BR112020026405A2 - Composto, e, composição farmacêutica - Google Patents

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Eva Hambruch
Manfred Birkel
Claus Kremoser
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Abstract

composto, e, composição farmacêutica. a presente invenção se refere aos compostos bicíclicos (por exemplo indóis) contendo uma porção sulfonila, que se liga ao receptor x hepático (lxra e/ou lxrß) e atuam preferivelmente como agonistas inversos de lxr.

Description

1 / 236 COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
[001] A presente invenção se refere a novos compostos que são moduladores do Fígado X Receptor (LXR) e às composições farmacêuticas contendo os mesmos. A presente invenção se refere adicionalmente ao uso dos ditos compostos na profilaxia e/ou tratamento de doenças que são associados com a modulação do Fígado X Receptor. Fundamentos:
[002] Os Fígado X Receptores, LXRα (NR1H3) e LXRβ (NR1H2) são membros da superfamília da proteína receptora nuclear. Ambos os receptores formam complexos heterodiméricos com Retinóide X Receptor (RXRα, β ou γ) e se ligam aos elementos de resposta LXR (por exemplo, elementos tipo DR4) localizados nas regiões promotoras de genes responsivos ao LXR. Ambos receptores são fatores de transcrição que são fisiologicamente regulados pelos ligantes de ligação tais como oxiesteróis ou intermediários dos caminhos biossintéticos do colesterol tais como desmosterol. Na ausência de um ligante, o heterodímero LXR-RXR é acreditado permanecer ligado ao elemento tipo DR4 no complexo com co- repressores, tais como NCOR1, resultando na repressão dos genes alvo correspondentes. Na ligação de um ligante agonista, um endógeno tal como os oxiesteróis ou intermediários de esteróide mencionados antes ou um ligante farmacológico, sintético, a conformação do complexo heterodimérico é mudada, levando à liberação de proteínas correpressoras e ao recrutamento de proteínas coativadoras tais como NCOA1 (SRC1), resultando na estimulação transcricional dos respectivos genes alvos. Enquanto LXRβ é expresso na maioria dos tecidos, LXRα é expresso mais seletivamente nas células do fígado, no intestino, tecido adiposo e macrófagos. A expressão relativa de LXRα e LXRβ no mRNA ou ao nível da proteína pode variar entre tecidos diferentes na mesma espécie ou entre espécies diferentes em um dado tecido. O transporte de colesterol de controle reverso do LXR, isto é, a mobilização
2 / 236 de colesterol periférico ligado ao tecido dentro do HDL e daí para dentro da bílis e fezes, através do controle transcricional de genes alvos tais como ABCA1 e ABCG1 em macrófagos e ABCG5 e ABCG8 no fígado e intestino. Isto explica a atividade antiaterogênica de agonistas de LXR nos modelos de camundongo LDLR-KO dietéticos. Os LXRs, entretanto, também controlam a transcrição de genes envolvidos na lipogênese (por exemplo, Srebp1c, Scd1, Fasn) que é responsável pela esteatose hepática observada a seguir do tratamento prolongado com agonistas de LXR.
[003] O risco de esteatose hepática é considerado uma barreira principal para o desenvolvimento de agonistas de LXR não seletivos para o tratamento de aterosclerose.
[004] A doença do fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD) é considerada como uma manifestação da síndrome metabólica no fígado e a NAFLD tem atingido prevalências epidêmicas no mundo todo (Estes et al., Hepatology 2018; 67: 123; Estes et al., J. Hepatol. 2018; 69: 896). As patologias de NAFLD variam de benignas e esteatose reversíveis até esteato- hepatite (esteato-hepatite não alcólica, NASH) que pode desenvolver para fibrose, cirrose e de modo potencialmente adicional para carcinogênese hepatocelular. Classicamente, um modelo de duas etapas foi utilizado para descrever a progressão de NAFLD em NASH, com esteatose hepática como uma sensibilização de primeira etapa inicial para sinais secundários (exógenos ou endógenos) que levam à inflamação e dano hepático (Dia et al., Gastroenterology 1998; 114: 842). Hoje em dia, a transição de NAFLD benigna para a NASH de estado mais agressivo é considerada como multifatorial com influências genéticas, ambientais, estilo de vida e nutricionais desempenhando diferentes papéis em diferentes configurações individuais. Independente da etiologia da doença existe uma necessidade médica não atingida muito forte para deter a progressão de NAFLD por causa das sequelas prejudiciais tais como cirrose hepática, carcinoma hepatocelular
3 / 236 ou outras formas de modalidades relacionadas com o fígado.
[005] Os níveis de expressão de LXR estão firmemente associados com o estado de NAFLD. Notavelmente, a expressão de LXR foi mostrada correlacionar com o grau de deposição de gordura, assim como com inflamação hepática e fibrose em pacientes com NAFLD (Ahn et al., Dig. Dis. Sci. 2014; 59: 2975). Além disso, os níveis séricos e hepáticos de desmosterol são aumentados em pacientes com NASH mas não em pessoas com esteatose hepática simples. Desmosterol foi caracterizado como um agonista de LXR endógeno potente (Yang et al., J. Biol. Chem. 2006; 281: 27816). Dado o envolvimento conhecido dos LXRs como reguladores mestres da lipidogênese hepática e metabolismo lipídico, no geral e a associação anteriormente mencionada de níveis de expressão de LXR com o estágio de doença do fígado gorduroso, pacientes com NAFLD/NASH beneficiar-se- iam, portanto, do bloqueio da atividade de LXR aumentada no fígado destes pacientes através de antagonistas de molécula pequena ou agonistas inversos que cortam a atividade dos LXRs. Enquanto se faz isso cuidado precisa ser tomado para que tais antagonistas ou agonistas inversos de LXR não interfiram com LXRs nos tecidos periféricos ou macrófagos para evitar o rompimento do transporte de colesterol reverso antiaterosclerótico controlado pelo LXR nestes tecidos ou células.
[006] Certas publicações (por exemplo, Peet et al., Cell 1998; 93: 693 e Schultz et al., Genes Dev. 2000; 14: 2831) tem salientado o papel de LXRα, em particular, para a estimulação da lipidogênese e consequentemente o estabelecimento de NAFLD no fígado. Eles indicam que é principalmente LXRα que é responsável pela esteatose hepática, consequentemente um antagonista ou agonista inverso específico de LXRα seria suficiente ou seria desejável para tratar apenas a esteatose hepática. Estes dados, entretanto, foram gerados comparando-se apenas LXRα, LXRβ ou knockout duplo com camundongos do tipo selvagem com respeito à sua susceptibilidade para
4 / 236 desenvolver esteatose em uma dieta de alta gordura. Eles não são responsáveis por uma diferença maior nos níveis de expressão relativa de LXRα e LXRβ no ser humano como oposto ao fígado de murino. Ao passo que LXRα é o subtipo de LXR predominante no fígado de roedor, LXRβ é expresso em torno do mesmo se não níveis mais altos no fígado humano comparado ao LXRα (dados da Unigene ou outras bases de dados de expressão). Isto foi exemplificado testando-se um agonista seletivo de LXRβ nos estudos clínicos humanos de fase I (Kirchgessner et al., Cell Metab. 2016; 24: 223) que resultou na indução de esteatose hepática forte embora fosse mostrado não ativar LXRα humano.
[007] Consequentemente pode ser assumido que deve ser desejável não ter nenhuma preferência forte de um modulador LXR designado para tratar NAFLD ou NASH para um subtipo de LXR particular. Um certo grau de seletividade do subtipo LXR seria permitido se o perfil farmacocinético de um tal composto claramente garantisse exposição hepática e tempo de residência suficientes para abranger ambos LXRs no uso clínico.
[008] Em resumo, o tratamento de doenças tais como NAFLD ou NASH precisaria de moduladores de LXR que bloqueassem LXRs em uma maneira hepatosseletiva e isto seria obtido através da farmacocinética hepatotrópica e propriedades de distribuição de tecido que não teriam que ser construídas em tais moduladores de LXR.
[009] O controle mestre sobre a lipidogênese é exercido pelos LXRs em todos os tipos de célula principais estudados até agora. As células cancerosas também são altamente dependentes da lipidogênese de novo e, portanto, Flaveny et al. testaram o composto ferramenta de agonista inverso do composto de LXR SR9243 em células cancerosas e em modelos de câncer em animal (Cancer Cell 2015; 28: 42). Eles puderam mostrar que SR9243 inibiu a lipidogênese junto com o efeito de glicólise de Warburg, no geral, e que este efeito molecular levou à apoptose e diminuiu o crescimento de tumor
5 / 236 in vivo. Técnica Anterior
[0010] Zuercher et al. descrevem com a sulfonamida terciária estruturalmente não relacionada GSK2033 os primeiros antagonistas de LXR potente, ativo em célula (J. Med. Chem. 2010; 53: 3412). Mais tarde, este composto foi relatado demonstrar um grau significante de promiscuidade, alvejando vários outros receptores nucleares (Griffett & Burris, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016; 479: 424). É estabelecido, que GSK2033 mostrou depuração rápida (Clint >1,0 mL/min/mg de proteína) em ensaios microssômicos de fígado de rato e ser humano e que este metabolismo hepático rápido de GSK2033 preclui o seu uso in vivo. Como tal GSK2033 é uma sonda química útil para LXR apenas em estudos celulares.
[0011] A WO2014/085453 descreve a preparação de agonistas inversos de LXR de molécula pequena estruturalmente não relacionada da Fórmula (A) além da estrutura GSK2033 acima:
[0012] Os seguintes compostos deste pedido, em particular, são adicionalmente descritos em algumas publicações, principalmente do mesmo grupo de inventores/autores: SR9238 é descrito como um agonista inverso de
6 / 236 LXR seletivo do fígado que suprime a esteatose hepática na administração parenteral (Griffett et al., ACS Chem. Biol. 2013; 8: 559). Depois da saponificação de éster de SR9238 o derivado de ácido inativo LXR SR10389 é formado. Este composto depois tem exposição sistêmica. além disso, foi descrito, que SR9238 suprime fibrose em um modelo de NASH mais uma vez depois da administração parenteral (Griffett et al., Mol. Metab. 2015; 4: 35). Com SR9243 relacionado os efeitos sobre a glicólise aeróbica (efeito Warburg) e lipogênese foram descritos (Flaveny et al., Cancer Cell 2015; 28: 42) e os dados suprimindo NASH obtidos com SR9238 foram confirmados por Huang et al. (BioMed Res. Int. 2018; 8071093) usando SR9243.
[0013] A WO2003/082802 descreve agonistas de LXR estruturalmente relacionados da Fórmula geral (B): .
[0014] Em todos os exemplos o ácido contendo a porção de heterarila é ligado por intermédio de um átomo de oxigênio ao resto da molécula. Os exemplos mais interessantes são GW3965 (Collins et al. J. Med. Chem. 2002; 45: 1963) e o candidato clínico RGX-104 da Rgenix.
[0015] Yu et al. (J. Org. Chem. 2018; 83: 323) descreve a síntese de indóis 2,3-dissubstituídos por intermédio do seguinte esquema de reação. O único exemplo com uma arila orto-substituída na posição 3 do indol é a estrutura C1.
7 / 236
[0016] A WO2016/207217 divulga derivados bicíclicos da Fórmula (D), que não caem dentro do escopo da presente invenção, visto que nenhum resíduo ligado a -SO2 é possível para A, que pode representar uma estrutura bicíclica incluindo indol. Entretanto o intermediário D1 é divulgado (Exemplo 69, Etapa E), que é o único exemplo com uma arila orto-substituída na posição 3 do indol.
[0017] A WO2016/106266 divulga azaindóis da Fórmula (E) como antagonistas de TGFβ em que R é um grupo heterocíclico ou heterobicíclico opcionalmente substituído, R8 é selecionado a partir de uma ampla faixa de substituintes incluindo -SO2R9. O resíduo R9 pode ser selecionado a partir de uma ampla faixa de substituintes incluindo cicloalquila e heterocicloalquila C3-C8. Os únicos exemplos em que tanto a posição 2 quanto a 3 do azaindol são substituídas com uma porção cíclica são as estruturas E1 e E2.
[0018] A WO2013/111150 divulga derivados de adamantano da
8 / 236 Fórmula (F) como inibidores do tipo 1 da 17β-hidroxiesteróide desidrogenase em que Ar é um grupo heteroarila C1-C18 opcionalmente substituído, A pode ser -SO2- e B pode estar ausente. Nenhum exemplo é mostrado, que esteja abrangido dentro do escopo da presente invenção.
[0019] A WO2013/028999 divulga estruturas da Fórmula (G) como produtos terapêuticos potenciais para distúrbios neuropsiquiátricos em que Z pode estar ausente e A representa uma estrutura de anel, por exemplo, indol 3-substituído da Fórmula (G1). Aqui R15 e R17 podem ser selecionados a partir de uma porção de arila e heteroarila opcionalmente substituído. Entretanto para este caso, nenhum exemplo é mostrado.
[0020] A WO2013/012649 divulga azaindóis da Fórmula (H) para o tratamento de HIV em que elemento ligador L pode ser -SO2-, R5 e R6 podem ser independentemente selecionados a partir de uma ampla faixa de substituintes incluindo um cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila opcionalmente substituídos. Na maioria dos casos, R2 é um ácido carboxílico ou bioisóstero do mesmo. Nenhum exemplo é mostrado, que esteja abrangido dentro do escopo da presente invenção.
[0021] A WO2010/124793 e WO2008/132434 divulgam azaindóis da Fórmula (J) como fungicidas
9 / 236 em que R4 pode ser selecionado a partir de uma ampla faixa de substituintes incluindo uma ciclila, heterociclila, arila e heteroarila opcionalmente substituídas. R3 pode ser selecionado a partir de uma ampla faixa de substituintes incluindo -SO2R12, com R12 mais uma vez podendo ser selecionado a partir de uma ampla faixa de substituintes incluindo uma ciclila, heterociclila, arila e heteroarila opcionalmente substituídas. O único exemplo em que tanto a posição 2 quanto a 3 do azaindol são substituídas com uma porção cíclica é a estrutura J1.
[0022] A WO2010/010186 divulga inibidores da JAK cinase da Fórmula (K) em que o anel Cy é selecionado dentre arila e heteroarila. Com L1 igual a SO2, n igual a 0, R3a por exemplo, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila não substituída e R3b selecionado dentre derivados de cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila opcionalmente substituídos abrangidos no escopo da presente invenção podem ser construídos, entretanto nenhum exemplo é mostrado.
[0023] A WO2009/032116 divulga indóis da Fórmula (L) para tratar infecções virais
10 / 236 em que R1 pode ser selecionado a partir de uma ampla faixa de substituintes incluindo -SO2-. Para R2 as porções cíclicas (L1 a L3) e para R3 as porções cíclicas (L4 e L5) são possíveis. Nos pedidos relacionados WO2009/032125 e WO2009/064848 ainda mais porções cíclicas para R3 são possíveis. R10 pode ser selecionado dentre cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila, heterocicloalquenila, arila e heteroarila opcionalmente substituídas. Na WO2009/064852, uma porção cíclica de estrutura L6 é possível para R3. Em todos os pedidos, nenhum exemplo é mostrado, que esteja abrangido dentro do escopo da presente invenção.
[0024] A WO2008/116833 divulga compostos de azetidina da Fórmula (M) para tratar distúrbios que respondam à modulação do receptor 5- hidroxitriptamina-6 (5-HT6) da serotonina em que X1 e X2 são independentemente N ou CRx. O resíduo Rx pode ser selecionado a partir de uma ampla faixa de substituintes incluindo uma fenila ou cicloalquila C3-6 opcionalmente substituída. O resíduo A pode ser selecionado dentre cicloalquila C3-6, arila ou heteroarila opcionalmente substituída. Nenhum exemplo, em que tanto a posição 2 quanto a 3 do indol são diretamente substituídas por uma porção cíclica, é divulgado.
[0025] A WO2008/003736 divulga azaindóis da Fórmula (N) em que R2 e R3 podem independentemente compreender uma porção heterocíclica contendo nitrogênio saturada (por exemplo, piperidina) enquanto m pode ser 0. De acordo com a reivindicação 8, Q pode representar o grupo de proteção -SO2-Ph. Nenhum exemplo, em que tanto a posição 2 quanto a 3 do indol são diretamente substituídas por uma porção cíclica, é
11 / 236 divulgado.
[0026] A WO2007/075555 divulga antagonistas de CB1 da Fórmula (P) em que R1 pode ser selecionado a partir de uma ampla faixa de substituintes incluindo um indol substituído enquanto X pode representar uma ligação. O único exemplo onde uma porção cíclica é ligada à posição 3 do indol é a estrutura P1. Mais especificamente, os derivados de indol da Fórmula (P) são descritos na WO2004/000831 como antagonistas de histamina H3, mais uma vez com a estrutura P1 como exemplo.
[0027] A WO2007/134169 e WO2006/050236 divulgam derivados de indol da Fórmula (Q) como inibidores da produção de TNF-α em que X pode ser SO2, Y pode ser selecionado a partir de uma ampla faixa de substituintes incluindo cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heterociclo enquanto Z tem que ser selecionado de -B(OR)2, - CONROR e -N(OR)COR (com R = H ou alquila). R3 e R8 podem ser independentemente selecionados a partir de uma ampla faixa de substituintes incluindo cicloalquila e um anel orgânico de 5 ou 6 membros. Nenhum exemplo, em que tanto a posição 2 quanto a 3 do indol são substituídas por uma porção cíclica, é divulgado.
[0028] A WO2005/034941 divulga estruturas bicíclicas da Fórmula (R) como inibidores para a polimerase do vírus da hepatite C
12 / 236 em que Ar1 e Ar são anéis aromáticos de 5 a 10 membros, A1 pode ser um cicloalquila (opcionalmente substituído com alcóxi) e n pode ser
0. Os exemplos mais próximos da presente invenção são as estruturas R1 e R2.
[0029] A WO2005/14000 divulga indóis da Fórmula (S) para o tratamento de doenças relacionadas com o receptor de 5-HT6 tais como obesidade e distúrbios do CNS em que R1 representa um sistema de anel heterocíclico saturado ou insaturado fixado a nitrogênio, R2 pode ser selecionado a partir de uma ampla faixa de substituintes incluindo uma cicloalquila saturada ou insaturada, n é selecionado dentre 0 a 4 e os resíduos A e B formam um anel cicloalquila saturado ou insaturado. Nenhum exemplo, em que tanto a posição 2 quanto a 3 do indol sejam diretamente substituídas (isto é, n = 0) por uma porção cíclica, é divulgado.
[0030] A WO2002/51837 e WO2002/36562 divulgam estruturas bicíclicas das Fórmulas (T) e (T1), respectivamente, para o tratamento de doenças relacionadas com o receptor de 5-HT6
13 / 236 em que X e Y podem independentemente representar um átomo de carbono, que é opcionalmente substituído com uma porção arila ou heteroarila, R8 também pode representar uma porção de arila ou heteroarila opcionalmente substituída. A porção cíclica do lado esquerdo da Fórmula (T1) é usualmente piperazina. Nenhum exemplo, em que tanto a posição 2 quanto a 3 do (aza)indol sejam substituídas por uma porção cíclica (por exemplo, arila ou heteroarila), é divulgado. O exemplo mais próximo é a estrutura T1.
[0031] A WO2002/32863 divulga indóis da Fórmula (U) para o tratamento de doenças relacionadas com o receptor de 5-HT6 em que Ar pode ser selecionado dentre fenila, naftila ou porções heterocíclicas de 5 a 10 membros mono ou bicíclicas opcionalmente substituídas, R2 pode ser uma fenila não substituída e R3 é selecionado dentre hidrogênio ou 3-(1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-en)ila. Entretanto nenhum exemplo com substituição adequada nas posições 2 e 3 do indol é mostrado – os exemplos mais próximos são as estruturas U1 e U2.
[0032] A WO9921851 divulga estruturas da Fórmula (V) como fungicidas em que A pode ser selecionado a partir de uma faixa muito ampla de sistemas cíclicos incluindo indol opcionalmente substituído.
14 / 236 Entretanto nenhum exemplo com substituição adequada nas posições 2 e 3 do indol é mostrado; o exemplo mais próximo é a estrutura V1.
[0033] A WO9857931 e WO9822452 divulgam estruturas bicíclicas das Fórmulas (W) e (W1), respectivamente, como agentes antimicrobianos em que R2 pode ser selecionado a partir de uma faixa muito ampla de resíduos incluindo arila e heteroarila; e Y pode representar NR, com R selecionado a partir de uma faixa muito ampla de resíduos incluindo uma porção de arilsulfonila. Nenhum exemplo com substituição nas posições 2 e 3 do indol é mostrado; o exemplo mais próximo é a estrutura W1.
[0034] A WO9822457 divulga estruturas bicíclicas da Fórmula (X) como agentes anti-inflamatórios em que R10 pode ser selecionado a partir de uma faixa muito ampla de substituintes incluindo SO2R30; e em que R11, R12, R30 podem ser selecionados dentre arila e heteroarila opcionalmente substituídas. Entretanto nenhum exemplo é mostrado, onde R10 tem de fato uma porção conectada a SO2.
[0035] A WO2001/30343, WO2000/46199, WO2000/46197, WO2000/46195, JP06145150, EP0535926, EP0535925 descrevem derivados de indol, onde na posição 2 da porção de indol uma porção 1H- ou 2H- tetrazol-5-ila pode ser fixada como a única porção cíclica possível, que funciona como um bioisóstero do ácido carboxílico. O único exemplo com
15 / 236 uma tal porção de tetrazol diretamente conectada está divulgado na JP06145150 (Estrutura Y1).
[0036] A WO2008/119657 descreve derivados de imidazolidinona da Fórmula (Z) ligando ao LXR com o exemplo representativo (Z1):
[0037] As seguintes quatro estruturas foram achadas aglutinante fraco sobre um outro alvo receptor nuclear e, portanto, foram mencionados como acertos iniciais em uma colaboração confidencial com uma outra companhia farmacêutica: , , , .
Sumário da invenção
[0038] A presente invenção se refere a compostos de acordo com a Fórmula (I)
16 / 236 um conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiômero, diastereômero, tautômero, N-óxido, solvato, pró-fármaco e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os ciclos A, B, C, D e o resíduo L e R1 são definidos como na reivindicação 1.
[0039] Os compostos da presente invenção têm uma atividade agonística inversa de LXR similar ou melhor comparados aos agonistas inversos de LXR conhecidos. Além disso, os compostos da presente invenção exibem uma razão fígado/sangue vantajosa depois da administração oral de modo que o rompimento do transporte de colesterol reverso antiaterosclerótico controlado pelo LXR em macrófagos periféricos podem ser evitados. A incorporação de uma porção ácida (ou um bioisóstero do mesmo) pode melhorar parâmetros adicionais, por exemplo, estabilidade, solubilidade e lipofilicidade microssômicas.
[0040] Assim, a presente invenção se refere adicionalmente a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a Fórmula (I) e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0041] A presente invenção está adicionalmente direcionada aos compostos de acordo com a Fórmula (I) para o uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças mediadas por LXRs.
[0042] Consequentemente, a presente invenção se refere à profilaxia e/ou tratamento de doença do fígado graxo não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, inflamação hepática, fibrose hepática, obesidade, resistência à insulina, diabete tipo II, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia na síndrome nefrótica, síndrome metabólica, esteatose cardíaca, câncer,
17 / 236 miocardite viral e infecção pelo vírus da hepatite C. Descrição detalhada da invenção
[0043] As propriedades desejadas de um modulador de LXR em conjunção com a hepatosseletividade, podem ser obtidas com compostos que seguem o padrão estrutural representado pela Fórmula (I) um conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiômero, diastereômero, tautômero, N-óxido, solvato, pró-fármaco e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que é um ciclo de 5 a 6 membros anelado formando um arila de 6 membros ou um heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que este ciclo é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, alquila C1-6, oxo, alquileno C0-6-OR11, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0- 11 6-S(O)nR , alquileno C0-6-NR11S(O)2R11, alquileno C0-6-S(O)2NR11R12, alquileno C0-6-NR11S(O)2NR11R12, alquileno C0-6-CO2R11, O-alquileno C1-6- CO2R11, alquileno C0-6-O-COR11, alquileno C0-6-CONR11R12, alquileno C0-6- NR11-COR11, alquileno C0-6-NR11-CONR11R12, alquileno C0-6-O-CONR11R12, alquileno C0-6-NR11-CO2R11 e alquileno C0-6-NR11R12, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídas ou substituídas com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e
18 / 236 em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturados opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que o novo ciclo formado é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo- (cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, arila de 6 a 14 membros e heteroarila de 5 a 14 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR21, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0- 21 6-S(O)nR , alquileno C0-6-NR21S(O)2R21, alquileno C0-6-S(O)2NR21R22, alquileno C0-6-NR21S(O)2NR21R22, alquileno C0-6-CO2R21, O-alquileno C1-6- CO2R21, alquileno C0-6-O-COR21, alquileno C0-6-CONR21R22, alquileno C0-6- NR21-COR21, alquileno C0-6-NR21-CONR21R22, alquileno C0-6-O-CONR21R22, alquileno C0-6-NR21-CO2R21 e alquileno C0-6-NR21R22, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídas ou substituídas com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila
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C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção cicloalquila ou heterocicloalquila formam um ciclo insaturado de 5 a 6 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4; é selecionado a partir do grupo consistindo em arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR31, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0- 6-(arila de 6 membros), alquileno C0-6-(heteroarila de 5 a 6 membros), alquileno C0-6-S(O)nR31, alquileno C0-6-NR31S(O)2R31, alquileno C0-6-
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S(O)2NR31R32, alquileno C0-6-NR31S(O)2NR31R32, alquileno C0-6-CO2R31, O- alquileno C1-6-CO2R31, alquileno C0-6-O-COR31, alquileno C0-6-CONR31R32, alquileno C0-6-NR31-COR31, alquileno C0-6-NR31-CONR31R32, alquileno C0-6- O-CONR31R32, alquileno C0-6-NR31-CO2R31 e alquileno C0-6-NR31R32, em que alquila, alquileno, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4; é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, arila de 6 a 14 membros e heteroarila de 5 a 14 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR21, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0- 21 6-S(O)nR , alquileno C0-6-NR21S(O)2R21, alquileno C0-6-S(O)2NR21R22,
21 / 236 alquileno C0-6-NR21S(O)2NR21R22, alquileno C0-6-CR41(=N-OR41), alquileno C0-6-CO2R21, O-alquileno C1-6-CO2R21, alquileno C0-6-O-COR21, alquileno C0- 21 6-CONR R22, alquileno C0-6-NR21-COR21, alquileno C0-6-NR21-CONR21R22, alquileno C0-6-O-CONR21R22, alquileno C0-6-NR21-CO2R21 e alquileno C0-6- NR21R22, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídas ou substituídas com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, CO-Oalquila C1-4, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção cicloalquila ou heterocicloalquila formam um ciclo insaturado de 5 a 6 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4; em que tem um substituinte do acima na orientação 1,2
22 / 236 com relação à conexão para ou tem um ciclo anelado adicional na orientação 1,2; L é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, cicloalquileno de 3 a 10 membros, heterocicloalquileno de 3 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, arileno de 6 ou 10 membros e heteroarileno de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno e heteroarileno são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR41, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-S(O)nR41, alquileno C0- 41 6-NR S(O)2R41, alquileno C0-6-S(O)2NR41R42, alquileno C0-6- NR41S(O)2NR41R42, alquileno C0-6-CO2R41, O-alquileno C1-6-CO2R41, alquileno C0-6-O-COR41, alquileno C0-6-CONR41R42, alquileno C0-6-NR41- COR41, alquileno C0-6-NR41-CONR41R42, alquileno C0-6-O-CONR41R42, alquileno C0-6-NR41-CO2R41 e alquileno C0-6-NR41R42, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arileno e heteroarileno formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído
23 / 236 com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR41, Y-alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), Y-alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), Y-alquileno C0-6-(arila de 6 membros), Y-alquileno C0-6- (heteroarila de 5 a 6 membros), alquileno C0-6-S(=O)(-R41)=N-R75, X- alquileno C1-6-S(=O)(-R41)=N-R75, alquileno C0-6-S(O)nR41, X-alquileno C1-6- S(O)nR41, alquileno C0-6-S(=NR71)R41, X-alquileno C1-6-S(=NR71)R41, alquileno C0-6-S(O)(=NR71)R41, X-alquileno C1-6-S(O)(=NR71)R41, alquileno C0-6-S(=NR71)2R41, X-alquileno C1-6-S(=NR71)2R41, alquileno C0-6- NR41S(O)2R41, X-alquileno C1-6-NR41S(O)2R41, alquileno C0-6-S(O)2NR41R42, X-alquileno C1-6-S(O)2NR41R42, alquileno C0-6-NR41S(O)2NR41R42, X- alquileno C1-6-NR41S(O)2NR41R42, alquileno C0-6-SO3R41, X-alquileno C1-6- SO3R41, alquileno C0-6-CO2R41, X-alquileno C1-6-CO2R41, alquileno C0-6-O- COR41, X-alquileno C1-6-O-COR41, alquileno C0-6-CONR41R42, X-alquileno C1-6-CONR41R42, alquileno C0-6-CONR41OR41, X-alquileno C1-6- CONR41OR41, alquileno C0-6-CONR41SO2R41, X-alquileno C1-6- CONR41SO2R41, alquileno C0-6-NR41-COR41, X-alquileno C1-6- C0-6-NR41- COR41, alquileno C0-6-NR41-CONR41R42, X-alquileno C1-6-NR41-CONR41R42, alquileno C0-6-O-CONR41R42, X-alquileno C1-6-O-CONR41R42, alquileno C0-6- NR41-CO2R41, X-alquileno C1-6-NR41-CO2R41, alquileno C0-6-NR41R42, X- alquileno C1-6-NR41R42, em que alquila, alquileno, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
24 / 236 e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arila e heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4; R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, R42, R51 são independentemente selecionados de H e alquila C1-4, em que alquila é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituinte independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; ou R11 e R12, R21 e R22, R31 e R32, R41 e R42, respectivamente, quando tomados juntos com o nitrogênio ao qual estão fixados completam um anel de 3 a 6 membros contendo átomos de carbono e opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N; e em que o novo ciclo formado é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo- (cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
25 / 236 R71 é independentemente selecionado dentre H, CN; NO2, alquila C1-4 e C(O)-Oalquila C1-4, em que alquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; R75 é independentemente selecionado dentre alquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila de 6 membros e heteroarila de 5 a 6 membros, em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, Me, Et, CHF2, CF3, OH, oxo, CO2H, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, OMe, OEt, OCHF2 e OCF3; X é independentemente selecionado dentre O, NR51, S(O)n, S(=NR71), S(O)(=NR71) e S(=NR71)2; Y é independentemente selecionado dentre uma ligação, O, NR51, S(O)n, S(=NR71), S(O)(=NR71) e S(=NR71)2; n é independentemente selecionado a partir de 0 a 2; e com a condição de que as seguintes estruturas sejam excluídas: , , , e .
[0044] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo
26 / 236 é um ciclo de 5 a 6 membros anelado formando uma arila de 6 membros ou uma heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que este ciclo é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, alquila C1-6, oxo, alquileno C0-6-OR11, alquileno C0-6- (cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-S(O)nR11, alquileno C0-6-NR11S(O)2R11, alquileno C0-6-S(O)2NR11R12, alquileno C0-6-NR11S(O)2NR11R12, alquileno C0-6-CO2R11, O-alquileno C1-6-CO2R11, alquileno C0-6-O-COR11, alquileno C0-6-CONR11R12, alquileno C0-6-NR11-COR11, alquileno C0-6-NR11-CONR11R12, alquileno C0-6- O-CONR11R12, alquileno C0-6-NR11-CO2R11 e alquileno C0-6-NR11R12, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que o novo ciclo formado é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo- (cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4.
[0045] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo
27 / 236 é uma fenila, tiofenila, tiazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila e pirazinila aneladas, em que este ciclo é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, alquila C1-6, oxo, alquileno C0-6-OR11, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-S(O)nR11, alquileno C0- 11 6-NR S(O)2R11, alquileno C0-6-S(O)2NR11R12, alquileno C0-6- NR11S(O)2NR11R12, alquileno C0-6-CO2R11, O-alquileno C1-6-CO2R11, alquileno C0-6-O-COR11, alquileno C0-6-CONR11R12, alquileno C0-6-NR11- COR11, alquileno C0-6-NR11-CONR11R12, alquileno C0-6-O-CONR11R12, alquileno C0-6-NR11-CO2R11 e alquileno C0-6-NR11R12, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4.
[0046] Em uma modalidade ainda mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo
A
N é selecionado dentre , e , em que é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4, O- haloalquila C1-4, NH2, NHalquila C1-4, N(alquila C1-4)2, SO2-alquila C1-4 e SO2-haloalquila C1-4.
[0047] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo
A
N é ,
28 / 236 em que é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, CN, Me, Et, CF3, CHF2, OH, OMe, OCF3 e OCHF3.
[0048] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, 6 a 14 membros arila e heteroarila de 5 a 14 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR21, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0- 21 6-S(O)nR , alquileno C0-6-NR21S(O)2R21, alquileno C0-6-S(O)2NR21R22, alquileno C0-6-NR21S(O)2NR21R22, alquileno C0-6-CO2R21, O-alquileno C1-6- CO2R21, alquileno C0-6-O-COR21, alquileno C0-6-CONR21R22, alquileno C0-6- NR21-COR21, alquileno C0-6-NR21-CONR21R22, alquileno C0-6-O-CONR21R22, alquileno C0-6-NR21-CO2R21 e alquileno C0-6-NR21R22, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e
29 / 236 em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção cicloalquila ou heterocicloalquila formam um ciclo insaturado de 5 a 6 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4.
