,1H),3.29-3.34(m,4H),3.07(dd,J＝2.8,6.0Hz,1H),2.30(s,3H),1.88-1.97(m,4H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),0.91-1.04(m,6H).
步骤2：(S)-甲基2-(N-((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)-N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)戊酰氨基)-3-甲基丁酸酯(化合物3c)的合成
Figure BDA0002801744650000281
将化合物3b(70mg,0.11mmol)，三乙胺(0.047mL,0.34mmol)和DMAP(6.9mg,0.0567mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中并冷却至0℃，加入正戊酸酰氯(0.021mL,0.17mmol)。反应在0℃条件下在氮气下搅拌至反应完全。用水淬灭(10mL)，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩，得到粗产物(110mg)。通过反相制备HPLC纯化[40g C18反相柱，梯度0％～95％甲醇和水(0.5％氨水)]获得化合物3c(60mg,收率58％)。
MS(ESI):m/z＝719.2[M+H+18]+.
步骤3：(S)-甲基2-(N-((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)戊酰氨基)-3-甲基丁酸酯(化合物3d)的合成
Figure BDA0002801744650000282
向化合物3c(60mg,0.066mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中加入6M的盐酸(1.5mL)。混合物在75℃下搅拌，反应结束后混合物真空浓缩而得到化合物3d(67mg)。
MS(ESI):m/z＝614.3[M+H]+.
步骤4：(S)-2-(N-((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)戊酰氨基)-3-甲基丁酸(化合物3)的合成
Figure BDA0002801744650000291
向化合物3d(67mg)的甲醇(1mL)溶液中加入3M的氢氧化钠溶液(0.9mL,2.73mmol)。反应在50℃下搅拌。反应结束后，混合物在真空中浓缩以除去甲醇，用1M的HCl溶液将溶液的pH调至2～3，用乙酸乙酯萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩，得到粗产物(60mg)。经过反相制备HPLC纯化(YMC-Actus Triart C18 150*30mm*5um,water(0.225％FA)-ACN,55％～75％,10min)后冻干，获得化合物3(7.1mg,收率11％)。
MS(ESI):m/z＝622.3[M+Na]+.
1H NMR:(400MHz,MeOD)δ＝8.17(br dd,J＝7.8,14.8Hz,1H),7.53-7.70(m,2H),7.29-7.47(m,1H),6.87-7.27(m,3H),4.60-4.69(m,4H),3.98-4.26(m,3H),3.20-3.26(m,1H),2.50-2.77(m,1H),2.30-2.47(m,2H),2.24(br d,J＝7.6Hz,3H),1.72(br d,J＝12.8Hz,4H),1.51-1.62(m,1H),1.38-1.49(m,1H),1.27-1.33(m,1H),1.03-1.10(m,6H),0.85-0.99(m,6H).实施例4
Figure BDA0002801744650000292
步骤1：2-溴-N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯磺酰胺(化合物4b)的合成
Figure BDA0002801744650000301
向化合物1h(850mg,2.57mmol)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(709.4mg,5.13mmol)和化合物4a(0.68mL,3.85mmol)。反应混合物在20-25℃下搅拌至反应完全。加入水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩，得到粗产物，硅胶柱色谱(淋洗剂：10-20％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物4b(580mg,收率49％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.06-8.00(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.42-7.37(m,2H),5.28(s,2H),3.84-3.76(m,2H),2.31(s,3H),2.00(s,3H),0.98-0.90(m,2H),0.04(s,9H).
步骤2：乙基2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸酯(化合物4c)的合成
Figure BDA0002801744650000302
将化合物1e，化合物4b，碳酸钠(330.7mg,3.12mmol)和四三苯基膦钯(240.4mg,0.21mmol)，甲苯(4mL),乙醇(4mL)和水(4mL)混合。反应在90℃的氮气下搅拌至反应完全。用水淬灭(20mL)反应，乙酸乙酯稀释(20mL)，过滤，分液。分出有机相，用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相后，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩，得到粗产物。用硅胶柱色谱(淋洗剂：5-15％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物4c(550mg,收率89％)。
MS(ESI):m/z＝611.1[M+Na]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.27(s,1H),8.09-7.96(m,2H),7.66-7.57(m,1H),7.52(br t,J＝7.6Hz,1H),7.41(br d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.30(m,1H),4.54-4.32(m,5H),4.26-4.18(m,1H),3.70-3.34(m,4H),2.33(s,3H),1.93(s,3H),1.45(br t,J＝7.2Hz,3H),1.16(br t,J＝7.2Hz,3H),0.82(br t,J＝8.8Hz,2H),0.00(s,9H).
