TWI690518B - 肝ｘ受體（ｌｘｒ）調節劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於含有磺醯胺、亞磺醯胺或亞胺基磺醯胺之化合物，其結合至肝X受體(LXRα及/或LXRβ)且較佳用作LXR之反向激動劑。

Description

肝Ｘ受體（ＬＸＲ）調節劑
本發明係關於作為肝X受體調節劑之新穎化合物及含有其之醫藥組合物。本發明進一步係關於該等化合物在預防及/或治療與肝X受體之調節相關之疾病中的用途。
肝X受體LXRα(NR1H3)及LXRβ(NR1H2)係核受體蛋白超家族之成員。兩種受體皆與類視色素X受體(RXRα、β或γ)形成異二聚體複合物，並與位於LXR反應基因之啟動子區中之LXR反應元件(例如DR4型元件)結合。兩種受體皆係由膽固醇生物合成路徑之結合配體(例如氧固醇)或中間體(例如去氫膽固醇)調控的轉錄因子。在不存在配體下，據信LXR-RXR仍結合至與輔抑制物(例如NCOR1)複合之DR4型元件，從而導致對相應靶基因之抑制。在結合激動劑配體(內源性配體，例如上文提及之氧化固醇或類固醇中間體；或合成之藥理學配體)時，異二聚體複合物之構形改變，從而導致釋放輔抑制蛋白並招募共活化蛋白(例如NCOA1 (SRC1))，從而轉錄刺激各別靶基因。儘管LXRβ在大部分組織中表現，但LXRα在肝、腸、脂肪組織及巨噬細胞之細胞中更具選擇性表現。LXRα及LXRβ在mRNA或蛋白質層級之相對表現可能在同一物種之不同組織之間或在給定組織中之不同物種之間有所變化。LXR經由靶基因(例如巨噬細胞中之ABCA1及ABCG1以及肝及腸中之ABCG5及ABCG8)之轉錄控制來控制反向膽固醇運輸，即將組織結合之外周膽固醇動員至HDL中並自其中進入膽汁及糞便中。這解釋了飲食LDLR-KO小鼠模型中LXR激動劑之抗動脈粥樣硬化活性。然而，LXR亦控制參與脂質生成之基因(例如SREBF1、SCD、FASN、ACACA)之轉錄，其說明在LXR激動劑長期治療後觀察到之肝脂肪變性。 認為肝脂肪變性易感性係研發用於動脈粥樣硬化治療之非選擇性LXR激動劑的主要障礙。 非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)被認為係肝中代謝症候群之表現，且NAFLD在全球範圍內已達到流行盛行率(Marchesini等人，Curr. Opin. Lipidol. 2005；16:421)。NAFLD之病狀範圍為良性及可逆性脂肪變性至脂肪性肝炎(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，其可向纖維化、硬化發展並潛在地進一步向肝細胞誘癌作用發作。典型地，已採用兩步模型來闡述NAFLD至NASH之進展，其中脂肪肝作為導致發炎及肝損害之朝向第二信號(外源性或內源性)之起始第一步敏化(Day等人，Gastroenterology 1998；114:842)。 值得注意的是，顯示LXR表現與NAFLD患者之脂肪沈積程度以及肝發炎及纖維化相關(Ahn等人，Dig. Dis. Sci. 2014；59:2975)。此外，患有NASH之患者之血清及肝去氫膽固醇含量增加，但患有單純肝脂肪變性之患者則不增加。去氫膽固醇已表徵為強效內源性LXR激動劑(Yang等人，J. Biol. Chem. 2006；281:27816)。因此，NAFLD/NASH患者可能經由切斷LXR活性之小分子拮抗劑或反向激動劑受益於阻斷該等患者之肝中觀察到之增加的LXR活性。在此過程中，需要注意，LXR拮抗劑或反向激動劑不干擾外周組織或巨噬細胞中之LXR，以避免破壞該等組織或細胞中由LXR管控之抗動脈粥樣硬化反向膽固醇運輸。 某些出版物(例如Peet等人，Cell 1998；93:693及Schultz等人，Genes Dev. 2000；14:2831)已經強調LXRα之作用，具體而言用於刺激脂質生成並因此建立肝中之NAFLD。其指示，主要是LXRα負責脂肪肝，因此LXRα特異性拮抗劑或反向激動劑可能足以或期望恰好治療脂肪肝。然而，該等數據僅係藉由比較LXRα、LXRβ或雙剔除與野生型小鼠關於其在進行高脂肪飲食時發生脂肪變性之易感性而產生。其未說明與鼠類肝相反，人類中LXRα及LXRβ之相對表現程度的主要差異。而LXRα係齧齒類動物肝中之主要LXR亞型，與LXRα相比，LXRβ在人類肝中之表現程度大致相同(若不是更高的話)。此係藉由在人類I期臨床研究(Kirchgessner等人，Cell Metab. 2016；24:223)中測試LXRβ選擇性激動劑來例示，該LXRβ選擇性激動劑導致誘導強脂肪肝，但顯示其不活化人類LXRα。 因此，可以假定應該期望經設計以治療NAFLD或NASH之LXR調節劑對於特定LXR亞型沒有強烈偏好。若該化合物之藥物動力學特性明確確保足夠的肝暴露及滯留時間以覆蓋臨床使用中之兩種LXR，則可能容許一定程度之LXR亞型選擇性。 總而言之，治療疾病(例如NAFLD或NASH)需要以肝選擇性方式阻斷LXR之LXR調節劑，且此可以經由必須構建至該等LXR調節劑中之親肝藥物動力學及組織分佈性質來實現。 先前技術 WO2009/040289闡述新穎式(A) 之聯芳基磺醯胺作為LXR激動劑
Figure 02_image003
其中， Y係選自(雜)芳基；視情況經1至4個選自以下之取代基取代：鹵素、(氟)烷基或O-(氟)烷基； R1 係選自(氟)烷基、(雜)芳基、(雜)芳基-烷基、環烷基、環烷基-烷基；其中(雜)芳基及環烷基視情況經1至4個選自以下之取代基取代：鹵素、CN、(氟)烷基、O-(氟)烷基、烷基-O-CO或苯基； R2 係選自烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-CO-烷基、NH2 CO-烷基、環烷基、(雜)環烷基-烷基、(雜)芳基-烷基或(雜)芳基-CO，其中(雜)芳基及(雜)環烷基視情況經1至4個選自以下之取代基取代：鹵素、CN、(氟)烷基、O-(氟)烷基及烷基-O-CO； R3 係(雜)芳基，其經烷基-SO2 -、NR2 -SO2 -、烷基-SO2 -NR-或NR2 -SO2 -NR-取代，且其中(雜)芳基視情況經1至3個選自以下之取代基取代：鹵素、CN、HO-烷基-、(氟)烷基、O-(氟)烷基及烷基-O-CO；且 R係選自H及烷基。 顯著地，幾乎所有實例皆具有MeSO2 -基團作為所需R3 取代基。最接近本申請案之申請專利範圍之實例係(A1) 至(A3) 。 Zuercher等人利用第三磺醯胺GSK2033 闡述第一種強效之細胞活性LXR拮抗劑(J. Med. Chem. 2010；53:3412)。稍後，據報導此化合物展現明顯程度之混雜性，從而靶向許多其他核受體(Griffett及Burris, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016；479:424)。所有強效實例皆具有MeSO2 -基團，且磺醯胺之SO2 -基團似乎亦為功能所必需的。據稱，GSK2033 在大鼠及人類肝微粒體分析中顯示快速清除(Clint ＞1.0 mL/min/mg蛋白質)，且GSK2033 之此快速肝代謝排除了其在活體內使用。因此，GSK2033 係僅用於細胞研究中之LXR之有用化學探針。
Figure 02_image005
WO2014/085453闡述除上述結構GSK2033 外亦具有結構(B )之小分子LXR反向激動劑的製備，
Figure 02_image007
其中 R1 係選自由以下組成之群：(鹵基)烷基、環烷基、(鹵基)烷氧基、鹵基、CN、NO2 、OR、SOq R 、CO2 R、CONR2 、OCONR2 、NRCONR2 、-SO2 烷基、-SO2 NR-烷基、-SO2 -芳基、-SO2 NR-芳基、雜環基、雜環基-烷基或N -及C -鍵結之四唑基； R係選自H、(鹵基)烷基、環烷基、環烷基-烷基、(雜)芳基、(雜)芳基-烷基、雜環基或雜環基-烷基； n係選自1至3且q係選自0至2； X係選自N或CH； R2 係選自烷基、烯基、炔基、環烷基、烷基-C(=O)O-烷基、芳基-烷基-C(=O)O-烷基、芳基-烷基-O-C(=O)-烷基、(雜)芳基、(雜)芳基-烷基、雜環基或雜環基-烷基，其中所有R2 殘基皆經0至3個J-基團取代； R3 係選自烷基、(雜)芳基或(雜)芳基-烷基，其中所有R3 殘基皆經0至3個J-基團取代；且 J係選自(鹵基)烷基、環烷基、雜環基、(雜)芳基、鹵代烷氧基、鹵基、CN、NO2 、OR、SOq R、CO2 R、CONR2 、O-CO2 R、OCONR2 、NRCONR2 或NRCO2 R。 具體而言，本申請案之以下化合物進一步闡述於來自同一組發明者/作者之一些出版物中：SR9238 闡述為在非經腸投與 時抑制脂肪肝之肝選擇性LXR反向激動劑(Griffett等人，ACS Chem. Biol. 2013；8:559)。SR9238 之酯皂化後，形成LXR無活性酸衍生物SR10389 。此化合物隨後具有全身性暴露。另外，據所述，SR9238 在非經腸投與後在NASH模型中再次抑制纖維化(Griffett等人，Mol. Metab. 2015；4:35)。闡述利用相關SR9243 對需氧醣酵解之效應(Warburg效應)及對脂質生成之效應(Flaveny等人，Cancer Cell 2015；28:42)。 顯著地，所有該等衍生物在聯苯部分中皆具有甲基碸基團，且WO2014/085453中所示之SAR表明，由其他部分(例如-CN、-CONH2 、N 連接之四唑基)置換或定向MeSO2 -基團對於LXR功效而言較差。對於顯示之所有化合物，未報導經口生物利用性。 如實驗部分中所示，確認中性磺醯胺GSK2033 及SR9238 不具有經口生物利用性及肝選擇性。另外，在SR9238 中之酯裂解時，所形成酸SR10389 對LXR無活性。 WO2002/055484產物結構(C )之小分子之製備，該等小分子可用於增加低密度脂蛋白(LDL)受體之量且可用作血脂阻抑劑用於治療高脂血症、動脈粥樣硬化或糖尿病。在所有實例中，可在二芳基部分之對位中發現酸性官能基。最接近實例係(C1 )及(C2 )。
