CN112689630A - 具有双环核部分的新型lxr调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含磺酰基部分的双环化合物(例如吲哚)，其结合至肝X受体(LXRα和/或LXRβ)并且优选用作LXR的反向激动剂。

Description

具有双环核部分的新型LXR调节剂
技术领域
本发明涉及作为肝X受体(LXR)调节剂的新型化合物，并且涉及包含其的药物组合物。本发明进一步涉及所述化合物在预防和/或治疗与肝X受体的调节相关的疾病中的用途。
背景技术
肝X受体LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)为核受体蛋白超家族的成员。两种受体均与类视黄素X受体(RXRα、β或γ)形成异二聚体复合物，并且结合至位于LXR应答基因的启动子区域中的LXR应答元件(例如DR4型元件)。两种受体均为通过结合配体(例如氧甾醇或胆固醇生物合成途径的中间体(例如链甾醇))而在生理学上调节的转录因子。在不存在配体的情况下，认为LXR-RXR异二聚体仍然结合至与例如NCOR1等辅阻遏物(co-repressors)复合的DR4型元件，导致相应的靶基因的抑制。在结合激动剂配体(内源性配体，例如之前提及的氧甾醇或类固醇中间体；或者合成的药理学配体)时，异二聚体复合物的构象改变，导致辅阻遏物蛋白的释放并且导致例如NCOA1(SRC1)等辅激活物蛋白(coactivator proteins)的募集，导致各靶基因的转录刺激。虽然LXRβ在大多数组织中表达，但是LXRα在肝脏、肠、脂肪组织的细胞和巨噬细胞中更有选择性地表达。LXRα和LXRβ在mRNA或蛋白质水平的相对表达可能在同一物种中的不同组织之间或者在给定组织中在不同物种之间变化。LXR通过例如巨噬细胞中的ABCA1和ABCG1以及肝脏和肠中的ABCG5和ABCG8等靶基因的转录控制来控制反向胆固醇转运，即将组织结合的外周胆固醇动员至HDL中并且由此进入胆汁和粪便中。这解释了LXR激动剂在饮食LDLR-KO小鼠模型中的抗动脉粥样硬化活性。然而，LXR还控制参与脂肪生成的基因(例如Srebp1c、Scd1、Fasn)的转录，其解释了在用LXR激动剂长期治疗之后观察到的肝脂肪变性。
认为肝脂肪变性易患性是开发用于动脉粥样硬化治疗的非选择性LXR激动剂的主要障碍。
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)被认为是肝脏中的代谢综合征的表现并且NAFLD在世界范围内已经达到流行趋势(Estes等人，Hepatology 2018；67:123；Estes等人，J.Hepatol.2018；69:896)。NAFLD的病状范围为从良性及可逆性的脂肪变性至脂肪性肝炎(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，其可以向纤维化、硬化发展并且潜在地进一步向肝细胞癌发生发展。典型地，采用两步模型来描述NAFLD向NASH的进展，其中肝脂肪变性作为对引起炎症和肝损伤的二级信号(外源性或内源性)敏感的初始第一步骤(Day等人，Gastroenterology 1998；114:842)。当今，从良性NAFLD向更具侵略性状态的NASH的转化被视为多因素的，其中遗传、环境、生活方式和营养影响在不同的个体设定中起不同的作用。独立于该疾病的病因，因为例如肝硬化、肝细胞癌或其它形式的肝相关模态等不利的后遗症，对阻止NAFLD的进展存在非常强的未满足的医学需要。
LXR表达水平与NAFLD的状态紧密相关。值得注意地，显示LXR表达与NAFLD患者体内的脂肪沉积的程度、以及肝脏炎症和纤维化相关(Ahn等人，Dig.Dis.Sci.2014；59:2975)。此外，血清和肝脏链甾醇水平在患有NASH的患者中增加，但是在患有单纯肝脂肪变性的人群中不增加。已经将链甾醇表征为有效的内源性LXR激动剂(Yang等人，J.Biol.Chem.2006；281:27816)。鉴于通常已知涉及LXR作为肝脂质生成和脂质代谢的主调节剂，和LXR表达水平与脂肪肝疾病的阶段的前述关联，因此，NAFLD/NASH患者可以受益于通过阻断LXR的活性的小分子拮抗剂或反向激动剂来阻断在这些患者的肝脏中增加的LXR活性。在此过程中，需要注意，此类LXR拮抗剂或反向激动剂不干扰周围组织或巨噬细胞中的LXR，以避免扰乱这些组织或细胞中由LXR支配的抗动脉粥样硬化反向胆固醇转运。
某些出版物(例如Peet等人，Cell 1998；93:693和Schultz等人，Genes Dev.2000；14:2831)已经强调了LXRα的作用，特别是用于刺激脂质生成并且因此在肝脏中建立NAFLD。它们指出，主要由LXRα负责肝脂肪变性，因此LXRα特异性拮抗剂或反向激动剂可能足以或可期望恰好治疗肝脂肪变性。然而，仅通过将LXRα、LXRβ或双敲除与野生型小鼠关于它们在进行高脂肪饮食时发生脂肪变性的敏感性进行比较来产生这些数据。它们无法解释与鼠类肝脏相比的人类中LXRα和LXRβ的相对表达水平的主要差异。然而，LXRα为啮齿动物肝脏中的主要LXR亚型，与LXRα相比，LXRβ在人类肝脏中表达为大致相同的水平(甚至更高的水平)(来自Unigene或其它表达数据库的数据)。这通过在人类I期临床研究中测试LXRβ选择性激动剂来例示(Kirchgessner等人，Cell Metab.2016；24:223)，所述LXRβ选择性激动剂导致诱导强的肝脂肪变性，但显示其不激活人LXRα。
因此，可以假定应当期望设计用于治疗NAFLD或NASH的LXR调节剂对于特定的LXR亚型没有强的偏好。如果此类化合物的药物动力学曲线明确地确保充分的肝暴露和驻留时间，以覆盖临床使用中的两种LXR，则可以允许一定程度的LXR亚型选择性。
总之，例如NAFLD或NASH等疾病的治疗将需要以肝选择性方式阻断LXR的LXR调节剂，并且这可以通过必须构建至此类LXR调节剂中的亲肝性药物代谢动力学和组织分布特性来实现。
在迄今为止研究的所有主要细胞类型中通过LXR来发挥对脂质生成的主要控制。癌细胞也高度取决于重新脂质生成，因此Flaveny等人在癌细胞中和在动物癌症模型中测试了LXR反向激动剂工具化合物SR9243(Cancer Cell2015；28:42)。它们显示SR9243通常抑制脂质生成连同瓦尔堡糖酵解效应(Warburg glycolysis effect)，并且该分子效应导致体内细胞凋亡并且减慢肿瘤生长。
现有技术
Zuercher等人描述结构上不相关的叔磺酰胺GSK2033为第一种有效的细胞活性LXR拮抗剂(J.Med.Chem.2010；53:3412)。随后，报道了该化合物显示明显程度的混杂性(promiscuity)，靶向多个其它核受体(Griffett&Burris,Biochem.Biophys.Res.Commun.2016；479:424)。据称，GSK2033在大鼠和人类肝微粒体分析中显示快速的清除(Clint>1.0mL/min/mg蛋白质)并且GSK2033的这种快速的肝代谢阻碍了其在体内的使用。因此，GSK2033是仅在细胞研究中对LXR有用的化学探针。
Figure BDA0002953551710000041
WO2014/085453描述了除以上结构GSK2033以外的结构上不相关的式(A)的小分子LXR反向激动剂的制备：
Figure BDA0002953551710000042
特别地，该申请的以下化合物进一步记载于主要来自同一组发明人/作者的一些出版物中：将SR9238描述为在肠胃外给药时抑制肝脂肪变性的肝选择性LXR反向激动剂(Griffett等人，ACS Chem.Biol.2013；8:559)。在SR9238的酯皂化之后，形成LXR无活性酸衍生物SR10389。该化合物随后具有全身性暴露。另外，描述了SR9238在肠胃外给药之后再次在NASH的模型中抑制纤维化(Griffett等人，Mol.Metab.2015；4:35)。利用相关的SR9243，描述了对有氧糖酵解(瓦尔堡效应)和脂肪生成的作用(Flaveny等人，Cancer Cell2015；28:42)并且通过Huang等人(BioMed Res.Int.2018；8071093)使用SR9243确认用SR9238获得的NASH抑制数据。
WO2003/082802描述了结构上不相关的通式(B)的LXR激动剂：
Figure BDA0002953551710000051
在所有实例中，包含(杂)芳基部分的酸经由氧原子连接至分子的其余部分。最有趣的实例为GW3965(Collins等人，J.Med.Chem.2002；45:1963)和来自Rgenix的临床候选RGX-104。
Yu等人(J.Org.Chem.2018；83:323)描述了经由以下反应方案合成2,3-二取代的吲哚。在吲哚的3位具有邻位取代的芳基的唯一实例为结构C1。
Figure BDA0002953551710000052
WO2016/207217描述了式(D)的双环衍生物，其没有落在本发明的范围内，因为-SO2-连接的残基对于A是不可能的，其可以表示包括吲哚的双环结构。然而，公开了中间体D1(实施例69，步骤E)，其为在吲哚的3位具有邻位取代的芳基的唯一实例。
Figure BDA0002953551710000061
WO2016/106266公开了式(E)的氮杂吲哚作为TGFβ拮抗剂，
Figure BDA0002953551710000062
其中R为任选地取代的杂环或杂双环基团，R8选自包括-SO2R9的宽范围的取代基。残基R9可以选自包括C3-C8-环烷基和杂环烷基的宽范围的取代基。其中氮杂吲哚的2位和3位二者均被环部分取代的唯一实例为结构E1和E2。
WO2013/111150公开了式(F)的金刚烷衍生物作为17β-羟基类固醇脱氢酶1型抑制剂，
Figure BDA0002953551710000063
其中Ar为任选地取代的C1-C18-杂芳基，A可以为-SO2-并且B可以不存在。未示出落在本发明的范围内的实例。
WO2013/028999公开了式(G)的结构作为神经精神疾病的潜在疗法，
Figure BDA0002953551710000064
其中Z可以不存在并且A表示例如式(G1)的3-取代的吲哚等环结构。此处R15和R17可以选自任选地取代的芳基和杂芳基部分。然而对于该情况，未示出实例。
WO2013/012649公开了用于治疗HIV的式(H)的氮杂吲哚，
Figure BDA0002953551710000071
其中连接基团L可以是-SO2-，R5和R6可以独立地选自宽范围的取代基，包括任选地取代的环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。在大多数情况下，R2为羧酸或其生物电子等排体。未示出落在本发明的范围内的实例。
WO2010/124793和WO2008/132434公开了式(J)的氮杂吲哚作为杀真菌剂，
Figure BDA0002953551710000072
其中R4可以选自宽范围的取代基，包括任选地取代的环基、杂环基、芳基和杂芳基。R3可以选自包括-SO2R12的宽范围的取代基，其中R12同样可以选自宽范围的取代基，包括任选地取代的环基、杂环基、芳基和杂芳基。其中氮杂吲哚的2位和3位二者均被环部分取代的唯一实例为结构J1。
WO2010/010186公开了式(K)的JAK激酶抑制剂，
Figure BDA0002953551710000073
其中环Cy选自芳基和杂芳基。在L1等于SO2，n等于0，R3a例如为未取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，以及R3b选自任选地取代的环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基的情况下，可以构建落在本发明的范围内的衍生物，然而未示出实例。
WO2009/032116公开了用于治疗病毒性感染的式(L)的吲哚，
Figure BDA0002953551710000081
其中R1可以选自包括-SO2-的宽范围的取代基。对于R2，环状部分(L1至L3)是可能的，并且对于R3，环状部分(L4和L5)是可能的。在相关申请WO2009/032125和WO2009/064848中，甚至更多环状部分对于R3是可能的。R10可以选自任选地取代的环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基。在WO2009/064852中，结构L6的环状部分对于R3是可能的。在所有申请中，未示出落在本发明的范围内的实例。
WO2008/116833公开了式(M)的氮杂环丁烷化合物，其用于治疗对血清素5-羟基色胺-6(5-HT6)受体的调节有响应的病症，
Figure BDA0002953551710000082
其中X1和X2独立地为N或CRx。残基Rx可以选自宽范围的取代基，包括任选地取代的苯基或C3-6-环烷基。残基A可以选自任选地取代的C3-6-环烷基、芳基或杂芳基。未公开其中吲哚的2位和3位二者均被环状部分直接取代的实例。
WO2008/003736公开了式(N)的氮杂吲哚，
Figure BDA0002953551710000083
其中R2和R3可以独立地包含饱和含氮的杂环部分(例如哌啶)同时m可以为0。根据权利要求8，Q可以表示保护基-SO2-Ph。未公开其中吲哚的2位和3位二者均被环状部分直接取代的实例。
WO2007/075555公开了式(P)的CB1拮抗剂，
Figure BDA0002953551710000091
其中R1可以选自包括取代的吲哚的宽范围的取代基，同时X可以表示键。其中环状部分连接至吲哚的3位的唯一实例为结构P1。更具体地，式(P)的吲哚衍生物在WO2004/000831中描述为组胺H3拮抗剂，同样用结构P1作为实例。
WO2007/134169和WO2006/050236公开了式(Q)的吲哚衍生物作为TNF-α产物的抑制剂，
Figure BDA0002953551710000092
其中X可以为SO2，Y可以选自宽范围的取代基，包括环烷基、杂环烷基、芳基和杂环，同时Z必须选自-B(OR)2、-CONROR和-N(OR)COR(其中R＝H或烷基)。R3和R8可以独立地选自宽范围的取代基，包括环烷基和5元或6元有机环。未公开其中吲哚的2位和3位二者均被环状部分取代的实例。
WO2005/034941公开了式(R)的双环结构作为用于丙型肝炎病毒聚合酶的抑制剂，
Figure BDA0002953551710000093
其中Ar1和Ar为5至10元芳香环，A1可以为环烷基(任选地被烷氧基取代)并且n可以为0。与本发明最接近的实例为结构R1和R2。
WO2005/14000公开了式(S)的吲哚用于治疗例如肥胖和CNS病症等5-HT6-受体-相关疾病，
Figure BDA0002953551710000101
其中R1表示氮连接的饱和或不饱和杂环系统，R2可以选自包括饱和或不饱和环烷基的宽范围的取代基，n选自0至4并且残基A和B形成饱和或不饱和的环烷基环。未公开其中吲哚的2位和3位二者均被环状部分直接取代(即n＝0)的实例。
WO2002/51837和WO2002/36562分别公开了式(T)和(T1)的双环结构，用于治疗5-HT6-受体-相关疾病，
Figure BDA0002953551710000102
其中X和Y可以独立地表示碳原子，其任选地被芳基或杂芳基部分取代，R8也可以表示任选地取代的芳基或杂芳基部分。式(T1)的左手侧上的环状部分通常为哌嗪。未公开其中(氮杂)吲哚的2位和3位二者均被环状部分(例如芳基或杂芳基)取代的实例。最接近的实例为结构T1。
WO2002/32863公开了式(U)的吲哚用于治疗5-HT6-受体-相关疾病，
Figure BDA0002953551710000103
其中Ar可以选自任选地取代的苯基、萘基或5至10元单环或双环杂环部分，R2可以为未取代的苯基并且R3选自氢或3-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-烯)基。然而未示出在吲哚的2位和3位处具有适当的取代基的实例–最接近的实例为结构U1和U2。
WO9921851公开了式(V)的结构作为农业或园艺杀真菌剂，
Figure BDA0002953551710000111
其中A可以选自包括任选地取代的吲哚的非常宽范围的环状系统。然而未示出在吲哚的2位和3位处具有适当的取代基的实例；最接近的实例为结构V1。
WO9857931和WO9822452分别公开了式(W)和(W1)的双环结构，作为抗菌剂，
Figure BDA0002953551710000112
其中R2可以选自包括芳基和杂芳基的非常宽范围的残基；并且Y可以表示NR，其中R选自包括芳基磺酰基部分的非常宽范围的残基。未示出在吲哚的2位和3位处具有取代基的实例；最接近的实例为结构W1。
WO9822457公开了式(X)的双环结构作为抗炎剂，
Figure BDA0002953551710000113
其中R10可以选自包括SO2R30的非常宽范围的取代基；并且其中R11、R12、R30可以选自任选地取代的芳基和杂芳基。然而未示出其中R10实际上具有SO2-连接的部分的实例。
WO2001/30343、WO2000/46199、WO2000/46197、WO2000/46195、JP06145150、EP0535926、EP0535925描述了吲哚衍生物，其中可以在吲哚部分的2位连接1H-或2H-四唑-5-基部分(充当羧酸生物电子等排体)作为唯一可能的环状部分。具有此类直接连接的四唑部分的唯一实例公开在JP06145150中(结构Y1)。
Figure BDA0002953551710000121
WO2008/119657用代表性实例(Z1)描述了与LXR结合的式(Z)的咪唑烷酮衍生物：
Figure BDA0002953551710000122
发现以下四种结构为另一种核受体靶标上的弱结合子，因此作为与另一个制药公司的机密合作中的初始成功结果而提及：
Figure BDA0002953551710000123
发明内容
本发明涉及根据式(I)的化合物，其甘氨酸缀合物、牛磺酸缀合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药及药学上可接受的盐，
Figure BDA0002953551710000131
其中环A、B、C、D以及残基L和R1如权利要求1中所定义。
与公知的LXR反向激动剂相比，本发明的化合物具有相似的或更好的LXR反向激动活性。此外，本发明的化合物在口服给药之后显示有益的肝/血液比，使得可以避免扰乱外周巨噬细胞中由LXR支配的抗动脉粥样硬化的反向胆固醇转运。酸性部分(或其生物电子等排体)的引入可以改善例如微粒体稳定性、溶解性和亲脂性等额外参数。
因此，本发明进一步涉及包含根据式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明进一步涉及根据式(I)的化合物，用于预防和/或治疗由LXR介导的疾病。
因此，本发明涉及预防和/或治疗非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症、肝纤维化、肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病、家族性高胆固醇血症、肾病综合征中的高胆固醇血症、代谢综合征、心脏脂肪变性、癌症、病毒性心肌炎和丙型肝炎病毒感染。
具体实施方式
LXR调节剂的期望的特性连同肝选择性可由遵循由式(I)表示的结构模式的化合物、其甘氨酸缀合物、牛磺酸缀合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药及药学上可接受的盐来产生，其中
Figure BDA0002953551710000132
Figure BDA0002953551710000141
为环化5至6元环，其形成6元芳基或包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中该环是未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、C1-6-烷基、氧代基(oxo)、C0-6-亚烷基-OR11、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR11、C0-6-亚烷基-NR11S(O)2R11、C0-6-亚烷基-S(O)2NR11R12、C0-6-亚烷基-NR11S(O)2NR11R12、C0-6-亚烷基-CO2R11、O-C1-6-亚烷基-CO2R11、C0-6-亚烷基-O-COR11、C0-6-亚烷基-CONR11R12、C0-6-亚烷基-NR11-COR11、C0-6-亚烷基-NR11-CONR11R12、C0-6-亚烷基-O-CONR11R12、C0-6-亚烷基-NR11-CO2R11和C0-6-亚烷基-NR11R12，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；和
其中任选地，芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中新形成的环是未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3至6元环烷基、卤代-(3至6元环烷基)、3至6元杂环烷基、卤代-(3至6元杂环烷基)、OH、氧代基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Figure BDA0002953551710000142
选自由以下组成的组：3至10元环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至10元杂环烷基，6至14元芳基和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR21、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR21、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2R21、C0-6-亚烷基-S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-CO2R21、O-C1-6-亚烷基-CO2R21、C0-6-亚烷基-O-COR21、C0-6-亚烷基-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-COR21、C0-6-亚烷基-NR21-CONR21R22、C0-6-亚烷基-O-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-CO2R21和C0-6-亚烷基-NR21R22，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基，
并且其中任选地，环烷基或杂环烷基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至6元不饱和环，
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Figure BDA0002953551710000151
选自由以下组成的组：6元或10元芳基和包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR31、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-(6元芳基)、C0-6-亚烷基-(5至6元杂芳基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR31、C0-6-亚烷基-NR31S(O)2R31、C0-6-亚烷基-S(O)2NR31R32、C0-6-亚烷基-NR31S(O)2NR31R32、C0-6-亚烷基-CO2R31、O-C1-6-亚烷基-CO2R31、C0-6-亚烷基-O-COR31、C0-6-亚烷基-CONR31R32、C0-6-亚烷基-NR31-COR31、C0-6-亚烷基-NR31-CONR31R32、C0-6-亚烷基-O-CONR31R32、C0-6-亚烷基-NR31-CO2R31和C0-6-亚烷基-NR31R32，
其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Figure BDA0002953551710000161
选自由以下组成的组：3至10元环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至10元杂环烷基，6至14元芳基和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR21、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR21、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2R21、C0-6-亚烷基-S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-CR41(＝N-OR41)、C0-6-亚烷基-CO2R21、O-C1-6-亚烷基-CO2R21、C0-6-亚烷基-O-COR21、C0-6-亚烷基-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-COR21、C0-6-亚烷基-NR21-CONR21R22、C0-6-亚烷基-O-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-CO2R21和C0-6-亚烷基-NR21R22，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、CO-OC1-4-烷基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，环烷基或杂环烷基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至6元不饱和环，
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
其中
Figure BDA0002953551710000171
在相对于朝向
Figure BDA0002953551710000172
的连接的1,2-取向上具有上述取代基，或者在1,2-取向上具有环化的额外的环；
L选自由以下组成的组：键、C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、3至10元亚环烷基、包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3至10元亚杂环烷基、6元或10元亚芳基和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10元亚杂芳基，
其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR41、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR41、C0-6-亚烷基-NR41S(O)2R41、C0-6-亚烷基-S(O)2NR41R42、C0-6-亚烷基-NR41S(O)2NR41R42、C0-6-亚烷基-CO2R41、O-C1-6-亚烷基-CO2R41、C0-6-亚烷基-O-COR41、C0-6-亚烷基-CONR41R42、C0-6-亚烷基-NR41-COR41、C0-6-亚烷基-NR41-CONR41R42、C0-6-亚烷基-O-CONR41R42、C0-6-亚烷基-NR41-CO2R41和C0-6-亚烷基-NR41R42，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，亚芳基和亚杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R1选自由以下组成的组：H、卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR41、Y-C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、Y-C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、Y-C0-6-亚烷基-(6元芳基)、Y-C0-6-亚烷基-(5至6元杂芳基)、C0-6-亚烷基-S(＝O)(-R41)＝N-R75、X-C1-6-亚烷基-S(＝O)(-R41)＝N-R75、C0-6-亚烷基-S(O)nR41、X-C1-6-亚烷基-S(O)nR41、C0-6-亚烷基-S(＝NR71)R41、X-C1-6-亚烷基-S(＝NR71)R41、C0-6-亚烷基-S(O)(＝NR71)R41、X-C1-6-亚烷基-S(O)(＝NR71)R41、C0-6-亚烷基-S(＝NR71)2R41、X-C1-6-亚烷基-S(＝NR71)2R41、C0-6-亚烷基-NR41S(O)2R41、X-C1-6-亚烷基-NR41S(O)2R41、C0-6-亚烷基-S(O)2NR41R42、X-C1-6-亚烷基-S(O)2NR41R42、C0-6-亚烷基-NR41S(O)2NR41R42、X-C1-6-亚烷基-NR41S(O)2NR41R42、C0-6-亚烷基-SO3R41、X-C1-6-亚烷基-SO3R41、C0-6-亚烷基-CO2R41、X-C1-6-亚烷基-CO2R41、C0-6-亚烷基-O-COR41、X-C1-6-亚烷基-O-COR41、C0-6-亚烷基-CONR41R42、X-C1-6-亚烷基-CONR41R42、C0-6-亚烷基-CONR41OR41、X-C1-6-亚烷基-CONR41OR41、C0-6-亚烷基-CONR41SO2R41、X-C1-6-亚烷基-CONR41SO2R41、C0-6-亚烷基-NR41-COR41、X-C1-6-C0-6-亚烷基-NR41-COR41、C0-6-亚烷基-NR41-CONR41R42、X-C1-6-亚烷基-NR41-CONR41R42、C0-6-亚烷基-O-CONR41R42、X-C1-6-亚烷基-O-CONR41R42、C0-6-亚烷基-NR41-CO2R41、X-C1-6-亚烷基-NR41-CO2R41、C0-6-亚烷基-NR41R42、X-C1-6-亚烷基-NR41R42，
其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，芳基和杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R11、R12、R21、R22、R31、R32、R41、R42、R51独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基是未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3至6元环烷基、卤代-(3至6元环烷基)、3至6元杂环烷基、卤代-(3至6元杂环烷基)、OH、氧代基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R11和R12、R21和R22、R31和R32、R41和R42在与它们所连接的氮一起时分别形成包含碳原子并且任选地包含1或2个独立地选自O、S或N的杂原子的3至6元环；和
其中新形成的环是未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3至6元环烷基、卤代-(3至6元环烷基)、3至6元杂环烷基、卤代-(3至6元杂环烷基)、OH、氧代基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R71独立地选自H、CN、NO2、C1-4-烷基和C(O)-OC1-4-烷基，
其中烷基是未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3至6元环烷基、卤代-(3至6元环烷基)、3至6元杂环烷基、卤代-(3至6元杂环烷基)、OH、氧代基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R75独立地选自C1-4-烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、6元芳基和5至6元杂芳基，
其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、Me、Et、CHF2、CF3、OH、氧代基、CO2H、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、SO3H、OMe、OEt、OCHF2、和OCF3；
X独立地选自O、NR51、S(O)n、S(＝NR71)、S(O)(＝NR71)和S(＝NR71)2；
Y独立地选自键、O、NR51、S(O)n、S(＝NR71)、S(O)(＝NR71)和S(＝NR71)2；
n独立地选自0至2；
并且条件是不包括以下结构：
Figure BDA0002953551710000211
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000212
为环化的5至6元环，其形成6元芳基或包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中该环是未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、C1-6-烷基、氧代基、C0-6-亚烷基-OR11、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR11、C0-6-亚烷基-NR11S(O)2R11、C0-6-亚烷基-S(O)2NR11R12、C0-6-亚烷基-NR11S(O)2NR11R12、C0-6-亚烷基-CO2R11、O-C1-6-亚烷基-CO2R11、C0-6-亚烷基-O-COR11、C0-6-亚烷基-CONR11R12、C0-6-亚烷基-NR11-COR11、C0-6-亚烷基-NR11-CONR11R12、C0-6-亚烷基-O-CONR11R12、C0-6-亚烷基-NR11-CO2R11和C0-6-亚烷基-NR11R12，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；和
其中任选地，芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中新形成的环是未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3至6元环烷基、卤代-(3至6元环烷基)、3至6元杂环烷基、卤代-(3至6元杂环烷基)、OH、氧代基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000221
为环化的苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，其中该环是未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、C1-6-烷基、氧代基、C0-6-亚烷基-OR11、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR11、C0-6-亚烷基-NR11S(O)2R11、C0-6-亚烷基-S(O)2NR11R12、C0-6-亚烷基-NR11S(O)2NR11R12、C0-6-亚烷基-CO2R11、O-C1-6-亚烷基-CO2R11、C0-6-亚烷基-O-COR11、C0-6-亚烷基-CONR11R12、C0-6-亚烷基-NR11-COR11、C0-6-亚烷基-NR11-CONR11R12、C0-6-亚烷基-O-CONR11R12、C0-6-亚烷基-NR11-CO2R11和C0-6-亚烷基-NR11R12，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000222
