JP2021528451A - 二環式コア部分を有する新規ｌｘｒモジュレーター - Google Patents

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Abstract

本発明は、肝X受容体（LXRα及び／又はLXRβ）に結合し、且つ好ましくはLXRの逆作動薬として作用するスルホニル部分を含有する二環式化合物（例えばインドール）に関する。

Description

本発明は、肝X受容体（LXR）モジュレーターである新規化合物、及びそれを含有する医薬組成物に関する。本発明は更に、肝X受容体の調節に関連している疾患の予防及び／又は治療における該化合物の使用に関する。
背景
肝X受容体であるLXRα（NR1H3）及びLXRβ（NR1H2）は、核受容体タンパク質スーパーファミリーの一員である。両方の受容体は、レチノイドX受容体（RXRα、β又はγ）とヘテロ二量体複合体を形成し、且つLXR反応性遺伝子のプロモーター領域に位置したLXR反応エレメント（例えば、DR4型エレメント）に結合する。両方の受容体は、オキシステロール又はデスモステロールのようなコレステロール生合成経路の中間体などのリガンドとの結合により生理的に調節される転写因子である。リガンドの非存在下で、LXR−RXRヘテロ二量体は、NCOR1などのコリプレッサーと複合し、DR4型エレメントへ結合し続け、対応する標的遺伝子の抑制を生じると考えられる。オキシステロールもしくは前述のステロイド中間体などの内因性のもの、又は合成の薬学的リガンドのいずれかの作動性リガンドの結合時には、このヘテロ二量体の複合体のコンホメーションは変化し、コリプレッサータンパク質の放出、及びNCOA1（SRC1）などのコアクチベータータンパク質の動員に繋がり、その結果各標的遺伝子の転写刺激を生じる。LXRβはほとんどの組織において発現されるが、LXRαは、肝臓、小腸、脂肪組織の細胞及びマクロファージにおいて、より選択的に発現される。mRNA又はタンパク質レベルでのLXRα及びLXRβの相対発現は、同じ種の異なる組織間で又は所定の組織の異なる種間で変動し得る。LXRの制御は、マクロファージ内のABCA1及びABCG1並びに肝臓及び小腸内のABCG5及びABCG8などの標的遺伝子の転写制御を通じて、コレステロール輸送を逆行し、すなわち組織結合した末梢コレステロールのHDLへの並びにそこから胆汁及び糞便への動員を逆行する。このことは、食餌性LDLR−KOマウスモデルにおけるLXR作動薬の抗−アテローム形成活性を説明する。しかしLXRはまた、脂肪生成に関与した遺伝子（例えば、Srebp1c, Scd1, Fasn）の転写を制御し、これはLXR作動薬による長期治療後に認められる肝脂肪症の主原因である。
肝脂肪症の易罹患性は、アテローム性動脈硬化症の治療のための非選択的LXR作動薬の開発の主要な障壁とみなされる。
非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）は、肝臓におけるメタボリックシンドロームの兆候であるとみなされ、NAFLDは、世界規模で流行的発生に達している（Estes et al., Hepatology 2018; 67: 123; Estes et al., J. Hepatol. 2018; 69: 896）。NAFLDの病理は、良性で可逆性の脂肪症から、線維症、肝硬変へ、及び可能性としては更に肝細胞の癌化へと発症し得る脂肪性肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎、NASH）までの範囲に及ぶ。従来は2段階モデルを使用し、NAFLDのNASHへの進行を説明しており、始まりの第一工程として肝脂肪症は、二次シグナル（外因性又は内因性）を増感し、これが炎症及び肝臓の損傷に繋がる（Day et al., Gastroenterology 1998; 114: 842）。最近では、より攻撃的な状態であるNASHに向かう良性NAFLDからの移行は、様々な個別の機構において様々な役割を担う遺伝的、環境的、ライフスタイル的及び栄養的影響を有する多因子性のものと見なされる。疾患の病因学とは無関係に、例えば肝硬変、肝細胞癌腫又は肝臓に関連するモダリティーの他の形態などの有害な後遺症のため、NAFLDの進行を停止する非常に強力な未達成の医療上の必要性が存在する。
LXR発現レベルはNAFLDの状況と強く関連している。注目すべきことに、LXR発現は、脂肪沈着の程度、並びにNAFLD患者における肝炎症及び線維症と相関することが示された（Ahn et al., Dig. Dis. Sci. 2014; 59: 2975）。更に、血清及び肝のデスモステロールのレベルは、NASH患者においては増加するが、単なる肝脂肪症のヒトでは増加しない。デスモステロールは、強力な内因性LXR作動薬として特徴付けられている（Yang et al., J. Biol. Chem. 2006; 281: 27816）。概して、既知の、肝臓の脂質合成（lipidogenesis）と脂質代謝の主要な調節物質としてのLXRの関与、及び脂肪肝疾患の病期とLXR発現レベルとの前述の関連を考慮すると、そのためNAFLD／NASH患者は、LXRの活性を途絶する小型分子の拮抗薬又は逆作動薬により、これらの患者の肝臓において増大したLXR活性をブロックすることから恩恵を受けるであろう。そのような場合であっても、末梢組織又はマクロファージ細胞においてLXRにより駆動された抗−アテローム性動脈硬化性逆コレステロール輸送の破壊を避けるために、そのようなLXR拮抗薬又は逆作動薬は、末梢組織又はマクロファージ内でLXRと干渉しないよう注意することが必要である。
ある刊行物（Peet et al., Cell 1998; 93: 693 and Schultz et al., Genes Dev. 2000; 14: 2831）は、特に脂質合成の刺激及びその結果の肝臓におけるNAFLDの確立に関するLXRαの役割を強調している。彼等は、主に肝脂肪症の原因となるのはLXRαであり、従ってLXRα−特異的拮抗薬又は逆作動薬は、正に肝脂肪症を治療するために十分であるか又は望ましいことを指摘している。しかしこれらのデータは、高脂肪食での脂肪症発症のそれらの感受性に関して、LXRα、LXRβ又はダブルノックアウトマウスを、野生型マウスト比較することによってのみ生じた。彼等は、マウス肝とは対照的に、ヒトにおけるLXRα及びLXRβの相対発現レベルにおける大きい差異を説明していない。LXRαは齧歯類肝における支配的なLXR亜型であるが、LXRβは、LXRαと比較してヒト肝におけるより高いレベルでなくとも、ほぼ同じように発現される（Unigene又は他の発現データベースからのデータ）。このことは、第I相臨床試験においてLXRβ選択的作動薬を試験することにより実証され（Kirchgessner et al., Cell Metab. 2016; 24: 223）、これは強力な肝脂肪症の誘導を生じたが、ヒトLXRαは活性化しないことを示した。
従って、特定のLXR亜型についてNAFLD又はNASHを治療するために設計されたLXRモジュレーターが強力な優先性を有さないことは望ましいと仮定することができる。ある程度のLXR亜型の選択性は、そのような化合物の薬物動態プロファイルが、臨床使用において両方のLXRを対象とするのに十分な肝曝露及び滞留時間が明らかに確実である場合に、可能になる。
まとめると、NAFLD又はNASHなどの疾患の治療は、肝選択的な様式でLXRをブロックするLXRモジュレーターを必要とし、且つこれは、そのようなLXRモジュレーターに構築されるべき肝指向性（hepatotropic）薬物動態特性及び組織分布特性により達成されるであろう。
脂質合成に対する主制御は、今までに試験された主要な細胞型のすべてでLXRによって発揮される。癌細胞もまた、デノボ脂質合成に高度に依存しているので、そのためFlavenyらは、癌細胞及び動物癌モデルにおいてLXR逆作動薬ツール化合物SR9243を試験した（Cancer Cell 2015; 28: 42）。彼らは、概して、SR9243がワールブルグ解糖効果に伴う脂質合成を阻害したこと、及びこの分子効果がアポトーシスとインビボにおける腫瘍増殖の低減につながったことを示すことができた。
先行技術
Zuercherらは、構造的に関連しない第3級スルホンアミドGSK2033により、最初の強力な細胞活性のあるLXR拮抗薬を説明している（J. Med. Chem. 2010; 53: 3412）。その後この化合物は、数多くの他の核受容体を標的化し、著しい程度の混乱を示すことが報告された（Griffett & Burris, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016; 479: 424）。
GSK2033は、ラット及びヒト肝ミクロソームアッセイにおいて、迅速なクリアランスを示すこと（Clint＞1．0mL／分／mgタンパク質）、及びこのGSK2033の迅速な肝代謝は、そのインビボ使用を妨げることが言及されている。従って、GSK2033は、細胞試験のみにおいてLXRの有用な化学プローブである。
Figure 2021528451
WO2014／085453は、先の構造GSK2033に加え、構造的に関連しない式（A）の小型分子LXR逆作動薬の調製を説明しており：
Figure 2021528451
この出願の以下の化合物は、特に、主に同じ発明者／著者のグループのいくつかの刊行物において更に説明され：SR9238は、非経口投与時に肝脂肪症を抑制する、肝選択性LXR逆作動薬として説明されている（Griffett et al., ACS Chem. Biol. 2013; 8: 559）。SR9238のエステルケン化後に、LXR不活性酸誘導体SR10389が形成される。その後この化合物は、全身曝露される。加えて、SR9238は、再度非経口投与後にNASHのモデルにおいて線維症を抑制することが説明された（Griffett et al., Mol. Metab. 2015; 4: 35）。関連したSR9243により、好気性解糖に対する効果（ワールブルグ効果）及び脂質生成が説明され（Flaveny et al., Cancer Cell 2015; 28: 42）、且つSR9238により得られたNASH−抑制のデータは、SR9243を用いて、Huanら（BioMed Res. Int. 2018; 8071093）により確認された。
WO2003／082802は、構造的に関連しない一般式（M）のLXR作動薬を説明している：
Figure 2021528451
全ての例において、（ヘテロ）アリール部分を含む酸は、酸素原子を介して、その分子の残余部分に連結されている。最も興味深い例は、GW3965（Collins et al. J. Med. Chem. 2002; 45: 1963）、及びRgenixからの臨床薬候補のRGX−104である。
Yuら（J. Org. Chem. 2018; 83: 323）は、以下の反応スキームによる2,3−二置換インドールの合成を説明している。インドールの3−位にオルト置換アリールを有する唯一の例が構造C1である。
Figure 2021528451
WO2016／207217は、式（D）の二環式誘導体を開示しているが、それは、−SO2−連結残基が（インドールを含めた二環式構造を表し得る）Aについて不可能なので、本発明の範囲内にない。しかしながら、中間体D1が開示されており（実施例69、ステップE）、そしてそれは、インドールの3−位にオルト置換アリールを有する唯一の例である。
Figure 2021528451
WO2016／106266は、TGFβ拮抗薬としての式（E）のアザインドール：
Figure 2021528451
 ｛式中、Rは、任意選択で置換複素環式又は複素二環式基であり、R8は、−SO2R9を含めた広範な置換基から選択される｝を開示している。残基R9は、C3−C8−シクロアルキルやヘテロシクロアルキルを含めた広範な置換基から選択される。アザインドールの2−及び3−位の両方が環状部分で置換されている唯一の例が、構造E1及びE2である。
WO2013／111150は、17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ1阻害剤として式（F）のアダマンタン誘導体：
Figure 2021528451
 ｛式中、Arは、任意選択で置換されたC1−C18−ヘテロアリール基であり、Aは−SO2−であり得、及びBは不存在であり得る｝を開示している。本発明の範囲内にある例は示されていない。
WO2013／028999は、神経精神疾患のための潜在的治療として式（G）の構造：
Figure 2021528451
 ｛式中、Zは、不存在であってもよく、及びAは、環状構造、例えば式（G1）の3−位置換インドールを表す｝を開示している。ここで、R15及びR17は、任意選択で置換されたアリール及びヘテロアリール部分から選択され得る。しかしながら、このような場合に関して、例は示されていない。
WO2013／012649は、HIVの治療のための式（H）のアザインドール：
Figure 2021528451
 ｛式中、リンカー要素Lは、−SO2−であり得、R5及びR6は、任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールを含めた広範な置換基から独立して選択され得る｝を開示している。大抵の場合、R2は、カルボン酸又はその生物学的等価物である。本発明の範囲内にある例は示されていない。
WO2010／124793及びWO2008／132434は、殺真菌剤として式（J）のアザインドール：
Figure 2021528451
 ｛式中、R4は、任意選択で置換されたシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールを含めた広範な置換基から選択される｝を開示している。R3は、−SO2R12を含めた広範な置換基から選択され得、それと共にR12は、任意選択で置換されたシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールを含めた広範な置換基から先と同様に選択され得る。アザインドールの2−及び3−位の両方が環状部分で置換されている唯一の例が、構造J1である。
WO2010／010186は、式（K）のJAKキナーゼ阻害剤：
Figure 2021528451
 ｛式中、環Cyは、アリール及びヘテロアリールから選択される｝を開示している。それと共に、L1は、SO2に匹敵し、nは、0に匹敵し、R3a、例えば非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール、及び任意選択で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール又は本発明の範囲内にあるヘテロアリール誘導体から選択されたR3bが構築され得るが、しかしながら、例は示されていない。
WO2009／032116は、ウイルス感染症を治療するための式（L）のインドール：
Figure 2021528451
 ｛式中、R1は、−SO2−を含めた広範な置換基から選択される｝を開示している。R2に関する環状部分（L1〜L3）及びR3に関する環状部分（L4とL5）が可能である。関連出願WO2009／032125及びWO2009／064848では、R3に関するより一層更なる環状部分が可能である。R10は、任意選択で置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール及びヘテロアリールから選択され得る。WO2009／064852では、構造L6の環状部分は、R3に関して可能である。すべての適用では、本発明の範囲内にある例は示されていない。
WO2008／116833は、セロトニン5−ヒドロキシトリプタミン−6（5−HT6）受容体の調節に応答する疾患を治療するための式（M）のアゼチジン化合物：
Figure 2021528451
 ｛式中、X1及びX2は独立して、N又はCRxである｝を開示している。残基Rxは、任意選択で置換されたフェニル又はC3-6−シクロアルキルを含めた広範な置換基から選択され得る。残基Aは、任意選択で置換されたC3-6−シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選択され得る。インドールの2−又は3−位の両方が環状部分によって直接置換される例は、開示されていない。
WO2008／003736は、式（N）のアザインドール：
Figure 2021528451
 ｛式中、R2とR3は、独立して飽和窒素含有複素環部分（例えば、ピペリジン）を含み得るのと同時に、mは0であり得る｝を開示している。請求項8によると、Qは、保護基−SO2−Phを表し得る。インドールの2−又は3−位の両方が環状部分によって直接置換される例は、開示されていない。
WO2007／075555は、式（P）のCB1拮抗薬：
Figure 2021528451
 ｛式中、R1は、置換されたインドールを含めた広範な置換基から選択され得るのと同時に、Xは結合を表し得る｝を開示している。環状部分がインドールの3−位に連結される唯一の例が構造P1である。より具体的には、式（P）のインドール誘導体が、例として構造P1を先と同様に伴った、ヒスタミンH3拮抗薬としてWO2004／000831に説明されている。
WO2007／134169及びWO2006／050236は、TNF−α産生の阻害剤として式（Q）のインドール誘導体：
Figure 2021528451
 ｛式中、XはSO2であり得、Yは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及び複素環化合物を含めた広範な置換基から選択され得るのと同時に、Zは、−B（OR）2、−CONROR及び−N（OR）COR（R＝H又はアルキル）から選択されなければならない｝を開示している。R3とR8は、独立してシクロアルキル及び5又は6員有機環を含めた広範な置換基から選択される。インドールの2−又は3−位の両方が環状部分によって置換される例は、開示されていない。
WO2005／034941は、C型肝炎ウイルスポリメラーゼの阻害剤として式（R）の二環式構造：
Figure 2021528451
 ｛式中、Ar1及びArは、5〜10員芳香族環であり、A1は、（任意選択でアルコキシで置換される）シクロアルキルであり得、及びnは0であり得る｝を開示している。本発明に最も近い例は、構造R1及びR2である。
WO2005／14000は、肥満やCNS障害などの5−HT6受容体関連疾患の治療のための式（S）のインドール：
Figure 2021528451
 ｛式中、R1は、窒素結合飽和又は不飽和複素環系を表し、R2は、飽和又は不飽和シクロアルキルを含めた広範な置換基から選択され得、nは0〜4から選択され、及び残基AとBは、飽和又は不飽和シクロアルキル環を形成する｝を開示している。インドールの2−又は3−位の両方が環状部分によって直接置換される（すなわちn＝0）例は、開示されていない。
WO2002／51837及びWO2002／36562は、5−HT6受容体関連疾患の治療のための、それぞれ式（T）及び（T1）の二環式構造：
Figure 2021528451
 ｛式中、XとYは、独立して炭素原子を表し、そしてそれは、任意選択でアリール又はヘテロアリール部分で置換され、R8は、任意選択で置換されたアリール又はヘテロアリール部分を表してもよい｝を開示している。式（T1）の左側の環状部分は通常ピペラジンである。（アザ）インドールの2−又は3−位の両方が環状部分（例えば、アリール又はヘテロアリール）によって置換される例は、開示されていない。最も近い例は構造T1である。
WO2002／32863は、5−HT6受容体関連疾患の治療のための式（U）のインドール：
Figure 2021528451
 ｛式中、Arは、任意選択で置換されたフェニル、ナフチル又は5〜10員単環若しくは二環式複素環部分から選択され得、R2は、非置換フェニルであり得、及びR3は、水素又は3−（1−アザビシクロ［2.2.2］オクタ−2−エン）イルから選択される｝を開示している。しかしながら、インドールの2−及び3−位にて好適な置換を有する例は、示されていない−最も近い例は、構造U1及びU2である。
WO9921851は、農業又は園芸用殺真菌剤として式（V）の構造：
Figure 2021528451
 ｛式中、Aは、任意選択で置換されたインドールを含めた非常に広範な環状系から選択され得る｝を開示している。しかしながら、インドールの2−又は3−位にて好適な置換を有する例は、示されていない。最も近い実施例は構造V1である。
WO9857931及びWO9822452は、抗微生物剤として、それぞれ式（W）及び（W1）の二環式構造：
Figure 2021528451
 ｛式中、R2は、アリールやヘテロアリールを含めた非常に広範な残基から選択され；並びにYはNRを表し得ると共に、Rは、アリールスルホニル部分を含めた非常に広範な残基から選択される｝を開示している。インドールの2−又は3−位での置換を有する例は、示されていない。最も近い例は構造W1である。
WO9822457は、抗炎症薬として式（X）の二環式構造：
Figure 2021528451
 ｛式中、R10は、SO2R30を含めた非常に広範な置換基から選択され；並びに式中、R11、R12、R30は、任意選択で置換されたアリール及びヘテロアリールから選択される｝を開示している。しかしながら、R10が実際にSO2−接続部分を有する例は示されていない。
WO2001／30343、WO2000／46199、WO2000／46197、WO2000／46195、JP06145150、EP0535926、EP0535925は、インドール部分の2−位において、1H−又は2H−テトラゾール−5−イル部分が唯一の可能性のある環状部分として結合され得る（カルボン酸の生物学的等価物として機能する）インドール誘導体を説明している。斯かる直接接続されたテトラゾール部分を有する唯一の例がJP06145150（構造Y1）で開示されている。
Figure 2021528451
WO2008／119657は、代表例（Z1）によりLXRに結合する式（Z）のイミダゾリジノン誘導体を記載している：
Figure 2021528451
以下の4つの構造が、別の核受容器標的に対する弱い結合剤であることがわかり、そのために、別の製薬会社との極秘共同研究における最初のヒットとして言及された：
Figure 2021528451
発明の概要
本発明は、式（I）の化合物：
Figure 2021528451
 ｛式中、A、B、C、D、並びに残基L及びR1は、請求項1に規定したものである｝、並びにそのグリシンコンジュゲート、タウロコンジュゲート、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ及び医薬として許容し得る塩に関する。
本発明の化合物は、公知のLXR逆作動薬と比較して、同等の又はより良好なLXR逆作動活性を有する。更に本発明の化合物は、経口投与後に有利な肝／血液−比を示し、その結果末梢マクロファージにおいてLXRにより駆動される抗−アテローム性動脈硬化性逆コレステロール輸送の破壊を避けることができる。酸性部分（又はそのバイオ同配体）の組込みは、追加のパラメーター、例えばミクロソーム安定性、溶解度及び親油性などを改善することができる。
従って本発明は更に、式（I）の化合物及び少なくとも1種の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
本発明は更に、LXRにより媒介される疾患の予防及び／又は治療における使用のための式（I）の化合物に対する。
従って本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎症、肝線維症、肥満、インスリン抵抗性、II型糖尿病、家族性高コレステロール血症、ネフローゼ症候群における高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、心脂肪症、癌、ウイルス性心筋炎及びC型肝炎ウイルス感染症の予防及び／又は治療に関する。
図1は、コアクチベーター又はコリプレッサーの動員能の異なりにより例示された、LXR作動薬、拮抗薬及び逆作動薬の間の差異を、図示している。
発明の詳細な説明
肝選択性と結びついたLXRモジュレーターの望ましい特性は、式（I）：
Figure 2021528451
 により表される構造パターンによる化合物、そのグリシンコンジュゲート、タウロコンジュゲート、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ及び医薬として許容し得る塩により得ることができる：
｛式中、
以下の：
Figure 2021528451
 は、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する6員アリール又は5若しくは6員ヘテロアリールを形成する縮合5〜6員環であり、ここで、この環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、C1-6−アルキル、オキソ、C0-6−アルキレン−OR11、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR11、C0-6−アルキレン−NR11S（O）2R11、C0-6−アルキレン−S（O）2NR11R12、C0-6−アルキレン−NR11S（O）2NR11R12、C0-6−アルキレン−CO2R11、O−C1-6−アルキレン−CO2R11、C0-6−アルキレン−O−COR11、C0-6−アルキレン−CONR11R12、C0-6−アルキレン−NR11−COR11、C0-6−アルキレン−NR11−CONR11R12、C0-6−アルキレン−O−CONR11R12、C0-6−アルキレン−NR11−CO2R11及びC0-6−アルキレン−NR11R12から成る群から独立して選択される1〜4個の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；並びに
ここで、任意選択でアリール又はヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
ここで、新たに形成された環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、3〜6員シクロアルキル、ハロ−（3〜6員シクロアルキル）、3〜6員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、OH、オキソ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により置換され；
以下の：
Figure 2021528451
 は、3〜10員シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員ヘテロシクロアルキル、6〜14員アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜14員ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR21、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR21、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2R21、C0-6−アルキレン−S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−CO2R21、O−C1-6−アルキレン−CO2R21、C0-6−アルキレン−O−COR21、C0-6−アルキレン−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−COR21、C0-6−アルキレン−NR21−CONR21R22、C0-6−アルキレン−O−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−CO2R21及びC0-6−アルキレン−NR21R22から成る群から独立して選択される1〜6個の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
更にここで、任意選択でアリール又はヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
更にここで、任意選択でシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜6員不飽和環を形成し、
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
以下の：
Figure 2021528451
 は、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する6〜10員アリール又は5〜10員ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR31、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（6員アリール）、C0-6−アルキレン−（5〜6員ヘテロアリール）、C0-6−アルキレン−S（O）nR31、C0-6−アルキレン−NR31S（O）2R31、C0-6−アルキレン−S（O）2NR31R32、C0-6−アルキレン−NR31S（O）2NR31R32、C0-6−アルキレン−CO2R31、O−C1-6−アルキレン−CO2R31、C0-6−アルキレン−O−COR31、C0-6−アルキレン−CONR31R32、C0-6−アルキレン−NR31−COR31、C0-6−アルキレン−NR31−CONR31R32、C0-6−アルキレン−O−CONR31R32、C0-6−アルキレン−NR31−CO2R31及びC0-6−アルキレン−NR31R32から成る群から独立して選択される1〜4個の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
ここで、任意選択でアリール又はヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する、5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
以下の：
Figure 2021528451
 は、3〜10員シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員ヘテロシクロアルキル、6〜14員アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜14員ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR21、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR21、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2R21、C0-6−アルキレン−S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−CR41（＝N−OR41）、C0-6−アルキレン−CO2R21、O−C1-6−アルキレン−CO2R21、C0-6−アルキレン−O−COR21、C0-6−アルキレン−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−COR21、C0-6−アルキレン−NR21−CONR21R22、C0-6−アルキレン−O−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−CO2R21及びC0-6−アルキレン−NR21R22から成る群から独立して選択される1〜6個の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、CO−OC1-4−アルキル、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
更にここで、任意選択でアリール又はヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
更にここで、任意選択でシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜6員不飽和環を形成し、
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
式中、
Figure 2021528451
 は、
Figure 2021528451
 に面する接続に関して1,2−配向で先の置換基を有するか、又は1,2−配向で追加の縮合環を有し；
Lは、結合、C1-6−アルキレン、C2-6−アルケニレン、C2-6−アルキニレン、3〜10員シクロアルキレン、N、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する3〜10員ヘテロシクロアルキレン、6〜10員アリーレン、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員ヘテロアリーレンから成る群から選択され、
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR41、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR41、C0-6−アルキレン−NR41S（O）2R41、C0-6−アルキレン−S（O）2NR41R42、C0-6−アルキレン−NR41S（O）2NR41R42、C0-6−アルキレン−CO2R41、O−C1-6−アルキレン−CO2R41、C0-6−アルキレン−O−COR41、C0-6−アルキレン−CONR41R42、C0-6−アルキレン−NR41−COR41、C0-6−アルキレン−NR41−CONR41R42、C0-6−アルキレン−O−CONR41R42、C0-6−アルキレン−NR41−CO2R41及びC0-6−アルキレン−NR41R42から成る群から独立して選択される1〜6個の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
更にここで、任意選択でアリーレン及びヘテロアリーレン部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
R1は、H、ハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR41、Y−C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、Y−C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、Y−C0-6−アルキレン−（6員アリール）、Y−C0-6−アルキレン−（5〜6員ヘテロアリール）、C0-6−アルキレン−S（＝O）（−R41）＝N−R75、X−C1-6−アルキレン−S（＝O）（−R41）＝N−R75、C0-6−アルキレン−S（O）nR41、X−C1-6−アルキレン−S（O）nR41、C0-6−アルキレン−S（＝NR71）R41、X−C1-6−アルキレン−S（＝NR71）R41、C0-6−アルキレン−S（O）（＝NR71）R41、X−C1-6−アルキレン−S（O）（＝NR71）R41、C0-6−アルキレン−S（＝NR71）2R41、X−C1-6−アルキレン−S（＝NR71）2R41、C0-6−アルキレン−NR41S（O）2R41、X−C1-6−アルキレン−NR41S（O）2R41、C0-6−アルキレン−S（O）2NR41R42、X−C1-6−アルキレン−S（O）2NR41R42、C0-6−アルキレン−NR41S（O）2NR41R42、X−C1-6−アルキレン−NR41S（O）2NR41R42、C0-6−アルキレン−SO3R41、X−C1-6−アルキレン−SO3R41、C0-6−アルキレン−CO2R41、X−C1-6−アルキレン−CO2R41、C0-6−アルキレン−O−COR41、X−C1-6−アルキレン−O−COR41、C0-6−アルキレン−CONR41R42、X−C1-6−アルキレン−CONR41R42、C0-6−アルキレン−CONR41OR41、X−C1-6−アルキレン−CONR41OR41、C0-6−アルキレン−CONR41SO2R41、X−C1-6−アルキレン−CONR41SO2R41、C0-6−アルキレン−NR41−COR41、X−C1-6−C0-6−アルキレン−NR41−COR41、C0-6−アルキレン−NR41−CONR41R42、X−C1-6−アルキレン−NR41−CONR41R42、C0-6−アルキレン−O−CONR41R42、X−C1-6−アルキレン−O−CONR41R42、C0-6−アルキレン−NR41−CO2R41、X−C1-6−アルキレン−NR41−CO2R41、C0-6−アルキレン−NR41R42、X−C1-6−アルキレン−NR41R42から成る群から選択され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