步骤3：N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-4'-(羟甲基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-磺酰胺(化合物4d)的合成
Figure BDA0002801744650000311
将化合物4c(580mg,0.95mmol)的THF(6mL)溶液冷却到0℃，缓慢加入氢化铝锂(70.9mg,1.87mmol)。混合物在0℃氮气下搅拌0.5小时。1.5小时后缓慢升至25℃。当反应完全后，用乙酸乙酯(30mL)和水(20mL)稀释该反应，过滤。分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩，得到粗产物(440mg)。用硅胶柱色谱(淋洗剂：5-40％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物4d(360mg,收率70％)。
MS(ESI):m/z＝569.1[M+Na]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.53(m,2H),7.49-7.42(m,1H),7.35-7.31(m,2H),7.31-7.28(m,1H),4.77(s,2H),4.39(d,J＝12.8Hz,2H),4.33-4.27(m,1H),4.21-4.15(m,1H),3.67-3.58(m,1H),3.56-3.48(m,1H),3.48-3.39(m,1H),3.38-3.29(m,1H),2.30(s,3H),1.92(s,3H),1.13(t,J＝6.8Hz,3H),0.83-0.75(m,2H),0.02(s,9H).
步骤4：4'-(溴甲基)-N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)-2'-(乙氧基甲基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-[1,1'-联苯基]-2-磺酰胺(化合物4e)的合成
Figure BDA0002801744650000321
向化合物4g(340mg,0.67mmol)的DMF(3mL)溶液中分别加入四溴化碳(0.24mL,2.49mmol)和三苯基膦(815.5mg,3.11mmol)，反应在0℃下搅拌至反应完全。真空中浓缩后，剩余物用二氯甲烷(50mL)稀释后，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空中浓缩得粗品。用硅胶柱色谱(淋洗剂：0-15％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物4e(290mg,收率76％)。
MS(ESI):m/z＝610.9[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.03(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.61-7.58(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.33-7.36(m,2H),7.30-7.32(m,1H),4.59(s,2H),4.17-4.43(m,4H),3.32-3.67(m,4H),2.33(s,3H),1.94(s,3H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H),0.79-0.89(m,2H),0.00(s,9H)
步骤5：甲基1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)-N-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸酯(化合物4g)的合成
Figure BDA0002801744650000322
向化合物4e(280mg,0.46mmol)和化合物4f(111.3mg,0.51mmol)的乙腈(6mL)溶液中加入4A分子筛(300mg)和碳酸钾(190.4mg,1.38mmol)。反应在80℃条件下，在氮气下搅拌至反应完全。用乙酸乙酯(30mL)稀释该反应，过滤。滤液在真空中浓缩，得到粗产物(440mg)，用硅胶柱色谱(淋洗剂：5-30％乙酸乙酯的石油醚)纯化得到化合物4g(130mg,收率38％)。
MS(ESI):m/z＝749.4[M+H]+,771.4[M+Na]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝7.96(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.72(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.56-7.50(m,2H),7.46-7.39(m,1H),7.36-7.31(m,1H),7.21-7.09(m,3H),6.79(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),5.74-5.60(m,2H),4.70(q,J＝7.2Hz,2H),4.33-4.27(m,1H),4.27-4.17(m,2H),4.14-4.05(m,1H),3.84(s,3H),3.62-3.41(m,2H),3.39-3.18(m,2H),2.20(s,3H),1.85(s,3H),1.53(t,J＝7.2Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H),0.83-0.77(m,2H),0.00(s,9H).
步骤6：甲基1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸酯(化合物4h)的合成
Figure BDA0002801744650000331
在氮气下，向化合物4g(130mg,0.17mmol)的THF(2mL)溶液中加入TBAF的THF溶液(0.26mL,0.26mmol)。混合物在70℃下搅拌至反应完全。真空浓缩反应液得化合物4h(210mg)。
MS(ESI):m/z＝719.1[M+H]+.