Figure 02_image009
主張式(C )之結構，其中 A及B獨立地代表視情況經取代之5或6員芳香族環； R1 、R2 及R3 獨立地選自H、視情況經取代之烴基團或視情況經取代之雜環； X1 、X2 、X3 及X4 獨立地選自鍵或視情況經取代之二價烴基團； Y係選自-NR3 CO-、-CONR3 -、-NR3 -、-SO2 -、-SO2 R3 -或-R3 -CH2 -； Z係選自-CONH-、-CSNH-、-CO-或-SO2 -；且 Ar係選自視情況經取代之環狀烴基團或視情況經取代之雜環。 WO2006/009876闡述式(D )之化合物，其用於調節蛋白質酪胺酸磷酸酶之活性，
Figure 02_image011
其中 L1 、L2 、L3 獨立地選自鍵或視情況選自以下之經取代之基團：伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基、側氧基伸環烷基、醯胺基伸環烷基、伸雜環基、伸雜芳基、C=O、磺醯基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、醯胺、羧醯胺基、烷基醯胺、烷基甲醯胺基及烷氧基側氧基； G1 、G2 、G3 獨立地選自烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、芳基烷基、烷芳基烷基、烯基芳基、烷基磺醯基、烯基磺醯基、炔基磺醯基、醯胺基、烷基胺基、烷基胺基芳基、芳基胺基、胺基烷基、胺基芳基、烷氧基、烷氧基芳基、芳基氧基、烷基醯胺基、烷基甲醯胺基、芳基甲醯胺基、烷氧基側氧基、聯芳基、烷氧基側氧基芳基、醯胺基環烷基、羧基烷基芳基、羧基芳基、羧基醯胺基芳基、羧醯胺基、氰基烷基、氰基烯基、氰基聯芳基、環烷基、環烷基側氧基、環烷基胺基芳基、鹵代烷基、鹵代烷基芳基、鹵代芳基、雜環基、雜芳基、羥基烷基芳基及磺醯基；其中每一殘基視情況經1至3個選自以下之取代基取代：H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基側氧基、烷基硫基、胺基、醯胺基、芳基胺基、芳基氧基、烷基胺基、烷基磺醯基、烷基羧基烷基膦酸基、芳基甲醯胺基、羧基、羧基側氧基、羧基烷基、羧基烷基氧雜、羧基烯基、羧基醯胺基、羧基羥基烷基、環烷基、醯胺基、氰基、氰基烯基、氰基芳基、醯胺基烷基、醯胺基烯基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷基磺醯基、雜環基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷氧基、羥基、羥基烷基、羥基胺基、羥基亞胺基、雜芳基烷基氧雜、硝基、膦酸基、膦酸基烷基及膦酸基鹵代烷基。 自大範圍之可能的取代基，化合物(D1 )及(D2 )最接近本發明之範疇。所有顯示之實例在分子之非聯芳基部分中皆具有酸性部分。 儘管迄今為止已揭示多種LXR調節劑，但仍需要遞送改良之LXR調節劑，尤其具有所定義肝選擇性之LXR反向激動劑。 因此，本發明之目的係提供具有所定義肝選擇性之改良之LXR調節劑。
本發明係關於式(I )化合物
Figure 02_image013
其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N- 氧化物、溶劑合物、前藥及醫藥上可接受之鹽， 其中A、B、C、D、W、X、Y、Z、R1 至R4 及m係如技術方案1中所定義。 驚人地發現，當羧酸或羧酸等排物(例如，參見Ballatore等人，ChemMedChem 2013；8:385, Lassalas等人，J. Med. Chem. 2016；59:3183)共價連接至(GSK2033) 之甲基碸部分或(GSK2033) 之甲基碸部分由另一含有羧酸或羧酸等排物之部分置換時，可獲得具有肝選擇性性質之強效經口生物利用之LXR調節劑。與無酸性部分之已知LXR-調節劑相比，本發明化合物具有類似或更佳之LXR反向激動、拮抗或激動活性。此外，本發明化合物在經口投與後展現有利的肝/血液比率，以使可避免破壞由外周巨噬細胞中之LXR管控之抗動脈粥樣硬化反向膽固醇運輸。納入酸性部分(或其生物等排物)可以有益方式另外改良其他參數，例如微粒體穩定性、溶解性及親脂性。 因此，本發明進一步係關於包含式(I )化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。 本發明進一步係關於式(I )化合物，其用於預防及/或治療由LXR介導之疾病。 因此，本發明係關於預防及/或治療非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、胰島素抗性、II型糖尿病、代謝症候群、癌症、病毒性心肌炎及C型肝炎病毒感染。
可利用遵循由式(I )代表之結構型式之化合物產生LXR調節劑之期望性質聯合肝選擇性
Figure 02_image015
其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、N- 氧化物、溶劑合物、前藥及醫藥上可接受之鹽， 其中 R1 、R2 獨立地選自H及C1-4 -烷基， 其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R1 及R2 一起係側氧基、3至6員環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至6員雜環烷基， 其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R1 及環C之毗鄰殘基形成飽和或部分飽和5至8員環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至8員雜環烷基， 其中該環烷基或該雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； R3 、R4 獨立地選自H、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基； 其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R3 及R4 一起係側氧基、3至6員環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至6員雜環烷基， 其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R3 及環B之毗鄰殘基形成部分飽和5至8員環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至8員雜環烷基， 其中該環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；
Figure 02_image017
係選自由以下組成之群：3至10員環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至10員雜環烷基、6或10員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR51 、C0-6 -伸烷基-(3至6員-環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員-雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R51 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 R51 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-CO2 R51 、C0-6 -伸烷基-O-COR51 、C0-6 -伸烷基-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -COR51 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-O-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CO2 R51 及C0-6 -伸烷基-NR51 R52 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中芳基或雜芳基部分上之兩個毗鄰取代基視情況形成視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子之5至8員部分飽和環，其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；
Figure 02_image019