更にここで、任意選択でアリール及びヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
R11、R12、R21、R22、R31、R32、R41、R42、R51は、H及びC1-4−アルキルから独立して選択されるか、
ここで、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、3〜6員シクロアルキル、ハロ−（3〜6員シクロアルキル）、3〜6員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、OH、オキソ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、SO3H、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により置換され；
或いはR11とR12、R21とR22、R31とR32、R41とR42はそれぞれ、それらが結合した窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有し、且つ、O、S又はNから独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を任意選択で含有する3〜6員環を完成し；並びに
ここで、新たに形成された環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、3〜6員シクロアルキル、ハロ−（3〜6員シクロアルキル）、3〜6員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、OH、オキソ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、SO3H、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により置換され；
R71は、H、CN；NO2、C1-4−アルキル及びC（O）−OC1-4−アルキルから独立して選択され、
ここで、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、3〜6員シクロアルキル、ハロ−（3〜6員シクロアルキル）、3〜6員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、OH、オキソ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、SO3H、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により置換され；
R75は、C1-4−アルキル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、6員アリール及び5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、Me、Et、CHF2、CF3、OH、オキソ、CO2H、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、SO3H、OMe、OEt、OCHF2及びOCF3から独立して選択される1〜3個の置換基により置換され；
Xは、O、NR51、S（O）n、S（＝NR71）、S（O）（＝NR71）及びS（＝NR71）2から独立して選択され；
Yは、結合、O、NR51、S（O）n、S（＝NR71）、S（O）（＝NR71）及びS（＝NR71）2から独立して選択され；
nは、0〜2から独立して選択され；
そして、但し、以下の構造：
Figure 2021528451
 は除外される｝。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する6員アリール又は5若しくは6員ヘテロアリールを形成する縮合5〜6員環であり、ここで、この環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、C1-6−アルキル、オキソ、C0-6−アルキレン−OR11、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR11、C0-6−アルキレン−NR11S（O）2R11、C0-6−アルキレン−S（O）2NR11R12、C0-6−アルキレン−NR11S（O）2NR11R12、C0-6−アルキレン−CO2R11、O−C1-6−アルキレン−CO2R11、C0-6−アルキレン−O−COR11、C0-6−アルキレン−CONR11R12、C0-6−アルキレン−NR11−COR11、C0-6−アルキレン−NR11−CONR11R12、C0-6−アルキレン−O−CONR11R12、C0-6−アルキレン−NR11−CO2R11及びC0-6−アルキレン−NR11R12から成る群から独立して選択される1〜4個の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；並びに
ここで、任意選択でアリール又はヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
ここで、新たに形成された環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、3〜6員シクロアルキル、ハロ−（3〜6員シクロアルキル）、3〜6員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、OH、オキソ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により置換される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせたより好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、縮合フェニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルであり、ここで、この環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、C1-6−アルキル、オキソ、C0-6−アルキレン−OR11、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR11、C0-6−アルキレン−NR11S（O）2R11、C0-6−アルキレン−S（O）2NR11R12、C0-6−アルキレン−NR11S（O）2NR11R12、C0-6−アルキレン−CO2R11、O−C1-6−アルキレン−CO2R11、C0-6−アルキレン−O−COR11、C0-6−アルキレン−CONR11R12、C0-6−アルキレン−NR11−COR11、C0-6−アルキレン−NR11−CONR11R12、C0-6−アルキレン−O−CONR11R12、C0-6−アルキレン−NR11−CO2R11及びC0-6−アルキレン−NR11R12から成る群から独立して選択される1〜4個の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせたより一層好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、以下の：
Figure 2021528451
 から選択される
｛式中、
以下の：
Figure 2021528451
 は、非置換であるか、又はF、Cl、Br、CN、OHオキソ、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル、O−ハロ−C1-4−アルキル、NH2、NHC1-4−アルキル、N（C1-4−アルキル）2、SO2−C1-4−アルキル及びSO2−ハロ−C1-4−アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換される｝。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた最も好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、以下の：
Figure 2021528451
 である
｛式中、
以下の：
Figure 2021528451
 は、非置換であるか、又はF、Cl、Br、CN、Me、Et、CF3、CHF2、OH、OMe、OCF3及びOCHF3から成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換される｝。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、3〜10員シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員ヘテロシクロアルキル、6〜14員アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜14員ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR21、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR21、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2R21、C0-6−アルキレン−S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−CO2R21、O−C1-6−アルキレン−CO2R21、C0-6−アルキレン−O−COR21、C0-6−アルキレン−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−COR21、C0-6−アルキレン−NR21−CONR21R22、C0-6−アルキレン−O−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−CO2R21及びC0-6−アルキレン−NR21R22から成る群から独立して選択される1〜6個の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
更にここで、任意選択でアリール又はヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
更にここで、任意選択でシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜6員不飽和環を形成し、
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換される
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせたより好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、フェニル、ピリジル及びチオフェニルから成る群から選択され、
ここで、フェニル、ピリジル及びチオフェニルは、ハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR21、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR21、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2R21、C0-6−アルキレン−S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−CO2R21、O−C1-6−アルキレン−CO2R21、C0-6−アルキレン−O−COR21、C0-6−アルキレン−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−COR21、C0-6−アルキレン−NR21−CONR21R22、C0-6−アルキレン−O−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−CO2R21及びC0-6−アルキレン−NR21R22から成る群から独立して選択される1〜4個の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
更にここで、任意選択でフェニル又はピリジル部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた類似の更に好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［1.1.1］ペンチル、ビシクロ［2.2.2］オクチル、ビシクロ［2.2.1］ヘプチル、ペンタシクロ［4.2.0.02,5.03,8.04,7］オクチル及びピペリジニルから成る群から選択され、
ここで、該環は、非置換であるか、又はF、Cl、Br、CN、OH、オキソ、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル、O−ハロ−C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−OH及びハロ−C1-4−アルキル−OHから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換され；更にここで、任意選択でフェニル環の2つの隣接する置換基は、−（CH2）3−、−（CH2）4−、−OCF2O−及び−OCH2O−基を一緒に形成する。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせたより一層好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、フェニル及びピリジルから成る群から選択され、
ここで、フェニル及びピリジルは、F、Cl、CN、CF3、CH2F及びCHF2から成る群から独立して選択される1〜2個の置換基により置換される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた最も好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、4−ジフルオロメチルフェニルである。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する6〜10員アリール又は5〜10員ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR31、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（6員アリール）、C0-6−アルキレン−（5〜6員ヘテロアリール）、C0-6−アルキレン−S（O）nR31、C0-6−アルキレン−NR31S（O）2R31、C0-6−アルキレン−S（O）2NR31R32、C0-6−アルキレン−NR31S（O）2NR31R32、C0-6−アルキレン−CO2R31、O−C1-6−アルキレン−CO2R31、C0-6−アルキレン−O−COR31、C0-6−アルキレン−CONR31R32、C0-6−アルキレン−NR31−COR31、C0-6−アルキレン−NR31−CONR31R32、C0-6−アルキレン−O−CONR31R32、C0-6−アルキレン−NR31−CO2R31及びC0-6−アルキレン−NR31R32から成る群から独立して選択される1〜4個の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
ここで、任意選択でアリール又はヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する、5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせたより好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、フェニル、ピリジル及びチオフェニルから成る群から選択され、
ここで、フェニル、ピリジル及びチオフェニルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR31、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（6員アリール）、C0-6−アルキレン−（5〜6員ヘテロアリール）、C0-6−アルキレン−S（O）nR31、C0-6−アルキレン−NR31S（O）2R31、C0-6−アルキレン−S（O）2NR31R32、C0-6−アルキレン−NR31S（O）2NR31R32、C0-6−アルキレン−CO2R31、O−C1-6−アルキレン−CO2R31、C0-6−アルキレン−O−COR31、C0-6−アルキレン−CONR31R32、C0-6−アルキレン−NR31−COR31、C0-6−アルキレン−NR31−CONR31R32、C0-6−アルキレン−O−CONR31R32、C0-6−アルキレン−NR31−CO2R31及びC0-6−アルキレン−NR31R32から成る群から独立して選択される1〜4個の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
更にここで、残基−L−R1は、以下の：
Figure 2021528451
 に面した接続に関して1,3−配向で連結され、且つ、Lは結合ではない。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせたより一層好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、フェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択され；ここで、フェニル、ピリジル及びチオフェニルは、非置換であるか、又はF、Cl、CN、OHオキソ、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換され；更にここで、残基−L−R1は、以下の：
Figure 2021528451
 に面した接続に関して1,3−配向で連結され、且つ、Lは結合ではない。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた最も好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、フェニルがあり、ここで、フェニルは、非置換であるか、又はF、C及びMeにより置換され；更にここで、残基−L−R1は、以下の：
Figure 2021528451
 に面した接続に関して1,3−配向で連結され、且つ、Lは結合ではない。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、Lは、結合、C1-6−アルキレン、C2-6−アルケニレン、C2-6−アルキニレン、3〜10員シクロアルキレン、N、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する3〜10員ヘテロシクロアルキレン、6〜10員アリーレン、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員ヘテロアリーレンから成る群から選択され、
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR41、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR41、C0-6−アルキレン−NR41S（O）2R41、C0-6−アルキレン−S（O）2NR41R42、C0-6−アルキレン−NR41S（O）2NR41R42、C0-6−アルキレン−CO2R41、O−C1-6−アルキレン−CO2R41、C0-6−アルキレン−O−COR41、C0-6−アルキレン−CONR41R42、C0-6−アルキレン−NR41−COR41、C0-6−アルキレン−NR41−CONR41R42、C0-6−アルキレン−O−CONR41R42、C0-6−アルキレン−NR41−CO2R41及びC0-6−アルキレン−NR41R42から成る群から独立して選択される1〜6個の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
更にここで、任意選択でアリーレン及びヘテロアリーレン部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせたより好ましい実施形態において、Lは、3〜10員シクロアルキレン、N、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する3〜10員ヘテロシクロアルキレン、6員アリーレン、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリーレンから成る群から選択され、
ここで、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR41、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR41、C0-6−アルキレン−NR41S（O）2R41、C0-6−アルキレン−S（O）2NR41R42、C0-6−アルキレン−NR41S（O）2NR41R42、C0-6−アルキレン−CO2R41、O−C1-6−アルキレン−CO2R41、C0-6−アルキレン−O−COR41、C0-6−アルキレン−CONR41R42、C0-6−アルキレン−NR41−COR41、C0-6−アルキレン−NR41−CONR41R42、C0-6−アルキレン−O−CONR41R42、C0-6−アルキレン−NR41−CO2R41及びC0-6−アルキレン−NR41R42から成る群から独立して選択される1〜6個の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
更にここで、任意選択でアリーレン及びヘテロアリーレン部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせたより一層好ましい実施形態において、−L−R1は、以下の：
Figure 2021528451
 ｛式中、該環は、非置換であるか、又はF、Cl、Br、CN、OHオキソ、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル、O−ハロ−C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−OH、ハロ−C1-4−アルキル−OH、SO2−C1-4−アルキル及びSO2−ハロ−C1-4−アルキルから成る群から独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；更にここで、任意選択でフェニル環の2つの隣接する置換基は、−（CH2）3−、−（CH2）4−、−OCF2O−及び−OCH2O−基を一緒に形成する｝から選択される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた最も好ましい実施形態において、−L−R1は、以下の：
Figure 2021528451
 ｛式中、フェニルは、非置換であるか、又はF、Cl、CN、OH、Me及びOMeから成る群から独立して選択される1〜4個の置換基により置換される｝から選択される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、R1は、H、ハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR41、Y−C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、Y−C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、Y−C0-6−アルキレン−（6員アリール）、Y−C0-6−アルキレン−（5〜6員ヘテロアリール）、C0-6−アルキレン−S（＝O）（−R41）＝N−R75、X−C1-6−アルキレン−S（＝O）（−R41）＝N−R75、C0-6−アルキレン−S（O）nR41、X−C1-6−アルキレン−S（O）nR41、C0-6−アルキレン−S（＝NR71）R41、X−C1-6−アルキレン−S（＝NR71）R41、C0-6−アルキレン−S（O）（＝NR71）R41、X−C1-6−アルキレン−S（O）（＝NR71）R41、C0-6−アルキレン−S（＝NR71）2R41、X−C1-6−アルキレン−S（＝NR71）2R41、C0-6−アルキレン−NR41S（O）2R41、X−C1-6−アルキレン−NR41S（O）2R41、C0-6−アルキレン−S（O）2NR41R42、X−C1-6−アルキレン−S（O）2NR41R42、C0-6−アルキレン−NR41S（O）2NR41R42、X−C1-6−アルキレン−NR41S（O）2NR41R42、C0-6−アルキレン−SO3R41、X−C1-6−アルキレン−SO3R41、C0-6−アルキレン−CO2R41、X−C1-6−アルキレン−CO2R41、C0-6−アルキレン−O−COR41、X−C1-6−アルキレン−O−COR41、C0-6−アルキレン−CONR41R42、X−C1-6−アルキレン−CONR41R42、C0-6−アルキレン−CONR41OR41、X−C1-6−アルキレン−CONR41OR41、C0-6−アルキレン−CONR41SO2R41、X−C1-6−アルキレン−CONR41SO2R41、C0-6−アルキレン−NR41−COR41、X−C1-6−C0-6−アルキレン−NR41−COR41、C0-6−アルキレン−NR41−CONR41R42、X−C1-6−アルキレン−NR41−CONR41R42、C0-6−アルキレン−O−CONR41R42、X−C1-6−アルキレン−O−CONR41R42、C0-6−アルキレン−NR41−CO2R41、X−C1-6−アルキレン−NR41−CO2R41、C0-6−アルキレン−NR41R42、X−C1-6−アルキレン−NR41R42から成る群から選択され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
更にここで、任意選択でアリール及びヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせたより好ましい実施形態において、R1は、CO2H、テトラゾール、CH2CO2H、OCH2CO2H、SO2CH2CO2H、CHMeCO2H、CMe2CO2H、C（OH）MeCO2H、CONHSO2Me及びCONH（OH）；並びに任意選択でそのグリシンコンジュゲート及びタウロコンジュゲートから選択される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた最も好ましい実施形態において、R1は、CO2H及びC（OH）MeCO2H；並びに任意選択でそのグリシンコンジュゲート及びタウロコンジュゲートから選択される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、−L−R1は、以下の：
Figure 2021528451
 ；並びに任意選択でそのグリシンコンジュゲート及びタウロコンジュゲートから選択される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせたより好ましい実施形態において、−L−R1は、以下の：
Figure 2021528451
 ；並びに任意選択でそのグリシンコンジュゲート及びタウロコンジュゲートから選択される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた最も好ましい実施形態において、−L−R1は、以下の：
Figure 2021528451
 ；並びに任意選択でそのグリシンコンジュゲート及びタウロコンジュゲートから選択される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、3〜10員シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員ヘテロシクロアルキル、6〜14員アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜14員ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR21、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR21、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2R21、C0-6−アルキレン−S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−CR41（＝N−OR41）、C0-6−アルキレン−CO2R21、O−C1-6−アルキレン−CO2R21、C0-6−アルキレン−O−COR21、C0-6−アルキレン−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−COR21、C0-6−アルキレン−NR21−CONR21R22、C0-6−アルキレン−O−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−CO2R21及びC0-6−アルキレン−NR21R22から成る群から独立して選択される1〜6個の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、CO−OC1-4−アルキル、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
更にここで、任意選択でアリール又はヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
更にここで、任意選択でシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜6員不飽和環を形成し、
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
式中、
Figure 2021528451
 は、
Figure 2021528451
 に面する接続に関して1,2−配向で先の置換基を有するか、又は1,2−配向で追加の縮合環を有する。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせたより好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、6又は10員アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員ヘテロアリールから成る群から選択され、
ここで、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR21、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR21、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2R21、C0-6−アルキレン−S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−CR41（＝N−OR41）、C0-6−アルキレン−CO2R21、O−C1-6−アルキレン−CO2R21、C0-6−アルキレン−O−COR21、C0-6−アルキレン−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−COR21、C0-6−アルキレン−NR21−CONR21R22、C0-6−アルキレン−O−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−CO2R21及びC0-6−アルキレン−NR21R22から成る群から独立して選択される1〜6個の置換基により置換され、
ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、CO−OC1-4−アルキル、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
更にここで、任意選択でアリール又はヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
式中、
Figure 2021528451
 は、
Figure 2021528451
 に面する接続に関して1,2−配向で先の置換基を有するか、又は1,2−配向で追加の縮合環を有する。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせたより一層好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、以下の
Figure 2021528451
 ｛式中、R2は、Me、F、Cl、CN、Me、CHO、CHF2、CF3、SO2Me、
Figure 2021528451
 から選択される｝から成る群から選択され；並びに
式中、以下の：
Figure 2021528451
 は、更に置換されないか、又はF、Cl、CN、Me、OMe、CHO、CHF2及びCF3から成る群から選択される1〜2個の置換基により更に置換される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた最も好ましい実施形態において、以下の：
Figure 2021528451
 は、以下の：
Figure 2021528451
 から成る群から選択される。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせた好ましい実施形態において、式（I）は、CO2H、テトラゾール、CONHSO2Me及びCONH（OH）；並びに任意選択でそのグリシンコンジュゲート及びタウロコンジュゲートから成る群から選択される置換基を含有する。
任意の上記又は下記の実施形態と組み合わせたより好ましい実施形態において、式（I）は、カルボン酸部分、並びに任意選択でそのグリシンコンジュゲート及びタウロコンジュゲートを含有する。
最も好ましい実施形態において、化合物は、以下の：
Figure 2021528451
Figure 2021528451
 ；又はそのグリシンコンジュゲート若しくはタウロコンジュゲート；並びに
そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ及び医薬として許容し得る塩、
から選択される。
最も好ましい実施形態において、化合物は、2−クロロ−3’−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸又はそのグリシンコンジュゲート若しくはタウロコンジュゲート、並びに任意選択で医薬として許容し得るその塩である。より一層好ましいものは、2−クロロ−3’−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸及び任意選択で医薬として許容し得るその塩である。
類似の最も好ましい実施形態において、化合物は、2−クロロ−3’−（3−（3−シアノピラジン−2−イル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸又はそのグリシンコンジュゲート若しくはタウロコンジュゲート、及び任意選択で医薬として許容し得るその塩である。より一層好ましいものは、2−クロロ−3’−（3−（3−シアノピラジン−2−イル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸、及び任意選択で医薬として許容し得るその塩である。
類似の最も好ましい実施形態において、化合物は、2−クロロ−3’−（3−（2−シアノフェニル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸又はそのグリシンコンジュゲート若しくはタウロコンジュゲート、又は任意選択で医薬として許容し得るその塩である。より一層好ましいものは、2−クロロ−3’−（3−（2−シアノフェニル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸、及び任意選択で医薬として許容し得るその塩である。
類似の最も好ましい実施形態において、化合物は、2−クロロ−3’−（3−（2,6−ジシアノフェニル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸又はそのグリシンコンジュゲート若しくはタウロコンジュゲート、及び任意選択で医薬として許容し得るその塩である。より一層好ましいものは、2−クロロ−3’−（3−（2,6−ジシアノフェニル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸、及び任意選択で医薬として許容し得るその塩である。
類似の最も好ましい実施形態において、化合物は、3’−（3−（2,6−ジシアノフェニル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−2,6−ジフルオロ−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸又はそのグリシンコンジュゲート若しくはタウロコンジュゲート、及び任意選択で医薬として許容し得るその塩である。より一層好ましいものは、3’−（3−（2,6−ジシアノフェニル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−2,6−ジフルオロ−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸、及び任意選択で医薬として許容し得るその塩である。
類似の最も好ましい実施形態において、化合物は、2−クロロ−3’−（3−（2,6−ジシアノフェニル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−5−フルオロ−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸又はそのグリシンコンジュゲート若しくはタウロコンジュゲート、及び任意選択で医薬として許容し得るその塩である。より一層好ましいものは、2−クロロ−3’−（3−（2,6−ジシアノフェニル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−5−フルオロ−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸、及び任意選択で医薬として許容し得るその塩である。
本発明はまた、医薬品として使用するための化合物を提供する。
LXRモジュレーターを用いた治療が可能な疾患の予防及び／又は治療に使用するための、本発明の化合物も提供される。
非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎症、肝線維症、肥満、インスリン抵抗性、II型糖尿病、家族性高コレステロール血症、ネフローゼ症候群における高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、心脂肪症、癌、ウイルス性心筋炎、C型肝炎ウイルス感染症又はその合併症、並びに関節リウマチ、炎症性腸疾患及び喘息などの疾患の長期のグルココルチコイド治療の望ましくない副作用から選択される、LXR媒介性疾患の治療における使用のための本発明の化合物も、提供される。
好ましい実施形態において、疾患は、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎症、肝線維症、肥満、インスリン抵抗性、II型糖尿病、家族性高コレステロール血症、ネフローゼ症候群における高コレステロール血症、メタボリックシンドローム又は心脂肪症から選択される。
類似の好ましい実施形態において、疾患は癌である。
類似の好ましい実施形態において、疾患は、ウイルス性心筋炎、C型肝炎ウイルス感染症又はその合併症から選択される。
本発明は更に、LXRにより媒介された疾患を予防及び／又は治療する方法、それを必要とする対象へ有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
より具体的には、本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎症、肝線維症、肥満、インスリン抵抗性、II型糖尿病、家族性高コレステロール血症、ネフローゼ症候群における高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、心脂肪症、癌、ウイルス性心筋炎、C型肝炎ウイルス感染症又はその合併症、並びに関節リウマチ、炎症性腸疾患及び喘息などの疾患の長期のグルココルチコイド治療の望ましくない副作用から選択された疾患を予防及び治療する方法に関する。
更に、本発明は、LXR媒介性疾患の予防及び／又は治療のための医薬品の調製における、本発明の化合物の使用に関する。
より具体的には、本発明は、LXR媒介性疾患の予防及び／又は治療のための医薬品の調製における、本発明の化合物の使用に関し、ここでこの疾患は、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎症、肝線維症、肥満、インスリン抵抗性、II型糖尿病、家族性高コレステロール血症、ネフローゼ症候群における高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、心脂肪症、癌、ウイルス性心筋炎、C型肝炎ウイルス感染症又はその合併症、並びに関節リウマチ、炎症性腸疾患及び喘息などの疾患の長期のグルココルチコイド治療の望ましくない副作用から選択される。
本発明の化合物、及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有する医薬組成物もまた提供される。
本発明の文脈において、「C1-6−アルキル」は、直鎖又は分岐してよい、1〜6個の炭素原子を有する飽和アルキル鎖を意味する。それらの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル及びイソヘキシルが挙げられる。同様に、「C1-4−アルキル」は、直鎖又は分岐してよい、1〜4個の炭素原子を有する飽和アルキル鎖を意味する。それらの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルが挙げられる。
用語「ハロ−C1-4−アルキル」は、アルキル鎖内の1個以上の水素原子が、ハロゲンにより置き換えられていることを意味する。それらの好ましい例は、CH2F、CHF2及びCF3である。
「C0-6−アルキレン」は、各基が、二価であり、且つこの結合した残基が、その分子の残余の部分と接続していることを意味する。更に本発明の文脈において、「C0−アルキレン」は、結合を表すことを意味するのに対し、C1−アルキレンは、メチレンリンカーを意味し、C2−アルキレンは、エチレンリンカー又はメチル−置換されたメチレンリンカーを意味するなどである。本発明の文脈において、C0-6−アルキレンは好ましくは、結合、メチレン基、エチレンン基又はプロピレン基を表す。
同様に、「C2-6−アルケニレン」及び「C2-6−アルキニレン」は、その分子の2つの部分に接続している、二価のアルケニル基又はアルキニル基を意味する。
3〜10員シクロアルキル基は、3〜10個の炭素原子を含む、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環、スピロ環又は多環式環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ［2.2.2］オクチル、ビシクロ［3.2.1］オクタニル、スピロ［3.3］ヘプチル、ビシクロ［2.2.1］ヘプチル、アダマンチル及びペンタシクロ［4.2.0.02,5.03,8.04,7］オクチルが挙げられる。結果として、3〜6員シクロアルキル基は、3〜6個の炭素原子を含む、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環、又はスピロ環式環系を意味するのに対し、5〜8員シクロアルキル基は、5〜8個の炭素原子を含む、飽和又は部分的に不飽和の単環、二環、又はスピロ環式環系を意味する。
3〜10員ヘテロシクロアルキル基は、1、2、3又は4個の炭素原子が、1、2、3又は4個のヘテロ原子により、各々置き換えられている、飽和又は部分的に不飽和の3〜10員の炭素の単環、二環、スピロ環又は多環式環を意味し、ここでヘテロ原子は、N、O、S、SO及びSO2から独立して選択されている。それらの例としては、エポキシジル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、モルホリニル、4−キヌクリジニル、1,4−ジヒドロピリジニル及び6−アザビシクロ［3.2.1］オクタニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、炭素、窒素（例えば、モルホリンもしくはピペリジン中の）又はイオウの原子を介して、その分子の残余部分に接続されることができる。S−連結されたヘテロシクロアルキルの例は、以下の環式スルホンイミドアミドである：
Figure 2021528451
5〜14員の単環、二環又は三環式ヘテロ芳香族環系（本願内ではヘテロアリールとも称される）は、N、O、S、SO及びSO2から独立して選択された最大6個のヘテロ原子を含む芳香族環系を意味する。単環式ヘテロ芳香環の例としては、ピロリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル（チエニル）、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。更に、これは、ヘテロ原子（複数可）が、橋頭の原子を含む一方又は両方の環に存在する、二環式環系を意味する。それらの例としては、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、インドリジニル、1,5−ナフチリジニル、1,7−ナフチリジニル及びピラゾロ［1,5−a］ピリミジニルが挙げられる。三環式ヘテロ芳香環の例としては、アクリジニル、ベンゾ［b］［1,5］ナフチリジニル、及びピリド［3,2−b］［1,5］ナフチリジニルが挙げられる。
ヘテロアリール系の窒素又はイオウの原子は、対応するN−オキシド、S−オキシド又はS,S−ジオキシドへと、任意に酸化されてもよい。
別段の言及が無い場合、このヘテロアリール系は、炭素又は窒素原子を介して、接続され得る。N−連結されたヘテロ環の例は、
Figure 2021528451
 である。
6〜14員の単環、二環又は三環式芳香族環系（本願内ではアリールとも称される）は、フェニル、ナフチル、アントラセニル又はあフェナントレニルなどの、芳香族炭素環を意味する。
用語「N−オキシド」は、ヘテロ芳香族系（好ましくはピリジニル）内の窒素が酸化されている化合物を意味する。そのような化合物は、本発明の化合物（ピリジニル基内などの）を、不活性溶媒中でH2O2又は過酸と反応させることによる、公知の様式で得ることができる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択され、より好ましくはフッ素又は塩素であり、最も好ましくはフッ素である。
本明細書に供された任意の式又は構造はまた、本化合物の標識されない形、並びに同位体標識された形を表すことが意図されている。同位体標識された化合物は、1個以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書に供される式により描かれた構造を有する。本開示の化合物へ組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体、例えば非限定的に、2H（ジュウテリウム、D）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl及び125Iを含む。本開示の様々な同位体標識された化合物は、例えばそれに3H、13C及び14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものである。そのような同位体標識された化合物は、薬物及び基質の組織分布アッセイ又は患者の放射線治療を含む、代謝試験、反応動態試験、例えば陽電子断層法（PET）又は単一光子放射断層撮影（SPECT）などの検出又は造影の技術において有用であり得る。この開示の同位体標識された化合物及びそれらのプロドラッグは、同位体標識されない試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬と交換することにより、スキーム又は実施例において明らかにされた手法、並びに以下に説明された調製を実行することにより、調製され得る。
本開示はまた、炭素原子に結合された1〜n個の水素が、ジュウテリウムにより置き換えられている（nは、分子中の水素の数である）、式（I）の化合物の「ジュウテリウム化されたアナログ」を含む。そのような化合物は、代謝に対し増大した抵抗性を示し、従って哺乳動物、例えばヒトへ投与した場合に、式（I）の化合物の半減期を延長するために有用である。例えば、Foster in Trends Pharmacol. Sci. 1984: 5; 524を参照のこと。そのような化合物は、当該技術分野において周知の手段により、例えば1個以上の水素がジュウテリウムにより置き換えられている出発物質を利用することにより、合成される。
本開示のジュウテリウム標識又は置換した治療的化合物は、分布、代謝及び排泄（ADME）に関する、DMPK（薬物代謝及び薬物動態）特性を改善し得る。ジュウテリウムなどのより重い同位体との置換は、例えば増大したインビボ半減期、低下した必要量及び／又は治療指数の改善など、より大きい代謝安定性から生じる、ある種の治療的利点を可能にする。18F標識化合物が、PET又はSPECT試験に有用である。
そのようなより重い同位体、特にジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮因子により規定されてよい。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されない任意の原子は、その原子の安定した同位体を表すことを意味する。別に言及しない限りは、位置が「H」又は「水素」として具体的に指定される場合、その位置は、その天然の存在量の同位体組成で水素を有すると理解される。従って、本開示の化合物において、ジュウテリウム（D）として具体的に指定された任意の原子は、ジュウテリウムを表すことを意味する。
更に、本発明の化合物は、互変異性で一部供される。例えば、環内に窒素原子を含むヘテロ芳香族基は、その窒素原子に隣接する炭素原子上のヒドロキシ基により置換され、以下の互変異性：
Figure 2021528451
 を示すことができる。
シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基は、直鎖又はスピロ環式に接続されることができ、例えばシクロヘキサンが、ヘテロシクロアルキル基オキセタン（oxetane）により置換される場合、以下の構造が可能である：
Figure 2021528451
用語「1,3−配向」は、環系に結合された2つの置換基の間に3個の原子が存在する場合に、環上でこれらの置換基が、例えば以下の少なくとも一つの可能性を有することを意味する：
Figure 2021528451
用語「1,2−配向」（オルソ）は、環系に結合された2つの置換基の間に2個の原子が存在する場合に、環上でこれらの置換基が、以下の一つの可能性を有することを意味するか：
Figure 2021528451
 或いは、残基Rが、追加の縮合環、例えば以下の：
Figure 2021528451
 内に取り込まれる可能性がある。
代替の置換基のリストが、それらの価数の必要要件又は他の理由により、特定の基を置換するために使用することができないメンバーを含む場合、このリストは、特定の基を置換するのに適しているリストのメンバーのみを含むように、当業者の知識により解釈されるべきであることが意図されることは、当業者により理解されるであろう。
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形であることができる。「プロドラッグ化合物」とは、生体内の生理的条件下での酵素、胃酸などとの反応により、例えばその各々は、酵素的に実行される酸化、還元、加水分解などにより、本発明の化合物に転換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基が、アシル化、アルキル化又はリン酸化され、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノなどを形成している化合物、又はそのヒドロキシル基が、アシル化、アルキル化、リン酸化されるかもしくはホウ酸塩へ転換され、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシである化合物、又はそのカルボキシル基が、エステル化もしくはアミド化された化合物である。これらの化合物は、周知の方法に従い、本発明の化合物から生成することができる。プロドラッグの他の例は、本願において「エステルプロドラッグ」と称さる化合物であり、ここでは本発明の化合物中のカルボキシラートは、例えば、アルキル−、アリール−、アリールアルキレン−、アミノ−、コリン−、アクリルオキシアルキル−、1−（（アルコキシカルボニル）オキシ）−2−アルキル、又はリノレノイル−エステルへ転換される。カルボン酸のプロドラッグの例示的な構造は、以下である：
Figure 2021528451
エステルプロドラッグはまた、その分子からカルボン酸がヒドロキシ基とラクトンを形成する場合に、形成されることができる。例示的な例は、以下である：
Figure 2021528451
用語「−CO2H又はそれらのエステル」は、カルボン酸及びアルキルエステルが、例えば以下を意図するものを意味する：
Figure 2021528451
用語「そのグリシンコンジュゲート又はタウロコンジュゲート」は、分子のカルボン酸部分が、それぞれグリシン又はタウリンに接続されて、複合体（潜在的にそのプロドラッグ、溶媒和物又は医薬として許容し得る塩）を形成することを意味する：
Figure 2021528451
本発明の化合物の代謝産物もまた、本発明の範囲内である。
本発明の化合物又はそれらのプロドラッグの、例えばケト−エノール互変異性のような、互変異性が生じ得る場合は、例えば、ケト型及びエノール型などの個別の型は、各々本発明の範囲内であり、並びにそれらの混合物は、任意の比である。同じことが、例えばエナンチオマー、シス／トランス異性体、アトロプ異性体、配座異性体などの立体異性体についても適用される。
望ましいならば、異性体は、当該技術分野において周知の方法により、例えば液体クロマトグラフィーにより、分離することができる。同じことが、例えばキラル固定相を使用することにより、エナンチオマーについても適用される。加えてエナンチオマーは、それらをジアステレオマーへ転換することにより、すなわちエナンチオ的に純粋な補助化合物とカップリングし、引き続き生じるジアステレオマーを分離し、且つ補助残基を切断することにより、単離されてよい。或いは、本発明の化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質を使用する立体選択的な合成から得ることができる。ラセミ混合物から純粋なエナンチオマーを得る別の方式は、キラル対イオンによるエナンチオ選択的な結晶化を用いるであろう。
本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩又は溶媒和物の形状であることができる。用語「医薬として許容し得る塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、医薬として許容し得る無毒の塩基又は酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が1以上の酸性基又は塩基性基を含む場合、本発明はまた、それらの対応する医薬としてもしくは毒性学的に許容し得る塩、特にそれらの医薬として利用可能な塩を含む。従って、酸性基を含む本発明の化合物は、これらの基の上に存在することができ、且つ本発明に従い、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩として使用されることができる。そのような塩のより正確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又は例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸などのアンモニアもしくは有機アミンとの塩を含む。1以上の塩基性基、すなわちプロトン化され得る基を含む本発明の化合物は、無機酸又は有機酸とのそれらの付加塩の形状で、存在することができ、且つ本発明に従い使用されることができる。好適な酸の例は、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル乳酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、及び当業者に公知の他の酸を含む。本発明の化合物が、分子内に酸性基及び塩基性基を同時に含む場合、本発明はまた、言及された塩形に加え、内塩又はベタイン（両性イオン）も含む。各塩は、例えば溶媒もしくは分散媒中でのこれらと有機もしくは無機の酸もしくは塩基との接触によるか、又は他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によるなど、当業者に公知である慣習的方法により得ることができる。本発明はまた、低い生理的適合性のために、医薬品中での使用には直接には適していないが、例えば、化学反応のため又は医薬として許容し得る塩の調製のための中間体として使用することができる、本発明の化合物の全ての塩を含む。
更に本発明の化合物は、溶媒水として、又はアルコール、特にエタノールなど医薬として許容し得る溶媒和物として含むことができるものなどの、溶媒和物の形状で存在してよい。
更に本発明は、活性成分として、少なくとも1種の本発明の化合物、又はそれらのプロドラッグ化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物を、医薬として許容し得る担体と一緒に含有する、医薬組成物を提供する。
「医薬組成物」は、1種以上の活性成分、及び担体を構成する1種以上の不活性成分、並びにこれらの成分の2種以上の組合せ、複合体化又は凝集から、もしくは1以上のこれらの成分の解離から、直接又は間接に生じる製品、或いは1種以上のこれらの成分の他の型の反応又は相互作用から生じる製品を意味する。従って本発明の医薬組成物は、少なくとも1種の本発明の化合物と医薬として許容し得る担体の混合により作製された任意の組成物を包含している。
本発明の医薬組成物は、プロドラッグ化合物又は他の核受容体モジュレーターのような活性成分として、1種以上の他の化合物を追加的に含んでよい。
本組成物は、経口、経直腸、局所的、非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）、眼球（眼内）、経肺（鼻腔内もしくは口腔内吸入）又は経鼻投与に適しているが、所定の症例において最も適している経路は、治療される状態の性質及び重症度、並びに活性成分の性質によって決まるであろう。これらは、単位剤形で便利なよう提示され、且つ調剤の技術分野において周知の任意の方法により調製されてよい。
本発明の化合物は、LXRモジュレーターとして作用する。
LXRリガンドを含む核受容体へのリガンドは、作動薬、拮抗薬又は逆作動薬のいずれかとして作用することができる。この文脈における作動薬は、受容体に結合し、且つ例えば、LXR反応エレメントの制御下で転写される、mRNA又はタンパク質の増加などにより決定されるような、その転写活性を刺激する小型分子リガンドを意味する。転写活性はまた、作動活性、拮抗活性又は逆作動活性をモニタリングするために、LXRα又はLXRβのリガンド結合ドメインのみを利用するが、しかしGal4ドメインのような、遺伝的DNA−ビルディングエレメントとの結合の可能性があるコファクター（すなわち、コリプレッサー又はコアクチベーター）との相互作用を使用する、生化学的又は細胞でのインビトロアッセイにより決定することができる。
この定義により作動薬は、LXR−又はLXR−Gal4−駆動した転写活性を刺激するが、拮抗薬は、LXRへ結合し、これによりそうでなければ内因性のLXRリガンドにより生じるであろう転写活性化を阻害する小型分子と定義される。
逆作動薬は、LXRに結合し且つ転写活性を阻害する点のみではなく、内因性の作動薬の非存在下であっても、LXRにより指示された転写を能動的にシャットダウンする点でも、拮抗薬とは異なる。インビボにおいてLXR拮抗活性と逆作動活性を識別することは難しいが、内因性LXR作動薬のレベルの一部は常に存在すると仮定すると、生化学的又は細胞のレポーターアッセイは、これら2種の活性をより明確に識別することができる。分子レベルで、逆作動薬は、コアクチベータータンパク質又はそれらの活性部分の動員をもたらさないが、これは、コリプレッサータンパク質の能動的動員に繋がり、これはそれらの活性部分である。この状況におけるLXR拮抗薬は、コアクチベーター動員にもコリプレッサー動員にも繋がらないが、ただLXR作動薬の移動により作用するLXRリガンドとして定義されるであろう。従って、Gal4−哺乳動物−ツー−ハイブリッドアッセイなどのアッセイの使用は、コアクチベーター又はコリプレッサー−動員LXR化合物の間を識別するために、必須である（Kremoser et al., Drug Discov. Today 2007; 12: 860; Gronemeyer et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2004; 3: 950）。
LXR作動薬、LXR拮抗薬及びLXR逆作動薬の境界は明確ではなく流動的であるので、用語「LXRモジュレーター」とは、明らかなLXR作動薬ではないが、低下したLXR転写活性と結びつけて、ある程度のコリプレッサー動員を示す全ての化合物を包含するための、新造語である。従ってLXRモジュレーターは、LXR拮抗薬及びLXR逆作動薬を包含し、且つ例え弱いLXR作動薬であっても、それが完全作動薬が完全に転写活性するのは妨害してもLXR拮抗薬として作用することは留意されるべきである。
図1は、コアクチベーター又はコリプレッサーの動員能の異なりにより例示された、LXR作動薬、拮抗薬及び逆作動薬の間の差異を、図示している。
これらの化合物は、LXRにより媒介される疾患の予防及び／又は治療に有用である。好ましい疾患は、脂肪症、すなわち組織脂肪蓄積に関連した全ての疾患である。そのような疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎症、肝線維症を含む非アルコール性脂肪肝疾患、更にインスリン抵抗性、メタボリックシンドローム及び心脂肪症の完全なスペクトルを包含している。LXRモジュレーターベースの医薬品はまた、C型肝炎ウイルス感染症又はその合併症の治療、並びに関節リウマチ、炎症性腸疾患及び喘息などの疾患の長期のグルココルチコイド治療の望ましくない副作用の予防にも有用である。
LXRモジュレーターの適用の異なるセットは、癌の治療においてである。LXR拮抗薬又は逆作動薬は、正常な分化した細胞から癌細胞への移行に関連している、いわゆるワールブルグ効果に対し対抗作用するのに有用である（Liberti et al., Trends Biochem. Sci. 2016; 41: 211; Ward & Thompson, Cancer Cell 2012; 21: 297-308を参照のこと）。更にLXRは、先天性免疫系及び適応免疫系の様々な構成要素を調整することがわかっている。内因性のLXR作動薬として公知であるオキシステロールは、腫瘍の微小環境において認められたLXR−依存性免疫抑制作用のメディエーターとして同定された（Traversari et al., Eur. J. Immunol. 2014; 44: 1896）。従ってLXR拮抗薬又は逆作動薬は、免疫系及び抗原提示細胞を刺激すること、特に抗腫瘍免疫応答を誘起することが可能であると仮定することは、妥当である。後者のLXR拮抗薬又は逆作動薬の作用は、一般に進行した病期の癌の治療に、特に貧弱な免疫応答及びワールブルグ代謝の高度に上昇した兆候を示す癌固形腫瘍のそのような型に使用される。
より詳細には、LXR逆作動薬SR9243の抗癌活性は、インビトロにおいて異なる腫瘍細胞において、並びにインビボにおいて無胸腺マウスにおけるSW620結腸腫瘍細胞において、ワールブルグ効果及び脂質生成と干渉することにより媒介されることが示された（Flaveny et al. Cancer Cell. 2015; 28: 42; Steffensen, Cancer Cell 2015; 28: 3を参照のこと）。
そのため、LXRモジュレーター（好ましくはLXR逆作動薬）は、ワールブルグ依存性癌の治療のための有用であり得る。
LXRモジュレーター（好ましくはLXR逆作動薬）は、グルココルチコイドの抗炎症作用を損なうことなく、グルココルチコイドの糖尿病誘発作用と対抗作用し、従って関節リウマチ、炎症性腸疾患及び喘息などの疾患における長期のグルココルチコイド治療の望ましくない副作用を防止するために使用することができる（Patel et al. Endocrinology 2017: 158: 1034）。
LXRモジュレーター（好ましくはLXR逆作動薬）は、C型肝炎ウイルスにより媒介された肝脂肪症の治療に有用である（Garcia-Mediavilla et al. Lab. Invest. 2012; 92: 1191を参照のこと）。
LXRモジュレーター（好ましくはLXR逆作動薬）は、ウイルス性心筋炎の治療に有用である（Papageorgiou et al. Cardiovasc. Res. 2015; 107: 78を参照のこと）。
LXRモジュレーター（好ましくはLXR逆作動薬）は、インスリン抵抗性の治療に有用である（Zheng et al. PLoS One 2014; 9: e101269を参照のこと）。
LXRモジュレーター（好ましくはLXR逆作動薬）は、家族性高コレステロール血症の治療に有用である（Zhou et al. J. Biol. Chem. 2008; 283: 2129を参照のこと）。
LXRモジュレーター（好ましくはLXR逆作動薬）は、ネフローゼ症候群における高コレステロール血症の治療に有用である（Liu & Vazizi in Nephrol. Dial. Transplant. 2014; 29: 538を参照のこと）。
実験セクション
本発明の化合物は、以下のスキームI及びVに説明された手法を含む、当該技術分野において公知の方法の組合せにより調製することができる。
スキームIで示される合成経路は、ソノガシラカップリングによるアルキンI−cの調製から始まる。それに続いて、I−cの遊離アミノ基を、適切な塩基及び適切な溶媒の存在下で塩化スルホニルI−dと反応させて、アルキンスルホナミドI−eをもたらす。I−eを、適切な触媒（例えば、Pd触媒）、適切な溶媒及び温度の存在下で芳香族ハロゲン化物I−fと共に環化反応と付随反応に供して、本発明（I）の化合物を得る。当業者にとって既知の標準的な方法（例えば、エステル加水分解、アミド結合生成）によるR1に存在する官能基の更なる操作が、更なる本発明の化合物を生じさせ得る。或いは、アルキンアミンI−cは、芳香族ハロゲン化物I−fと共に前述の環化反応と付随反応も受け得るアルキントリフルオロアセトアミドI−gに転換されて、非置換NHを有する中間体I−hをもたらし得る。適切な塩基及び適切な溶媒の存在下での塩化スルホニルI−dとの反応はまた、式（I）の化合物をもたらす。
Figure 2021528451
 スキームI：本発明の化合物の合成
スキームIに示した経路のバリエーションをスキームIIに示す。アルキンスルホンアミドI−eを、NISの存在下で反応させて、化合物（I）を得るためのスズキカップリングの基質になり得るヨウ化中間体II−bを得る。或いは、適切な触媒（例えば、Pd触媒）、適切な溶媒及び温度の存在下であるが、ハロゲン化I−fを伴わない、アルキンスルホンアミドI−eの環化反応は、3−非置換中間体II−dをもたらす。NBSとの反応は、式（I）の化合物を得るためのスズキカップリング反応の基質同様の臭化中間体II−eをもたらす。
Figure 2021528451
 スキームII：スズキカップリングによる部分Dの導入を伴った、本発明の化合物の合成経路
スキームI及びIIで示した合成経路の更なるバリエーションをスキームIIIに示す。B2Pin2、適切な触媒（例えば、Pd触媒）、適切な溶媒、添加剤及び温度の存在下、中間体I−eを、3−ピナコリルボロン酸エステルIII−bの環化及び付随形成に供し得る。これらは、式（I）を有する本発明の化合物を得るためのスズキカップリング反応の基質になり得る。
Figure 2021528451
 スキームIII：スズキカップリングによる部分Dの導入を伴った、本発明の化合物の代替合成経路
スキームIVでは、本発明の化合物に対して右手側の部分−L−R1の後期ステージ導入のための合成経路を示す。ブロモ−ヨード−芳香族IV−aとI−aのソノガシラカップリングは、スルホンアミドIV−cに転換されるブロモアルキンアミンIV−bをもたらす。これらは、適切な触媒（例えば、Pd触媒）、適切な溶媒及び温度の存在下で芳香族臭素化合物IV−dとの環化反応及び付随反応を受けて、環Cにブロモ置換基を有する改良型中間体IV−eをもたらし得る。最後に、中間体IV−eは、スズキカップリングの基質として使用されて、式（I）の化合物をもたらし得る。
Figure 2021528451
 スキームIV：スズキカップリングによる−L−R1の最終的な導入を伴った、本発明の化合物の合成経路
スキームVでは、事前に形成された中央のピロール−縮合二環式芳香族から開始する