步骤7：1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸(化合物4)的合成
Figure BDA0002801744650000341
向化合物4h(210mg)的THF(1mL)和水(1mL)溶液中加入一水合氢氧化锂(213.6mg,5.09mmol)。反应在30℃下搅拌至反应完全。用1M的HCl溶液调pH至7，乙酸乙酯萃取(8mL×4)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液真空浓缩得粗产物(120mg)。用制备薄层色谱(展开剂：10％甲醇的二氯甲烷)纯化得到化合物4(9.8mg,收率9％)。
MS(ESI):m/z＝605.3[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.36-8.29(m,1H),7.73-7.69(m,1H),7.71(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.62-7.53(m,2H),7.45(s,1H),7.32-7.27(m,2H),7.19-7.13(m,2H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.60-6.55(m,1H),5.81-5.45(m,2H),4.69(q,J＝6.8Hz,2H),4.27-4.09(m,2H),3.50-3.43(m,2H),2.13(s,3H),1.52(t,J＝7.2Hz,3H),1.49(s,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例5：
Figure BDA0002801744650000342
步骤1：戊脒(化合物5b)的合成
Figure BDA0002801744650000343
将化合物5a(24.05mL,228.55mmol)溶于乙醇(200mL)中。通入氯化氢气体30分钟，并在室温下搅拌过夜，再通入氨气10分钟，在室温下搅拌至反应完全。将反应混合物过滤浓缩得产物5b(22g,收率96.10％)。
MS(ESI):m/z＝101.3[M+H]+.
步骤2：乙基2-(2-丁基-4-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酸乙酯(化合物5d)的合成
Figure BDA0002801744650000351
将化合物5b(10g,99.83mmol)、化合物5c(10.79g,49.91mmol)和氢氧化钾(5.02mL,129.79mmol)在甲醇(300mL)中室温下搅拌。反应结束后，减压除去溶剂，残留物溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液清洗。有机相浓缩，获得产物5d(2g,收率7.93％)。
MS(ESI):m/z＝253.2[M+H]+.
步骤3：2-(2-丁基-4-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酸(化合物5e)的合成
Figure BDA0002801744650000352
将化合物5d(2g,7.92mmol)和氢氧化锂(0.66mL,23.78mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)和水(10mL)中并搅拌过夜。反应结束后，减压除去溶剂，得到化合物5e(1.6g，收率90.01％)。
MS(ESI):m/z＝225.9[M+H]+.
步骤4：2-(2-丁基-4-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物5f)的合成
Figure BDA0002801744650000353
将化合物5e(1000mg,4.45mmol)盐酸二甲胺(436.24mg,5.35mmol)、HATU(2034.61mg,5.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.21mL,13.37mmol)混合于DMF(50mL)中室温搅拌过夜。减压除去溶剂，得到粗产物。用硅胶柱色谱(淋洗剂：2％甲醇的二氯甲烷)纯化得到化合物5f(800mg,收率71.38％)。
MS(ESI):m/z＝251.9[M+H]+.
步骤5：2-(2-丁基-1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)-N-((2-甲氧基乙氧基)甲基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物5g)的合成
Figure BDA0002801744650000361
化合物5f(90mg,0.36mmol)、化合物1m(20.31mg,0.04mmol)和碳酸铯(0.028mL,0.35mmol)加入1，4-二氧六环(20mL)中在80℃搅拌。反应结束后，减压除去溶剂，获得粗产物。用制备薄层色谱(展开剂：5％甲醇的二氯甲烷)纯化得到化合物5g(10mg,0.013mmol,收率3.78％)。
MS(ESI):m/z＝738.3[M+H]+.
步骤6：2-(2-丁基-1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物5h)的合成
Figure BDA0002801744650000362
化合物5g(8mg,0.011mmol)溶于乙醇(3mL)，水(1.5mL)及浓盐酸(1.5mL)的混合溶剂中。反应回流过夜。减压除去溶剂，通过反相制备HPLC纯化[Gemini-C18 150x 21.2mm,5um；ACN-H2O(0.1％TFA)45-60％]获得化合物5h(3mg,收率40.36％)。
MS(ESI):m/z,650.3[M+H]+.