选自
Figure BDA0002953551710000223
其中
Figure BDA0002953551710000224
是未取代的或者被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基、NH2、NHC1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-C1-4-烷基和SO2-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000225
为
Figure BDA0002953551710000226
其中
Figure BDA0002953551710000231
是未取代的或者被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、CN、Me、Et、CF3、CHF2、OH、OMe、OCF3和OCHF3。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000232
选自由以下组成的组：3至10元环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至10元杂环烷基，6至14元芳基和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR21、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR21、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2R21、C0-6-亚烷基-S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-CO2R21、O-C1-6-亚烷基-CO2R21、C0-6-亚烷基-O-COR21、C0-6-亚烷基-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-COR21、C0-6-亚烷基-NR21-CONR21R22、C0-6-亚烷基-O-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-CO2R21和C0-6-亚烷基-NR21R22，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基，
并且其中任选地，环烷基或杂环烷基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至6元不饱和环，
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000241
选自由以下组成的组：苯基、吡啶基和噻吩基，
其中苯基、吡啶基和噻吩基被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR21、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR21、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2R21、C0-6-亚烷基-S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-CO2R21、O-C1-6-亚烷基-CO2R21、C0-6-亚烷基-O-COR21、C0-6-亚烷基-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-COR21、C0-6-亚烷基-NR21-CONR21R22、C0-6-亚烷基-O-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-CO2R21和C0-6-亚烷基-NR21R22，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，苯基和吡啶基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的类似更优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000251
选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.1]庚基、五环[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛基和哌啶基，
其中环是未取代的或者被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷基-OH和卤代-C1-4-烷基-OH；并且其中任选地，苯环上的两个相邻的取代基一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-OCF2O-和-OCH2O-基团。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000252
选自由以下组成的组：苯基和吡啶基，
其中苯基和吡啶基被1至2个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、CN、CF3、CH2F和CHF2。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000253
为4-二氟甲基苯基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000254
选自由以下组成的组：6元或10元芳基和包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR31、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-(6元芳基)、C0-6-亚烷基-(5至6元杂芳基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR31、C0-6-亚烷基-NR31S(O)2R31、C0-6-亚烷基-S(O)2NR31R32、C0-6-亚烷基-NR31S(O)2NR31R32、C0-6-亚烷基-CO2R31、O-C1-6-亚烷基-CO2R31、C0-6-亚烷基-O-COR31、C0-6-亚烷基-CONR31R32、C0-6-亚烷基-NR31-COR31、C0-6-亚烷基-NR31-CONR31R32、C0-6-亚烷基-O-CONR31R32、C0-6-亚烷基-NR31-CO2R31和C0-6-亚烷基-NR31R32，
其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000261
选自由以下组成的组：苯基、吡啶基和噻吩基，
其中苯基、吡啶基和噻吩基是未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR31、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-(6元芳基)、C0-6-亚烷基-(5至6元杂芳基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR31、C0-6-亚烷基-NR31S(O)2R31、C0-6-亚烷基-S(O)2NR31R32、C0-6-亚烷基-NR31S(O)2NR31R32、C0-6-亚烷基-CO2R31、O-C1-6-亚烷基-CO2R31、C0-6-亚烷基-O-COR31、C0-6-亚烷基-CONR31R32、C0-6-亚烷基-NR31-COR31、C0-6-亚烷基-NR31-CONR31R32、C0-6-亚烷基-O-CONR31R32、C0-6-亚烷基-NR31-CO2R31和C0-6-亚烷基-NR31R32，
其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中残基-L-R1在相对于朝向
Figure BDA0002953551710000271
的连接的1,3-取向上连接并且L不是键。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000272
选自苯基、吡啶基和噻吩基；其中苯基、吡啶基和噻吩基是未取代的或者被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中残基-L-R1在相对于朝向
Figure BDA0002953551710000273
的连接的1,3-取向上连接并且L不是键。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000274
为苯基，其中苯基是未取代的或者被F、Cl和Me取代；并且其中残基-L-R1在相对于朝向
Figure BDA0002953551710000275
的连接的1,3-取向上连接并且L不是键。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，
L选自由以下组成的组：键、C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、3至10元亚环烷基、包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3至10元亚杂环烷基、6元或10元亚芳基和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10元亚杂芳基，
其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR41、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR41、C0-6-亚烷基-NR41S(O)2R41、C0-6-亚烷基-S(O)2NR41R42、C0-6-亚烷基-NR41S(O)2NR41R42、C0-6-亚烷基-CO2R41、O-C1-6-亚烷基-CO2R41、C0-6-亚烷基-O-COR41、C0-6-亚烷基-CONR41R42、C0-6-亚烷基-NR41-COR41、C0-6-亚烷基-NR41-CONR41R42、C0-6-亚烷基-O-CONR41R42、C0-6-亚烷基-NR41-CO2R41和C0-6-亚烷基-NR41R42，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，亚芳基和亚杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
L选自由以下组成的组：3至10元亚环烷基、包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3至10元亚杂环烷基、6元亚芳基和包含1至2个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元亚杂芳基，
其中亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR41、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR41、C0-6-亚烷基-NR41S(O)2R41、C0-6-亚烷基-S(O)2NR41R42、C0-6-亚烷基-NR41S(O)2NR41R42、C0-6-亚烷基-CO2R41、O-C1-6-亚烷基-CO2R41、C0-6-亚烷基-O-COR41、C0-6-亚烷基-CONR41R42、C0-6-亚烷基-NR41-COR41、C0-6-亚烷基-NR41-CONR41R42、C0-6-亚烷基-O-CONR41R42、C0-6-亚烷基-NR41-CO2R41和C0-6-亚烷基-NR41R42，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，亚芳基和亚杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，
-L-R1选自
Figure BDA0002953551710000291
其中环是未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷基-OH、卤代-C1-4-烷基-OH、SO2-C1-4-烷基和SO2-卤代-C1-4-烷基；并且其中任选地，苯环上的两个相邻的取代基一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-OCF2O-和-OCH2O-基团。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，
-L-R1选自
Figure BDA0002953551710000292
其中苯基是未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、CN、OH、Me和OMe。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，
R1选自由以下组成的组：H、卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR41、Y-C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、Y-C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、Y-C0-6-亚烷基-(6元芳基)、Y-C0-6-亚烷基-(5至6元杂芳基)、C0-6-亚烷基-S(＝O)(-R41)＝N-R75、X-C1-6-亚烷基-S(＝O)(-R41)＝N-R75、C0-6-亚烷基-S(O)nR41、X-C1-6-亚烷基-S(O)nR41、C0-6-亚烷基-S(＝NR71)R41、X-C1-6-亚烷基-S(＝NR71)R41、C0-6-亚烷基-S(O)(＝NR71)R41、X-C1-6-亚烷基-S(O)(＝NR71)R41、C0-6-亚烷基-S(＝NR71)2R41、X-C1-6-亚烷基-S(＝NR71)2R41、C0-6-亚烷基-NR41S(O)2R41、X-C1-6-亚烷基-NR41S(O)2R41、C0-6-亚烷基-S(O)2NR41R42、X-C1-6-亚烷基-S(O)2NR41R42、C0-6-亚烷基-NR41S(O)2NR41R42、X-C1-6-亚烷基-NR41S(O)2NR41R42、C0-6-亚烷基-SO3R41、X-C1-6-亚烷基-SO3R41、C0-6-亚烷基-CO2R41、X-C1-6-亚烷基-CO2R41、C0-6-亚烷基-O-COR41、X-C1-6-亚烷基-O-COR41、C0-6-亚烷基-CONR41R42、X-C1-6-亚烷基-CONR41R42、C0-6-亚烷基-CONR41OR41、X-C1-6-亚烷基-CONR41OR41、C0-6-亚烷基-CONR41SO2R41、X-C1-6-亚烷基-CONR41SO2R41、C0-6-亚烷基-NR41-COR41、X-C1-6-C0-6-亚烷基-NR41-COR41、C0-6-亚烷基-NR41-CONR41R42、X-C1-6-亚烷基-NR41-CONR41R42、C0-6-亚烷基-O-CONR41R42、X-C1-6-亚烷基-O-CONR41R42、C0-6-亚烷基-NR41-CO2R41、X-C1-6-亚烷基-NR41-CO2R41、C0-6-亚烷基-NR41R42、X-C1-6-亚烷基-NR41R42，
其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，芳基和杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
R1选自CO2H、四唑、CH2CO2H、OCH2CO2H、SO2CH2CO2H、CHMeCO2H、CMe2CO2H、C(OH)MeCO2H、CONHSO2Me和CONH(OH)；以及任选地其甘氨酸缀合物和牛磺酸缀合物。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，
R1选自CO2H和C(OH)MeCO2H；以及任选地其甘氨酸缀合物和牛磺酸缀合物。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，
-L-R1选自
Figure BDA0002953551710000311
Figure BDA0002953551710000321
以及任选地其甘氨酸缀合物和牛磺酸缀合物。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
-L-R1选自
Figure BDA0002953551710000322
Figure BDA0002953551710000323
以及任选地其甘氨酸缀合物和牛磺酸缀合物。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，
-L-R1选自
Figure BDA0002953551710000324
以及任选地其甘氨酸缀合物和牛磺酸缀合物。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000325
选自由以下组成的组：3至10元环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至10元杂环烷基，6至14元芳基和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR21、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR21、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2R21、C0-6-亚烷基-S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-CR41(＝N-OR41)、C0-6-亚烷基-CO2R21、O-C1-6-亚烷基-CO2R21、C0-6-亚烷基-O-COR21、C0-6-亚烷基-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-COR21、C0-6-亚烷基-NR21-CONR21R22、C0-6-亚烷基-O-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-CO2R21和C0-6-亚烷基-NR21R22，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、CO-OC1-4-烷基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，环烷基或杂环烷基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至6元不饱和环，
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
其中
Figure BDA0002953551710000331
在相对于朝向
Figure BDA0002953551710000332
的连接的1,2-取向上具有上述取代基或者在1,2-取向上具有环化的额外的环。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000341
选自由以下组成的组：6元或10元芳基和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，
其中芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR21、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR21、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2R21、C0-6-亚烷基-S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-CR41(＝N-OR41)、C0-6-亚烷基-CO2R21、O-C1-6-亚烷基-CO2R21、C0-6-亚烷基-O-COR21、C0-6-亚烷基-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-COR21、C0-6-亚烷基-NR21-CONR21R22、C0-6-亚烷基-O-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-CO2R21和C0-6-亚烷基-NR21R22，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、CO-OC1-4-烷基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
其中
Figure BDA0002953551710000342
在相对于朝向
Figure BDA0002953551710000343
的连接的1,2-取向上具有上述取代基或在1,2-取向上具有环化的额外的环。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000351
选自由以下组成的组：
Figure BDA0002953551710000352
其中
R2选自Me、F、Cl、CN、Me、CHO、CHF2、CF3、SO2Me、
Figure BDA0002953551710000353
和
其中
Figure BDA0002953551710000354
是未进一步取代的或者进一步被1至2个选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、CN、Me、OMe、CHO、CHF2和CF3。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，
Figure BDA0002953551710000355
选自由以下组成的组：
Figure BDA0002953551710000356
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，
式(I)包含选自由以下组成的组的取代基：CO2H、四唑、CONHSO2Me和CONH(OH)；以及任选地其甘氨酸缀合物和牛磺酸缀合物。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
式(I)包含羧酸部分以及任选地其甘氨酸缀合物和牛磺酸缀合物。
在最优选的实施方案中，该化合物选自以下化合物、或其甘氨酸缀合物或牛磺酸缀合物；以及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐：
Figure BDA0002953551710000361
Figure BDA0002953551710000371
在最优选的实施方案中，该化合物为2-氯-3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸或其甘氨酸缀合物或牛磺酸缀合物以及任选地其药学上可接受的盐。甚至更优选的是2-氯-3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸以及任选地其药学上可接受的盐。
在类似的最优选的实施方案中，该化合物为2-氯-3'-(3-(3-氰基吡嗪-2-基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸或其甘氨酸缀合物或牛磺酸缀合物以及任选地其药学上可接受的盐。甚至更优选的是2-氯-3'-(3-(3-氰基吡嗪-2-基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸以及任选地其药学上可接受的盐。
在类似的最优选的实施方案中，该化合物为2-氯-3'-(3-(2-氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸或其甘氨酸缀合物或牛磺酸缀合物以及任选地其药学上可接受的盐。甚至更优选的是2-氯-3'-(3-(2-氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸以及任选地其药学上可接受的盐。
在类似的最优选的实施方案中，该化合物为2-氯-3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸或其甘氨酸缀合物或牛磺酸缀合物以及任选地其药学上可接受的盐。甚至更优选的是2-氯-3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸以及任选地其药学上可接受的盐。
在类似的最优选的实施方案中，该化合物为3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-2,6-二氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸或其甘氨酸缀合物或牛磺酸缀合物以及任选地其药学上可接受的盐。甚至更优选的是3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-2,6-二氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸以及任选地其药学上可接受的盐。
在类似的最优选的实施方案中，该化合物为2-氯-3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-5-氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸或其甘氨酸缀合物或牛磺酸缀合物以及任选地其药学上可接受的盐。甚至更优选的是2-氯-3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-5-氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸以及任选地其药学上可接受的盐。
本发明还提供本发明的化合物，其用作药剂。
还提供本发明的化合物，其用于预防和/或治疗适合用LXR调节剂治疗的疾病。
还提供本发明的化合物，其用于治疗选自以下的LXR介导的疾病：非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症、肝纤维化、肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病、家族性高胆固醇血症、肾病综合征中的高胆固醇血症、代谢综合征、心脏脂肪变性、癌症、病毒性心肌炎、丙型肝炎病毒感染或其并发症，以及在例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用。
在优选的实施方案中，该疾病选自非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症、肝纤维化、肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病、家族性高胆固醇血症、肾病综合征中的高胆固醇血症、代谢综合征或心脏脂肪变性。
在类似的优选的实施方案中，该疾病为癌症。
在类似的优选的实施方案中，该疾病选自病毒性心肌炎、丙型肝炎病毒感染或其并发症。
本发明进一步涉及用于预防和/或治疗由LXR介导的疾病的方法，该方法包括对有需要的受试者以有效的量给予本发明的化合物。
更具体地，本发明涉及用于预防和治疗选自以下的疾病的方法：非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症、肝纤维化、肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病、家族性高胆固醇血症、肾病综合征中的高胆固醇血症、代谢综合征、心脏脂肪变性、癌症、病毒性心肌炎、丙型肝炎病毒感染或其并发症，以及在例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用。
此外，本发明还涉及根据本发明的化合物在制备用于预防和/或治疗LXR介导的疾病的药剂中的用途。
更具体地，本发明涉及根据本发明的化合物在制备用于预防和/或治疗LXR介导的疾病的药剂中的用途，其中该疾病选自非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症、肝纤维化、肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病、家族性高胆固醇血症、肾病综合征中的高胆固醇血症、代谢综合征、心脏脂肪变性、癌症、病毒性心肌炎、丙型肝炎病毒感染或其并发症，以及在例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用。
还提供包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在本发明的上下文中，“C1-6-烷基”是指具有1至6个碳原子的饱和烷基链，其可以是直链的或支链的。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基和异己基。类似地，“C1-4-烷基”是指具有1至4个碳原子的饱和烷基链，其可以是直链的或支链的。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、和叔丁基。
术语"卤代-C1-4-烷基"是指烷基链中的一个或多个氢原子被卤素替代。其优选的实例为CH2F、CHF2和CF3。
“C0-6-亚烷基”是指各基团为二价并且将所连接的残基与分子的其余部分连接。此外，在本发明的上下文中，“C0-亚烷基”是指表示键，而C1-亚烷基是指亚甲基连接基团，C2-亚烷基是指亚乙基连接基团或甲基取代的亚甲基连接基团等。在本发明的上下文中，C0-6-亚烷基优选表示键、亚甲基、亚乙基或亚丙基。
类似地，“C2-6-亚烯基”和“C2-6-亚炔基”是指连接分子的两部分的二价烯基或炔基。
3至10元环烷基是指包含3至10个碳原子的饱和或部分不饱和的单环、双环、螺环、或多环系统。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、螺[3.3]庚基、双环[2.2.1]庚基、金刚烷基和五环[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛基。因此，3至6元环烷基是指包含3至6个碳原子的饱和或部分不饱和的单环、双环、或螺环系统，而5至8元环烷基是指包含5至8个碳原子的饱和或部分不饱和的单环、双环、或螺环系统。
3至10元杂环烷基是指饱和或部分不饱和的3至10元碳单环、双环、螺环、或多环，其中1、2、3或4个碳原子分别被1、2、3或4个杂原子代替，其中杂原子独立地选自N、O、S、SO和SO2。其实例包括环氧基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、4-奎宁环基、1,4-二氢吡啶基和6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基。杂环烷基可以经由碳原子、氮原子(例如在吗啉或哌啶中)或硫原子与分子的其余部分连接。S-连接的杂环烷基的实例为环状磺酰亚胺酰胺(sulfonimidamide)
Figure BDA0002953551710000401
5至14元单环、双环、或三环杂芳香环系统(在本申请中也称为杂芳基)是指包含至多6个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的芳香环系统。单环杂芳香环的实例包括吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl)(噻吩基(thienyl))、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基。其进一步是指双环系统，其中杂原子可以存在于包括桥头原子的一个或两个环中。其实例包括喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、吲哚嗪基、1,5-萘啶基、1,7-萘啶基和吡唑并[1,5-a]嘧啶基。三环杂芳香环的实例包括吖啶基、苯并[b][1,5]萘啶基和吡啶并[3,2-b][1,5]萘啶基。
杂芳基系统的氮原子或硫原子也可以任选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。
如果没有另外说明，则杂芳基系统可以经由碳原子或氮原子连接。N-连接的杂环的实例为
Figure BDA0002953551710000411
6至14元单环、双环、或三环芳香环系统(在本申请中也称为芳基)是指例如苯基、萘基、蒽基或菲基等芳香族碳环。
术语"N-氧化物"表示其中杂芳香系统(优选吡啶基)中的氮被氧化的化合物。此类化合物可以通过使本发明的化合物(例如以吡啶基)与H2O2或过酸在惰性溶剂中以公知方式反应来获得。
卤素选自氟、氯、溴和碘，更优选氟或氯，并且最优选氟。
在本文中给出的任意式或结构也意指表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除了一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子代替以外，同位素标记的化合物具有由本文中给出的式所示的结构。可以引入本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如引入如3H、13C和14C等放射性同位素的那些化合物。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究，反应动力学研究，检测或成像技术，例如包括药物或底物组织分布分析的正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)，或者用于患者的放射性治疗。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过进行在下述方案中或实施例和制备中公开的过程、通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
本公开也包括式(I)的化合物的“氘代类似物”，其中连接至碳原子的1至n个氢被氘代替，其中n为分子中的氢的个数。此类化合物在对哺乳动物，例如人类给药时可以显示增加的对代谢的抗性，因此可以用于延长式(I)的任意化合物的半衰期。参见，例如Foster，Trends Pharmacol.Sci.1984:5；524。通过本领域公知的手段，例如通过采用其中一个或多个氢被氘代替的原料来合成此类化合物。
本公开的氘标记或取代的治疗性化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药物代谢动力学)性质，该性质与分布、代谢和排泄(ADME)相关。用如氘等较重的同位素取代可以由于较大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如延长的体内半衰期、降低的剂量要求和/或治疗指数的改善。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。