係選自由以下組成之群：6或10員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基， 其中芳基及雜芳基經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR61 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R61 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 R61 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-CO2 R61 、C0-6 -伸烷基-O-COR61 、C0-6 -伸烷基-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -COR61 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-O-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CO2 R61 及C0-6 -伸烷基-NR61 R62 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中芳基或雜芳基部分中之兩個毗鄰取代基視情況形成視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子之5至8員部分飽和環，其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；
Figure 02_image021
係選自由以下組成之群：3至10員環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至10員雜環烷基、6或10員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR71 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 R71 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-O-COR71 、C0-6 -伸烷基-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -COR71 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-O-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 R72 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中芳基或雜芳基部分中之兩個毗鄰取代基視情況形成視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子之5至8員部分飽和環，其中此額外環視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；
Figure 02_image023
係選自由以下組成之群：3至10員環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至10員雜環烷基、6或10員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR81 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R81 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 R81 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 NR81 R82 、C0-6 -伸烷基-CO2 R81 、C0-6 -伸烷基-O-COR81 、C0-6 -伸烷基-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -COR81 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-O-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CO2 R81 及C0-6 -伸烷基-NR81 R82 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 且其中芳基或雜芳基部分上之兩個毗鄰取代基視情況形成視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子之5至8員部分飽和環，其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； W係選自O、NR11 或不存在； 環D上之殘基X-Y-Z關於朝向環C之連結以1,3-定向連接； X係選自鍵、C0-6 -伸烷基-S(=O)n -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-、C0-6 -伸烷基-O-、C0-6 -伸烷基-NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=O)2 NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-NR91 -及C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-NR91 -； Y係選自C1-6 -伸烷基、C2-6 -伸烯基、C2-6 -伸炔基、3至8員伸環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至8員伸雜環烷基， 其中伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基或伸雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； Z係選自-CO2 H、-CONH-CN、-CONHOH、-CONHOR90 、-CONR90 OH、-CONHS(=O)2 R90 、-NR91 CONHS(=O)2 R90 、-CONHS(=O)2 NR91 R92 、-SO3 H、-S(=O)2 NHCOR90 、-NHS(=O)2 R90 、-NR91 S(=O)2 NHCOR90 、-S(=O)2 NHR90 、-P(=O)(OH)2 、-P(=O)(NR91 R92 )OH、-P(=O)H(OH)、-B(OH)2 ；
Figure 02_image025
及
Figure 02_image027
； 或X-Y-Z係選自-SO3 H及-SO2 NHCOR90 ； 或當X不為鍵時，則Z另外可選自-CONR91 R92 、-S(=O)2 NR91 R92 、
Figure 02_image029
Figure 02_image031
R11 係選自H、CN、NO2 、C1-4 -烷基、C(=O)-C1-4 -烷基、C(=O)-O-C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、C(=O)-鹵基-C1-4 -烷基及C(=O)-O-鹵基-C1-4 -烷基； R51 、R52 、R61 、R62 、R71 、R72 、R81 、R82 獨立地選自H及C1-4 -烷基， 其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R51 及R52 、R61 及R62 、R71 及R72 、R81 及R82 在與其附接之氮一起來時分別完成含有碳原子且視情況含有1或2個獨立地選自O、S或N之雜原子的3至6員環；且其中新形成之環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； R90 獨立地選自C1-4 -烷基， 其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、SO3 H、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； R91 、R92 獨立地選自H及C1-4 -烷基， 其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、SO3 H、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R91 及R92 在與其附接之氮一起來時完成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子的3至6員環；且其中新形成之環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； n及m獨立地選自0至2。 在與上述或下述實施例組合之較佳實施例中，R1 及R2 獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R1 及R2 一起係側氧基、3至6員環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至6員雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R1 及環C之毗鄰殘基形成飽和或部分飽和5至8員環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至8員雜環烷基，該環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。 