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),8.08–8.03(m,1H),7.70–7.58(m,2H),7.29–7.25(m,1H),7.24–7.18(m,1H),7.01–6.88(m,2H),5.40–5.27(m,2H),4.05–3.95(m,2H),3.56(s,2H),3.12(s,3H),2.84(s,3H),2.73–2.65(m,2H),2.19(d,J＝12.8Hz,6H),1.67(s,3H),1.64–1.57(m,2H),1.36–1.29(m,2H),1.28–1.21(m,2H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤7：2-(2-丁基-1-((2'-(N-(4,5-二甲基异噻唑-3-基)氨磺酰)-2-(乙氧基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)-4-甲基-6-羰基-1,6-二氢嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙硫代酰胺(化合物5)的合成
Figure BDA0002801744650000371
将化合物5h(30mg,0.04mmol)与Lawesson试剂(93.43mg,0.23mmol)混合在甲苯(5mL)中回流过夜。减压除去溶剂，通过制备薄层色谱(展开剂：5％甲醇的二氯甲烷)纯化获得化合物5(10mg,收率32.51％)。
MS(ESI):m/z＝666.3[M+H]+.
1HNMR:(400MHz,MeOD)δ8.22–8.14(m,1H),7.71–7.57(m,2H),7.37–7.32(m,1H),7.28–7.23(m,1H),7.15–7.09(m,1H),7.02(d,J＝7.9Hz,1H),5.47(s,2H),4.13–3.99(m,2H),3.92(s,2H),3.59–3.45(m,6H),3.28–3.21(m,2H),2.84–2.77(m,2H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),1.73–1.66(m,5H),1.46–1.41(m,2H),1.07(t,J＝7.0Hz,3H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例6：药效试验
受试药物：本专利公开的化合物1-5和Sparsentan，其中Sparsentan具有以下结构：
Figure BDA0002801744650000381
测试例1血管紧张素I型受体AT1R抑制剂活性测定
1.1实验方案
1.1.1细胞培养及试剂配制
1)细胞株：Flp-In-CHO-AT1 stable pool
2)完全培养基:Ham's F-12K+10％FBS+1x Penicillin-Streptomycin(PS)+600μg/mL Hygromycin B
3)细胞接种培养基:Ham's F-12K+10％FBS
4)实验缓冲液:1X HBSS+20mM HEPES
利用DMSO配制待测化合物至相应浓度(0.1％DMSO)
1.1.2待测化合物IC50值的测定
1)Flp-In-CHO-AT1 stable pool细胞株培养于完全培养基，于37℃,5％CO2至70％～90％融合度。
2)TrypLE消化处理后将细胞重悬于接种培养基中，接种于384孔细胞培养板(Corning,3764)，每孔接种6,500个细胞，于37℃,5％CO2培养过夜。
3)冻融20X Component A至室温，用实验缓冲液将其稀释至2X工作浓度含5mMProbenecid，置于室温待用。
4)取出细胞培养板，室温静置10min，利用Apricot和实验缓冲液将FBS的浓度稀释至0.03％，最终剩20μL于3764培养板中，随后加入20μL 2X Component A含5mM Probenecid至各实验孔中,200g,RT离心3-5s，于37℃孵育2h。
5)配制阳性对照化合物和待测化合物工作液(6X)。
6)取出细胞培养板于室温静置10分钟；加入10μL步骤5)中的6X化合物工作液至384孔细胞培养板相应实验孔中，于室温孵育30分钟。
7)用实验缓冲液将Angiotensin II稀释至0.375nΜ(6X)，转移50μL至384孔板(Corning,3657)，置于室温待用。
8)利用FLIPR Tetra将10μL步骤7)中稀释好的5HT加入各实验孔中，收集数据。
1.1.3数据分析
1)Z’factor＝1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)
2)CVMax＝(SDMax/MeanMax)*100％
3)CVMin＝(SDMin/MeanMin)*100％
4)S/B＝Singal/Background
5)Vehicle Control(Max)：0.1％DMSO
6)Positive Control(Min):1,000nM of Losartan
7)利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物IC50:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值；Y:Ratio