本発明の化合物の調製のための合成経路をまとめる。N−保護2−ピナコリルボロン酸エステルV−aは、ハロゲン化物V−bとのスズキカップリングを受けて、中間体V−cをもたらし得る。NBSを用いた臭素化後に、3−ブロモ中間体V−dを得、そしてそれは、第二のスズキカップリング後に、N−保護された改良型中間体V−eに転換される。N−保護3−ピナコリルボロン酸エステルV−aから開始したとき、第一のスズキカップリングとその後の2−位の臭素化とそれに続く第二のスズキカップリングは、中間体V−eを同様にもたらす。脱保護及び塩化スルホニルI−dと遊離NHとの反応後に、適切な塩基及び溶媒の存在下で、化合物（I）を得る。
Figure 2021528451
 スキームV：事前に形成されたコア芳香族から開始した本発明の化合物の合成
略号
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
aq. 水性
BINAP （2,2’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−1,1’−ビナフチル）
B2Pin2 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
BOP 過酸化ジベンゾイル
m−CPBA メタ−クロロ過安息香酸
Cy シクロヘキシル
DAST 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
dba ジベンジリデンアセトン
DBU 1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DEA ジエタノールアミン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIEA又はDIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
dppf 1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
EA 酢酸エチル
EDCI 1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
FCC シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
h 時間
HATU O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
IBX 2−ヨードキシ安息香酸
LDA ジイソプロピルアミドリチウム
LiHMDS ビス（トリメチルシリル）アミドリチウム
NBS N−ブロモスクシンイミド
NIS N−ヨードスクシンイミド
Pin ピナコラト（OCMe2CMe2O）
PE 石油エーテル
prep 調製用
sat. 飽和（水性）
Sphos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル
TBAF テトラ−n−ブチルアンモニウムフッ化物
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Tr トリチル
Xantphos 4,5−ビス（ジフェニルホスフィノ）−9,9−ジメチルキサンテン
XPhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
調製例P1
Figure 2021528451
 メチル2−（4−ブロモ−3−クロロフェニル）−2−（ジメチルアミノ）アセタート（P1）
MeOH（6mL）中のメチル2−アミノ−2−（4−ブロモ−3−クロロフェニル）アセタート（300mg、1.08mmol）の溶液に、CH2O（H2O中37重量%；0.5mL）及びHCOOH（2.0mL）を加えた。混合物をrtで30分間撹拌し、次に、NaBH（OAc）3（572mg、2.7mmol）を加えた。混合物を、rtで2時間撹拌し、EA（150mL）で希釈し、そして水（15mL）、飽和NaHCO3（15mL）及び塩水（10mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用TLC（EA：PE＝1：4）によって精製して、無色のオイルとして化合物P1を得た。
調製例P2
Figure 2021528451
 ステップ1：2−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−3−アミン（P2a）
Figure 2021528451
 Pd（PPh3）4（993mg、0.86mmol）、CuI（164mg、0.86mmol）及びPPh3（225mg、0.86mmol）を丸底フラスコ内で合わせ、次に、脱気とN2の再充填を3回おこなった。混合物に、TEA（43mL）、2−ブロモピリジン−3−アミン（1.49g、8.59mmol）及びエチニルトリメチルシラン（2.43mL、18.0mmol）を加えた。混合物を60℃にて6時間撹拌し、rtに冷まし、セライトを通して濾過し、そしてEA（40mL）で洗浄した。濾液を濃縮して、黒色の固形物として化合物P2aを得、そしてそれを更なる精製なしで次のステップに使用した。
ステップ2：2−エチニルピリジン−3−アミン（P2）
THF（26mL）中の化合物P2a（2.16g、8.59mmol）の溶液に、TBAF（26mL、THF中1M、26mmol）を加え、その混合物を、rtにて3時間撹拌し、濃縮し、そしてFCC（EA／PE＝1：19から1：0まで）によって精製して、白色の固形物として化合物P2を得た。
P2／1〜P2／9の調製例
以下の調製例を、適切なビルディングブロックを使用して、調製例P2について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
調製例P3
Figure 2021528451
 ステップ1：（4−ブロモ−2−メルカプトフェニル）メタノール（P3a）
Figure 2021528451
 THF（30mL）中の4−ブロモ−2−メルカプト安息香酸（1.5g、6.5mmol）の溶液に、BH3（13mL、THF中1M）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、水（30mL）でクエンチし、EA（20mL）で希釈した。有機層を分離し、そして水層をEA（3×20mL）で洗浄した。合わせた有機層を、塩水（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。黄色の固形物を、精製なしで次のステップに使用した。
ステップ2：エチル2−（（5−ブロモ−2−（ヒドロキシメチル）フェニル）チオ）アセタート（P3b）
Figure 2021528451
 DMF（10mL）中の化合物P3a（436mg、2.0mmol）とエチル2−ブロモアセタート（306mg、2.0mmol）の混合物に、Cs2CO3（2.0g、6.0mmol）を加えた。混合物を、rtにて一晩撹拌し、水（100mL）で希釈し、EA（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝5：1）によって精製して、白色の固形物として化合物P3bを得た。
ステップ3：エチル2−（（5−ブロモ−2−（ヒドロキシメチル）フェニル）スルホニル）アセタート（P3）
0℃にてDCM（5mL）中の化合物P3b（290mg、1.0mmol）の撹拌溶液に、m−CPBA（610mg、3.0mmol、85%）を加え、得られた混合物を、rtにて16時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EA（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCCによって精製して、（PE：EA＝5：1）白色の固形物として化合物P3を得た。
調製例P3−1
Figure 2021528451
 ステップ1：4−ブロモ−2−（（2−エトキシ−2−オキソエチル）チオ）−6−フルオロ安息香酸（P3−1a）
Figure 2021528451
 DMF（100mL）中の4−ブロモ−2,6−ジフルオロ安息香酸（10.0g、42.4mmol）とエチル2−メルカプトアセタート（5.10g、42.4mmol）の混合物に、Cs2CO3（41.5g、127mmol）を加え、その混合物を、80℃にて一晩撹拌し、水（1L）で希釈し、2MのHClでpH＝3に調整し、そしてEA（3×300mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（300mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝1：1）によって精製して、黄色のオイルとして化合物P3−1aを得た。
ステップ2：エチル2−（（5−ブロモ−3−フルオロ−2−（ヒドロキシメチル）フェニル）チオ）アセタート（P3−1b）
Figure 2021528451
 THF（40mL）中の化合物P3−1a（4.10g、12.2mmol）の溶液に、B2H6（24.4mL、THF中1M）を加えた。この混合物を、70℃にて一晩撹拌し、水（100mL）でクエンチし、EA（4×40mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝5：1）によって精製して、白色の固形物として化合物P3−1bを得た。
ステップ3：エチル2−（（5−ブロモ−3−フルオロ−2−（ヒドロキシメチル）フェニル）スルホニル）アセタート（P3−1）
0℃にてDCM（30mL）中の化合物P3−1b（1.00g、3.40mmol）の撹拌溶液に、m−CPBA（1.80g、10.2mmol、85%）を加え、そしてその混合物を、rtにて16時間撹拌し、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、EA（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝5：1）によって精製して、白色の固形物として化合物P3−1を得た。
調製例P4
Figure 2021528451
 メチル2−（3−ブロモフェニル）−2−メチルシクロプロパン−1−カルボキシラート（P4）
DMF（15mL）中の化合物P16（1.00g、3.92mmol）の溶液に、MeI（1.11g、7.84mmol）及びK2CO3（1.35g、9.80mmol）を加えた。混合物を、50℃にて2時間撹拌し、冷まし、EA（100mL）で希釈し、水（3×20mL）及び塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用TLC（EA：PE＝1：6）によって精製して、黄色のオイルとして化合物P4を得た。
調製例P5
Figure 2021528451
 メチル3’−ブロモ−2−クロロ−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（P5）
ジオキサン（300mL）中のメチル3−クロロ−4−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンゾアート（47.7g、161mmol）の溶液に、N2下で1−ブロモ−3−インドベンゼン（50.0g、177mmol）、Na2CO3（35.7g、337mmol）及びPd（PPh3）4（11.7g、10.1mmol）を加えた。混合物を、N2下で90℃にて一晩撹拌し、冷まし、濾過し、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：50）によって精製して、白色の固形物として化合物P5を得た。
P5／1〜P5／3の調製例
以下の調製例を、適切なビルディングブロックを使用して、調製例P5について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
調製例P6
Figure 2021528451
 4−（メチル−d3）ベンゼンスルホニルクロリド2,3,5,6−d4（P6）
DCM（10mL）中のトルエン−d8（1.00g、10.0mmol）の溶液に、ClSO3H（5mL）を加え、その混合物を、rtにて2時間撹拌し、水（100mL）に注ぎ入れ、DCM（100mL）で抽出した。有機層を濃縮して、白色の固形物として化合物P6を得た。
調製例P7
Figure 2021528451
 tert−ブチル2−（3−ブロモ−4−シアノフェノキシ）アセタート（P7）
tert−BuOH（10mL）中の2−（3−ブロモ−4−シアノフェノキシ）酢酸（200mg、0.78mmol）、Boc2O（204mg、0.94mmol）、DMAP（10mg、80μmol）及びピリジン（0.4mL）の混合物を、rtにて一晩撹拌し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝50：1）によって精製して、黄色のオイルとして化合物P7を得た。
調製例P7／1
以下の調製例を、適切なビルディングブロックを使用して、調製例P7について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
調製例P8
Figure 2021528451
 メチル5−クロロ−2−フルオロ−4−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル）ベンゾアート（P8）
ジオキサン（30mL）中のメチル4−ブロモ−5−クロロ−2−フルオロベンゾアート（2.66g、10.0mmol）の溶液に、N2下でB2Pin2（2.79g、11.0mmol）、KOAc（2.45g、25.0mmol）及びPd（dppf）Cl2（260mg）を加えた。混合物を、N2下で80℃にて一晩撹拌し、水（50mL）で希釈し、そしてEA（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：40）によって精製して、白色の固形物として化合物P8を得た。
調製例P9
Figure 2021528451
 メチル4−（3−ブロモフェニル）ブタノアート（P9）
DMF（50mL）中の4−（3−ブロモフェニル）ブタン酸（500mg、2.06mmol）の溶液に、K2CO3（569mg、4.11mmol）とCH3I（438mg、3.09mmol）を加えた。混合物をrtにて2時間撹拌した。不溶性塩を、濾別し、そしてEAで洗浄した。合わせた有機層を、水（3×50mL）、塩水（2×50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濾過した。減圧下で溶媒を取り除いて、黄色の固形物として化合物P9を得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップに使用した。
調製例P10
Figure 2021528451
 メチル2−（3−ブロモフェノキシ）アセタート（P10）
ACN（60mL）中の3−ブロモフェノール（1.72g、10.0mmol）とメチル−ブロモアセタート（1.01mL、11.0mmol）の溶液に、K2CO3（2.07g、15.0mmol）を加え、そしてその混合物を50℃にて一晩撹拌した。不溶性塩を濾別し、そしてACNで洗浄した後に、減圧下で溶媒を取り除き、そして残留物を、EAで取り出し、それに続いて水と塩水で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、無色の半固形物として化合物P10を得た。
調製例P10／1
以下の例を、適切なビルディングブロックを使用して、調製例P10について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
調製例P11
Figure 2021528451
 メチル3−（6−ブロモピリジン−2−イル）オキシ）プロパノアート（P11）
乾燥THF（30mL）中の6−ブロモピリジン−2（1H）−オン（800mg、4.59mmol）とPPh3（2.39g、9.19mmol）の溶液に、N2下でDEAD（1.20g、6.89mmol）とメチル3−ヒドロキシプロパノアート（479mg、4.59mmol）を加えた。混合物を、rtにて一晩撹拌し、飽和NH4Cl（60mL）でクエンチし、そしてEA（2×30mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（2×30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そして調製用TLC（EA：PE＝1：4）によって精製して、白色の固形物として化合物P11を得た。
調製例P12
Figure 2021528451
 メチル1−（3−ブロモフェニル）アゼチジン−3−カルボキシラート（P12）
ジオキサン（8mL）中の1−ブロモ−3−インドベンゼン（500mg、1.77mmol）の溶液に、メチルアゼチジン−3−カルボキシラートヒドロクロリド（295mg、1.94mol）、Pd2（dba）3（35mg、40μmol）、XPhos、（17mg、40μmol）及びNa2CO3（375mg、3.53mmol）を加えた。混合物を、100℃にて一晩撹拌し、rtに冷まし、濾過し、濃縮し、そして調製用TLCによって（PE：EA＝2：1）精製して、黄色のオイルとして化合物P12を得た。
調製例P12／1
以下の調製例を、適切なビルディングブロックを使用して、調製例P12について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
調製例P13
Figure 2021528451
 メチル1−（3−ブロモフェニル）−3−メチルアゼチジン−3−カルボキシラート（P13）
ジオキサン（15mL）中の1−ブロモ−3−インドベンゼン（500mg、1.77mmol）の溶液に、メチル3−メチルアゼチジン−3−カルボキシラートヒドロクロリド（293mg、1.77mmol）、Pd2（dba）3（32mg、35μmol）、Xantphos、（20mg、35μmol）及びCs2CO3（1.35g、3.54mmol）を加えた。混合物を、N2下で100℃にて一晩撹拌し、rtに冷まし、水（150mL）で希釈し、EA（3×200mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（2×50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：5）によって精製して、黄色のオイルとして化合物P13を得た。
P13／1〜P13／4の調製例
以下の調製例を、適切なビルディングブロックを使用して、調製例P13について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
調製例P14
Figure 2021528451
 メチル1−（6−ブロモピリジン−2−イル）アゼチジン−3−カルボキシラート（P14）
DMF（20mL）中の2,6−ジブロモピリジン（500mg、2.11mmol）の溶液に、メチルアゼチジン−3−カルボキシラートヒドロクロリド（384mg、2.53mmol）とK2CO3（729mg、5.28mmol）を加え、そして混合物を80℃にて一晩撹拌した。rtに冷ました後に、不溶性塩を濾別し、そしてEAで洗浄した。合わせた有機溶媒を、水（3×50mL）、塩水（2×50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣を、調製用TLC（PE：EA＝4：1）によって精製して、黄色のオイルとして化合物P14を得た。
調製例P15
Figure 2021528451
 ステップ1：3−（3−ブロモフェニル）−3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボン酸（P15a）
Figure 2021528451
 −78℃にてTHF（30mL）中の1−ブロモ−3−インドベンゼン（2.82g、10.0mmol）と3−オキソシクロブタン−1−カルボン酸（1.14g、10.0mmol）の溶液に、n−BuLi（8mL、20mmol、THF中2.5M）を加え、そして混合物を、−78℃にて4時間撹拌し、NH4Cl（50mL）でクエンチし、1NのHCl水溶液で中和し、そしてEA（3×）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：1）によって精製して、無色のオイルとして化合物P15aを得た。
ステップ2：メチル3−（3−ブロモフェニル）−3−ヒドロキシシクロブタン−1−カルボキシラート（P15b）
Figure 2021528451
 DMF中（20mL）の化合物P15a（1.35g、5.00mmol）の溶液に、K2CO3（1.38g、10.0mmol）とCH3I（710mg、5.00mmol）を加え、そして混合物をrtにて2時間撹拌した。水（200mL）を加えた、そして混合物をEAで抽出した。合わせたEA抽出物を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濾過した。減圧下で溶媒を取り除き、そして残渣を、FCC（EA：PE＝1：10）によって精製して、無色のオイルとして化合物P15bを得た。
ステップ3：メチル3−（3−ブロモフェニル）シクロブタン−1−カルボキシラート（P15）
0℃にてTFA（20mL）中の化合物P15b（1.10g、3.90mmol）の溶液に、トリエチルシラン（680mg、5.85mmol）を加え、そして混合物を2時間撹拌した。水を混合物にを加え（200mL）、そしてその混合物をEAで抽出した。減圧下で溶媒を取り除き、そして残渣をFCC（EA：PE＝1：10）によって精製して、無色のオイルとして化合物P15を得た。
調製例P16
Figure 2021528451
 ステップ1：メチル（E）−3−（3−ブロモフェニル）アクリラート（P16a）
Figure 2021528451
 （E）−3−（3−ブロモフェニル）アクリル酸（3.00g、13.2mmol）をDMF（50mL）中に溶解し、MeI（3.75g、26.4mmol）とK2CO3（2.74g、19.8mmol）を加え、そしてその混合物をrtにて2時間撹拌した。不溶性塩を濾別し、そしてEAで洗浄した後に、溶媒を、水（3×50mL）、塩水（2×50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色の固形物として化合物P16aを得、そしてそれをあらゆる精製なしで次のステップに使用した。
ステップ2：rac−メチル（1R,2R）−2−（3−ブロモフェニル）シクロプロパン−1−カルボキシラート（P16）
アルゴン下、NaH（60%、680mg、17.0mmol）を、DMSO（30mL）中に最初に投入し、そしてトリメチルスルホオキソニウムヨウ化物（3.74g、17.0mmol）をrtにて一度に加えた。ガスの発生が止まった後に、DMSO（10mL）中に溶解した化合物P16a（3.15g、13.1mmol）を滴下してゆっくり加えた。50℃にて一晩撹拌した後に、混合物をEAと水の間で分配させた。水層をEAで抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：20）によって精製して、無色のオイルとして化合物P16を得た。
P16／1〜P16／2の調製例
以下の調製例を、適切なビルディングブロックを使用して、調製例P16について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
調製例P17
Figure 2021528451
 メチル3’−ブロモ−［1,1’−ビフェニル］−3−カルボキシラート（P17）
ジオキサン（30mL）中の（3−ブロモフェニル）ボロン酸（1.50g、7.47mmol）の溶液に、メチル3−ブロモベンゾアート（1.93g、8.96mmol）、Pd（PPh3）4（173mg、0.15mmol）及びNa2CO3（1.58g、14.9mmol）を加えた。混合物を100℃にて一晩撹拌した。rtに冷ました後に、反応物を濾過し、濃縮し、そしてFCCによって精製して、黄色のオイルとして化合物P17を得た。
P17／1〜P17／4の調製例
以下の例を、適切なビルディングブロックを使用して、調製例P17について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
調製例P18
Figure 2021528451
 ステップ1：メチル3’−（（トリメチルシリル）エチニル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（P18a）
Figure 2021528451
 Pd（PPh3）4（1.98g、1.72mmol）、CuI（327mg、1.72mmol）及びPPh3（450mg、1.72mmol）を、丸底フラスコ内で合わせ、そしてそのフラスコの脱気とN2の再充填を3回おこなった。TEA（86mL）、メチル3’−ブロモ−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（P5／2、5.00g、17.2mmol）及びエチニルトリメチルシラン（4.86mL、36.1mmol）を加え、そしてその混合物を60℃にて6時間撹拌した。珪藻土を通した濾過後に、濾液を減圧下で濃縮して、黒色の固形物として化合物P18aに得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップに使用した。
ステップ2：メチル3’−エチニル［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（P18）
THF（25mL）中の化合物P18a（6.21g、17.2mmol）の溶液に、TBAF（25mL、THF中1M）を加え、そしてその混合物をrtにて3時間撹拌した。減圧下での濃縮後に、残渣をFCC（EA：PE＝1：20）によって精製して、白色の固形物として化合物P18を得た。
調製例P19
Figure 2021528451
 ステップ1：3−ブロモフラン−2−カルボキサミド（P19a）
Figure 2021528451
 DMF（10mL）中の3−ブロモフラン−2−カルボン酸（1.00g、5.24mmol）の溶液に、HATU（2.98g、7.85mmol）とDIPEA（1.69g、13.1mmol）を加え、そしてその混合物をrtにて1時間撹拌した。NH4Cl（333mg、6.29mmol）を加え、そして撹拌を一晩続けた。水（30mL）を加え、そして混合物をEA（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCCによって精製して、黄色の固形物として化合物P19aを得た。
ステップ2：3−ブロモフラン−2−カルボニトリル（P19）
0℃にてDCM（10mL）中の化合物19a（906mg、4.77mmol）の溶液に、TFAA（2.50g、11.9mmol）を加え、そしてその混合物を、2時間撹拌し、水（30mL）で希釈し、そしてDCM（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：20）によって精製して、白色の固形物として化合物P19を得た。
調製例P20
Figure 2021528451
 2−ブロモ−4−フルオロ−6−メトキシアニリン（P20）
NBS（12.4g、69.4mmol）を、−78℃にて乾燥DCM（217mL）中の4−フルオロ−2−メトキシアニリン（8.90g、63.1mmol）溶液に加え、そしてその混合物を、−78℃にて2時間撹拌し、次に0℃に加温し、2時間撹拌した。真空中で溶媒を取り除き、そして得られた残渣をFCC（EA：PE＝1：10）により精製して、黄色のオイルとして化合物P20を得た。
調製例P21
Figure 2021528451
 ステップ1：2−（4−ブロモフェニル）−2−（（トリメチルシリル）オキシ）プロパンニトリル（P21a）
Figure 2021528451
 トリメチルシリルシアニド（4.96g、50.0mmol）とヨウ化亜鉛（50mg）を、DCM（200mL）中の1−（4−ブロモフェニル）エタン−1−オン（5.00g、50.0mmol）を加えた。この混合物をrtにて5時間撹拌した。混合物を水（2×20mL）と塩水（20mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮して、未精製の化合物P21aを得、そしてそれを、あらゆる精製なしで次のステップに使用した。
ステップ2：2−（4−ブロモフェニル）−2−ヒドロキシプロパン酸（P21b）
Figure 2021528451
 AcOH（50mL）中の化合物P21a（12.2g、40.9mmol）の溶液に、濃HCl（50mL）を加えた。混合物をrtにて一晩撹拌し、そして100℃にて2時間加熱した。減圧下で溶媒を取り除いた。H2Oを加え、そして混合物をEA（3×200mL）で抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色のオイルとして未精製の化合物P21bを得、そしてそれを、あらゆる精製なしで次のステップに使用した。
ステップ3：メチル2−（4−ブロモフェニル）−2−ヒドロキシプロパノアート（P21c）
Figure 2021528451
 MeOH（60mL）中の化合物P21b（6.50g、26.5mmol）の溶液に、濃H2SO4（3mL）を加えた。混合物をrtにて一晩撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、EA（300mL）中に溶解し、そしてH2O（30mL）と飽和NaHCO3（30mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：2）によって精製して、無色のオイルとして化合物P21cを得た。
ステップ4：メチル2−ヒドロキシ−2−（4−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル）フェニル）プロパノアート（P21）
ジオキサン（10mL）中の化合物P21c（200mg、0.77mmol）の溶液に、B2Pin2（209mg、0.93mmol）、KOAc（151mg、1.54mmol）及びPd（dppf）Cl2（56mg、0.08mmol）を加えた。混合物をN2下で100℃にて一晩撹拌した。rtに冷ました後に、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で取り除いた。残渣を調製用TLC（EA：PE＝1：1）によって精製して、白色の固形物として化合物P21を得た。
調製例P21／1
以下の例を、適切なビルディングブロックを使用して、調製例P21について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
調製例P22（1−及び2−トリチル異性体の混合物）
Figure 2021528451
 ステップ1：5−（4−ブロモ−3−クロロフェニル）−1H−テトラゾール（P22a）
Figure 2021528451
 DMF（10mL）中の4−ブロモ−3−クロロベンゾニトリル（500mg、2.33mmol）の溶液に、NaN3（1.50g、23.3mmol）とNH4Cl（1.20g、23.3mmol）を加えた。混合物をN2下で100℃にて一晩撹拌した。次に、DCM（100mL）を加え、そして混合物を塩水（30mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：3）によって精製して、白色の固形物として化合物P22aを得た。
ステップ2：5−（4−ブロモ−3−クロロフェニル）−1−トリチル−1H−テトラゾール（P22）（1−及び2−トリチル異性体の混合物）
DCM（50mL）中の化合物P22a（350mg、1.36mmol）の溶液に、塩化トリフェニルメチル（556mg、2.00mmol）とTEA（202mg、2.00mmol）を加えた。混合物をrtにて12時間撹拌した。次に、DCM（50mL）を加え、そして混合物を塩水（30mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：7）によって精製して、白色の固形物として化合物P22を得た。
調製例P23（1−及び2−トリチル異性体の混合物）
Figure 2021528451
 ステップ1：N−（（3−ブロモフェニル）（メチル）（オキソ）−λ6−スルファンイリデン）−2,2,2−トリフルオロアセトアミド（P23a）
Figure 2021528451
 DCM（10mL）中の1−ブロモ−3−（メチルスルフィニル）ベンゼン（950mg、4.38mmol）の溶液に、MgO（697mg、17.4mmol）、2,2,2−トリフルオロアセトアミド（742mg、6.57mmol）、Rh2（OAc）4（100mg）及び（ジアセトキシ）ヨードベンゼン（2.82g、8.76mmol）を加えた。混合物を、40℃にて一晩撹拌し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。減圧下で溶媒を取り除き、そして未精製の生成物をFCC（PE：EA＝1：2）によって精製して、白色の固形物として化合物P23aを得た。
ステップ2：（3−ブロモフェニル）（イミノ）（メチル）−λ6−スルファノン（P23b）
Figure 2021528451
 MeOH（5mL）中の化合物P23a（680mg、2.07mmol）の撹拌溶液に、K2CO3（713mg、5.17mmol）を加え、そして撹拌をrtにて1時間続けた。次に、水を加え、そしてその混合物をEA（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮して、白色の固形物として化合物P23bを得た。
ステップ3：N−（（3−ブロモフェニル）（メチル）（オキソ）−λ6−スルファンイリデン）シアナミド（P23c）
Figure 2021528451
 DCM（5mL）中の化合物P23b（430mg、1.86mmol）の溶液に、シアン酸ブロミド（235mg、2.24mmol）とTEA（376mg、3.72mmol）を加えた。混合物を、rtにて3時間撹拌し、水で希釈し、そしてEA（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3水溶液（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色の固形物として化合物P23cを得た。
ステップ4：（（1H−テトラゾール−5−イル）イミノ）（3−ブロモフェニル）（メチル）−λ6−スルファノン（P23d）
Figure 2021528451
 DMF（5mL）中の化合物P23c（420mg、1.63mmol）の撹拌溶液に、NaN3（1.06g、16.3mmol）とNH4Cl（864mg、16.3mmol）を加えた。混合物を、一晩撹拌し、且つ、100℃まで加熱した。rtまで冷ました後に、水を加え、そしてその混合物をEA（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用TLC（PE：EA＝1：1）によって精製して、白色の固形物として化合物P23dを得た。
ステップ5：（3−ブロモフェニル）（メチル）（（1−トリチル−1H−テトラゾール−5−イル）イミノ）−λ6−スルファノン（P23）（1−及び2−トリチル異性体の混合物）
DCM（20mL）中の化合物P23d（350mg、1.16mmol）の撹拌溶液に、トリチルクロライド（388mg、1.39mmol）とTEA（0.3mL、2.3mmol）を加えた。撹拌をrtにて一晩続けた。次に、水を加え、そして混合物をDCM（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：3）によって精製して、白色の固形物として化合物P23を得た。
調製例P24
Figure 2021528451
 rel−メチル（1R,3r,5）−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボキシラートヒドロクロリド（P24）
rel−（1R,3r,5）−8−（tert−ブトキシカルボニル）−8−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−3−カルボン酸（500mg、1.96mmol）をMeOH（20mL）中のHCl中に溶解した。溶液をrtにて5時間撹拌した。溶媒を減圧下で取り除いて、白色の固形物として化合物P24を得た。
調製例P25
Figure 2021528451
 ステップ1：（4−ブロモ−2−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（P25a）
Figure 2021528451
 MeOH（20mL）中のメチル4−ブロモ−2−（メチルスルホニル）ベンゾアート（3.00g、10.2mmol）の溶液に、0℃にてLiBH4（4.00g、100mmol）をゆっくり加えた。
混合物を80℃にて一晩撹拌した。氷浴で冷却しながら、水（40mL）をゆっくり加え、そしてその混合物をEA（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、淡黄色の固形物として化合物P25aを得、そしてそれを、次のステップにそのまま使用した）。
ステップ2：2−（4−ブロモ−2−（メチルスルホニル）フェニル）アセトニトリル（P25b）
Figure 2021528451
 DCM（30mL）中のシアン酸ブロミド（712mg、6.70mmol）とPPh3（1.76g、mmolに6）の溶液に、DCM（50mL）中の化合物P25a（1.50g、5.60mmol）の溶液を加えた。混合物を15℃にて1時間撹拌し、次に、0℃にてDBU（1.10g、6.70mmol）を加えた。得られた混合物を0〜15℃にてあと16時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮した。残渣を、FCC（PE：EA＝4：1）によって精製して、黄色の固形物として化合物P25bを得た。
ステップ3：2−（4−ブロモ−2−（メチルスルホニル）フェニル）−2−メチルプロパンニトリル（P25c）
Figure 2021528451
 THF（20mL）中の化合物P25b（200mg、1.10mmol）の溶液に、−78℃にてカリウムtert−ブトキシド（502mg、4.40mmol）とヨードメタン（624mg、4.40mmol）を加えた。混合物を、−20℃に暖め、一晩撹拌し、NH4Cl水溶液（30mL）で希釈し、そしてEA（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝100：8）によって精製して、黄色の固形物として化合物P25cを得た。
ステップ4：2−（4−ブロモ−2−（メチルスルホニル）フェニル）−2−メチルプロパン酸（P25）
EtOH（5mL）及びH2O（5mL）中の化合物P25c（850mg、2.80mmol）の溶液に、KOH（1.20g、22.4mmol）を加えた。混合物を80℃にて2日間撹拌した。1NのHCl水溶液の添加によってpHを約5に調整し、そしてその混合物をDCM／MeOH（10／1、3×40mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色の固形物として化合物P25を得た。
調製例P26
Figure 2021528451
 4−ブロモ−3−（トリフルオロメチル）−1−トリチル−1H−ピラゾール（P26）
DCM（10mL）中の4−ブロモ−5−（トリフルオロメチル）−1H−ピラゾール（428mg、2.00mmol）の撹拌溶液に、TEA（606mg、6.00mmol）と（クロロメタントリイル）トリベンゼン（1.11g、4.00mmol）を加え、そして撹拌をrtにて一晩続けた。次に、溶媒を取り除き、H2O（50mL）を加え、そしてその混合物をEA（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝5：1）によって精製して、白色の固形物として化合物P26を得た。
調製例P27
Figure 2021528451
 ステップ1：tert−ブチル3−（2−ブロモフェニル）−3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシラート（P27a）
Figure 2021528451
 −78℃にてTHF（50mL）中の1−ブロモ−2−インドベンゼン（8.43g、30.0mmol）の溶液に、THF中のi−PrMgBr（0.90M、33mL、30.0mmol）をゆっくり加えた。2時間撹拌した後に、THF（20mL）中のtert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシラート（3.20g、19.0mmol）の溶液を、−78℃にてその混合物に滴下して加えた。混合物を、rtにて3時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液で希釈し、そしてEAで抽出した。有機層を、水と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCC（PE：DCM＝2：1）によって精製して、白色の固形物として化合物P27aを得た。
ステップ2：tert−ブチル3−（2−ブロモフェニル）−3−フルオロアゼチジン−1−カルボキシラート（P27）
0℃にてDCM（50mL）中の化合物P27a（4.30g、13.1mmol）の撹拌溶液に、DAST（4.20g、26.2mmol）をゆっくり加えた。4時間撹拌した後に、混合物を、水に注ぎ入れ、そしてEAで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCC（PE：DCM＝3：1）によって精製して、無色のオイルとして化合物P27を得た。
調製例P28
Figure 2021528451
 ステップ1：3−（3−ブロモチオフェン−2−イル）オキセタン−3−オール（P28a）
Figure 2021528451
 THF（20mL）中の3−ブロモチオフェン（13.0g、80.2mmol）の懸濁液に、−60℃にてN2下でLDA（48.0mL、THF中2.0M、96.0mmol）を加えた。混合物を−60℃にて45分間撹拌した。次に、オキセタン−3−オン（8.70g、121mmol）を加え、そして、撹拌を−60℃にて30分間続けた。水をゆっくり加え、そしてその混合物をEA（3×）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝10：1から5：1）によって精製して、茶色のオイルとして化合物P28aを得た。
ステップ2：3−（3−ブロモチオフェン−2−イル）オキセタン（P28）
DCM（120mL）中の化合物P28a（17.0g、72.6mmol）の混合物に、0℃にてN2下でBF3・Et2O（18.5mL、146mmol）を加えた。混合物を0℃にて30分間撹拌した。次に、トリエチルシラン（35.0mL、220mmol）を加え、そしてその混合物を0℃にて30分間撹拌した。更なるトリエチルシラン（35.0mL、220mmol）を加え、そしてその混合物を0℃にて30分間撹拌した。トリエチルシラン（35.0mL、220mmol）の第三の部分を加え、そして撹拌を0℃にて30分間続けた。混合物を、氷浴を用いた冷却下でNaOHの水溶液（10%、200g）に加え、そしてEA（3×）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE／DCM＝10：1から3：1）によって精製して、黄色のオイルとして化合物P28を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.08-5.04 (m, 2H), 4.80-4.77 (m, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H)。
調製例P29
Figure 2021528451
 ステップ1：2−ブロモシクロヘキサ−1−エン−1−カルボキサミド（P29a）
Figure 2021528451
 DCM（20mL）中の2−ブロモシクロヘキサ−1−エン−1−カルボン酸（1.20g、5.88mmol）の溶液に、HATU（3.35g、8.82mmol）、DIPEA（2.16g、16.7mmol）及びNH4Cl（3.20g、58.9mmol）を加えた。混合物を、rtにて24時間撹拌し、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝1：1）によって精製して、無色のオイルとして化合物P29aを得た。
ステップ2：2−ブロモシクロヘキサ−1−エン−1−カルボニトリル（P29）
0℃にてDCM（20mL）中の化合物P29a（510mg、2.51mmol）の溶液に、TFAA（1.05g、5.02mmol）を加えた。混合物を、rtにて12時間撹拌し、水（50mL）に注ぎ入れ、そしてDCM（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝2：1）によって精製して、白色の固形物として化合物P29を得た。
調製例P30
Figure 2021528451
 ステップ1：メチル2−クロロ−3’−（（トリメチルシリル）エチニル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（P30a）
Figure 2021528451
 Pd（PPh3）4（553mg、0.48mmol）、CuI（93mg、0.48mmol）及びPPh3（126mg、0.48mmol）を丸底フラスコ内で合わせ、次に、脱気とN2の再充填を3回おこなった。混合物に、TEA（45mL）、化合物P5（2.00g、6.10mmol）、エチニルトリメチルシラン（786mg、10.2mmol）を加え、次に、その混合物を、60℃にて6時間撹拌し、冷まし、珪藻土を通して濾過し、そしてEA（40mL）で洗浄した。濾液を、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝20：1）によって精製して、黄色の固形物として化合物P30aを得た。
ステップ2：メチル2−クロロ−3’−エチニル−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（P30）
MeOH（5mL）中の化合物P30a（2.05g、5.89mmol）の溶液に、K2CO3（778mg、7.07mmol）を加え、そしてその混合物を、rtにて30分間撹拌し、氷水（50mL）に注ぎ入れ、DCM（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色の固形物として化合物P30を得た。
調製例P31
Figure 2021528451
 1−（2−クロロピリジン−3−イル）アゼチジン−3−オール（P31）
トルエン（20mL）中の2−クロロ−3−ヨードピリジン（1.20g、5.00mmol）の溶液に、N2下でアゼチジン−3−オールヒドロクロリド（1.09g、10.0mmol）、Cs2CO3（6.52g、20.0mmol）、BINAP（311mg、0.50mmol）及びPd2（dba）3（200mg）を加えた。混合物を、N2下で110℃にて一晩撹拌した。rtまで冷ました後に、混合物を濾過し、そして溶媒を減圧下で取り除いた。残渣をFCC（EA：PE＝1：3）によって精製して、黄色の固形物として化合物P31を得た。
調製例P32
Figure 2021528451
 エチル2−（4−ブロモフェニル）−2−ヒドロキシプロパノアート（P32）
THF（30mL）中のエチル2−（4−ブロモフェニル）−2−オキソアセタート（512mg、2.00mmol）の溶液に、0℃にてMeMgBr（2mL、THF中1M）を加えた。混合物を、0℃にて1時間撹拌し、水で希釈し（50mL）、そしてEA（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝5：1）によって精製して、白色の固形物として化合物P32を得た。
調製例P32／1
以下の調製例を、適切なビルディングブロックを使用して、調製例P32について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
調製例P33
Figure 2021528451
 4−ブロモ−3−クロロベンゼンスルホン酸（P31）
H2O（30mL）中の4−ブロモ−3−クロロベンゼンスルホニルクロリド（576mg、2.00mmol）の溶液を、100℃にて16時間撹拌し、そして濃縮して、白色の固形物として化合物P33を得た。
調製例P34
Figure 2021528451
 ステップ1：N−（（4−ブロモ−3−クロロフェニル）スルホニル）アセトアミド（P34a）
Figure 2021528451
 4−ブロモ−3−クロロベンゼンスルホンアミド（1.5g、5.5mmol）をピリジン（5mL）中に溶解した。次に、DMAP（22mg、0.18mmol）とAc2O（1.1mL、12mmol）を加え、そしてその混合物を、rtにて3時間撹拌し、EAで希釈し、NH4Cl水溶液（3×）と水で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮した。得られたオイルを、PEと共に粉砕し、そして沈殿物を濾過によって回収して、白色の固形物として化合物P34aを得た。
ステップ2：N−（（3−クロロ−4−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル）フェニル）スルホニル）アセトアミド（P34）
ジオキサン（5mL）中の化合物P34a（310mg、1.00mmol）の溶液に、B2Pin2（381mg、1.50mmol）、KOAc（276mg、2.00mmol）及びPd（dppf）Cl2（120mg）を加えた。混合物を、N2下で90℃にて8時間撹拌し、冷まし、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝5：1）によって精製して、黄色の固形物として化合物P34を得た。
調製例P35
Figure 2021528451
 ステップ1：4−ブロモピリジン−3,5−ジカルボン酸（P35a）
Figure 2021528451
 水（15mL）中の4−ブロモ−3,5−ジメチルピリジン（1.24g、6.72mmol）の溶液に、KMnO4（1.59g、10.1mmol）を加え、そしてその混合物を100℃にて1時間撹拌した。次に、水（15mL）中のKMnO4（1.59g、10.1mmol）の追加量を加え、そして100℃にて撹拌を2時間続けた。次に、混合物を濾過し、そして溶媒を約5mLまで濃縮し、濃HClを用いてpH＝2に調整し、そして濃縮して、白色の固形物として化合物P35aを得た。
ステップ2：4−クロロピリジン−3,5−ジカルボキサミド（P35b）
Figure 2021528451
 DCM（15mL）中の化合物P35a（1.30g、5.30mmol）の溶液に、SOCl2（1.5mL）とDMF（3滴）を加えた。混合物を、45℃にて2時間撹拌し、濃縮し、そしてジオキサン（5mL）中に再溶解した。NH3・H2O（20mL）を、0℃にて溶液に滴下して加え、次に、濃縮して、黄色の固形物として化合物P35bを得た。
ステップ3：4−クロロピリジン−3,5−ジカルボニトリル（P35）
DMF（5mL）中の化合物P35b（188mg、0.94mmol）の溶液に、POCl3（1mL）を加え、そしてその混合物を、rtにて一晩撹拌し、水（30mL）で希釈し、EA（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を、NaHCO3水溶液（30mL）で洗浄し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝5：1）によって精製して、白色の固形物として化合物P35を得た。
概評：例番号の前の「C」は、それが比較例であることを意味し、それに対して、例番号の前の「P」は、該例が保護基を含有することを意味する。これらの例は、特許請求の範囲内にない。
実施例1
Figure 2021528451
 ステップ1：2−（（3−ブロモフェニル）エチニル）−4−フルオロアニリン（1a）
Figure 2021528451
 Et3N（50mL）中の1−ブロモ−3−インドベンゼン（5.00g、17.7mmol）の溶液に、Pd（PPh3）4（1.22g、1.06mmol）、CuI（269mg、1.41mmol）、PPh3（278mg、1.06mmol）及び2−エチニル−4−フルオロアニリン（2.86g、21.2mmol）を加えた。混合物を、N2下で60℃にて4時間撹拌し、冷まし、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝8：1）によって精製して、黄色の固形物として化合物1aを得た。
ステップ2：N−（2−（（3−ブロモフェニル）エチニル）−4−フルオロフェニル）−4−メチルベンゼンスルホンアミド（1b）
Figure 2021528451
 DCM（50mL）中の化合物1a（3.50g、12.1mmol）の溶液に、ピリジン（3.5mL）、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド（4.58g、24.1mmol）及びDMAP（350mg）を加えた。混合物を、rtにて一晩撹拌し、CH2Cl2（300mL）で希釈し、それに続いて2NのHCl（3×30mL）と塩水（30mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝5：1）によって精製して、白色の固形物として化合物1bを得た。
ステップ3：3−（2−（3−ブロモフェニル）−5−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル）チオフェン−2−カルボニトリル（1）
CH3CN（60mL）中の化合物1b（4.20g、9.48mmol）の溶液に、N2下で3−ブロモチオフェン−2−カルボニトリル（3.67g、14.2mmol）、K2CO3（2.62g、10.0mmol）及びPd（PPh3）4（1.09g、0.95mmol）を加えた。混合物を、100℃にて2時間撹拌し、冷まし、EA（400mL）に注ぎ入れ、そして水（50mL）と塩水（50mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：3）によって精製して、白色の固形物として化合物1を得た。
実施例1／1〜1／149
以下の例を、適切なビルディングブロックを使用して、実施例1について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
実施例2
Figure 2021528451
 ステップ1：3−（5−フルオロ−2−（3−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル）フェニル）−1−トシル−1H−インドール−3−イル）チオフェン−2−カルボニトリル（2a）
Figure 2021528451
 ジオキサン（40mL）中の化合物1（2.61g、4.73mmol）の溶液に、B2Pin2（1.44g、5.68mmol）、KOAc（928mg、9.46mmol）及びPd（dppf）Cl2（344mg、0.47mmol）を加えた。混合物を、N2下で80℃にて一晩撹拌し、冷まし、濾過し、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：3）によって精製して、白色の固形物として化合物2aを得た。
ステップ2：3−（2−（2’−クロロ−4’−（（ジメチルアミノ）メチル）−［1,1’−ビフェニル］−3−イル）−5−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル）チオフェン−2−カルボニトリル（2）
ジオキサン（8mL）中の化合物2a（150mg、0.25mmol）の溶液に、1−（4−ブロモ−3−クロロフェニル）−N,N−ジメチルメタンアミン（65mg、0.26mmol）、Cs2CO3（163mg、0.50mmol）及びPd（PPh3）4（30mg、25μmol）を加えた。混合物を、N2下で100℃にて一晩撹拌し、冷まし、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物2を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51-7.32 (m, 8H), 7.26-7.17 (m, 4H), 7.02-6.99 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 6H); MS: 639.9 (M+1)+。
実施例2／1〜2／34
以下の例を、適切なビルディングブロックを使用して、実施例2（及び任意選択で実施例1）について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
実施例3
Figure 2021528451
 2−（2−クロロ−3’−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−5−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−イル）−2−（ジメチルアミノ）酢酸（3）
THF（8mL）、MeOH（3mL）及びH2O（3mL）中の化合物2／3（80mg、0.11mmol）の溶液に、LiOH・H2O（24mg、0.57mmol）を加えた。混合物を、rtにて30分間撹拌し、濃縮し、H2O（6mL）で希釈し、2NのHClでpH＝3に調整し、そしてEA（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物3を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.41 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.27 (s, 3H); MS: 683.8 (M+1)+。
実施例3／1〜3／73
以下の例を、適切な出発物質（エステル）を使用して、実施例3について記載したのと同様に鹸化された。
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
実施例4
Figure 2021528451
 trans−2−（3−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−1−トシル−1H−ピロロ［3,2b］ピリジン−2−イル）フェニル）シクロプロパン−1−カルボン酸（4）
THF（4.1mL）、MeOH（4.1mL）及び水（0.81mL）中の化合物2／4（178mg、0.32mmol）とLiOH・H2O（67mg、1.62mmol）の混合物を、rtにて3時間撹拌し、1NのHClでpH＝3に調整し、濃縮し、EA（50mL）で希釈し、そして水（3×5mL）と塩水（5mL）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、DMF（2.5mL）中に溶解し、濾過し、そして濾液を、調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物4を得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.90 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 6H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.39-2.38 (m, 4H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.25 (br s, 1H); MS: 540.1 (M+1)+。
実施例4／1〜4／3
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例4について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
実施例5
Figure 2021528451
 2−（（5−（3−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−1−トシル−1H−インドール−2−イル）フェニル）ピリジン−3−イル）スルホニル）酢酸（5）

MeOH（2mL）及びTHF（1mL）中の化合物2／8（110mg、0.17mmol）の混合物に、LiOH（2M、0.3mL）を加え、そしてその混合物をrtにて1時間撹拌した。混合物を、1NのHClで中和し、そしてEA（3×）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物5を得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44-8.42 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.57-7.39 (m, 6H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); MS: 554.1 (M+1)+。
実施例5／1〜5／10
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例5について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
実施例6
Figure 2021528451
 3’−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−5−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−2−イル）−N−ヒドロキシ−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキサミド（6）
DMF（5mL）中の化合物5／3（120mg、0.20mmol）の混合物に、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（27mg、0.40mmol）、HATU（114mg、0.30mmol）及びDIPEA（103mg、0.80mmol）を加え、水溶液混合物を、rtにて一晩撹拌し、EA（40mL）で希釈し、H2O（30mL）、1NのHCl（20mL）及び塩水（30mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物6を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.69 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.31 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H); MS: 605.8 (M-1)-。
実施例6／1〜6／3
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例6について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
実施例7
Figure 2021528451
 メチル4−（3−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−5−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−2−イル）フェニル）−2,2−ジメチルブト−3−イノアート（7）
Et3N（1.5mL）中の化合物1（234mg、0.52mmol）の溶液に、Pd（PPh3）4（47mg）、CuI（80mg）、PPh3（11mg）及びメチル2,2−ジメチルブト−3−イノアート（78mg、0.62mmol）を加えた。混合物を、N2下で60℃にて4時間撹拌し、冷まし、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝8：1）によって精製して、黄色の固形物として化合物7を得た。
実施例8
Figure 2021528451
 3−（5−フルオロ−2−（4’−（（4−メチルピペラジン−1−イル）メチル）−［1,1’−ビフェニル］−3−イル）−1−トシル−1H−インドール−3−イル）チオフェン−2−カルボニトリル（8）
ジオキサン（20mL）中の化合物1（250mg、0.45mmol）の溶液に、（3−（（4−メチルピペラジン−1−イル）メチル）フェニル）ボロン酸（116mg、0.50mmol）、Cs2CO3（293mg、0.90mmol）及びPd（PPh3）4（52mg、50μmol）を加えた。混合物を、N2下で100℃にて一晩撹拌し、冷まし、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物8を得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.43 (dd, J = 4.5, 9.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 5H), 7.31-7.15 (m, 7H), 7.06 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.61-2.48 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS: 661.0 (M+1)+。
実施例8／1〜8／8
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例8について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
実施例9
Figure 2021528451
 メチル3’−（3−（2,6−ビス（ジフルオロメチル）フェニル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−2−クロロ−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（9）
DCM（10.0mL）中の化合物1／55（180mg、0.26mmol）の溶液に、DAST（209mg、1.30mmol）を加え、そしてその混合物を、rtにて一晩撹拌し、EA（200mL）に注ぎ入れ、H2O（2×20mL）と塩水（20mL）で洗浄した。有機層を、調製用Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてTLC（EA：PE＝1：3）によって精製して、無色のオイルとして化合物9を得た。
実施例9／1
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例9について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
実施例10
Figure 2021528451
 2−（2−クロロ−3’−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−5−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキサミド）エタン−1−スルホン酸（10）
DMF（10mL）中の化合物3／48（100mg、0.20mmol）の溶液に、EDCI（100mg、0.50mmol）、DMAP（60mg、0.50mmol）及び2−アミノエタン−1−スルホン酸（22mg、0.20mmol）を加えた。混合物を、rtにて12時間撹拌し、水（100mL）で希釈し、EA（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（50mL）で洗浄し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝1：4）によって精製して、白色の固形物として化合物10を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.68 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 4.5, 9.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.17 (m, 10H), 7.03-7.01 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); MS: 731.9 (M-1)-。
実施例10／1〜10／4
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例10について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
Figure 2021528451
実施例11
Figure 2021528451
 2−クロロ−3’−（3−（2−シアノフェニル）−5−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸（11）
HCl／ジオキサン（4N、5mL）中の化合物1／32（165mg、0.26mmol）の溶液に、H2O（0.5mL）を加えた。混合物を、90℃にて一晩撹拌し、冷まし、濃縮し、水で希釈し、そしてEA（3×）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物11を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.36 (br s, 1H), 8.28 (dd, J = 4.5, 9.5 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.31 (m, 9H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02-7.00 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); MS: 619.0 (M-1)-。
実施例11／1〜11／69
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例11について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
実施例12
Figure 2021528451
 ステップ1：メチル2−クロロ−3’−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−5−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−2−イル）−5−メチル−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（12a）
Figure 2021528451
 ジオキサン（2mL）及び水（0.4mL）中の化合物2a（200mg、0.33mmol）の溶液に、メチル4−ブロモ−5−クロロ−2−メチルベンゾアート（105mg、0.40mmol）、Cs2CO3（215mg、0.66mmol）及びPd（dppf）Cl2（20mg）を加えた。混合物を、N2下で100℃にて8時間撹拌し、rtに冷まし、EA（40mL）に注ぎ入れ、そしてH2O（40mL）と塩水（40mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：8）によって精製して、白色の固形物として化合物12aを得た。