在與上述或下述實施例組合之更佳實施例中，R1 及R2 獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之最佳實施例中，R1 及R2 獨立地選自H或Me。 在與上述或下述實施例組合之較佳實施例中，R3 及R4 獨立地選自H及C1-4 -烷基；其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R3 及R4 一起係側氧基、3至6員環烷基或3至6員雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； 或R3 及環B之毗鄰殘基形成部分飽和5至8員環烷基或含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至8員雜環烷基，其中環烷基及雜環烷基未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。 更佳地，與上述及下述實施例中之任一者組合，R3 及R4 獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、OH、側氧基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之最佳實施例中，R3 及R4 獨立地選自H或Me。 在與上述或下述實施例組合之較佳實施例中，W係選自O、NR11 或不存在；更佳地，W係O。 在與上述或下述實施例組合之較佳實施例中，m係選自0至2，更佳地，m係1或2。在與上述及下述實施例中之任一者組合之最佳實施例中，m係1。 在與上述或下述實施例組合之另一較佳實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自H或Me，且m係1。 在與上述或下述實施例組合之另一較佳實施例中，R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自H或Me，W係O且m係1。 在與上述或下述實施例組合之較佳實施例中，R11 係選自H、CN、NO2 、Me、Et、C(=O)-Me、C(=O)-Et、C(=O)-O-CMe3 。 在與上述或下述實施例組合之更佳實施例中，R11 係H。 在與上述或下述實施例組合之又一較佳實施例中，
Figure 02_image017
係選自由以下組成之群：3至10員環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至10員雜環烷基、6或10員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR51 、C0-6 -伸烷基-(3至6員-環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員-雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R51 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 R51 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-CO2 R51 、C0-6 -伸烷基-O-COR51 、C0-6 -伸烷基-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -COR51 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-O-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CO2 R51 、C0-6 -伸烷基-NR51 R52 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中該芳基或雜芳基部分中之兩個毗鄰取代基視情況形成視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子之5至8員部分飽和環，其中此額外環視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之較佳實施例中，
Figure 02_image017
係選自由以下組成之群：6或10員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基，其中芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR51 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R51 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 R51 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 S(O)2 NR51 R52 、C0-6 -伸烷基-CO2 R51 、C0-6 -伸烷基-O-COR51 、C0-6 -伸烷基-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -COR51 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-O-CONR51 R52 、C0-6 -伸烷基-NR51 -CO2 R51 、C0-6 -伸烷基-NR51 R52 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中該芳基或雜芳基部分中之兩個毗鄰取代基視情況形成視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子之5至8員部分飽和環，其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之更佳實施例中，
Figure 02_image017
係選自由以下組成之群：6或10員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基，其中6員芳基及5至6員雜芳基經2至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、CN、C1-4 -烷基、-O-C1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基；且其中該芳基或雜芳基部分中之兩個毗鄰取代基視情況形成視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員部分飽和環，其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：氟、CN、側氧基、OH、Me、CF3 、CHF2 、OMe、OCF3 及OCHF2 ；或其中 10員芳基及8至10員雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、CN、C1-4 -烷基、-OC1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image017
係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、苯并[b]噻吩、喹啉基、異喹啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基及1,5-萘啶基，其中苯基、吡啶基及嘧啶基經2至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、CN、C1-4 -烷基、-O-C1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基；且其中該芳基或雜芳基部分中之兩個毗鄰取代基視情況形成視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員部分飽和環，其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：氟、CN、側氧基、OH、Me、CF3 、CHF2 、OMe、OCF3 及OCHF2 ；或其中 萘基、苯并[b]噻吩、喹啉基、異喹啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基及1,5-萘啶基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、CN、C1-4 -烷基、-OC1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image017
係選自由以下組成之群：苯基、萘基及喹啉基，其中苯基經2至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、CN、C1-4 -烷基、-O-C1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基；或其中萘基或喹啉基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、CN、C1-4 -烷基、-OC1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image017
係選自