1.2实验结果
样品 AT<sub>1</sub>(nM)
Sparsentan 61.7
实施例1 35.2
实施例2 22.6
实施例3 106.4
实施例4 37.1
实施例5 150.8
测试例2内皮素A型受体(ETA)抑制剂活性测定
2.1实验方案
2.1.1细胞培养及试剂配制
1)细胞株：Flp-In-CHO-ETA stable pool
2)完全培养基:Ham's F-12K+10％FBS+1x Penicillin-Streptomycin(PS)+600μg/mL Hygromycin B
3)细胞接种培养基:Ham's F-12K+10％Dialyzed FBS
4)实验缓冲液:1X HBSS+20mM HEPES
2.1.2待测化合物IC50值的测定
1)Flp-In-CHO-ETA stable pool细胞株培养于完全培养基，于37℃,5％CO2至70％～90％融合度。
2)TrypLE消化处理后将细胞重悬于接种培养基中，接种于384孔细胞培养板(Corning,3764)，每孔接种6,500个细胞，于37℃,5％CO2培养过夜。
3)冻融20X Component A至室温，用实验缓冲液将其稀释至2X工作浓度含5mMProbenecid，置于室温待用。
4)取出细胞培养板，室温静置10min，利用Apricot和实验缓冲液将FBS的浓度稀释至0.03％，最终剩20μL于3764培养板中，随后加入20μL 2X Component A含5mM Probenecid至各实验孔中,200g,RT离心3-5s，于37℃孵育2h。
5)配制阳性对照化合物和待测化合物工作液(6X)。
6)取出细胞培养板于室温静置10分钟；加入10μL步骤5)中的6X化合物工作液至384孔细胞培养板相应实验孔中，于室温孵育30分钟。
7)用实验缓冲液将Endothelin 1稀释至30nΜ(6X)，转移50μL至384孔板(Corning,3657)，置于室温待用。
利用FLIPR Tetra将10μL步骤7)中稀释好的Endothelin 1加入各实验孔中，收集数据。
2.1.3数据分析
1)Z’factor＝1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)
2)CVMax＝(SDMax/MeanMax)*100％
3)CVMin＝(SDMin/MeanMin)*100％
4)S/B＝Singal/Background
5)Vehicle Control(Max)：0.1％DMSO
6)Positive Control(Min):1,000nM of BQ-123
7)利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物IC50:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值；Y:Ratio
2.2实验结果
Figure BDA0002801744650000401
Figure BDA0002801744650000411
测试例3血管紧张素II型受体(AT2R)配体结合实验
3.1实验方案
3.1.1细胞培养及试剂配制
利用商业化labeled-AT2R细胞直接进行冻融使用
3.1.2待测化合物IC50值的测定
1)用ddH2O将5X TLB稀释至1X TLB，混匀待用。
2)配制4X化合物工作也。
3)用1X TLB将Tag-lite angiotensin receptor red agonist(8600nM stock)稀释至12nM
(4X Kd)待用；
4)取5mL 1X TLB于15mL离心管中，于37℃水浴中将1支labeled-AT2R细胞冻融，直至冰全部融化(1-2min)；
5)迅速将冻融的细胞转移至1X TLB中，轻柔混匀后，于1200g,离心5min；
6)用移液器轻柔的将上清液吸出，用1mL 1X TLB将细胞重悬混匀后，再加入1.7mL
1X TLB混匀后至于室温待用；
7)加入10μL细胞至384孔板中,200g,RT,3s；加入5μL化合物工作液4X至相应的孔中；加入5μL稀释好的4X Tag-lite angiotensin receptor red agonist至所有试验孔中。
将反应板于200g,RT,离心60s，室温25℃静置1h后，200g,RT,离心60s，利用Envision HTRF detector收集数据。
3.1.3数据分析
1)Z’factor＝1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)；
2)CVMax＝(SDMax/MeanMax)*100％；
3)CVMin＝(SDMin/MeanMin)*100％；
4)S/B＝Singal/Background；
5)Vehicle Control(Max)：DMSO(0.1％final conc.)；
6)Positive Control(Min):3μM EMA401；
7)利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物IC50:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值；Y:HTRF Ratio.