ステップ2：2−クロロ−3’−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−5−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−2−イル）−5−メチル−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸（12）
HCl／ジオキサン（4N、5mL）中の化合物12a（150mg、0.23mmol）の溶液に、H2O（0.5mL）を加え、そしてその混合物を、90℃にて一晩撹拌し、濃縮し、水で希釈し、EA（3×）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物12を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.29 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); MS: 638.9 (M-1)-。
実施例12／1〜12／10
以下の例を、適切なビルディングブロックを使用して、実施例12について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
実施例13
Figure 2021528451
 3−（1−（（4−クロロフェニル）スルホニル）−5−ヒドロキシ−2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール−3−イル）チオフェン−2−カルボニトリル（13）
0℃にてDCM（10mL）中の化合物1／39（775mg、1.52mmol）の溶液に、BBr3（2mL、DCM中3N）を加え、そしてその混合物を、2時間撹拌し、水（50mL）に注ぎ入れ、EA（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、K2CO3水溶液（30mL）と塩水（2×30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、黄色の固形物として化合物13を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.63 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.58 (s, 1H); MS: 496.9 (M+1)+。
実施例13／1
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例13について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
実施例14
Figure 2021528451
 メチル2−（（1−（（4−クロロフェニル）スルホニル）−3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール−5−イル）オキシ）アセタート（14）
DMF（5mL）中の化合物13（120mg、0.25mmol）の溶液に、K2CO3（69mg、0.50mmol）とメチル2−ブロモアセタート（46mg、0.30mmol）を加えた。混合物を、rtにて一晩撹拌し、水で希釈し、そしてEA（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCCによって精製して、茶色の固形物として化合物14を得た。
実施例15
Figure 2021528451
 2−（（1−（（4−クロロフェニル）スルホニル）−3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール−5−イル）オキシ）酢酸（15）
MeOH（3mL）中の化合物14（74mg、0.13mmol）の溶液に、LiOH（1mL、2N）を加え、そしてその混合物を、rtにて一晩撹拌し、留去し、2NのHClでpH<2に調整し、EA（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物15を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.02 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H); MS: 554.6 (M+1)+。
実施例15／1〜15／6
以下の例を、適切なビルディングブロックを使用して、実施例14（任意選択）と実施例15について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
Figure 2021528451
実施例16
Figure 2021528451
 tert−ブチル3−（1−（（4−クロロフェニル）スルホニル）−3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−5−ヒドロキシ−2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール−6−イル）プロパノアート（16）
DMF（3mL）中の化合物13（120mg、0.25mmol）の溶液に、K2CO3（69mg、0.50mmol）とメチル2−ブロモアセタート（38mg、0.30mmol）を加えた。混合物を、rtにて一晩撹拌し、水で希釈し、そしてEA（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCCによって精製して、茶色の固形物として化合物16を得た；MS：624.7（M+1）+。
実施例17
Figure 2021528451
 3−（1−（（4−クロロフェニル）スルホニル）−3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−5−ヒドロキシ−2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール−6−イル）プロパン酸（17）
MeOH（2mL）中の化合物16（32mg、50μmol）の溶液に、NaOH（0.5mL、2N）を加え、そして混合物を、rtにて一晩撹拌し、濃縮し、2NのHClでpH<2に調整し、EA（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物17を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.46 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H); MS: 568.7 (M+1)+。
実施例18
Figure 2021528451
 ステップ1：メチル3−アミノ−4−（チオフェン−2−イルエチニル）ベンゾアート（18a）
Figure 2021528451
 メチル3−アミノ−4−ヨード−ベンゾアート（1.0g、3.6mmol）を、脱気したTHF（10mL）中に溶解し、そしてその混合物を、その溶液を通過させる緩やかな流れのN2のバブリングによって脱気した。〜5分後に、DIPEA（5.0mL、29mmol）を加え、そしてバブリングを数分間続け、その後に、2−エチニルチオフェン（0.41mL、4.3mmol）を加えた。次に、CuI（28mg、0.15mmol）と、それに続いてPdCl2（PPh3）2（49mg、70μmol）を直接加えた。混合物を、rtにて2.5時間撹拌し、セライトを通して濾過し、そしてTHFで洗浄した。EA（200mL）を加え、そしてその混合物を水（50mL）と塩水（50mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCCによって精製して、化合物18aを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.90 (s, 3H), 4.36 (br s, 2H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 3H)。
ステップ2：メチル4−（チオフェン−2−イルエチニル）−3−（2,2,2−トリフルオロアセトアミド）ベンゾアート（18b）
Figure 2021528451
 化合物18a（450mg、1.68mmol）を乾燥THF（1mL）中に溶解し、そしてその混合物を0℃に冷やした。次に、2,2,2−トリフルオロ無水酢酸（0.47mL、3.4mmol）を滴下して加え、そしてその混合物を、15分間撹拌し、EA（100mL）で希釈し、NaHCO3−水（1：1、50mL）と塩水（50mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCCによって精製して、黄色の固形物として化合物18bを得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 3.95 (s, 3H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.43-7.44 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.97 (d, 1H)。
ステップ3：メチル3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール−6−カルボキラート（18c）
Figure 2021528451
 乾燥させたマイクロ波チューブを、化合物18b（187mg、0.53mmol）、Cs2CO3（259mg、0.79mmol）、Pd（PPh3）4（31mg、0.03mmol）及び3−ブロモチオフェン−2−カルボニトリル（149mg、0.79mmol）で満たした。脱気したCH3CN（2.5mL）を加え、そしてそのチューブをN2でパージした。混合物を、100℃にて1時間撹拌し、冷まし、EA（80mL）で希釈し、そしてNaHCO3：水（1：1、40mL）、水（20mL）及び塩水（15mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Na2SO4）、濾過し、そして濃縮して、黄色の固形物として化合物18cを得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.88 (s, 3H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.33-7.46 (m, 3H), 7.64-7.71 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 12.32 (s, 1H)。
ステップ4：メチル1−（（4−クロロフェニル）スルホニル）−3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール−6−カルボキシラート（18）
化合物18c（180mg、0.49mmol）をTHF（15mL）中に溶解し、そしてNaH（3.9mmolを鉱油中に分散）を加え、それに続いて4−クロロベンゼンスルホニルクロリド（188mg、0.89mmol）を加えた。混合物を、rtにて1時間撹拌し、水の慎重な添加によってクエンチし、EA（250mL）で希釈し、そして水（100mL）と塩水（100mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCCとその後の調製用HPLC（15mMのNH4HCO3バッファー、pH10中55から60%までのアセトニトリル）によって精製して、白色の固形物として化合物18を得た。
実施例19
Figure 2021528451
 1−（（4−クロロフェニル）スルホニル）−3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール−6−カルボン酸（19）
化合物18（77mg、0.14mmol）をTHF（4mL）中に溶解し、0℃に冷やした。別々の4mLバイアル内で、LiOH（48mg、2.0mmol）を水（4mL）中に溶解し、0℃に冷やした。塩基溶液を、化合物18の溶液に滴下して加え、そして得られた混合物を一晩激しく撹拌した（該反応物をゆっくりrtに合わせた）。反応物を、0℃まで再び冷やし、2NのHCl（1.4mL）でクエンチし、そしてEA（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLC（Xbridge、0.1%のTFAバッファー中30−60%のアセトニトリル）によって精製して、白色の固形物として化合物19を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.07 (d, 1H), 7.12-7.15 (dd, 1H), 7.24-7.25 (dd, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.76-7.77 (dd, 1H), 7.97-8.00 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.89 (m, 1H), 13.29 (br s, 1H); MS: 542 (M+NH3+1)+。
実施例20
Figure 2021528451
 ステップ1：2−（チオフェン−2−イルエチニル）アニリン（20a）
Figure 2021528451
 ACN（1L）中の2−ヨードアニリン（40.0g、183mmol）、CuI（700mg、3.70mmol）、Pd（PPh3）2Cl2（1.30g、1.83mmol）及びTEA（120mL）の混合物に、シリンジによってN2下で2−エチニルチオフェン（24.0g、219mmol）を加えた。混合物を、50℃にて一晩撹拌し、冷まし、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝50：1）によって精製して、黄色の固形物として化合物20aを得た。
ステップ2：4−クロロ−N−（2−（チオフェン−2−イルエチニル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（20b）
Figure 2021528451
 DCM（150mL）中の化合物20a（10.0g、50.3mmol）、4−クロロベンゼンスルホニルクロリド（13.1g、62.3mmol）及びピリジン（4.17g、52.8mmol）の溶液に、rtにてDMAP（306mg、2.5mmol）を加えた。混合物を、還流温度に一晩加熱し、冷まし、2NのHClで洗浄し、そしてDCMで抽出した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させで、濾過し、濃縮した、次に、残渣をPEで洗浄して、黄色の固形物として化合物20bを得た。
ステップ3：1−（（4−クロロフェニル）スルホニル）−3−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル）−2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール（20c）
Figure 2021528451
 ジオキサン（175mL）中の化合物20b（11.0g、29.4mmol）、Cs2CO3（19g、59mmol）、AsPh3（1.36g、4.40mmol）、Pd2（dba）3（1.34g、1.48mmol）及びB2Pin2（15g、59mmol）の混合物を、N2下で60℃にて2時間撹拌し、冷まし、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝20：1から5：1）によって精製して、白色の固形物として化合物20cを得た。
ステップ4：1−（（4−クロロフェニル）スルホニル）−3−（2−クロロチオフェン−3−イル）−2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール（20）
ジオキサン／H2O（10：1、22mL）中の化合物20c（200mg、0.40mmol）、3−ブロモ−2−クロロチオフェン（79mg、0.40mmol）、Pd（PPh3）4（46mg、40μmol）及びK3PO4（404mg、1.6mmol）の溶液を、N2下で100℃にて一晩撹拌し、冷まし、濾過し、そしてDCMで洗浄した。次に、濾液を、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物20を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 8H), 7.13 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.61 (d, J = 4.2 Hz, 1H); MS: 589.0 (M+1)+。
実施例20／1〜20／25
以下の例を、適切なビルディングブロックを使用して、実施例20について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
実施例21
Figure 2021528451
 3−（1−（（4−クロロフェニル）スルホニル）−2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール−3−イル）チオフェン−2−カルボン酸（21）
DCM（2.5mL）中の化合物20／1（95mg、0.24mmol）とTFA（0.5mL）の溶液を、rtにて4時間撹拌し、濃縮し、次に、残渣を少量のEAを含んだPEと一緒に粉砕して、白色の固形物として化合物21を得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 6.79 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 1.1, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 6H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H); MS: 497.9 (M-1)-。
実施例21／1〜21／3
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例20について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
実施例22
Figure 2021528451
 3−（1−（（4−クロロフェニル）スルホニル）−2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール−3−イル）チオフェン−2−カルボキサミド（22）
DMF（5mL）中の化合物21（90mg、0.18mmol）とHATU（137mg、0.36mmol）の溶液に、rtにてDIEA（116mg、0.90mmol）を加えた。溶液を20分間撹拌し、次に、NH4Cl（19mg、0.36mmol）を加え、そして混合物を、rtにて2時間撹拌し、冷やし、水で希釈し、そして10分間撹拌した。混合物を濾過し、黄色の固形物として化合物22を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 5.16 (br s, 2H), 6.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.23-7.49 (m, 9H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS: 499.0 (M+1)+。
実施例23
Figure 2021528451
 1−（（4−クロロフェニル）スルホニル）−3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール−5−カルボン酸（23）
THF／H2O（3：1、8mL）中の化合物20／10（49mg、90μmol）及びLiOH・H2O（12mg、0.27mmol）の溶液を、rtにて一晩撹拌し、濃縮し、1NのHClでpH5〜6に調整し、そして調製用HPLCによって精製して、黄色の固形物として化合物23を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44-7.26 (m, 6H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H); MS: 522.8 (M-1)-。
実施例23／1〜23／3
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例23について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
実施例24
Figure 2021528451
 ステップ1：メチル3−（（2−ヨードフェニル）アミノ）プロパノアート（24a）
Figure 2021528451
 AcOH（60mL）中の2−ヨードアニリン（50g、288mmol）とアクリル酸メチル（103mL、1.14mol）の混合物を、封管内で90℃にて48時間撹拌し、冷まし、そして濾過した。濾液を、濃縮し、Na2CO3水溶液で希釈し、そしてEA（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色のオイルとして化合物24aを得た。
ステップ2：メチル3−（（2−ヨードフェニル）（メチル）アミノ）プロパノアート（24b）
Figure 2021528451
 ACN（120mL）中の化合物24a（17.7g、58.1mmol）、CH3I（29mL、46mmol）及びK2CO3（16.3g、118mmol）の混合物を、封管内で80℃にて48時間撹拌し、冷まし、そして濾過した。濾液を、濃縮し、H2Oで希釈し、そしてEA（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮して、黄色のオイルとして未精製の化合物24bを得た。
ステップ3：メチル3−（メチル（2−（チオフェン−2−イルエチニル）フェニル）アミノ）プロパノアート（24c）
Figure 2021528451
 ACN（90mL）中の化合物24b（24.8g、77.7mmol）、2−エチニル−チオフェン（15.6mL、154mmol）、CuI（296mg、1.56mmol）、Pd（PPh3）2Cl2（546mg、0.778mmol）及びTEA（39.3g、389mmol）の混合物を、封管内で80℃にて一晩撹拌し、冷まし、そして濾過した。濾液を、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝20：1）によって精製して、茶色のオイルとして化合物24cを得た。
ステップ4：メチル3−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール−1−イル）プロパノアート（24d）
Figure 2021528451
 ACN（150mL）中の化合物24c（23.2g、77.6mmol）、3−ブロモ−チオフェン−2−カルボニトリル（16.1g、85.6mmol）、n−Bu4NI（2.90g、7.76mmol）及びPdCl2（dppf）（1.70g、2.33mmol）の混合物を、N2下で90℃にて一晩撹拌し、冷まし、H2Oでクエンチし、そしてEA（2×150mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝5：1）によって精製して、茶色のオイルとして化合物24dを得た；MS：393.0（M+1）+。
ステップ5：3−（2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール−3−イル）チオフェン−2−カルボニトリル（24e）
Figure 2021528451
 DMF（100mL）中の化合物24d（12.6g、32.1mmol）とDBU（10.1mL、64.2mmol）の混合物を、120℃にて一晩撹拌し、冷まし、H2Oで希釈し、そしてEA（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を、H2O（2×100mL）と塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝5：1）によって精製して、黄色の固形物として化合物24eを得た；MS：307.0（M+1）+。
ステップ6：3−（1−（シクロヘキシルスルホニル）−2−（チオフェン−2−イル）−1H−インドール−3−イル）チオフェン−2−カルボニトリル（24）
−78℃にてN2下でTHF（20mL）中の化合物24e（200mg、0.65mmol）の溶液に、LiHMDS（THF中1.0M、0.8mL、0.8mmol）を滴下して加えた。混合物を−78℃にて30分間撹拌し、次に、シクロヘキサンスルホニルクロリド（144mg、0.80mmol）を加えた。混合物を、−78℃にて2時間撹拌し、NH4Cl水溶液で希釈し、そしてDCM（3×）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、黄色の固形物として化合物24を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 1.08-1.12 (m, 3H), 1.46-1.60 (m, 3H), 1.73-1.77 (m, 4H), 3.06-3.16 (m, 1H), 6.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H), 7.27-7.51 (m, 6H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS: 467.7 (M+Na)+。
実施例25
Figure 2021528451
 ステップ1：tert−ブチル2−（チアゾール−5−イル）−1H−インドール−1−カルボキシラート（25a）
Figure 2021528451
 ジオキサン／H2O（50mL／5mL）中のtert−ブチル2−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−1−カルボキシラート（4.20g、12.2mmol）、5−ブロモ−チアゾール（2.00g、12.2mmol）、Pd（dppf）Cl2（877mg、1.20mmol）及びK2CO3（5.10g、36.6mmol）の混合物を、N2下で100℃にて一晩撹拌し、冷まし、EA（300mL）で希釈し、そして塩水で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝5：1）によって精製して、無色のオイルとして化合物25aを得た。
ステップ2：tert−ブチル3−ブロモ−2−（チアゾール−5−イル）−1H−インドール−1−カルボキシラート（25b）
Figure 2021528451
 DMF（50mL）中の化合物25a（2.6g、8.7mmol）とNBS（1.85g、10.4mmol）の混合物を、N2下でrtにて一晩撹拌し、水で希釈し、EA（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝10：1）によって精製して、黄色の固形物として化合物25bを得た。
ステップ3：tert−ブチル3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−2−（チアゾール−5−イル）−1H−インドール−1−カルボキラート（25c）
Figure 2021528451
 ジオキサン／H2O（20mL／2mL）中の化合物25b（620mg、1.60mmol）、3−（4,4,5,5−テトラメチル−［1,3,2］ジオキサボロラン−2−イル）−チオフェン−2−カルボニトリル（376mg、1.60mmol）、Pd（dppf）Cl2（117mg、160μmol）及びK2CO3（662mg、4.80mmol）の混合物を、N2下で100℃にて一晩撹拌し、冷まし、EA（200mL）で希釈し、そして塩水で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝5：1）によって精製して、黄色のオイルとして化合物25cを得た。
ステップ4：3−（2−（チアゾール−5−イル）−1H−インドール−3−イル）チオフェン−2−カルボニトリル（25d）
Figure 2021528451
 DCM（10mL）中の化合物25c（320mg、0.79mmol）とTFA（4mL）の混合物を、rtにて一晩撹拌し、濃縮し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、そしてEA（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物25dを得、そしてそれを更なる精製なしで次のステップに使用した。
ステップ5：3−（1−（（4−クロロフェニル）スルホニル）−2−（チアゾール−5−イル）−1H−インドール−3−イル）チオフェン−2−カルボニトリル（25）
THF（10mL）中の化合物25d（200mg、0.65mmol）の溶液に、N2下で0℃にてNaH（39mg、0.98mmol）を加えた。混合物を、0℃にて30分間撹拌し、次に、4−クロロ−ベンゼン−スルホニルクロリド（165mg、0.78mmol）を加えた。混合物を、0℃にて30分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液（50mL）に注ぎ入れ、そしてEA（3×50mL）で抽出した。
合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLC（CH3CN／H2O＝20%から95%、5mmolのNH4HCO3）によって精製して、黄色の固形物として化合物25を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 5H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H); MS: 481.8 (M+1)+。
実施例26
Figure 2021528451
 ステップ1：tert−ブチル3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−1H−インドール−1−カルボキラート（26a）
Figure 2021528451
 ジオキサン／H2O（20mL／2mL）中のtert−ブチル3−（4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル）−1H−インドール−1−カルボキシラート（2.0g、5.8mmol）、3−ブロモ−チオフェン−2−カルボニトリル（1.1g、5.8mmol）及びK2CO3（2.40g、17.4mmol）の溶液に、N2下でPd（dppf）Cl2（413mg、0.58mmol）を加えた。混合物を、90℃にて4時間撹拌し、留去し、そしてFCC（PE：EA＝20：1から10：1）によって精製して、黄色のオイルとして化合物26aを得た。
ステップ2：tert−ブチル2−ブロモ−3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−1H−インドール−1−カルボキラート（26b）
Figure 2021528451
 CCl4（20mL）中の化合物26a（1.30g、4.01mmol）の溶液に、NBS（1.40g、8.02mmol）とAIBN（65.4mg、401μmol）を加えた。混合物を、100℃にて48時間撹拌し、留去し、そしてFCC（PE：EA＝10：1）によって精製して、黄色のオイルとして化合物26bを得た。
ステップ3：tert−ブチル3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−2−フェニル−1H−インドール−1−カルボキラート（26c）
Figure 2021528451
 ジオキサン（15mL）中の化合物26b（500mg、1.24mmol）、PhB（OH）2（302mg、2.48mmol）及びK2CO3（513mg、3.72mmol）の溶液に、N2下でPd（dppf）Cl2（88.4mg、124μmol）を加えた。混合物を、90℃にて一晩撹拌し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝10：1）によって精製して、黄色のオイルとして化合物26cを得た。
ステップ4：3−（2−フェニル−1H−インドール−3−イル）チオフェン−2−カルボニトリル（26d）
Figure 2021528451
 DCM（4mL）中の化合物26c（616mg、1.54mmol）の溶液に、TFA（2mL）を加えた。混合物を、rtにて2時間撹拌し、濃縮し、そして精製して、白色の固形物として化合物26dを得た。
ステップ5：3−（1−（（4−クロロフェニル）スルホニル）−2−フェニル−1H−インドール−3−イル）チオフェン−2−カルボニトリル（26）
DMF（5mL）中の化合物26d（147mg、488μmol）の溶液に、N2下で0℃にてNaH（78mg、2.0mmol）を加えた。混合物を、0℃にて30分間撹拌し、次に、4−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（310mg、1.46mmol）を加えた。混合物を、0℃にて30分間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、そしてDCM（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝20：1）によって精製して、白色の固形物として化合物26を得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.53-7.27 (m, 10H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H); MS: 491.7 (M+18)+。
実施例26／1
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例26について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
実施例27
Figure 2021528451
 2−（4−（（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−2−フェニル−1H−インドール−1−イル）スルホニル）フェノキシ）酢酸（27）
MeOH（5mL）中の化合物1／43（70mg、130μmol）の溶液に、NaOH（2N、0.5mL）を加え、そしてその混合物を一晩撹拌した。次に、MeOHを取り除き、その溶液を、2NのHClでpH<2に調整し、EA（10mL）で抽出し、そして塩水（10mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物27を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.21 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52-7.34 (m, 8H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.01-6.99 (m, 3H), 4.75 (s, 2H); MS: 515.1 (M+1)+。
実施例27／1〜27／3
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例27について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