Figure 02_image033
Figure 02_image035
Figure 02_image037
及
Figure 02_image039
。 甚至更佳地，
Figure 02_image017
係選自
Figure 02_image041
Figure 02_image043
及
Figure 02_image045
。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之最佳實施例中，
Figure 02_image017
係選自
Figure 02_image047
及
Figure 02_image049
。 在與上述或下述實施例組合之又一較佳實施例中，
Figure 02_image051
係選自由以下組成之群：6或10員芳基及5至10員雜芳基，其中芳基及雜芳基經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR61 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R61 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 R61 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-CO2 R61 、C0-6 -伸烷基-O-COR61 、C0-6 -伸烷基-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -COR61 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-O-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CO2 R61 及C0-6 -伸烷基-NR61 R62 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中該芳基或雜芳基部分中之兩個毗鄰取代基視情況形成視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子之5至8員部分飽和環，其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之更佳實施例中，
Figure 02_image051
係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫呋喃基或呋喃基，其中苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫呋喃基或呋喃基經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR61 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R61 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 R61 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 S(O)2 NR61 R62 、C0-6 -伸烷基-CO2 R61 、C0-6 -伸烷基-O-COR61 、C0-6 -伸烷基-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -COR61 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-O-CONR61 R62 、C0-6 -伸烷基-NR61 -CO2 R61 、C0-6 -伸烷基-NR61 R62 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中該苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫呋喃基或呋喃基部分中之兩個毗鄰取代基視情況形成視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子之5至8員部分飽和環，其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image051
係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫呋喃基或呋喃基，其中苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫呋喃基或呋喃基經1至2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、CN、C1-4 -烷基、-O-C1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基、-O-氟-C1-4 -烷基、CONH2 、CONH(C1-4 -烷基)、CONH(氟-C1-4 -烷基)及CON(C1-4 -烷基)2 。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image051
係選自
Figure 02_image055
在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image051
係選自
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
及
Figure 02_image063
。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之更佳實施例中，
Figure 02_image051
係選自
Figure 02_image065
在與上述及下述實施例中之任一者組合之最佳實施例中，
Figure 02_image051
係
Figure 02_image067
。 在與上述或下述實施例組合之又一較佳實施例中，
Figure 02_image069
係選自由以下組成之群：3至6員環烷基、3至6員雜環烷基、6或10員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR71 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 R71 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-O-COR71 、C0-6 -伸烷基-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -COR71 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-O-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 R72 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中該芳基或雜芳基部分中之兩個毗鄰取代基視情況形成視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子之5至8員部分飽和環，其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之較佳實施例中，
Figure 02_image071
係選自由以下組成之群：苯基、噻吩基、噻唑基及吡啶基，其中苯基、噻吩基、噻唑基及吡啶基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR71 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 R71 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 S(O)2 NR71 R72 、C0-6 -伸烷基-CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-O-COR71 、C0-6 -伸烷基-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -COR71 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-O-CONR71 R72 、C0-6 -伸烷基-NR71 -CO2 R71 、C0-6 -伸烷基-NR71 R72 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之更佳實施例中，
Figure 02_image069
係選自由以下組成之群：苯基、噻吩基、噻唑基及吡啶基，其中苯基、噻吩基、噻唑基及吡啶基未經取代或經1至2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、CN、C1-4 -烷基、-OC1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image074
係選自
Figure 02_image076
Figure 02_image078
在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image080
係選自
Figure 02_image082
及