[0049] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, piridila e tiofenila, em que fenila, piridila e tiofenila são substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR21, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-S(O)nR21, alquileno C0-6-NR21S(O)2R21, alquileno C0-6-S(O)2NR21R22, alquileno C0-6-NR21S(O)2NR21R22, alquileno C0-6-CO2R21, O-alquileno C1-6-CO2R21, alquileno C0-6-O-COR21, alquileno C0-6-CONR21R22, alquileno C0-6-NR21-COR21, alquileno C0-6-NR21-CONR21R22, alquileno C0-6- O-CONR21R22, alquileno C0-6-NR21-CO2R21 e alquileno C0-6-NR21R22, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente
30 / 236 selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção de fenila e piridila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4.
[0050] Em uma modalidade mais preferida similar em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, piridila, pirimidinila, tiofenila, tiazolila, ciclopentila, ciclohexila, biciclo[1,1,1]pentila, biciclo[2,2,2]octila, biciclo[2,2,1]heptila, pentaciclo[4,2,0,02,5,03,8,04,7]octila e piperidinila, em que o ciclo é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4, O- haloalquila C1-4, alquila C1-4-OH e haloalquila C1-4-OH; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes no anel de fenila formam juntos um grupo -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCF2O- e -OCH2O-.
[0051] Em uma modalidade ainda mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila e piridila, em que fenila e piridila são substituídas com 1 a 2 substituintes
31 / 236 independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, CN, CF3, CH2F e CHF2.
[0052] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo é 4-difluorometilfenila.
[0053] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo é selecionado a partir do grupo consistindo em arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR31, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0- 6-(arila de 6 membros), alquileno C0-6-(heteroarila de 5 a 6 membros), alquileno C0-6-S(O)nR31, alquileno C0-6-NR31S(O)2R31, alquileno C0-6- S(O)2NR31R32, alquileno C0-6-NR31S(O)2NR31R32, alquileno C0-6-CO2R31, O- alquileno C1-6-CO2R31, alquileno C0-6-O-COR31, alquileno C0-6-CONR31R32, alquileno C0-6-NR31-COR31, alquileno C0-6-NR31-CONR31R32, alquileno C0-6- O-CONR31R32, alquileno C0-6-NR31-CO2R31 e alquileno C0-6-NR31R32, em que alquila, alquileno, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturados opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente
32 / 236 selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4.
[0054] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, piridila e tiofenila, em que fenila, piridila e tiofenila são não substituídas ou substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR31, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-(arila de 6 membros), alquileno C0-6-(heteroarila de 5 a 6 membros), alquileno C0-6-S(O)nR31, alquileno C0-6-NR31S(O)2R31, alquileno C0-6-S(O)2NR31R32, alquileno C0-6- NR31S(O)2NR31R32, alquileno C0-6-CO2R31, O-alquileno C1-6-CO2R31, alquileno C0-6-O-COR31, alquileno C0-6-CONR31R32, alquileno C0-6-NR31- COR31, alquileno C0-6-NR31-CONR31R32, alquileno C0-6-O-CONR31R32, alquileno C0-6-NR31-CO2R31 e alquileno C0-6-NR31R32, em que alquila, alquileno, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que o resíduo -L-R1 está ligado na orientação 1,3 em relação à conexão a e L não é uma ligação.
[0055] Em uma modalidade ainda mais preferida em combinação com
33 / 236 qualquer uma das modalidades acima ou abaixo é selecionado dentre fenila, piridila e tiofenila; em que fenila, piridila e tiofenila são não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4; e em que o resíduo -L-R1 está ligado na orientação 1,3 em relação à conexão a e L não é uma ligação.
[0056] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo é fenila, em que fenila é não substituída ou substituída com F, Cl e Me; e em que o resíduo -L-R1 está ligado na orientação 1,3 em relação à conexão a e L não é uma ligação.
[0057] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo L é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação, alquileno C1-6, C2-6-alquenileno, alquinileno C2-6, cicloalquileno de 3 a 10 membros, heterocicloalquileno de 3 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, arileno de 6 ou 10 membros e heteroarileno de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno e heteroarileno são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR41, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-S(O)nR41, alquileno C0- 41 6-NR S(O)2R41, alquileno C0-6-S(O)2NR41R42, alquileno C0-6- NR41S(O)2NR41R42, alquileno C0-6-CO2R41, O-alquileno C1-6-CO2R41,
34 / 236 alquileno C0-6-O-COR41, alquileno C0-6-CONR41R42, alquileno C0-6-NR41- COR41, alquileno C0-6-NR41-CONR41R42, alquileno C0-6-O-CONR41R42, alquileno C0-6-NR41-CO2R41 e alquileno C0-6-NR41R42, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arileno e heteroarileno formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4.
[0058] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo L é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquileno de 3 a 10 membros, heterocicloalquileno de 3 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, arileno de 6 membros e heteroarileno de 5 a 6 membros contendo 1 a 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno e heteroarileno são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR41, alquileno C0-6- (cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-S(O)nR41, alquileno C0-6-NR41S(O)2R41, alquileno
35 / 236 C0-6-S(O)2NR41R42, alquileno C0-6-NR41S(O)2NR41R42, alquileno C0-6-CO2R41, O-alquileno C1-6-CO2R41, alquileno C0-6-O-COR41, alquileno C0-6-CONR41R42, alquileno C0-6-NR41-COR41, alquileno C0-6-NR41-CONR41R42, alquileno C0-6- O-CONR41R42, alquileno C0-6-NR41-CO2R41 e alquileno C0-6-NR41R42, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arileno e heteroarileno formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4.
[0059] Em uma modalidade ainda mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo -L-R1 é selecionado dentre , , , , , , , , , , , , , , , e , em que o ciclo é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4, O- haloalquila C1-4, alquila C1-4-OH, haloalquila C1-4-OH, SO2-alquila C1-4 e SO2-
36 / 236 haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes no anel de fenila formam juntos um grupo -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCF2O- e -OCH2O-.
[0060] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo -L-R1 é selecionado dentre , e , em que fenila é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, CN, OH, Me e OMe.
[0061] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR41, Y-alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), Y-alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), Y-alquileno C0-6-(arila de 6 membros), Y-alquileno C0-6- (heteroarila de 5 a 6 membros), alquileno C0-6-S(=O)(-R41)=N-R75, X- alquileno C1-6-S(=O)(-R41)=N-R75, alquileno C0-6-S(O)nR41, X-alquileno C1-6- S(O)nR41, alquileno C0-6-S(=NR71)R41, X-alquileno C1-6-S(=NR71)R41, alquileno C0-6-S(O)(=NR71)R41, X-alquileno C1-6-S(O)(=NR71)R41, alquileno C0-6-S(=NR71)2R41, X-alquileno C1-6-S(=NR71)2R41, alquileno C0-6- NR41S(O)2R41, X-alquileno C1-6-NR41S(O)2R41, alquileno C0-6-S(O)2NR41R42, X-alquileno C1-6-S(O)2NR41R42, alquileno C0-6-NR41S(O)2NR41R42, X- alquileno C1-6-NR41S(O)2NR41R42, alquileno C0-6-SO3R41, X-alquileno C1-6- SO3R41, alquileno C0-6-CO2R41, X-alquileno C1-6-CO2R41, alquileno C0-6-O- COR41, X-alquileno C1-6-O-COR41, alquileno C0-6-CONR41R42, X-alquileno C1-6-CONR41R42, alquileno C0-6-CONR41OR41, X-alquileno C1-6- CONR41OR41, alquileno C0-6-CONR41SO2R41, X-alquileno C1-6-
37 / 236 CONR41SO2R41, alquileno C0-6-NR41-COR41, X-C1-6-alquileno C0-6-NR41- COR41, alquileno C0-6-NR41-CONR41R42, X-alquileno C1-6-NR41-CONR41R42, alquileno C0-6-O-CONR41R42, X-alquileno C1-6-O-CONR41R42, alquileno C0-6- NR41-CO2R41, X-alquileno C1-6-NR41-CO2R41, alquileno C0-6-NR41R42, X- alquileno C1-6-NR41R42, em que alquila, alquileno, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila é não substituído ou substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção de arila e heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4.
[0062] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo R1 é selecionado dentre CO2H, tetrazol, CH2CO2H, OCH2CO2H, SO2CH2CO2H, CHMeCO2H, CMe2CO2H, C(OH)MeCO2H, CONHSO2Me e CONH(OH); e opcionalmente a glicina e conjugado de tauro da mesma.
[0063] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo R1 é selecionado dentre CO2H e C(OH)MeCO2H; e opcionalmente a glicina e conjugado de tauro da mesma.
38 / 236
[0064] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo -L-R1 é selecionado dentre , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e ;e opcionalmente a glicina e conjugado de tauro da mesma.
[0065] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo -L-R1 é selecionado dentre , , , , , , , , ,
39 / 236 , , , , e ; e opcionalmente a glicina e conjugado de tauro da mesma.
[0066] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo -L-R1 é selecionado dentre , e ; e opcionalmente a glicina e conjugado de tauro da mesma.
[0067] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, arila de 6 a 14 membros e heteroarila de 5 a 14 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR21, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0- 21 6-S(O)nR , alquileno C0-6-NR21S(O)2R21, alquileno C0-6-S(O)2NR21R22, alquileno C0-6-NR21S(O)2NR21R22, alquileno C0-6-CR41(=N-OR41), alquileno C0-6-CO2R21, O-alquileno C1-6-CO2R21, alquileno C0-6-O-COR21, alquileno C0- 21 6-CONR R22, alquileno C0-6-NR21-COR21, alquileno C0-6-NR21-CONR21R22,
40 / 236 alquileno C0-6-O-CONR21R22, alquileno C0-6-NR21-CO2R21 e alquileno C0-6- NR21R22, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, CO-Oalquila C1-4, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção cicloalquila ou heterocicloalquila formam um ciclo insaturado de 5 a 6 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4; em que tem um substituinte do acima na orientação 1,2 com respeito à conexão para ou tem um ciclo anelado adicional na orientação 1,2.
[0068] Em uma modalidade mais preferida em combinação com
41 / 236 qualquer uma das modalidades acima ou abaixo é selecionado a partir do grupo consistindo em arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6- OR21, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-S(O)nR21, alquileno C0- 21 6-NR S(O)2R21, alquileno C0-6-S(O)2NR21R22, alquileno C0-6- NR21S(O)2NR21R22, alquileno C0-6-CR41(=N-OR41), alquileno C0-6-CO2R21, O- alquileno C1-6-CO2R21, alquileno C0-6-O-COR21, alquileno C0-6-CONR21R22, alquileno C0-6-NR21-COR21, alquileno C0-6-NR21-CONR21R22, alquileno C0-6- O-CONR21R22, alquileno C0-6-NR21-CO2R21 e alquileno C0-6-NR21R22, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, CO-Oalquila C1-4, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4; em que tem um substituinte do acima na orientação 1,2
42 / 236 com respeito à conexão para ou tem um ciclo anelado adicional na orientação 1,2.
[0069] Em uma modalidade ainda mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo é selecionado a partir do grupo consistindo em , , , , , , , , em que R2 é selecionado de Me, F, Cl, CN, Me, CHO, CHF2, CF3, SO2Me, , , e ;e em que é não substituído adicionalmente ou substituído adicionalmente com 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, CN, Me, OMe, CHO, CHF2 e CF3.
[0070] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo é selecionado a partir do grupo consistindo em , , , , , F3 C , , , , , , , , , , , , ,
N F3 C N F3C , , , , , , e .
[0071] Em uma modalidade preferida em combinação com qualquer
43 / 236 uma das modalidades acima ou abaixo A Fórmula (I) contém um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em CO2H, tetrazol, CONHSO2Me e CONH(OH); e opcionalmente a glicina e conjugado de tauro da mesma.
[0072] Em uma modalidade mais preferida em combinação com qualquer uma das modalidades acima ou abaixo A Fórmula (I) contém uma porção de ácido carboxílico e opcionalmente a glicina e conjugado de tauro da mesma.
[0073] Em uma modalidade mais preferida, o composto é selecionado dentre
O O O OH OH OH
S NC F3C NC
N N F Cl F Cl F Cl
N N N S O S O S O O O O F F F F , F , F , O O O OH OH OH N NC NC NC O
N F Cl F Cl F Cl
N N N S O S O S O O O O F F F F , F , F , O O O
OH OH OH Cl F2HC Cl CHF2 F Cl F Cl F Cl
N N N S O S O S O O O O F F F F , F , F ,
44 / 236
O OH NC
F CN Cl
N S O O F F , , , O O O OH OH OH NC NC NC F F CN F CN F CN F F N N N S O S O S O O O O F F F F , F , F , O O F OH F OH O OH NC F F NC
CN CN NC F F F Cl
F CN Cl
N N S O S O N O O S O O F F
N F , F , F3C ,
O OH NC F CN N S O O
F F , , e ; ou um conjugado de glicina ou conjugado de tauro da mesma; e
45 / 236 um enantiômero, diastereômero, tautômero, N-óxido, solvato, pró-fármaco e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0074] Em uma modalidade preferida ao máximo, o composto é ácido 2-cloro-3’-(3-(2-cianotiofen-3-il)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro- 1H-indol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico ou um conjugado de glicina ou conjugado de tauro da mesma e opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ainda mais preferido é ácido 2-cloro-3’-(3-(2- cianotiofen-3-il)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)- [1,1’-bifenil]-4-carboxílico e opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0075] Em uma modalidade similar preferida ao máximo, o composto é ácido 2-cloro-3’-(3-(3-cianopirazin-2-il)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)- 5-fluoro-1H-indol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico ou um conjugado de glicina ou conjugado de tauro da mesma e opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ainda mais preferido é ácido 2-cloro- 3’-(3-(3-cianopirazin-2-il)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H- indol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico e opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0076] Em uma modalidade similar preferida ao máximo, o composto é ácido 2-cloro-3’-(3-(2-cianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5- fluoro-1H-indol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico ou um conjugado de glicina ou conjugado de tauro da mesma e opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ainda mais preferido é ácido 2-cloro-3’-(3-(2- cianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-[1,1’- bifenil]-4-carboxílico e opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0077] Em uma modalidade similar preferida ao máximo, o composto é ácido 2-cloro-3’-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5- fluoro-1H-indol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico ou um conjugado de glicina
46 / 236 ou conjugado de tauro da mesma e opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ainda mais preferido é ácido 2-cloro-3’-(3-(2,6- dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)- [1,1’-bifenil]-4-carboxílico e opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0078] Em uma modalidade similar preferida ao máximo, o composto é ácido 3’-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro- 1H-indol-2-il)-2,6-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico ou um conjugado de glicina ou conjugado de tauro da mesma e opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ainda mais preferido é ácido 3’-(3- (2,6-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)- 2,6-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-ácido carboxílico e opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0079] Em uma modalidade similar preferida ao máximo, o composto é ácido 2-cloro-3’-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5- fluoro-1H-indol-2-il)-5-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico ou um conjugado de glicina ou conjugado de tauro da mesma e opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ainda mais preferido é ácido 2-cloro- 3’-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H- indol-2-il)-5-fluoro-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico e opcionalmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0080] A invenção também provê o composto da invenção para o uso como um medicamento.
[0081] Também é provido o composto da presente invenção para o uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças passíveis de tratamento com moduladores de LXR.
[0082] Também é provido o composto da invenção para o uso no tratamento de uma doença mediada por LXR selecionada de doença dentre fígado gorduroso não alcoólico, esteato-hepatite não alcoólica, inflamação
47 / 236 hepática, fibrose hepática, obesidade, resistência à insulina, diabete tipo II, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia na síndrome nefrótica, síndrome metabólica, esteatose cardíaca, câncer, miocardite viral, infecção pelo vírus da hepatite C ou suas complicações, e efeitos colaterais não desejados do tratamento com glicocorticoide de longa duração em doenças tais como artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória e asma.
[0083] Em uma modalidade preferida, a doença é selecionada dentre doença dentre fígado gorduroso não alcoólico,, esteato-hepatite não alcoólica, inflamação hepática, fibrose hepática, obesidade, resistência à insulina, diabete tipo II, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia na síndrome nefrótica, síndrome metabólica ou esteatose cardíaca.
[0084] Em uma modalidade similar preferida, a doença é câncer.
[0085] Em uma modalidade similar preferida, a doença é selecionada dentre miocardite viral, infecção pelo vírus da hepatite C ou suas complicações.
[0086] A invenção se refere adicionalmente a um método para prevenir e/ou tratar doenças mediadas pelos LXRs, o método compreendendo administrar um composto da presente invenção em uma quantidade eficaz a um sujeito em necessidade do mesmo.
[0087] Mais especificamente, a invenção se refere a um método para prevenir e tratar doenças selecionadas dentre doença do fígado gorduroso não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, inflamação hepática, fibrose hepática, obesidade, resistência à insulina, diabete tipo II, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia na síndrome nefrótica, síndrome metabólica, esteatose cardíaca, câncer, miocardite viral, infecção pelo vírus da hepatite C ou suas complicações, e efeitos colaterais não desejados do tratamento com glicocorticoide de longa duração em doenças tais como artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória e asma.
[0088] Além disso, a invenção também se refere ao uso de um
48 / 236 composto de acordo com a presente invenção na preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de uma doença mediada pelo LXR.
[0089] Mais especificamente, a invenção se refere ao uso de um composto de acordo com a presente invenção na preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de uma doença mediada pelo LXR, em que a doença é selecionada dentre doença dentre fígado gorduroso não alcoólico,, esteato-hepatite não alcoólica, inflamação hepática, fibrose hepática, obesidade, resistência à insulina, diabete tipo II, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia na síndrome nefrótica, síndrome metabólica, esteatose cardíaca, câncer, miocardite viral, infecção pelo vírus da hepatite C ou suas complicações, e efeitos colaterais não desejados de tratamento com glicocorticoide de longa duração em doenças tais como artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória e asma.
[0090] Também é provida uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0091] No contexto da presente invenção “alquila C1-6” significa uma cadeia de alquila saturada tendo 1 a 6 átomos de carbono que pode ser de cadeia reta ou ramificada. Os exemplos dos mesmos incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, n-pentila, isopentila, n- hexila e isohexila. Similarmente, “alquila C1-4” significa uma cadeia de alquila saturada tendo 1 a 4 átomos de carbono que pode ser de cadeia reta ou ramificada. Os exemplos dos mesmos incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc-butila.
[0092] O termo “haloalquila C1-4” significa que um ou mais átomos de hidrogênio na cadeia de alquila são substituídos por um halogênio. Um exemplo preferido do mesmo é CH2F, CHF2 e CF3.
[0093] Um “alquileno C0-6” significa que o respectivo grupo é
49 / 236 bivalente e conecta o resíduo fixado com a parte remanescente da molécula. Além disso, no contexto da presente invenção, “alquileno C0” é intencionado a representar uma ligação, ao passo que alquileno C1 significa um ligador de metileno, alquileno C2 significa um ligador de etileno ou um ligador de metileno substituído por metila e assim por diante. No contexto da presente invenção, um alquileno C0-6 preferivelmente representa uma ligação, um metileno, um grupo etileno ou um grupo propileno.
[0094] Similarmente, um “alquenileno C2-6” e um “alquinileno C2-6” significam um grupo alquenila ou alquinila bivalente que conecta duas partes da molécula.
[0095] Um grupo cicloalquila de 3 a 10 membros significa um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado mono-, bi-, espiro- ou multicíclico compreendendo 3 a 10 átomos de carbono. Os exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclohexenila, biciclo- [2,2,2]octila, biciclo[3,2,1]octanila, espiro[3,3]heptila, biciclo[2,2,1]heptila, adamantila e pentaciclo[4,2,0,02,5,03,8,04,7]octila. Consequentemente, um grupo cicloalquila de 3 a 6 membros significa um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado mono- bi- ou espirocíclico compreendendo 3 a 6 átomos de carbono ao passo que um grupo cicloalquila de 5 a 8 membros significa um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado mono-, bi- ou espirocíclico compreendendo 5 a 8 átomos de carbono.
[0096] Um grupo heterocicloalquila de 3 a 10 membros significa um anel saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros de carbono mono-, bi-, espiro- ou multicíclico em que 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono são substituídos por 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, respectivamente, em que os heteroátomos são independentemente selecionados dentre N, O, S, SO e SO2. Os exemplos do mesmo incluem epoxidila, oxetanila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, piperidinila, piperazinila, tetrahidropiranila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 4-quinuclidinila, 1,4-dihidropiridinila e 6-azabiciclo[3,2,1]-
50 / 236 octanila. O grupo heterocicloalquila pode ser conectado com a parte remanescente da molécula por intermédio de um átomo de carbono, nitrogênio (por exemplo, na morfolina ou piperidina) ou átomo de enxofre. Um exemplo para uma heterocicloalquila ligada em S é a sulfonimidamida cíclica .
[0097] Um sistema de anel heteroaromático de 5 a 14 membros mono-, bi- ou tricíclico (dentro do pedido também aludido como heteroarila) significa um sistema de anel aromático contendo até 6 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O, S, SO e SO2. Os exemplos de anéis monocíclicos heteroaromáticos incluem pirrolila, imidazolila, furanila, tiofenila (tienila), piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, oxadiazolila e tiadiazolila. O mesmo significa adicionalmente um sistema de anel bicíclico em que o(s) heteroátomo(s) pode(m) estar presente(s) em um ou ambos dos anéis incluindo os átomos de cabeça de ponte. Os exemplos dos mesmos incluem quinolinila, isoquinolinila, quinoxalinila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzofuranila, benzoxazolila, indolila, indolizinila, 1,5-naftiridinila, 1,7-naftiridinila e pirazolo[1,5-a]pirimidinila. Os exemplos de anéis tricíclicos heteroaromáticos incluem acridinila, benzo[b][1,5]naftiridinila e pirido[3,2-b][1,5]naftiridinila.
[0098] O átomo de nitrogênio ou enxofre do sistema de heteroarila também pode ser opcionalmente oxidado para o N-óxido, S-óxido ou S,S- dióxido correspondentes.
[0099] Se não de outro modo estabelecido, o sistema de heteroarila pode ser conectado por intermédio de um átomo de carbono ou nitrogênio. Os exemplos para heterociclos ligados em N são e .
[00100] Um sistema de anel aromático de 6 a 14 membros mono-, bi-
51 / 236 ou tricíclico (dentro do pedido também aludido como arila) significa um ciclo de carbono aromático tal como fenila, naftila, antracenila ou fenantrenila.
[00101] O termo “N-óxido” denota compostos, onde o nitrogênio no sistema heteroaromático (preferivelmente piridinila) é oxidado. Tais compostos podem ser obtidos em uma maneira conhecida reagindo-se um composto da presente invenção (tal como em um grupo piridinila) com H2O2 ou um perácido em um solvente inerte.
[00102] Halogênio é selecionado dentre flúor, cloro, bromo e iodo, mais preferivelmente flúor ou cloro e o mais preferivelmente flúor.
[00103] Qualquer fórmula ou estrutura dada aqui, é também intencionada a representar formas não rotuladas assim como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Os compostos isotopicamente rotulados têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas aqui exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionados. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados dentro dos compostos da divulgação incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, mas não limitados a 2H (deutério, D), 3H (trítio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32 35 36 125 P, S, Cl e I. Vários compostos isotopicamente rotulados da presente divulgação, por exemplo dentro dos quais isótopos radioativos tais como 3H, 13 C e 14C são incorporados. Tais compostos isotopicamente rotulados podem ser úteis em estudos metabólicos, estudos de cinética de reação, técnicas detecção ou imageamento, tais como tomografia de emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou tecido de substrato ou no tratamento radioativo de pacientes. Os compostos isotopicamente rotulados desta divulgação e pró-fármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados realizando-se os procedimentos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo pela substituição de um reagente
52 / 236 isotopicamente rotulado facilmente disponível no lugar de um reagente não isotopicamente rotulado.
[00104] A divulgação também inclui “análogos deuterados” de compostos da Fórmula (I) na qual de 1 a n hidrogênios fixados a um átomo de carbono é/são substituídos por deutério, em que n é o número de hidrogênios na molécula. Tais compostos podem exibir resistência aumentada ao metabolismo e assim ser útil para aumentar a meia vida de qualquer composto da Fórmula (I) quando administrados a um mamífero, por exemplo, um ser humano. Ver, por exemplo, Foster em Trends Pharmacol. Sci. 1984: 5; 524. Tais compostos são sintetizados por meios bem conhecidos na técnica, por exemplo pela utilização de materiais de partida nos quais um ou mais hidrogênios foram substituídos por deutério.
[00105] Os compostos terapêuticos rotulados com deutério ou compostos terapêuticos substituídos da divulgação podem ter propriedades melhoradas de DMPK (metabolismo e farmacocinéticas de fármaco), com respeito à distribuição, metabolismo e excreção (ADME). A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério pode produzir certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo meia- vida in vivo aumentada, exigências de dosagem reduzidas e/ou uma melhora 18 no índice terapêutico. Um composto rotulado com F pode ser útil para estudos de PET ou SPECT.
[00106] A concentração de um tal isótopo mais pesado, especificamente deutério, pode ser definida por um fator de enriquecimento isotópico. Nos compostos desta divulgação qualquer átomo não especificamente designado como um isótopo particular é intencionado a representar qualquer isótopo estável deste átomo. A menos que de outro modo estabelecido, quando uma posição é designa especificamente como “H” ou “hidrogênio”, a posição é entendida ter hidrogênio na sia composição de abundância isotópica natural. Consequentemente, nos compostos desta
53 / 236 divulgação qualquer átomo especificamente designado como um deutério (D) é intencionado representar deutério.
[00107] Além disso, os compostos da presente invenção são parcialmente submetidos ao tautomerismo. Por exemplo, se um grupo contendo um átomo de nitrogênio no anel é substituído com um grupo hidróxi no átomo de carbono adjacente ao átomo de nitrogênio, o seguinte tautomerismo pode aparecer: .
[00108] Um grupo cicloalquila ou heterocicloalquila pode ser conectado direto ou espirocíclico, por exemplo, quando ciclohexano é substituído com o grupo heterocicloalquila oxetano, as seguintes estruturas são possíveis:
O e .
[00109] O termo “orientação 1,3” significa que em um anel os substituintes têm pelo menos uma possibilidade, onde 3 átomos estão entre os dois substituintes fixados ao sistema de anel, por exemplo, .
[00110] O termo “orientação 1,2” (orto) significa que em um anel os substituintes têm uma possibilidade, onde 2 átomos estão entre os dois substituintes fixados ao sistema de anel, por exemplo, ; alternativamente o resíduo R pode ser incorporado em um ciclo anelado adicional, por exemplo,
54 / 236
[00111] Será avaliado pela pessoa versada que quando listas de substituintes alternativos incluem membros que, por causa das suas exigências de valência ou outras razões, não podem ser usados para substituir um grupo particular, a lista é intencionada a ser lida com o conhecimento da pessoa versada para incluir apenas aqueles membros da lista que são adequados para substituir o grupo particular.
[00112] Os compostos da presente invenção podem estar na forma de um composto pró-fármaco. “Composto pró-fármaco” significa um derivado que é convertido em um composto de acordo com a presente invenção por uma reação com uma enzima, ácido gástrico ou os semelhantes sob uma condição fisiológica no corpo vivo, por exemplo, pela oxidação, redução, hidrólise ou os semelhantes, cada uma das quais é realizada enzimaticamente. Os exemplos do pró-fármaco são compostos, em que o grupo amino em um composto da presente invenção é acilado, alquilado ou fosforilado para formar, por exemplo, eicosanoilamino, alanilamino, pivaloiloximetilamino ou em que o grupo hidroxila é acilado, alquilado, fosforilado ou convertido no borato, por exemplo, acetilóxi, palmitoilóxi, pivaloilóxi, succinilóxi, fumarilóxi, alanilóxi ou em que o grupo carboxila é esterificado ou amidado. Estes compostos podem ser produzidos a partir dos compostos da presente invenção de acordo com métodos bem conhecidos. Outros exemplos do pró- fármaco são compostos (aludidos como “pró-fármaco de éster” no pedido, em que o carboxilato em um composto da presente invenção é, por exemplo, convertido em um alquil-, aril-, arilalquileno-, amino-, colina-, aciloxialquil-,
55 / 236 1-((alcoxicarbonil)óxi)-2-alquil- ou linolenoil- éster. As estruturas exemplares para pró-fármacos de ácidos carboxílicos são
[00113] Um pró-fármaco éster também pode ser formado, quando um ácido carboxílico forma uma lactona com um grupo hidróxi a partir da molécula. Um exemplo exemplar é
[00114] O termo “-CO2H ou um éster do mesmo” significa que o ácido carboxílico e os ésteres de alquila são intencionados, por exemplo, .
[00115] O termo “conjugado de glicina ou conjugado de tauro da mesma” significa, que a porção de ácido carboxílico na molécula está conectada com glicina ou taurina, respectivamente, para formar o conjugado (e potencialmente um pró-fármaco, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo): conjugados: e .
[00116] Metabólitos dos compostos da presente invenção também estão dentro do escopo da presente invenção.
[00117] Onde tautomerismo, como por exemplo, tautomerismo de ceto-enol, de compostos da presente invenção ou seus pró-fármacos pode ocorrer, as formas individuais, como por exemplo, as formas ceto e enol, estão cada uma dentro do escopo da invenção assim como suas misturas em qualquer razão. O mesmo se aplica para estereoisômeros, como por exemplo, enantiômeros, isômeros cis/trans, atropisômeros, confôrmeros e os
56 / 236 semelhantes.
[00118] Se desejado, os isômeros podem ser separados pelos métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, pela cromatografia líquida. O mesmo se aplica para os enantiômeros usando-se por exemplo, fases estacionárias quirais. Adicionalmente, enantiômeros podem ser isolados convertendo-os nos diastereômeros, isto é, acoplamento com um composto auxiliar enantiomericamente puro, separação subsequente dos diastereômeros resultantes e clivagem do resíduo auxiliar. Alternativamente, qualquer enantiômero de um composto da presente invenção pode ser obtido a partir da síntese estereosseletiva usando materiais de partida opticamente puros. Um outro modo para se obter enantiômeros puros a partir de misturas racêmicas usaria a cristalização enantiosseletiva com contraíons quirais.
[00119] Os compostos da presente invenção podem estar na forma de um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitáveis. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere aos sais preparados a partir de bases ou ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo bases ou ácidos inorgânicos e bases ou ácidos orgânicos. No caso os compostos da presente invenção contêm um ou mais grupos ácidos ou básicos, a invenção também compreende seus sais farmaceuticamente ou toxicologicamente aceitáveis correspondentes, em particular seus sais farmaceuticamente utilizáveis. Assim, os compostos da presente invenção que contêm grupos ácidos podem estar presentes nestes grupos e podem ser usados de acordo com a invenção, por exemplo, como sais de metal alcalino, sais de metal alcalino terroso ou sais de amônio. Exemplos mais precisos de tais sais include sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amônia ou aminas orgânicas tais como, por exemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina ou aminoácidos. Os compostos da presente invenção que contêm um ou mais grupos básicos, isto é, grupos que podem ser protonados, podem estar presentes e podem ser usados de acordo com a
57 / 236 invenção na forma de seus sais de adição com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalenodissulfônico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzóico, ácido fórmico, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiônico, ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico e outros ácidos conhecidos pela pessoa versada na técnica. Se os compostos da presente invenção simultaneamente contêm grupos ácidos e básicos na molécula, a invenção também inclui, além das formas salinas mencionadas, sais internos ou betaínas (zwiterions). Os respectivos sais podem ser obtidos pelos métodos habituais que são conhecidos pela pessoa versada na técnica como, por exemplo, contatando-se estes com um ácido ou base orgânico(a) ou inorgânico(a) em um solvente ou dispersante ou pela troca aniônica ou troca catiônica com outros sais. A presente invenção também inclui todos os sais dos compostos da presente invenção que, devido à baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para o uso em produtos farmacêuticos, mas que podem ser usados, por exemplo, como intermediários para as reações químicas ou para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00120] Adicionalmente os compostos da presente invenção podem estar presentes na forma de solvatos, tais como aqueles que incluem como solvato água ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, tais como álcoois, em particular etanol.
[00121] Além disso, a presente invenção prove composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção ou um composto pró-fármaco do mesmo ou um sal ou solvato
58 / 236 farmaceuticamente aceitável do mesmo como ingrediente ativo junto com um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00122] “Composição farmacêutica” significa um ou mais ingredientes ativos e um ou mais ingredientes inertes que compõem o carreador, assim como qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, a partir da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes ou a partir da dissociação de um ou mais dos ingredientes ou a partir de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita pela mistura de pelo menos um composto da presente invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[00123] A composição farmacêutica da presente invenção pode adicionalmente compreender um ou mais outros compostos como ingredientes ativos como um composto pró-fármaco ou outros moduladores de receptor nuclear.
[00124] As composições são adequadas para a administração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal) ou nasal, embora a via mais adequada em qualquer caso dado dependerá da natureza e severidade das condições sendo tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Elas podem ser convenientemente apresentadas na forma de dosagem unitária e preparada por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia.
[00125] Os compostos da presente invenção atuam como moduladores de LXR.