此类较重的同位素，特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子(isotopicenrichment factor)来定义。在本公开的化合物中，未具体地指定为特定的同位素的任意原子意在表示该原子的任意稳定的同位素。除非另有说明，否则当将位置具体地指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为具有其天然丰度同位素组成的氢。因此，在本公开的化合物中，具体地指定为氘(D)的任意原子意在表示氘。
此外，本发明的化合物部分地进行互变异构。例如，如果环中包含氮原子的杂芳香族基团被与氮原子相邻的碳原子上的羟基取代，则可以出现以下互变异构：
Figure BDA0002953551710000431
环烷基或杂环烷基可以直接连接或螺环连接，例如当环己烷被杂环烷基氧杂环丁烷取代时，以下结构是可能的：
Figure BDA0002953551710000432
术语"1,3-取向"是指在环上，取代基具有至少一种可能性，其中在连接至环系统的两个取代基之间存在3个原子，例如
Figure BDA0002953551710000433
术语"1,2-取向"(邻)是指在环上，取代基具有一种可能性，其中在连接至环系统的两个取代基之间存在2个原子，例如
Figure BDA0002953551710000434
可选地，可以将残基R引入环化的额外的环中，例如
Figure BDA0002953551710000435
而不是
Figure BDA0002953551710000436
本领域技术人员将理解，当可选的取代基的列表包括由于它们的化合价要求或其它原因而不能用于取代特定的基团的成员时，该列表旨在用本领域技术人员的知识来解读为仅包括适合于取代特定的基团的列表中的那些成员。
本发明的化合物可以是前药化合物的形式。“前药化合物”意指通过在生物体中的生理条件下与酶或胃酸等的反应，例如通过氧化、还原或水解等(每一种以酶促方式进行)转化为根据本发明的化合物的衍生物。前药的实例为以下化合物，其中将本发明的化合物中的氨基酰化、烷基化或磷酸化以形成例如二十碳酰氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基，或者其中将羟基酰化、烷基化、磷酸化或转化为硼酸酯，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基，或者其中将羧基酯化或酰胺化。这些化合物可以根据公知的方法由本发明的化合物来生产。前药的其它实例为以下化合物(在本申请中称为"酯前药"，其中本发明的化合物中的羧酸酯例如转化为烷基酯、芳基酯、芳基亚烷基酯、氨基酯、胆碱酯、酰氧基烷基酯、1-((烷氧基羰基)氧基)-2-烷基酯或亚麻酰基酯。羧酸的前药的示例性结构为
Figure BDA0002953551710000441
当羧酸与来自分子的羟基形成内酯时，也可以形成酯前药，示例性实例为
Figure BDA0002953551710000442
术语"-CO2H或其酯"意指旨在羧酸和烷基酯，例如
Figure BDA0002953551710000443
术语"其甘氨酸缀合物或牛磺酸缀合物"是指分子中的羧酸部分分别与甘氨酸或牛磺酸连接，以形成缀合物(和其潜在的前药、溶剂化物或药学上可接受的盐)：
Figure BDA0002953551710000444
本发明的化合物的代谢物也在本发明的范围内。
在会发生本发明的化合物或它们的前药的互变异构(例如，酮-烯醇互变异构)的情况下，个体形式(例如，酮和烯醇形式)以及它们的任意比例的混合物各自在本发明的范围内。这同样适用于立体异构体，例如对映异构体、顺式/反式异构体、阻转异构体和构象异构体等。
如果期望，则可以通过本领域公知的方法，例如通过液相色谱来分离异构体。这同样适用于通过使用例如手性固定相的对映异构体。此外，对映异构体可以通过如下来分离：将它们转化为非对映异构体，即与对映异构纯的辅助化合物偶联，随后分离所得的非对映异构体并且裂解辅助残基。可选地，可以使用光学纯的原料从立体选择性合成获得本发明的化合物的任意对映异构体。从外消旋混合物获得纯的对映异构体的另一方式将使用利用手性抗衡离子的对映选择性结晶。
本发明的化合物可以是药学上可接受的盐或溶剂化物的形式。术语"药学上可接受的盐"是指由包括无机碱或酸和有机碱或酸的药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。在本发明的化合物包含一种或多种酸性或碱性基团的情况下，本发明还包括它们相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是它们的药学上可利用的盐。因此，包含酸性基团的本发明的化合物可以存在于这些基团上并且可以根据本发明来用作例如，碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。此类盐的更确切的实例包括钠盐，钾盐，钙盐，镁盐或者与氨或例如，如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸等有机胺的盐。可以存在含有一种或多种碱性基团，即可以被质子化的基团的本发明的化合物，并且可以根据本发明以它们与无机或有机酸的加成盐的形式来使用。适合的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸、和本领域技术人员公知的其它酸。如果本发明的化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，则本发明除提及的盐形式以外，还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。相应的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法，例如，通过使这些与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或者通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换来获得。本发明还包括如下的本发明的化合物的所有盐，其由于低的生理学相容性而不直接适用于药物，但是可以作为例如中间体用于化学反应或用于制备药学上可接受的盐。
此外，本发明的化合物可以以溶剂化物的形式存在，例如包括作为水溶剂化物或者例如醇类、特别是乙醇等药学上可接受的溶剂化物的那些。
此外，本发明提供药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物、或其前药化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
“药物组合物”意指一种或多种活性成分，和构成载体的一种或多种惰性成分，以及直接地或间接地来自任意两种或多种成分的组合、复合或聚集，或者来自一种或多种成分的解离，或者来自一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用的任意产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过将至少一种本发明的化合物与药学上可接受的载体混合而制得的任意组合物。
本发明的药物组合物可以另外包含一种或多种其它化合物作为活性成分，如前药化合物或其它核受体调节剂。
组合物适合于经口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)、经眼部(眼内)、经肺(经鼻或经颊吸入)或经鼻给药，但是在任意给定的情况下，最适宜的途径将取决于所治疗的病况的性质和严重程度以及活性成分的性质。它们可以方便地以单位剂型提供并且通过药学领域中公知的任意方法来制备。
本发明的化合物用作LXR调节剂。
包括LXR配体的核受体的配体可以用作激动剂、拮抗剂或反向激动剂。该上下文中的激动剂意指结合至受体并且刺激其转录活性的小分子配体，所述转录活性如通过例如在LXR应答元件的控制下转录的mRNA或蛋白质的增加来确定。也可以在生物化学或细胞体外分析中测定转录活性，所述分析仅采用LXRα或LXRβ的配体结合结构域，但是使用与辅因子(即辅阻遏物或辅激活物)的相互作用，潜在地联合遗传DNA结合元件例如Gal4结构域，以监测激动、拮抗或反向激动活性。
鉴于在该定义下的激动剂刺激LXR-或LXR-Gal4-驱动的转录活性，将拮抗剂定义为结合至LXR并因此抑制原本经由内源性LXR配体发生的转录激活的小分子。
反向激动剂与拮抗剂的不同之处在于，其不仅结合至LXR并且抑制转录活性，而且即使在没有内源性激动剂的情况下，其也主动地关闭由LXR引导的转录。而难以区分体内的LXR拮抗活性与反向激动活性，鉴于总是存在一定水平的内源性LXR激动剂，生物化学或细胞报告基因分析可以更清楚地区分两种活性。在分子水平上，反向激动剂不允许辅激活物蛋白或其活性部分的募集，然而其应当导致辅阻遏物蛋白或其活性部分的主动募集。在该上下文中的LXR拮抗剂将定义为既不导致辅激活物募集也不导致辅阻遏物募集而是仅通过代替LXR激动剂来起作用的LXR配体。因此，强制使用例如Gal4-哺乳动物-双杂交分析等分析，以区分募集辅激活物或辅阻遏物的LXR化合物(Kremoser等人，Drug Discov.Today2007；12:860；Gronemeyer等人，Nat.Rev.Drug Discov.2004；3:950)。
由于LXR激动剂、LXR拮抗剂和LXR反向激动剂之间的界限不是清晰的而是流畅的，因此创造了术语“LXR调节剂”以涵盖不是明确的LXR激动剂而是显示一定程度的辅阻遏物募集以及降低的LXR转录活性的所有化合物。因此，LXR调节剂涵盖LXR拮抗剂和LXR反向激动剂，并且应当注意的是，如果弱的LXR激动剂阻止完全激动剂完全转录激活，则甚至弱的LXR激动剂也可以用作LXR拮抗剂。
图1示出LXR激动剂、拮抗剂和反向激动剂之间的差异，这通过它们不同的募集辅激活物或辅阻遏物的能力来示例。
化合物可用于预防和/或治疗由LXR介导的疾病。优选的疾病是与脂肪变性、即组织脂肪累积相关的所有病症。此类疾病涵盖包括非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症和肝纤维化的全谱非酒精性脂肪肝疾病，此外还涵盖胰岛素抵抗、代谢综合征和心脏脂肪变性。基于LXR调节剂的药物也可用于治疗丙型肝炎病毒感染或其并发症，并且用于预防在例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用。
LXR调节剂的一组不同的应用可以用于治疗癌症。LXR拮抗剂或反向激动剂可以用于抵消与从正常分化的细胞向癌细胞的转变相关的所谓的瓦尔堡效应(参见Liberti等人，Trends Biochem.Sci.2016；41:211；Ward&Thompson,Cancer Cell 2012；21:297–308)。此外，已知LXR调节先天性和适应性免疫系统的各种组分。将已知为内源性LXR激动剂的氧甾醇识别为在肿瘤微环境中发现的LXR依赖性免疫抑制作用的调节剂(Traversari等人，Eur.J.Immunol.2014；44:1896)。因此，假定LXR拮抗剂或反向激动剂能够刺激免疫系统和抗原呈递细胞，特别是引发抗肿瘤免疫反应是合理的。通常，LXR拮抗剂或反向激动剂的后一种作用可以用于治疗晚期癌症，特别是用于显示较差的免疫反应和明显升高的瓦尔堡代谢体征的那些类型的癌性实体瘤。
更具体地，显示LXR反向激动剂SR9243的抗癌活性通过干扰体外不同肿瘤细胞和无胸腺小鼠体内的SW620结肠肿瘤细胞中的瓦尔堡效应和脂肪生成来介导(参见Flaveny等人，Cancer Cell.2015；28:42；Steffensen,Cancer Cell 2015；28:3)。
因此，LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以用于治疗瓦尔堡依赖性癌症。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以抵消糖皮质激素的致糖尿病作用，而不损害糖皮质激素的抗炎作用，因此可以用于预防在例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用(Patel等人，Endocrinology 2017:158:1034)。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以用于治疗丙型肝炎病毒介导的肝脂肪变性(参见García-Mediavilla等人，Lab.Invest.2012；92:1191)。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以用于治疗病毒性心肌炎(参见Papageorgiou等人，Cardiovasc.Res.2015；107:78)。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以用于治疗胰岛素抵抗(参见Zheng等人，PLoSOne 2014；9:e101269)。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以用于治疗家族性高胆固醇血症(参见Zhou等人，J.Biol.Chem.2008；283:2129)。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以用于治疗肾病综合征中的高胆固醇血症(参见Liu&Vazizi in Nephrol.Dial.Transplant.2014；29:538)。
实验部分
本发明的化合物可以通过包括以下方案I至V中所述的步骤的本领域公知的方法的组合来制备。
方案I中描述的合成路线从通过薗头偶联(Sonogashira coupling)制备炔烃I-c开始。随后，I-c的游离氨基与磺酰氯I-d在适当的碱和适当的溶剂的存在下反应，以获得炔磺酰胺I-e。在存在适当的催化剂(例如Pd催化剂)、适当的溶剂和温度的情况下I-e经历环化和与芳香族卤化物I-f的伴随反应，以获得本发明的化合物(I)。通过本领域技术人员公知的标准方法(例如酯水解、酰胺键形成)对R1中存在的官能团进一步操作，可以产生本发明的其它化合物。可选地，可以将炔胺I-c转化为炔三氟乙酰胺I-g，其也可以经历上述环化和与芳香族卤化物I-f的伴随反应，以获得具有未取代的NH的中间体I-h。在存在适当的碱和适当的溶剂的情况下I-h与磺酰氯I-d的反应也获得式(I)的化合物。
Figure BDA0002953551710000501
方案I：本发明的化合物的合成。
方案I中示出的路线的变体在方案II中示出。在存在NIS的情况下炔磺酰胺I-e发生反应以获得碘化中间体II-b，其可以为铃木偶联(Suzuki coupling)的底物，以获得化合物(I)。可选地，在存在适当的催化剂(例如Pd-催化剂)、适当的溶剂和温度但不存在卤化物I-f的情况下，炔磺酰胺I-e的环化获得3-未取代的中间体II-d。II-d与NBS的反应获得溴化中间体II-e，其同样是铃木偶联反应的底物，以获得式(I)的化合物。
Figure BDA0002953551710000502
方案II：本发明的化合物的合成路线，经由铃木偶联引入D部分。
方案I和II中描述的合成路线的进一步变体在方案III中示出。在存在B2Pin2、适当的催化剂(例如Pd-催化剂)、适当的溶剂、添加剂和温度的情况下，中间体I-e可以经历环化和3-频哪基硼酸酯III-b的伴随形成。这些可以是用于铃木偶联反应的底物，以获得具有式(I)的本发明的化合物。
Figure BDA0002953551710000511
方案III：本发明的化合物的可选的合成路线，经由铃木偶联引入D。
在方案IV中，描述用于将右手侧部分–L-R1后期引入本发明的化合物的合成路线。I-a与溴-碘-芳香族化合物IV-a的薗头偶联获得可以转化为磺酰胺IV-c的溴-炔胺IV-b。在存在适当的催化剂(例如Pd-催化剂)、适当的溶剂和温度的情况下，这些可以经历环化和与芳香族溴化物IV-d的伴随反应，以获得在环C上具有溴取代基的高级中间体IV-e。最后，可以将中间体IV-e用作用于铃木偶联的底物，以获得式(I)的化合物。
Figure BDA0002953551710000512
方案IV：本发明的化合物的合成路线，经由铃木偶联最终引入–L-R1。
在方案V中，总结从预先形成的中心吡咯-环化双环芳香族开始制备本发明的化合物的合成路线。N-保护的2-频哪基硼酸酯V-a可以与卤化物V-b经历铃木偶联，以获得中间体V-c。在用NBS溴化之后获得3-溴中间体V-d，其在第二次铃木偶联之后转化为N-保护的高级中间体V-e。当用N-保护的3-频哪基硼酸酯V-a开始时，首先铃木偶联然后2位的溴化并且随后第二次铃木偶联同样获得中间体V-e。在去保护并且在存在适当的碱和溶剂的情况下游离NH与磺酰氯I-d的反应获得化合物(I)。
Figure BDA0002953551710000521
方案V：从预先形成的核心芳香族开始的本发明的化合物的合成。
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
AIBN 偶氮二异丁腈
aq. 水性
BINAP (2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)
B2Pin2 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Boc 叔丁氧羰基
BPO 过氧化二苯甲酰
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
Cy 环己基
DAST 二乙基氨基三氟化硫
dba 二亚苄基丙酮
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙醇胺
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIEA或DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-N,N-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
dppf 1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EA 乙酸乙酯
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
FCC 硅胶上的快速柱色谱
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt 羟基苯并三唑
IBX 2-碘酰基苯甲酸
LDA 二异丙基胺基锂
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NIS N-碘琥珀酰亚胺
Pin 频哪醇合(OCMe2CMe2O)
PE 石油醚
prep 制备型
sat. 饱和(水性)
Sphos 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯
TBAF 四正丁基氟化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
Tr 三苯甲基
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
XPhos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
制备例P1
Figure BDA0002953551710000541
2-(4-溴-3-氯苯基)-2-(二甲基氨基)乙酸甲酯(P1)
向2-氨基-2-(4-溴-3-氯苯基)乙酸甲酯(300mg，1.08mmol)在MeOH(6mL)中的溶液中添加CH2O(H2O中37重量％；0.5mL)和HCOOH(2.0mL)。在室温下将混合物搅拌30min，然后添加NaBH(OAc)3(572mg，2.7mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，用EA(150mL)稀释并且用水(15mL)、饱和NaHCO3(15mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型TLC(EA:PE＝1:4)纯化，以获得呈无色油状物的化合物P1。
制备例P2
Figure BDA0002953551710000542
步骤1：2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-3-胺(P2a)
Figure BDA0002953551710000543
将Pd(PPh3)4(993mg，0.86mmol)、CuI(164mg，0.86mmol)和PPh3(225mg，0.86mmol)混合在圆底烧瓶中，然后脱气并且用N2再填充三次。向混合物中添加TEA(43mL)、2-溴吡啶-3-胺(1.49g，8.59mmol)和乙炔基三甲基硅烷(2.43mL，18.0mmol)。将混合物在60℃下搅拌6h，冷却至室温，通过硅藻土过滤并且用EA(40mL)洗涤。将滤液浓缩以得到呈黑色固体状的化合物P2a，其无需进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤2：2-乙炔基吡啶-3-胺(P2)
向化合物P2a(2.16g，8.59mmol)在THF(26mL)中的溶液中添加TBAF(26mL，在THF中为1M，26mmol)并且在室温下将混合物搅拌3h，浓缩并且通过FCC(EA/PE＝1:19至1:0)纯化，以得到呈白色固体状的化合物P2。
制备例P2/1至P2/9
使用适当的结构单元如制备例P2所描述类似地制备以下制备例。
Figure BDA0002953551710000551
Figure BDA0002953551710000561
制备例P3
Figure BDA0002953551710000562
步骤1：(4-溴-2-巯基苯基)甲醇(P3a)
Figure BDA0002953551710000563
向4-溴-2-巯基苯甲酸(1.5g，6.5mmol)在THF(30mL)的溶液中添加BH3(13mL，在THF中为1M)。将该混合物搅拌过夜并且用水(30mL)淬灭和用EA(20mL)稀释。将有机层分离并且将水层用EA(3×20mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。黄色固体无需纯化而用于下一步骤。
步骤2：2-((5-溴-2-(羟基甲基)苯基)硫基)乙酸乙酯(P3b)
Figure BDA0002953551710000564
向化合物P3a(436mg，2.0mmol)和2-溴乙酸乙酯(306mg，2.0mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加Cs2CO3(2.0g，6.0mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，用水(100mL)稀释并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)纯化，以获得呈白色固体状的化合物P3b。
步骤3：2-((5-溴-2-(羟基甲基)苯基)磺酰基)乙酸乙酯(P3)
在0℃下向化合物P3b(290mg，1.0mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(610mg，3.0mmol，85％)并且在室温下将所得的混合物搅拌16h，用饱和NaHCO3水溶液稀释并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)纯化，以获得呈白色固体状的化合物P3。
制备例P3-1
Figure BDA0002953551710000571
步骤1：4-溴-2-((2-乙氧基-2-氧代基乙基)硫基)-6-氟苯甲酸(P3-1a)
Figure BDA0002953551710000572
向4-溴-2,6-二氟苯甲酸(10.0g，42.4mmol)和2-巯基乙酸乙酯(5.10g，42.4mmol)在DMF(100mL)中的混合物中添加Cs2CO3(41.5g，127mmol)并且在80℃下将混合物搅拌过夜，用水(1L)稀释并且用2M HCl调节至pH＝3并且用EA(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝1:1)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物P3-1a。
步骤2：2-((5-溴-3-氟-2-(羟基甲基)苯基)硫基)乙酸乙酯(P3-1b)
Figure BDA0002953551710000573
向化合物P3-1a(4.10g，12.2mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加B2H6(24.4mL，在THF中为1M)。在70℃下将该混合物搅拌过夜，用水(100mL)淬灭并且用EA(4×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)纯化，以得到呈白色固体状的化合物P3-1b。
步骤3：2-((5-溴-3-氟-2-(羟基甲基)苯基)磺酰基)乙酸乙酯(P3-1)
在0℃下向化合物P3-1b(1.00g，3.40mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中添加m-CPBA(1.80g，10.2mmol，85％)并且在室温下将混合物搅拌16h，用饱和NaHCO3水溶液稀释并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)纯化，以得到呈白色固体状的化合物P3-1。
制备例P4
Figure BDA0002953551710000581
2-(3-溴苯基)-2-甲基环丙烷-1-羧酸甲酯(P4)
向化合物P16(1.00g，3.92mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加MeI(1.11g，7.84mmol)和K2CO3(1.35g，9.80mmol)。在50℃下将混合物搅拌2h，冷却，用EA(100mL)稀释并且用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型TLC(EA:PE＝1:6)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物P4。
制备例P5
Figure BDA0002953551710000582
3'-溴-2-氯-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(P5)
在N2下，向3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(47.7g，161mmol)在二噁烷(300mL)中的溶液中添加1-溴-3-碘苯(50.0g，177mmol)、Na2CO3(35.7g，337mmol)和Pd(PPh3)4(11.7g，10.1mmol)。在N2下在90℃下将混合物搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:50)纯化，以得到呈白色固体状的化合物P5。
制备例P5/1至P5/3
使用适当的结构单元如制备例P5所描述类似地制备以下制备例。
Figure BDA0002953551710000591
制备例P6
Figure BDA0002953551710000592
4-(甲基-d3)苯磺酰氯-2,3,5,6-d4(P6)
向甲苯-d8(1.00g，10.0mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加ClSO3H(5mL)并且在室温下将混合物搅拌2h，倒入水(100mL)中用DCM(100mL)萃取。将有机层浓缩，以得到呈白色固体状的化合物P6。
制备例P7
Figure BDA0002953551710000593
2-(3-溴-4-氰基苯氧基)乙酸叔丁酯(P7)
在室温下，将2-(3-溴-4-氰基苯氧基)乙酸(200mg，0.78mmol)、Boc2O(204mg，0.94mmol)、DMAP(10mg，80μmol)和吡啶(0.4mL)在tert-BuOH(10mL)中的混合物搅拌过夜，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝50:1)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物P7。
制备例P7/1
使用适当的结构单元，如制备例P7所描述类似地制备以下制备例。
Figure BDA0002953551710000601
制备例P8
Figure BDA0002953551710000602
5-氯-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯 (P8)
在N2下，向4-溴-5-氯-2-氟苯甲酸甲酯(2.66g，10.0mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加B2Pin2(2.79g，11.0mmol)、KOAc(2.45g，25.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(260mg)。在N2下在80℃下将混合物搅拌过夜，用水(50mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:40)纯化，以得到呈白色固体状的化合物P8。
制备例P9
Figure BDA0002953551710000603
4-(3-溴苯基)丁酸甲酯(P9)
向4-(3-溴苯基)丁酸(500mg，2.06mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加K2CO3(569mg，4.11mmol)和CH3I(438mg，3.09mmol)。在室温下将混合物搅拌2h。将不可溶的盐过滤出并且用EA洗涤。将合并的有机层用水(3×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。在减压下除去溶剂，以获得呈黄色固体状的化合物P9，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
制备例P10
Figure BDA0002953551710000604
2-(3-溴苯氧基)乙酸甲酯(P10)
向3-溴苯酚(1.72g，10.0mmol)和溴乙酸甲酯(1.01mL，11.0mmol)在ACN(60mL)中的溶液中添加K2CO3(2.07g，15.0mmol)并且在50℃下将混合物搅拌过夜。在将不可溶的盐过滤出并且用ACN洗涤之后，在减压下除去溶剂，并且将剩余物溶于EA中并且随后用水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到呈无色半固体状的化合物P10。
制备例P10/1
使用适当的结构单元，如制备例P10所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710000611
制备例P11
Figure BDA0002953551710000612
3-((6-溴吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯(P11)
在N2下，向6-溴吡啶-2(1H)-酮(800mg，4.59mmol)和PPh3(2.39g，9.19mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中添加DEAD(1.20g，6.89mmol)和3-羟基丙酸甲酯(479mg，4.59mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，用饱和NH4Cl(60mL)淬灭并且用EA(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型TLC(EA:PE＝1:4)纯化，以得到呈白色固体状的化合物P11。
制备例P12
Figure BDA0002953551710000613
1-(3-溴苯基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(P12)
向1-溴-3-碘苯(500mg，1.77mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(295mg，1.94mol)、Pd2(dba)3(35mg，40μmol)、XPhos(17mg，40μmol)和Na2CO3(375mg，3.53mmol)。在100℃下将混合物搅拌过夜，冷却至室温，过滤，浓缩并且通过制备型TLC(PE:EA＝2:1)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物P12。
制备例P12/1
使用适当的结构单元，如制备例P12所描述类似地制备以下制备例。
Figure BDA0002953551710000621
制备例P13
Figure BDA0002953551710000622
1-(3-溴苯基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(P13)
向1-溴-3-碘苯(500mg，1.77mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中添加3-甲基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(293mg，1.77mmol)、Pd2(dba)3(32mg，35μmol)、Xantphos(20mg，35μmol)和Cs2CO3(1.35g，3.54mmol)。在N2下在100℃下将混合物搅拌过夜，冷却至室温，用水(150mL)稀释并且用EA(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:5)纯化，以获得呈黄色油状物的化合物P13。
制备例P13/1至P13/4
使用适当的结构单元，如制备例P13所描述类似地制备以下制备例。
Figure BDA0002953551710000631
制备例P14
Figure BDA0002953551710000632
1-(6-溴吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(P14)
向2,6-二溴吡啶(500mg，2.11mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(384mg，2.53mmol)和K2CO3(729mg，5.28mmol)并且在80℃下将混合物搅拌过夜。在冷却至室温之后，将不可溶的盐过滤出并且用EA洗涤。将合并的有机溶剂用水(3×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝4:1)纯化，以获得呈黄色油状物的化合物P14。
制备例P15
Figure BDA0002953551710000633
步骤1：3-(3-溴苯基)-3-羟基环丁烷-1-羧酸(P15a)
Figure BDA0002953551710000641
在-78℃下，向1-溴-3-碘苯(2.82g，10.0mmol)和3-氧代基环丁烷-1-羧酸(1.14g，10.0mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加n-BuLi(8mL，20mmol，在THF中为2.5M)并且在-78℃下将混合物搅拌4h，用NH4Cl(50mL)淬灭，用1N的HCl水溶液中和并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:1)纯化，以得到呈无色油状物的化合物P15a。
步骤2：3-(3-溴苯基)-3-羟基环丁烷-1-羧酸甲酯(P15b)