Figure 02_image084
。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之最佳實施例中，
Figure 02_image080
係選自
Figure 02_image087
及
Figure 02_image089
。 在與上述或下述實施例組合之又一較佳實施例中，
Figure 02_image091
係選自由以下組成之群：3至6員環烷基、3至6員雜環烷基、6或10員芳基及5至10員雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR81 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R81 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 R81 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 NR81 R82 、側氧基、C0-6 -伸烷基-CO2 R81 、C0-6 -伸烷基-O-COR81 、C0-6 -伸烷基-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -COR81 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-O-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CO2 R81 、C0-6 -伸烷基-NR81 R82 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基；且其中該芳基或雜芳基部分中之兩個毗鄰取代基視情況形成視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子之5至8員部分飽和環，其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image091
係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，其中苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、NO2 、側氧基、C1-4 -烷基、C0-6 -伸烷基-OR81 、C0-6 -伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 -伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 -伸烷基-S(O)n R81 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 R81 、C0-6 -伸烷基-S(O)2 NR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 S(O)2 NR81 R82 、側氧基、C0-6 -伸烷基-CO2 R81 、C0-6 -伸烷基-O-COR81 、C0-6 -伸烷基-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -COR81 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-O-CONR81 R82 、C0-6 -伸烷基-NR81 -CO2 R81 、C0-6 -伸烷基-NR81 R82 ，其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image091
係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基，其中苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基未經取代或經1至2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、CN、OH、C1-4 -烷基、-OC1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基、-O-氟-C1-4 -烷基及C1-3 -伸烷基-OH。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image091
係選自由以下組成之群：苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基未經取代或經1至2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、CN、OH、C1-4 -烷基、-OC1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基、-O-氟-C1-4 -烷基及C1-3 -伸烷基-OH。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image093
係選自
Figure 02_image095
在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image093
係選自
Figure 02_image097
在與上述及下述實施例中之任一者組合之最佳實施例中，
Figure 02_image093
係選自
Figure 02_image099
在與上述或下述實施例組合之又一較佳實施例中， 環D上之殘基X-Y-Z關於朝向環C之連結以1,3-定向連接； X係選自鍵、C0-6 -伸烷基-S(=O)n -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-、C0-6 -伸烷基-O-、C0-6 -伸烷基-NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=O)2 NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )(=O)-NR91 -、C0-6 -伸烷基-S(=NR11 )-NR91 -； Y係選自C1-6 -伸烷基、C2-6 -伸烯基、C2-6 -伸炔基、3至6員伸環烷基、3至6員伸雜環烷基，其中伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基或伸雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、C3-6 -環烷基、鹵基-C3-6 -環烷基、C3-6 -雜環烷基、鹵基-C3-6 -雜環烷基、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基、O-鹵基-C1-4 -烷基； Z係選自-CO2 H、-CONH-CN、-CONHOH、-CONHOR90 、-CONR90 OH、-CONHS(=O)2 R90 、-NR91 CONHS(=O)2 R90 、-CONHS(=O)2 NR91 R92 、-SO3 H、-S(=O)2 NHCOR90 、-NHS(=O)2 R90 、-NR91 S(=O)2 NHCOR90 、-S(=O)2 NHR90 、-P(=O)(OH)2 、-P(=O)(NR91 R92 )OH、-P(=O)H(OH)、-B(OH)2 ；
Figure 02_image101
及
Figure 02_image103
； 或X-Y-Z係選自-SO3 H及-SO2 NHCOR90 ； 或當X不為鍵時，則Z另外可選自-CONR91 R92 、-S(=O)2 NR91 R92 、
Figure 02_image105
R11 係選自H、CN、NO2 、C1-4 -烷基、C(=O)-C1-4 -烷基、C(=O)-O-C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、C(=O)-鹵基-C1-4 -烷基或C(=O)-O-鹵基-C1-4 -烷基； R90 獨立地選自C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基，其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員-環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、SO3 H、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； R91 、R92 獨立地選自H及C1-4 -烷基，其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、SO3 H、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； R91 及R92 在與其附接之氮一起來時完成含有碳原子且視情況含有1或2個選自O、S或N之雜原子的3至6員環；且其中新形成之環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； n係選自0至2。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之更佳實施例中，XYZ係選自
Figure 02_image107