実施例28
Figure 2021528451
 3−（4−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−1−（（4−メトキシフェニル）スルホニル）−1H−インドール−2−イル）フェニル）プロパン−アミド（28）
DMF（10mL）中の化合物15／6（200mg、0.40mmol）の溶液に、EDCI（100mg、0.50mmol）、DMAP（60mg、0.50mmol）及びNH4Cl（70mg、0.50mmol）を加え、そしてその混合物を、rtにて12時間撹拌し、水（100mL）で希釈し、EA（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物28を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H); MS: 542.1 (M+1)+。
実施例29
Figure 2021528451
 ステップ1：メチル2−クロロ−3’−（（2−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）−5−フルオロフェニル）エチニル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（29a）
Figure 2021528451
 化合物29aを、適切なビルディングブロックを使用して、実施例1のステップ1及び2に記載したのと同様に調製した。
ステップ2：メチル2−クロロ−3’−（1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（29b）
Figure 2021528451
 MeCN（12.0mL）中の化合物29a（400mg、0.70mmol）の溶液に、N2下でK2CO3（193mg、1.40mmol）とPd（PPh3）4（81mg、70μmol）を加えた。混合物を、100℃にて2時間撹拌し、rtに冷まし、EA（200mL）に注ぎ入れ、そしてH2O（2×20mL）と塩水（20mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：4）によって精製して、無色のオイルとして化合物29bを得た。
ステップ3：メチル3’−（3−ブロモ−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−2−クロロ−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（29c）
Figure 2021528451
 THF（15mL）中の化合物29b（150mg、0.26mmol）の溶液に、NBS（56mg、0.31mmol）を加えた。混合物を、rtにて一晩撹拌し、EA（200mL）に注ぎ入れ、そしてH2O（2×20mL）と塩水（20mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そして調製用TLC（EA：PE＝1：4）によって精製して、白色の固形物として化合物29cを得た。
ステップ4：メチル2−クロロ−3’−（1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−3−（2,6−ジメチルフェニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（29）
ジオキサン（8mL）中の化合物29c（150mg、0.23mmol）の溶液に、N2下で2,6−ジメチル−フェニルボロン酸（45mg、0.30mmol）、Cs2CO3（176mg、0.46mmol）及びPd（dppf）Cl2（17mg、23μmol）を加えた。混合物を、90℃にて一晩撹拌し、rtに冷まし、EA（200mL）に注ぎ入れ、そしてH2O（2×20mL）と塩水（20mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そして調製用TLC（EA：PE＝1：4）によって精製して、無色のオイルとして化合物29を得た。
実施例29／1〜29／3
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例29について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
実施例30
Figure 2021528451
 rac−（1R,2R）−2−（3−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−1−トシル−1H−インドール−2−イル）フェニル）シクロプロパン−1−カルボン酸（30）
MeOH（10mL）中の化合物1／56（130mg、0.23mmol）の溶液に、LiOH・H2O（49mg、1.18mmol）を加え、そしてその混合物をrtにて1時間撹拌した。次に、混合物を、濃縮し、2NのHCl水溶液でpH<4に調整し、そしてEA（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（10mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物30を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.41-7.26 (m, 8H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.88 (s,1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 1H). MS: 521 (M-18+H)+。
実施例30／1〜30／16
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例30について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
実施例31
Figure 2021528451
 3−（（6−（1−（（4−クロロフェニル）スルホニル）−3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−1H−インドール−2−イル）ピリジン−2−イル）オキシ）プロパン酸（31）
ジオキサン（30mL）中4NのHCl中の化合物1／62（110mg、0.19mmol）の溶液を、rtにて一晩撹拌した。溶媒を取り除き、EA（20mL）を加え、そしてその混合物を、水（10mL）と塩水（10mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物31を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.38 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.54-7.42 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H); MS: 563.8 (M+1)+。
実施例32
Figure 2021528451
 3’−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−1−トシル−1H−インドール−2−イル）−N−（メチルスルホニル）−［1,1’−ビフェニル］−3−カルボキサミド（32）
DMF（4mL）中の化合物30／1（100mg、0.17mmol）、メタンスルホンアミド（17mg、0.17mmol）、DMAP（21mg、0.17mmol）及びEDCI（50mg、0.26mmol）の濁った溶液を、rtにて14時間撹拌した。生成物を、混合物から調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物32を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.30 (s, 1H), 8.31-7.92 (m, 4H), 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS: 652.1 (M+1)+。
実施例32／1〜32／5
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例32について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
Figure 2021528451
実施例33
Figure 2021528451
 メチル3’−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−5−フルオロ−7−ヒドロキシ−1−トシル−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（33）
−78℃にてDCM（6mL）中の化合物1／101（120mg、0.19mmol）の溶液に、BBr3（10mL、DCM中1M）をゆっくり加えた。混合物を、この温度にて40分間撹拌し、rtにて1時間撹拌し、H2O（20mL）でクエンチし、そしてEA（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮した。残渣を、調製用TLC（EA：PE＝1：1）によって精製して、黄色のオイルとして化合物33を得た。
実施例34
Figure 2021528451
 ステップ1：エチル2−（（3’−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−1−トシル−1H−インドール−2−イル）−5−フルオロ−4−（ヒドロキシメチル）−［1,1’−ビフェニル］−3−イル）スルホニル）アセタート（34a）
Figure 2021528451
 ジオキサン（15mL）中の化合物1（290mg、0.54mmol）の溶液に、化合物P3−1（193mg、0.54mmol）、B2Pin2（166mg、0.65mmol）、Pd（dppf）Cl2（39mg、0.05mmol）及びKOAc（107mg、1.09mmol）を加えた。混合物を100℃にて一晩撹拌した。rtに冷ました後に、混合物を濾過し、濾液を圧力下で濃縮し、そして残渣を、調製用TLC（EA：PE＝1：1）によって精製して、黄色のオイルとして化合物34aを得た。
ステップ2：2−（（3’−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−1−トシル−1H−インドール−2−イル）−5−フルオロ−4−（ヒドロキシメチル）−［1,1’−ビフェニル］−3−イル）スルホニル）酢酸（34）
EtOH（10mL）中の化合物34a（90mg、0.12mmol）の溶液に、LiOH・H2O（26mg、0.62mmol）を加え、そしてその混合物をrtにて1.5時間撹拌した。次に、EtOHを取り除き、水を加え、そして2N HClの添加によってpHを<4に調整した。混合物をEA（3×40mL）で抽出し、そして合わせた有機層を、塩水（10mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物34を得た。1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.30 (m, 9H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); MS: 718.1 (M+18)+。
実施例35
Figure 2021528451
 ステップ1：メチル3’−（（2−アミノ−5−フルオロフェニル）エチニル）−2−クロロ−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（35a）
Figure 2021528451
 TEA（60mL）中の化合物P5（5.00g、15.4mmol）の溶液に、Pd（PPh3）4（710mg、0.61mmol）、CuI（175mg、0.92mmol）、PPh3（241mg、0.92mmol）及び2−エチニル−4−フルオロアニリン（2.70g、20.0mmol）を加えた。混合物をN2下で60℃にて一晩撹拌した。rtに冷ました後に、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、そして残渣をFCC（PE：EA＝2：1）によって精製して、薄黄色の固形物として化合物35aを得た。
ステップ2：メチル2−クロロ−3’−（（5−フルオロ−2−（2,2,2−トリフルオロアセトアミド）フェニル）エチニル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（35b）
Figure 2021528451
 DCM（15mL）中の化合物35a（300mg、0.79mmol）の溶液に、TFAA（199mg、0.95mmol）とTEA（120mg、1.19mmol）を加えた。混合物をrtにて15分間撹拌し、次に、DCM（20mL）を加え、そして混合物をH2O（2×10mL）と塩水（20mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮乾固させて、黄色の固形物として未精製の化合物35bを得た。
ステップ3：メチル2−クロロ−3’−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（35c）
Figure 2021528451
 ACN（20mL）中の化合物35b（320mg、0.67mmol）の溶液に、N2下で3−ブロモチオフェン−2−カルボニトリル（190mg、1.01mmol）、K2CO3（185mg、1.34mmol）及びPd（PPh3）4（77mg、67μmol）を加え、その混合物を100℃にて2時間撹拌し、rtに冷まし、EA（20mL）に注ぎ入れ、そしてH2O（2×20mL）と塩水（20mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：3）によって精製して、黄色の固形物として化合物35cを得た。
ステップ4：メチル2−クロロ−3’−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−5−フルオロ−1−（（6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル）スルホニル）−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（35）
0℃にてTHF（8mL）中の化合物35c（200mg、0.41mmol）の溶液に、NaH（鉱油中60%、50mg、1.23mmol）と6−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−スルホニルクロリド（201mg、0.82mmol）を加えた。混合物を、rtにて1時間撹拌し、そして冷飽和NH4Cl水溶液（50mL）に注ぎ入れた。混合物を、EA（2×50mL）で抽出し、そして塩水（20mL）で洗浄した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そして調製用TLC（EA：PE＝1：3）によって精製して、黄色の固形物として化合物35を得た。
実施例35／1〜35／2
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例35について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
実施例36
Figure 2021528451
 5−（3−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−5−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−2−イル）フェニル）−4−メチルピコリン酸（36）
rtにてTHF（10mL）中の化合物2／13（150mg、0.24mmol）の撹拌溶液に、1NのLiOH（1mL）を加え、そして撹拌をrtにて2時間続けた。混合物を、EA（100mL）で抽出し、その有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物36を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.39 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS: 606.0 (M-1)-。
実施例36／1
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例36について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
実施例37
Figure 2021528451
3−（2−（2’−クロロ−4’−（1H−テトラゾール−5−イル）−［1,1’−ビフェニル］−3−イル）−5−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−3−イル）チオフェン−2−カルボニトリル（37）
rtにてアセトン（10mL）中の化合物P2／15（150mg、0.17mmol）の撹拌溶液に、1NのHCl（1mL）を加え、そして撹拌を2時間続けた。水を加え、そしてその混合物をEA（100mL）で抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物37を得た。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.31-8.28 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.47-7.20 (m, 7H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H); MS: 649.0 (M-1)-。
実施例37／1
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例37について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
実施例38
Figure 2021528451
rel−メチル（2R,4R）−1−（3−（3−（2−シアノチオフェン−3−イル）−5−フルオロ−1−トシル−1H−インドール−2−イル）フェニル）−2−メチルピペリジン−4−カルボキラート（38）
トルエン（15mL）中の化合物1（500mg、0.91mmol）の溶液に、N2下でrel−メチル（2R,4R）−2−メチルピペリジン−4−カルボキシラート（215mg、1.36mmol）、Cs2CO3（869mg、2.27mmol）、Pd2（dba）3（83mg、90μmol）及びBINAP（113mg、0.18mmol）を加えた。混合物を、100℃にて一晩撹拌し、rtに冷まし、EA（200mL）に注ぎ入れ、そしてH2O（30mL）と塩水（30mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そして調製用TLC（EA：PE＝1：1）によって精製して、黄色のオイルとして化合物38を得た。
実施例38／1
以下の例を、適切な出発物質を使用して、実施例38について記載したのと同様に調製した。
Figure 2021528451
実施例39
Figure 2021528451
メチル2−クロロ−3’−（1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−3−（2−（3−フルオロアゼチジン−3−イル）フェニル）−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（39）
DCM（2mL）中の化合物1／114（30mg、40μmol）の溶液に、TFA（0.2mL）を加え、そしてその混合物をrtにて4時間撹拌した。混合物を、水に注ぎ入れ、そして、pHを飽和NaHCO3水溶液で8に調整した。次に、混合物を、EAで抽出し、そして有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、そして濃縮乾固させて、黄色の固形物として化合物39を得た。
実施例40
Figure 2021528451
メチル2−クロロ−3’−（1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−3−（2−（3−フルオロ−1−メチル−アゼチジン−3−イル）フェニル）−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（40）
MeOH（2mL）中の化合物39（27mg、40μmol）の溶液に、ホルムアルデヒド（0.2mL）を加え、そして混合物をrtにて1時間撹拌した。次に、NaBH（OAc）3（82mg、0.37mmol）を加え、そしてその混合物をrtにて一晩撹拌した。水（40mL）を加え、そしてその混合物をDCM（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（30mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝1：1）によって精製して、黄色の固形物として化合物40を得た。
実施例41／1及び実施例41／2
Figure 2021528451
2−クロロ−3’−（3−（2−シアノ−6−メチルフェニル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸の分離されるアトロプ異性体（41／1及び41／2）
化合物11／36（300mg）を、キラルHPLC（器具：Gilson−281；カラム：IE20*250、10μm；移動相：n−ヘキサン（0.1%のDEA）：EtOH（0.1%のDEA）＝55：45；注入毎のランタイム：14分；注入：0.4 mL；サンプル溶液：3mLのMeOH中75mg）によって分離して、第一の溶質異性体（保持時間：10.28分）として、化合物41／1及び第二の溶出異性体（保持時間：14.35分）として化合物41／2を得た。実施例11／36に対応するNMR；MS：669.0（M-1）-。
実施例42
Figure 2021528451
 ステップ1：メチル4−（N−（4−フルオロ−2−ヨードフェニル）スルファモイル）ベンゾアート（42a）
Figure 2021528451
 ピリジン（10mL）中の4−フルオロ−2−ヨードアニリン（2.00g、8.43mmol）の溶液に、メチル4−（クロロスルホニル）ベンゾアート（2.20g、9.40mmol）を加えた。混合物をrtにて一晩撹拌した。塩水（40mL）を加え、そして形成された固形物を、濾別し、EA（30mL）と水（30mL）で洗浄した。未精製の生成物を凍結乾燥させて、白色の固形物として化合物42aを得た。
ステップ2：N−（4−フルオロ−2−ヨードフェニル）−4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）ベンゼンスルホンアミド（42b）
Figure 2021528451
 THF（30mL）中の化合物42a（3.50g、8.04mmol）の溶液に、−78℃にて20分間にわたってMeMgBr（THF中2.0M、20mL、40.0mmol）の溶液をゆっくり加えた。混合物を、−78℃にて6時間撹拌し、その後、その混合物をrtまで温めた。飽和NH4Cl水溶液（50mL）を加え、そして得られた混合物をEA（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、白色の固形物として化合物42bを得た。
ステップ3：メチル2−クロロ−3’−（（5−フルオロ−2−（（4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）フェニル）スルホンアミド）フェニル）エチニル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（42c）
Figure 2021528451
 乾燥THF（20mL）中の化合物42b（1.30g、2.98mmol）と化合物P30（740mg、2.74mmol）の溶液に、CuI（23mg、0.12mmol）、Pd（PPh3）2Cl2（130mg）及びTEA（830mg、8.22mmol）を加えた。混合物を、アルゴン下で0℃にて30分間撹拌し、次に、rtにて一晩撹拌し、水（30mL）で希釈し、そしてEA（3×40mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（2×50mL）によって洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝5：1）によって精製して、淡黄色の固形物として化合物42cを得た。
ステップ4：メチル2−クロロ−3’−（5−フルオロ−1−（（4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）フェニル）スルホニル）−3−ヨード−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（42d）
Figure 2021528451
 ACN（30mL）中の化合物42c（500mg、0.86mmol）とK2CO3（368mg、2.67mmol）の溶液に、アルゴン下で−10℃にてNIS（608mg、2.67mmol）を加えた。混合物を、30分間にわたりrtに温め、そして一晩撹拌した。混合物を、飽和Na2S2O3水溶液（3×20mL）で洗浄し、そしてDCM（2×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物42dを得た。
ステップ5：メチル2−クロロ−3’−（3−（2−シアノフェニル）−5−フルオロ−1−（（4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）フェニル）スルホニル）−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（42）
Figure 2021528451
 ジオキサンとH2Oの混合物（15mL、10：1）中の化合物42d（350mg、0.49mmol）、（2−シアノフェニル）ボロン酸（217mg、1.47mmol）及びK2CO3（210mg、1.47mmol）の溶液に、アルゴン下でPd（dppf）Cl2（45mg）を加えた。混合物を、60℃にて4時間撹拌し、冷まし、水（20mL）でクエンチし、そしてEA（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用TLC（PE：EA＝8：5）によって精製して、黄色の固形物として化合物42を得た。
実施例43／1及び実施例43／2
Figure 2021528451
 分離される異性体メチル（1s,4s）−4−（3−（3−（2,6−ジシアノフェニル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）フェニル）シクロヘキサン−1−カルボキシラート（43／1）及びメチル（1r,4r）−4−（3−（3−（2,6−ジシアノフェニル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル）フェニル）シクロヘキサン−1−カルボキシラート（43／2）
MeOH（10mL）中の化合物8／4（665mg、1.00mmol）の溶液に、Pd／C（100mg）を加えた。混合物を、H2下でrtにて16時間撹拌した。触媒を濾別し、そしてMeOH（15mL）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣を調製用TLC（EA：PE＝1：3）によって精製して、それぞれ白色の固形物として2種類の分離された化合物43／1及び43／2を得た。
実施例44
Figure 2021528451
 ステップ1：メチル3’−（（2−アミノ−4−フルオロ−5−メトキシフェニル）エチニル）−2−クロロ−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（44a）
Figure 2021528451
 TEA（20mL）中の化合物P30（1.39g、5.10mmol）の溶液に、Pd（PPh3）4（237mg、205μmol）、CuI（78mg、0.41mmol）、PPh3（108mg、0.41mmol）及び2−ブロモ−5−フルオロ−4−メトキシアニリン（1.34g、6.12mmol）を加えた。混合物をN2下で60℃にて一晩撹拌した。反応物を、冷やし、濾過し、濃縮し、そしてFCC（PE：EA＝1：1）によって精製して、薄黄色の固形物として化合物44aを得た。
ステップ2：メチル2−クロロ−3’−（（2−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホンアミド）−4−フルオロ−5−メトキシ−フェニル）エチニル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（44b）
Figure 2021528451
 DCM（10mL）中の化合物44a（818mg、2.00mmol）の溶液に、4−（ジフルオロメチル）ベンゼン−1−スルホニルクロリド（542mg、2.40mmol）、ピリジン（316mg、4.00mmol）及びDMAP（89mg）を加えた。混合物をrtにて一晩撹拌し、次に、DCM（20mL）を加え、そしてその混合物を2NのHCl水溶液（2×20mL）と塩水（40mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCC（PE：DCM＝1：1）によって精製して、白色の固形物として化合物44bを得た。
ステップ3：メチル2−クロロ−3’−（3−（2,6−ジシアノフェニル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−6−フルオロ−5−メトキシ−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボキシラート（44c）
Figure 2021528451
 ジオキサン（5mL）中の化合物44b（599mg、1.00mmol）の溶液に、N2下で2−ブロモ−イソフタロニトリル（310mg、1.50mmol）、K2CO3（276mg、2.00mmol）及びPd（PPh3）4（47mg、40μmol）を加えた。混合物をN2下で90℃にて4時間撹拌した。完了時点で、混合物を、rtに冷まし、EA（20mL）に注ぎ入れ、H2O（2×20mL）と塩水（20mL）で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、そしてFCC（EA：PE＝1：1）によって精製して、黄色の固形物として化合物44cを得た。
ステップ4：2−クロロ−3’−（3−（2,6−ジシアノフェニル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−6−フルオロ−5−ヒドロキシ−1H−インドール−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸（44）
CCl4（10mL）中の化合物44c（390mg、0.53mmol）の溶液に、ヨードトリメチル−シラン（5mL）とNaI（159mg、1.06mmol）を加え、そしてその混合物を85℃にて一晩撹拌した。溶媒を取り除き、そして残渣を、飽和NaS2O3水溶液とEAとの間で分配させた。水相を、EA（3×20mL）で再び抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして調製用HPLCによって精製して、白色の固形物として化合物44を得た。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.12 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.10-7.93 (m, 4H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.29 (m, 8H), 7.00 (s, 1H), 6.83-6.48 (m, 2H). MS: 696.0 (M-1)-。
実施例45
Figure 2021528451
 2−クロロ−3’−（3−（2,6−ジシアノフェニル）−1−（（4−（ジフルオロメチル）フェニル）スルホニル）−5−ヒドロキシ−1H−ピロロ［2,3−c］ピリジン−2−イル）−［1,1’−ビフェニル］−4−カルボン酸（45）
当業者が、還流温度下でACN（10mL）中の化合物29／3の溶液をクロロトリメチルシラン及びヨウ化ナトリウムで処理する場合、当業者は化合物45を得るであろう。
当業者が、適切なビルディングブロックを使用して、先に記載の手順に従った場合、以下の化合物が調製できる：
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
化合物のストック液
被験化合物は、通常、DMSO中の20mMストック溶液として、溶解し、試験し、且つ貯蔵した。スルホニル酢酸誘導体は、これらの条件下で脱炭酸する傾向があるので、100mMトリフルオロ酢酸（5当量）を含有する20mMのDMSOストック溶液として、これらのストック溶液を、調製し、試験し、且つ貯蔵した。Griesbrechtら（Synlett 2010: 374）又はFaucherら（J. Med. Chem. 2004; 47: 18）により報告されたように、スルホニル酢酸誘導体は、rtで、固形物として長期保存時に安定している。
TR−FRETβ活性アッセイ
組換えGST−LXRβリガンド−結合ドメイン（LBD；アミノ酸156−461；NP009052；配列番号：4）を、大腸菌中で発現し、グルタチオン−セファロースアフィニティクロマトグラフィーにより精製した。N−末端がビオチン化されたNCoA3コアクチベーターペプチド（配列番号：7）を、化学的に合成した（Eurogentec）。アッセイは、KCl、ウシ血清アルブミン、Triton−X−100及びLXR−予備刺激作動薬として1μMの24（S）−25−エポキシコレステロールを含有するTris／HCl緩衝液（pH6.8）中、384ウェルフォーマット（最終アッセイ容積25μL／ウェル）でおこなった。アッセイ緩衝液を提供し、且つ試験製品（可能性のあるLXR逆作動薬）を滴定し、最終アッセイ濃度50μM、16.7μM、5.6μM、1.9μM、0.6μM、0.2μM、0.07μM、0.02μM、0.007μM、0.002μMを、1つのビヒクル対照と共に生じた。最後に、蛍光ドナー及びアクセプターとして、各々、GST−Tbクリプテート（CisBio；610SAXLB）及びストレプトアビジン−XL665（CisBio；610SAXLB）を、並びにコアクチベーターペプチド及びLXRβ−LBDタンパク質（配列番号：4）を含有する検出混合物を添加した。この反応物を十分に混合し、4℃で1時間平衡とし、LXRβ及びコアクチベーターペプチドの近接を、VictorX4マルチプレートリーダー（PerkinElmer Life Science）において励起波長340nm並びに放出波長615及び665nmで蛍光を測定することにより、検出した。アッセイは3つ組でおこなった。
コンポーネントの最終アッセイ濃度：
240mMのKCl、1μg／μLのBSA、0.002％のTriton−X−100、125pg／μLの抗GST−Tbクリプテート、2.5ng／μLのストレプトアビジン−XL665、コアクチベーターペプチド（400nM）、LXRβタンパク質（530μg／mL、すなわち76nM）。