[00126] Ligantes para receptores nucleares incluindo ligantes de LXR pode atuar como agonistas, antagonistas ou agonistas inversos. Um agonista neste contexto significa um ligante de molécula pequena que liga ao receptor e estimula a sua atividade transcricional como determinado por exemplo, por um aumento de mRNAs ou proteínas que são transcritas sob o controle de um
59 / 236 elemento de resposta de LXR. A atividade transcricional também pode ser determinada nos ensaios bioquímicos ou celular in vitro que utilizam apenas o domínio de ligação de ligante de LXRα ou LXRβ mas usam a interação com um cofator (isto é, um correpressor ou um coativador), potencialmente em conjunção com um elemento de ligação de DNA genérico tal como o domínio Gal4, para monitorar a atividade agonística, antagonística ou agonística inversa.
[00127] Ao passo que um agonista por esta definição estimula a atividade transcricional dirigida a LXR ou LXR-Gal4, um antagonista é definido como uma molécula pequena que liga aos LXRs e deste modo inibe a ativação transcricional que de outro modo ocorreria através de um ligante LXR endógeno.
[00128] Um agonista inverso difere de um antagonista em que o mesmo não apenas se liga aos LXRs e inibe a atividade transcricional mas em que o mesmo ativamente encerra a transcrição direcionada pelo LXR, mesmo na ausência de um agonista endógeno. Ao passo que é difícil diferenciar entre a atividade antagonística e agonística inversa de LXR in vivo, dado que existe sempre algum nível de agonista de LXR endógeno presente, ensaios repórter bioquímicos ou celulares podem mais claramente distinguir entre as duas atividades. Em um nível molecular um agonista inverso não permite o recrutamento de uma proteína coativadora ou partes ativas da mesma ao passo que o mesmo deve levar a um recrutamento ativo de proteínas correpressoras são partes ativas das mesmas. Um antagonista de LXR neste contexto seria definido como um ligante de LXR que não leva nem ao recrutamento de ativador nem ao de correpressor mas atua apenas através do deslocamento dos agonistas de LXR. Portanto, o uso de ensaios tais como o ensaio de híbrido duplo de Gal4 de mamífero é obrigatório de modo a diferenciar entre compostos de LXR recrutando coativador ou correpressor (Kremoser et al., Drug Discov. Today 2007; 12: 860; Gronemeyer et al., Nat. Rev. Drug
60 / 236 Discov. 2004; 3: 950).
[00129] Visto que os limites entre agonistas de LXR, antagonistas de LXR e agonistas inversos de LXR não são nítidos, mas fluentes, o termo “modulador de LXR” foi criado para abranger todos os compostos que não são agonistas de LXR puros mas mostram um certo grau de recrutamento de correpressor em conjunção com uma atividade transcricional de LXR reduzida. Os moduladores de LXRs portanto abrange antagonistas de LXR e agonistas inversos de LXR e deve ser mencionado que mesmo um agonista de LXR fraco pode atuar como um antagonista de LXR se o mesmo impede um agonista completo de ativação transcricional completa.
[00130] A Figura 1 ilustra as diferenças entre agonistas, antagonistas e agonistas inversos de LXR exemplificados pelas suas diferentes capacidades para recrutar coativadores ou correpressores.
[00131] Os compostos são úteis para a profilaxia e/ou tratamento de doenças que são mediadas pelos LXRs. As doenças preferidas são todos os distúrbios associados com esteatose, isto é, acúmulo de gordura no tecido. Tais doenças abrangem o espectro completo da doença do fígado gorduroso não alcoólica incluindo esteato-hepatite não alcoólica, inflamação hepática e fibrose hepática, além disso resistência à insulina, síndrome metabólica e esteatose cardíaca. Uma medicina com base em modulador de LXR também seria útil para o tratamento de infecção pelo vírus da hepatite C ou suas complicações e para a prevenção de efeitos colaterais não desejados do tratamento com glicocorticoide de longa duração em doenças tais como artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória e asma.
[00132] Um conjunto diferente de aplicações para o modulador de LXRs seria no tratamento de câncer. Os antagonistas ou agonistas inversos de LXR seriam úteis para contra-atacar o chamado efeito de Warburg que está associado com uma transição de células diferenciadas normais para células cancerosas (ver Liberti et al., Trends Biochem. Sci. 2016; 41: 211; Ward &
61 / 236 Thompson, Cancer Cell 2012; 21: 297–308). Além disso, LXR é conhecido modular vários componentes do sistema imune inato e adaptativo. Oxiesteróis, que são conhecidos como agonistas de LXR endógenos foram identificados como mediadores de um efeito imunossupressivo dependente de LXR encontrado no microambiente tumoral (Traversari et al., Eur. J. Immunol. 2014; 44: 1896). Portanto, é razoável assumir que os antagonistas ou agonistas inversos de LXR seriam capazes de estimular o sistema imune e as células apresentando antígeno, em particular, para evocar uma resposta imune antitumoral. Os últimos efeitos de antagonistas ou agonistas inversos de LXR seriam usados para um tratamento de câncer de estágio tardio, no geral e em particular para aqueles tipos de tumores sólidos cancerosos que mostram uma resposta imune insuficiente e sinais altamente elevados de metabolismo de Warburg.
[00133] Em mais detalhes, a atividade anticâncer do agonista inverso de LXR SR9243 foi mostrado ser mediado pela interferência com o efeito de Warburg e lipogênese em diferentes células de tumor in vitro e células de tumor de cólon SW620 em camundongos atímicos in vivo (ver Flaveny et al. Cancer Cell. 2015; 28: 42; Steffensen, Cancer Cell 2015; 28: 3).
[00134] Portanto, moduladores de LXR (preferivelmente agonistas inversos de LXR) podem ser úteis para o tratamento de cânceres dependentes de Warburg.
[00135] Os moduladores de LXR (preferivelmente agonistas inversos de LXR) pode contra-atacar os efeitos diabetogênicos de glicocorticóides sem comprometer os efeitos anti-inflamatórios de glicocorticóides e, portanto, seriam usados para prevenir os efeitos colaterais não desejados de tratamento com glicocorticoide de longa duração em doenças tais como artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória e asma (Patel et al. Endocrinology 2017: 158: 1034).
[00136] Os moduladores de LXR (preferivelmente agonistas inversos
62 / 236 de LXR) podem ser úteis para o tratamento da esteatose hepática mediada pelo vírus da hepatite C (ver García-Mediavilla et al. Lab. Invest. 2012; 92: 1191).
[00137] Os moduladores de LXR (preferivelmente agonistas inversos de LXR) podem ser úteis para o tratamento de miocardite viral (ver Papageorgiou et al. Cardiovasc. Res. 2015; 107: 78).
[00138] Os moduladores de LXR (preferivelmente agonistas inversos de LXR) podem ser úteis para o tratamento de resistência à insulina (ver Zheng et al. PLoS One 2014; 9: e101269).
[00139] Os moduladores de LXR (preferivelmente agonistas inversos de LXR) podem ser úteis para o tratamento de hipercolesterolemia familiar (ver Zhou et al. J. Biol. Chem. 2008; 283: 2129).
[00140] Os moduladores de LXR (preferivelmente agonistas inversos de LXR) podem ser úteis para o tratamento de hipercolesterolemia na síndrome nefrótica (ver Liu & Vazizi em Nephrol. Dial. Transplant. 2014; 29: 538). Seção Experimental
[00141] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por uma combinação de métodos conhecidos na técnica incluindo os procedimentos descritos nos Esquemas I a V abaixo.
[00142] A via sintética representada no Esquema I começa com a preparação de alcinos I-c pelos acoplamentos de Sonogashira. Subsequentemente, o grupo amino livre de I-c é reagido com cloretos de sulfonila I-d na presença de uma base apropriada e solvente apropriado para produzir alcinossulfonamidas I-e. I-e sofre ciclização e reação concomitante com haletos aromáticos I-f na presença de catalisador apropriado (por exemplo, catalisadores de Pd), solvente e temperatura apropriados para produzir os compostos da presente invenção (I). A manipulação adicional de grupos funcionais presentes em R1 pelos métodos padrão, conhecidos pelas
63 / 236 pessoas versadas na técnica (por exemplo, hidrólise de éster, formação de ligação de amida), pode dar origem aos compostos adicionais da presente invenção. Alternativamente, a alcinoamina I-c pode ser transformada em alcinotrifluoroacetamidas I-g que também podem sofrer a ciclização e reação concomitante com haletos aromáticos I-f anteriormente mencionadas produzir os intermediários I-h com um NH não substituído. A reação com cloretos de sulfonila I-d na presença de uma base apropriada e solvente apropriado também produz compostos da Fórmula (I).
Esquema I: Síntese de compostos da presente invenção.
[00143] Uma variação das vias mostradas no Esquema I é mostrada no Esquema II. Alcinossulfonamida I-e é reagido na presença de NIS para produzir intermediários iodados II-b que podem ser substratos para os acoplamentos de Suzuki para produzir os compostos (I). Alternativamente, a ciclização de alcinossulfonamida I-e na presença de catalisador apropriado (por exemplo, catalisadores de Pd), solvente apropriado e temperatura, mas sem a presença dos haletos I-f produz intermediários não substituídos em 3 II-d. As reações com NBS produzem intermediários bromados II-e que são igualmente substratos para as reações de acoplamento de Suzuki para produzir compostos da Fórmula (I).
64 / 236 Esquema II: Via sintética para compostos da presente invenção, com introdução de porção D por intermédio de acoplamento de Suzuki.
[00144] Uma variação adicional da via sintética representada nos Esquemas I e II é mostrada no Esquema III. Na presença de B2Pin2, catalisador apropriado (por exemplo, catalisadores de Pd), solvente apropriado, aditivos e temperatura, os intermediários I-e podem sofrer ciclização e formação concomitante de ésteres 3-pinacolil borônicos III-b. Estes podem ser substratos para as reações de acoplamento de Suzuki para produzir compostos da presente invenção com a Fórmula (I).
hal = Cl, Br ou I Acoplamento de Suzuki Esquema III: Via sintética alternativa para os compostos da presente invenção, com introdução de D por intermédio de acoplamento de Suzuki.
[00145] No Esquema IV é representada uma via sintética para a introdução de estágio tardio das porções à direita –L-R1 aos compostos da presente invenção. O acoplamento de Sonogashira de I-a com bromo-iodo- aromáticos IV-a produz bromo-alcinoaminas IV-b que podem ser transformadas para sulfonamidas IV-c. Estas podem sofrer ciclização e reação
65 / 236 concomitante com brometos aromáticos IV-d na presença de catalisadores apropriados (por exemplo, catalisadores de Pd), solvente apropriado e temperatura para produzir intermediários avançados IV-e com um substituinte de bromo no anel C. Finalmente, os intermediários IV-e podem ser usados como substratos para os acoplamentos de Suzuki para produzir os compostos da Fórmula (I).
Esquema IV: Via sintética para compostos da presente invenção, com introdução final de –L-R1 por intermédio de acoplamento de Suzuki.
[00146] No Esquema V estão resumidas as vias sintéticas para a preparação dos compostos da presente invenção partindo do pirrolo anelado bicíclico aromático central pré-formado. Os ésteres de 2-pinacolil borônicos N-protegidos V-a podem sofrer o acoplamento de Suzuki com haletos V-b para produzir intermediários V-c. Depois da bromação com NBS os intermediários de 3-bromo V-d são obtidos, que, depois de um segundo acoplamento de Suzuki, são convertidos para os intermediários avançados N- protegidos V-e. Quando partindo com ésteres 3-pinacolil borônicos N- protegidos V-a, primeiro o acoplamento de Suzuki e depois bromação da posição 2 e subsequente segundo acoplamento de Suzuki produz igualmente os intermediários V-e. Depois da desproteção e reação do NH livre com
66 / 236 cloretos de sulfonila I-d, na presença de uma base e solvente apropriados, os compostos (I) são obtidos.
Esquema V: Síntese de compostos da presente invenção, partindo do núcleo aromático pré-formado. Abreviações
[00147] Ac acetila ACN acetonitrila AIBN azobisisobutironitrila aq. Aquoso BINAP (2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftil) B2Pin2 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-octametil-2,2’-bi-1,3,2- dioxa- borolano Boc terc-butiloxicarbonila BPO peróxido de dibenzoíla m-CPBA ácido meta-cloroperbenzóico Cy ciclohexila DAST trifluoreto de dietilaminoenxofre dba dibenzilidenoacetona
67 / 236
DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DCM diclorometano DEA dietanolamina DEAD azodicarboxilato de dietila DIEA ou DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-N,N-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida dppf 1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno EA acetato de etila EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida FCC cromatografia de coluna cintilante em gel de sílica h hora(s) HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1- il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio HOBt hidroxibenzotriazol IBX ácido 2-iodoxibenzóico LDA diisopropilamida de lítio LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio NBS N-bromossuccinimida NIS N-iodossuccinimida Pin pinacolato(OCMe2CMe2O) PE éter de petróleo prep preparativa sat. saturado (aquoso) Sphos 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenila TBAF fluoreto de tetra-n-butilamônio TEA trietilamina TFA ácido trifluoroacético
68 / 236 TFAA anidrido do ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografia de camada fina Tr Tritila Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno XPhos 2-diciclohexilfosfino-2′,4′,6′- triisopropilbifenila Exemplo Preparativo P1 2-(4-bromo-3-clorofenil)-2-(dimetilamino)acetato de metila (P1)
[00148] A uma solução de 2-amino-2-(4-bromo-3-clorofenil)acetato de metila (300 mg, 1,08 mmol) em MeOH (6 mL) foi adicionado CH2O (37 % em peso em H2O; 0,5 mL) e HCOOH (2,0 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min, depois NaBH(OAc)3 (572 mg, 2,7 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, diluída com EA (150 mL) e lavada com água (15 mL), NaHCO3 sat. (15 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela TLC preparativa (EA:PE = 1:4) para produzir o composto P1 como um óleo incolor. Exemplo Preparativo P2 Etapa 1: 2-((Trimetilsilil)etinil)piridin-3-amina (P2a)
[00149] Pd(PPh3)4 (993 mg, 0,86 mmol), CuI (164 mg, 0,86 mmol) e PPh3 (225 mg, 0,86 mmol) foram combinados em um frasco de fundo redondo, depois desgaseificados e reenchidos com N2 três vezes. À mistura foram adicionados TEA (43 mL), 2-bromopiridin-3-amina (1,49 g, 8,59
69 / 236 mmol) e etiniltrimetilsilano (2,43 mL, 18,0 mmol). A mistura foi agitada a 60°C por 6 h, esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de Celite e lavada com EA (40 mL). O filtrado foi concentrado para dar o composto P2a como um sólido preto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: 2-Etinilpiridin-3-amina (P2)
[00150] A uma solução do composto P2a (2,16 g, 8,59 mmol) em THF (26 mL) foi adicionado TBAF (26 mL, 1 M em THF, 26 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h, concentrada e purificada pela FCC (EA/PE = 1:19 a 1:0) para dar o composto P2 como um sólido branco. Exemplos Preparativos P2/1 a P2/9
[00151] Os seguintes Exemplos Preparativos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo Preparativo P2 usando blocos de construção apropriados. # bloco de construção estrutura P2/1 P2/2 P2/3 P2/4 P2/5 P2/6 P2/7 P2/8 P2/9
70 / 236 Exemplo Preparativo P3 Etapa 1: (4-Bromo-2-mercaptofenil)metanol (P3a)
[00152] A uma solução de ácido 4-bromo-2-mercaptobenzóico (1,5 g, 6,5 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado BH3 (13 mL, 1 M em THF). Esta mistura foi agitada durante a noite e extinta com água (30 mL) e diluída com EA (20 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada. O sólido amarelo foi usado na etapa seguinte sem purificação. Etapa 2: 2-((5-bromo-2-(hidroximetil)fenil)tio)acetato de etila (P3b)
[00153] A uma mistura do composto P3a (436 mg, 2,0 mmol) e 2- bromoacetato de etila (306 mg, 2,0 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado Cs2CO3 (2,0 g, 6,0 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, diluída com água (100 mL) e extraída com EA (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 5:1) para produzir o composto P3b como um sólido branco. Etapa 3: 2-((5-bromo-2-(hidroximetil)fenil)sulfonil)acetato de etila (P3)
[00154] A uma solução agitada do composto P3b (290 mg, 1,0 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C foi adicionado m-CPBA (610 mg, 3,0 mmol, 85%) e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, diluída com
71 / 236 solução aq. sat. de NaHCO3 e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 5:1) para produzir o composto P3 como um sólido branco. Exemplo Preparativo P3-1 Etapa 1: ácido 4-bromo-2-((2-etóxi-2-oxoetil)tio)-6-fluorobenzóico (P3-1a)
[00155] A uma mistura de ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzóico (10,0 g, 42,4 mmol) e 2-mercaptoacetato de etila (5,10 g, 42,4 mmol) em DMF (100 mL) foi adicionado Cs2CO3 (41,5 g, 127 mmol) e a mistura foi agitada a 80°C durante a noite, diluída com água (1 L) e ajustada até o pH = 3 com HCl 2 M e extraída com EA (3 x 300 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (300 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 1:1) para dar o composto P3-1a como um óleo amarelo. Etapa 2: 2-((5-bromo-3-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)tio)acetato de etila (P3- 1b)
[00156] À solução do composto P3-1a (4,10 g, 12,2 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado B2H6 (24,4 mL, 1 M em THF). Esta mistura foi agitada a 70°C durante a noite, extinta com água (100 mL) e extraída com EA (4 x 40 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 5:1) para dar o composto P3-1b como um sólido branco.
72 / 236 Etapa 3: 2-((5-bromo-3-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)sulfonil)acetato de etila (P3-1)
[00157] A uma solução agitada do composto P3-1b (1,00 g, 3,40 mmol) em DCM (30 mL) a 0°C foi adicionado m-CPBA (1,80 g, 10,2 mmol, 85%) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h, diluída com solução aq. sat. de NaHCO3 e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 5:1) para dar o composto P3-1 como um sólido branco. Exemplo Preparativo P4 2-(3-bromofenil)-2-metilciclopropano-1-carboxilato de metila (P4)
[00158] A uma solução do composto P16 (1,00 g, 3,92 mmol) em DMF (15 mL) foram adicionados MeI (1,11 g, 7,84 mmol) e K2CO3 (1,35 g, 9,80 mmol). A mistura foi agitada por 2 h a 50°C, esfriada, diluída com EA (100 mL) e lavada com água (3 x 20 mL) e salmoura (20 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela TLC preparativa (EA:PE = 1:6) para dar o composto P4 como um óleo amarelo. Exemplo Preparativo P5 3’-bromo-2-cloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (P5)
[00159] A uma solução de 3-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (47,7 g, 161 mmol) em dioxano (300 mL) foram adicionados 1-bromo-3-iodobenzeno (50,0 g, 177 mmol), Na2CO3 (35,7 g, 337 mmol) e Pd(PPh3)4 (11,7 g, 10,1 mmol) sob N2. A mistura foi agitada a 90°C durante a noite sob N2, esfriada, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:50) para dar o composto P5 como um sólido branco.
73 / 236 Exemplos Preparativos P5/1 a P5/3
[00160] Os seguintes Exemplos Preparativos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo Preparativo P5 usando blocos de construção apropriados. # bloco(s) de construção estrutura P5/1 P5/2 P5/3 Exemplo Preparativo P6 Cloreto-2,3,5,6-d4 de 4-(Metil-d3)benzenossulfonila (P6)
[00161] A uma solução de tolueno-d8 (1,00 g, 10,0 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado ClSO3H (5 mL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, vertida em água (100 mL) e extraída com DCM (100 mL). A camada orgânica foi concentrada para dar o composto P6 como um sólido branco. Exemplo Preparativo P7 2-(3-bromo-4-cianofenóxi)acetato de terc-butila (P7)
[00162] Uma mistura de ácido 2-(3-bromo-4-cianofenóxi)acético (200 mg 0,78 mmol), Boc2O (204 mg 0,94 mmol), DMAP (10 mg, 80 µmol) e
74 / 236 piridina (0,4 mL) em terc-BuOH (10 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 50:1) para dar o composto P7 como um óleo amarelo. Exemplo Preparativo P7/1
[00163] O seguinte Exemplo Preparativo foi preparado similarmente como descrito para o Exemplo Preparativo P7 usando o bloco de construção apropriado. # bloco de construção estrutura P7/1 Exemplo Preparativo P8 5-cloro-2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metila (P8)
[00164] A uma solução de 4-bromo-5-cloro-2-fluorobenzoato de metila (2,66 g, 10,0 mmol) em dioxano (30 mL) foram adicionados B2Pin2 (2,79 g, 11,0 mmol), KOAc (2,45 g, 25,0 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (260 mg) sob N2. A mistura foi agitada a 80°C durante a noite sob N2, diluída com água (50 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:40) para dar o composto P8 como um sólido branco. Exemplo Preparativo P9 4-(3-bromofenil)butanoato de metila (P9)
[00165] A uma solução de ácido 4-(3-bromofenil)butanóico (500 mg, 2,06 mmol) em DMF (50 mL) foram adicionados K2CO3 (569 mg, 4,11 mmol) e CH3I (438 mg, 3,09 mmol). A mistura foi agitada por 2 h na
75 / 236 temperatura ambiente. Os sais insolúveis foram separados pela filtração e lavados com EA. A camada orgânica combinada foi lavada com água (3 x 50 mL), salmoura (2 x 50 mL), secada em Na2SO4 e filtrada. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir o composto P9 como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Exemplo Preparativo P10 2-(3-bromofenóxi)acetato de metila (P10)
[00166] A uma solução de 3-bromofenol (1,72 g, 10,0 mmol) e bromo- acetato de metila (1,01 mL, 11,0 mmol) em ACN (60 mL) foi adicionado K2CO3 (2,07 g, 15,0 mmol) e a mistura foi agitada a 50°C durante a noite. Depois os sais insolúveis são separados pela filtração e lavados com ACN, o solvente é removido sob pressão reduzida e o restante é absorvido em EA e lavado subsequentemente com água e salmoura. A camada orgânica é secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto P10 como um semi sólido incolor. Exemplos Preparativos P10/1
[00167] O seguinte Exemplo foi preparado similarmente como descrito para o Exemplo Preparativo P10 usando blocos de construção apropriados.
# bloco de construção estrutura
OH P10/1 F Br F Exemplo Preparativo P11 3-((6-bromopiridin-2-il)óxi)propanoato de metila (P11)
[00168] A uma solução de 6-bromopiridin-2(1H)-ona (800 mg, 4,59 mmol) e PPh3 (2,39 g, 9,19 mmol) em THF seco (30 mL) sob N2 foram
76 / 236 adicionados DEAD (1,20 g, 6,89 mmol) e 3-hidroxipropanoato de metila (479 mg, 4,59 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, extinta com NH4Cl sat. (60 mL) e extraída com EA (2 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 30 mL), secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela TLC preparativa (EA:PE = 1:4) para dar o composto P11 como um sólido branco. Exemplo Preparativo P12 1-(3-bromofenil)azetidino-3-carboxilato de metila (P12)
[00169] A uma solução de 1-bromo-3-iodobenzeno (500 mg, 1,77 mmol) em dioxano (8 mL) foram adicionados cloridreto de azetidino-3- carboxilato de metila (295 mg, 1,94 mol), Pd2(dba)3 (35 mg, 40 µmol), XPhos (17 mg, 40 µmol) e Na2CO3 (375 mg, 3,53 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante a noite, esfriada até a temperatura ambiente, filtrada, concentrada e purificada pela TLC preparativa (PE:EA = 2:1) para dar o composto P12 como um óleo amarelo. Exemplo Preparativo P12/1
[00170] O seguinte Exemplo Preparativo foi preparado similarmente como descrito para o Exemplo Preparativo P12 usando o bloco de construção apropriado. # bloco de construção estrutura P12/1 Exemplo Preparativo P13 1-(3-bromofenil)-3-metilazetidino-3-carboxilato de metila (P13)
77 / 236
[00171] A uma solução de 1-bromo-3-iodobenzeno (500 mg, 1,77 mmol) em dioxano (15 mL) foram adicionados cloridreto de 3-metilazetidino- 3-carboxilato de metila (293 mg, 1,77 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 35 µmol), Xantphos (20 mg, 35 µmol) e Cs2CO3 (1,35 g, 3,54 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante a noite sob N2, esfriada até a temperatura ambiente, diluída com água (150 mL) e extraída com EA (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (2 x 50 mL), secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:5) para produzir o composto P13 como um óleo amarelo. Exemplos Preparativos P13/1 a P13/4
[00172] Os seguintes Exemplos Preparativos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo Preparativo P13 usando blocos de construção apropriados. # blocos de construção estrutura P13/1 P13/2
O
O P13/3 Br N
F P13/4 Exemplo Preparativo P14 1-(6-bromopiridin-2-il)azetidino-3-carboxilato de metila (P14)
[00173] A uma solução de 2,6-dibromopiridina (500 mg, 2,11 mmol)
78 / 236 em DMF (20 mL) foram adicionados cloridreto de azetidino-3-carboxilato de metila (384 mg, 2,53 mmol) e K2CO3 (729 mg, 5,28 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite a 80°C. Depois de esfriar até a temperatura ambiente os sais insolúveis foram separados pela filtração e lavados com EA. Os solventes orgânicos combinados foram lavados com água (3 x 50 mL), salmoura (2 x 50 mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado pela TLC preparativa (PE:EA = 4:1) para produzir o composto P14 como um óleo amarelo. Exemplo Preparativo P15 Etapa 1: ácido 3-(3-bromofenil)-3-hidroxiciclobutano-1-carboxílico (P15a)
[00174] A uma solução de 1-bromo-3-iodobenzeno (2,82 g, 10,0 mmol) e ácido 3-oxociclobutano-1-carboxílico (1,14 g, 10,0 mmol) em THF (30 mL) a -78°C foi adicionado n-BuLi (8 mL, 20 mmol, 2,5 M em THF) e a mistura foi agitada a -78°C por 4 h, extinta com NH4Cl (50 mL), neutralizada com HCl 1 N aq. e extraída com EA (3 x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:1) para dar o composto P15a como um óleo incolor. Etapa 2: 3-(3-bromofenil)-3-hidroxiciclobutano-1-carboxilato de metila (P15b)
[00175] A uma solução do composto P15a (1,35 g, 5,00 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados K2CO3 (1,38 g, 10,0 mmol) e CH3I (710 mg, 5,00 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h. Água foi adicionada (200 mL) e a mistura foi extraída com EA. Os extratos
79 / 236 EA combinados foram lavados com salmoura, secados em Na2SO4 e filtrados. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificada pela FCC (EA:PE = 1:10) para dar o composto P15b como um óleo incolor. Etapa 3: 3-(3-bromofenil)ciclobutano-1-carboxilato de metila (P15)
[00176] A uma solução do composto P15b (1,10 g, 3,90 mmol) em TFA (20 mL) a 0°C foi adicionado trietilsilano (680 mg, 5,85 mmol) e a mistura foi agitada por 2 h. Água foi adicionada à mistura (200 mL) e a mistura extraída com EA. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificada pela FCC (EA:PE = 1:10) para dar o composto P15 como um óleo incolor. Exemplo Preparativo P16 Etapa 1: (E)-3-(3-bromofenil)acrilato de metila (P16a)
[00177] Ácido (E)-3-(3-bromofenil)acrílico (3,00 g, 13,2 mmol) foi dissolvido em DMF (50 mL), MeI (3,75 g, 26,4 mmol) e K2CO3 (2,74 g, 19,8 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 2 h na temperatura ambiente. Depois os sais insolúveis foram filtrados e lavados com EA, o solvente foi lavado com água (3 x 50 mL), salmoura (2 x 50 mL), secado em Na2SO4, filtrado e concentrado para dar o composto P16a como um sólido amarelo que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação. Etapa 2: (1R,2R)-2-(3-bromofenil)ciclopropano-1-carboxilato de rac-metila (P16)
[00178] Sob argônio, NaH (60 %, 680 mg, 17,0 mmol) foi inicialmente carregado em DMSO (30 mL) e iodeto de trimetilsulfoxônio (3,74 g, 17,0 mmol) foi adicionado em uma porção na temperatura ambiente. Depois que a evolução do gás cessou, o composto P16a (3,15 g, 13,1 mmol), dissolvido em DMSO (10 mL), foi lentamente adicionado ás gotas. Depois de agitar durante
80 / 236 a noite a 50°C, a mistura foi particionada entre EA e água. A camada aquosa foi extraída com EA. A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:20) para dar o composto P16 como um óleo incolor. Exemplos Preparativos P16/1 a P16/2
[00179] Os seguintes Exemplos Preparativos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo Preparativo P16 usando blocos de construção apropriados. # bloco de construção estrutura nome químico (1R,2R)-2-(5-bromotiofen-2-il)- P16/1 ciclopropano-1-carboxilato de rac-metila (1R,2R)-2-(3-bromo-5-clorofenil)- P16/2 ciclopropano-1-carboxilato de rac-metila Exemplo Preparativo P17 3’-bromo-[1,1’-bifenil]-3-carboxilato de metila (P17)
[00180] A uma solução de ácido (3-bromofenil)borônico (1,50 g, 7,47 mmol) em dioxano (30 mL) foram adicionados 3-bromobenzoato de metila (1,93 g, 8,96 mmol), Pd(PPh3)4 (173 mg, 0,15 mmol) e Na2CO3 (1,58 g, 14,9 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a reação foi filtrada, concentrada e purificada pela FCC para dar o composto P17 como um óleo amarelo. Exemplos Preparativos P17/1 a P17/4
[00181] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo Preparativo P17 usando blocos de construção apropriados. # bloco de construção estrutura P17/1
81 / 236 # bloco de construção estrutura P17/2 P17/3 P17/4 Exemplo Preparativo P18 Etapa 1: 3’-((trimetilsilil)etinil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (P18a)
[00182] Pd(PPh3)4 (1,98 g, 1,72 mmol), CuI (327 mg, 1,72 mmol) e PPh3 (450 mg, 1,72 mmol) foram combinados em um frasco de fundo redondo e o frasco foi desgaseificado e reenchido com N2 três vezes. TEA (86 mL), 3’-bromo-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (P5/2, 5,00 g, 17,2 mmol) e etiniltrimetilsilano (4,86 mL, 36,1 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada a 60°C por 6 h. Depois da filtração através de terra diatomácea (kieselgur) o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o composto P18a como um sólido preto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: 3’-etinil-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (P18)
[00183] A uma solução do composto P18a (6,21 g, 17,2 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado TBAF (25 mL, 1 M em THF) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h. Depois da concentração sob pressão reduzida o resíduo foi purificado pela FCC (EA:PE = 1:20) para dar o composto P18 como um sólido branco.
82 / 236 Exemplo Preparativo P19 Etapa 1: 3-Bromofuran-2-carboxamida (P19a)
[00184] A uma solução de ácido 3-bromofuran-2-carboxílico (1,00 g, 5,24 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados HATU (2,98 g, 7,85 mmol) e DIPEA (1,69 g, 13,1 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. NH4Cl (333 mg, 6,29 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante a noite. Água (30 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com EA (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC para dar o composto P19a como um sólido amarelo. Etapa 2: 3-Bromofuran-2-carbonitrila (P19)
[00185] A uma solução do composto 19a (906 mg, 4,77 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C foi adicionado TFAA (2,50 g, 11,9 mmol) e a mistura foi agitada por 2 h, diluída com água (30 mL) e extraída com DCM (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:20) para dar o composto P19 como um sólido branco. Exemplo Preparativo P20 2-Bromo-4-fluoro-6-metóxianilina (P20)
[00186] NBS (12,4 g, 69,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 4- fluoro-2-metóxianilina (8,90 g, 63,1 mmol) em DCM seco (217 mL) a -78°C e a mistura foi agitada a -78°C por 2 h, depois deixada aquecer a 0°C e agitada por 2 h. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo resultante foi purificado pela FCC (EA:PE = 1:10) para dar o composto P20 como um óleo
83 / 236 amarelo. Exemplo Preparativo P21 Etapa 1: 2-(4-Bromofenil)-2-((trimetilsilil)óxi)propanonitrila (P21a)
[00187] Cianeto de trimetilsilila (4,96 g, 50,0 mmol) e iodeto de zinco (50 mg) foram adicionados à 1-(4-bromofenil)etan-1-ona (5,00 g, 50,0 mmol) em DCM (200 mL). Esta mistura foi agitada por 5 h na temperatura ambiente. A mistura foi lavada com água (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada para produzir o composto bruto P21a, que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação. Etapa 2: ácido 2-(4-bromofenil)-2-hidroxipropanóico (P21b)
[00188] À solução do composto P21a (12,2 g, 40,9 mmol) em AcOH (50 mL) foi adicionado HCl conc. (50 mL). A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente e aquecida a 100°C por 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. H2O foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (3 x 200 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada para dar o composto bruto P21b como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem nenhuma purificação. Etapa 3: 2-(4-bromofenil)-2-hidroxipropanoato de metila (P21c)
[00189] A uma solução do composto P21b (6,50 g, 26,5 mmol) em MeOH (60 mL) foi adicionado H2SO4 conc. (3 mL). A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão
84 / 236 reduzida, dissolvido em EA (300 mL) e lavado com H2O (30 mL) e NaHCO3 sat. (30 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:2) para dar o composto P21c como um óleo incolor. Etapa 4: 2-hidróxi-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- propanoato de metila (P21)
[00190] A uma solução do composto P21c (200 mg, 0,77 mmol) em dioxano (10 mL) foram adicionados B2Pin2 (209 mg, 0,93 mmol), KOAc (151 mg, 1,54 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (56 mg, 0,08 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante a noite sob N2. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela TLC preparativa (EA:PE = 1:1) para produzir o composto P21 como um sólido branco. Exemplos Preparativos P21/1
[00191] O seguinte Exemplo foi preparado similarmente como descrito para o Exemplo Preparativo P21 usando o bloco de construção apropriado. # bloco de construção estrutura P21/1 Exemplo Preparativo P22 (mistura de isômeros 1- e 2-tritila) Etapa 1: 5-(4-Bromo-3-clorofenil)-1H-tetrazol (P22a)
[00192] A uma solução de 4-bromo-3-clorobenzonitrila (500 mg, 2,33 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados NaN3 (1,50 g, 23,3 mmol) e NH4Cl (1,20 g, 23,3 mmol). A mistura foi agitada a 100°C sob N2 durante a
85 / 236 noite. Depois DCM (100 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com salmoura (30 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:3) para dar o composto P22a como um sólido branco. Etapa 2: 5-(4-Bromo-3-clorofenil)-1-tritil-1H-tetrazol (P22), (mistura de isômeros 1- e 2-tritila)
[00193] A uma solução do composto P22a (350 mg, 1,36 mmol) em DCM (50 mL) foram adicionados cloreto de trifenilmetila (556 mg, 2,00 mmol) e TEA (202 mg, 2,00 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 h. Depois DCM (50 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com salmoura (30 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:7) para produzir o composto P22 como um sólido branco. Exemplo Preparativo P23 (mistura de isômeros 1- e 2-tritila) Etapa 1: N-((3-Bromofenil)(metil)(oxo)-λ6-sulfanoilideno)-2,2,2-trifluoro- acetamida (P23a)
[00194] A uma solução de 1-bromo-3-(metilsulfinil)benzeno (950 mg, 4,38 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados MgO (697 mg, 17,4 mmol), 2,2,2-trifluoroacetamida (742 mg, 6,57 mmol), Rh2(OAc)4 (100 mg) e (diacetóxi)iodobenzeno (2,82 g, 8,76 mmol). A mistura foi agitada a 40°C durante a noite e filtrada através de uma almofada de Celite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado pela FCC (PE:EA = 1:2) para dar o composto P23a como um sólido branco. Etapa 2: (3-Bromofenil)(imino)(metil)-λ6-sulfanona (P23b)
86 / 236
[00195] A uma solução agitada do composto P23a (680 mg, 2,07 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado K2CO3 (713 mg, 5,17 mmol) e a agitação foi continuada na temperatura ambiente por 1 h. Depois água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada em Na2SO4 e concentrada para dar o composto P23b como um sólido branco. Etapa 3: N-((3-Bromofenil)(metil)(oxo)-λ6-sulfaneilideno)cianamida (P23c)
[00196] A uma solução do composto P23b (430 mg, 1,86 mmol) em DCM (5 mL) foram adicionados brometo ciânico (235 mg, 2,24 mmol) e TEA (376 mg, 3,72 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h, diluída com água e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 sat. aq. (20 mL), secada em Na2SO4 e concentrada para dar o composto P23c como um sólido amarelo. Etapa 4: ((1H-Tetrazol-5-il)imino)(3-bromofenil)(metil)-λ6-sulfanona (P23d)
[00197] A uma solução agitada do composto P23c (420 mg, 1,63 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados NaN3 (1,06 g, 16,3 mmol) e NH4Cl (864 mg, 16,3 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 100°C durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela TLC preparativa (PE:EA = 1:1) para dar o composto P23d como um sólido branco.