Figure BDA0002953551710000642
向化合物P15a(1.35g，5.00mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.38g，10.0mmol)和CH3I(710mg，5.00mmol)并且在室温下将混合物搅拌2h。添加水(200mL)并且将混合物用EA萃取。将合并的EA萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且过滤。在减压下除去溶剂并且将残余物通过FCC(EA:PE＝1:10)纯化，以得到呈无色油状物的化合物P15b。
步骤3：3-(3-溴苯基)环丁烷-1-羧酸甲酯(P15)
在0℃下，向化合物P15b(1.10g，3.90mmol)在TFA(20mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(680mg，5.85mmol)并且将混合物搅拌2h。将水(200mL)添加至混合物并且将混合物用EA萃取。在减压下除去溶剂并且将残余物通过FCC(EA:PE＝1:10)纯化，以得到呈无色油状物的化合物P15。
制备例P16
Figure BDA0002953551710000643
步骤1：(E)-3-(3-溴苯基)丙烯酸甲酯(P16a)
Figure BDA0002953551710000644
将(E)-3-(3-溴苯基)丙烯酸(3.00g，13.2mmol)溶解在DMF(50mL)中，添加MeI(3.75g，26.4mmol)和K2CO3(2.74g，19.8mmol)并且在室温下将混合物搅拌2h。在将不可溶的盐过滤并且用EA洗涤之后，将溶剂用水(3×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到呈黄色固体状的化合物P16a，其无需任何纯化而用于下一步骤。
步骤2：外消旋-(1R,2R)-2-(3-溴苯基)环丙烷-1-羧酸甲酯(P16)
在氩气下在室温下，将NaH(60％，680mg，17.0mmol)首先装入DMSO(30mL)中并且一次性添加三甲基碘化亚砜(3.74g，17.0mmol)。在停止放出气体之后，缓慢滴加溶解在DMSO(10mL)中的化合物P16a(3.15g，13.1mmol)。在50℃下搅拌过夜之后，将混合物在EA和水之间分配。将水层用EA萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:20)纯化，以得到呈无色油状物的化合物P16。
制备例P16/1至P16/2
使用适当的结构单元，如制备例P16所描述类似地制备以下制备例。
Figure BDA0002953551710000651
制备例P17
Figure BDA0002953551710000652
3'-溴-[1,1'-联苯]-3-羧酸甲酯(P17)
向(3-溴苯基)硼酸(1.50g，7.47mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中添加3-溴苯甲酸甲酯(1.93g，8.96mmol)、Pd(PPh3)4(173mg，0.15mmol)和Na2CO3(1.58g，14.9mmol)。在100℃下将混合物搅拌过夜。在冷却至室温之后，将反应物过滤，浓缩并且通过FCC纯化，以得到呈黄色油状物的化合物P17。
制备例P17/1至P17/4
使用适当的结构单元，如制备例P17所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710000661
制备例P18
Figure BDA0002953551710000662
步骤1：3'-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(P18a)
Figure BDA0002953551710000663
将Pd(PPh3)4(1.98g，1.72mmol)、CuI(327mg，1.72mmol)和PPh3(450mg，1.72mmol)混合在圆底烧瓶中并且使烧瓶脱气并且用N2再填充三次。添加TEA(86mL)、3'-溴-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(P5/2，5.00g，17.2mmol)和乙炔基三甲基硅烷(4.86mL，36.1mmol)并且在60℃下将混合物搅拌6h。在经由硅藻土过滤之后，在减压下将滤液浓缩，以得到呈黑色固体状的化合物P18a，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2：3'-乙炔基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(P18)
向化合物P18a(6.21g，17.2mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加TBAF(25mL，在THF中为1M)并且在室温下将混合物搅拌3h。在减压下浓缩之后，将残余物通过FCC(EA:PE＝1:20)纯化，以得到呈白色固体状的化合物P18。
制备例P19
Figure BDA0002953551710000671
步骤1：3-溴呋喃-2-甲酰胺(P19a)
Figure BDA0002953551710000672
向3-溴呋喃-2-羧酸(1.00g，5.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(2.98g，7.85mmol)和DIPEA(1.69g，13.1mmol)并且在室温下将混合物搅拌1h。添加NH4Cl(333mg，6.29mmol)并且继续搅拌过夜。添加水(30mL)，并且将混合物用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC纯化，以得到呈黄色固体状的化合物P19a。
步骤2：3-溴呋喃-2-甲腈(P19)
在0℃下，向化合物19a(906mg，4.77mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFAA(2.50g，11.9mmol)并且将混合物搅拌2h，用水(30mL)稀释并且用DCM(3×30mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:20)纯化，以得到呈白色固体状的化合物P19。
制备例P20
Figure BDA0002953551710000673
2-溴-4-氟-6-甲氧基苯胺(P20)
在-78℃下，将NBS(12.4g，69.4mmol)添加至4-氟-2-甲氧基苯胺(8.90g，63.1mmol)在干燥的DCM(217mL)中的溶液中并且在-78℃下将混合物搅拌2h，然后使其升温至0℃并且搅拌2h。在真空中除去溶剂并且将所得的残余物通过FCC(EA:PE＝1:10)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物P20。
制备例P21
Figure BDA0002953551710000681
步骤1：2-(4-溴苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)丙腈(P21a)
Figure BDA0002953551710000682
将三甲基氰硅烷(4.96g，50.0mmol)和碘化锌(50mg)添加至在DCM(200mL)中的1-(4-溴苯基)乙-1-酮(5.00g，50.0mmol)中。在室温下将该混合物搅拌5h。将混合物用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，以获得粗制化合物P21a，其无需进行任何纯化而用于下一步骤中。
步骤2：2-(4-溴苯基)-2-羟基丙酸(P21b)
Figure BDA0002953551710000683
向化合物P21a(12.2g，40.9mmol)在AcOH(50mL)中的溶液中添加浓HCl(50mL)。在室温下将混合物搅拌过夜并且在100℃下加热2h。在减压下除去溶剂。添加H2O并且将混合物用EA(3×200mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到呈黄色油状物的粗制化合物P21b，其无需进行任何纯化而用于下一步骤中。
步骤3：2-(4-溴苯基)-2-羟基丙酸甲酯(P21c)
Figure BDA0002953551710000684
向化合物P21b(6.50g，26.5mmol)在MeOH(60mL)中的溶液中添加浓H2SO4(3mL)。在室温下将混合物搅拌过夜。将溶剂在减压下除去，溶解在EA(300mL)中并且用H2O(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:2)纯化，以得到呈无色油状物的化合物P21c。
步骤4：2-羟基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙 酸甲酯(P21)
向化合物P21c(200mg，0.77mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中添加B2Pin2(209mg，0.93mmol)、KOAc(151mg，1.54mmol)和Pd(dppf)Cl2(56mg，0.08mmol)。在N2下在100℃下将混合物搅拌过夜。在冷却至室温之后，将混合物过滤并且在减压下除去溶剂。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)纯化，以获得呈白色固体状的化合物P21。
制备例P21/1
使用适当的结构单元，如制备例P21所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710000691
制备例P22(1-三苯甲基和2-三苯甲基异构体的混合物)
Figure BDA0002953551710000692
步骤1：5-(4-溴-3-氯苯基)-1H-四唑(P22a)
Figure BDA0002953551710000693
向4-溴-3-氯苯甲腈(500mg，2.33mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NaN3(1.50g，23.3mmol)和NH4Cl(1.20g，23.3mmol)。在N2下在100℃下将混合物搅拌过夜。然后添加DCM(100mL)并且将混合物用盐水(30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:3)纯化，以得到呈白色固体状的化合物P22a。
步骤2：5-(4-溴-3-氯苯基)-1-三苯甲基-1H-四唑(P22)，(1-三苯甲基和2-三苯甲 基异构体的混合物)
向化合物P22a(350mg，1.36mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加三苯基氯甲烷(556mg，2.00mmol)和TEA(202mg，2.00mmol)。在室温下将混合物搅拌12h。然后添加DCM(50mL)并且将混合物用盐水(30mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:7)纯化，以获得呈白色固体状的化合物P22。
制备例P23(1-三苯甲基和2-三苯甲基异构体的混合物)
Figure BDA0002953551710000701
步骤1：N-((3-溴苯基)(甲基)(氧代基)-λ6-亚磺叉基(sulfaneylidene))-2,2,2- 三氟乙酰胺(P23a)
Figure BDA0002953551710000702
向1-溴-3-(甲基亚磺酰基)苯(950mg，4.38mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加MgO(697mg，17.4mmol)、2,2,2-三氟乙酰胺(742mg，6.57mmol)、Rh2(OAc)4(100mg)和(二乙酰氧基)碘苯(2.82g，8.76mmol)。在40℃下将混合物搅拌过夜并且经由硅藻土的垫过滤。在减压下除去溶剂并且将粗产物通过FCC(PE:EA＝1:2)纯化，以得到呈白色固体状的化合物P23a。
步骤2：(3-溴苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-亚砜(P23b)
Figure BDA0002953551710000703
向化合物P23a(680mg，2.07mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(713mg，5.17mmol)并且在室温下继续搅拌1h。然后添加水并且将混合物用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到呈白色固体状的化合物P23b。
步骤3：N-((3-溴苯基)(甲基)(氧代基)-λ6-亚磺叉基)氰胺(P23c)
Figure BDA0002953551710000704
向化合物P23b(430mg，1.86mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加溴化氰(235mg，2.24mmol)和TEA(376mg，3.72mmol)。在室温下将混合物搅拌3h，用水稀释并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，以得到呈黄色固体状的化合物P23c。
步骤4：((1H-四唑-5-基)亚氨基)(3-溴苯基)(甲基)-λ6-亚砜(P23d)
Figure BDA0002953551710000711
向化合物P23c(420mg，1.63mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加NaN3(1.06g，16.3mmol)和NH4Cl(864mg，16.3mmol)。将混合物搅拌并且加热至100℃过夜。在冷却至室温之后，添加水并且将混合物用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化，以得到呈白色固体状的化合物P23d。
步骤5：(3-溴苯基)(甲基)((1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)亚氨基)-λ6-亚砜(P23)(1-三苯甲基和2-三苯甲基异构体的混合物)
向化合物P23d(350mg，1.16mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加三苯甲基氯(388mg，1.39mmol)和TEA(0.3mL，2.3mmol)。在室温下继续搅拌过夜。然后添加水并且将混合物用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:3)纯化，以得到呈白色固体状的化合物P23。
制备例P24
Figure BDA0002953551710000712
rel-(1R,3r,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(P24)
将rel-(1R,3r,5S)-8-(叔丁氧羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸(500mg，1.96mmol)溶解在含HCl的MeOH(20mL)中。在室温下将溶液搅拌5h。在减压下除去溶剂以获得呈白色固体状的化合物P24。
制备例P25
Figure BDA0002953551710000721
步骤1：(4-溴-2-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(P25a)
Figure BDA0002953551710000722
在0℃下，向4-溴-2-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(3.00g，10.2mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中缓慢添加LiBH4(4.00g，100mmol)。在80℃下将混合物搅拌过夜。在用冰浴冷却下缓慢添加水(40mL)并且将混合物用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下过滤并且浓缩，以得到呈淡黄色固体状的化合物P25a，将其直接用于下一步骤中。
步骤2：2-(4-溴-2-(甲基磺酰基)苯基)乙腈(P25b)
Figure BDA0002953551710000723
向溴化氰(712mg，6.70mmol)和PPh3(1.76g，6.70mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加化合物P25a(1.50g，5.60mmol)在DCM(50mL)中的溶液。在15℃下将混合物搅拌1h，然后在0℃下添加DBU(1.10g，6.70mmol)。在0～15℃下将所得的混合物搅拌另外的16h。在真空中将溶剂浓缩。将残余物通过FCC(PE:EA＝4:1)纯化，以得到呈黄色固体状的化合物P25b。
步骤3：2-(4-溴-2-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基丙腈(P25c)
Figure BDA0002953551710000724
在-78℃下，向化合物P25b(200mg，1.10mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(502mg，4.40mmol)和碘甲烷(624mg，4.40mmol)。将混合物升温至-20℃并且搅拌过夜，用NH4Cl水溶液(30mL)稀释并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝100:8)纯化，以得到呈黄色固体状的化合物P25c。
步骤4：2-(4-溴-2-(甲基磺酰基)苯基)-2-甲基丙酸(P25)
向化合物P25c(850mg，2.80mmol)在EtOH(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加KOH(1.20g，22.4mmol)。在80℃下将混合物搅拌2天。通过添加1N HCl水溶液将pH调节至约5并且将混合物用DCM/MeOH(10/1，3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到呈黄色固体状的化合物P25。
制备例P26
Figure BDA0002953551710000731
4-溴-3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑(P26)
向4-溴-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(428mg，2.00mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加TEA(606mg，6.00mmol)和三苯基氯甲烷(1.11g，4.00mmol)并且在室温下继续搅拌过夜。然后将溶剂除去并且添加H2O(50mL)并且将混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)纯化，以得到呈白色固体状的化合物P26。
制备例P27
Figure BDA0002953551710000732
步骤1：3-(2-溴苯基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(P27a)
Figure BDA0002953551710000733
在-78℃下，向1-溴-2-碘苯(8.43g，30.0mmol)在THF(50mL)中的溶液中缓慢添加在THF中的i-PrMgBr(0.90M,33mL，30.0mmol)。在搅拌2h之后，在-78℃下，将3-氧代基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.20g，19.0mmol)在THF(20mL)中的溶液逐滴添加至混合物中。在室温下将混合物搅拌3h，用饱和NH4Cl水溶液稀释并且用EA萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:DCM＝2:1)纯化，以获得呈白色固体状的化合物P27a。
步骤2：3-(2-溴苯基)-3-氟氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(P27)
在0℃下，向化合物P27a(4.30g，13.1mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中缓慢添加DAST(4.20g，26.2mmol)。在搅拌4h之后，将混合物倒入水中并且用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:DCM＝3:1)纯化，以得到呈无色油状物的化合物P27。
制备例P28
Figure BDA0002953551710000741
步骤1：3-(3-溴噻吩-2-基)氧杂环丁-3-醇(P28a)
Figure BDA0002953551710000742
在N2下在-60℃下，向3-溴噻吩(13.0g，80.2mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中添加LDA(48.0mL，在THF中为2.0M，96.0mmol)。在-60℃下将混合物搅拌45min。然后添加氧杂环丁-3-酮(8.70g，121mmol)并且在-60℃下继续搅拌30min。缓慢添加水并且将混合物用EA(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1至5:1)纯化，以得到呈褐色油状物的化合物P28a。
步骤2：3-(3-溴噻吩-2-基)氧杂环丁烷(P28)
在N2下在0℃下，向化合物P28a(17.0g，72.6mmol)在DCM(120mL)中的混合物中添加BF3·Et2O(18.5mL，146mmol)。在0℃下将混合物搅拌30min。然后添加三乙基硅烷(35.0mL，220mmol)并且在0℃下将混合物搅拌30min。进一步添加三乙基硅烷(35.0mL，220mmol)并且在0℃下将混合物搅拌30min。添加第三批三乙基硅烷(35.0mL，220mmol)并且在0℃下继续搅拌30min。在用冰浴冷却下将混合物添加至NaOH水溶液(10％，200g)中并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE/DCM＝10:1至3:1)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物P28。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.23(d,J＝5.2Hz,1H),6.94(d,J＝5.2Hz,1H),5.08-5.04(m,2H),4.80-4.77(m,2H),4.67-4.59(m,1H)。
制备例P29
Figure BDA0002953551710000751
步骤1：2-溴环己-1-烯-1-甲酰胺(P29a)
Figure BDA0002953551710000752
向2-溴环己-1-烯-1-羧酸(1.20g，5.88mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加HATU(3.35g，8.82mmol)、DIPEA(2.16g，16.7mmol)和NH4Cl(3.20g，58.9mmol)。在室温下将混合物搅拌24h，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝1:1)纯化以得到呈无色油状物的化合物P29a。
步骤2：2-溴环己-1-烯-1-甲腈(P29)
在0℃下，向化合物P29a(510mg，2.51mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TFAA(1.05g，5.02mmol)。在室温下将混合物搅拌12h，倒入水(50mL)中并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝2:1)纯化，以得到呈白色固体状的化合物P29。
制备例P30
Figure BDA0002953551710000753
步骤1：2-氯-3'-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(P30a)
Figure BDA0002953551710000754
将Pd(PPh3)4(553mg，0.48mmol)、CuI(93mg，0.48mmol)和PPh3(126mg，0.48mmol)混合在圆底烧瓶中，然后脱气并且用N2再填充三次。向该混合物中添加TEA(45mL)、化合物P5(2.00g，6.10mmol)、乙炔基三甲基硅烷(786mg，10.2mmol)，然后在60℃下将混合物搅拌6h，冷却，经由硅藻土过滤并且用EA(40mL)洗涤。将滤液浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1)纯化，以得到呈黄色固体状的化合物P30a。
步骤2：2-氯-3'-乙炔基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(P30)
向化合物P30a(2.05g，5.89mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加K2CO3(778mg，7.07mmol)并且在室温下将混合物搅拌30min，倒入冰水(50mL)中并且用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到呈黄色固体状的化合物P30。
制备例P31
Figure BDA0002953551710000761
1-(2-氯吡啶-3-基)氮杂环丁-3-醇(P31)
在N2下，向2-氯-3-碘吡啶(1.20g，5.00mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中添加氮杂环丁-3-醇盐酸盐(1.09g，10.0mmol)、Cs2CO3(6.52g，20.0mmol)、BINAP(311mg，0.50mmol)和Pd2(dba)3(200mg)。在N2下在110℃下将混合物搅拌过夜。在冷却至室温之后将混合物过滤并且在减压下除去溶剂。将残余物通过FCC(EA:PE＝1:3)纯化，以得到呈黄色固体状的化合物P31。
制备例P32
Figure BDA0002953551710000762
2-(4-溴苯基)-2-羟基丙酸乙酯(P32)
在0℃下，向2-(4-溴苯基)-2-氧代基乙酸乙酯(512mg，2.00mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加MeMgBr(2mL，在THF中为1M)。在0℃下将混合物搅拌1h，用水(50mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)纯化以得到呈白色固体状的化合物P32。
制备例P32/1
使用适当的结构单元，如制备例P32所描述类似地制备以下制备例。
Figure BDA0002953551710000771
制备例P33
Figure BDA0002953551710000772
4-溴-3-氯苯磺酸(P31)
在100℃下，将4-溴-3-氯苯磺酰氯(576mg，2.00mmol)在H2O(30mL)中的溶液搅拌16h并且浓缩，以得到呈白色固体状的化合物P33。
制备例P34
Figure BDA0002953551710000773
步骤1：N-((4-溴-3-氯苯基)磺酰基)乙酰胺(P34a)
Figure BDA0002953551710000774
将4-溴-3-氯苯磺酰胺(1.5g，5.5mmol)溶解在吡啶(5mL)中。然后添加DMAP(22mg，0.18mmol)和Ac2O(1.1mL，12mmol)并且在室温下将混合物搅拌3h，用EA稀释并且用NH4Cl水溶液(3×)和水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩。将所得的油状物与PE研磨并且通过过滤收集沉淀物，以获得呈白色固体状的化合物P34a。
步骤2：N-((3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺 酰基)乙酰胺(P34)
向化合物P34a(310mg，1.00mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加B2Pin2(381mg，1.50mmol)、KOAc(276mg，2.00mmol)和Pd(dppf)Cl2(120mg)。在N2下在90℃下将混合物搅拌8h，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)纯化以得到呈黄色固体状的化合物P34。
制备例P35
Figure BDA0002953551710000781
步骤1：4-溴吡啶-3,5-二羧酸(P35a)
Figure BDA0002953551710000782
向4-溴-3,5-二甲基吡啶(1.24g，6.72mmol)在水(15mL)中的溶液中添加KMnO4(1.59g，10.1mmol)并且在100℃下将混合物搅拌1h。然后添加额外量的在水(15mL)中的KMnO4(1.59g，10.1mmol)并且在100℃下继续搅拌2h。然后将混合物过滤并且将溶剂浓缩至约5mL，用浓HCl调节至pH＝2并且浓缩，以得到呈白色固体状的化合物P35a。
步骤2：4-氯吡啶-3,5-二甲酰胺(P35b)
Figure BDA0002953551710000783
向化合物P35a(1.30g，5.30mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加SOCl2(1.5mL)和DMF(3滴)。在45℃下将混合物搅拌2h，浓缩并且再溶解在二噁烷(5mL)中。在0℃下将NH3·H2O(20mL)逐滴添加至溶液中，然后浓缩，以得到呈黄色固体状的化合物P35b。
步骤3：4-氯吡啶-3,5-二甲腈(P35)
向化合物P35b(188mg，0.94mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加POCl3(1mL)并且在室温下将混合物搅拌过夜，用水(30mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)纯化，以得到呈白色固体状的化合物P35。
一般说明：实施例编号前面的"C"是指它是比较例，而实施例编号前面的"P"是指该实施例包含保护基。这些实施例不落入权利要求的范围内。
实施例1
Figure BDA0002953551710000791
步骤1：2-((3-溴苯基)乙炔基)-4-氟苯胺(1a)
Figure BDA0002953551710000792
向1-溴-3-碘苯(5.00g，17.7mmol)在Et3N(50mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(1.22g，1.06mmol)、CuI(269mg，1.41mmol)、PPh3(278mg，1.06mmol)和2-乙炔基-4-氟苯胺(2.86g，21.2mmol)。在N2下在60℃下将混合物搅拌4h，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝8:1)纯化，以得到呈黄色固体状的化合物1a。
步骤2：N-(2-((3-溴苯基)乙炔基)-4-氟苯基)-4-甲基苯磺酰胺(1b)
Figure BDA0002953551710000793
向化合物1a(3.50g，12.1mmol)在DCM(50mL)中的溶液中添加吡啶(3.5mL)、4-甲基苯-1-磺酰氯(4.58g，24.1mmol)和DMAP(350mg)。在室温下将混合物搅拌过夜，用CH2Cl2(300mL)稀释并且随后用2N HCl(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)纯化以得到呈白色固体状的化合物1b。
步骤3：3-(2-(3-溴苯基)-5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(1)
在N2下，向化合物1b(4.20g，9.48mmol)在CH3CN(60mL)中的溶液中添加3-溴噻吩-2-甲腈(3.67g，14.2mmol)、K2CO3(2.62g，10.0mmol)和Pd(PPh3)4(1.09g，0.95mmol)。在100℃下将混合物搅拌2h，冷却，倒入EA(400mL)中并且用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:3)纯化，以得到呈白色固体状的化合物1。
实施例1/1至1/149
使用适当的结构单元，如实施例1所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710000801
Figure BDA0002953551710000811
Figure BDA0002953551710000821
Figure BDA0002953551710000831
Figure BDA0002953551710000841
Figure BDA0002953551710000851
Figure BDA0002953551710000861
Figure BDA0002953551710000871
Figure BDA0002953551710000881
Figure BDA0002953551710000891
Figure BDA0002953551710000901
Figure BDA0002953551710000911
Figure BDA0002953551710000921
Figure BDA0002953551710000931
Figure BDA0002953551710000941
Figure BDA0002953551710000951
Figure BDA0002953551710000961
Figure BDA0002953551710000971
Figure BDA0002953551710000981
Figure BDA0002953551710000991
Figure BDA0002953551710001001
Figure BDA0002953551710001011
Figure BDA0002953551710001021
Figure BDA0002953551710001031
Figure BDA0002953551710001041
Figure BDA0002953551710001051
Figure BDA0002953551710001061
Figure BDA0002953551710001071
实施例2
Figure BDA0002953551710001072
步骤1：3-(5-氟-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)- 1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(2a)
Figure BDA0002953551710001073
向化合物1(2.61g，4.73mmol)在二噁烷(40mL)中的溶液中添加B2Pin2(1.44g，5.68mmol)、KOAc(928mg，9.46mmol)和Pd(dppf)Cl2(344mg，0.47mmol)。在N2下在80℃下将混合物搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:3)纯化，以得到呈白色固体状的化合物2a。