在與上述及下述實施例中之任一者組合之更佳實施例中， X係選自鍵、O、S(=O)及S(=O)2 ； Y係選自C1-3 -伸烷基、3至6員伸環烷基及3至6員伸雜環烷基，其中伸烷基、伸環烷基或伸雜環烷基未經取代或經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：氟、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； Z係選自-CO2 H及-CONHOH。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之另一較佳實施例中， X係選自鍵、S、S(=O)及S(=O)2 ； Y係選自C1-3 -伸烷基或C3 -伸環烷基，其中伸烷基或伸環烷基未經取代或經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基或C1-4 -烷基；且 Z係-CO2 H或其酯或醫藥上可接受之鹽。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，XYZ係選自
Figure 02_image109
在與上述及下述實施例中之任一者組合之更佳實施例中，XYZ係選自
Figure 02_image111
在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，XYZ係
Figure 02_image113
及
Figure 02_image115
。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之最佳實施例中，XYZ係
Figure 02_image117
。 在與上述或下述實施例組合之又一較佳實施例中， X係選自O、S(=O)及S(=O)2 ； Y係選自C1-3 -伸烷基、3至6員伸環烷基及3至6員伸雜環烷基，其中伸烷基、伸環烷基或伸雜環烷基未經取代或經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：氟、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、OH、側氧基、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； Z係選自-CO2 H、-CONHOH、-CONR91 R92 、-S(=O)2 NR91 R92 、
Figure 02_image119
R91 、R92 獨立地選自H、C1-4 -烷基及鹵基-C1-4 -烷基，其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、SO3 H、O-C1-4 -烷基及O-鹵基-C1-4 -烷基； n係選自0至2。 在與上述或下述實施例組合之又一較佳實施例中，
Figure 02_image017
係選自
Figure 02_image122
Figure 02_image051
係選自
Figure 02_image125
Figure 02_image074
係選自
Figure 02_image128
Figure 02_image093
係選自
Figure 02_image130
XYZ係選自
Figure 02_image132
R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自H或Me； W係O；且 m係選自1或2。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image017
係選自
Figure 02_image135
Figure 02_image051
係選自
Figure 02_image137
Figure 02_image074
係選自
Figure 02_image140
及
Figure 02_image142
；
Figure 02_image093
係選自
Figure 02_image145
及
Figure 02_image147
； XYZ係選自
Figure 02_image149
及
Figure 02_image151
； R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自H或Me； W係O；且 m係選自1或2。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image153
係選自
Figure 02_image155
及
Figure 02_image157
；
Figure 02_image159
係選自
Figure 02_image161
Figure 02_image163
及
Figure 02_image165
；
Figure 02_image074
係選自
Figure 02_image167
及
Figure 02_image169
；
Figure 02_image093
係選自
Figure 02_image171
； XYZ係選自
Figure 02_image173
及
Figure 02_image175
； R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自H或Me； W係O；且 m係1。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image153
係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、苯并[b]噻吩、喹啉基、異喹啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基及1,5-萘啶基，其中苯基、吡啶基及嘧啶基經2至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、CN、C1-4 -烷基、-O-C1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基；且其中該芳基或雜芳基部分中之兩個毗鄰取代基視情況形成視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員部分飽和環，其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：氟、CN、側氧基、OH、Me、CF3 、CHF2 、OMe、OCF3 及OCHF2 ；或其中 萘基、苯并[b]噻吩、喹啉基、異喹啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基及1,5-萘啶基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、CN、C1-4 -烷基、-OC1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之甚至更佳實施例中，
Figure 02_image153
係選自由以下組成之群：苯基、萘基及喹啉基，其中苯基經2至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、CN、C1-4 -烷基、-O-C1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基；或其中萘基或喹啉基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、CN、C1-4 -烷基、-OC1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基。 在與上述或下述實施例組合之另一較佳實施例中， R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自H或Me；且 m係1； W係選自O、NR11 或不存在； R11 係選自H、CN、NO2 、C1-4 -烷基、C(=O)-C1-4 -烷基、C(=O)-O-C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、C(=O)-鹵基-C1-4 -烷基及C(=O)-O-鹵基-C1-4 -烷基；
Figure 02_image153
係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、苯并[b]噻吩、喹啉基、異喹啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基及1,5-萘啶基，其中苯基、吡啶基及嘧啶基經2至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、CN、C1-4 -烷基、-O-C1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基；且其中該芳基或雜芳基部分中之兩個毗鄰取代基視情況形成視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子之5至6員部分飽和環，其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：氟、CN、側氧基、OH、Me、CF3 、CHF2 、OMe、OCF3 及OCHF2 ；或其中 萘基、苯并[b]噻吩、喹啉基、異喹啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基及1,5-萘啶基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、CN、C1-4 -烷基、-OC1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基；