87 / 236 Etapa 5: (3-Bromofenil)(metil)((1-tritil-1H-tetrazol-5-il)imino)-λ6-sulfanona (P23) (mistura de isômeros 1- e 2-tritila)
[00198] A uma solução agitada do composto P23d (350 mg, 1,16 mmol) em DCM (20 mL) foram adicionados cloreto de tritila (388 mg, 1,39 mmol) e TEA (0,3 mL, 2,3 mmol). A agitação foi continuada na temperatura ambiente durante a noite. Depois água foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:3) para dar o composto P23 como um sólido branco. Exemplo Preparativo P24 Cloridreto de (1R,3r,5S)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxilato de rel-metila (P24)
[00199] Ácido rel-(1R,3r,5S)-8-(terc-butoxicarbonil)-8-azabiciclo [3,2,1]octano-3-carboxílico (500 mg, 1,96 mmol) foi dissolvido em HCl em MeOH (20 mL). A solução foi agitada na temperatura ambiente por 5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto P24 como um sólido branco. Exemplo Preparativo P25 Etapa 1: (4-Bromo-2-(metilsulfonil)fenil)metanol (P25a)
[00200] A uma solução de 4-bromo-2-(metilsulfonil)benzoato de metila (3,00 g, 10,2 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado LiBH4 (4,00 g, 100 mmol) lentamente a 0°C. A mistura foi agitada a 80°C durante a noite.
88 / 236 Água (40 mL) foi adicionada lentamente sob esfriamento com um banho de gelo e a mistura foi extraída com EA (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto P25a como um sólido amarelo claro, que foi diretamente usado na etapa seguinte. Etapa 2: 2-(4-Bromo-2-(metilsulfonil)fenil)acetonitrila (P25b)
[00201] A uma solução de brometo ciânico (712 mg, 6,70 mmol) e PPh3 (1,76 g, 6,70 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionada uma solução do composto P25a (1,50 g, 5,60 mmol) em DCM (50 mL). A mistura foi agitada a 15°C por 1 h, depois DBU (1,10 g, 6,70 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0 ~ 15°C por mais 16 h. O solvente foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado pela FCC (PE:EA = 4:1) para dar o composto P25b como um sólido amarelo. Etapa 3: 2-(4-Bromo-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metilpropanonitrila (P25c)
[00202] A uma solução do composto P25b (200 mg, 1,10 mmol) em THF (20 mL) foram adicionados terc-butóxido de potássio (502 mg, 4,40 mmol) e iodometano (624 mg, 4,40 mmol) a -78°C. A mistura foi aquecida a –20°C e agitada durante a noite, diluída com NH4Cl aq. (30 mL) e extraída com EA (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 100:8) para dar o composto P25c como um sólido amarelo. Etapa 4: ácido 2-(4-bromo-2-(metilsulfonil)fenil)-2-metilpropanóico (P25)
[00203] A uma solução do composto P25c (850 mg, 2,80 mmol) em EtOH (5 mL) e H2O (5 mL) foi adicionado KOH (1,20 g, 22,4 mmol). A
89 / 236 mistura foi agitada a 80°C por 2 d. O pH foi ajustado a cerca de 5 pela adição de HCl 1 N aq. e a mistura foi extraída com DCM/MeOH (10/1, 3 x 40 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto P25 como um sólido amarelo. Exemplo Preparativo P26 4-Bromo-3-(trifluorometil)-1-tritil-1H-pirazol (P26)
[00204] A uma solução agitada de 4-bromo-5-(trifluorometil)-1H- pirazol (428 mg, 2,00 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados TEA (606 mg, 6,00 mmol) e (clorometanotriil)tribenzeno (1,11 g, 4,00 mmol) e a agitação foi continuada na temperatura ambiente durante a noite. Depois o solvente foi removido e H2O (50 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA =5:1) para dar o composto P26 como um sólido branco. Exemplo Preparativo P27 Etapa 1: 3-(2-bromofenil)-3-hidroxiazetidino-1-carboxilato de terc-butila (P27a)
[00205] A uma solução de 1-bromo-2-iodobenzeno (8,43 g, 30,0 mmol) em THF (50 mL) a -78°C foi lentamente adicionado i-PrMgBr em THF (0,90 M, 33 mL, 30,0 mmol). Depois de agitar por 2 h, uma solução de 3-oxoazetidino-1-carboxilato de terc-butila (3,20 g, 19,0 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada às gotas à mistura a -78°C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 3 h, diluída com NH4Cl sat. aq. e extraída com EA.
90 / 236 A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC (PE:DCM = 2:1) para produzir o composto P27a como um sólido branco. Etapa 2 3-(2-bromofenil)-3-fluoroazetidino-1-carboxilato de terc-butila: (P27)
[00206] A uma solução agitada do composto P27a (4,30 g, 13,1 mmol) em DCM (50 mL) a 0°C foi lentamente adicionado DAST (4,20 g, 26,2 mmol). Depois de agitar por 4 h, a mistura foi vertida em água e extraída com EA. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC (PE:DCM = 3:1) para dar o composto P27 como um óleo incolor. Exemplo Preparativo P28 Etapa 1: 3-(3-Bromotiofen-2-il)oxetan-3-ol (P28a)
[00207] A uma suspensão de 3-bromotiofeno (13,0 g, 80,2 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada LDA (48,0 mL, 2,0 M em THF, 96,0 mmol) sob N2 a -60°C. A mistura foi agitada a -60°C por 45 min. Depois oxetan-3-ona (8,70 g, 121 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por 30 min a - 60°C. Água foi adicionada lentamente e a mistura foi extraída com EA (3 x). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 10:1 a 5:1) para dar o composto P28a como um óleo marrom. Etapa 2: 3-(3-Bromotiofen-2-il)oxetano (P28)
[00208] A uma mistura do composto P28a (17,0 g, 72,6 mmol) em DCM (120 mL) foi adicionado BF3⋅Et2O (18,5 mL, 146 mmol) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min. Depois trietilsilano (35,0 mL, 220 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C por 30 min. Trietilsilano
91 / 236 adicional (35,0 mL, 220 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a 0°C por 30 min. Uma terceira porção de trietilsilano (35,0 mL, 220 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada a 0°C 30 min. A mistura foi adicionada a uma solução aq. de NaOH (10%, 200 g) sob esfriamento com um banho de gelo e extraída com EA (3 x). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE/DCM = 10:1 a 3:1) para dar o composto P28 como um óleo amarelo. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,23 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,08-5,04 (m, 2H), 4,80-4,77 (m, 2H), 4,67-4,59 (m, 1H). Exemplo Preparativo P29 Etapa 1: 2-Bromociclohex-1-eno-1-carboxamida (P29a)
[00209] A uma solução de ácido 2-bromociclohex-1-eno-1-carboxílico (1,20 g, 5,88 mmol) em DCM (20 mL) foram adicionados HATU (3,35 g, 8,82 mmol), DIPEA (2,16 g, 16,7 mmol) e NH4Cl (3,20 g, 58,9 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 24 h, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 1:1) para dar o composto P29a como um óleo incolor. Etapa 2: 2-Bromociclohex-1-eno-1-carbonitrila (P29)
[00210] A uma solução do composto P29a (510 mg, 2,51 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TFAA (1,05 g, 5,02 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 h, vertida em água (50 mL) e extraída com DCM (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 2:1) para dar o composto P29 como um sólido branco. Exemplo Preparativo P30
92 / 236 Etapa 1: 2-cloro-3’-((trimetilsilil)etinil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (P30a)
[00211] Pd(PPh3)4 (553 mg, 0,48 mmol), CuI (93 mg, 0,48 mmol) e PPh3 (126 mg, 0,48 mmol) foram combinados em um frasco de fundo redondo, depois desgaseificados e reenchidos com N2 três vezes. À mistura foram adicionados TEA (45 mL), composto P5 (2,00 g, 6,10 mmol), etiniltrimetil-silano (786 mg, 10,2 mmol) e depois a mistura foi agitada a 60°C por 6 h, esfriada, filtrada através de terra diatomácea (kieselguhr) e lavada com EA (40 mL). O filtrado foi concentrado e purificado pela FCC (PE:EA = 20:1) para dar o composto P30a como um sólido amarelo. Etapa 2: 2-cloro-3’-etinil-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (P30)
[00212] A uma solução do composto P30a (2,05 g, 5,89 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado K2CO3 (778 mg, 7,07 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min, vertida em água gelada (50 mL) e extraída com DCM (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para dar o composto P30 como um sólido amarelo. Exemplo Preparativo P31 1-(2-Cloropiridin-3-il)azetidin-3-ol (P31)
[00213] A uma solução de 2-cloro-3-iodopiridina (1,20 g, 5,00 mmol) em tolueno (20 mL) foram adicionados cloridreto de azetidin-3-ol (1,09 g, 10,0 mmol), Cs2CO3 (6,52 g, 20,0 mmol), BINAP (311 mg, 0,50 mmol) e Pd2(dba)3 (200 mg) sob N2. A mistura foi agitada a 110°C durante a noite sob
93 / 236 N2. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela FCC (EA:PE = 1:3) para dar o composto P31 como um sólido amarelo. Exemplo Preparativo P32 2-(4-bromofenil)-2-hidroxipropanoato de etila (P32)
[00214] A uma solução de 2-(4-bromofenil)-2-oxoacetato de etila (512 mg, 2,00 mmol) em THF (30 mL) foi adicionado MeMgBr (2 mL, 1 M em THF) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 h, diluída com água (50 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 5:1) para dar o composto P32 como um sólido branco. Exemplos Preparativos P32/1
[00215] O seguinte Exemplo Preparativo foi preparado similarmente como descrito para o Exemplo Preparativo P32 usando o bloco de construção apropriado. # bloco de construção estrutura P32/1 Exemplo Preparativo P33 Ácido 4-bromo-3-clorobenzenossulfônico (P31)
[00216] Uma solução de cloreto de 4-bromo-3-clorobenzenossulfonila (576 mg, 2,00 mmol) em H2O (30 mL) foi agitada a 100°C por 16 h e concentrada para dar o composto P33 como um sólido branco. Exemplo Preparativo P34
94 / 236 Etapa 1: N-((4-Bromo-3-clorofenil)sulfonil)acetamida (P34a)
[00217] 4-Bromo-3-clorobenzenossulfonamida (1,5 g, 5,5 mmol) foi dissolvida em piridina (5 mL). Depois DMAP (22 mg, 0,18 mmol) e Ac2O (1,1 mL, 12 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 3 h na temperatura ambiente, diluída com EA e lavada com solução aq. de NH4Cl (3 x) e água. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada. O óleo resultante foi triturado com PE e o precipitado foi coletado pela filtração para produzir o composto P34a como um sólido branco. Etapa 2: N-((3-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)- sulfonil)acetamida (P34)
[00218] A uma solução do composto P34a (310 mg, 1,00 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados B2Pin2 (381 mg, 1,50 mmol), KOAc (276 mg, 2,00 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (120 mg). A mistura foi agitada sob N2 a 90°C por 8 h, esfriada, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 5:1) para dar o composto P34 como um sólido amarelo. Exemplo Preparativo P35 Etapa 1: Ácido 4-bromopiridine-3,5-dicarboxílico (P35a)
[00219] A uma solução de 4-bromo-3,5-dimetilpiridina (1,24 g, 6,72 mmol) em água (15 mL) foi adicionado KMnO4 (1,59 g, 10,1 mmol) e a
95 / 236 mistura foi agitada a 100°C por 1 h. Depois uma quantidade adicional de KMnO4 (1,59 g, 10,1 mmol) em água (15 mL) foi adicionada e agitada a 100°C foi continuada por 2 h. Depois a mistura foi filtrada e o solvente concentrado a cerca de 5 mL, ajustado até o pH = 2 com HCl conc. e concentrado para dar o composto P35a como um sólido branco. Etapa 2: 4-Cloropiridino-3,5-dicarboxamida (P35b)
[00220] A uma solução do composto P35a (1,30 g, 5,30 mmol) em DCM (15 mL) foram adicionados SOCl2 (1,5 mL) e DMF (3 gotas). A mistura foi agitada a 45°C por 2 h, concentrada e redissolvida em dioxano (5 mL). NH3•H2O (20 mL) foi adicionado às gotas à solução a 0°C e depois concentrado para dar o composto P35b como um sólido amarelo. Etapa 3: 4-Cloropiridino-3,5-dicarbonitrila (P35)
[00221] A uma solução do composto P35b (188 mg, 0,94 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado POCl3 (1 mL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, diluída com água (30 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 aq. (30 mL), concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 5:1) para dar o composto P35 como um sólido branco.
[00222] Observações Gerais: Um “C” antes do número do exemplo significa que é um exemplo comparativo enquanto um “P” antes do número do exemplo significa que o exemplo contém um grupo de proteção. Estes exemplos não se situam dentro do escopo das reivindicações. Exemplo 1
96 / 236 Etapa 1: 2-((3-Bromofenil)etinil)-4-fluoroanilina (1a)
[00223] A uma solução de 1-bromo-3-iodobenzeno (5,00 g, 17,7 mmol) em Et3N (50 mL) foram adicionados Pd(PPh3)4 (1,22 g, 1,06 mmol), CuI (269 mg, 1,41 mmol), PPh3 (278 mg, 1,06 mmol) e 2-etinil-4- fluoroanilina (2,86 g, 21,2 mmol). A mistura foi agitada a 60°C sob N2 por 4 h, esfriada, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 8:1) para dar o composto 1a como um sólido amarelo. Etapa 2: N-(2-((3-Bromofenil)etinil)-4-fluorofenil)-4-metilbenzeno- sulfonamida (1b)
[00224] A uma solução do composto 1a (3,50 g, 12,1 mmol) em DCM (50 mL) foram adicionados piridina (3,5 mL), cloreto de 4-metilbenzeno-1- sulfonila (4,58 g, 24,1 mmol) e DMAP (350 mg). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, diluída com CH2Cl2 (300 mL) e subsequentemente lavada com HCl 2 N (3 x 30 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 5:1) para dar o composto 1b como um sólido branco. Etapa 3: 3-(2-(3-Bromofenil)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-3-il)tiofeno-2- carbonitrila (1)
[00225] A uma solução do composto 1b (4,20 g, 9,48 mmol) em CH3CN (60 mL) foram adicionados 3-bromotiofeno-2-carbonitrila (3,67 g, 14,2 mmol), K2CO3 (2,62 g, 10,0 mmol) e Pd(PPh3)4 (1,09 g, 0,95 mmol) sob N2. A mistura foi agitada a 100°C por 2 h, esfriada, vertida em EA (400 mL) e lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada
97 / 236 em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:3) para dar o composto 1 como um sólido branco. Exemplos 1/1 a 1/149
[00226] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 1 usando blocos de construção apropriados. # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1/1 1/2 1/3 1/4 Separação de ambos os isômeros sob as seguintes condições: Instrumento: 1/5 SFC-80 (Thar, Waters) Coluna: OJ 20 × 250 mm, primeiro isômero a eluir 10 µm (Daicel) tempo de retenção 1,67 min Temperatura da coluna:
98 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 35°C Fase móvel: CO2/MeOH (0,2% de NH4+OMe–) = 70/30 Taxa de fluxo: 80 g/min Retropressão: 100 bar 1/6 segundo isômero Comprimento de onda de a eluir detecção: 214 nm tempo de retenção 2,16 min Tempo de ciclo: 2 min Solução de amostra: 180 mg dissolvido em 30 mL de MeOH Volume da injeção: 1 mL
1/7
1/8
1/9
1/10
1/11
99 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
1/12
1/13
1/14
1/15
1/16
1/17
100 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1/18 1/19 1/20 1/21 1/22 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,25 (d, J = S 8,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J =
NC 5,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 3,0, 5,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 4,5, 8,5 Hz, 1H), 7,45- 1/23 S N 7,43 (m, 3H), 7,36 (d, J =
S O O 4,0 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 1,3, 4,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H); MS: 482,7 (M+Na)+.
101 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1/24 1/25 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,46 (d, J = 7,5 1/26 Hz 1H), 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,94-6,89 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,06 (s, 6H); MS: 510,8 (M+Na)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1/27 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63-7,43 (m, 7H), 7,05-6,95 (m, 3H); MS: 519,3 (M+Na)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,20 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,67-7,66 1/28 (m, 1H), 7,50-7,30 (m, 4H), 7,09 (dd, J = 4,5, 6,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H); MS: 450,8 (M+1)+.
1/29
102 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
1/30
1/31
1/32
1/33
1/34
1/35
103 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
1/36
1/37
1/38
1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,16 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 1/39 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22-7,21 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,76 (s, 3H); MS: 510,8 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 1/40 8,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H); MS: 510,8 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,82 (d, 4,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 1/41 8,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,46-
104 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 7,35 (m, 5H), 7,30 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 4,5 Hz, 1H); MS: 441,9 (M+1)+.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05-8,02 (m, 2H), 7,57-7,54 (m, 1/42 1H), 7,46-7,33 (m, 7H), 6,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H); MS: 462,1 (M+1)+.
1/43 1/44 1/45 1/46 1/47
105 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
1/48
1/49
1/50
1/51
1/52
106 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1/53 1/54
OHC
F CHO N Cl 1/55
S O O F O O
F 1/56
O 1/57 NH2
O Br P17 1/58
107 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
1/59
1/60
1/61
1/62
1/63
1/64
108 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1/65 1/66 1/67 1/68 1/69
S Cl NH2 Br 1/70 O Br
O P16
109 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1/71
F O
NC O 1/72
N O
S O 1/73 1/74 1/75 1/76
110 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1/77
O
O Br N P12 C1/78
NC S Br 1/79 1/80 1/81 1/82
111 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
1/83
1/84
1/85
1/86
1/87
1/88
112 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
1/89
1/90
1/91
1/92
1/93
1/94
113 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
1/95
1/96
1/97
1/98
1/99
114 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
1/ 100
1/ 101
1/ 102
1/ 103
1/ 104
115 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
1/ 105
1/ 106
1/ 107
1/ 108
1/ 109
116 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
1/ 110
1/ 111
1/ 112
P1/ 113
1/ 114
117 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
1/ 115
1/ 116
1/ 117
1/ 118
1/ 119
118 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1/ 120 1/ 121 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,41 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, 1/ J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,60- 122 7,15 (m, 13H), 6,73 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,88 (s, 3H).
C1/ 123 1/ 124
119 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
1/ 125
1/ 126
1/ 127
1/ 128
1/ 129
120 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
1/ 130
1/ 131
1/ 132
1/ 133
C1/ 134
121 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1/ 135 1/ 136 1/ 137
O Br
N 1/ N 138 S O
O F
F 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,32 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72- 1/ 7,59 (m, 5H), 7,45 (dt, J = 139 2,5, 9,0 Hz, 1H), 7,35- 7,24 (m, 2H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 55,0 Hz, 1H).
1/ 140
122 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1/ 141
NC
CN Br O 1/ Cl
S O O 142 O F Cl
F Br P5 1/ 143 1/ 144 1/ 145 1/ 146
123 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1/ 147 1/ 148 1/ 149 Exemplo 2 Etapa 1: 3-(5-Fluoro-2-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1- tosil-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrila (2a)
[00227] A uma solução do composto 1 (2,61 g, 4,73 mmol) em
124 / 236 dioxano (40 mL) foram adicionados B2Pin2 (1,44 g, 5,68 mmol), KOAc (928 mg, 9,46 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (344 mg, 0,47 mmol). A mistura foi agitada a 80°C durante a noite sob N2, esfriada, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:3) para dar o composto 2a como um sólido branco. Etapa 2: 3-(2-(2’-Cloro-4’-((dimetilamino)metil)-[1,1’-bifenil]-3-il)-5-fluoro- 1-tosil-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrila (2)
[00228] A uma solução do composto 2a (150 mg, 0,25 mmol) em dioxano (8 mL) foram adicionados 1-(4-bromo-3-clorofenil)-N,N-dimetil- metanamina (65 mg, 0,26 mmol), Cs2CO3 (163 mg, 0,50 mmol) e Pd(PPh3)4 (30 mg, 25 µmol). A mistura foi agitada a 100°C durante a noite sob N2, esfriada, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 2 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,29 (dd, J = 9,5, 4,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,51-7,32 (m, 8H), 7,26- 7,17 (m, 4H), 7,02-6,99 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,18 (s, 6H); MS: 639,9 (M+1)+. Exemplos 2/1 a 2/34
[00229] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 2 (e opcionalmente para o Exemplo 1) usando blocos de construção apropriados. # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz,CD3OD) δ: 8,41 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,50-7,43 (m, 4H), 7,35-7,26 2/1 (m, 4H), 7,20-7,15 (m, 3H), 7,05 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); MS: 611,8 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,41 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,52-7,41 (m, 4H), 7,29-7,25 2/2 (m, 4H), 7,16-7,14 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,54 (s, 6H); MS: 639,0 (M+1)+.
125 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
2/3
2/4
2/5
2/6
2/7
2/8 acoplamento com Na2CO3 (2 eq) Pd(dppf)Cl2, 90°C, 3 h, dioxano/água 10:1
126 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
2/9 acoplamento com Na2CO3 (2 eq) Pd(dppf)Cl2, 90°C, 3 h, dioxano/água 10:1
2/10
2/11
2/12
2/13
2/14
127 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos P2/15 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,34-8,29 (m, 1H), 8,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,86-7,84 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (t, J = 2/16 Preparado de acordo com ACS 7,5 Hz, 1H), 7,41-7,28 (m, Med. Chem. Lett. 2016; 7: 1207 6H), 7,21-7,18 (m, 1H), 7,08 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,59-5,55 (m, 1H), 4,96-4,94 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); MS: 691,8 (M+18)+.
P2/17 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,44-8,41 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85-7,76 (m, 4H), 7,51- 7,48 (m, 1H), 7,39-7,26 (m, 2/18 5H), 7,19-7,17 (m, 2H), 7,06- 7,01 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,77 (s, 6H); MS: 730,1 (M+18)+.
2/19
128 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 2/20 2/21 2/22 2/23
O O
NC OH F Cl 2/24
N S O O F F
129 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
NC Cl
CN S O Br
O O 2/25
O F
F Br 2/26 2/27 2/28 2/29
130 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos
2/30
2/31
2/32
2/33
2/34
Exemplo 3
131 / 236 Ácido 2-(2-cloro-3’-(3-(2-cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-il)- [1,1’-bifenil]-4-il)-2-(dimetilamino)acético (3)
[00230] A uma solução do composto 2/3 (80 mg, 0,11 mmol) em THF (8 mL), MeOH (3 mL) e H2O (3 mL) foi adicionado LiOH⋅H2O (24 mg, 0,57 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 30 min, concentrada, diluída com H2O (6 mL), ajustada até o pH = 3 com HCl 2 N e extraída com EA (2 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para produzir o composto 3 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,41 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,50-7,41 (m, 4H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,18-7,15 (m, 2H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 2,84 (s, 6H), 2,27 (s, 3H); MS: 683,8 (M+1)+. Exemplos 3/1 a 3/73
[00231] Os seguintes Exemplos foram saponificados similarmente como descrito para o Exemplo 3 usando o material de partida apropriado (éster). # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32- 7,17 (m, 7H), 7,04 (dd, J = 2,8, 3/1 Primeiro 8,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,88 isômero a eluir (d, J = 5,5 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,83-1,80 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,31-1,29 (m, 1H), 1,22-1,19 (m, 1H); MS: 568,8 (M–1)–.
132 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (dd, J = 4,3, 8,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,36-7,21 (m, 8H), 7,13-7,04 3/2 (m, 2H), 6,75 (d, J = 5,0 Hz, Segundo 1H), 2,35 (s, 3H), 1,94-1,92 isômero a eluir (m, 1H), 1,63-1,62 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,20-1,17 (m, 1H); MS: 568,8 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,21 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,31-7,26 (m, 3H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 3/3 1H), 6,48 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,93 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,54-3,47 (m, 1H), 2,32 (s, 3H); MS: 577,1 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,36 (dd, J = 4,3, 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25- 7,17 (m, 4H), 6,84 (dd, J = 2,5, 3/4 8,5 Hz, 1H), 6,75-6,70 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 6,19 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,99-3,82 (m, 4H), 3,58-3,52 (m, 1H), 2,38 (s, 3H); MS: 597,1 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,64 (br s, 1H), 9,31 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 4,0, 9,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 1,3, 4,8 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 5H), 7,14-7,06 (m, 3H), 6,60 3/5 (br s, 1H), 6,46 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 6,20 (br s, 1H), 3,87 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,54-3,48 (m, 1H), 2,33 (s, 3H); MS: 575,0 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,23 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,33-7,27 (m, 5H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 2,5, 3/6 8,5 Hz, 1H), 6,63-6,60 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,89-3,73 (m, 5H), 3,54- 3,48 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS: 591,1 (M+1)+.
133 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,69 (br s, 1H), 11,24 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 4,3, 9,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 6H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 2,5, 3/7 8,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,60-6,57 (m, 1H), 6,45 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,91-3,87 (m, 2H), 3,79-3,75 (m, 2H), 3,54- 3,50 (m, 1H), 2,32 (m, 3H); MS: 590,0 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,28 (dd, J = 4,8, 9,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42- 7,33 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 6,94 (d, J = 3/8 5,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 1,3, 8,3 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,86 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,45-3,40 (m, 1H), 2,28 (s, 3H); MS: 569,8 (M–1)– . 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,28 (dd, J = 4,5, 9,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 4H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 2H), 6,93 (d, J = 3/9 5,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,83 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,34-3,30 (m, 1H); MS: 557,9 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,28 (dd, J = 4,0, 9,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37- 7,33 (m, 3H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,94 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3/10 6,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,49-3,44 (m, 1H), 2,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS: 586,8 (M+1)+.
134 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,28 (dd, J = 4,3, 9,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,52- 7,23 (m, 4H), 7,15-7,12 (m, 3/11 2H), 6,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,49- 6,48 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,90 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,46-3,41 (m, 1H); MS: 623,7 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,28 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,94 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 3/12 7,5 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,84 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,41-3,35 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 4H), 2,02-1,97 (m, 2H); MS: 598,2 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,38 (dd, J = 4,0, 9,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06-7,96 (m, 4H), 7,76-7,68 (m, 2H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39- 7,36 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 3/13 2H), 6,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,69-3,59 (m, 4H), 3,42- 3,32 (m, 1H); MS: 608,2 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,16 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,36-7,17 (m, 4H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 5,0 3/14 Hz, 1H), 6,45-6,40 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 3,79 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,45-3,40 (m, 1H), 2,36 (s, 3H); MS: 589,9 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,67- 7,62 (m, 2H), 7,56-7,53 (m, 3/15 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 2,35 (s, 3H); MS: 576,7 (M+1)+.
135 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,07 (br s, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 3/16 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,97 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,09 (s, 6H); MS: 559,0 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,26 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,54- 7,32 (m, 8H), 7,04 (d, J = 6,0 3/17 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,39-2,34 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,75-1,70 (m, 1H), 1,39-1,35 (m, 1H), 1,20-1,15 (m, 1H); MS: 562,1 (M+18)+. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,41 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,65- 3/18 7,49 (m, 3H), 7,43-7,21 (m, 9H), 6,96 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H); MS: 524,6 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,47 (br s, 1H), 8,25 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 4H), 3/19 7,42-7,32 (m, 4H), 7,23 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H); MS: 530,7 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,39 (br s, 1H), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 3/20 1H), 7,40-7,28 (m, 9H), 7,06 (s, 1H), 6,92 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,36 (s, 6H); MS: 563,1 (M+Na)+. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,26 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,56- 7,51 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,21 3/21 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 2,53-2,48 (m, 2H), 1,47 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,33-1,28 (m, 1H), 0,86-0,77 (m, 5H); MS: 633,9 (M+1)+.
136 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,44 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 1,5, 7,5 Hz, 1H), 3/22 7,82 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,52- 7,44 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29-6,95 (m, 4H); MS: 632,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 13,41 (br s, 1H), 8,31 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz, 1H), 8,04- 7,95 (m, 3H), 7,56-7,48 (m, 3/23 3H), 7,42-7,34 (m, 4H), 7,26- 7,18 (m, 3H), 7,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H); MS: 642,9 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,29-8,26 (m, 1H), 8,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 7,26 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,18- 3/24 7,14 (m, 1H), 7,06-7,03 (m,1H), 6,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 2,35-2,30 (m, 1H), 1,70 (s, 1H), 1,41- 1,37 (m, 1H), 1,17 (s, 1H); MS: 575,0 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,66 (br s, 1H), 8,31- 8,26 (m, 1H), 7,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,46-7,33 (m, 6H), 7,20-7,15 (m, 2H), 6,60 (d, J = 3/25 7,5 Hz, 1H), 6,53-6,49 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,92 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,54-3,50 (m, 1H), 2,34 (s, 3H); MS: 572,1 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,42-8,39 (m, 1H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28-7,14 (m, 5H), 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66- 3/26 6,64 (m, 1H), 6,60-6,57 (m, 1H), 6,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,01 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,54-3,50 (m, 1H), 2,38 (s, 3H); MS: 556,2 (M+1)+.
137 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,23-8,19 (m, 1H), 7,32- 7,26 (m, 6H), 7,14 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 6,66-6,62 (m,1H), 6,55 (d, J = 3/27 5,0 Hz, 1H), 6,45-6,42 (m,1H), 6,16 (s, 3H), 3,90-3,85 (m, 2H), 3,77-3,73 (m, 2H), 3,52- 3,49 (m, 1H), 3,25-3,19 (m, 2H), 2,48-2,33 (m, 2H), 2,31 (s, 1H); MS: 591,0 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,40-8,37 (m, 1H), 7,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25-7,19 (m, 4H), 7,05-7,03 (m, 1H), 6,75 (d, J = 3/28 5,0 Hz, 1H), 6,67-6,59 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,05-4,01 (m, 2H), 3,95-3,92 (m, 2H), 3,60- 3,57 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); MS: 618,0 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,41-8,38 (m, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,30-7,21 (m, 5H), 6,68- C3/ 6,61 (m, 2H), 6,18 (d, J = 1,5 29 Hz, 1H), 4,03-3,99 (m, 2H), 3,93-3,89 (m, 2H), 3,56-3,53 (m, 1H), 2,37 (s, 3H); MS: 572,1 (M+1)+.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,35-8,32 (m, 1H), 7,62 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,31-7,15 (m, 7H), 6,78-6,75 (m, 1H), 6,66 3/30 (br s, 2H), 6,51-6,48 (m, 1H), 3,98-3,79 (m, 4H), 3,55-3,50 (m, 1H), 2,37 (s, 3H); MS: 615,1 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,27-8,23 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 5H), 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,5 3/31 Hz, 1H), 6,63-6,56 (m, 2H), 6,38 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,05- 6,01 (m, 1H), 4,41-4,13 (m, 4H), 3,82-3,79 (m, 2H), 3,70- 3,66 (m, 2H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 1H), 2,33 (s, 3H); MS: 597,2 (M+1)+.