步骤2：3-(2-(2'-氯-4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-氟-1-甲苯 磺酰基-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(2)
向化合物2a(150mg，0.25mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液中添加1-(4-溴-3-氯苯基)-N,N-二甲基甲胺(65mg，0.26mmol)、Cs2CO3(163mg，0.50mmol)和Pd(PPh3)4(30mg，25μmol)。在N2下在100℃下将混合物搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体状的化合物2。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.29(dd,J＝9.5,4.5Hz,1H),8.02(d,J＝5.0Hz,1H),7.51-7.32(m,8H),7.26-7.17(m,4H),7.02-6.99(m,2H),3.42(s,2H),2.21(s,3H),2.18(s,6H)；MS:639.9(M+1)+。
实施例2/1至2/34
使用适当的结构单元，如实施例2(并且任选地对于实施例1)所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001091
Figure BDA0002953551710001101
Figure BDA0002953551710001111
Figure BDA0002953551710001121
Figure BDA0002953551710001131
Figure BDA0002953551710001141
Figure BDA0002953551710001151
实施例3
Figure BDA0002953551710001152
2-(2-氯-3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-[1, 1'-联苯]-4-基)-2-(二甲基氨基)乙酸(3)
向化合物2/3(80mg，0.11mmol)在THF(8mL)、MeOH(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(24mg，0.57mmol)。在室温下将混合物搅拌30min，浓缩，用H2O(6mL)稀释，用2NHCl调节至pH＝3并且用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以获得呈白色固体状的化合物3。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.41(dd,J＝9.3,4.3Hz,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.50-7.41(m,4H),7.30-7.25(m,3H),7.18-7.15(m,2H),7.07-7.05(m,2H),6.95(d,J＝5.0Hz,1H),4.53(s,1H),2.84(s,6H),2.27(s,3H)；MS:683.8(M+1)+。
实施例3/1至3/73
使用适当的起始材料(酯)如实施例3所描述类似地将以下实施例皂化。
Figure BDA0002953551710001171
Figure BDA0002953551710001181
Figure BDA0002953551710001191
Figure BDA0002953551710001201
Figure BDA0002953551710001211
Figure BDA0002953551710001221
Figure BDA0002953551710001231
Figure BDA0002953551710001241
Figure BDA0002953551710001251
Figure BDA0002953551710001261
Figure BDA0002953551710001271
Figure BDA0002953551710001281
Figure BDA0002953551710001291
Figure BDA0002953551710001301
Figure BDA0002953551710001311
反式-2-(3-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2- 基)苯基)环丙烷-1-羧酸(4)
将化合物2/4(178mg，0.32mmol)和LiOH·H2O(67mg，1.62mmol)在THF(4.1mL)、MeOH(4.1mL)和水(0.81mL)中的混合物在室温下搅拌3h，用1N HCl调节至pH＝3，浓缩，用EA(50mL)稀释并且用水(3×5mL)和盐水(5mL)洗涤。在减压下将有机层浓缩，将残余物溶解在DMF(2.5mL)中，过滤并且将滤液通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体状的化合物4。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.90(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),8.60(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),7.79(d,J＝5.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),7.32-7.25(m,6H),7.15-7.13(m,1H),6.95(d,J＝5.0Hz,1H),6.76(s,1H),2.39-2.38(m,4H),1.77-1.73(m,1H),1.55-1.51(m,1H),1.25(br s,1H)；MS：540.1(M+1)+。
实施例4/1至4/3
使用适当的起始材料如实施例4所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001321
实施例5
Figure BDA0002953551710001322
2-((5-(3-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)苯基)吡啶-3- 基)磺酰基)乙酸(5)
向化合物2/8(110mg，0.17mmol)在MeOH(2mL)和THF(1mL)中的混合物中添加LiOH(2M，0.3mL)并且在室温下将混合物搅拌1h。将混合物用1N HCl中和并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体状的化合物5。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:9.09(d,J＝2.0Hz,1H),9.03(d,J＝2.0Hz,1H),8.44-8.42(m,2H),7.85-7.80(m,2H),7.57-7.39(m,6H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝4.5Hz,1H),4.54(s,2H),2.29(s,3H)；MS:554.1(M+1)+。
实施例5/1至5/10
使用适当的起始材料如实施例5所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001341
Figure BDA0002953551710001351
实施例6
Figure BDA0002953551710001352
3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-N-羟基-[1,1'- 联苯]-4-甲酰胺(6)
向化合物5/3(120mg，0.20mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加羟基胺盐酸盐(27mg，0.40mmol)、HATU(114mg，0.30mmol)和DIPEA(103mg，0.80mmol)并且在室温下将混合物搅拌过夜，用EA(40mL)稀释并且用H2O(30mL)、1N HCl(20mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体状的化合物6。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.69(br s,1H),9.15(br s,1H),8.31(dd,J＝9.3,4.3Hz,1H),8.02(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,2H),7.50-7.47(m,2H),7.41-7.25(m,6H),7.19(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.07(d,J＝5.0Hz,1H),2.25(s,3H)；MS:605.8(M–1)–。
实施例6/1至6/3
使用适当的起始材料如实施例6所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001361
实施例7
Figure BDA0002953551710001371
4-(3-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)苯基)-2,2-二 甲基丁-3-炔酸甲酯(7)
向化合物1(234mg，0.52mmol)在Et3N(1.5mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(47mg)、CuI(80mg)、PPh3(11mg)和2,2-二甲基丁-3-炔酸甲酯(78mg，0.62mmol)。在N2下在60℃下将混合物搅拌4h，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝8:1)纯化以得到呈黄色固体状的化合物7。
实施例8
Figure BDA0002953551710001372
3-(5-氟-2-(4'-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-1-甲苯磺酰基- 1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(8)
向化合物1(250mg，0.45mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中添加(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸(116mg，0.50mmol)、Cs2CO3(293mg，0.90mmol)和Pd(PPh3)4(52mg，50μmol)。在N2下在100℃下将混合物搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体状的化合物8。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.43(dd,J＝4.5,9.5Hz,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.47-7.41(m,5H),7.31-7.15(m,7H),7.06(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),6.96(d,J＝5.0Hz,1H),3.61(s,2H),2.61-2.48(m,8H),2.31(s,3H),2.27(s,3H)；MS:661.0(M+1)+。
实施例8/1至8/8
使用适当的起始材料如实施例8所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001381
Figure BDA0002953551710001391
实施例9
Figure BDA0002953551710001392
3'-(3-(2,6-双(二氟甲基)苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲 哚-2-基)-2-氯-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(9)
向化合物1/55(180mg，0.26mmol)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加DAST(209mg，1.30mmol)并且在室温下将混合物搅拌过夜，倒入EA(200mL)中并且用H2O(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型TLC(EA:PE＝1:3)纯化，以得到呈无色油状物的化合物9。
实施例9/1
使用适当的起始材料如实施例9所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001401
实施例10
Figure BDA0002953551710001402
2-(2-氯-3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-[1, 1'-联苯]-4-甲酰胺基)乙烷-1-磺酸(10)
向化合物3/48(100mg，0.20mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加EDCI(100mg，0.50mmol)、DMAP(60mg，0.50mmol)和2-氨基乙烷-1-磺酸(22mg，0.20mmol)。在室温下将混合物搅拌12h，用水(100mL)稀释并且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝1:4)纯化，以得到呈白色固体状的化合物10。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.68(t,J＝5.3Hz,1H),8.29(dd,J＝4.5,9.0Hz,1H),8.03(d,J＝5.0Hz,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),7.54-7.17(m,10H),7.03-7.01(m,2H),3.56-3.52(m,2H),2.70-2.67(m,2H),2.21(s,3H)；MS:731.9(M–1)–。
实施例10/1至10/4
使用适当的起始材料如实施例10所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001411
实施例11
Figure BDA0002953551710001412
2-氯-3'-(3-(2-氰基苯基)-5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]- 4-羧酸(11)
向化合物1/32(165mg，0.26mmol)在HCl/二噁烷(4N，5mL)中的溶液中添加H2O(0.5mL)。在90℃下将混合物搅拌过夜，冷却，浓缩，用水稀释并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体状的化合物11。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:13.36(br s,1H),8.28(dd,J＝4.5,9.5Hz,1H),7.97-7.94(m,2H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.55-7.31(m,9H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.02-7.00(m,2H),2.21(s,3H)；MS:619.0(M–1)–。
实施例11/1至11/69
使用适当的起始材料如实施例11所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001421
Figure BDA0002953551710001431
Figure BDA0002953551710001441
Figure BDA0002953551710001451
Figure BDA0002953551710001461
Figure BDA0002953551710001471
Figure BDA0002953551710001481
Figure BDA0002953551710001491
Figure BDA0002953551710001501
Figure BDA0002953551710001511
Figure BDA0002953551710001521
Figure BDA0002953551710001531
Figure BDA0002953551710001541
Figure BDA0002953551710001551
实施例12
Figure BDA0002953551710001561
步骤1：2-氯-3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-5- 甲基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(12a)
Figure BDA0002953551710001562
向化合物2a(200mg，0.33mmol)在二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的溶液中添加4-溴-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(105mg，0.40mmol)、Cs2CO3(215mg，0.66mmol)和Pd(dppf)Cl2(20mg)。在N2下在100℃下将混合物搅拌8h，冷却至室温，倒入EA(40mL)中并且用H2O(40mL)和盐水(40mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:8)纯化，以得到呈白色固体状的化合物12a。
步骤2：2-氯-3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-5- 甲基-[1,1'-联苯]-4-羧酸(12)
向化合物12a(150mg，0.23mmol)在HCl/二噁烷(4N，5mL)中的溶液中添加H2O(0.5mL)并且在90℃下将混合物搅拌过夜，浓缩，用水稀释并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体状的化合物12。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.29(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),8.03(d,J＝5.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.54-7.46(m,3H),7.40-7.32(m,3H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(dd,J＝8.0,3.0Hz,2H),7.04-7.00(m,2H),2.53(s,3H),2.21(s,3H)；MS:638.9(M–1)–。
实施例12/1至12/10
使用适当的结构单元，如实施例12所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001581
Figure BDA0002953551710001591
实施例13
Figure BDA0002953551710001592
3-(1-((4-氯苯基)磺酰基)-5-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈 (13)
在0℃下，向化合物1/39(775mg，1.52mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加BBr3(2mL，在DCM中为3N)并且将混合物搅拌2h，倒入水(50mL)中并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用K2CO3水溶液(30mL)和盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体状的化合物13。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.63(s,1H),8.05-8.03(m,2H),7.73(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝3.0Hz,1H),7.12-7.10(m,1H),7.01-6.96(m,2H),6.58(s,1H)；MS:496.9(M+1)+。
实施例13/1
使用适当的起始材料如实施例13所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001601
实施例14
Figure BDA0002953551710001602
2-((1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-氰基噻吩-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-5- 基)氧基)乙酸甲酯(14)
向化合物13(120mg，0.25mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加K2CO3(69mg，0.50mmol)和2-溴乙酸甲酯(46mg，0.30mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，用水稀释并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC纯化，以得到呈褐色固体状的化合物14。
实施例15
Figure BDA0002953551710001611
2-((1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-氰基噻吩-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-5- 基)氧基)乙酸(15)
向化合物14(74mg，0.13mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中添加LiOH(1mL，2N)并且在室温下将混合物搅拌过夜，蒸发，用2N HCl调节至pH<2并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体状的化合物15。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:13.02(br s,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),8.05(d,J＝5.0Hz,1H),7.74(d,J＝5.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.21-7.11(m,3H),7.03(d,J＝5.0Hz,1H),6.77(d,J＝2.5Hz,1H),4.67(s,2H)；MS:554.6(M+1)+。
实施例15/1至15/6
使用适当的结构单元如实施例14(可选的)和实施例15所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001621
实施例16
Figure BDA0002953551710001631
3-(1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H- 吲哚-6-基)丙酸叔丁酯(16)
向化合物13(120mg，0.25mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(69mg，0.50mmol)和2-溴乙酸甲酯(38mg，0.30mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，用水稀释并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC纯化，以得到呈褐色固体状的化合物16；MS:624.7(M+1)+。
实施例17
Figure BDA0002953551710001632
3-(1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-羟基-2-(噻吩-2-基)-1H- 吲哚-6-基)丙酸(17)
向化合物16(32mg，50μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加NaOH(0.5mL，2N)并且在室温下将混合物搅拌过夜，浓缩，用2N HCl调节至pH<2并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体状的化合物17。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.46(s,1H),10.42(s,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.77(d,J＝5.0Hz,1H),7.70(d,J＝5.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(d,J＝9.0Hz,2H),7.18(d,J＝3.0Hz,1H),7.13-7.11(m,1H),7.06(d,J＝5.0Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),4.43-4.37(m,2H),2.61(t,J＝7.8Hz,2H)；MS:568.7(M+1)+。
实施例18
Figure BDA0002953551710001641
步骤1：3-氨基-4-(噻吩-2-基乙炔基)苯甲酸甲酯(18a)
Figure BDA0002953551710001642
将3-氨基-4-碘-苯甲酸甲酯(1.0g，3.6mmol)溶解在脱气THF(10mL)中并且通过使温和的N2流鼓泡通过溶液来将混合物脱气。在约5min之后，添加DIPEA(5.0mL，29mmol)并且在添加2-乙炔基噻吩(0.41mL，4.3mmol)之前继续鼓泡几分钟。然后直接添加CuI(28mg，0.15mmol)，随后添加PdCl2(PPh3)2(49mg，70μmol)。在室温下将混合物搅拌2.5h，经由硅藻土过滤并且用THF洗涤。添加EA(200mL)并且将混合物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC纯化，以得到化合物18a。1H-NMR(400MHz,CDCl3):3.90(s,3H),4.36(br s,2H),7.02-7.04(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.35-7.41(m,3H)。
步骤2：4-(噻吩-2-基乙炔基)-3-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯甲酸甲酯(18b)
Figure BDA0002953551710001643
将化合物18a(450mg，1.68mmol)溶解在无水THF(1mL)中，并且将混合物冷却至0℃。然后逐滴添加2,2,2-三氟乙酸酐(0.47mL，3.4mmol)并且将混合物搅拌15min，用EA(100mL)稀释并且用NaHCO3-水(1:1，50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC纯化，以得到呈黄色固体状的化合物18b。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：3.95(s,3H),7.08-7.10(m,1H),7.37-7.38(m,1H),7.43-7.44(m,1H),7.60-7.63(m,1H),7.90-7.92(m,1H),8.75(br s,1H),8.97(d,1H)。
步骤3：3-(2-氰基噻吩-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(18c)
Figure BDA0002953551710001651
将化合物18b(187mg，0.53mmol)、Cs2CO3(259mg，0.79mmol)、Pd(PPh3)4(31mg，0.03mmol)和3-溴噻吩-2-甲腈(149mg，0.79mmol)装入干燥的微波试管。添加脱气的CH3CN(2.5mL)并且用N2吹扫试管。在100℃下将混合物搅拌1h，冷却，用EA(80mL)稀释并且用NaHCO3:水(1:1，40mL)、水(20mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩，以得到呈黄色固体状的化合物18c。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):3.88(s,3H),7.17-7.19(m,1H),7.33-7.46(m,3H),7.64-7.71(m,2H),8.10(s,1H),8.19-8.21(m,1H),12.32(s,1H)。
步骤4：1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-氰基噻吩-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚- 6-羧酸甲酯(18)
将化合物18c(180mg，0.49mmol)溶解在THF(15mL)中并且添加NaH(3.9mmol分散在矿物油中)，随后添加4-氯苯磺酰氯(188mg，0.89mmol)。在室温下将混合物搅拌1h，通过小心地添加水来淬灭，用EA(250mL)稀释并且用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC纯化，然后经制备型HPLC(55-60％乙腈在15mM NH4HCO3缓冲液中，pH10)纯化，以得到呈白色固体状的化合物18。
实施例19
Figure BDA0002953551710001652
1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-氰基噻吩-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-6-羧酸 (19)
将化合物18(77mg，0.14mmol)溶解在THF(4mL)中并且冷却至0℃。在单独的4mL瓶中，将LiOH(48mg，2.0mmol)溶解在水(4mL)中并且冷却至0℃。将碱溶液逐滴添加至化合物18的溶液中并且将所得的混合物剧烈搅拌过夜(使反应物缓慢地适应室温)。将反应物再冷却至0℃，用2N HCl(1.4mL)淬灭并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC(Xbridge，30-60％乙腈在0.1％TFA缓冲液中)纯化，以得到呈白色固体状的化合物19。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.07(d,1H),7.12-7.15(dd,1H),7.24-7.25(dd,1H),7.40-7.50(m,3H),7.55-7.63(m,2H),7.76-7.77(dd,1H),7.97-8.00(dd,1H),8.06(d,1H),8.89(m,1H),13.29(br s,1H)；MS:542(M+NH3+1)+。
实施例20
Figure BDA0002953551710001661
步骤1：2-(噻吩-2-基乙炔基)苯胺(20a)
Figure BDA0002953551710001662
在N2下，向2-碘苯胺(40.0g，183mmol)、CuI(700mg，3.70mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.30g，1.83mmol)和TEA(120mL)在ACN(1L)中的混合物中经由注射器添加2-乙炔基噻吩(24.0g，219mmol)。在50℃下将混合物搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝50:1)纯化，以获得呈黄色固体状的化合物20a。
步骤2：4-氯-N-(2-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)苯磺酰胺(20b)
Figure BDA0002953551710001671
在室温下，向化合物20a(10.0g，50.3mmol)、4-氯苯磺酰氯(13.1g，62.3mmol)和吡啶(4.17g，52.8mmol)在DCM(150mL)中的溶液中添加DMAP(306mg，2.5mmol)。将混合物加热以回流过夜，冷却，用2N HCl洗涤并且用DCM萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，然后将残余物用PE洗涤，以得到呈黄色固体状的化合物20b。
步骤3：1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷- 2-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚(20c)
Figure BDA0002953551710001672
在N2下在60℃下，将化合物20b(11.0g，29.4mmol)、Cs2CO3(19g，59mmol)、AsPh3(1.36g，4.40mmol)、Pd2(dba)3(1.34g，1.48mmol)和B2Pin2(15g，59mmol)在二噁烷(175mL)中的混合物搅拌2h，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1至5:1)纯化，以获得呈白色固体状的化合物20c。
步骤4：1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-氯噻吩-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚 (20)
在N2下在100℃下，将化合物20c(200mg，0.40mmol)、3-溴-2-氯噻吩(79mg，0.40mmol)、Pd(PPh3)4(46mg，40μmol)和K3PO4(404mg，1.6mmol)在二噁烷/H2O(10:1，22mL)的溶液搅拌过夜，冷却，过滤并且用DCM洗涤。然后将滤液浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以获得呈白色固体状的化合物20。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.35(d,J＝6.6Hz,1H),7.40-7.25(m,8H),7.13(d,J＝0.6Hz,1H),7.05-7.03(m,2H),6.61(d,J＝4.2Hz,1H)；MS:589.0(M+1)+。
实施例20/1至20/25