3.2实验结果
样品 AT<sub>2</sub>(nM)
Sparsentan 841.2
实施例1 3108
实施例2 >10000
实施例3 >10000
实施例4 >10000
实施例5 >10000
测试例4内皮素B型受体(ETB)抑制剂活性测定
4.1实验方案
4.1.1细胞培养及试剂配制
1)细胞株：Flp-In-CHO-ETB stable pool
2)完全培养基:Ham's F-12K+10％FBS+1x Penicillin-Streptomycin(PS)+600μg/mL Hygromycin B
3)细胞接种培养基:Ham's F-12K+10％Dialyzed FBS
4)实验缓冲液:1X HBSS+20mM HEPES
4.1.2待测化合物IC50值的测定
1)Flp-In-CHO-ETB stable pool细胞株培养于完全培养基，于37℃,5％CO2至70％～90％融合度。
2)TrypLE消化处理后将细胞重悬于接种培养基中，接种于384孔细胞培养板(Corning,3764)，每孔接种6,500个细胞，于37℃,5％CO2培养过夜。
3)冻融20X Component A至室温，用实验缓冲液将其稀释至2X工作浓度含5mMProbenecid，置于室温待用。
4)取出细胞培养板，室温静置10min，利用Apricot和实验缓冲液将FBS的浓度稀释至0.03％，最终剩20μL于3764培养板中，随后加入20μL 2X Component A含5mM Probenecid至各实验孔中,200g,RT离心3-5s，于37℃孵育2h。
5)配制阳性对照化合物和待测化合物工作液(6X)。
6)取出细胞培养板于室温静置10分钟；加入10μL步骤5)中的6X化合物工作液至384孔细胞培养板相应实验孔中，于室温孵育30分钟。
7)用实验缓冲液将Endothelin 1稀释至60nΜ(6X)，转移50μL至384孔板(Corning,3657)，置于室温待用。
利用FLIPR Tetra将10μL步骤7)中稀释好的Endothelin 1加入各实验孔中，收集数据。
4.1.3数据分析
1)Z’factor＝1-3*(SDMax+SDMin)/(MeanMax-MeanMin)
2)CVMax＝(SDMax/MeanMax)*100％
3)CVMin＝(SDMin/MeanMin)*100％
4)S/B＝Singal/Background
5)Vehicle Control(Max)：0.1％DMSO
6)Positive Control(Min):1,000nM of BQ-788
7)利用GraphPad非线性拟合公式计算化合物IC50:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:化合物浓度log值；Y:Ratio
4.2实验结果
样品 ET<sub>B</sub>(nM)
Sparsentan >10000
实施例1 >10000
实施例2 >10000
实施例3 >10000
实施例4 >10000
实施例5 >10000
测试例5测量化合物在大鼠肝细胞中的体外代谢稳定性
5.1实验材料
1)待测化合物和阳性对照
2)冻存的大鼠肝细胞(BioreclamationIVT，Product No.M00065)
3)L-15培养基
4)96孔板
5.2实验过程
5.2.1细胞培养及试剂配制
1)用适当溶剂(DMSO)配置待测化合物和阳性对照的10mM储备液。将L-15培养基放入37℃水浴中加热至少15分钟备用。
2)96孔板(终止板)的每个孔中加入80μL乙腈。
3)在一个新96孔板中，通过混合198μL乙腈和2μL 10mM储备液来将待测化合物和阳性对照稀释到100μM。
4)取出一瓶冻存的大鼠肝细胞，确保在开始融化之前细胞一直保存在冷冻温度下。尽快将细胞放入37℃水浴中融化并轻轻摇晃，直至晶体全部融化。融化完成后，向小瓶上喷洒70％乙醇，并将小瓶转移到生物安全柜中。
5)打开小瓶将细胞倒入含有L-15的50mL离心管中，并冲洗小瓶两次。室温下将离心管以50g离心3分钟。离心完成后倒掉L-15，并用足够的L-15重新悬浮细胞使细胞浓度达到1.5×106cells/mL左右。
6)用
Figure BDA0002801744650000441
Vision进行细胞计数和测定细胞成活率。成活率低(成活率低于80％)的细胞不可用。用L-15将细胞稀释到密度为1.0×106成活细胞/mL。
7)把96孔孵育板的每个空中加入247.5μL细胞，将板子放置在艾本德恒温混匀仪上加热细胞10分钟。
8)将2.5μL 100μM的待测化合物或阳性对照加入孵育板中起始反应。
9)在艾本德恒温混匀仪上以37℃和900rpm进行孵育。分别在0.5，5，15，30，45，60，80，100和120分钟转移20μL孵育体系到“终止板”上。之后用涡旋混匀2分钟。
10)以4000rpm的速度将终止板离心20分钟。转移每个化合物的上清液30μL至96孔进样板中。4个化合物混合为一组。之后加入120μL纯水稀释样品。所有孵育样品都是单平行。
5.2.2数据计算
所有计算都通过Microsoft Excel来完成。峰面积由离子色谱图定量。母药的体外半衰期(t1/2)由剩余率的Ln值对孵育时间的线性回归测定。
固有清除率(体外Clint，μL/min/106cells)根据下列等式由斜率值计算：
体外Clint＝kV/N
V＝孵育体积(0.25mL)；
N＝每个孔的细胞数(0.25×106cells)
5.3实验结果
Figure BDA0002801744650000451

Claims (22)

1.式I所示化合物或其可药用盐，或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure FDA0002801744640000011
其中，
R1选自
Figure FDA0002801744640000012
R2、R3各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5、R6各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代，或者R5、R6与相邻的碳原子共同形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5’、R6’各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代，或者R5’、R6’与相邻的碳原子共同形成环烷基或杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R8各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R9、R10各自独立地选自氢原子、烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ri、Rj各自独立地选自氢原子、C1～C6烷基；
Rk选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基、-NRiRj，其中所述的烷基、卤代烷基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫醚基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n选自1、2、3、4、5、6；
m1选自0、1或2；m2选自0、1、2、3或4；