138 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,29-8,26 (m, 1H), 7,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37-7,31 (m, 3H), 7,17-7,09 (m, 2H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,6 3/32 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,88 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,47-3,43 (m, 1H), 2,33 (s, 3H); MS: 569,7 (M–1)– . 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,30-8,26 (m, 1H), 7,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,35 (td, J = 9,2, 2,5 Hz, 1H), 7,16-7,10 (m, 2H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,94 3/33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,90 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,77-3,80 (m, 5H), 3,48-3,44 (m, 1H); MS: 578,8 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,31-8,28 (m, 1H), 7,99 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (td, J = 9,1, 2,5 3/34 Hz, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,54- 6,47 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 3,89 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,44-3,47 (m, 1H); MS: 625,8 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,30-8,27 (m, 1H), 7,99 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 7,09 (t, J = 3/35 55,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,88 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,42-3,48 (m, 1H); MS: 607,8 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,24-8,21 (m, 1H), 7,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,56- 3/36 6,53 (m, 2H), 4,05-4,01 (m, 2H), 3,94-3,90 (m, 2H), 3,50- 3,56 (m, 1H), 3,47 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,49 (dd, J = 13,0, 2,1 Hz, 2H), 1,39-1,26 (m, 1H), 0,90-
139 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 0,76 (m, 5H); MS: 579,0 (M+1)+.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,77 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,45-7,28 (m, 5H), 7,19-7,08 (m, 2H), 6,95 (d, J = 3/37 5,1 Hz, 1H), 6,59-6,57 (m, 1H), 6,51-6,47 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,92 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,54 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,52 (s, 3H); MS: 586,2 (M+1)+. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41-7,57 (m, 3H), 7,35-7,20 (m, 5H), 7,10-6,98 (m, 3H), 3/38 3,73-3,69 (m, 2H), 3,47-3,41 (m, 2H), 2,80-2,67 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,26 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 2,13-1,98 (m, 2H); MS: 600,2 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,14 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 8,00-7,97 (m, 1H), 7,43-7,20 (m, 7H), 7,17-7,08 (m, 2H), 7,06-6,91 3/39 (m, 2H), 3,62-3,29 (m, 1H), 3,10-2,92 (m, 1H), 2,50-2,39 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,24- 2,02 (m, 2H); MS: 568,7 (M– 1)–. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,68 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44-7,32 (m, 3H), 7,28-7,17 (m, 2H), 6,94 (d, J = 3/40 5,1 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,90-3,77 (m, 2H), 3,59-3,48 (m, 1H), 2,36 (s, 3H); MS: 606,1 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,30 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,20-7,12 3/41 (m, 3H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,56-6,49 (m, 1H), 6,39-6,35 (m, 1H), 4,12-3,98 (m, 4H),
140 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 3,63-3,55 (m, 1H), 2,35 (s, 3H); MS: 590,1 (M+1)+.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,34-8,29 (m, 1H), 7,78 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,34-7,15 (m, 6H), 6,87 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,57 3/42 (dd, J = 1,5 Hz, 1,0 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,00 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,58-3,54 (m, 1H), 2,38 (s, 3H); MS: 589,7 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,69 (br s, 1H), 8,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,45-7,32 (m, 5H), 7,14 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 6,95 3/43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,55-6,48 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 3,89 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,54-3,49 (m, 1H), 2,34 (s, 3H); MS: 606,1 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,5, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35-7,31 (m, 3H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 3/44 1H), 6,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,50- 6,46 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,89-3,86 (m, 2H), 3,78-3,74 (m, 2H), 3,45-3,40 (m, 1H), 2,33 (s, 3H); MS: 587,8 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,95- 7,88 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3/45 7,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,5, 2,0 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,93-3,87 (m, 2H), 3,80- 3,75 (m, 2H), 3,54-3,50 (m, 1H), 2,35 (s, 3H); MS: 579,1 (M+1)+.
141 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,42- 7,28 (m, 5H), 7,13 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,96 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,5 3/46 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 1,5, 2,0 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,90- 3,86 (m, 2H), 3,78-3,74 (m, 2H), 3,45-3,41 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS: 567,8 (M+1)+.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,81 (s, 1H), 8,33-8,29 (m, 1H), 8,10-8,03 (m, 3H), 7,85 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,58- 3/47 7,52 (m, 2H), 7,42-7,32 (m, 4H), 7,27 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 3,0, 3,5 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H); MS: 594,1 (M+1)+.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,43-8,40 (m, 1H), 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 3H), 3/48 7,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,30- 7,25 (m, 3H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,08-6,96 (m, 3H), 2,24 (s, 3H); MS: 624,7 (M–1)– .
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,44-8,40 (m, 1H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,34- 3/49 7,27 (m, 5H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H); MS: 624,7 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,41 (br s, 1H), 8,29- 8,25 (m, 1H), 7,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 5H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,02-6,95 3/50 (m, 2H), 6,72-6,65 (m, 2H), 3,33-3,30 (m, 2H), 2,83-2,79 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,01- 1,99 (m, 2H), 1,48-1,43 (m, 2H), 1,16 (s, 3H); MS: 614,0 (M+1)+.
142 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 13,03 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,53-7,50 (m, 3H), 7,41-7,34 3/51 (m, 2H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,63 (s, 2H); MS: 549,0 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,24 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37- 7,29 (m, 3H), 7,17-7,10 (m, 3/52 2H), 6,93 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,57-6,55 (m, 1H), 6,48-6,45 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,87- 3,83 (m, 2H), 3,73-3,70 (m, 2H), 3,52-3,39 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,36 (s, 6H); MS: 657,0 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 13,00 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61-7,56 (m, 4H), 7,50- 3/53 7,45 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 3H), 7,08 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 11,4, 2,1 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 1H), 2,33 (s, 3H); MS: 623,0 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 13,02 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 8,08 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60-7,38 3/54 (m, 6H), 7,30-7,21 (m, 3H), 7,02 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 10,9, 2,3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,1, 2,4 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H); MS: 609,2( M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,74 (br s, 1H), 8,30 (dd, J = 9,0, 5,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 3/55 Hz, 2H), 7,49-7,34 (m, 7H), 7,27-7,16 (m, 4H), 7,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,83 (br s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,65 (s, 3H); MS: 634,8 (M–1)–.
143 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 13,39 (s, 1H), 8,27-8,24 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,64-7,25 (m, 3/56 12H), 7,11 (s, 1H), 7,01 (br s, 1H), 6,75-6,73 (m, 1H), 4,42- 4,37 (m, 2H), 4,17-4,13 (m, 2H), 3,67-3,63 (m, 1H); MS: 670,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,30-8,27 (m, 1H), 8,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3/57 7,55-7,51 (m, 4H), 7,45-7,38 (m, 5H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H); MS: 644,9 (M–1)–.
1 O H-RMN (500 MHz, CD3OD)
O δ: 8,40 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, S 1H), 7,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H),
NC 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27-
N F 7,16 (m, 4H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,91-6,89 (m, 1H), 6,80 3/58 N (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = S O 38/1 8,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,16- O Estereoisômeros relativos 4,13 (m, 2H), 2,94-2,90 (m, relative Estereoisômeros stereoisomers relativos 1H), 2,35 (s, 3H), 2,11-2,07 (m, 2H), 1,89-1,81 (m, 4H), 1,57-1,54 (m, 2H); MS: 626,2 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,41-8,38 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60- 7,32 (m, 8H), 7,31-7,24 (m, 3/59 3H), 7,15-6,97 (m, 2H), 6,77 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 6,69-6,66 (m, 1H), 4,53-4,43 (m, 2H), 4,35- 4,29 (m, 2H), 3,72-3,64 (m, 1H); MS: 686,0 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,41 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32-7,15 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 2H), 3/60 6,88 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 6,73-6,67 (m, 2H), 3,53-3,50 (m, 2H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,49-2,32 (m, 1H), 1,98-1,96 (m, 2H), 1,81-1,73 (m, 2H); MS: 634,0
144 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos (M–1)–.
1 H-RMN (400 MHz, CD3COCD3) δ: 8,38-8,34 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 4H), 7,63- 3/61 7,23 (m, 9H), 7,14-6,72 (m, 3H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,52- 2,98 (m, 3H); MS: 705,0 (M+1)+.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,00 (br s, 3/62 1H), 7,76-7,14 (m, 14H), 6,93- 6,63 (m, 2H), 4,61-3,78 (m, 4H), 2,81 (s, 3H); MS: 719,0 (M+1)+.
1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40-8,36 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,58-7,23 (m, 11H), 6,85-6,80 (m, 2H), 6,75 (t, J = 55,5 Hz, 3/63 1H), 4,76-4,73 (m, 1H), 4,58- 4,54 (m, 1H), 4,25-4,12 (m, 1H), 4,10-4,09 (m, 1H), 3,89- 3,86 (m, 1H); MS: 691,9 (M– 1)–.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 11,11 (br s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,5, 9,5 Hz, 1H), 7,99 3/64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,39-6,94 (m, 11H), 2,13 (s, 3H), 1,79- 1,76 (m, 6H), 1,65-1,62 (m, 6H); MS: 622,8 (M–1)–.
145 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,29 (dd, J = 4,3, 9,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3/65 7,39-6,91 (m, 11H), 3,33-3,26 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,41-1,81 (m, 11H); MS: 608,8 (M–1)-.
1 H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 8,28-8,14 (m, 3H), 7,72-7,37 (m, 11H), 6,79-6,77 (m, 1H), 3/66 2,96-2,93 (m, 4H), 1,16-1,10 (m, 4H), 0,75 (s, 6H); MS: 593,7 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (dt, J = 2,5, 9,3 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,0 Hz, 3/67 1H), 6,90 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 55,8 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 6,21 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 3,96 (br s, 2H), 3,85 (br s, 2H), 3,57-3,51 (m, 1H); MS: 727,2 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,44 (dd, J = 9,4, 4,4 Hz, 1H), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,71 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 3/68 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,35-7,21 (m, 3H), 7,05- 6,84 (m, 4H), 2,42-2,34 (m, 1H), 1,70-1,19 (m, 3H); MS: 610,0 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,38 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,55-7,47 (m, 8H), 7,39 (t, J = 3/69 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,5, 9,2 Hz, 1H), 7,26 (br s, 1H), 7,10- 6,59 (m, 4H); MS: 670,9 (M– 1)–.
146 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,57 (s, 1H), 8,09-8,07 (m, 3H), 8,00 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3/70 7,61-7,43 (m, 7H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,70 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 1,0 Hz, 1H); MS: 681,1 (M+1)+.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,44 (dd, J = 4,3, 9,3 Hz, 1H), 8,07-7,97 (m, 2H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 3/71 7H), 7,34 (dt, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 6,94-6,91 (m, 2H), 6,70- 6,65 (m, 2H), 6,68 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H); MS: 712,0 (M–H)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 8,17-7,92 (m, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57-7,48 (m, 3/72 7H), 7,36-7,29 (m, 3H), 6,95- 6,92 (m, 2H), 6,65 (t, J = 55,8 Hz, 1H), 1,75 (s, 3H); MS: 726,0 (M–H)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (dd, J = 4,3, 9,3 Hz, 1H), 8,07-8,02 (m, 2H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,48 (m, 3/73 7H), 7,34 (dt, J = 2,5, 9,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,01-6,93 (m, 2H), 6,66 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H); MS: 652,0 (M–CO2H)–.
Exemplo 4 Ácido trans-2-(3-(3-(2-cianotiofen-3-il)-1-tosil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)- fenil)ciclopropano-1-carboxílico (4)
147 / 236
[00232] Uma mistura do composto 2/4 (178 mg, 0,32 mmol) e LiOH⋅H2O (67 mg, 1,62 mmol) em THF (4,1 mL), MeOH (4,1 mL) e água (0,81 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 3 h, ajustada até o pH = 3 com HCl 1 N, concentrada, diluída com EA (50 mL) e lavada com água (3 x 5 mL) e salmoura (5 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DMF (2,5 mL), filtrado e o filtrado foi purificado pela HPLC preparativa para dar o composto 4 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,90 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 0,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 4,5 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 6H), 7,15-7,13 (m, 1H), 6,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 2,39-2,38 (m, 4H), 1,77-1,73 (m, 1H), 1,55-1,51 (m, 1H), 1,25 (br s, 1H); MS: 540,1 (M+1)+. Exemplos 4/1 a 4/3
[00233] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 4 usando o material de partida apropriado. # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 9,84 (s, 1H), 8,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,34-7,28 (m, 6H), 7,12 (d, J 4/1 = 6,0 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 2,42-2,36 (m, 4H), 1,76-1,73 (m, 1H), 1,54-1,51 (m, 1H), 1,23 (br s, 1H); MS: 540,1 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,51 (dd, J = 1,5, 5,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 5,3, 7,7 Hz, 1H), 7,34-7,26 (m, 4/2 4H), 7,21 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz 1H), 7,00 (s, 1H), 6,89 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,47-2,44 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,80- 1,78 (m, 1H), 1,56-1,52 (m, 1H), 1,30- 1,29 (m, 1H); MS: 540,0 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7,91 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,61-7,60 (m, 1H), 7,38- 7,32 (m, 4H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4/3 6,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,53-6,50 (m, 2H), 6,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,53-3,49 (m, 1H), 2,35 (s, 3H); MS: 560,0 (M+1)+.
148 / 236 Exemplo 5 Ácido 2-((5-(3-(3-(2-cianotiofen-3-il)-1-tosil-1H-indol-2-il)fenil)piridin-3-il)- sulfonil)acético (5)
[00234] A uma mistura do composto 2/8 (110 mg, 0,17 mmol) em MeOH (2 mL) e THF (1 mL) foi adicionado LiOH (2 M, 0,3 mL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. A mistura foi neutralizada com HCl 1 N e extraída com EA (3 x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 5 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 9,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44-8,42 (m, 2H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,57-7,39 (m, 6H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); MS: 554,1 (M+1)+. Exemplos 5/1 a 5/10
[00235] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 5 usando o material de partida apropriado. # material de partida Estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,30 (br s, 1H), 8,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05-8,00 (m, 2H), 7,92-7,86 (m, 2H), 7,77 (d, J = 5/1 8,0 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 7,42-7,28 (m, 7H), 7,08 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,26 (s, 3H); MS: 699,8 (M+18)+.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,43 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5/2 7,53-7,49 (m, 1H), 7,38-7,22 (m, 9H), 6,98-6,95 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,14 (s, 6H); MS: 562,8 (M– 1)–.
149 / 236 # material de partida Estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,05 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 8,04-8,02 (m, 3H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,56-7,47 (m, 5/3 2H), 7,44-7,33 (m, 3H), 7,30- 7,26 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H); MS: m/z 590,6 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,91 (br s, 1H), 8,27 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,0 5/4 Hz, 1H), 7,45-7,33 (m, 7H), 7,22- 7,17 (m, 3H), 6,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,48 (s, 6H); MS: 583,1 (M+1)+.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,41 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5/5 7,32-7,23 (m, 6H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H); MS: 609,9 (M+1)+.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,08- 8,04 (m, 5H), 7,92 (s, 1H), 7,48- 5/6 7,40 (m, 3H), 7,33-7,30 (m, 3H), 7,23 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H); MS: 594,1 (M+1)+.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,28 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 6,8, 2,3 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 6,8, 1,8 Hz, 2H), 7,39- 7,35 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 5/7 6,95 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,89 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,48-3,43 (m, 1H); MS: 589,6 (M–1)–.
150 / 236 # material de partida Estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,32-8,27 (m, 2H), 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,17- 7,13 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 2H), 5/8 6,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,90-3,87 (m, 5H), 3,79 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,46-3,43 (m, 1H); MS: 586,7 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,41-8,38 (m, 1H), 7,80 (d, J = 5,0 Hz, 1H) 7,34-7,21 (m, 7H), 7,09 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,04- 7,02 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,90 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,11-3,07 5/9 Estereoquímica (m,1H), 2,96-2,94 (m, 1H), 2,79- relativa cis Estereoquímica 2,74 (m, 1H), 2,50-2,44 (m, 1H), relativa cis 2,36 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,87-1,82 (m, 1H), 1,59-1,51 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,0 Hz, 3H); MS: 614,0 (M+1)+.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,53 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,70-7,14 (m, 5/10 13H), 6,77 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 4,37-4,27 (m, 1H), 3,78-3,36 (m, 3H), 3,24-3,20 (m, 1H); MS: 704,1 (M+1)+.
Exemplo 6 3’-(3-(2-Cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-il)-N-hidróxi-[1,1’- bifenil]-4-carboxamida (6)
[00236] A uma mistura do composto 5/3 (120 mg, 0,20 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados cloridreto de hidroxilamina (27 mg, 0,40 mmol), HATU (114 mg, 0,30 mmol) e DIPEA (103 mg, 0,80 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, diluída com EA (40 mL) e lavada com H2O (30 mL), HCl 1 N (20 mL) e salmoura (30 mL). A
151 / 236 camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 6 como um sólido branco. 1H- RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10,69 (br s, 1H), 9,15 (br s, 1H), 8,31 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,41-7,25 (m, 6H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H); MS: 605,8 (M–1)–. Exemplos 6/1 a 6/3
[00237] O seguinte Exemplo foi preparado similarmente como descrito para o Exemplo 6 usando o material de partida apropriado. # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,53-7,23 (m, 9H), 7,04-7,01 (m, 2H), 6,94 (d, J 6/1 = 5,0 Hz, 1H), 2,43-2,38 (m, 1H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,54-1,50 (m, 1H), 1,25-1,20 (m, 1H); MS: 574,1 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,29 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 8,04-7,96 (m, 4H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 6/2 2H), 7,50-7,36 (m, 6H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,25 (s, 3 H); MS: 589,8 (M–1)–.
1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (dd, J = 4,4, 9,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 6/3 1H), 7,54-7,30 (m, 9H), 7,09 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 1,51 (s, 9H); MS: 793,1 (M–1)–.
Exemplo 7
152 / 236 4-(3-(3-(2-cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-il)fenil)-2,2- dimetilbut-3-inoato de metila (7)
[00238] A uma solução do composto 1 (234 mg, 0,52 mmol) em Et3N (1,5 mL) foram adicionados Pd(PPh3)4 (47 mg), CuI (80 mg), PPh3 (11 mg) e 2,2-dimetilbut-3-inoato de metil (78 mg, 0,62 mmol). A mistura foi agitada a 60°C sob N2 por 4 h, esfriada, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 8:1) para dar o composto 7 como um sólido amarelo. Exemplo 8 3-(5-Fluoro-2-(4’-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-[1,1’-bifenil]-3-il)-1-tosil- 1H-indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrila (8)
[00239] A uma solução do composto 1 (250 mg, 0,45 mmol) em dioxano (20 mL) foram adicionados ácido (3-((4-metilpiperazin-1- il)metil)fenil)-borônico (116 mg, 0,50 mmol), Cs2CO3 (293 mg, 0,90 mmol) e Pd(PPh3)4 (52 mg, 50 µmol). A mistura foi agitada a 100°C durante a noite sob N2, esfriada, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 8 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (dd, J = 4,5, 9,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 5H), 7,31-7,15 (m, 7H), 7,06 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,61-2,48 (m, 8H), 2,31 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); MS: 661,0 (M+1)+. Exemplos 8/1 a 8/8
153 / 236
[00240] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 8 usando os materiais de partida apropriados. # material de partida(s) estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,31 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49- 8/1 7,35 (m, 9H), 7,27-7,17 (m, 4H), 7,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,17 (s, 6H); MS: 606,0 (M+1)+.
8/2 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,60 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,99-7,97 (m, 1H), 7,76-7,08 (m, 8/3 13H), 6,74 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 4,65-4,56 (m, 1H), 4,53-4,49 (m, 1H), 4,41- 4,37 (m, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 3,90-3,78 (m, 1H); MS: 671,1 (M+1)+.
8/4 8/5
154 / 236 # material de partida(s) estrutura dados analíticos 8/6 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,81 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,8, 1,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 8/7 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65- 7,04 (m, 13H), 6,70 (t, J = 55,5 Hz, 1H); MS: 640,2 (M+1)+. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (dd, J = 9,4, 4,2 Hz, 1H), 8,05- 8,03 (m, 3H), 7,96 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 8/8 7,51-7,44 (m, 8H), 7,32 (td, J = 9,2, 2,4 Hz, 1H), em dioxano/água (17:1) 6,97 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 2,00 (s, 3H); MS: 757,0 (M–1)–.
Exemplo 9 3’-(3-(2,6-bis(difluorometil)fenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro -1H-indol-2-il)-2-cloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (9)
[00241] A uma solução do composto 1/55 (180 mg, 0,26 mmol) em DCM (10,0 mL) foi adicionado DAST (209 mg, 1,30 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, vertida em EA (200 mL) e lavada com H2O (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela TLC preparativa (EA:PE = 1:3) para dar o composto 9 como um óleo incolor.
155 / 236 Exemplo 9/1
[00242] O seguinte Exemplo foi preparado similarmente como descrito para o Exemplo 9 usando o material de partida apropriado. # material de partida estrutura 9/1 Exemplo 10 Ácido 2-(2-cloro-3’-(3-(2-cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-il)- [1,1’-bifenil]-4-carboxamido)etano-1-sulfônico (10)
[00243] A uma solução do composto 3/48 (100 mg, 0,20 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados EDCI (100 mg, 0,50 mmol), DMAP (60 mg, 0,50 mmol) e ácido 2-aminoetano-1-sulfônico (22 mg, 0,20 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 h, diluída com água (100 mL) e extraída com EA (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 1:4) para dar o composto 10 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,68 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,5, 9,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 7,54- 7,17 (m, 10H), 7,03-7,01 (m, 2H), 3,56-3,52 (m, 2H), 2,70-2,67 (m, 2H), 2,21 (s, 3H); MS: 731,9 (M–1)–. Exemplos 10/1 a 10/4
[00244] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como
156 / 236 descrito para o Exemplo 10 usando o material de partida apropriado. # material de partida Estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,45-8,43 (m, 1H), 8,07 (br s, 2H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55- 10/ 7,43 (m, 7H), 7,36-7,28 (m, 1 2H), 7,04 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 6,5 Hz, 2H); MS: 786,9 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,44 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,06 (br s, 2H), 7,72 (t, J = 7,8 10/ Hz, 1H), 7,59-7,47 (m, 9H), 2 7,35-7,32 (m, 2H), 7,02-6,58 (m, 3H), 3,97-3,77 (m, 2H), 3,24-3,10 (m, 5H); MS: 801,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,85- 7,81 (m, 2H), 7,56-7,49 (m, 6H), 7,44 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 10/ 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 3 (td, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,09- 7,06 (m, 2H), 6,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 3,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H); MS: 768,0 (M–1)–. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,37 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,26-7,14 (m, 4H), 10/ 6,95-6,64 (m, 3H), 3,69-3,61 4 (m, 2H), 3,00 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,33-2,28 (m, 1H), 1,64 (br s, 1H), 1,47-1,42 (m, 1H), 1,06 (br s, 1H); MS: 735,0 e 737,0 (M–1)–.
Exemplo 11
157 / 236 Ácido 2-cloro-3’-(3-(2-cianofenil)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-il)-[1,1’- bifenil]-4-carboxílico (11)
[00245] A uma solução do composto 1/32 (165 mg, 0,26 mmol) em HCl/dioxano (4 N, 5 mL) foi adicionado H2O (0,5 mL). A mistura foi agitada a 90°C durante a noite, esfriada, concentrada, diluída com água e extraída com EA (3 x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 11 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 13,36 (br s, 1H), 8,28 (dd, J = 4,5, 9,5 Hz, 1H), 7,97-7,94 (m, 2H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55-7,31 (m, 9H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,02-7,00 (m, 2H), 2,21 (s, 3H); MS: 619,0 (M–1)–. Exemplos 11/1 a 11/69
[00246] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 11 usando o material de partida apropriado. # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,41 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 11/1 7,69-7,64 (m, 1H), 7,49-7,26 (m, 8H), 7,18-1,15 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H); MS: 637,0 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,39 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 4H), 7,39 (d, J = 11/2 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28-6,98 (m, 7H), 6,88 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS: 633,0 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,38 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,48-7,44 11/3 (m, 3H), 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27-7,14 (m, 6H), 7,03 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 1H), 6,83 (br s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS: 649,0 (M–1)–.
158 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,38 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63-7,54 (m, 1H), 7,45-7,42 11/4 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,14 (m, 6H), 7,02 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS: 633,0 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,39 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46- 11/5 7,44 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,33-7,14 (m, 7H), 7,03 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 8,3, 2,8 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS: 633,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 11/6 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,58-7,15 (m, 13H), 6,71 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,90 (s, 3H); MS: 633,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,57- 7,44 (m, 5H), 7,38 (d, J = 8,5 11/7 Hz, 2H), 7,30 (dt, J = 2,7, 9,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 47,0 Hz, 2H); MS: 660,9 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,58- 7,49 (m, 6H), 7,43 (d, J = 7,5 11/8 Hz, 1H), 7,31 (td, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 55,5 Hz, 1H); MS: 678,9 (M–1)–.
159 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 9,33 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,61-7,50 (m, 6H), 11/9 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,21-7,18 (m, 2H), 6,73 (t, J = 55,5 Hz, 1H); MS: 679,9 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,55 (br s, 1H), 8,44 (dd, J = 11/ 4,3, 9,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 10 6,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,60-7,04 (m, 11H), 6,73 (t, J = 55,5 Hz, 1H); MS: 673,9 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,47 11/ (dd, J = 9,5, 4,5 Hz, 1H), 8,01 11 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,78-7,18 (m, 11H), 6,73 (t, J = 55,5 Hz, 1H); MS: 674,9 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (dd, J = 4,3, 9,3 Hz, 1H), 8,08-8,00 (m, 4H), 7,72 (t, 11/ J = 7,8 Hz, 1H), 7,55-7,32 (m, 12 9H), 7,08 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 55,5 Hz, 1H); MS: 679,9 (M– 1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,39 (dd, J = 4,8, 9,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 11/ 7,98 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 13 7,56-7,25 (m, 12H), 7,21 (s, 1H), 6,73 (t, J = 55,3 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H); MS: 697,9 (M–1)–.
160 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,41 (dd, J = 4,2, 9,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 11/ 7,57-7,40 (m, 7H), 7,29-7,15 14 (m, 4H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,75 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,6, 8,2 Hz, 1H), 1,63 (s, 6H); MS: 658,0 (M–1)– . 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) F2HC δ: 8,44 (dd, J = 4,4, 9,2 Hz, CHF2 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
F 7,97 (dd, J = 1,4, 3,8 Hz, 1H), 11/ N Cl 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,73 15 S O (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61-7,55
O (m, 4H), 7,47-7,23 (m, 5H),
O 6,91 (s, 1H), 6,77-6,63 (m,
F 9 O 2H), 6,01 (t, J = 55,0 Hz, 2H);
F MS: 729,9 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 13,39 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 9,0, 11/ 4,5 Hz, 1H), 8,12-7,93 (m, 5H), 16 7,57-7,55 (m, 2H), 7,50-7,41 (m, 3H), 7,23-7,21 (m, 2H), 7,04-7,02 (m, 1H); MS: 679,6 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,30 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,99-7,88 (m, 2H), 7,70-7,49 11/ (m, 6H), 7,47-7,35 (m, 3H), 17 7,20 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 7,01 (t, J = 55,0 Hz, 1H); MS: 660,9 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,30 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,99-7,88 (m, 2H), 7,58-7,45 11/ (m, 4H), 7,45-7,35 (m, 3H), 18 7,31 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (d, J = 4,9 Hz, 1H); MS: 628,9 (M–1)–.
161 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 13,42 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 9,2, 4,5 Hz, 1H), 8,05-7,93 11/ (m, 3H), 7,55-7,53 (m, 2H), 19 7,48-7,36 (m, 4H), 7,24-7,11 (m, 4H), 7,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,15 (s, 3H); MS: 642,9 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 13,46 (s, 1H), 8,31-8,28 (m, 1H), 8,05 (d, J = 5,1 Hz, 11/ 1H), 8,02-7,92 (m, 4H), 7,59- 20 7,50 (m, 4H), 7,48-7,37 (m, 3H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H); MS: 635,9 (M–1)–.
1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,36 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 11/ 7,64 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,52- 21 7,33 (m, 7H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,82 (br s, 1H), 6,34 (t, J = 54,8 Hz, 1H); MS: 669,8 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,38 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 11/ 8,01 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,70 22 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,57-7,24 (m, 10H), 6,85-6,63 (m, 3H); MS: 703,9 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,09 11/ (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J 23 = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,70-7,06 (m, 11H), 6,79-6,77 (m, 1H), 6,76 (t, J = 56,0, 1H); MS: 699,0 (M–1)–.
162 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,36 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 11/ 7,56-7,43 (m, 7H), 7,33 (d, J = 24 8,0 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,82- 6,79 (m, 1H), 6,73 (t, J = 55,2 Hz, 1H), 1,70 (s, 6H); MS: 650,1 (M+H)+.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,37 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 11/ 7,99 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 25 7,68-6,89 (m, 11H), 6,88-6,86 (m, 1H), 6,73 (t, J = 55,0 Hz, 1H); MS: 688,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,84 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 11/ 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (d, J = 26 8,0 Hz, 1H), 7,82-7,10 (m, 11H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 55,6 Hz, 1H); MS: 655,9 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,28 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 11/ 1H), 7,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 27 7,76-7,36 (m, 12H), 7,12-6,90 (m, 4H), 3,82 (s, 3H); MS: 684,9 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,41 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,61-7,39 (m, 10H), 7,30-7,26 11/ (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 28 1H), 6,90-6,87 (m, 1H), 6,70 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 4,5 Hz, 2H); MS: 665,0 (M–1)– .
163 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,79-7,50 (m, 10H), 7,35- 11/ 7,17 (m, 6H), 6,88 (dd, J = 8,4, 29 2,4 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H); MS: 651,0 (M–1)–.
1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,43-8,40 (m, 2H), 8,29 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,77-7,75 11/ (m, 1H), 7,67-7,26 (m, 13H), 30 6,91 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 55,6 Hz, 1H); MS: 646,0 (M–1)–.
1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,41 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 1,6, 8,0 Hz, 11/ 1H), 7,76 (dd, J = 1,4, 11,0 Hz, 31 Hz, 1H), 7,65-7,26 (m, 13H), 6,89 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 55,6 Hz, 1H); MS: 639,0 (M–1)–.
O HO O O
NC OH NC OH 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) F Cl F Cl δ: 8,41 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 11/ 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 32 N N
S O S O 7,78-6,55 (m, 16H); MS: 670,9 O O (M–1)–. 2/24
F F
F F 1 H-RMN (500 MHz, MeOD) δ: 8,40 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,77 11/ (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 33 7,5 Hz, 1H), 7,56-7,44 (m, 8H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,09 (br s, 1H), 6,90 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 55,5 Hz, 1H); MS: 670,9 (M–1)–.
164 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (400 MHz, MeOD) δ: 8,42 (dd, J = 9,4, 4,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,64- 11/ 7,41 (m, 10H), 7,34-7,28 (m, 34 2H), 7,05 (br s, 1H), 6,90 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 55,4 Hz, 1H); MS: 670,9 (M– 1)–.
1 H-RMN (500 MHz, MeOD) δ: 8,37 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99 11/ (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,56- 35 7,23 (m, 12H), 7,10 (br s, 1H), 6,76 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 3,59 (s, 3H); MS: 670,9 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, MeOD) δ: 8,41 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00 11/ (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,60- 36 7,15 (m, 13H), 6,82-6,60 (m, 2H), 1,88 (s, 3H); MS: 670,9 (M–1)–.
1 H-RMN (400 MHz, MeOD) δ: 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 8,09- 11/ 7,98 (m, 5H), 7,83 (d, J = 8,4 37 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55-7,38 (m, 5H), 7,20 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H); MS: 698,9 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, MeOD) δ: 8,42 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,59- 11/ 7,25 (m, 12H), 7,21 (br s, 1H), 38 6,77 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 5,90 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 1,70 (s, 3H); MS: 694,0 (M–1)–.
165 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,40 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), C11/ 7,97 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 39 7,56-7,45 (m, 7H), 7,34-7,21 (m, 5H), 7,14-7,11 (m, 4H), 6,73 (t, J = 55,6 Hz, 1H); MS: 630,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,41 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 1,0, 4,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 11/ 7,56-7,46 (m, 9H), 7,39 (d, J = 40 8,0 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,14 (br s, 1H), 7,00 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H); MS: 663,0 (M+1)+. 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,44-8,40 (m, 2H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 11/ 8,4 Hz, 1H), 7,57-7,25 (m, 41 10H), 7,14 (br s, 1H), 6,98 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 72,6 Hz, 1H); MS: 699,0 (M+1)+.
1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,32 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 11/ 7,62-7,22 (m, 10H), 7,15 (dd, J 42 = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 2,43-2,16 (m, 3H), 1,92-1,43 (m, 5H); MS: 659,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,67 (br s, 1H), 8,51-8,48 11/ (m, 1H), 8,00-7,93 (m, 2H), 43 7,75 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,63- 7,00 (m, 13H), 6,73 (t, J = 55,3 Hz, 1H); MS: 671,0 (M–1)–.
166 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,38 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 11/ 7,56-7,415 (m, 7H), 7,35 (d, J 44 = 8,0 Hz, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,84-6,60 (m, 4H), 5,65 (s, 2H); MS: 674,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 11/ 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,59- 45 7,55 (m, 4H), 7,49-7,28 (m, 7H), 7,07-7,05 (m, 2H), 6,72 (t, J = 55,5 Hz, 1H); MS: 671,9 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,43-8,40 (m, 2H), 8,22-7,97 11/ (m, 3H), 7,54-6,72 (m, 13H), 46 3,86 (s, 3H); MS: 725,0 (M–1)– .