使用适当的结构单元如实施例20所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001681
Figure BDA0002953551710001691
Figure BDA0002953551710001701
Figure BDA0002953551710001711
Figure BDA0002953551710001721
实施例21
Figure BDA0002953551710001722
3-(1-((4-氯苯基)磺酰基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-羧酸(21)
在室温下，将化合物20/1(95mg，0.24mmol)和TFA(0.5mL)在DCM(2.5mL)中的溶液搅拌4h，浓缩，然后将残余物与包含少量EA的PE研磨，以得到呈白色固体状的化合物21。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.79(d,J＝3.9Hz,1H),7.02-7.04(m,1H),7.11(dd,J＝1.1,2.6Hz,1H),7.21(d,J＝5.7Hz,1H),7.26-7.40(m,6H),7.45-7.49(m,1H),7.55(d,J＝3.9Hz,1H),8.35(d,J＝6.3Hz,1H)；MS:497.9(M–1)–。
实施例21/1至21/3
使用适当的起始材料如实施例20所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001731
实施例22
Figure BDA0002953551710001732
3-(1-((4-氯苯基)磺酰基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲酰胺(22)
在室温下，向化合物21(90mg，0.18mmol)和HATU(137mg，0.36mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIEA(116mg，0.90mmol)。将溶液搅拌20min，然后添加NH4Cl(19mg，0.36mmol)并且在室温下将混合物搅拌2h，冷却，用水稀释并且搅拌10min。将混合物过滤，以得到呈黄色固体状的化合物22。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:5.16(br s,2H),6.68(d,J＝5.1Hz,1H),7.03(dd,J＝3.6,5.1Hz,1H),7.14(dd,J＝1.2,3.6Hz,1H),7.23-7.49(m,9H),8.39(d,J＝8.4Hz,1H)；MS:499.0(M+1)+。
实施例23
Figure BDA0002953551710001741
1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-氰基噻吩-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-5-羧酸 (23)
在室温下，将化合物20/10(49mg，90μmol)和LiOH·H2O(12mg，0.27mmol)在THF/H2O(3:1，8mL)中的溶液搅拌过夜，浓缩，用1N HCl调节至pH为5-6并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈黄色固体状的化合物23。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.48(d,J＝8.7Hz,1H),8.22-8.18(m,2H),7.53(d,J＝5.1Hz,1H),7.44-7.26(m,6H),7.10-7.07(m,1H),6.88(d,J＝4.8Hz,1H)；MS:522.8(M–1)–。
实施例23/1至23/3
使用适当的起始材料如实施例23所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001751
实施例24
Figure BDA0002953551710001752
步骤1：3-((2-碘苯基)氨基)丙酸甲酯(24a)
Figure BDA0002953551710001753
在90℃下在密封的管中，将2-碘苯胺(50g，288mmol)和丙烯酸甲酯(103mL，1.14mol)在AcOH(60mL)中的混合物搅拌48h，冷却并且过滤。将滤液浓缩，用Na2CO3水溶液稀释并且用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，以获得呈黄色油状物的化合物24a。
步骤2：3-((2-碘苯基)(甲基)氨基)丙酸甲酯(24b)
Figure BDA0002953551710001754
在80℃下在密封的管中，将化合物24a(17.7g，58.1mmol)、CH3I(29mL，46mmol)和K2CO3(16.3g，118mmol)在ACN(120mL)中的混合物搅拌48h，冷却并且过滤。将滤液浓缩，用H2O稀释并且用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩，以获得呈黄色油状物的粗制化合物24b。
步骤3：3-(甲基(2-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)氨基)丙酸甲酯(24c)
Figure BDA0002953551710001761
在80℃下在密封的管中，将化合物24b(24.8g，77.7mmol)、2-乙炔基-噻吩(15.6mL，154mmol)、CuI(296mg，1.56mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(546mg，0.778mmol)和TEA(39.3g，389mmol)在ACN(90mL)中的混合物搅拌过夜，冷却并且过滤。将滤液浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1)纯化，以获得呈褐色油状物的化合物24c。
步骤4：3-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯(24d)
Figure BDA0002953551710001762
在N2下在90℃下，将化合物24c(23.2g，77.6mmol)、3-溴-噻吩-2-甲腈(16.1g，85.6mmol)、n-Bu4NI(2.90g，7.76mmol)和PdCl2(dppf)(1.70g，2.33mmol)在ACN(150mL)中的混合物搅拌过夜，冷却，用H2O淬灭并且用EA(2×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)纯化以获得呈棕色油状物的化合物24d；MS:393.0(M+1)+。
步骤5：3-(2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(24e)
Figure BDA0002953551710001771
在120℃下，将化合物24d(12.6g，32.1mmol)和DBU(10.1mL，64.2mmol)在DMF(100mL)中的混合物搅拌过夜，冷却，用H2O稀释并且用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用H2O(2×100mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)纯化以获得呈黄色固体状的化合物24e；MS:307.0(M+1)+。
步骤6：3-(1-(环己基磺酰基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(24)
在N2下在-78℃下，向化合物24e(200mg，0.65mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(在THF中为1.0M，0.8mL，0.8mmol)。在-78℃下将混合物搅拌30min，然后添加环己烷磺酰氯(144mg，0.80mmol)。在-78℃下将混合物搅拌2h，用NH4Cl水溶液稀释并且用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以获得呈黄色固体状的化合物24。1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:1.08-1.12(m,3H),1.46-1.60(m,3H),1.73-1.77(m,4H),3.06-3.16(m,1H),6.86(d,J＝5.4Hz,1H),7.05(dd,J＝3.6,4.8Hz,1H),7.27-7.51(m,6H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H)；MS:467.7(M+Na)+。
实施例25
Figure BDA0002953551710001772
步骤1：2-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(25a)
Figure BDA0002953551710001773
在N2下在100℃下，将2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(4.20g，12.2mmol)、5-溴-噻唑(2.00g，12.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(877mg，1.20mmol)和K2CO3(5.10g，36.6mmol)在二噁烷/H2O(50mL/5mL)中的混合物搅拌过夜，冷却，用EA(300mL)稀释并且用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)纯化以得到呈无色油状物的化合物25a。
步骤2：3-溴-2-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(25b)
Figure BDA0002953551710001781
在N2下在室温下，将化合物25a(2.6g，8.7mmol)和NBS(1.85g，10.4mmol)在DMF(50mL)中的混合物搅拌过夜，用水稀释并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)纯化，以得到呈黄色固体状的化合物25b。
步骤3：3-(2-氰基噻吩-3-基)-2-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(25c)
Figure BDA0002953551710001782
在N2下在100℃下，将化合物25b(620mg，1.60mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-噻吩-2-甲腈(376mg，1.60mmol)、Pd(dppf)Cl2(117mg，160μmol)和K2CO3(662mg，4.80mmol)在二噁烷/H2O(20mL/2mL)中的混合物搅拌过夜，冷却，用EA(200mL)稀释并且用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)纯化以得到呈黄色油状物的化合物25c。
步骤4：3-(2-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(25d)
Figure BDA0002953551710001783
在室温下，将化合物25c(320mg，0.79mmol)和TFA(4mL)在DCM(10mL)中的混合物搅拌过夜，浓缩，用饱和NaHCO3水溶液中和并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以获得化合物25d，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤5：3-(1-((4-氯苯基)磺酰基)-2-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈 (25)
在N2下在0℃下，向化合物25d(200mg，0.65mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加NaH(39mg，0.98mmol)。在0℃下将混合物搅拌30min，然后添加4-氯苯磺酰氯(165mg，0.78mmol)。在0℃下将混合物搅拌30min，倒入饱和NH4Cl水溶液(50mL)并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC(CH3CN/H2O＝20％至95％，5mmol NH4HCO3)纯化，以获得呈黄色固体状的化合物25。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:9.28(d,J＝0.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(d,J＝0.8Hz,1H),7.66-7.56(m,5H),7.43-7.39(m,2H),7.11(d,J＝5.2Hz,1H)；MS:481.8(M+1)+。
实施例26
Figure BDA0002953551710001791
步骤1：3-(2-氰基噻吩-3-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(26a)
Figure BDA0002953551710001792
在N2下，向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(2.0g，5.8mmol)、3-溴噻吩-2-甲腈(1.1g，5.8mmol)和K2CO3(2.40g，17.4mmol)在二噁烷/H2O(20mL/2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(413mg，0.58mmol)。在90℃下将混合物搅拌4h，蒸发并且通过FCC(PE:EA＝20:1至10:1)纯化以获得呈黄色油状物的化合物26a。
步骤2：2-溴-3-(2-氰基噻吩-3-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(26b)
Figure BDA0002953551710001801
向化合物26a(1.30g，4.01mmol)在CCl4(20mL)中的溶液中添加NBS(1.40g，8.02mmol)和AIBN(65.4mg，401μmol)。在100℃下将混合物搅拌48h，蒸发并且通过FCC(PE:EA＝10:1)纯化，以获得呈黄色油状物的化合物26b。
步骤3：3-(2-氰基噻吩-3-基)-2-苯基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(26c)
Figure BDA0002953551710001802
在N2下，向化合物26b(500mg，1.24mmol)、PhB(OH)2(302mg，2.48mmol)和K2CO3(513mg，3.72mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(88.4mg，124μmol)。在90℃下将混合物搅拌过夜，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)纯化，以获得呈黄色油状物的化合物26c。
步骤4：3-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(26d)
Figure BDA0002953551710001803
向化合物26c(616mg，1.54mmol)在DCM(4mL)中的溶液中添加TFA(2mL)。在室温下将混合物搅拌2h，浓缩并且纯化，以获得呈白色固体状的化合物26d。
步骤5：3-(1-((4-氯苯基)磺酰基)-2-苯基-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(26)
在N2下在0℃下，向化合物26d(147mg，488μmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(78mg，2.0mmol)。在0℃下将混合物搅拌30min，然后添加4-氯-苯磺酰氯(310mg，1.46mmol)。在0℃下将混合物搅拌30min，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1)纯化，以获得呈白色固体状的化合物26。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(d,J＝5.2Hz,1H),7.59(dd,J＝2.0,6.8Hz,2H),7.53-7.27(m,10H),6.96(d,J＝4.8Hz,1H)；MS:491.7(M+18)+。
实施例26/1
使用适当的起始材料如实施例26所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001811
实施例27
Figure BDA0002953551710001812
2-(4-((3-(2-氰基噻吩-3-基)-2-苯基-1H-吲哚-1-基)磺酰基)苯氧基)乙酸(27)
向化合物1/43(70mg，130μmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(2N，0.5mL)并且将混合物搅拌过夜。然后除去MeOH并且将溶液用2N HCl调节至pH<2，用EA(10mL)萃取并且用盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以获得呈白色固体状的化合物27。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:13.21(br s,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(d,J＝5.0Hz,1H),7.52-7.34(m,8H),7.27(d,J＝7.0Hz,2H),7.01-6.99(m,3H),4.75(s,2H)；MS:515.1(M+1)+。
实施例27/1至27/3
使用适当的起始材料如实施例27所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001821
实施例28
Figure BDA0002953551710001822
3-(4-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吲哚-2-基)苯基) 丙酰胺(28)
向化合物15/6(200mg，0.40mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加EDCI(100mg，0.50mmol)、DMAP(60mg，0.50mmol)和NH4Cl(70mg，0.50mmol)并且在室温下将混合物搅拌12h，用水(100mL)稀释并且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体状的化合物28。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(d,J＝5.5Hz,1H),7.50-7.47(m,1H),7.40-7.33(m,5H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),6.93(d,J＝5.0Hz,1H),6.84(s,1H),3.78(s,3H),2.85(t,J＝8.0Hz,2H),2.41(t,J＝8.0Hz,2H)；MS:542.1(M+1)+。
实施例29
Figure BDA0002953551710001831
步骤1：2-氯-3'-((2-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰氨基)-5-氟苯基)乙炔基)-[1, 1'-联苯]-4-羧酸甲酯(29a)
Figure BDA0002953551710001832
使用适当的结构单元如实施例1、步骤1和步骤2所描述类似地合成化合物29a。
步骤2：2-氯-3'-(1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'- 联苯]-4-羧酸甲酯(29b)
Figure BDA0002953551710001833
在N2下，向化合物29a(400mg，0.70mmol)在MeCN(12.0mL)中的溶液中添加K2CO3(193mg，1.40mmol)和Pd(PPh3)4(81mg，70μmol)。在100℃下，将混合物搅拌2h，冷却至室温，倒入EA(200mL)中并且用H2O(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:4)纯化，以得到呈无色油状物的化合物29b。
步骤3：3'-(3-溴-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-2-氯- [1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(29c)
Figure BDA0002953551710001841
向化合物29b(150mg，0.26mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加NBS(56mg，0.31mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜，倒入EA(200mL)中并且用H2O(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型TLC(EA:PE＝1:4)纯化，以得到呈白色固体状的化合物29c。
步骤4：2-氯-3'-(1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-3-(2,6-二甲基苯基)-5-氟- 1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(29)
在N2下，向化合物29c(150mg，0.23mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液中添加2,6-二甲基苯硼酸(45mg，0.30mmol)、Cs2CO3(176mg，0.46mmol)和Pd(dppf)Cl2(17mg，23μmol)。在90℃下将混合物搅拌过夜，冷却至室温，倒入EA(200mL)中并且H2O(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型TLC(EA:PE＝1:4)纯化，以得到呈无色油状物的化合物29。
实施例29/1至29/3
使用适当的起始材料如实施例29所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001851
实施例30
Figure BDA0002953551710001852
外消旋-(1R,2R)-2-(3-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)苯 基)环丙烷-1-羧酸(30)
向化合物1/56(130mg，0.23mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(49mg，1.18mmol)并且在室温下将混合物搅拌1h。然后将混合物浓缩，用2N HCl水溶液调节至pH<4并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体状的化合物30。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.36(s,1H),8.27(d,J＝10.0Hz,2H),8.01(d,J＝5.5Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.41-7.26(m,8H),7.10-7.08(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.88(s,1H),2.38-2.33(m,1H),2.31(s,3H),1.73-1.68(m,1H),1.44-1.39(m,1H),1.25-1.18(m,1H).MS：521(M–18+H)+。
实施例30/1至30/16
使用适当的起始材料如实施例30所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001871
Figure BDA0002953551710001881
Figure BDA0002953551710001891
实施例31
Figure BDA0002953551710001892
3-((6-(1-((4-氯苯基)磺酰基)-3-(2-氰基噻吩-3-基)-1H-吲哚-2-基)吡啶-2- 基)氧基)丙酸(31)
在室温下，将化合物1/62(110mg，0.19mmol)在含4N HCl的二噁烷(30mL)中的溶液搅拌过夜。将溶剂除去，添加EA(20mL)并且将混合物用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体状的化合物31。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.38(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(d,J＝5.0Hz,1H),7.94-7.91(m,2H),7.77-7.65(m,3H),7.54-7.42(m,1H),7.41-7.37(m,2H),7.13(d,J＝6.8Hz,1H),7.00(d,J＝4.8Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.32(t,J＝6.4Hz,2H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H)；MS:563.8(M+1)+。
实施例32
Figure BDA0002953551710001901
3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-N-(甲基磺酰基)-[1, 1'-联苯]-3-甲酰胺(32)
在室温下，将化合物30/1(100mg，0.17mmol)、甲烷磺酰胺(17mg，0.17mmol)、DMAP(21mg，0.17mmol)和EDCI(50mg，0.26mmol)在DMF(4mL)中的混浊液搅拌14h。通过制备型HPLC将产物从混合物中纯化，以得到呈白色固体状的化合物32。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:12.30(s,1H),8.31-7.92(m,4H),7.83(t,J＝7.5Hz,2H),7.65-7.62(m,2H),7.55-7.49(m,2H),7.42-7.39(m,4H),7.30-7.26(m,3H),7.07(d,J＝2.5Hz,1H),3.42(s,3H),2.25(s,3H)；MS:652.1(M+1)+。
实施例32/1至32/5
使用适当的起始材料如实施例32所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001911
实施例33
Figure BDA0002953551710001921
3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-氟-7-羟基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-[1,1'- 联苯]-4-羧酸甲酯(33)
在-78℃下，向化合物1/101(120mg，0.19mmol)在DCM(6mL)中的溶液中缓慢添加BBr3(10mL，在DCM中为1M)。在该温度下将混合物搅拌40min并且在室温下搅拌1h，用H2O(20mL)淬灭并且用EA(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)纯化，以获得呈黄色油状物的化合物33。
实施例34
Figure BDA0002953551710001922
步骤1：2-((3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-5-氟-4- (羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸乙酯(34a)
Figure BDA0002953551710001923
向化合物1(290mg，0.54mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中添加化合物P3-1(193mg，0.54mmol)、B2Pin2(166mg，0.65mmol)、Pd(dppf)Cl2(39mg，0.05mmol)和KOAc(107mg，1.09mmol)。在100℃下将混合物搅拌过夜。在冷却至室温之后，将混合物过滤，在减压下将滤液浓缩，并且将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)纯化，以获得呈黄色油状物的化合物34a。
步骤2：2-((3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)-5-氟-4- (羟基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(34)
向化合物34a(90mg，0.12mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加LiOH·H2O(26mg，0.62mmol)并且在室温下将混合物搅拌1.5h。然后除去EtOH，添加水并且通过添加2N HCl将pH调节至<4。将混合物用EA(3×40mL)萃取并且将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以获得呈白色固体状的化合物34。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.84(d,J＝4.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.30(m,9H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.03(d,J＝5.0Hz,1H),5.11(s,2H),4.50(s,2H),2.29(s,3H)；MS:718.1(M+18)+。
实施例35
Figure BDA0002953551710001931
步骤1：3'-((2-氨基-5-氟苯基)乙炔基)-2-氯-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(35a)
Figure BDA0002953551710001932
向化合物P5(5.00g，15.4mmol)在TEA(60mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(710mg，0.61mmol)、CuI(175mg，0.92mmol)、PPh3(241mg，0.92mmol)和2-乙炔基-4-氟苯胺(2.70g，20.0mmol)。在N2下在60℃下，将混合物搅拌过夜。在冷却至室温之后，将混合物过滤，将滤液浓缩，并且将残余物通过FCC(PE:EA＝2:1)纯化，以得到呈浅黄色固体状的化合物35a。
步骤2：2-氯-3'-((5-氟-2-(2,2,2-三氟乙酰胺基)苯基)乙炔基)-[1,1'-联苯]- 4-羧酸甲酯(35b)
Figure BDA0002953551710001941
向化合物35a(300mg，0.79mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加TFAA(199mg，0.95mmol)和TEA(120mg，1.19mmol)。在室温下将混合物搅拌15min，然后添加DCM(20mL)并且将混合物用H2O(2×10mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩至干燥，以获得呈黄色固体状的粗制化合物35b。
步骤3：2-氯-3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4- 羧酸甲酯(35c)
Figure BDA0002953551710001942
在N2下，向化合物35b(320mg，0.67mmol)在ACN(20mL)中的溶液中添加3-溴噻吩-2-甲腈(190mg，1.01mmol)、K2CO3(185mg，1.34mmol)和Pd(PPh3)4(77mg，67μmol)并且在100℃下将混合物搅拌2h，冷却至室温，倒入EA(20mL)中并且用H2O(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:3)纯化，以得到呈黄色固体状的化合物35c。
步骤4：2-氯-3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-氟-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺 酰基)-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(35)
在0℃下，向化合物35c(200mg，0.41mmol)在THF(8mL)中的溶液中添加NaH(60％矿物油，50mg，1.23mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰氯(201mg，0.82mmol)。在室温下将混合物搅拌1h并且倒入冷的饱和NH4Cl水溶液(50mL)中。将混合物用EA(2×50mL)萃取并且用盐水(20mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型TLC(EA:PE＝1:3)纯化，以得到呈黄色固体状的化合物35。
实施例35/1至35/2
使用适当的起始材料如实施例35所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001951
实施例36
Figure BDA0002953551710001952
5-(3-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基)苯基)-4-甲基 吡啶羧酸(36)
在室温下，向化合物2/13(150mg，0.24mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加1NLiOH(1mL)并且在室温下继续搅拌2h。将混合物用EA(100mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体状的化合物36。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.39(s,1H),8.28(dd,J＝10.0,4.5Hz,1H),8.05(d,J＝5.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.42-7.36(m,4H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.20-7.18(m,1H),7.13(s,1H),7.06(d,J＝5.0Hz,1H),2.24(s,3H),2.19(s,3H)；MS:606.0(M–1)–。