k1选自1、2、3、4、5、6；k2选自0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自C1-C6烷基，其中所述的烷基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和烷C1-C6硫醚基中的一个或多个取代基所取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R5、R6各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代，或者R5、R6与相邻的碳原子共同形成3-8元环烷基或3-8元杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R5’、R6’各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代，或者R5’、R6’与相邻的碳原子共同形成3-8元环烷基或3-8元杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R7选自氢原子、C1-C6烷基，其中所述的烷基任选被选自卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R8各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R9各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R10选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中m2选自0。
11.一种式II所示化合物或其可药用盐，或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，
Figure FDA0002801744640000041
其中，R1选自
Figure FDA0002801744640000042
R4选自C1-C6烷基，其中所述的烷基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和烷C1-C6硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
R5、R6各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代，或者R5、R6与相邻的碳原子共同形成3-8元环烷基或3-8元杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
R5’、R6’各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代，或者R5’、R6’与相邻的碳原子共同形成3-8元环烷基或3-8元杂环基，其中所述的环烷基、杂环基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢原子、C1-C6烷基，其中所述的烷基任选被选自卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
R8各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
R9各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
R10选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代；
Ri、Rj各自独立地选自氢原子、C1～C6烷基；
Rk选自氢原子、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基、羟基、-NRiRj，其中所述的烷基、卤代烷基任选被选自C1～C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、羧基、硝基、氰基、C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫醚基、3-8元环烷基、3-8元杂环基、5-12元芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n选自1、2、3、4、5、6；
k1选自1、2、3、4、5、6；k2选自0、1、2或3。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R4选自C1-C6烷基。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中R5、R6、选自氢原子。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中R5’、R6’各自独立地选自氢原子和C1-C6烷基。
15.根据权利要求11所述的化合物，其中R7选自氢原子、C1-C6烷基。
16.根据权利要求11所述的化合物，其中R8各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代。
17.根据权利要求11所述的化合物，其中R9各自独立地选自氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
18.根据权利要求11所述的化合物，其中R10选自氢原子、C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基，其中所述的烷基、烷氧基、烷硫醚基任选被选自C1-C6烷基、卤素、羟基、巯基、-NRiRj、氧基、硫代基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫醚基中的一个或多个取代基所取代。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure FDA0002801744640000061
Figure FDA0002801744640000071
或其可药用盐，或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体。
20.制备权利要求1-19任意一项所述的化合物的方法，包括将式III化合物与式IV化合物混合反应的步骤，
Figure FDA0002801744640000072
其中，R2、R3、R4、R5、R6、n、m1、m2的定义如权利要求1所述；
LG为离去基团，优选卤素、取代的磺酰基氧基、RiRjN-、羟基、RmS-、取代或未取代的磷酰基氧基、取代的甲酰基氧基，优选所述取代的磺酰基氧基选自C1～C6烷基磺酰基氧基、全氟C1～C6烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、芳烷基磺酰基氧基、杂芳基磺酰基氧基；
Ri、Rj独立地选自氢原子、C1～C6烷基或氨基保护基；
Rm选自氢原子、C1～C6烷基；
R11选自氢原子或氨基保护基；
R1’选自
Figure FDA0002801744640000073
R12选自氢原子或羧基保护基；
R5’、R6’、R7、R8、R9、R10、k1、k2的定义如权利要求1所述。
21.一种药物组合物，包括权利要求1-19任意一项所述的化合物或其可药用盐或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
22.权利要求1-19任一项所述的化合物或其可药用盐，或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体，或权利要求21所述药物组合物在制备用于治疗高血压或与肾、肾小球和肾小球膜细胞功能有关的疾病的药物中的用途，所述疾病优选局灶性节段性肾小球肾炎和IgA肾病。
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