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,34 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,0, 11/ 6,5 Hz, 1H), 7,59-7,42 (m, 8H), 47 7,23-7,18 (m, 3H), 7,00 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 6,27-6,25 (m, 1H), 3,57 (s, 3H); MS: 661,0 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), C11/ 7,64-7,46 (m, 11H), 7,36 (d, J 48 = 7,5 Hz, 1H), 7,31-7,26 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,73 (t, J = 55,8 Hz, 1H); MS: 654,9 (M– 1)–.
167 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ: 9,52 (s, 1H), 8,52 (d, J = 11/ 5,2 Hz, 1H), 7,94-7,88 (m, 3H), 49 7,71-7,32 (m, 12H), 7,14-6,86 (m, 2H); MS: 638,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,36 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,79 11/ (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 50 8,0 Hz, 2H), 7,60-7,56 (m, 4H), 7,50-7,40 (m, 3H), 7,26 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 55,3 Hz, 1H); MS: 646,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 8,06 (br s, 2H), 7,89 (dd, J 11/ = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,78-7,63 51 (m, 3H), 7,56-7,29 (m, 9H), 6,95 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 55,8 Hz, 1H); MS: 664,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 8,07 (br s, 2H), 7,77-7,64 11/ (m, 3H), 7,57-7,48 (m, 5H), 52 7,41-7,29 (m, 3H), 7,21-7,18 (m, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 55,8 Hz, 1H); MS: 682,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,44 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 8,07-8,03 (m, 2H), 7,72 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66-7,50 (m, 11/ 9H), 7,33 (td, J = 9,0, 2,5 Hz, 53 1H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 55,5 Hz, 1H); MS: 682,0 (M– 1)–.
168 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,44 (dd, J = 9,3, 4,8 Hz, 1H), 8,12-8,02 m, 2H), 7,77- 7,72 (m, 1H), 7,62-7,51 (m, 11/ 7H), 7,35 (td, J = 9,3, 2,8 Hz, 54 1H), 7,06 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 55,5 Hz, 1H); MS: 737,1 (M+18)+.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (dd, J = 9,5, 4,0 Hz, 1H), 8,09-8,04 (m, 3H), 8,00 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,73 11/ (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49-7,44 55 (m, 3H), 7,38-7,29 (m, 6H), 7,05 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H); MS: 663,9/666,0 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,09-8,04 (m, 3H), 7,98 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 11/ 8,0 Hz, 1H), 7,58-7,47 (m, 8H), 56 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,66 (t, J = 55,5 Hz, 1H); MS: 661,9 (M–1)–.
1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,4, 9,2 Hz, 1H), 11/ 8,10 (s, 1H), 8,03-7,31 (m, 57 9H), 7,21 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 54,6 Hz, 1H); MS: 663,8 (M+1)+.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,45 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,07-7,98 (m, 2H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 11/ 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,24 (t, 58 J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,79 (t, J = 55,8 Hz, 1H), 1,90- 1,87 (m, 6H), 1,70-1,67 (m, 6H); MS: 678,0 (M–1)–.
169 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,46 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,75-7,62 (m, 4H), 7,52 (q, J = 11/ 8,6 Hz, 4H), 7,47-7,28 (m, 5H), 59 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 1,79 (s, 3H); MS: 690,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,44 (dd, J = 9,5, 4,3 Hz, 1H), 8,06 (br s, 2H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,62-7,59 (m, 1H), 11/ 7,52-7,48 (m, 4H), 7,45-7,43 60 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98- 6,93 (m, 2H), 6,64 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 1,77 (s, 3H); MS: 724,0 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,45-8,42 (m, 1H), 8,02 (br s, 2H), 7,68 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,45 11/ (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37-7,13 61 (m, 4H), 6,98-6,60 (m, 3H), 2,65 (s, 1H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,17-2,14 (m, 2H), 1,71- 1,11 (m, 6H); MS: 652,0 (M– 1)–. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,44 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,69 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (td, J = 9,1, 2,5 Hz, 11/ 1H), 7,29-7,16 (m, 2H), 7,09- 62 7,07 (m, 1H), 7,01-6,61 (m, 3H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,31- 2,25 (m, 1H), 2,08 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 1,79 (br s, 2H), 1,55 (qd, J = 13,0, 3,3 Hz, 2H), 1,32 (br s, 2H); MS: 652,0 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,28 (dd, J = 4,3, 9,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 9,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 11/ (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 7,77 63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53-7,33 (m, 6H), 7,04 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 3,48-3,43 (m, 1H), 2,04 (br s, 2H), 1,80-1,67 (m, 6H); MS: 672,0 (M–1)–.
170 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,29 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,16 (dd, J = 4,3, 9,3 Hz, 1H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,71 (dd, J = 11,3, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,51-7,43 (m, 11/ 4H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 64 7,30 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 3,56-3,51 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H), 1,79-1,67 (m, 4H), 1,44 (q, J = 11,8 Hz, 2H), 1,22 (q, J = 11,8 Hz, 2H); MS: 688,0 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,44 (dd, J = 4,3, 9,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,73 11/ (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,32 65 (m, 8H), 7,19 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 2,5, 8,0 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 55,8 Hz, 1H); MS: 697,9 (M– 1)–. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,29 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 8,13-8,08 (m, 3H), 7,99 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,78- 11/ 7,74 (m, 1H), 7,57-7,29 (m, 66 6H), 7,03-6,99 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 2,38- 2,25 (m, 2H), 1,85-1,05 (m, 8H); MS: 648,0 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 9,15 (br s, 2H), 8,48 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 11/ 1,5 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 6H), 67 7,44-7,38 (m, 3H), 7,13 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,68 (t, J = 55,8 Hz, 1H); MS: 681,0 (M–1)–.
1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,37 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55-7,41 (m, 8H), 11/ 7,27-7,22 (m, 1H), 7,16 (s, 68 1H), 7,10 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 55,4 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H); MS: 658,0 (M–1)–.
171 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,38 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39- 11/ 7,16 (m, 7H), 6,94-6,65 (m, 69 3H), 2,38-2,34 (m, 1H), 1,61- 1,55 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 1H), 1,10 (br s, 1H); MS: 628,0 e 630,0 (M–1)–.
Exemplo 12 Etapa 1: 2-cloro-3’-(3-(2-cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-il)-5- metil-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (12a)
[00247] A uma solução do composto 2a (200 mg, 0,33 mmol) em dioxano (2 mL) e água (0,4 mL) foram adicionados 4-bromo-5-cloro-2- metilbenzoato de metila (105 mg, 0,40 mmol), Cs2CO3 (215 mg, 0,66 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (20 mg). A mistura foi agitada sob N2 a 100°C por 8 h, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em EA (40 mL) e lavada com H2O (40 mL) e salmoura (40 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:8) para dar o composto 12a como um sólido branco. Etapa 2: Ácido 2-cloro-3’-(3-(2-cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-2- il)-5-metil-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (12)
[00248] A uma solução do composto 12a (150 mg, 0,23 mmol) em
172 / 236 HCl/dioxano (4 N, 5 mL) foi adicionada H2O (0,5 mL) e a mistura foi agitada a 90°C durante a noite, concentrada, diluída com água e extraída com EA (3 x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 12 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,29 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,54-7,46 (m, 3H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 8,0, 3,0 Hz, 2H), 7,04-7,00 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); MS: 638,9 (M–1)–. Exemplos 12/1 a 12/10
[00249] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 12 usando o bloco de construção apropriado. # bloco de construção estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,29 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 12/1 Hz, 1H), 7,53-7,15 (m, 10H), 7,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); MS: 639,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,42 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,0 12/2 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,30- 7,26 (m, 3H), 7,19-6,97 (m, 6H), 2,28 (s, 3H); MS: 643,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 12/3 3H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,07 (dd, J = 7,8, 2,8 Hz, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 2,27 (s, 3H); MS: 642,9 (M–1)–.
173 / 236 # bloco de construção estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,29 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,59-7,50 (m, 3H), 7,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,40- 12/4 7,34 (m, 3H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,06 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); MS: 655,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (dd, J = 9,3, 4,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 3H), 7,29- 12/5 7,24 (m, 3H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,97-6,95 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); MS: 655,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,30 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48-7,33 12/6 (m, 4H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25-7,13 (m, 2H), 6,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,93 (br s, 1H), 2,28 (s, 3H); MS: 581,0 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,30 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,61 (br s, 1H), 7,52 (br s, 1H), 7,48-7,28 (m, 7H), 12/7 7,20-7,17 (m, 1H), 7,06 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,64 (br s, 1H), 3,76 (br s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS: 597,2 (M+H)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,29 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,59-7,49 (m, 2H), 7,45-7,31 (m, 4H), 7,28 (d, J 12/8 = 8,3 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 6H); MS: 623,0 (M–1)–. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,31 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 12/9 7,68 (s, 1H), 7,55-7,44 (m, 2H), 7,40-7,36 (m, 4H), 7,28-7,24 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H); MS: 631,0 (M–1)–.
174 / 236 # bloco de construção estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,44 (dd, J = 9,5, 4,5 Hz, 1H), 8,06 (br s, 2H), 7,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,3, 7,8 Hz, 1H), 7,72 12/ (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 10 7H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 55,8 Hz, 1H); MS: 715,9 (M–1)–.
Exemplo 13 3-(1-((4-Clorofenil)sulfonil)-5-hidróxi-2-(tiofen-2-il)-1H-indol-3-il)tiofeno-2- carbonitrila (13)
[00250] A uma solução do composto 1/39 (775 mg, 1,52 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado BBr3 (2 mL, 3 N em DCM) a 0°C e a mistura foi agitada por 2 h, vertida em água (50 mL) e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com aq. K2CO3 (30 mL) e salmoura (2 x 30 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 13 como um sólido amarelo. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,63 (s, 1H), 8,05-8,03 (m, 2H), 7,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 2H), 6,58 (s, 1H); MS: 496,9 (M+1)+. Exemplo 13/1
[00251] O seguinte Exemplo foi preparado similarmente como descrito para o Exemplo 13 usando o material de partida apropriado. # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,99 (s, 1H), 8,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,70-7,68 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 13/1 2H), 7,16-7,15 (m, 2H), 7,09-7,08 (m, 1H), 7,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H); MS: 496,7 (M+1)+.
175 / 236 Exemplo 14 2-((1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(2-cianotiofen-3-il)-2-(tiofen-2-il)-1H-indol-5- il)óxi)acetato de metila (14)
[00252] A uma solução do composto 13 (120 mg, 0,25 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados K2CO3 (69 mg, 0,50 mmol) e 2-bromoacetato de metila (46 mg, 0,30 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, diluída com água e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC para dar o composto 14 como um sólido marrom. Exemplo 15 Ácido 2-((1-((4-Clorofenil)sulfonil)-3-(2-cianotiofen-3-il)-2-(tiofen-2-il)-1H- indol-5-il)óxi)acético (15)
[00253] A uma solução do composto 14 (74 mg, 0,13 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado LiOH (1 mL, 2 N) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, evaporada, ajustada até o pH <2 com HCl 2 N e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 15 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,02 (br s, 1H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,21-7,11 (m, 3H), 7,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H),
176 / 236 6,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H); MS: 554,6 (M+1)+. Exemplos 15/1 a 15/6
[00254] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 14 (opcional) e Exemplo 15 usando blocos de construção apropriados. # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,12 (s, 1H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,0 15/1 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,15- 7,11 (m, 2H), 7,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,93 (t, J = 6,8 Hz, 2H); MS: 582,7 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,03 (br s, 1H), 8,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 15/2 9,0 Hz, 2H), 7,21-7,20 (m, 1H), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,02 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,75-1,62 (m, 4H); MS: 596,9 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,20 (s, 1H), 8,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9,0 15/3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,12- 7,10 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 2,0, 9,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H); MS: 554,6 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 15/4 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,11-7,00 (m, 3H), 4,13 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,03- 1,97 (m, 2H); MS: 583,0 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 4,0 Hz, 15/5 1H), 7,10 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 7,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,83-1,78 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 2H); MS: 597,0 (M+1)+.
177 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,20 (br s, 1H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 15/6 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,87 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,5 Hz, 2H); MS: 542,9 (M+1)+.
Exemplo 16 3-(1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(2-cianotiofen-3-il)-5-hidróxi-2-(tiofen-2-il)- 1H-indol-6-il)propanoato de terc-Butila (16)
[00255] A uma solução do composto 13 (120 mg, 0,25 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados K2CO3 (69 mg, 0,50 mmol) e metil 2-bromoacetato de (38 mg, 0,30 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, diluída com água e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC para dar o composto 16 como um sólido marrom; MS: 624,7 (M+1)+. Exemplo 17 3-(1-((4-Clorofenil)sulfonil)-3-(2-cianotiofen-3-il)-5-hidróxi-2-(tiofen-2-il)- 1H-indol-6-il)propanóico ácido (17)
[00256] A uma solução do composto 16 (32 mg, 50 µmol) em MeOH (2 mL) foram adicionados NaOH (0,5 mL, 2N) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, concentrada, ajustada até o pH <2 com HCl 2 N e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi
178 / 236 lavada com salmoura (20 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 17 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,46 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,43-4,37 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,8 Hz, 2H); MS: 568,7 (M+1)+. Exemplo 18 Etapa 1: 3-amino-4-(tiofen-2-iletinil)benzoato de metila (18a)
[00257] 3-amino-4-iodo-benzoato de metila (1,0 g, 3,6 mmol) foi dissolvido em THF desgaseificado (10 mL) e a mistura foi desgaseificada borbulhando-se uma corrente suave de N2 através da solução. Depois de ~5 min DIPEA (5,0 mL, 29 mmol) foi adicionado e a borbulhação foi continuada por uns poucos minutos antes da adição de 2-etiniltiofeno (0,41 mL, 4,3 mmol). Depois CuI (28 mg, 0,15 mmol) foi adicionado diretamente seguido pelo PdCl2(PPh3)2 (49 mg, 70 µmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2,5 h, filtrada através de Celite e lavada com THF. EA (200 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC para dar o composto 18a. 1 H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,90 (s, 3H), 4,36 (br s, 2H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 3H). Etapa 2: 4-(tiofen-2-iletinil)-3-(2,2,2-trifluoroacetamido)benzoato de metila
179 / 236 (18b)
[00258] O Composto 18a (450 mg, 1,68 mmol) foi dissolvido em THF seco (1 mL) e a mistura foi esfriada a 0°C. Depois o anidrido 2,2,2-trifluoro- acético (0,47 mL, 3,4 mmol) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada por 15 min, diluída com EA (100 mL) e lavada com NaHCO3-água (1:1, 50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC para dar o composto 18b como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,95 (s, 3H), 7,08-7,10 (m, 1H), 7,37- 7,38 (m, 1H), 7,43-7,44 (m, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,90-7,92 (m, 1H), 8,75 (br s, 1H), 8,97 (d, 1H). Etapa 3: 3-(2-cianotiofen-3-il)-2-(tiofen-2-il)-1H-indol-6-carboxilato de metila (18c)
[00259] Um tubo de micro-ondas seco foi carregado com o composto 18b (187 mg, 0,53 mmol), Cs2CO3 (259 mg, 0,79 mmol), Pd(PPh3)4 (31 mg, 0,03 mmol) e 3-bromotiofeno-2-carbonitrila (149 mg, 0,79 mmol). CH3CN desgaseificado (2,5 mL) foi adicionado e o tubo foi purgado com N2. A mistura foi agitada a 100°C por 1 h, esfriada, diluída com EA (80 mL) e lavada com NaHCO3:água (1:1, 40 mL), água (20 mL) e salmoura (15 mL). A camada orgânica foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada para dar o composto 18c como um sólido amarelo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 3,88 (s, 3H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,33-7,46 (m, 3H), 7,64-7,71 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,19-8,21 (m, 1H), 12,32 (s, 1H). Etapa 4: 1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(2-cianotiofen-3-il)-2-(tiofen-2-il)-1H- indol-6-carboxilato de metila (18)
180 / 236
[00260] O Composto 18c (180 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em THF (15 mL) e NaH (3,9 mmol disperso em óleo mineral) foi adicionado seguido pelo cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (188 mg, 0,89 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h, extinta pela adição cuidadosa de água, diluída com EA (250 mL) e lavada com água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC e depois HPLC preparativa (55 a 60% de acetonitrila em 15 mM de tampão de NH4HCO3, pH 10) para dar o composto 18 como um sólido branco. Exemplo 19 Ácido 1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(2-cianotiofen-3-il)-2-(tiofen-2-il)-1H- indol-6-carboxílico (19)
[00261] O Composto 18 (77 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em THF (4 mL) e esfriado a 0°C. Em um frasco de 4 mL separado LiOH (48 mg, 2,0 mmol) foi dissolvido em água (4 mL) e esfriado a 0°C. A solução de base foi adicionada às gotas à solução do composto 18 e a mistura resultante foi agitada vigorosamente durante a noite (a reação lentamente se adaptou à temperatura ambiente). A reação foi novamente esfriada a 0°C, extinta com HCl 2 N (1,4 mL) e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi secada em MgSO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa (Xbridge, 30 a 60% de acetonitrila em 0,1% de tampão de TFA) para dar o composto 19 como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,07 (d, 1H), 7,12-7,15 (dd, 1H), 7,24-7,25 (dd, 1H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,55-7,63 (m, 2H), 7,76-7,77 (dd, 1H), 7,97-8,00 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,89 (m, 1H), 13,29 (br s, 1H); MS: 542 (M+NH3+1)+.
181 / 236 Exemplo 20 Etapa 1: 2-(Tiofen-2-iletinil)anilina (20a)
[00262] A uma mistura do 2-iodoanilina (40,0 g, 183 mmol), CuI (700 mg, 3,70 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1,30 g, 1,83 mmol) e TEA (120 mL) em ACN (1 L) foi adicionado 2-etiniltiofeno (24,0 g, 219 mmol) sob N2 por intermédio de uma seringa. A mistura foi agitada a 50°C durante a noite, esfriada, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 50:1) para produzir o composto 20a como um sólido amarelo. Etapa 2: 4-Cloro-N-(2-(tiofen-2-iletinil)fenil)benzenossulfonamida (20b)
S NH 20b
S O
O Cl
[00263] A uma solução do composto 20a (10,0 g, 50,3 mmol), cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (13,1 g, 62,3 mmol) e piridina (4,17 g, 52,8 mmol) em DCM (150 mL) foi adicionada DMAP (306 mg, 2,5 mmol) na temperatura ambiente. A mistura foi aquecida ao refluxo durante a noite, esfriada, lavada com HCl 2 N e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e depois o resíduo foi lavado com PE para dar o composto 20b como um sólido amarelo. Etapa 3: 1-((4-Clorofenil)sulfonil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-2-(tiofen-2-il)-1H-indol (20c)
182 / 236
[00264] Uma mistura do composto 20b (11,0 g, 29,4 mmol), Cs2CO3 (19 g, 59 mmol), AsPh3 (1,36 g, 4,40 mmol), Pd2(dba)3 (1,34 g, 1,48 mmol) e B2Pin2 (15 g, 59 mmol) em dioxano (175 mL) foi agitada sob N2 a 60°C por 2 h, esfriada, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 20:1 a 5:1) para produzir o composto 20c como um sólido branco. Etapa 4: 1-((4-Clorofenil)sulfonil)-3-(2-clorotiofen-3-il)-2-(tiofen-2-il)-1H- indole (20)
[00265] Uma solução do composto 20c (200 mg, 0,40 mmol), 3- bromo-2-clorotiofeno (79 mg, 0,40 mmol), Pd(PPh3)4 (46 mg, 40 µmol) e K3PO4 (404 mg, 1,6 mmol) em dioxano/H2O (10:1, 22 mL) foi agitada sob N2 a 100°C durante a noite, esfriada, filtrada e lavada com DCM. Depois o filtrado foi concentrado e purificado pela HPLC preparativa para produzir o composto 20 como um sólido branco. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,35 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,40-7,25 (m, 8H), 7,13 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 6,61 (d, J = 4,2 Hz, 1H); MS: 589,0 (M+1)+. Exemplos 20/1 a 20/25
[00266] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 20 usando blocos de construção apropriados. # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1 H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,02 (s, 9H), 6,67 (s, 1H), 6,98-7,01 (m, 1H), 20/1 7,08 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,28-7,30 (m, 3H), 7,35- 7,43 (m, 3H), 7,47-7,50 (m, 2H), 8,32 (s, 1H).
183 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1 H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,04-7,01 (m, 1H), 7,42-7,19 (m, 8H), 7,48- 20/2 7,57 (m, 2H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H); MS: 476,0 (M+1)+. 1 H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,29 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 6,72-6,73 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 3,8, 5,0 Hz, 20/3 1H), 7,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,25-7,46 (m, 9H), 8,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H); MS: 505,9 (M+1)+. 1
NC S H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,04 (dd, J = 3,8, S 5,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 0,9, 20/4 N
S O 3,6 Hz, 1H), 7,26-7,47 (m, O 8H), 7,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, Cl 1H); MS: 498,0 (M+18)+. 1 H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 2,54 (s, 3H), 6,97 (dd, J = 3,8, 8,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 20/5 1H), 7,23-7,57 (m, 10H), 8,14-8,17 (m, 1H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H); MS: 545,0 (M+18)+.
1 H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,99-7,02 (m, 1H), 7,16-7,42 (m, 11H), 7,47 (t, 20/6 J = 8,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H); MS: 493,0 (M+1)+.
1 N H-RMN (CDCl3, 300 NC MHz) δ: 7,09 (dd, J = 3,9,
N 5,1 Hz, 1H), 7,26-7,28 (m,
S 2H), 7,36-7,41 (m, 6H), 20/7 N 7,48-7,52 (m, 1H), 8,43 (d, S O J = 8,4 Hz, 1H), 8,60 (d, J =
O 2,4 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,4 Hz, 1H); MS: 477,0 Cl (M+1)+.
184 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 20/8 20/9 20/ 10 1 H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,80 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,98-7,08 (m, 3H), 20/ 7,20-7,22 (m, 1H), 7,33- 11 7,53 (m, 7H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H); MS: 482,0 (M+18)+.
1 H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,74-6,84 (m, 2H), 6,89 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 20/ 7,00-7,03 (m, 1H), 7,20 (d, 12 J = 2,7 Hz, 1H), 7,32-7,51 (m, 6H), 8,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H); MS: 483,0 (M+1)+.
S NC 1 H-RMN (CDCl3, 300 S MHz) δ: 6,81 (d, J = 4,8 Hz, 20/ 1H), 7,06 (dd, J = 3,2, 5,0
N 13 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz,
S O O 1H), 7,29-7,49 (m, 9H), 8,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H). Cl
185 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1 H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 3,79 (s, 3H), 6,77- 6,79 (m, 3H), 7,05 (dd, J = 20/ 3,8, 5,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J 14 = 0,9, 3,6 Hz, 1H), 7,31- 7,49 (m, 7H), 8,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H); MS: 477,0 (M+1)+. 1 H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 2,55-2,60 (m, 2H), 2,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 6,79 (d, J = 5,1 20/ Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 3,9, 15 5,1 Hz, 1H), 7,15-7,18 (m, 3H), 7,33-7,50 (m, 7H), 8,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H); MS: 550,0 (M+18)+. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48-7,33 (m, 10H), 20/ 6,98-6,94 (m, 2H), 3,75 (s, 16 3H), 2,29-2,08 (m, 3H), 1,77-1,36 (m, 5H); MS: 486,2 (M+18)+. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 N MHz) δ: 8,61 (s, 1H), 8,30 NC (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 20/ 8,0 Hz, 1H), 7,96-7,92 (m, 17 N 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), S O 7,55-7,48 (m, 3H), 7,37-
O 7,29 (m, 7H), 7,05-7,03 (m, 2H), 3,79 (s, 3H); MS: O 516,1 (M+1)+.
1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 20/ 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 18 1H), 7,61-7,50 (m, 2H), 7,43-7,01 (m, 13H), 3,79 (s, 3H); MS: 538,1 (M+18)+.
1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51-7,21 (m, 14H), 20/ 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 19 3,77 (s, 3H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,60-2,49 (m, 2H), 2,15-2,09 (m, 1H); MS: 534,1 (M+18)+.
186 / 236 # bloco(s) de construção estrutura dados analíticos 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9,07 (dd, J = 1,2, 4,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 20/ 1H), 7,79 (dd, J = 4,2, 8,6 20 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 3H), 7,36-7,27 (m, 7H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H); MS: 516,1 (M+1)+. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,25 (m, 10H), 20/ 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 21 7,01-6,97 (m, 2H), 6,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,85 (s, 3H); MS: 460,1 (M+1)+. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44-7,29 (m, 10H), 20/ 7,02-6,98 (m, 2H), 6,75 (d, 22 J = 6,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,54 (s, 3H); MS: 476,1 (M+1)+. 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52-7,28 (m, 10H), 20/ 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 23 6,77 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,43 (s, 3H); MS: 502,1 (M+18)+.
20/ 24
F P29
N N
HO NH2 Br O Cl O 20/ S O 25 O Cl
F Br P5
F Exemplo 21
187 / 236 Ácido 3-(1-((4-Clorofenil)sulfonil)-2-(tiofen-2-il)-1H-indol-3-il)tiofeno-2- carboxílico (21)
[00267] Uma solução do composto 20/1 (95 mg, 0,24 mmol) e TFA (0,5 mL) em DCM (2,5 mL) foi agitada na temperatura ambiente por 4 h, concentrada e depois o resíduo foi triturado com PE incluindo uma quantidade pequena de EA para dar o composto 21 como um sólido branco. 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 6,79 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 1,1, 2,6 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,26-7,40 (m, 6H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,55 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 6,3 Hz, 1H); MS: 497,9 (M–1)–. Exemplos 21/1 a 21/3
[00268] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 20 usando o material de partida apropriado. # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,34 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,58-7,13 (m, 21/1 10H), 6,97-6,87 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,49 (br s, 2H); MS: 547,0 (M–1)–.
1 H-RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 21/2 6H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,16-7,04 (m, 4H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H); MS: 546,9 (M–1)– .
188 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,43 (dd, J = 9,4, 4,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J 21/3 = 8,0 Hz, 1H), 7,54-7,30 (m, 9H), 7,09 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 55,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H); MS: 737,0 (M–1)–.
Exemplo 22 3-(1-((4-Clorofenil)sulfonil)-2-(tiofen-2-il)-1H-indol-3-il)tiofeno-2- carboxamida (22)
[00269] A uma solução do composto 21 (90 mg, 0,18 mmol) e HATU (137 mg, 0,36 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado DIEA (116 mg, 0,90 mmol) na temperatura ambiente. A solução foi agitada por 20 min, depois NH4Cl (19 mg, 0,36 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, esfriada, diluída com água e agitada por 10 min. A mistura foi filtrada para dar o composto 22 como um sólido amarelo. 1 H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 5,16 (br s, 2H), 6,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 3,6, 5,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,23-7,49 (m, 9H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H); MS: 499,0 (M+1)+. Exemplo 23 Ácido 1-((4-Clorofenil)sulfonil)-3-(2-cianotiofen-3-il)-2-(tiofen-2-il)-1H-
189 / 236 indol-5-carboxílico (23)
[00270] Uma solução do composto 20/10 (49 mg, 90 µmol) e LiOH·H2O (12 mg, 0,27 mmol) em THF/H2O (3:1, 8 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, concentrada, ajustada até o pH de 5 a 6 com HCl 1 N e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 23 como um sólido amarelo. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 8,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,22-8,18 (m, 2H), 7,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,44-7,26 (m, 6H), 7,10- 7,07 (m, 1H), 6,88 (d, J = 4,8 Hz, 1H); MS: 522,8 (M–1)–. Exemplos 23/1 a 23/3
[00271] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 23 usando o material de partida apropriado. # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ: 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 5,1, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,39-7,25 (m, 6H), 23/1 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,07- 7,04 (m, 1H), 6,91 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,4 Hz, 2H); MS: 519,0 (M+1)+, 536,1 (M+18)+.
23/2 23/3 Exemplo 24
190 / 236 Etapa 1: 3-((2-iodofenil)amino)propanoato de metila (24a)
[00272] Uma mistura de 2-iodoanilina (50 g, 288 mmol) e acrilato de metila (103 mL, 1,14 mol) em AcOH (60 mL) foi agitada a 90°C em um tubo selado por 48 h, esfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado, diluído com Na2CO3 aq. e extraída com EA (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada para produzir o composto 24a como um óleo amarelo. Etapa 2: 3-((2-iodofenil)(metil)amino)propanoato de metila (24b)
[00273] Uma mistura do composto 24a (17,7 g, 58,1 mmol), CH3I (29 mL, 46 mmol) e K2CO3 (16,3 g, 118 mmol) em ACN (120 mL) foi agitada a 80°C em um tubo selado por 48 h, esfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado, diluído com H2O e extraído com EA (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada para produzir o composto bruto 24b como um óleo amarelo. Etapa 3: 3-(metil(2-(tiofen-2-iletinil)fenil)amino)propanoato de metila (24c)
[00274] Uma mistura do composto 24b (24,8 g, 77,7 mmol), 2-etinil- tiofeno (15,6 mL, 154 mmol), CuI (296 mg, 1,56 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (546 mg, 0,778 mmol) e TEA (39,3 g, 389 mmol) em ACN (90 mL) foi agitada a 80°C em um tubo selado durante a noite, esfriada e filtrada. O filtrado foi
191 / 236 concentrado e purificado pela FCC (PE:EA = 20:1) para produzir o composto 24c como um óleo marrom. Etapa 4: 3-(3-(2-cianotiofen-3-il)-2-(tiofen-2-il)-1H-indol-1-il)propanoato de metila (24d)
[00275] Uma mistura do composto 24c (23,2 g, 77,6 mmol), 3-bromo- tiofeno-2-carbonitrila (16,1 g, 85,6 mmol), n-Bu4NI (2,90 g, 7,76 mmol) e PdCl2(dppf) (1,70 g, 2,33 mmol) em ACN (150 mL) foi agitada a 90°C sob N2 durante a noite, esfriada, extinta com H2O e extraída com EA (2 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 5:1) para produzir o composto 24d como um óleo marrom; MS: 393,0 (M+1)+. Etapa 5: 3-(2-(Tiofen-2-il)-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrila (24e)
[00276] Uma mistura do composto 24d (12,6 g, 32,1 mmol) e DBU (10,1 mL, 64,2 mmol) em DMF (100 mL) foi agitada a 120°C durante a noite, esfriada, diluída com H2O e extraída com EA (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com H2O (2 x 100 mL) e salmoura, secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 5:1) para produzir o composto 24e como um sólido amarelo; MS: 307,0 (M+1)+. Etapa 6: 3-(1-(Ciclohexilsulfonil)-2-(tiofen-2-il)-1H-indol-3-il)tiofeno-2- carbonitrila (24)
[00277] A uma solução do composto 24e (200 mg, 0,65 mmol) em THF (20 mL) a -78°C sob N2 foram adicionados LiHMDS (1,0 M em THF, 0,8 mL, 0,8 mmol) às gotas. A mistura foi agitada a -78°C por 30 min, depois
192 / 236 cloreto de ciclohexanossulfonila (144 mg, 0,80 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a -78°C por 2 h, diluída com NH4Cl aq. e extraída com DCM (3 x). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para produzir o composto 24 como um sólido amarelo. 1H-RMN (CDCl3, 300 MHz) δ: 1,08-1,12 (m, 3H), 1,46-1,60 (m, 3H), 1,73-1,77 (m, 4H), 3,06-3,16 (m, 1H), 6,86 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 3,6, 4,8 Hz, 1H), 7,27-7,51 (m, 6H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H); MS: 467,7 (M+Na)+. Exemplo 25 Etapa 1: 2-(tiazol-5-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (25a)
[00278] Uma mistura de 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (4,20 g, 12,2 mmol), 5-bromo-tiazol (2,00 g, 12,2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (877 mg, 1,20 mmol) e K2CO3 (5,10 g, 36,6 mmol) em dioxano/H2O (50 mL/5 mL) foi agitada a 100°C sob N2 durante a noite, esfriada, diluída com EA (300 mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 5:1) para dar o composto 25a como um óleo incolor. Etapa 2: 3-bromo-2-(tiazol-5-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (25b)
[00279] Uma mistura do composto 25a (2,6 g, 8,7 mmol) e NBS (1,85 g, 10,4 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada na temperatura ambiente sob N2 durante a noite, diluída com água e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada
193 / 236 orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 10:1) para dar o composto 25b como um sólido amarelo. Etapa 3: 3-(2-cianotiofen-3-il)-2-(tiazol-5-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc- butila (25c)
[00280] Uma mistura do composto 25b (620 mg, 1,60 mmol), 3- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiofeno-2-carbonitrila (376 mg, 1,60 mmol), Pd(dppf)Cl2 (117 mg, 160 µmol) e K2CO3 (662 mg, 4,80 mmol) em dioxano/H2O (20 mL/2 mL) foi agitada a 100°C sob N2 durante a noite, esfriada, diluída com EA (200 mL) e lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 5:1) para dar o composto 25c como um óleo amarelo. Etapa 4: 3-(2-(Tiazol-5-il)-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrila (25d)
[00281] Uma mistura do composto 25c (320 mg, 0,79 mmol) e TFA (4 mL) em DCM (10 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, concentrada, neutralizada com NaHCO3 sat. aq. e extraída com EA (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto 25d, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 5: 3-(1-((4-Clorofenil)sulfonil)-2-(tiazol-5-il)-1H-indol-3-il)tiofeno-2- carbonitrila (25)
[00282] A uma solução do composto 25d (200 mg, 0,65 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (39 mg, 0,98 mmol) sob N2 a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min, depois cloreto de 4-cloro-
194 / 236 benzenossulfonila (165 mg, 0,78 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min, vertida em NH4Cl sat. aq. (50 mL) e extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa (CH3CN/H2O = 20% a 95%, 5 mmol de NH4HCO3) para produzir o composto 25 como um sólido amarelo. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,66-7,56 (m, 5H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,11 (d, J = 5,2 Hz, 1H); MS: 481,8 (M+1)+. Exemplo 26 Etapa 1: 3-(2-cianotiofen-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-Butila (26a)
[00283] A uma solução de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 5,8 mmol), 3-bromo-tiofeno- 2-carbonitrila (1,1 g, 5,8 mmol) e K2CO3 (2,40 g, 17,4 mmol) em dioxano/H2O (20 mL/2 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (413 mg, 0,58 mmol) sob N2. A mistura foi agitada a 90°C por 4 h, evaporada e purificada pela FCC (PE:EA = 20:1 a 10:1) para produzir o composto 26a como um óleo amarelo. Etapa 2: 2-bromo-3-(2-cianotiofen-3-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (26b)
195 / 236
[00284] A uma solução do composto 26a (1,30 g, 4,01 mmol) em CCl4 (20 mL) foram adicionados NBS (1,40 g, 8,02 mmol) e AIBN (65,4 mg, 401 µmol). A mistura foi agitada a 100°C por 48 h, evaporada e purificada pela FCC (PE:EA = 10:1) para produzir o composto 26b como um óleo amarelo. Etapa 3: 3-(2-cianotiofen-3-il)-2-fenil-1H-indol-1-carboxilato de terc-butila (26c)
[00285] A uma solução do composto 26b (500 mg, 1,24 mmol), PhB(OH)2 (302 mg, 2,48 mmol) e K2CO3 (513 mg, 3,72 mmol) em dioxano (15 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (88,4 mg, 124 µmol) sob N2. A mistura foi agitada a 90°C durante a noite, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 10:1) para produzir o composto 26c como um óleo amarelo. Etapa 4: 3-(2-fenil-1H-indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrila (26d)
[00286] A uma solução do composto 26c (616 mg, 1,54 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado TFA (2 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2 h, concentrada e purificada para produzir o composto 26d como um sólido branco. Etapa 5: 3-(1-((4-Clorofenil)sulfonil)-2-fenil-1H-indol-3-il)tiofeno-2- carbonitrila (26)
[00287] A uma solução do composto 26d (147 mg, 488 µmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (78 mg, 2,0 mmol) sob N2 a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min, depois cloreto de 4-cloro-benzenossulfonila
196 / 236 (310 mg, 1,46 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min, extinta com NH4Cl sat. aq. e extraída com DCM (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 20:1) para produzir o composto 26 como um sólido branco. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 2H), 7,53-7,27 (m, 10H), 6,96 (d, J = 4,8 Hz, 1H); MS: 491,7 (M+18)+. Exemplo 26/1
[00288] O seguinte Exemplo foi preparado similarmente como descrito para o Exemplo 26 usando o material de partida apropriado. # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,55- 26/1 7,48 (m, 3H), 7,43-7,32 (m, 4H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,00 (d, J = 4,8 Hz, 1H); MS: 509,6 (M+18)+.