实施例36/1
使用适当的起始材料如实施例36所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001961
实施例37
Figure BDA0002953551710001962
3-(2-(2'-氯-4'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-联苯]-3-基)-5-氟-1-甲苯磺酰基-1H- 吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(37)
在室温下，向化合物P2/15(150mg，0.17mmol)在丙酮(10mL)中的搅拌溶液中添加1N HCl(1mL)并且继续搅拌2h。添加水并且将混合物用EA(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体状的化合物37。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.31-8.28(m,1H),8.19(s,1H),8.11-8.09(m,1H),8.03(d,J＝5.0Hz,1H),7.59-7.56(m,3H),7.47-7.20(m,7H),7.11(s,1H),7.04(d,J＝5.0Hz,1H),2.21(s,3H)；MS:649.0(M–1)–。
实施例37/1
使用适当的起始材料如实施例37所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001971
实施例38
Figure BDA0002953551710001972
rel-(2R,4R)-1-(3-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-氟-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-基) 苯基)-2-甲基哌啶-4-羧酸甲酯(38)
在N2下，向化合物1(500mg，0.91mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中添加rel-(2R,4R)-2-甲基哌啶-4-羧酸甲酯(215mg，1.36mmol)、Cs2CO3(869mg，2.27mmol)、Pd2(dba)3(83mg，90μmol)和BINAP(113mg，0.18mmol)。在100℃下将混合物搅拌过夜，冷却至室温，倒入EA(200mL)中并且用H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)纯化，以得到呈黄色油状物的化合物38。
实施例38/1
使用适当的起始材料如实施例38所描述类似地制备以下实施例。
Figure BDA0002953551710001973
实施例39
Figure BDA0002953551710001981
2-氯-3'-(1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-3-(2-(3-氟氮杂环丁-3-基)苯 基)-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(39)
向化合物1/114(30mg，40μmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.2mL)并且在室温下将混合物搅拌4h。将混合物倒入水中并且用饱和NaHCO3水溶液将pH调节至8。然后将混合物用EA萃取并且将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩至干燥，以得到呈黄色固体状的化合物39。
实施例40
Figure BDA0002953551710001982
2-氯-3'-(1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-3-(2-(3-氟-1-甲基-氮杂环 丁-3-基)苯基)-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(40)
向化合物39(27mg，40μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加甲醛(0.2mL)并且在室温下将混合物搅拌1h。然后添加NaBH(OAc)3(82mg，0.37mmol)并且在室温下将混合物搅拌过夜。添加水(40mL)并且将混合物用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝1:1)纯化，以获得呈黄色固体状的化合物40。
实施例41/1和实施例41/2
Figure BDA0002953551710001991
2-氯-3'-(3-(2-氰基-6-甲基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H- 吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸的分离的阻转异构体(41/1和41/2)
通过手性-HPLC(仪器：Gilson-281；柱：IE 20*250，10μm；移动相：正己烷(0.1％DEA):EtOH(0.1％DEA)＝55:45；每次注射的运行时间：14min；注射：0.4mL；样品溶液：在3mLMeOH中75mg)将化合物11/36(300mg)分离，以获得作为第一溶出异构体(保留时间：10.28min)的化合物41/1和作为第二溶出异构体(保留时间：14.35min)的化合物41/2。NMR对应于实施例11/36；MS:669.0(M–1)–。
实施例42
Figure BDA0002953551710001992
步骤1：4-(N-(4-氟-2-碘苯基)氨磺酰基)苯甲酸甲酯(42a)
Figure BDA0002953551710001993
向4-氟-2-碘苯胺(2.00g，8.43mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中添加4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(2.20g，9.40mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。添加盐水(40mL)并且将形成的固体物过滤出，用EA(30mL)和水(30mL)洗涤。将粗产物冻干，以得到呈白色固体状的化合物42a。
步骤2：N-(4-氟-2-碘苯基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)苯磺酰胺(42b)
Figure BDA0002953551710002001
在-78℃下，在20min期间向化合物42a(3.50g，8.04mmol)在THF(30mL)中的溶液中缓慢添加MeMgBr(在THF中为2.0M，20mL，40.0mmol)的溶液。在-78℃下将混合物搅拌6h，然后将混合物升温至室温。添加饱和NH4Cl水溶液(50mL)并且将所得的混合物用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以获得呈白色固体状的化合物42b。
步骤3：2-氯-3'-((5-氟-2-((4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)磺酰氨基)苯基)-乙炔 基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(42c)
Figure BDA0002953551710002002
向化合物42b(1.30g，2.98mmol)和化合物P30(740mg，2.74mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中添加CuI(23mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(130mg)和TEA(830mg，8.22mmol)。在氩气下，在0℃下将混合物搅拌30min，然后在室温下搅拌过夜，用水(30mL)稀释并且用EA(3×40mL)萃取。将合并的有机层通过盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE：EA＝5：1)纯化，以得到呈淡黄色固体状的化合物42c。
步骤4：2-氯-3'-(5-氟-1-((4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)磺酰基)-3-碘-1H-吲哚- 2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(42d)
Figure BDA0002953551710002003
在氩气下在-10℃下，向化合物42c(500mg，0.86mmol)和K2CO3(368mg，2.67mmol)在ACN(30mL)中的溶液中添加NIS(608mg，2.67mmol)。在30min期间将混合物升温至室温并且搅拌过夜。将混合物用饱和Na2S2O3水溶液(3×20mL)洗涤并且用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体状的化合物42d。
步骤5：2-氯-3'-(3-(2-氰基苯基)-5-氟-1-((4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)磺酰 基)-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(42)
Figure BDA0002953551710002011
在氩气下，向化合物42d(350mg，0.49mmol)、(2-氰基苯基)硼酸(217mg，1.47mmol)和K2CO3(210mg，1.47mmol)在二噁烷和H2O(15mL，10:1)的混合物中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(45mg)。在60℃下将混合物搅拌4h，冷却，用水(20mL)淬灭并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型TLC(PE:EA＝8：5)纯化，以得到呈黄色固体状的化合物42。
实施例43/1和实施例43/2
Figure BDA0002953551710002012
分离的异构体(1s,4s)-4-(3-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺 酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)苯基)环己烷-1-羧酸甲酯(43/1)和(1r,4r)-4-(3-(3-(2,6-二 氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)苯基)环己烷-1-羧酸甲 酯(43/2)
向化合物8/4(665mg，1.00mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加Pd/C(100mg)。在H2下在室温下将混合物搅拌16h。将催化剂过滤出并且用MeOH(15mL)洗涤。将合并的滤液浓缩。将残余物通过制备型TLC(EA:PE＝1:3)纯化，以分别得到两种分离的呈白色固体状的化合物43/1和43/2。
实施例44
Figure BDA0002953551710002021
步骤1：3'-((2-氨基-4-氟-5-甲氧基苯基)乙炔基)-2-氯-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲 酯(44a)
Figure BDA0002953551710002022
向化合物P30(1.39g，5.10mmol)在TEA(20mL)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(237mg，205μmol)、CuI(78mg，0.41mmol)、PPh3(108mg，0.41mmol)和2-溴-5-氟-4-甲氧基苯胺(1.34g，6.12mmol)。在N2下在60℃下将混合物搅拌过夜。将反应物冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝1:1)纯化以得到呈浅黄色固体状的化合物44a。
步骤2：2-氯-3'-((2-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰氨基)-4-氟-5-甲氧基苯基)乙炔 基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(44b)
Figure BDA0002953551710002023
向化合物44a(818mg，2.00mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加4-(二氟甲基)苯-1-磺酰氯(542mg，2.40mmol)、吡啶(316mg，4.00mmol)和DMAP(89mg)。在室温下将混合物搅拌过夜，然后添加DCM(20mL)并且将混合物用2N HCl水溶液(2×20mL)和盐水(40mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:DCM＝1:1)纯化，以得到呈白色固体状的化合物44b。
步骤3：2-氯-3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-6-氟- 5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(44c)
Figure BDA0002953551710002031
在N2下，向化合物44b(599mg，1.00mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中添加2-溴间苯二甲腈(310mg，1.50mmol)、K2CO3(276mg，2.00mmol)和Pd(PPh3)4(47mg，40μmol)。在90℃下将混合物搅拌4h。完成之后，将混合物冷却至室温，倒入EA(20mL)中并且用H2O(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(EA:PE＝1:1)纯化，以得到呈黄色固体状的化合物44c。
步骤4：2-氯-3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-6-氟- 5-羟基-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸(44)
向化合物44c(390mg，0.53mmol)在CCl4(10mL)中的溶液中添加碘三甲基硅烷(5mL)和NaI(159mg，1.06mmol)并且在85℃下将混合物搅拌过夜。除去溶剂并且将残余物在饱和NaS2O3水溶液和EA之间分配。将水相再次用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，以获得呈白色固体状的化合物44。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.12(d,J＝11.7Hz,1H),8.10-7.93(m,4H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.58-7.29(m,8H),7.00(s,1H),6.83-6.48(m,2H).MS：696.0(M–1)–。
实施例45
Figure BDA0002953551710002041
2-氯-3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺酰基)-5-羟基-1H-吡 咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸(45)
如果在回流下用氯三甲基硅烷和碘化钠处理化合物29/3在ACN(10mL)中的溶液，则将获得化合物45。
如果使用适当的结构单元遵循上述步骤，则可以制备以下化合物：
Figure BDA0002953551710002051
Figure BDA0002953551710002061
Figure BDA0002953551710002071
化合物储备溶液
通常将试验化合物作为在DMSO中的20mM储备溶液来溶解、测试和储存。由于磺酰基乙酸衍生物在这些条件下倾向于脱羧化，因此将这些储备溶液作为包含100mM三氟乙酸(5当量)的20mM DMSO储备溶液来制备、测试和储存。如由Griesbrecht等人(Synlett 2010:374)或Faucher等人(J.Med.Chem.2004；47:18)报道的，磺酰基乙酸衍生物作为固体在室温下长期储存稳定。
TR-FRETβ活性分析
重组GST-LXRβ配体结合域(LBD；氨基酸156-461；NP009052；SEQ ID NO:4)在大肠杆菌中表达并且经由谷胱甘肽-琼脂糖亲和性色谱法来纯化。将N-末端生物素化的NCoA3辅激活物肽(SEQ ID NO:7)化学合成(Eurogentec)。在包含KCl、牛血清白蛋白、Triton-X-100和1μM 24(S)-25-环氧胆固醇作为LXR预刺激激动剂的Tris/HCl缓冲液(pH6.8)中以384孔格式进行分析(最终分析体积为25μL/孔)。提供分析缓冲液，并且滴定试验物质(潜在的LXR反向激动剂)以得到50μM、16.7μM、5.6μM、1.9μM、0.6μM、0.2μM、0.07μM、0.02μM、0.007μM、0.002μM的最终分析浓度，和一个溶媒对照。最后，添加包含分别作为荧光供体和受体的抗GST-Tb穴状化合物(CisBio；610SAXLB)和抗生蛋白链菌素-XL665(CisBio；610SAXLB)、以及辅激活物肽和LXRβ-LBD蛋白(SEQ ID NO:4)的检测混合物。将反应充分地混合，在4℃下平衡1h并且通过在VictorX4多功能酶标仪(PerkinElmer Life Science)中使用340nm作为激发波长并且使用615和665nm作为发射波长测量荧光来检测LXRβ和辅激活物肽的邻近性。一式三份进行分析。
组分的最终分析浓度：
240mM KCl、1μg/μL BSA、0.002％Triton-X-100、125pg/μL抗GST-Tb穴状化合物、2.5ng/μL抗生蛋白链菌素-XL665、辅激活物肽(400nM)、LXRβ蛋白(530μg/mL，即76nM)。
LXR Gal4报告基因瞬时转染分析
经由检测哺乳动物双杂交实验(M2H)中与辅激活物和辅阻遏物蛋白的相互作用来确定LXRα和LXRβ的活性状态。为此，经由瞬时转染，使LXRα的全长(FL)蛋白(氨基酸1-447；NP005684；SEQ ID NO:1)、或LXRβ的全长(FL)蛋白(氨基酸1-461；NP009052；SEQ ID NO:2)、或LXRα的配体结合结构域(LBD)(氨基酸155-447SEQ ID NO:3)或LXRβ的配体结合结构域(LBD)(氨基酸156-461；SEQ ID NO:4)从pCMV-AD(Stratagene)表达为与NFkB的转录激活结构域的融合物。作为辅因子，类固醇受体辅激活物1的结构域(SRC1；氨基酸552-887；SEQ IDNO:5)或辅阻遏物NCoR的结构域(氨基酸1906-2312；NP006302；SEQ ID NO:6)表达为与酵母转录因子GAL4(来自pCMV-BD；Stratagene)的DNA结合结构域的融合物。经由在包含重复GAL4应答元件(载体pFRLuc；Stratagene)的启动子的控制下激活共表达的萤火虫荧光素酶报告基因来监测相互作用。经由组成型活性pRL-CMV海肾(Renilla reniformis)荧光素酶报告基因(Promega)的共转染来控制转染效率。使HEK293细胞在具有2mM L-谷氨酰胺以及补充有8.3％胎牛血清、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠的Earle’s平衡盐溶液的最低必需培养基(MEM)中在37℃下在5％CO2中生长。在补充有8.3％胎牛血清的生长培养基中，将3.5×104个细胞/孔铺板在96孔细胞培养板中16-20h至～90％融合。对于转染，取出培养基并且在包括聚乙烯-亚胺(PEI)作为溶媒的30μL OPTIMEM/孔中添加表达LXR和辅因子的质粒以及报告基因质粒。转染的质粒的典型量/孔：pCMV-AD-LXR(5ng)、pCMV-BD-辅因子(5ng)、pFR-Luc(100ng)、pRL-CMV(0.5ng)。在DMSO中制备化合物储备溶液，将所述化合物储备溶液在MEM中预稀释至总体积为120μL，并且在添加转染混合物4h后添加(最终溶媒浓度不超过0.2％)。将细胞再温育16h，在1×被动裂解缓冲液(Promega)中裂解10min，并且使用分别含有D-荧光素和腔肠素的缓冲液在相同的细胞提取物中依次测量萤火虫荧光素酶活性和海肾荧光素酶活性。在BMG-光度计中完成发光的测量。
Figure BDA0002953551710002091
Figure BDA0002953551710002101
表1.LXR活性数据
范围(EC50)：–：未测量到活性；A：>10μM，B：1μM至<10μM，C：100nM至<1μM，D：<100nM；斜体数字表示功效(与GW2033相比)低于40％。
Figure BDA0002953551710002102
Figure BDA0002953551710002111
Figure BDA0002953551710002121
Figure BDA0002953551710002131
Figure BDA0002953551710002141
Figure BDA0002953551710002151
药物代谢动力学
在小鼠中在单剂量给药和口服给药之后评估化合物的药物代谢动力学。血液/血浆和肝暴露经由LC-MS来测量。
研究设计如下：
动物：C57/bl6/J(Janvier)雄性
膳食：标准啮齿动物食物
剂量：20mg/kg
动物处理：在给药之前使动物禁食至少12h
设计：单剂量口服给药，每组n＝3只动物
处死：在给药之后规定的时间点(4、12或24h)
生物分析：肝和血液/血浆样品的LC-MS
表2.研究结果
范围：
血液/血浆暴露：A>1μM，B：300nM至≤1μM，C：100nM至<300nM，D：<100nM；
肝暴露：A：<300nM，B：300nM至≤1μM，C：1μM至≤3μM，D：>3μM；
肝/血浆比：A：<3，B：3至≤10，C：10至≤30，D：>30；
Figure BDA0002953551710002161
我们确认了结构不相关的LXR反向激动剂GSK2033和SR9238不是口服生物可利用的。我们发现，本发明的化合物是口服生物可利用的，并且此类化合物可有效地到达靶组织肝脏，并且可以使不期望的全身性暴露最小化。
短期HFD小鼠模型：
在小鼠中评估通过LXR调节剂对若干LXR靶基因的体内转录调节。
为此，从Elevage Janvier(Rennes，法国)购买8周龄的C57BL/6J。在两周的适应期之后，将动物预先饲喂高脂饮食(HFD)(Ssniff
Figure BDA0002953551710002162
GmbH，德国，Surwit EFD12330 mod，目录编号E15771-34)(其中60kcal％来自脂肪)加1％(w/w)额外的胆固醇(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)5天。在用LXR调节剂处理期间使动物维持该饮食。在0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)中配制试验化合物并且根据以下时间表通过口服管饲法(oralgavage)以3个剂量(各自从1.5mg/kg至20mg/kg)给药：在第一天，动物在早上和晚上(约17:00)接受治疗，在第二天，动物在4h禁食之后的早上接受最终治疗并且在4h后被处死。根据德国的国家动物护理指南来进行动物工作。
终止后，收集肝脏，将其在冰冷的PBS中浸泡30秒并且切成适当的片。将片在液氮中快速冷冻并且在-80℃下储存。对于来自血浆的临床化学分析，使用具有由制造商提供的系统套件的全自动化台式分析仪(
Figure BDA0002953551710002163
DiaSys Greiner GmbH，Flacht，德国)来测定丙氨酸转氨酶(ALT，IU/mL)、胆固醇(CHOL，mg/dL)和甘油三酯(TG，mg/dL)。
肝脏组织中的基因表达的分析。为了从冷冻的肝脏组织获得总RNA，首先将样品(25mg肝脏组织)用RLA缓冲液(4M硫氰酸胍、10mM Tris、0.97％w:vβ-巯基-乙醇)来匀浆。使用SV 96总RNA分离系统(Promega，Madison，Wisconsin，USA)遵循制造商的说明书来制备RNA。使用一体式cDNA Supermix反转录酶(Absource Diagnostics，Munich，德国)从0.8-1μg的总RNA合成cDNA。使用Prime time基因表达混合母液(Gene expression master mix)(Integrated DNA Technologies，Coralville，Iowa，USA)和384式ABI 7900HT序列检测系统(Applied Biosystems，Foster City，USA)来进行定量PCR和分析。分析以下基因的表达：硬脂酰基-CoA去饱和酶1(Scd1)、脂肪酸合成酶(Fas)和固醇调节元件结合蛋白1(Srebp1)。具体的引物和探针序列(商购可得)在表3中列出。qPCR在95℃下进行3min，随后是95℃15s和60℃30s的40个循环。所有样品均由相同的RT-反应一式两份地运行。基因表达以任意单位表示，并且使用比较Ct方法相对于管家基因TATA盒结合蛋白(Tbp)的mRNA进行归一化。
表3.用于定量PCR的引物
Figure BDA0002953551710002171
表4.研究结果
范围：
血浆暴露：A：>1μM，B：300nM至≤1μM，C：100nM至<300nM，D：<100nM；
肝暴露：A：<300nM，B：300nM至≤1μM，C：1μM至≤10μM，D：>10μM；
肝/血浆比：A：<5，B：5至≤30，C：30至≤100，D：>100；
基因抑制：A：>0.9，B：0.6至≤0.9，C：0.3至≤0.6，D：<0.3；
Figure BDA0002953551710002181
Figure BDA0002953551710002191
在小鼠中经两天三次(第一天早上和晚上，第二天早上)口服给予来自本发明的化合物引起高的肝暴露以及有利的肝/血浆比。肝LXR靶基因得到有效地抑制。这些基因与肝脂质新生(hepatic de-novo lipogenesis)的转录调节相关(Wang等人，Nat.Rev.Mol.CellBiol.2015；16:678)。这些基因的抑制将减少肝脂肪(肝甘油三酯)。
比较例
Figure BDA0002953551710002201
比较例示出当吲哚(或类似物)的3位中的环状部分在1,2-取向上具有至少一个取代基(邻取代基)时是有利的。
序列表
<110> 菲尼克斯-FXR股份有限公司(Phenex-FXR GmbH)
<120> 具有双环核部分的新型LXR调节剂
<130> PCT118499-KG030
<140> 未分配
<141> 同此
<150> EP18180450.1
<151> 2018-06-28
<160> 19
<170> PatentIn 版本3.5
<210> 1
<211> 1344
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列LXRα-全长
<400> 1
atgtccttgt ggctgggggc ccctgtgcct gacattcctc ctgactctgc ggtggagctg 60
tggaagccag gcgcacagga tgcaagcagc caggcccagg gaggcagcag ctgcatcctc 120
agagaggaag ccaggatgcc ccactctgct gggggtactg caggggtggg gctggaggct 180
gcagagccca cagccctgct caccagggca gagccccctt cagaacccac agagatccgt 240
ccacaaaagc ggaaaaaggg gccagccccc aaaatgctgg ggaacgagct atgcagtgtg 300
tgtggggaca aggcctcggg cttccactac aatgttctga gctgcgaggg ctgcaaggga 360
ttcttccgcc gcagcgtcat caagggagcg cactacatct gccacagtgg cggccactgc 420
cccatggaca cctacatgcg tcgcaagtgc caggagtgtc ggcttcgcaa atgccgtcag 480
gctggcatgc gggaggagtg tgtcctgtca gaagaacaga tccgcctgaa gaaactgaag 540
cggcaagagg aggaacaggc tcatgccaca tccttgcccc ccagggcttc ctcacccccc 600
caaatcctgc cccagctcag cccggaacaa ctgggcatga tcgagaagct cgtcgctgcc 660
cagcaacagt gtaaccggcg ctccttttct gaccggcttc gagtcacgcc ttggcccatg 720
gcaccagatc cccatagccg ggaggcccgt cagcagcgct ttgcccactt cactgagctg 780
gccatcgtct ctgtgcagga gatagttgac tttgctaaac agctacccgg cttcctgcag 840
ctcagccggg aggaccagat tgccctgctg aagacctctg cgatcgaggt gatgcttctg 900
gagacatctc ggaggtacaa ccctgggagt gagagtatca ccttcctcaa ggatttcagt 960
tataaccggg aagactttgc caaagcaggg ctgcaagtgg aattcatcaa ccccatcttc 1020
gagttctcca gggccatgaa tgagctgcaa ctcaatgatg ccgagtttgc cttgctcatt 1080
gctatcagca tcttctctgc agaccggccc aacgtgcagg accagctcca ggtagagagg 1140
ctgcagcaca catatgtgga agccctgcat gcctacgtct ccatccacca tccccatgac 1200
cgactgatgt tcccacggat gctaatgaaa ctggtgagcc tccggaccct gagcagcgtc 1260
cactcagagc aagtgtttgc actgcgtctg caggacaaaa agctcccacc gctgctctct 1320
gagatctggg atgtgcacga atga 1344
<210> 2
<211> 1386
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列LXRβ-全长
<400> 2
atgtcctctc ctaccacgag ttccctggat acccccctgc ctggaaatgg cccccctcag 60
cctggcgccc cttcttcttc acccactgta aaggaggagg gtccggagcc gtggcccggg 120
ggtccggacc ctgatgtccc aggcactgat gaggccagct cagcctgcag cacagactgg 180
gtcatcccag atcccgaaga ggaaccagag cgcaagcgaa agaagggccc agccccgaag 240
atgctgggcc acgagctttg ccgtgtctgt ggggacaagg cctccggctt ccactacaac 300
gtgctcagct gcgaaggctg caagggcttc ttccggcgca gtgtggtccg tggtggggcc 360
aggcgctatg cctgccgggg tggcggaacc tgccagatgg acgctttcat gcggcgcaag 420
tgccagcagt gccggctgcg caagtgcaag gaggcaggga tgagggagca gtgcgtcctt 480
tctgaagaac agatccggaa gaagaagatt cggaaacaac agcagcagga gtcacagtca 540
cagtcgcagt cacctgtggg gccgcagggc agcagcagct cagcctctgg gcctggggct 600
tcccctggtg gatctgaggc aggcagccag ggctccgggg aaggcgaggg cgtccagcta 660
acagcggctc aagaactaat gatccagcag ttggtggcgg cccaactgca gtgcaacaaa 720
cgctccttct ccgaccagcc caaagtcacg ccctggcccc tgggcgcaga cccccagtcc 780
cgagatgccc gccagcaacg ctttgcccac ttcacggagc tggccatcat ctcagtccag 840
gagatcgtgg acttcgctaa gcaagtgcct ggtttcctgc agctgggccg ggaggaccag 900
atcgccctcc tgaaggcatc cactatcgag atcatgctgc tagagacagc caggcgctac 960
aaccacgaga cagagtgtat caccttcttg aaggacttca cctacagcaa ggacgacttc 1020
caccgtgcag gcctgcaggt ggagttcatc aaccccatct tcgagttctc gcgggccatg 1080
cggcggctgg gcctggacga cgctgagtac gccctgctca tcgccatcaa catcttctcg 1140
gccgaccggc ccaacgtgca ggagccgggc cgcgtggagg cgttgcagca gccctacgtg 1200
gaggcgctgc tgtcctacac gcgcatcaag aggccgcagg accagctgcg cttcccgcgc 1260
atgctcatga agctggtgag cctgcgcacg ctgagctctg tgcactcgga gcaggtcttc 1320
gccttgcggc tccaggacaa gaagctgccg cctctgctgt cggagatctg ggacgtccac 1380
gagtga 1386
<210> 3
<211> 882
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列LXRα-LBD
<400> 3
cttcgcaaat gccgtcaggc tggcatgcgg gaggagtgtg tcctgtcaga agaacagatc 60
cgcctgaaga aactgaagcg gcaagaggag gaacaggctc atgccacatc cttgcccccc 120