LXR Gal4レポーター一過性トランスフェクションアッセイ
LXRα及びLXRβ活性状態を、哺乳動物のツー−ハイブリッド実験（M2H）において、コアクチベータータンパク質とコリプレッサータンパク質の相互作用を検出することにより、決定した。これに関して、一過性トランスフェクションにより、LXRα（アミノ酸1−447；NP005684；配列番号：1）もしくはLXRβ−（アミノ酸1〜461；NP009052；配列番号：2）の完全長（FL）タンパク質、又はLXRα（アミノ酸155−447；配列番号NO：3）もしくはLXRβ（アミノ酸156−461；配列番号：4）のリガンド−結合ドメイン（LBD）を、pCMV−AD（Stratagene）から、NFκBの転写活性化ドメインへの融合体として発現した。コファクターとして、ステロイド受容体コアクチベーター1（SRC1；アミノ酸552−887；配列番号：5）又はコリプレッサーNCoR（アミノ酸1906−2312；NP006302；配列番号：6）のいずれかのドメインを、酵母転写因子GAL4（pCMV−BD由来；Stratagene）のDNA結合ドメインへの融合体として発現した。相互作用は、反復GAL4応答エレメントを含むプロモーター（ベクターpFRLuc；Stratagene）の制御下で、共発現されたホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子の活性化により、モニタリングした。トランスフェクション効率は、構成的活性のあるpRL−CMVウミシイタケ（Renilla reniformis）ルシフェラーゼレポーター（Promega）のコトランスフェクションにより制御した。HEK293細胞は、2mMのL−グルタミン、並びに8.3％のウシ胎仔血清、0.1mMの非必須アミノ酸、1mMのピルビン酸ナトリウムを補充したEarle平衡塩溶液を含む最小必須培地（MEM）において、5％CO2中、37℃で成長させた。3.5×104個細胞／ウェルを、96−ウェル細胞培養プレートに、8.3％ウシ胎仔血清を補充した成長培地中で、16〜20時間、集密度〜90％となるよう播種した。トランスフェクションのために、培地を取り除き、LXR及びコファクターを発現しているプラスミド、並びにレポータープラスミドを、30μLのOPTIMEM／ウェルで添加し、これはビヒクルとしてポリエチレン−イミン（PEI）を含んだ。トランスフェクションされたプラスミド／ウェルの代表的な量：pCMV−AD−LXR（5ng）、pCMV−BD−コファクター（5ng）、pFR−Luc（100ng）、pRL−CMV（0.5ng）。化合物ストックは、DMSO中に調製し、総容積120μLとなるようMEM中に予め希釈し、トランスフェクション混合物の添加後4時間で添加した（最終ビヒクル濃度は0.2％を超えない）。細胞を更に16時間インキュベーションし、1×パッシブ溶解緩衝液（Promega）中で10分間溶解し、ホタル及びウミシイタケのフシフェラーゼ活性を、各々、D−ルシフェリン及びコエレンテラジンを含有する緩衝液をを用い、同じ細胞抽出物において、連続測定した。ルミネッセンスの測定は、BMG−ルミノメーターにおいておこなった。
Figure 2021528451
表1．LXR活性データ
範囲（EC50）：−：測定された活性なし；A：＞10μM、B：1μM〜＜10μM、C：100nM〜＜1μM、D：＜100nM；イタリック体の数値は、（GW2033と比較した）効率が40％以下であることを示す。
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
Figure 2021528451
薬物動態
本化合物の薬物動態を、単回投薬及び経口投与後のマウスにおいて評価した。血液／血漿及び肝の曝露を、LC−MSにより測定した。
本試験デザインは以下のようである：
動物：C57／bl6／J（Janvier）雄
食餌：標準的な齧歯動物用の餌
投与量：20mg／kg
動物の取り扱い：動物は、投与前少なくとも12時間は絶食させた。
デザイン：単回投与量の経口投与、1群につきn＝3匹の動物
屠殺：投与後の指定した時点で（4、12又は24時間）
生体分析：肝臓サンプル及び血液／血漿サンプルのLC−MS
表2．試験結果
範囲：
血液／血漿の曝露：A：＞1μM、B：300nM〜≦1μM、C：100nM〜＜300nM、D：＜100nM；
肝臓の曝露：A：＜300nM、B：300nM〜≦1μM、C：1μM〜≦3μM、D：＞3μM；
肝臓／血漿比：A：＜3、B：3〜≦10、C：10〜≦30、D：＞30；
Figure 2021528451
我々は、構造的に関連しないLXR逆作動薬GSK2033及びSR9238は、経口的には生物学的利用能がないことを確認した。我々は、本発明由来の化合物が経口的な生物学的利用能があること、及び標的組織である肝臓には、斯かる化合物が効果的に到達し、望ましくない全身曝露は最小化され得ることがわかった。
短期HFDマウスモデル：
LXRモジュレーターによるいくつかのLXR標的遺伝子のインビボ転写調節を、マウスにおいて評価した。
これのために、C57BL／6Jを、Elevage Janvier（Rennes, France）から、8週齢で購入した。2週間の順化期間の後、動物には、脂肪由来の60kcal％に加え1％（w／w）余分なコレステロール（Sigma-Aldrich, St. Louis, MO）を伴う高脂肪食（HFD）（Ssniff Spezialdiaten GmbH, Germany, Surwit EF D12330 mod, Cat. No. E15771-34）で、5日間、予め食餌させた。動物は、LXRモジュレーターによる処置の期間は、この食餌を維持した。被験化合物は、0.5％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）中に製剤化し、以下のスケジュールに従い、強制経口飼養により、3回投与量（各1.5〜20mg／kg）で投与した：1日目には、動物は午前及び午後（およそ17：00）に処置を受け、2日目には、動物は最終処置を4時間絶食後、午前中に受け取り、その4時間後に屠殺した。動物の取り扱いは、ドイツの動物の管理に関する国の指針に従いおこなった。
終末（termination）時に、肝臓を収集し、氷冷したPBS中に30秒間浸し、適当な小片に切断した。小片を、液体窒素により瞬間凍結し、-80℃で貯蔵した。血漿の臨床化学分析に関して、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT、IU／mL）、コレステロール（CHOL、mg／dL）及びトリグリセリド（TG、mg／dL）を、完全自動化されたベンチトップ分析装置（Respons（登録商標）910, DiaSys Greiner GmbH, Flacht, Germany）を、製造業者により供給されたシステムキットと共に用いて決定した。
肝組織における遺伝子発現の分析。凍結肝組織から総RNAを得るために、サンプル（25mg肝組織）を、最初に、RLA緩衝液（4Mグアニジンチオシアン酸塩、10mMのTris、0.97％w：vβ−メルカプトエタノール）によりホモジナイズした。RNAを、SV 96総RNA分離システム（Promega, Madison, Wisconsin, USA）を、製造業者の指示に従い用い、調製した。cDNAは、0.8〜1μgの総RNAから、オールインワン式cDNAスーパーミックスリバーストランスクリプターゼ（Absource Diagnostics, Munich, Germany）を用い合成した。定量的PCRを行い、プライムタイム遺伝子発現マスターミックス（Integrated DNA Technologies, Coralville, Iowa, USA）及び384−フォーマットABI 7900HT配列検出システム（Applied Biosystems, Foster City, USA）を用いて分析した。以下の遺伝子の発現を、分析した：ステアロイル−CoA脱飽和酵素（Scd1）、脂肪酸シンターゼ（Fas）及びステロール調節エレメント−結合タンパク質1（Srebp1）。特異的プライマー及びプローブの配列（市販されているもの）は、表3に列挙している。qPCRを、95℃で3分間、引き続き95℃で15秒、及び60℃で30秒を40サイクルで実行した。全てのサンプルを、同じRT−反応で2つ組で試行した。遺伝子発現は、任意の単位で表し、比較Ct法を用い、ハウスキーピング遺伝子TATAボックス結合タンパク質（Tbp）のmRNAに対して正規化した。
表3．定量的PCRに使用したプライマー
Figure 2021528451
表4．試験結果
範囲：
血漿の曝露：A：＞1μM、B：300nM〜≦1μM、C：100nM〜＜300nM、D：＜100nM；
肝臓の曝露：A：＜300nM、B：300nM〜≦1μM、C：1μM〜≦10μM、D：＞10μM；
肝臓／血漿比：A：＜5、B：5〜≦30、C：30〜≦100、D：＞100；
Figure 2021528451
Figure 2021528451
マウスにおける本発明由来の化合物の2日間にわたる三回の経口投薬（1日目の朝と夜、及び2日目の朝）は、好ましい肝対血漿比を伴う高い肝曝露に繋がった。肝性LXR標的遺伝子は、効果的に抑制された。これらの遺伝子は、肝臓における新たな脂質生成の転写制御に関与する（Wang et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2015; 16: 678）。これらの遺伝子の抑制は、肝脂肪（肝トリグリセリド）を減少するであろう。
比較例
Figure 2021528451
これらの比較例は、インドール（又は類似体）の3−位の環部分が1,2−配向（オルト置換基）で少なくとも1個の置換基を有するとき、それが有利になり得ることを例示している。

Claims (15)

  1. 式（I）により表される化合物：
    Figure 2021528451
     そのグリシンコンジュゲート、タウロコンジュゲート、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ及び医薬として許容し得る塩：
    ｛式中、
    以下の：
    Figure 2021528451
     は、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する6員アリール又は5若しくは6員ヘテロアリールを形成する縮合5〜6員環であり、ここで、この環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、C1-6−アルキル、オキソ、C0-6−アルキレン−OR11、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR11、C0-6−アルキレン−NR11S（O）2R11、C0-6−アルキレン−S（O）2NR11R12、C0-6−アルキレン−NR11S（O）2NR11R12、C0-6−アルキレン−CO2R11、O−C1-6−アルキレン−CO2R11、C0-6−アルキレン−O−COR11、C0-6−アルキレン−CONR11R12、C0-6−アルキレン−NR11−COR11、C0-6−アルキレン−NR11−CONR11R12、C0-6−アルキレン−O−CONR11R12、C0-6−アルキレン−NR11−CO2R11及びC0-6−アルキレン−NR11R12から成る群から独立して選択される1〜4個の置換基により置換され、
    ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；並びに
    ここで、任意選択でアリール又はヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
    ここで、新たに形成された環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、3〜6員シクロアルキル、ハロ−（3〜6員シクロアルキル）、3〜6員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、OH、オキソ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により置換され；
    以下の：
    Figure 2021528451
     は、3〜10員シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員ヘテロシクロアルキル、6〜14員アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜14員ヘテロアリールから成る群から選択され、
    ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR21、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR21、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2R21、C0-6−アルキレン−S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−CO2R21、O−C1-6−アルキレン−CO2R21、C0-6−アルキレン−O−COR21、C0-6−アルキレン−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−COR21、C0-6−アルキレン−NR21−CONR21R22、C0-6−アルキレン−O−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−CO2R21及びC0-6−アルキレン−NR21R22から成る群から独立して選択される1〜6個の置換基により置換され、
    ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
    更にここで、任意選択でアリール又はヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
    ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
    更にここで、任意選択でシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜6員不飽和環を形成し、
    ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
    以下の：
    Figure 2021528451
     は、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する6〜10員アリール又は5〜10員ヘテロアリールから成る群から選択され、
    ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR31、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（6員アリール）、C0-6−アルキレン−（5〜6員ヘテロアリール）、C0-6−アルキレン−S（O）nR31、C0-6−アルキレン−NR31S（O）2R31、C0-6−アルキレン−S（O）2NR31R32、C0-6−アルキレン−NR31S（O）2NR31R32、C0-6−アルキレン−CO2R31、O−C1-6−アルキレン−CO2R31、C0-6−アルキレン−O−COR31、C0-6−アルキレン−CONR31R32、C0-6−アルキレン−NR31−COR31、C0-6−アルキレン−NR31−CONR31R32、C0-6−アルキレン−O−CONR31R32、C0-6−アルキレン−NR31−CO2R31及びC0-6−アルキレン−NR31R32から成る群から独立して選択される1〜4個の置換基により置換され、
    ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
    ここで、任意選択でアリール又はヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する、5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
    ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
    以下の：
    Figure 2021528451
     は、3〜10員シクロアルキル、N、O及びSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する3〜10員ヘテロシクロアルキル、6〜14員アリール、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜14員ヘテロアリールから成る群から選択され、
    ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR21、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR21、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2R21、C0-6−アルキレン−S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−NR21S（O）2NR21R22、C0-6−アルキレン−CR41（＝N−OR41）、C0-6−アルキレン−CO2R21、O−C1-6−アルキレン−CO2R21、C0-6−アルキレン−O−COR21、C0-6−アルキレン−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−COR21、C0-6−アルキレン−NR21−CONR21R22、C0-6−アルキレン−O−CONR21R22、C0-6−アルキレン−NR21−CO2R21及びC0-6−アルキレン−NR21R22から成る群から独立して選択される1〜6個の置換基により置換され、
    ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、CO−OC1-4−アルキル、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
    更にここで、任意選択でアリール又はヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
    ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
    更にここで、任意選択でシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜6員不飽和環を形成し、
    ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
    式中、
    Figure 2021528451
     は、
    Figure 2021528451
     に面する接続に関して1,2−配向で先の置換基を有するか、又は1,2−配向で追加の縮合環を有し；
    Lは、結合、C1-6−アルキレン、C2-6−アルケニレン、C2-6−アルキニレン、3〜10員シクロアルキレン、N、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する3〜10員ヘテロシクロアルキレン、6〜10員アリーレン、並びにN、O及びSから独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10員ヘテロアリーレンから成る群から選択され、
    ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン及びヘテロアリーレンは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR41、C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、C0-6−アルキレン−S（O）nR41、C0-6−アルキレン−NR41S（O）2R41、C0-6−アルキレン−S（O）2NR41R42、C0-6−アルキレン−NR41S（O）2NR41R42、C0-6−アルキレン−CO2R41、O−C1-6−アルキレン−CO2R41、C0-6−アルキレン−O−COR41、C0-6−アルキレン−CONR41R42、C0-6−アルキレン−NR41−COR41、C0-6−アルキレン−NR41−CONR41R42、C0-6−アルキレン−O−CONR41R42、C0-6−アルキレン−NR41−CO2R41及びC0-6−アルキレン−NR41R42から成る群から独立して選択される1〜6個の置換基により置換され、
    ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
    更にここで、任意選択でアリーレン及びヘテロアリーレン部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
    ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
    R1は、H、ハロゲン、CN、SF5、NO2、オキソ、C1-4−アルキル、C0-6−アルキレン−OR41、Y−C0-6−アルキレン−（3〜6員シクロアルキル）、Y−C0-6−アルキレン−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、Y−C0-6−アルキレン−（6員アリール）、Y−C0-6−アルキレン−（5〜6員ヘテロアリール）、C0-6−アルキレン−S（＝O）（−R41）＝N−R75、X−C1-6−アルキレン−S（＝O）（−R41）＝N−R75、C0-6−アルキレン−S（O）nR41、X−C1-6−アルキレン−S（O）nR41、C0-6−アルキレン−S（＝NR71）R41、X−C1-6−アルキレン−S（＝NR71）R41、C0-6−アルキレン−S（O）（＝NR71）R41、X−C1-6−アルキレン−S（O）（＝NR71）R41、C0-6−アルキレン−S（＝NR71）2R41、X−C1-6−アルキレン−S（＝NR71）2R41、C0-6−アルキレン−NR41S（O）2R41、X−C1-6−アルキレン−NR41S（O）2R41、C0-6−アルキレン−S（O）2NR41R42、X−C1-6−アルキレン−S（O）2NR41R42、C0-6−アルキレン−NR41S（O）2NR41R42、X−C1-6−アルキレン−NR41S（O）2NR41R42、C0-6−アルキレン−SO3R41、X−C1-6−アルキレン−SO3R41、C0-6−アルキレン−CO2R41、X−C1-6−アルキレン−CO2R41、C0-6−アルキレン−O−COR41、X−C1-6−アルキレン−O−COR41、C0-6−アルキレン−CONR41R42、X−C1-6−アルキレン−CONR41R42、C0-6−アルキレン−CONR41OR41、X−C1-6−アルキレン−CONR41OR41、C0-6−アルキレン−CONR41SO2R41、X−C1-6−アルキレン−CONR41SO2R41、C0-6−アルキレン−NR41−COR41、X−C1-6−C0-6−アルキレン−NR41−COR41、C0-6−アルキレン−NR41−CONR41R42、X−C1-6−アルキレン−NR41−CONR41R42、C0-6−アルキレン−O−CONR41R42、X−C1-6−アルキレン−O−CONR41R42、C0-6−アルキレン−NR41−CO2R41、X−C1-6−アルキレン−NR41−CO2R41、C0-6−アルキレン−NR41R42、X−C1-6−アルキレン−NR41R42から成る群から選択され、
    ここで、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、ヒドロキシ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜6個の置換基により置換され；
    更にここで、任意選択でアリール及びヘテロアリール部分の2つの隣接する置換基は、O、S又はNから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を任意選択で含有する5〜8員部分的不飽和環を形成し、並びに
    ここで、この追加の環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、オキソ、OH、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；
    R11、R12、R21、R22、R31、R32、R41、R42、R51は、H及びC1-4−アルキルから独立して選択されるか、
    ここで、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、3〜6員シクロアルキル、ハロ−（3〜6員シクロアルキル）、3〜6員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、OH、オキソ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、SO3H、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により置換され；
    或いはR11とR12、R21とR22、R31とR32、R41とR42はそれぞれ、それらが結合した窒素と一緒になる場合、炭素原子を含有し、且つ、O、S又はNから独立して選択される1又は2個のヘテロ原子を任意選択で含有する3〜6員環を完成し；並びに
    ここで、新たに形成された環は、非置換であるか、又はハロゲン、CN、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、3〜6員シクロアルキル、ハロ−（3〜6員シクロアルキル）、3〜6員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、OH、オキソ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、SO3H、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により置換され；
    R71は、H、CN；NO2、C1-4−アルキル及びC（O）−OC1-4−アルキルから独立して選択され、
    ここで、アルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、3〜6員シクロアルキル、ハロ−（3〜6員シクロアルキル）、3〜6員ヘテロシクロアルキル、ハロ−（3〜6員ヘテロシクロアルキル）、OH、オキソ、CO2H、CO2−C1-4−アルキル、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、SO3H、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから独立して選択される1〜3個の置換基により置換され；
    R75は、C1-4−アルキル、3〜6員シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクロアルキル、6員アリール及び5〜6員ヘテロアリールから独立して選択され、
    ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、CN、Me、Et、CHF2、CF3、OH、オキソ、CO2H、CONHCH2CO2H、CONH（CH2）2SO3H、SO3H、OMe、OEt、OCHF2及びOCF3から独立して選択される1〜3個の置換基により置換され；
    Xは、O、NR51、S（O）n、S（＝NR71）、S（O）（＝NR71）及びS（＝NR71）2から独立して選択され；
    Yは、結合、O、NR51、S（O）n、S（＝NR71）、S（O）（＝NR71）及びS（＝NR71）2から独立して選択され；
    nは、0〜2から独立して選択され；
    そして、但し、以下の構造：
    Figure 2021528451
     は除外される｝。
  2. 前記：
    Figure 2021528451
     が、以下の：
    Figure 2021528451
     から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ｛式中、
    以下の：
    Figure 2021528451
     は、非置換であるか、又はF、Cl、Br、CN、OHオキソ、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル、O−ハロ−C1-4−アルキル、NH2、NHC1-4−アルキル、N（C1-4−アルキル）2、SO2−C1-4−アルキル及びSO2−ハロ−C1-4−アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換される｝。
  3. 前記：
    Figure 2021528451
     が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［1.1.1］ペンチル、ビシクロ［2.2.2］オクチル、ビシクロ［2.2.1］ヘプチル、ペンタシクロ［4.2.0.02,5.03,8.04,7］オクチル及びピペリジニルから成る群から選択され、
    ここで、該環が、非置換であるか、又はF、Cl、Br、CN、OH、オキソ、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル、O−ハロ−C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−OH及びハロ−C1-4−アルキル−OHから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換され；更にここで、任意選択でフェニル環の2つの隣接する置換基が、−（CH2）3−、−（CH2）4−、−OCF2O−及び−OCH2O−基を一緒に形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 前記：
    Figure 2021528451
     が、フェニル、ピリジル及びチオフェニルから選択され；ここで、フェニル、ピリジル及びチオフェニルが、非置換であるか、又はF、Cl、CN、OHオキソ、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル及びO−ハロ−C1-4−アルキルから成る群から独立して選択される1〜3個の置換基により置換され；更にここで、残基−L−R1が、以下の：
    Figure 2021528451
     に面した接続に関して1,3−配向で連結され、且つ、Lが結合ではない、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
  5. 前記−L−R1が、以下の：
    Figure 2021528451
     ｛式中、環は、非置換であるか、又はF、Cl、Br、CN、OHオキソ、C1-4−アルキル、ハロ−C1-4−アルキル、O−C1-4−アルキル、O−ハロ−C1-4−アルキル、C1-4−アルキル−OH、ハロ−C1-4−アルキル−OH、SO2−C1-4−アルキル及びSO2−ハロ−C1-4−アルキルから成る群から独立して選択される1〜4個の置換基により置換され；更にここで、任意選択でフェニル環の2つの隣接する置換基が、−（CH2）3−、−（CH2）4−、−OCF2O−及び−OCH2O−基を一緒に形成する｝から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記R1が、CO2H、テトラゾール、CH2CO2H、OCH2CO2H、SO2CH2CO2H、CHMeCO2H、CMe2CO2H、C（OH）MeCO2H、CONHSO2Me及びCONH（OH）；並びに任意選択でそのグリシンコンジュゲート及びタウロコンジュゲートから選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 前記−L−R1が、以下の：
    Figure 2021528451
     ；並びに任意選択でそのグリシンコンジュゲート及びタウロコンジュゲートから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 前記：
    Figure 2021528451
     が、以下の
    Figure 2021528451
     ｛式中、R2は、Me、F、Cl、CN、Me、CHO、CHF2、CF3、SO2Me、
    Figure 2021528451
     から選択される｝から成る群から選択され；並びに
    前記：
    Figure 2021528451
     が任意選択で、F、Cl、CN、Me、OMe、CHO、CHF2及びCF3から成る群から選択される1〜2個の置換基により更に置換される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記：
    Figure 2021528451
     が、以下の：
    Figure 2021528451
     から成る群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記式（I）が、CO2H、テトラゾール、CONHSO2Me及びCONH（OH）；並びに任意選択でそのグリシンコンジュゲート及びタウロコンジュゲートから成る群から選択される置換基を含有する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 以下の：
    Figure 2021528451
    Figure 2021528451
     ；又はそのグリシンコンジュゲート若しくはタウロコンジュゲート；並びに
    そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、N−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ及び医薬として許容し得る塩、
    から選択される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 医薬品としての、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
  13. LXRモジュレーターを用いた治療が可能な疾患の予防及び／又は治療に使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
  14. 前記疾患が、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝炎症、肝線維症、肥満、インスリン抵抗性、II型糖尿病、家族性高コレステロール血症、ネフローゼ症候群における高コレステロール血症、メタボリックシンドローム、心脂肪症、癌、ウイルス性心筋炎、C型肝炎ウイルス感染症又はその合併症、並びに関節リウマチ、炎症性腸疾患及び喘息などの疾患の長期のグルココルチコイド治療の望ましくない副作用から選択される、請求項13に記載の化合物。
  15. 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含む医薬組成物。
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