Exemplo 27 Ácido 2-(4-((3-(2-cianotiofen-3-il)-2-fenil-1H-indol-1-il)sulfonil)fenóxi)- acético (27)
[00289] A uma solução do composto 1/43 (70 mg, 130 µmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado NaOH (2 N, 0,5 mL) e a mistura foi agitada durante a noite. Depois o MeOH foi removido e a solução foi ajustada até o pH < 2 com HCl 2 N, extraída com EA (10 mL) e lavada com salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para produzir o composto 27 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,21 (br s, 1H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,52-7,34 (m, 8H), 7,27 (d, J = 7,0
197 / 236 Hz, 2H), 7,01-6,99 (m, 3H), 4,75 (s, 2H); MS: 515,1 (M+1)+. Exemplos 27/1 a 27/3
[00290] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 27 usando o material de partida apropriado. # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,55 (br s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 27/1 7,55-7,34 (m, 10H), 7,28 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H); MS: 499,1 (M+1)+.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13,18 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 27/2 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63- 7,52 (m, 4H), 7,45-7,32 (m, 7H), 6,97 (d, J = 5,0 Hz, 1H); MS: 561,2 (M+1)+.
1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,85 (br s, 1H), 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 27/3 7,54-7,51 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 8H), 7,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H); MS: 505,0 (M+1)+.
Exemplo 28
S
NC O H2 N
N S O
O 28
O 3-(4-(3-(2-Cianotiofen-3-il)-1-((4-metóxifenil)sulfonil)-1H-indol-2-il)fenil)- propanamida (28)
[00291] A uma solução do composto 15/6 (200 mg, 0,40 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados EDCI (100 mg, 0,50 mmol), DMAP (60 mg, 0,50 mmol) e NH4Cl (70 mg, 0,50 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 12 h, diluída com água (100 mL) e extraída com EA (3 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura
198 / 236 (50 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 28 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,50- 7,47 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 5H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,85 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 8,0 Hz, 2H); MS: 542,1 (M+1)+. Exemplo 29 Etapa 1: 2-cloro-3’-((2-((4-(difluorometil)fenil)sulfonamido)-5-fluorofenil) etinil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (29a) Cl
O O F NH S O
O 29a
F F
[00292] O Composto 29a foi sintetizado similarmente como descrito no Exemplo 1, Etapas 1 e 2 usando os blocos de construção apropriados. Etapa 2: 2-cloro-3’-(1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2- il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (29b)
199 / 236
[00293] A uma solução do composto 29a (400 mg, 0,70 mmol) em MeCN (12,0 mL) foram adicionados K2CO3 (193 mg, 1,40 mmol) e Pd(PPh3)4 (81 mg, 70 µmol) sob N2. A mistura foi agitada a 100°C por 2 h, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em EA (200 mL) e lavada com H2O (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:4) para dar o composto 29b como um óleo incolor. Etapa 3: 3’-(3-bromo-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2- il)-2-cloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (29c)
[00294] A uma solução do composto 29b (150 mg, 0,26 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado NBS (56 mg, 0,31 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, vertida em EA (200 mL) e lavada com H2O (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela TLC preparativa (EA:PE = 1:4) para dar o composto 29c como um sólido branco. Etapa 4: 2-cloro-3’-(1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-3-(2,6-dimetilfenil)-5- fluoro-1H-indol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (29)
[00295] A uma solução do composto 29c (150 mg, 0,23 mmol) em dioxano (8 mL) foram adicionados ácido 2,6-dimetilfenilborônico (45 mg, 0,30 mmol), Cs2CO3 (176 mg, 0,46 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 23 µmol) sob N2. A mistura foi agitada a 90°C durante a noite, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em EA (200 mL) e lavada com H2O (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela TLC preparativa (EA:PE = 1:4) para dar o
200 / 236 composto 29 como um óleo incolor. Exemplos 29/1 a 29/3
[00296] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 29 usando o(s) material(is) de partida apropriado(s).
29/1 K2CO3 dioxano/H2O 10:1 29/2 100°C, 14 h 29/3 Exemplo 30 Ácido rac-(1R,2R)-2-(3-(3-(2-cianotiofen-3-il)-1-tosil-1H-indol-2-il)fenil)- ciclopropano-1-carboxílico (30)
[00297] A uma solução do composto 1/56 (130 mg, 0,23 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado LiOH⋅H2O (49 mg, 1,18 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. Depois a mistura foi concentrada,
201 / 236 ajustada até o pH < 4 com HCl 2 N aq. e extraída com EA (3 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 30 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,36 (s, 1H), 8,27 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,41- 7,26 (m, 8H), 7,10-7,08 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,88 (s,1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,73-1,68 (m, 1H), 1,44-1,39 (m, 1H), 1,25-1,18 (m, 1H). MS: 521 (M–18+H)+. Exemplos 30/1 a 30/16
[00298] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 30 usando os materiais de partida apropriados. # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 13,12 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 30/ 7,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 1 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 4H), 7,31-7,25 (m, 3H), 7,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H); MS: 574,8 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51-7,32 30/ (m, 9H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2 2H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 2,22 (s, 3H), 1,62 (s, 6H); MS: 615,0 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,75 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05- 30/ 8,02 (m, 2H), 7,84 (d, J = 7,5 3 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,54- 7,25 (m, 9H), 7,11 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,61 (s, 6H); MS: 618,1 (M+1)+.
202 / 236
# material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,35 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,61-7,44 (m, 5H), 30/ 7,42-7,08 (m, 4H), 7,07-7,06 4 (m, 1H), 7,00-6,94 (m, 2H), 2,39-2,34 (m, 1H), 1,72 (s, 1H), 1,44-1,40 (m, 1H), 1,25- 1,23 (m, 1H); MS: 540,8 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,05 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,60-7,46 (m, 5H), 30/ 7,40-7,23 (m, 4H), 7,13 (d, J = 5 7,5 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,96 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,56 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,15 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,74-1,70 (m, 2H); MS: 560,8 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,83- 7,79 (m, 1H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,62-7,58 (m, 1H), 30/ 7,53-7,42 (m, 4H), 7,23 (d, J = 6 5,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,54-4,43 (m, 4H), 3,77- 3,73 (m, 1H); MS: 574,7 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,51- 7,34 (m, 7H), 7,16 (t, J = 7,5 30/ Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,0 Hz, 7 1H), 6,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,55-6,53 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,01-3,97 (m, 2H), 3,91- 3,88 (m, 2H), 3,54-3,50 (m, 1H); MS: 574,1 (M+1)+. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 7,64- 7,51 (m, 5H), 7,42-7,36 (m, 30/ 2H), 7,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8 7,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 2,52-2,45 (m, 1H), 1,78-1,75 (m, 1H), 1,48-1,42 (m, 1H), 1,24-1,18 (m, 1H); MS: 582,1 (M+18)+.
203 / 236
# material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7,42-7,36 (m, 3H), 30/ 7,10 (s, 1H), 7,05 (d, J = 5,0 9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 2,39- 2,35 (m, 1H),1,79-1,72 (m, 1H), 1,43-1,38 (m, 1H), 1,25- 1,20 (m, 1H); MS: 610,0 (M+18)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,29 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,46-7,34 (m, 3H), 7,25- 30/ 7,19 (m, 2H), 7,14-7,10 (m, 10 2H), 6,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,37-2,35 (m, 1H), 1,82-1,75 (m, 1H), 1,45- 1,38 (m, 1H),1,28-1,22 (m, 1H); MS: 529,2 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,49 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,58-7,40 (m, 5H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,16-7,13 30/ (m, 1H), 6,98 (d, J = 5,0 Hz, 11 1H), 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,33-3,28 (m, 2H), 3,21-3,14 (m, 3H), 2,21-2,13 (m, 2H); MS: 587,8 (M+1)+. 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,35 (br s, 1H), 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,52-7,39 (m, 3H), 7,27-7,13 30/ (m, 4H), 7,04 (d, J = 5,0 Hz, 12 1H), 2,88-2,83 (m, 1H), 2,41- 2,36 (m, 1H), 1,75-1,72 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 1H), 1,28- 1,25 (m, 1H), 0,99-0,94 (m, 4H); MS: 471,0 (M-18+H)+. 1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,27-7,17 (m, 9H), 30/ 6,74 (s, 1H), 6,60 (d, J = 5,5 13 Hz, 1H), 2,40-2,36 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,51-1,48 (m, 1H), 1,17- 1,13 (m, 1H); MS: 548,0 (M+1)+.
204 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 12,38 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,36-7,13 (m, 8H), 7,15 30/ (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,96-6,92 14 (m, 2H), 6,48-6,46 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,73-1,69 (m, 1H), 1,45- 1,40 (m, 1H), 1,27-1,23 (m, 1H); MS: 530,0 (M–1)–. F 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-
O d6) δ: 12,35 (br s, 1H), 8,25 (d,
OH NC J = 8,5 Hz, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,57-7,34 (m, 8H), 7,32- 30/ 7,18 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 6,84 15 N O (s, 1H), 2,32-2,29 (m, 4H), S O 1,64-1,61 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 1H), 1,19-1,16 (m, 1H); MS: 549,0 (M–1)–.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ: 8,32-8,28 (m, 1H), 7,94- 30/ 7,88 (m, 3H), 7,65-7,24 (m, 16 12H), 7,04-6,85 (m, 2H), 5,19 (br s, 1H), 1,23 (s, 6H); MS: 663,0 (M–1)– Exemplo 31 Ácido 3-((6-(1-((4-clorofenil)sulfonil)-3-(2-cianotiofen-3-il)-1H-indol-2-il)- piridin-2-il)óxi)propanóico (31)
[00299] Uma solução do composto 1/62 (110 mg, 0,19 mmol) em HCl 4 N em dioxano (30 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido, EA (20 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 31 como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,38 (s, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,94-7,91 (m, 2H), 7,77-
205 / 236 7,65 (m, 3H), 7,54-7,42 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,4 Hz, 2H); MS: 563,8 (M+1)+. Exemplo 32 3’-(3-(2-Cianotiofen-3-il)-1-tosil-1H-indol-2-il)-N-(metilsulfonil)-[1,1’- bifenil]-3-carboxamida (32)
[00300] Uma solução turva do composto 30/1 (100 mg, 0,17 mmol), metanossulfonamida (17 mg, 0,17 mmol), DMAP (21 mg, 0,17 mmol) e EDCI (50 mg, 0,26 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada por 14 h na temperatura ambiente. O produto foi purificado a partir da mistura pela HPLC preparativa para dar o composto 32 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,30 (s, 1H), 8,31-7,92 (m, 4H), 7,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 3H), 7,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS: 652,1 (M+1)+. Exemplos 32/1 a 32/5
[00301] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 32 usando os materiais de partida apropriados. # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,09 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,54- 32/ 7,23 (m, 7H), 7,10-6,96 (m, 1 3H), 3,28 (s, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,09-2,06 (m, 1H), 1,51-1,46 (m, 1H), 1,35- 1,32 (m, 1H); MS: 658,0 (M+Na)+.
206 / 236 # material de partida estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,27 (dd, J = 9,1, 4,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,46-7,28 (m, 5H), 7,20-7,07 (m, 2H), 6,94 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 32/ 6,57-6,48 (m, 2H), 6,24 (s, 2 1H), 3,95 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,89-3,80 (m, 1H), 3,72 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,34 (s, 6H); MS: 685,0 (M+1)+.
32/ 3 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,32 (s, 1H), 8,31-8,28 (m, 1H), 8,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 32/ 5,0 Hz, 1H), 7,99-7,97 (m, 4 2H), 7,55-7,35 (m, 4H), 7,41-7,33 (m, 3H), 7,26- 7,18 (m, 3H), 7,07-7,03 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); MS: 701,9 (M–1)–.
1 H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,44 (dd, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 8,08-8,04 (m, 3H), 7,93 (dd, J = 8,5, 32/ 1,5 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,3 5 Hz, 1H), 7,55-7,32 (m, 9H), 7,12 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 3,36 (s, 3H); MS: 756,8 (M–1)–.
Exemplo 33
207 / 236 3’-(3-(2-cianotiofen-3-il)-5-fluoro-7-hidróxi-1-tosil-1H-indol-2-il)-[1,1’- bifenil]-4-carboxilato de metila (33)
[00302] A uma solução do composto 1/101 (120 mg, 0,19 mmol) em DCM (6 mL) a -78°C foi lentamente adicionado BBr3 (10 mL, 1 M em DCM). A mistura foi agitada nesta temperatura por 40 min e na temperatura ambiente por 1 h, extinta com H2O (20 mL) e extraída com EA (2 x 100 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado pela TLC preparativa (EA:PE = 1:1) para produzir o composto 33 como um óleo amarelo. Exemplo 34 Etapa 1: 2-((3’-(3-(2-cianotiofen-3-il)-1-tosil-1H-indol-2-il)-5-fluoro-4- (hidroximetil)-[1,1’-bifenil]-3-il)sulfonil)acetato de etila (34a)
[00303] A uma solução do composto 1 (290 mg, 0,54 mmol) em dioxano (15 mL) foram adicionados composto P3-1 (193 mg, 0,54 mmol), B2Pin2 (166 mg, 0,65 mmol), Pd(dppf)Cl2 (39 mg, 0,05 mmol) e KOAc (107 mg, 1,09 mmol). A mistura foi agitada a 100°C durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado pela TLC preparativa (EA:PE = 1:1) para produzir o composto 34a como um óleo amarelo.
208 / 236 Etapa 2: ácido 2-((3’-(3-(2-cianotiofen-3-il)-1-tosil-1H-indol-2-il)-5-fluoro-4- (hidroximetil)-[1,1’-bifenil]-3-il)sulfonil)acético (34)
[00304] A uma solução do composto 34a (90 mg, 0,12 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado LiOH⋅H2O (26 mg, 0,62 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1,5 h. Depois o EtOH foi removido, água foi adicionada e o pH foi ajustado até < 4 pela adição de HCl 2 N. A mistura foi extraída com EA (3 x 40 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 mL), secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para produzir o composto 34 como um sólido branco. 1H- RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64-7,30 (m, 9H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,29 (s, 3H); MS: 718,1 (M+18)+. Exemplo 35 Etapa 1: 3’-((2-amino-5-fluorofenil)etinil)-2-cloro-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (35a)
[00305] A uma solução do composto P5 (5,00 g, 15,4 mmol) em TEA (60 mL) foram adicionados Pd(PPh3)4 (710 mg, 0,61 mmol), CuI (175 mg, 0,92 mmol), PPh3 (241 mg, 0,92 mmol), e 2-etinil-4-fluoroanilina (2,70 g, 20,0 mmol). A mistura foi agitada a 60°C sob N2 durante a noite. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificada pela FCC (PE:EA = 2:1) para dar o
209 / 236 composto 35a como um sólido amarelo claro. Etapa 2: 2-cloro-3’-((5-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)fenil)etinil)-[1,1’- bifenil]-4-carboxilato de metila (35b)
[00306] A uma solução do composto 35a (300 mg, 0,79 mmol) em DCM (15 mL) foram adicionados TFAA (199 mg, 0,95 mmol) e TEA (120 mg, 1,19 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 15 min, depois DCM (20 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com H2O (2 x 10 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4 e concentrada até a secura para produzir o composto bruto 35b como um sólido amarelo. Etapa 3: 2-cloro-3’-(3-(2-cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-[1,1’- bifenil]-4-carboxilato de metila (35c)
[00307] A uma solução do composto 35b (320 mg, 0,67 mmol) em ACN (20 mL) foram adicionados 3-bromotiofeno-2-carbonitrila (190 mg, 1,01 mmol), K2CO3 (185 mg, 1,34 mmol), e Pd(PPh3)4 (77 mg, 67 µmol) sob N2 e a mistura foi agitada a 100°C por 2 h, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em EA (20 mL) e lavada com H2O (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:3) para dar o composto 35c como um sólido amarelo. Etapa 4: 2-cloro-3’-(3-(2-cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-((6-(trifluorometil)- piridin-3-il)sulfonil)-1H-indol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (35)
[00308] A uma solução do composto 35c (200 mg, 0,41 mmol) em THF (8 mL) a 0°C foram adicionados NaH (60% em óleo mineral, 50 mg,
210 / 236 1,23 mmol) e cloreto de 6-(trifluorometil)piridino-3-sulfonila (201 mg, 0,82 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h e vertida em NH4Cl sat. aq. frio (50 mL). A mistura foi extraída com EA (2 x 50 mL) e lavada com salmoura (20 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela TLC preparativa (EA:PE = 1:3) para dar o composto 35 como um sólido amarelo. Exemplos 35/1 a 35/2
[00309] Os seguintes Exemplos foram preparados similarmente como descrito para o Exemplo 35 usando os materiais de partida apropriados. # material de partida estrutura 35/1 35/2 Exemplo 36 Ácido 5-(3-(3-(2-cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-il)fenil)-4- metilpicolinic (36)
[00310] A uma solução agitada do composto 2/13 (150 mg, 0,24 mmol) em THF (10 mL) na temperatura ambiente foi adicionado LiOH 1 N (1
211 / 236 mL) e a agitação foi continuada na temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi extraída com EA (100 mL), a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 36 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,39 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 10,0, 4,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,20-7,18 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (s, 3H); MS: 606,0 (M–1)–. Exemplo 36/1
[00311] O seguinte Exemplo foi preparado similarmente como descrito para o Exemplo 36 usando o material de partida apropriado. # material de partida Estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,30-8,27 (m, 1H), 8,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,40- 36/1 7,36 (m, 4H), 7,28-7,26 (m, 2H), 7,19-7,17 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS: 607,8 (M+1)+.
Exemplo 37 3-(2-(2’-Cloro-4’-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1’-bifenil]-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H- indol-3-il)tiofeno-2-carbonitrila (37)
[00312] A uma solução agitada do composto P2/15 (150 mg, 0,17 mmol) em acetona (10 mL) na temperatura ambiente foi adicionada HCl 1 N (1 mL) e a agitação foi continuada por 2 h. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura,
212 / 236 secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 37 como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ: 8,31-8,28 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11-8,09 (m, 1H), 8,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,59-7,56 (m, 3H), 7,47-7,20 (m, 7H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,21 (s, 3H); MS: 649,0 (M–1)–. Exemplo 37/1
[00313] O seguinte Exemplo foi preparado similarmente como descrito para o Exemplo 37 usando o material de partida apropriado. # material de partida Estrutura dados analíticos 1 H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,33-8,30 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02-7,76 (m, 5H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 37/1 3H), 7,30-7,26 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS: 694,0 (M+1)+.
Exemplo 38
O O S NC N F
N O estereoquímica relativa cis relative stereochemistry S O cis 38 (2R,4R)-1-(3-(3-(2-cianotiofen-3-il)-5-fluoro-1-tosil-1H-indol-2-il)fenil)-2- metilpiperidino-4-carboxilato de rel-metila (38)
[00314] A uma solução do composto 1 (500 mg, 0,91 mmol) em tolueno (15 mL) foram adicionados (2R,4R)-2-metilpiperidino-4-carboxilato de rel-metila (215 mg, 1,36 mmol), Cs2CO3 (869 mg, 2,27 mmol), Pd2(dba)3 (83 mg, 90 µmol) e BINAP (113 mg, 0,18 mmol) sob N2. A mistura foi agitada a 100°C durante a noite, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em EA (200 mL) e lavada com H2O (30 mL) e salmoura (30 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela TLC
213 / 236 preparativa (EA:PE = 1:1) para dar o composto 38 como um óleo amarelo. Exemplo 38/1
[00315] O seguinte Exemplo foi preparado similarmente como descrito para o Exemplo 38 usando os materiais de partida apropriados. # material de partidas estrutura 38/1 estereoisômeros relativos Exemplo 39 2-cloro-3’-(1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-3-(2-(3-fluoroazetidin -3-il)fenil)-1H-indol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (39)
[00316] A uma solução do composto 1/114 (30 mg, 40 µmol) em DCM (2 mL) foi adicionado TFA (0,2 mL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 4 h. A mistura foi vertida em água e o pH foi ajustado até 8 com NaHCO3 sat. aq.. Depois a mistura foi extraída com EA e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada até a secura para dar o composto 39 como um sólido amarelo. Exemplo 40
214 / 236 2-cloro-3’-(1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-3-(2-(3-fluoro-1- metil-azetidin-3-il)fenil)-1H-indol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (40)
[00317] A uma solução do composto 39 (27 mg, 40 µmol) em MeOH (2 mL) foi adicionado formaldeído (0,2 mL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 h. Depois NaBH(OAc)3 (82 mg, 0,37 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Água (40 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com DCM (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (30 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 1:1) para produzir o composto 40 como um sólido amarelo. Exemplo 41/1 e Exemplo 41/2 Atropisômeros separados de ácido 2-cloro-3’-(3-(2-ciano-6- metilfenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)-[1,1’- bifenil]-4-carboxílico (41/1 e 41/2)
[00318] O Composto 11/36 (300 mg) foi separado pela HPLC quiral (instrumento: Gilson-281; Coluna: IE 20*250, 10 µm; fase móvel n-hexano (0,1% de DEA):EtOH (0,1% de DEA) = 55:45; tempo de condução por injeção: 14 min; injeção: 0,4 mL; solução de amostra: 75 mg em 3 mL de MeOH) para dar como primeiro isômero de elução (tempo de retenção: 10,28 min) o composto 41/1 e como segundo isômero de elução (tempo de retenção: 14,35 min) o composto 41/2. RMN corresponde com o Exemplo 11/36; MS: 669,0 (M–1)–. Exemplo 42
215 / 236 Etapa 1: 4-(N-(4-fluoro-2-iodofenil)sulfamoil)benzoato de metila (42a)
[00319] A uma solução de 4-fluoro-2-iodoanilina (2,00 g, 8,43 mmol) em piridina (10 mL) foi adicionado 4-(clorossulfonil)benzoato de metila (2,20 g, 9,40 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Salmoura (40 mL) foi adicionada e o sólido formado foi separado pela filtração, lavado com EA (30 mL) e água (30 mL). O produto bruto foi liofilizado para dar o composto 42a como um sólido branco. Etapa 2: N-(4-Fluoro-2-iodofenil)-4-(2-hidroxipropan-2-il)benzeno- sulfonamida (42b)
[00320] A uma solução do composto 42a (3,50 g, 8,04 mmol) em THF(30 mL) foi adicionada uma solução de MeMgBr (2,0 M em THF, 20 mL, 40,0 mmol) a -78°C lentamente durante 20 min. A mistura foi agitada a - 78°C por 6 h antes a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. NH4Cl saturado aq. (50 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi extraída com EA (3 x 50 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e concentrada a vácuo para produzir o composto 42b como um sólido branco. Etapa 3: 2-cloro-3’-((5-fluoro-2-((4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)sulfonamido) fenil)-etinil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (42c)
216 / 236
[00321] A uma solução do composto 42b (1,30 g, 2,98 mmol) e composto P30 (740 mg, 2,74 mmol) em THF seco (20 mL) foram adicionados CuI (23 mg, 0,12 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (130 mg) e TEA (830 mg, 8,22 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 30 min sob argônio e depois agitada na temperatura ambiente durante a noite, diluída com água (30 mL) e extraída com EA (3 x 40 mL). A camada orgânica combinada foi lavada por salmoura (2 x 50 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE: EA = 5: 1) para dar o composto 42c como um sólido amarelo claro. Etapa 4: 2-cloro-3’-(5-fluoro-1-((4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)sulfonil)-3- iodo-1H-indol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (42d)
[00322] A uma solução do composto 42c (500 mg, 0,86 mmol) e K2CO3 (368 mg, 2,67 mmol) em ACN (30 mL) foi adicionado NIS (608 mg, 2,67 mmol) a -10°C sob argônio. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 30 min e agitada durante a noite. A mistura foi lavada com Na2S2O3 aq. sat. (3 x 20 mL) e extraída com DCM (2 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para dar o composto 42d como um sólido branco. Etapa 5: 2-cloro-3’-(3-(2-cianofenil)-5-fluoro-1-((4-(2-hidroxipropan-2-il)- fenil)sulfonil)-1H-indol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (42)
217 / 236
[00323] A uma solução do composto 42d (350 mg, 0,49 mmol), ácido (2-cianofenil)borônico (217 mg, 1,47 mmol) e K2CO3 (210 mg, 1,47 mmol) em uma mistura de dioxano e H2O (15 mL, 10:1) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (45 mg) sob argônio. A mistura foi agitada a 60°C por 4 h, esfriada, extinta com água (20 mL) e extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 mL), secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela TLC preparativa (PE:EA = 8: 5) para dar o composto 42 como um sólido amarelo. Exemplo 43/1 e Exemplo 43/2
O O O O NC NC F CN CN F N N O O
S S O 43/1 O 43/2 F2HC F2HC Isômeros separados (1s,4s)-4-(3-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4- (difluorometil) fenil)sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)fenil)ciclohexano-1- carboxilato de metila (43/1) e (1r,4r)-4-(3-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4- (difluorometil)fenil) sulfonil)-5-fluoro-1H-indol-2-il)fenil)ciclohexano-1- carboxilato de metila (43/2)
[00324] A uma solução do composto 8/4 (665 mg, 1,00 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado Pd/C (100 mg). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 16 h sob H2. O catalisador foi separado pela filtração e lavado com MeOH (15 mL). Os filtrados combinados foram concentrados. O resíduo foi purificado pela TLC preparativa (EA:PE = 1:3)
218 / 236 para dar os dois compostos separados 43/1 e 43/2 como sólidos brancos, respectivamente. Exemplo 44 Etapa 1: 3’-((2-amino-4-fluoro-5-metóxifenil)etinil)-2-cloro-[1,1’-bifenil]-4- carboxilato de metila (44a)
[00325] A uma solução do composto P30 (1,39 g, 5,10 mmol) em TEA (20 mL) foram adicionados Pd(PPh3)4 (237 mg, 205 µmol), CuI (78 mg, 0,41 mmol), PPh3 (108 mg, 0,41 mmol) e 2-bromo-5-fluoro-4-metóxianilina (1,34 g, 6,12 mmol). A mistura foi agitada a 60°C sob N2 durante a noite. A reação foi esfriada, filtrada, concentrada e purificada pela FCC (PE:EA = 1:1) para dar o composto 44a como um sólido amarelo claro. Etapa 2: 2-cloro-3’-((2-((4-(difluorometil)fenil)sulfonamido)-4-fluoro-5- metóxifenil)etinil)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (44b)
[00326] A uma solução do composto 44a (818 mg, 2,00 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados cloreto de 4-(difluorometil)benzeno-1- sulfonila (542 mg, 2,40 mmol), piridina (316 mg, 4,00 mmol) e DMAP (89 mg). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, depois DCM (20 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com HCl 2 N aq. (2 x 20
219 / 236 mL) e salmoura (40 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC (PE:DCM = 1:1) para dar o composto 44b como um sólido branco. Etapa 3: 2-cloro-3’-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)- 6-fluoro-5-metóxi-1H-indol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxilato de metila (44c)
[00327] A uma solução do composto 44b (599 mg, 1,00 mmol) em dioxano (5 mL) foram adicionados 2-bromoisoftalonitrila (310 mg, 1,50 mmol), K2CO3 (276 mg, 2,00 mmol) e Pd(PPh3)4 (47 mg, 40 µmol) sob N2. A mistura foi agitada a 90°C por 4 h sob N2. Na conclusão, a mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, vertida em EA (20 mL) e lavada com H2O (2 x 20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi secada em Na2SO4, concentrada e purificada pela FCC (EA:PE = 1:1) para dar o composto 44c como um sólido amarelo. Etapa 4: Ácido 2-cloro-3’-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)- sulfonil)-6-fluoro-5-hidróxi-1H-indol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (44)
[00328] A uma solução do composto 44c (390 mg, 0,53 mmol) em CCl4 (10 mL) foram adicionados iodotrimetilsilano (5 mL) e NaI (159 mg, 1,06 mmol) e a mistura foi agitada a 85°C durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi particionado entre NaS2O3 sat. aq. e EA. A fase aq. foi mais uma vez extraída com EA (3 x 20 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada pela HPLC preparativa para produzir o composto 44 como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 8,12 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 8,10-7,93 (m, 4H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58-7,29 (m, 8H), 7,00 (s, 1H), 6,83-6,48 (m, 2H). MS: 696,0 (M–1)–.
220 / 236 Exemplo 45 Ácido 2-cloro-3’-(3-(2,6-dicianofenil)-1-((4-(difluorometil)fenil)sulfonil)-5- hidróxi-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-carboxílico (45)
[00329] Se uma solução do composto 29/3 em ACN (10 mL) fosse tratada com clorotrimetilsilano e iodeto sódio sob refluxo obter-se-ia o composto 45.