agggcttcct caccccccca aatcctgccc cagctcagcc cggaacaact gggcatgatc 180
gagaagctcg tcgctgccca gcaacagtgt aaccggcgct ccttttctga ccggcttcga 240
gtcacgcctt ggcccatggc accagatccc catagccggg aggcccgtca gcagcgcttt 300
gcccacttca ctgagctggc catcgtctct gtgcaggaga tagttgactt tgctaaacag 360
ctacccggct tcctgcagct cagccgggag gaccagattg ccctgctgaa gacctctgcg 420
atcgaggtga tgcttctgga gacatctcgg aggtacaacc ctgggagtga gagtatcacc 480
ttcctcaagg atttcagtta taaccgggaa gactttgcca aagcagggct gcaagtggaa 540
ttcatcaacc ccatcttcga gttctccagg gccatgaatg agctgcaact caatgatgcc 600
gagtttgcct tgctcattgc tatcagcatc ttctctgcag accggcccaa cgtgcaggac 660
cagctccagg tagagaggct gcagcacaca tatgtggaag ccctgcatgc ctacgtctcc 720
atccaccatc cccatgaccg actgatgttc ccacggatgc taatgaaact ggtgagcctc 780
cggaccctga gcagcgtcca ctcagagcaa gtgtttgcac tgcgtctgca ggacaaaaag 840
ctcccaccgc tgctctctga gatctgggat gtgcacgaat ga 882
<210> 4
<211> 1011
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列LXRβ-LBD
<400> 4
gagcagtgcg tcctttctga agaacagatc cggaagaaga agattcggaa acaacagcag 60
caggagtcac agtcacagtc gcagtcacct gtggggccgc agggcagcag cagctcagcc 120
tctgggcctg gggcttcccc tggtggatct gaggcaggca gccagggctc cggggaaggc 180
gagggtgtcc agctaacagc ggctcaagaa ctaatgatcc agcagttggt ggcggcccaa 240
ctgcagtgca acaaacgctc cttctccgac cagcccaaag tcacgccctg gcccctgggc 300
gcagaccccc agtcccgaga tgcccgccag caacgctttg cccacttcac ggagctggcc 360
atcatctcag tccaggagat cgtggacttc gctaagcaag tgcctggttt cctgcagctg 420
ggccgggagg accagatcgc cctcctgaag gcatccacta tcgagatcat gctgctagag 480
acagccaggc gctacaacca cgagacagag tgtatcacct tcttgaagga cttcacctac 540
agcaaggacg acttccaccg tgcaggcctg caggtggagt tcatcaaccc catcttcgag 600
ttctcgcggg ccatgcggcg gctgggcctg gacgacgctg agtacgccct gctcatcgcc 660
atcaacatct tctcggccga ccggcccaac gtgcaggagc cgggccgcgt ggaggcgttg 720
cagcagccct acgtggaggc gctgctgtcc tacacgcgca tcaagaggcc gcaggaccag 780
ctgcgcttcc cgcgcatgct catgaagctg gtgagcctgc gcacgctgag ctctgtgcac 840
tcggagcagg tcttcgcctt gcggctccag gacaagaagc tgccgcctct gctgtcggag 900
atctgggacg tccacgagtg aggggctggc cacccagccc cacagccttg cctgaccacc 960
ctccagcaga tagacgccgg caccccttcc tcttcctctg cttttattta a 1011
<210> 5
<211> 1011
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列SRC1-片段
<400> 5
gttggcttct ctgccagttc tccagtcctc aggcagatga gctcacagaa ttcacctagc 60
agattaaata tacaaccagc aaaagctgag tccaaagata acaaagagat tgcctcaatt 120
ttaaatgaaa tgattcaatc tgacaacagc tctagtgatg gcaaacctct ggattcaggg 180
cttctgcata acaatgacag actttcagat ggagacagta aatactctca aaccagtcac 240
aaactagtgc agcttttgac aacaactgcc gaacagcagt tacggcatgc tgatatagac 300
acaagctgca aagatgtcct gtcttgcaca ggcacttcca actctgcctc tgctaactct 360
tcaggaggtt cttgtccctc ttctcatagc tcattgacag aacggcataa aattctacac 420
cggctcttac aggagggtag cccctcagat atcaccactt tgtctgtcga gcctgataaa 480
aaggacagtg catctacttc tgtgtcagtg actggacagg tacaaggaaa ctccagtata 540
aaactagaac tggatgcttc aaagaaaaaa gaatcaaaag accatcagct cctacgctat 600
cttttagata aagatgagaa agatttaaga tcaactccaa acctgagcct ggatgatgta 660
aaggtgaaag tggaaaagaa agaacagatg gatccatgta atacaaaccc aaccccaatg 720
accaaaccca ctcctgagga aataaaactg gaggcccaga gccagtttac agctgacctt 780
gaccagtttg atcagttact gcccacgctg gagaaggcag cacagttgcc aggcttatgt 840
gagacagaca ggatggatgg tgcggtcacc agtgtaacca tcaaatcgga gatcctgcca 900
gcttcacttc agtccgccac tgccagaccc acttccaggc taaatagatt acctgagctg 960
gaattggaag caattgataa ccaatttgga caaccaggaa caggcgatta g 1011
<210> 6
<211> 1225
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列NCoR-片段
<400> 6
gataaagggc ctcctccaaa atccagatat gaggaagagc taaggaccag agggaagact 60
accattactg cagctaactt catagacgtg atcatcaccc ggcaaattgc ctcggacaag 120
gatgcgaggg aacgtggctc tcaaagttca gactcttcta gtagcttatc ttctcacagg 180
tatgaaacac ctagcgatgc tattgaggtg ataagtcctg ccagctcacc tgcgccaccc 240
caggagaaac tgcagaccta tcagccagag gttgttaagg caaatcaagc ggaaaatgat 300
cctaccagac aatatgaagg accattacat cactatcgac cacagcagga atcaccatct 360
ccccaacaac agctgccccc ttcttcacag gcagagggaa tggggcaagt gcccaggacc 420
catcggctga tcacacttgc tgatcacatc tgtcaaatta tcacacaaga ttttgctaga 480
aatcaagttt cctcgcagac tccccagcag cctcctactt ctacattcca gaactcacct 540
tctgctttgg tatctacacc tgtgaggact aaaacatcaa accgttacag cccagaatcc 600
caggctcagt ctgtccatca tcaaagacca ggttcaaggg tctctacaga aaatcttgtg 660
gacaaatcca ggggaagtag gcctggaaaa tccccagaga ggagtcacgt ctcttcggag 720
ccctacgagc ccatctcccc accccaggtt ccggttgtgc atgagaaaca ggacagcttg 780
ctgctcttgt ctcagagggg cgcagagcct gcagagcaga ggaatgatgc ccgctcacca 840
gggagtataa gctacttgcc ttcattcttc accaagcttg aaaatacatc acccatggtt 900
aaatcaaaga agcaggagat ttttcgtaag ttgaactcct ctggtggagg tgactctgat 960
atggcagctg ctcagccagg aactgagatc tttaatctgc cagcagttac tacgtcaggc 1020
tcagttagct ctagaggcca ttcttttgct gatcctgcca gtaatcttgg gctggaagac 1080
attatcagga aggctctcat gggaagcttt gatgacaaag ttgaggatca tggagttgtc 1140
atgtcccagc ctatgggagt agtgcctggt actgccaaca cctcagttgt gaccagtggt 1200
gagacacgaa gagaggaagg ggtga 1225
<210> 7
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 7
Glu Asn Gln Arg Gly Pro Leu Glu Ser Lys Gly His Lys Lys Leu Leu
1 5 10 15
Gln Leu Leu Thr Cys Ser Ser Asp Asp
20 25
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 正向引物
<400> 8
cccctctgtt aattggctcc 20
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反向引物
<400> 9
ttgtggaagt gcaggttagg 20
<210> 10
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 序列探针
<400> 10
caggctcagg gtgtcccatg tt 22
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 正向引物
<400> 11
ctgacctgaa agccgagaag 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反向引物
<400> 12
agaaggtgct aacgaacagg 20
<210> 13
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 序列探针
<400> 13
tgtttacaaa agtctcgccc cagca 25
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 正向引物
<400> 14
ccatcgacta catccgcttc 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反向引物
<400> 15
gccctccata gacacatctg 20
<210> 16
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 序列探针
<400> 16
tctcctgctt gagcttctgg ttgc 24
<210> 17
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 正向引物
<400> 17
caccaatgac tcctatgacc c 21
<210> 18
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反向引物
<400> 18
caagtttaca gccaagattc acg 23
<210> 19
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 序列探针
<400> 19
actcctgcca caccagcctc 20

Claims (15)

1.一种由式(I)表示的化合物，其甘氨酸缀合物、牛磺酸缀合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药及药学上可接受的盐：
Figure FDA0002953551700000011
其中
Figure FDA0002953551700000012
为环化的5至6元环，其形成6元芳基或包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中该环是未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、C1-6-烷基、氧代基、C0-6-亚烷基-OR11、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR11、C0-6-亚烷基-NR11S(O)2R11、C0-6-亚烷基-S(O)2NR11R12、C0-6-亚烷基-NR11S(O)2NR11R12、C0-6-亚烷基-CO2R11、O-C1-6-亚烷基-CO2R11、C0-6-亚烷基-O-COR11、C0-6-亚烷基-CONR11R12、C0-6-亚烷基-NR11-COR11、C0-6-亚烷基-NR11-CONR11R12、C0-6-亚烷基-O-CONR11R12、C0-6-亚烷基-NR11-CO2R11和C0-6-亚烷基-NR11R12，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；和
其中任选地，所述芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该新形成的环是未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3至6元环烷基、卤代-(3至6元环烷基)、3至6元杂环烷基、卤代-(3至6元杂环烷基)、OH、氧代基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Figure FDA0002953551700000021
选自由以下组成的组：3至10元环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至10元杂环烷基，6至14元芳基和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR21、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR21、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2R21、C0-6-亚烷基-S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-CO2R21、O-C1-6-亚烷基-CO2R21、C0-6-亚烷基-O-COR21、C0-6-亚烷基-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-COR21、C0-6-亚烷基-NR21-CONR21R22、C0-6-亚烷基-O-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-CO2R21和C0-6-亚烷基-NR21R22，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基，
并且其中任选地，所述芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基，
并且其中任选地，所述环烷基或杂环烷基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至6元不饱和环，
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Figure FDA0002953551700000031
选自由以下组成的组：6元或10元芳基和包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR31、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-(6元芳基)、C0-6-亚烷基-(5至6元杂芳基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR31、C0-6-亚烷基-NR31S(O)2R31、C0-6-亚烷基-S(O)2NR31R32、C0-6-亚烷基-NR31S(O)2NR31R32、C0-6-亚烷基-CO2R31、O-C1-6-亚烷基-CO2R31、C0-6-亚烷基-O-COR31、C0-6-亚烷基-CONR31R32、C0-6-亚烷基-NR31-COR31、C0-6-亚烷基-NR31-CONR31R32、C0-6-亚烷基-O-CONR31R32、C0-6-亚烷基-NR31-CO2R31和C0-6-亚烷基-NR31R32，
其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，所述芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Figure FDA0002953551700000041
选自由以下组成的组：3至10元环烷基，包含1至3个独立地选自N、O和S的杂原子的3至10元杂环烷基，6至14元芳基和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至14元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR21、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR21、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2R21、C0-6-亚烷基-S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-NR21S(O)2NR21R22、C0-6-亚烷基-CR41(＝N-OR41)、C0-6-亚烷基-CO2R21、O-C1-6-亚烷基-CO2R21、C0-6-亚烷基-O-COR21、C0-6-亚烷基-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-COR21、C0-6-亚烷基-NR21-CONR21R22、C0-6-亚烷基-O-CONR21R22、C0-6-亚烷基-NR21-CO2R21和C0-6-亚烷基-NR21R22，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、CO-OC1-4-烷基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，所述芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，所述环烷基或杂环烷基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至6元不饱和环，
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
其中
Figure FDA0002953551700000051
在相对于朝向
Figure FDA0002953551700000052
的连接的1,2-取向上具有来自上文的取代基，或者在1,2-取向上具有环化的额外的环；
L选自由以下组成的组：键、C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、3至10元亚环烷基、包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3至10元亚杂环烷基、6元或10元亚芳基和包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10元亚杂芳基，
其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基和亚杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR41、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR41、C0-6-亚烷基-NR41S(O)2R41、C0-6-亚烷基-S(O)2NR41R42、C0-6-亚烷基-NR41S(O)2NR41R42、C0-6-亚烷基-CO2R41、O-C1-6-亚烷基-CO2R41、C0-6-亚烷基-O-COR41、C0-6-亚烷基-CONR41R42、C0-6-亚烷基-NR41-COR41、C0-6-亚烷基-NR41-CONR41R42、C0-6-亚烷基-O-CONR41R42、C0-6-亚烷基-NR41-CO2R41和C0-6-亚烷基-NR41R42，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，所述亚芳基和亚杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R1选自由以下组成的组：H、卤素、CN、SF5、NO2、氧代基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR41、Y-C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、Y-C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、Y-C0-6-亚烷基-(6元芳基)、Y-C0-6-亚烷基-(5至6元杂芳基)、C0-6-亚烷基-S(＝O)(-R41)＝N-R75、X-C1-6-亚烷基-S(＝O)(-R41)＝N-R75、C0-6-亚烷基-S(O)nR41、X-C1-6-亚烷基-S(O)nR41、C0-6-亚烷基-S(＝NR71)R41、X-C1-6-亚烷基-S(＝NR71)R41、C0-6-亚烷基-S(O)(＝NR71)R41、X-C1-6-亚烷基-S(O)(＝NR71)R41、C0-6-亚烷基-S(＝NR71)2R41、X-C1-6-亚烷基-S(＝NR71)2R41、C0-6-亚烷基-NR41S(O)2R41、X-C1-6-亚烷基-NR41S(O)2R41、C0-6-亚烷基-S(O)2NR41R42、X-C1-6-亚烷基-S(O)2NR41R42、C0-6-亚烷基-NR41S(O)2NR41R42、X-C1-6-亚烷基-NR41S(O)2NR41R42、C0-6-亚烷基-SO3R41、X-C1-6-亚烷基-SO3R41、C0-6-亚烷基-CO2R41、X-C1-6-亚烷基-CO2R41、C0-6-亚烷基-O-COR41、X-C1-6-亚烷基-O-COR41、C0-6-亚烷基-CONR41R42、X-C1-6-亚烷基-CONR41R42、C0-6-亚烷基-CONR41OR41、X-C1-6-亚烷基-CONR41OR41、C0-6-亚烷基-CONR41SO2R41、X-C1-6-亚烷基-CONR41SO2R41、C0-6-亚烷基-NR41-COR41、X-C1-6-C0-6-亚烷基-NR41-COR41、C0-6-亚烷基-NR41-CONR41R42、X-C1-6-亚烷基-NR41-CONR41R42、C0-6-亚烷基-O-CONR41R42、X-C1-6-亚烷基-O-CONR41R42、C0-6-亚烷基-NR41-CO2R41、X-C1-6-亚烷基-NR41-CO2R41、C0-6-亚烷基-NR41R42、X-C1-6-亚烷基-NR41R42，
其中烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、羟基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地，所述芳基和杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地包含1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5至8元部分不饱和环，和
其中该额外的环是未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧代基、OH、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R11、R12、R21、R22、R31、R32、R41、R42、R51独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基是未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3至6元环烷基、卤代-(3至6元环烷基)、3至6元杂环烷基、卤代-(3至6元杂环烷基)、OH、氧代基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R11和R12、R21和R22、R31和R32、R41和R42在与它们所连接的氮一起时分别形成包含碳原子并且任选地包含1或2个独立地选自O、S或N的杂原子的3至6元环；和
其中该新形成的环是未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3至6元环烷基、卤代-(3至6元环烷基)、3至6元杂环烷基、卤代-(3至6元杂环烷基)、OH、氧代基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R71独立地选自H、CN、NO2、C1-4-烷基和C(O)-OC1-4-烷基，
其中烷基是未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3至6元环烷基、卤代-(3至6元环烷基)、3至6元杂环烷基、卤代-(3至6元杂环烷基)、OH、氧代基、CO2H、CO2-C1-4-烷基、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R75独立地选自C1-4-烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、6元芳基和5至6元杂芳基，
其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、Me、Et、CHF2、CF3、OH、氧代基、CO2H、CONHCH2CO2H、CONH(CH2)2SO3H、SO3H、OMe、OEt、OCHF2、和OCF3；
X独立地选自O、NR51、S(O)n、S(＝NR71)、S(O)(＝NR71)和S(＝NR71)2；
Y独立地选自键、O、NR51、S(O)n、S(＝NR71)、S(O)(＝NR71)和S(＝NR71)2；
n独立地选自0至2；
并且条件是不包括以下结构：
Figure FDA0002953551700000081
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
Figure FDA0002953551700000082
选自
Figure FDA0002953551700000083
其中
Figure FDA0002953551700000084
是未取代的或者被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基、NH2、NHC1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-C1-4-烷基和SO2-卤代-C1-4-烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
Figure FDA0002953551700000085
选自由以下组成的组：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.1]庚基、五环[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛基和哌啶基，
其中所述环是未取代的或者被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷基-OH和卤代-C1-4-烷基-OH；并且其中任选地，所述苯环上的两个相邻的取代基一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-OCF2O-和-OCH2O-基团。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002953551700000091
选自苯基、吡啶基和噻吩基；其中苯基、吡啶基和噻吩基是未取代的或者被1至3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中残基-L-R1在相对于朝向
Figure FDA0002953551700000092
的连接的1,3-取向上连接并且L不是键。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
-L-R1选自
Figure FDA0002953551700000093
其中所述环是未取代的或者进一步被1至4个独立地选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、氧代基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基、C1-4-烷基-OH、卤代-C1-4-烷基-OH、SO2-C1-4-烷基和SO2-卤代-C1-4-烷基；并且其中任选地，所述苯环上的两个相邻的取代基一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-OCF2O-和-OCH2O-基团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R1选自CO2H、四唑、CH2CO2H、OCH2CO2H、SO2CH2CO2H、CHMeCO2H、CMe2CO2H、C(OH)MeCO2H、CONHSO2Me和CONH(OH)；以及任选地其甘氨酸和牛磺酸缀合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
-L-R1选自
Figure FDA0002953551700000101
Figure FDA0002953551700000102
以及任选地其甘氨酸和牛磺酸缀合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002953551700000103
选自由以下组成的组：
Figure FDA0002953551700000104
其中
R2选自Me、F、Cl、CN、Me、CHO、CHF2、CF3、SO2Me、
Figure FDA0002953551700000111
和
其中
Figure FDA0002953551700000112
任选地进一步被1至2个选自由以下组成的组的取代基取代：F、Cl、CN、Me、OMe、CHO、CHF2和CF3。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002953551700000113
选自由以下组成的组：
Figure FDA0002953551700000114
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中式(I)包含选自由以下组成的组的取代基：CO2H、四唑、CONHSO2Me和CONH(OH)；以及任选地其甘氨酸和牛磺酸缀合物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其选自以下化合物、或其甘氨酸缀合物或牛磺酸缀合物；及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药及药学上可接受的盐：
Figure FDA0002953551700000121
Figure FDA0002953551700000131
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其作为药剂。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其用于预防和/或治疗适合用LXR调节剂治疗的疾病。
14.根据权利要求13使用的化合物，其中所述疾病选自非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症、肝纤维化、肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病、家族性高胆固醇血症、肾病综合征中的高胆固醇血症、代谢综合征、心脏脂肪变性、癌症、病毒性心肌炎、丙型肝炎病毒感染或其并发症，以及在例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至11中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
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