[00330] Se os procedimentos descritos acima usando os blocos de construção apropriados fossem seguidos, os seguintes compostos poderiam ser preparados: , , , , , , , , ,
221 / 236
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
222 / 236 , , , , , , , , , , , , e . Soluções de estoque do composto
[00331] Os compostos testados foram habitualmente dissolvidos,
223 / 236 testados e armazenados como 20 mM de soluções de estoque em DMSO. Visto que os derivados do ácido sulfonil acético tendem a descarboxilar sob estas condições, estas soluções de estoque foram preparadas, testadas e armazenadas como 20 mM de DMSO de soluções de estoque contendo 100 mM de ácido trifluoroacético (5 equivalentes). Os derivados do ácido sulfonil acético são estáveis em prateleira como sólidos na temperatura ambiente por longo tempo como relatado por Griesbrecht et al. (Synlett 2010:374) ou Faucher et al. (J. Med. Chem. 2004; 47: 18). β Ensaio de Atividade de TR-FRETβ
[00332] O domínio de ligação de ligante GST-LXRβ recombinante (LBD; aminoácidos 156-461; NP009052; SEQ ID NO: 4) foi expresso na E. coli e purificado por intermédio da cromatografia de afinidade em glutationa- sefarose. O peptídeo coativador NCoA3 biotinilado de terminal N (SEQ ID NO: 7) foi quimicamente sintetizado (Eurogentec). Os ensaios foram feitos no formato de 384 poços (volume de ensaio final de 25 µL/poço) em um tampão de Tris/HCl (pH 6,8) contendo KCl, albumina sérica bovina, Triton-X-100 e 1 µM de 24(S)-25-epoxicolesterol como agonista pré-estimulante de LXR. O tampão de ensaio foi provido e os artigos de teste (agonistas inversos de LXR potenciais) foram titulados para produzir as concentrações de ensaio finais de 50 µM, 16,7 µM, 5,6 µM, 1,9 µM, 0,6 µM, 0,2 µM, 0,07 µM, 0,02 µM, 0,007 µM, 0,002 µM com um controle de veículo. Finalmente, uma mistura de detecção foi adicionada contendo anti criptato de GST-Tb (CisBio; 610SAXLB) e Estreptavidina-XL665 (CisBio; 610SAXLB) como doador e aceitador fluorescentes, respectivamente, assim como o peptídeo coativador e a proteína LXRβ-LBD (SEQ ID NO: 4). A reação foi cuidadosamente misturada, equilibrada por 1 h a 4°C e a vicinidade de LXRβ e peptídeo coativador foi detectada pela medição da fluorescência em uma leitora de microplaca VictorX4 (PerkinElmer Life Science) usando os comprimentos de onda de 340 nm como excitação e 615 e 665 nm como emissão. Os ensaios
224 / 236 foram realizados em triplicatas. As concentrações de ensaio finais dos componentes:
[00333] 240 mM de KCl, 1 µg/µL de BSA, 0,002% de Triton-X-100, 125 pg/µL de anti criptato de GST-Tb, 2,5 ng/µL de Estreptavidina-XL665, peptídeo coativador (400 nM), proteína LXRβ (530 µg/mL, isto é, 76 nM). Ensaios de Transfecção Transitória de Repórter LXR Gal4
[00334] A situação da atividade de LXRα e LXRβ foi determinada por intermédio da detecção da interação com proteínas coativadoras e correpressoras em experimentos de dois híbridos de mamífero (M2H). Para isto, por intermédio da transfecção transitória as proteínas de tamanho completo (FL) de LXRα (aminoácidos 1-447; NP005684; SEQ ID NO: 1) ou LXRβ-(aminoácidos 1-461; NP009052; SEQ ID NO: 2) ou os domínios de ligação de ligante (LBD) de LXRα (aminoácidos 155-447 SEQ ID NO: 3) ou LXRβ (aminoácidos 156-461; SEQ ID NO: 4) foram expressos a partir de pCMV-AD (Stratagene) como fusões ao domínio de ativação transcricional de NFkB. Como cofatores, os domínios do coativador do receptor de esteróide 1 (SRC1; aminoácidos 552-887; SEQ ID NO: 5) ou do correpressor NCoR (aminoácidos 1906-2312; NP006302; SEQ ID NO: 6) foram expressos como fusões ao domínio de ligação de DNA do fator de transcrição de levedura GAL4 (a partir de pCMV-BD; Stratagene). A interação foi monitorada por intermédio da ativação de um gene Repórter da Luciferase de vagalume coexpresso sob o controle de um promotor contendo elementos de resposta de GAL4 repetitivos (vetor pFRLuc; Stratagene). A eficiência de transfecção foi controlada por intermédio da cotransfecção do repórter da luciferase de pRL-CMV de Renilla reniformis constitutivamente ativo (Promega). As células HEK293 foram cultivadas em meio essencial mínimo (MEM) com 2 mM de L-glutamina e solução salina balanceada de Earle suplementada com 8,3% de soro bovino fetal, 0,1 mM de aminoácidos não essenciais, 1 mM de piruvato de sódio, a 37°C em 5% de CO2. 3,5 × 104
225 / 236 células/poço foram plaqueadas em placas de cultura de célula de 96 poços em meio de cultivo suplementado com 8,3% de soro bovino fetal por 16 a 20 h até ~90% de confluência. Para a transfecção, o meio foi recolhido e LXR e plasmídeos expressando o cofator assim como os plasmídeos repórter são adicionados em 30 µL de OPTIMEM/poço incluindo polietileno-imina (PEI) como veículo. Quantidades típicas de plasmídeos transfectados/poço: pCMV- AD-LXR (5 ng), pCMV-BD-cofator (5 ng), pFR-Luc (100 ng), pRL-CMV (0,5 ng). Os estoques de composto foram preparados em DMSO, pré-diluídos em MEM a um volume total de 120 µL, e adicionados 4 h depois da adição da mistura de transfecção (concentração de veículo final não excedendo 0,2%). As células foram incubadas por adicional de 16 h, lisadas por 10 min em 1 x Tampão de Lise Passivo (Promega) e as atividades de luciferase de Vagalume e Renila foram medidas sequencialmente no mesmo extrato de célula usando tampões contendo D-luciferina e coelenterazina, respectivamente. As medições de luminescência foram feitas em um luminômetro BMG
[00335] Materiais Companhia Cat. No.
Células HEK293 DSMZ ACC305 MEM Sigma-Aldrich M2279 OPTIMEM LifeTechnologies 11058-021 FCS Sigma-Aldrich F7542 Glutamax Invitrogen 35050038 Pen/Estrep Sigma Aldrich P4333 Piruvato de Sódio Sigma Aldrich S8636 Aminoácidos Não Essenciais Sigma Aldrich M7145 Tripsina Sigma-Aldrich T3924 PBS Sigma Aldrich D8537 PEI Sigma Aldrich 40.872-7 Tampão de Lise Passivo (5x) Promega E1941 D-Luciferina PJK 260150
226 / 236 Coelentrazina PJK 26035 Tabela 1. Dados da atividade de LXR
[00336] Faixas (EC50): –: nenhuma atividade medida; A: >10 µM, B: 1 µM a <10 µM, C: 100 nM a <1 µM, D: <100 nM; os números em itálico indicam que a eficácia (comparada ao GW2033) está abaixo de 40%. FL-M2H Ex. # FRETβ LBD-M2H Gal4α LBD-M2H Gal4β FL-M2H Gal4α Gal4β 1/23 C D D 1/26 B C D 1/27 B C D 1/28 B C D 1/39 A B – 1/40 B C D 1/41 B C D 1/42 B D D 1/122 C D D 1/139 C D D 2 C D D 2/1 C C C 2/2 C C C 2/16 D D D 2/18 C C D 3 D D D 3/1 C C C 3/2 B C D 3/3 B C C 3/4 C C D 3/5 C C C 3/6 B C C 3/7 B – D 3/8 B C D 3/9 B C D 3/10 C C D 3/11 B C – 3/12 C D D 3/13 B D D 3/14 B C C 3/15 B – – 3/16 B C C 3/17 B C D 3/18 B C D 3/19 B C C 3/20 B C D 3/21 C D D 3/22 D D D 3/23 C D D 3/24 D D D D 3/25 B C D 3/26 B C D 3/27 B C C 3/28 A – B 3/29 B – – 3/30 C D D
227 / 236 FL-M2H Ex. # FRETβ LBD-M2H Gal4α LBD-M2H Gal4β FL-M2H Gal4α Gal4β 3/31 C C C 3/32 C C D 3/33 B C D 3/34 C C D 3/35 C C D 3/36 B C C 3/37 C D D 3/38 C D D 3/39 C C D 3/40 B C D 3/41 B D D 3/42 B C D C D 3/43 B C C C D 3/44 B D D D D 3/45 B C C 3/46 C D D D D 3/47 C D D 3/48 C D D 3/49 C D D 3/50 C D D 3/51 B C C 3/52 C C C 3/53 D D D 3/54 C D D 3/55 C D D 3/56 D D D 3/57 C D D 3/58 B D D 3/59 D D D 3/60 C D D 3/61 C C C 3/62 C C D 3/63 D D D 3/64 C D D 3/65 C D D 3/66 B C C 3/67 C C C 3/68 C D D 3/69 C C C 3/70 C C C 3/71 D D D 3/72 D D D 3/73 D D D 4 B D C 4/1 B C D 4/2 B C C 4/3 B D D 5 C B B 5/1 C B C 5/2 C C C 5/3 C D 5/4 B C D 5/5 C C C 5/6 C D D 5/7 C C D 5/8 C C C 5/9 C C D
228 / 236 FL-M2H Ex. # FRETβ LBD-M2H Gal4α LBD-M2H Gal4β FL-M2H Gal4α Gal4β 5/10 B C C 6 C D D 6/1 C D D 6/2 C D D 6/3 D D D 8 C C D 8/1 C D D 8/3 C C D 8/7 C C D 8/8 D D D 10 C D C 10/1 D D D 10/2 D D D 10/3 D D D 10/4 D C D 11 D D D 11/1 D D D 11/2 D D D 11/3 D D D 11/4 C D D 11/5 D D D 11/6 D D D 11/7 D D D 11/8 D D D 11/9 D D D 11/10 D D D 11/11 D D D 11/12 D D D 11/13 D D D 11/14 D D D 11/15 D D D 11/16 C D D 11/17 D D D 11/18 C D D 11/19 C D D 11/20 C D D 11/21 D D D 11/22 D D D 11/23 D D D 11/24 C C C 11/25 C C D 11/26 D D D 11/27 D D D 11/28 D D D 11/29 D D D 11/30 D D D 11/31 D D D 11/32 D D D 11/33 D D D 11/34 D D D 11/35 D D D 11/36 D D D 11/37 D D D 11/38 D D D C11/39 C D D 11/40 C D D 11/41 D D D
229 / 236 FL-M2H Ex. # FRETβ LBD-M2H Gal4α LBD-M2H Gal4β FL-M2H Gal4α Gal4β 11/42 A C C 11/43 C C C 11/44 D D D 11/45 D D D 11/46 D D D 11/47 C C C C11/48 D D D 11/49 D D D 11/50 D D D 11/51 D D D 11/52 D D D 11/53 D D D 11/54 D D D 11/55 D D D 11/56 D D D 11/57 D D D 11/58 D D D 11/59 D D D 11/60 D D 11/61 C D D 11/62 C D D 11/63 C D D 11/64 C D D 11/65 D D D 11/66 C D D 11/67 C D D 11/68 D D D 11/69 D D D 12 C D D 12/1 C D D 12/2 C D D 12/3 C D D 12/4 C D D 12/5 D D D 12/6 B C B 12/7 C C C 12/8 B C C 12/9 C C C 12/10 D D D 13 C D D 13/1 B D D 15 A B A 15/1 B C C 15/2 A C C 15/3 A – – 15/4 B C D 15/5 B D D 15/6 B – C 17 A – B 19 A – – 20 C D D 20/2 B C D 20/3 C D D 20/4 B D D 20/5 B C C 20/6 C C D 20/7 B C D
230 / 236 FL-M2H Ex. # FRETβ LBD-M2H Gal4α LBD-M2H Gal4β FL-M2H Gal4α Gal4β 20/11 C D D 20/12 B D D 20/13 C D D 20/14 C D D 20/15 C – C 20/16 B C C 20/17 – – C 20/18 – C D 20/19 A C C 20/20 B B C 20/21 B C D 20/22 C C C 20/23 B C C 21 A – B 21/1 B B B 21/2 B B B 21/3 D D D 22 B C C 23 A C C 23/1 B – D 23/2 C D D 23/3 C D D 24 B C D 25 B C D 26 C D D 26/1 B C D 27 B – C 27/1 B – – 27/2 B – – 27/3 A – – 28 B B C 30 C D D 30/1 C C D 30/2 B C C 30/3 C C 30/4 B C D 30/5 B C D 30/6 B C C 30/7 C D D 30/8 B C C 30/9 B C D 30/10 A – – 30/11 C C D 30/12 B B C 30/13 C C D 30/14 B C C 30/15 B C C 30/16 B C C 31 B C C 32 C C C 32/1 C C D 32/2 C C C 32/4 D D D 32/5 D D D 36 B C C 36/1 C D D 37 C D D
231 / 236 FL-M2H Ex. # FRETβ LBD-M2H Gal4α LBD-M2H Gal4β FL-M2H Gal4α Gal4β 37/1 C C C 41/1 D D D 41/2 D D D 44 C D D Farmacocinéticas
[00337] A farmacocinética dos compostos foi avaliada em camundongos depois da dosagem única e administrações orais. Sangue/plasma e a exposição hepática foi medida via LC-MS.
[00338] O planejamento de estudo foi como segue: Animais: C57/bl6/J (Janvier) machos Dieta: ração de roedor padrão Dose: 20 mg/kg Manuseio dos animais: os animais foram retirados da alimentação pelo menos 12 h antes da administração Planejamento: administração de dose oral única, n = 3 animais por grupo Sacrifício: no ponto de tempo estabelecido (4, 12 ou 24 h) depois administração Bioanalítica: LC-MS de amostras do fígado e sangue/plasma Tabela 2. Resultados do estudo
[00339] Faixas: exposição de sangue/plasma: A: >1 µM, B: 300 nM a ≤1 µM, C: 100 nM a <300 nM, D: <100 nM; exposição hepática: A: <300 nM, B: 300 nM a ≤1 µM, C: 1 µM a ≤3 µM, D: >3 µM; razão fígado/plasma: A: <3, B: 3 a ≤10, C: 10 a ≤30, D: >30; Ponto de Exposição de Exposição Razão Exemplo # tempo (h) sangue/plasma hepática fígado/sangue GSK2033 abaixo LLOQ abaixo LLOQ 4 – (Exemplo comparativo) (14,4 ng/mL) (9,6 ng/mL) SR9238 4 abaixo LLOQ abaixo LLOQ – (Exemplo comparativo) 3/24 4 D C D
232 / 236 Ponto de Exposição de Exposição Razão Exemplo # tempo (h) sangue/plasma hepática fígado/sangue abaixo LLOQ 3/48 12 A – (1,2 ng/mL) 5/3 4 C C C 8 4 B D B 23/2 4 B D C 30/4 4 C C C 30/7 4 D B D
[00340] Nós confirmamos que os agonistas inversos de LXR estruturalmente não relacionados GSK2033 e SR9238 não são oralmente biodisponíveis. Nós descobrimos que os compostos da presente invenção são oralmente biodisponíveis e o tecido alvo do fígado foi eficazmente atingido por tais compostos e uma exposição sistêmica, que não é desejável, pôde ser minimizada. Modelo de camundongo HFD de curta duração:
[00341] A regulagem transcricional in vivo de diversos genes alvos de LXR pelos moduladores de LXR foi avaliada em camundongos.
[00342] Para isto, C57BL/6J foram adquiridos da Elevage Janvier (Rennes, França) na idade de 8 semanas. Depois de um período de aclimatação de duas semanas, os animais foram pré-alimentados em uma dieta de alta gordura (HFD) (Ssniff Spezialdiäten GmbH, Alemanha, Surwit EF D12330 mod, Cat. No. E15771-34), com 60 kcal% de gordura mais 1% (p/p) de colesterol extra (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) por 5 dias. Os animais foram mantidos nesta dieta durante o tratamento com moduladores de LXR. Os compostos de teste foram formulados em 0,5% de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) e administrados em três doses (de 1,5 a 20 mg/kg cada) pela gavagem oral de acordo com o seguinte programa: no dia um, os animais receberam tratamento pela manhã e à noite (cerca de 17:00), no dia dois os animais receberam o tratamento final na manhã depois de um jejum de 4 h e foram sacrificados 4 h depois disso. O trabalho com os animais foi conduzido de acordo com as diretrizes nacionais para cuidado de animal na Alemanha.
233 / 236
[00343] No término, o fígado foi coletado, imerso em PBS gelado por 30 segundos e cortados em pedaços apropriados. Os pedaços foram rapidamente congelados em nitrogênio líquido e armazenados a -80°C. Para a análise química clínica a partir do plasma, alanina aminotransferase (ALT, IU/mL), colesterol (CHOL, mg/dL) e triglicerídeos (TG, mg/dL) foram determinados usando um analisador de bancada totalmente automatizado (Respons®910, DiaSys Greiner GmbH, Flacht, Alemanha) com kits de sistema providos pelo fabricante.
[00344] Análise de expressão de gene em tecido hepático. Para se obter RNA total a partir de tecido hepática congelado, as amostras (25 mg de tecido hepático) foram primeiro homogeneizados com tampão RLA (tiocianato de guanidina 4M, 10 mM de Tris, 0,97% p:v de β-mercapto- etanol). O RNA foi preparado usando um sistema de isolação de RNA total SV 96 (Promega, Madison, Wisconsin, USA) seguindo as instruções do fabricante. Os cDNAs foram sintetizados a partir de 0,8 a 1 μg de RNA total usando All-in-one cDNA Supermix reverse transcriptase (Absource Diagnostics, Munich, Alemanha). A PCR quantitativa foi realizada e analisada usando Prime time Gene expression master mix (Integrated DNA Technologies, Coralville, Iowa, USA) e um 384-format ABI 7900HT Sequence Detection System (Applied Biosystems, Foster City, USA). A expressão dos seguintes genes foi analisada: Estearoil-CoA desaturase1 (Scd1), ácido graxo sintase (Fas) e elemento regulatória - proteína de ligação 1 de esterol (Srebp1). O iniciador específico e as sequências de sonda (comercialmente disponíveis) são listadas na Tabela 3. A qPCR foi conduzida a 95°C por 3 min, seguida por 40 ciclos de 95°C por 15 s e 60°C por 30 s. Todas as amostras foram conduzidas em duplicatas a partir da mesma RT- reação. A expressão de gene foi expressa em unidades arbitrárias e normalizada em relação ao mRNA da proteína de ligação da caixa TATA de gene de manutenção (Tbp) usando o método Ct comparativo.
234 / 236 Tabela 3. Iniciadores usados para a PCR quantitativa Gene Iniciador Avançado Iniciador Reverso Sonda de Sequência
CCCCTCTGTTAATTGGC TTGTGGAAGTGCAGGT CAGGCTCAGGGTGTCCC Fasn TCC (SEQ ID NO:8) TAGG (SEQ ID NO:9) ATGTT (SEQ ID NO:10)
CTGACCTGAAAGCCGA AGAAGGTGCTAACGA TGTTTACAAAAGTCTCG Scd1 GAAG ACAGG CCCCAGCA (SEQ ID NO:11) (SEQ ID NO:12) (SEQ ID NO:13)
CCATCGACTACATCCG GCCCTCCATAGACACA TCTCCTGCTTGAGCTTCT Srebp1c CTTC (SEQ ID NO:14) TCTG (SEQ ID NO:15) GGTTGC (SEQ ID NO:16)
CACCAATGACTCCTAT CAAGTTTACAGCCAAG ACTCCTGCCACACCAGC Tbp GACCC ATTCACG CTC (SEQ ID NO:17) (SEQ ID NO:18) (SEQ ID NO:19) Tabela 4. Resultados de Estudo
[00345] Faixas: exposição plasmática: A: >1 µM, B: 300 nM a ≤1 µM, C: 100 nM a <300 nM, D: <100 nM; exposição hepática: A: <300 nM, B: 300 nM a ≤1 µM, C: 1 µM a ≤10 µM, D: >10 µM; razão fígado/plasma: A: <5, B: 5 a ≤30, C: 30 a ≤100, D: >100; supressão de gene: A: >0,9, B: 0,6 a ≤0,9, C: 0,3 a ≤0,6, D: <0,3; dose Exposição exposição plasmática Razão Exemplo [mg/kg plasmática 4h fígado/plasma # ] 4h 4h 3/48 20 D C C 3/59 20 C C B 3/64 20 C D D 3/73 10 D B C 5/3 20 D C B 8/8 10 C B B 10/1 10 D B C 10/2 10 D D B 11/11 20 D D D 11/12 20 D C C 11/13 20 A C A 11/16 20 C C B 11/17 20 C D C 11/23 20 C C B 11/26 10 C C C 11/27 20 D C C
235 / 236 11/33 20 C C C 11/37 10 D C C 11/49 20 D C D 11/51 10 D C C 11/53 10 D C C 11/62 10 C C B 11/63 10 D C B 11/65 10 D C C 21/3 10 D C D 23/2 20 C A A 32/5 10 D B B Supressão de Supressão de Exemplo Supressão de Srebp1c Fasn comparada Scd1 comparada # comparada ao veículo ao veículo ao veículo 3/48 20 D D D 3/59 20 C D C 3/64 20 B B D 3/73 10 A D D 5/3 20 D C C 8/8 10 D D D 10/1 10 D D D 10/2 10 C C C 11/11 20 C D D 11/12 20 C D D 11/13 20 C D D 11/16 20 A B C 11/17 20 C D D 11/23 20 C D D 11/26 10 D D C 11/27 20 C A D 11/33 20 B D D 11/37 10 D D D 11/49 20 C C D 11/51 10 D D D 11/53 10 D D D 11/62 10 D D D 11/63 10 C D C 11/65 10 D D D 21/3 10 C D D 23/2 20 C D D 32/5 10 C C C
[00346] A dosagem oral tripla em dois dias (dia um de manhã e à noite, dia dois de manhã) dos compostos da presente invenção em camundongos leva a uma exposição plasmática alta com uma razão fígado-para-plasma favorável. Os genes alvos LXR hepáticos foram eficazmente suprimidos.
236 / 236 Estes genes estão envolvidos na regulagem transcricional da lipogênese de- novo hepática (Wang et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2015; 16: 678). Uma supressão destes genes reduzirá a gordura do fígado (triglicerídeos do fígado). Exemplos Comparativos
[00347] Os Exemplos Comparativos ilustram que pode ser vantajoso, quando a porção cíclica na posição 3 do indol (ou análogo) tiver pelo menos um substituinte na orientação 1,2 (substituinte orto).

Claims (15)

1 / 15 REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula (I) um conjugado de glicina, conjugado de tauro, enantiômero, diastereômero, tautômero, N-óxido, solvato, pró-fármaco e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que é um ciclo de 5 a 6 membros anelado formando uma arila de 6 membros ou uma heteroarila de 5 a 6 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que este ciclo não é substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, C1-6-alquil, oxo, alquileno C0-6-OR11, alquileno C0-6- (cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-S(O)nR11, alquileno C0-6-NR11S(O)2R11, alquileno C0-6-S(O)2NR11R12, alquileno C0-6- NR11S(O)2NR11R12, alquileno C0-6-CO2R11, O-alquileno C0-6-CO2R11, alquileno C0-6-O-COR11, alquileno C0-6-CONR11R12, alquileno C0-6-NR11- COR11, alquileno C0-6-NR11-CONR11R12, alquileno C0-6-O-CONR11R12, alquileno C0-6-NR11-CO2R11 e alquileno C0-6-NR11R12, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e
2 / 15 em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que o novo ciclo formado é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, arila de 6 a 14 membros e heteroarila de 5 a 14 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR21, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0- 21 6-S(O)nR , alquileno C0-6-NR21S(O)2R21, alquileno C0-6-S(O)2NR21R22, alquileno C0-6-NR21S(O)2NR21R22, alquileno C0-6-CO2R21, O-alquileno C1-6- CO2R21, alquileno C0-6-O-COR21, alquileno C0-6-CONR21R22, alquileno C0-6- NR21-COR21, alquileno C0-6-NR21-CONR21R22, alquileno C0-6-O-CONR21R22, alquileno C0-6-NR21-CO2R21 e alquileno C0-6-NR21R22, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila
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C1-4 e O-haloalquila C1-4, e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, C1-4-alquil, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4, e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção cicloalquila ou heterocicloalquila formam um ciclo de 5 a 6 membros insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-halo alquila C1-4;
é selecionado a partir do grupo consistindo em arila de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR31, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0- 6-(arila de 6 membros), alquileno C0-6-(heteroarila de 5 a 6 membros), alquileno C0-6-S(O)nR31, alquileno C0-6-NR31S(O)2R31, alquileno C0-6-
4 / 15
S(O)2NR31R32, alquileno C0-6-NR31S(O)2NR31R32, alquileno C0-6-CO2R31, O- alquileno C1-6-CO2R31, alquileno C0-6-O-COR31, alquileno C0-6-CONR31R32, alquileno C0-6-NR31-COR31, alquileno C0-6-NR31-CONR31R32, alquileno C0-6- OCONR31R32, alquileno C0-6-NR31-CO2R31 e alquileno C0-6-NR31R32, em que alquila, alquileno, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-halo- alquila C1-4; é selecionado a partir do grupo consistindo em cicloalquila de 3 a 10 membros, heterocicloalquila de 3 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, arila de 6 a 14 membros e heteroarila de 5 a 14 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR21, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0- 21 6-S(O)nR , alquileno C0-6-NR21S(O)2R21, alquileno C0-6-S(O)2NR21R22,
5 / 15 alquileno C0-6-NR21S(O)2NR21R22, alquileno C0-6-CR41(=N-OR41), alquileno C0-6-CO2R21, O-alquileno C1-6-CO2R21, alquileno C0-6-O-COR21, alquileno C0- 21 6-CONR R22, alquileno C0-6-NR21-COR21, alquileno C0-6-NR21-CONR21R22, alquileno C0-6-O-CONR21R22, alquileno C0-6-NR21-CO2R21 e alquileno C0-6- NR21R22, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, CO-O-alquila C1-4, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arila ou heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4-, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção cicloalquila ou heterocicloalquila formam um ciclo insaturado de 5 a 6 membros opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4; em que tem um substituinte dos acima na orientação 1,2
6 / 15 em relação à conexão a ou tem um ciclo anelado adicional na orientação 1,2; L é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação, alquileno C1-6, alquinileno C2-6, alquinileno C2-6, cicloalquileno de 3 a 10 membros, heterocicloalquileno de 3 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, arileno de 6 ou 10 membros e heteroarila de 5 a 10 membros contendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados dentre N, O e S, em que alquileno, alquenileno, alquinileno, cicloalquileno, heterocicloalquileno, arileno e heteroarileno são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR41, alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros), alquileno C0-6-S(O)nR41, alquileno C0- 41 6-NR S(O)2R41, alquileno C0-6-S(O)2NR41R42, alquileno C0-6- NR41S(O)2NR41R42, alquileno C0-6-CO2R41, O-alquileno C1-6-CO2-R41, alquileno C0-6-O-COR41, alquileno C0-6-CONR41R42, alquileno C0-6-NR41- COR41, alquileno C0-6-NR41-CONR41R42, alquileno C0-6-O-CONR41R42, alquileno C0-6-NR41-CO2R41 e alquileno C0-6-NR41R42, em que alquila, alquileno, cicloalquila e heterocicloalquila é não substituído ou substituído com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arileno e heteroarileno formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído
7 / 15 com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4; R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, halogênio, CN, SF5, NO2, oxo, alquila C1-4, alquileno C0-6-OR41, Y-alquileno C0-6-(cicloalquila de 3 a 6 membros), Y-alquileno C0-6-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), Y-alquileno C0-6-(arila de 6 membros), Y-alquileno C0-6- (heteroarila de 5 a 6 membros), alquileno C0-6-S(=O)(-R41)=N-R75, X- alquileno C1-6-S(=O)(-R41)=N-R75, alquileno C0-6-S(O)nR41, X-alquileno C1-6- S(O)nR41, alquileno C0-6-S(=NR71)R41, X-alquileno C1-6-S(=NR71)R41, alquileno C0-6-S(O)(=NR71)-R41, X-alquileno C1-6-S(O)(=NR71)R41, alquileno C0-6-S(=NR71)2R41, alquileno X-C1-6-S(=NR71)2-R41, alquileno C0-6- NR41S(O)2R41, X-alquileno C1-6-NR41S(O)2R41, alquileno C0-6-S(O)2NR41R42, X-alquileno C1-6-S(O)2NR41R42, alquileno C0-6-NR41-S(O)2NR41R42, X- alquileno C1-6-NR41S(O)2NR41R42, alquileno C0-6-SO3R41, X-alquileno C1-6- SO3R41, alquileno C0-6-CO2R41, X-alquileno C1-6-CO2R41, alquileno C0-6-O- COR41, X-alquileno C1-6-O-COR41, alquileno C0-6-CONR41R42, X-alquileno C1- 41 6-CONR R42, alquileno C0-6-CONR41OR41, X-alquileno C1-6-CONR41OR41, alquileno C0-6-CONR41SO2R41, X-alquileno C1-6-CONR41SO2R41, alquileno C0-6-NR41-COR41, X-alquileno C1-6-C0-6-NR41-COR41, alquileno C0-6- NR41CONR41R42, X-alquileno C1-6-NR41-CONR41R42, alquileno C0-6-O- CONR41R42, X-alquileno C1-6-O-CONR41R42, alquileno C0-6-NR41-CO2R41, X- alquileno C1-6-NR41-CO2R41, alquileno C0-6-NR41R42, X-alquileno C1-6- NR41R42, em que alquila, alquileno, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídos ou substituídos com 1 a 6 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, hidróxi, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O-haloalquila C1-4;
8 / 15 e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes na porção arila e heteroarila formam um ciclo de 5 a 8 membros parcialmente insaturado opcionalmente contendo 1 a 3 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N, e em que este ciclo adicional é não substituído ou substituído com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, oxo, OH, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4; R11, R12, R21, R22, R31, R32, R41, R42, R51 são independentemente selecionados dentre H e alquila C1-4, em que alquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-alquila C1-4 e O-halo-alquila C1-4; ou R11 e R12, R21 e R22, R31 e R32, R41 e R42, respectivamente, quando tomados juntos com o nitrogênio ao qual eles estão fixados completam um anel de 3 a 6 membros contendo átomos de carbono e opcionalmente contendo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados dentre O, S ou N; e em que o novo ciclo formado é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo- (cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo- (heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-alquila C1-4 e O-halo-alquila C1-4;
9 / 15 R71 é independentemente selecionado dentre H, CN; NO2, alquila C1-4 e C(O)-O-alquila C1-4, em que alquila é não substituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, alquila C1-4, haloalquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(cicloalquila de 3 a 6 membros), heterocicloalquila de 3 a 6 membros, halo-(heterocicloalquila de 3 a 6 membros), OH, oxo, CO2H, CO2-alquila C1-4, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, O-alquila C1-4 e O-halo-alquila C1-4; R75 é independentemente selecionado dentre alquila C1-4, cicloalquila de 3 a 6 membros, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila de 6 membros e heteroarila de 5 a 6 membros, em que alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila são não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, CN, Me, Et, CHF2, CF3, OH, oxo, CO2H, CONHCH2CO2H, CONH(CH2)2SO3H, SO3H, OMe, OEt, OCHF2 e OCF3; X é independentemente selecionado dentre O, NR51, S(O), S(=NR71), S(O)(=NR71) e S(=NR71)2; Y é independentemente selecionado dentre uma ligação, O, NR51, S(O)n, S(=NR71), S(O)(=NR71) e S(=NR71)2; n é independentemente selecionado dentre 0 a 2; e com a condição de que as seguintes estruturas sejam excluídas: , , , e .
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
10 / 15 é selecionado dentre e em que é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4, O- halo-alquila C1-4, NH2, NH-alquila C1-4, N(alquila C1-4)2, SO2-alquila C1-4 e SO2-halo-alquila C1-4.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila, piridila, pirimidinila, tiofenila, tiazolila, ciclopentila, ciclohexila, biciclo[1,1,1]pentila, biciclo[2,2,2]octila, biciclo[2,2,1]heptila, pentaciclo- [4,2,0,02,5,03,8,04,7]octila e piperidinila, em que o ciclo é não substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4, O- haloalquila C1-4, alquila C1-4-OH e haloalquila C1-4-OH; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes no anel de fenila formam juntos um grupo -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCF2O- e -OCH2O-.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre fenila, piridila e tiofenila; em que fenila, piridila e tiofenila são não substituídas ou substituídas com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O-alquila C1-4 e O- haloalquila C1-4; e em que o resíduo -L-R1 é ligado na orientação 1,3 em relação à
11 / 15 conexão a e L não é uma ligação.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que -L-R1 é selecionado dentre e em que o ciclo é não substituído ou substituído adicionalmente com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, Br, CN, OH, oxo, alquila C1-4, haloalquila C1-4, O- alquila C1-4, O-halo-alquila C1-4, alquila C1-4-OH, SO2-alquila C1-4 e SO2- haloalquila C1-4; e em que opcionalmente dois substituintes adjacentes no anel de fenila formam juntos um grupo -(CH2)3-, -(CH2)4-, -OCF2O- e -OCH2O-.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado dentre CO2H, tetrazol, CH2CO2H, OCH2CO2H, SO2CH2CO2H, CHMeCO2H, CMe2CO2H, C(OH)MeCO2H, CONHSO2Me e CONH(OH); e opcionalmente a glicina e o conjugado de tauro do mesmo.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que -L-R1 é selecionado dentre
12 / 15 e e opcionalmente a glicina e conjugado de tauro do mesmo.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em em que R2 é selecionados dentre Me, F, Cl, CN, Me, CHO, CHF2, CF3, SO2Me, , , e ;e em que é opcionalmente substituído adicionalmente com 1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em F, Cl, CN, Me, OMe, CHO, CHF2 e CF3.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo
13 / 15 consistindo em e
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a Fórmula (I) contém um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em CO2H, tetrazol, CONHSO2Me e CONH(OH); e opcionalmente a glicina e conjugado de tauro do mesmo.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre
14 / 15
15 / 15 e ou um conjugado de glicina ou conjugado de tauro do mesmo; e um enantiômero, diastereômero, tautômero. N-óxido, solvato, pró-fármaco e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser como um medicamento.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de ser para o uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças suscetíveis ao tratamento com moduladores de LXR.
14. Composto, caracterizado pelo fato de ser para o uso como definido na reivindicação 13 em que a doença é selecionada dentre doença do fígado gorduroso não alcoólico, esteato-hepatite não alcoólica, inflamação hepática, fibrose hepática, obesidade, resistência à insulina, diabete tipo II, hipercolesterolemia familiar, hipercolesterolemia na síndrome nefrótica, síndrome metabólica, esteatose cardíaca, câncer, miocardite viral, infecção viral da hepatite C ou suas complicações e efeitos colaterais indesejados do tratamento com glicocorticóide de longa duração em doenças tais como artrite reumatóide, doença intestinal inflamatória e asma.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
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