Figure 02_image159
係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫呋喃基或呋喃基，其中苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫呋喃基或呋喃基經1至2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、CN、C1-4 -烷基、-O-C1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基、-O-氟-C1-4 -烷基、CONH2 、CONH(C1-4 -烷基)、CONH(氟-C1-4 -烷基)及CON(C1-4 -烷基)2 ；
Figure 02_image179
係選自由以下組成之群：苯基、噻吩基、噻唑基及吡啶基，其中苯基、噻吩基、噻唑基及吡啶基未經取代或經1至2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、CN、C1-4 -烷基、-OC1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基；
Figure 02_image181
係選自由以下組成之群：苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基未經取代或經1至2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、CN、OH、C1-4 -烷基、-OC1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基、-O-氟-C1-4 -烷基及C1-3 -伸烷基-OH； X係選自鍵、S、S(=O)及S(=O)2 ； Y係選自C1-3 -伸烷基或C3 -伸環烷基，其中伸烷基或伸環烷基視情況經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基或C1-4 -烷基；且 Z係-CO2 H或其酯或醫藥上可接受之鹽。 在與上述或下述實施例組合之更佳實施例中， R1 、R2 、R3 及R4 獨立地選自H或Me；且 m係1； W係選自O、NR11 或不存在； R11 係選自H、CN、NO2 、C1-4 -烷基、C(=O)-C1-4 -烷基、C(=O)-O-C1-4 -烷基、鹵基-C1-4 -烷基、C(=O)-鹵基-C1-4 -烷基及C(=O)-O-鹵基-C1-4 -烷基；
Figure 02_image153
係選自由以下組成之群：苯基、萘基及喹啉基，其中苯基經2至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、CN、C1-4 -烷基、-O-C1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基；或其中萘基或喹啉基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：F、Cl、CN、C1-4 -烷基、-OC1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基；
Figure 02_image159
係選自由以下組成之群：苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫呋喃基或呋喃基，其中苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫呋喃基或呋喃基經1至2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、溴、CN、C1-4 -烷基、-O-C1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基、-O-氟-C1-4 -烷基、CONH2 、CONH(C1-4 -烷基)、CONH(氟-C1-4 -烷基)及CON(C1-4 -烷基)2 ；
Figure 02_image179
係選自由以下組成之群：苯基、噻吩基、噻唑基及吡啶基，其中苯基、噻吩基、噻唑基及吡啶基未經取代或經1至2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、CN、C1-4 -烷基、-OC1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基及-O-氟-C1-4 -烷基；
Figure 02_image181
係選自由以下組成之群：苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基未經取代或經1至2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氟、氯、CN、OH、C1-4 -烷基、-OC1-4 -烷基、氟-C1-4 -烷基、-O-氟-C1-4 -烷基及C1-3 -伸烷基-OH； X係選自鍵、S、S(=O)及S(=O)2 ； Y係選自C1-3 -伸烷基或C3 -伸環烷基，其中伸烷基或伸環烷基未經取代或經1至2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基或C1-4 -烷基；且 Z係-CO2 H或其酯或醫藥上可接受之鹽。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之最佳實施例中，化合物係選自
Figure 02_image185
Figure 02_image187
Figure 02_image189
及
Figure 02_image191
。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之最上佳實施例中，化合物係選自
Figure 02_image193
Figure 02_image195
Figure 02_image197
Figure 02_image199
及
Figure 02_image201
。 在與上述及下述實施例中之任一者組合之最下佳實施例中，化合物係選自
Figure 02_image203
及
Figure 02_image205
。 本發明亦提供用作藥劑之本發明化合物。 亦提供本發明化合物，其用於預防及/或治療由LXR介導之疾病。 亦提供本發明化合物，其用於治療選自以下之LXR介導之疾病：非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝發炎、肝纖維化、肥胖症、胰島素抗性、II型糖尿病、代謝症候群、心臟脂肪變性、癌症、病毒性心肌炎、C型肝炎病毒感染或其併發症及諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及氣喘等疾病中之長期糖皮質激素治療的不期望副作用。 亦提供包含本發明化合物及醫藥上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組合物。 在本發明之上下文中，「C1-4 -烷基」意指具有1至4個碳原子之飽和烷基鏈，其可為直鏈或具支鏈。其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。 術語「鹵基-C1-4 -烷基」意指烷基鏈中之一或多個氫原子由鹵素置換。其較佳實例係CF3 。 「C0-6 -伸烷基」意指各別基團係二價且連接所附接殘基與分子之其餘部分。此外，在本發明之上下文中，「C0 -伸烷基」意指代表鍵，而C1 -伸烷基意指亞甲基連接體，C2 -伸烷基意指伸乙基連接體或甲基取代之亞甲基連接體等。在本發明之上下文中，C0-6 -伸烷基較佳代表鍵、亞甲基、伸乙基或伸丙基。 類似地，「C2-6 -伸烯基」及「C2-6 -伸炔基」意指連結分子之兩個部分之二價烯基或炔基。 3至10員環烷基意指包含3至10個碳原子之飽和或部分不飽和單-、二-、螺-或多環系統。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.2.1]辛烷基、螺[3.3]庚基、二環[2.2.1]庚基、金剛烷基及戊環[4.2.0.02,5 .03,8 .04,7 ]辛基。因此，3至6員環烷基意指包含3至6個碳原子之飽和或部分不飽和單-、二-或螺環系統，而5至8員環烷基意指包含5至8個碳原子之飽和或部分不飽和單-、二-或螺環系統。3至10員雜環烷基意指飽和或部分不飽和3至10員碳單-、二-、螺-或多環，其中分別1、2、3或4個碳原子由1、2、3或4個雜原子置換，其中雜原子獨立地選自N、O、S、SO及SO2 。其實例包括環氧基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫吡喃基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、4-奎寧環基、1,4-二氫吡啶基及6-氮雜二環[3.2.1]辛烷基。雜環烷基可經由碳、氮(例如嗎啉或六氫吡啶中之氮)或硫原子與分子之其餘部分連結。S -連接之雜環烷基之實例係環狀亞胺基磺醯胺
Figure 02_image207
。5至10員單-或二環雜芳香族環系統(在本申請案內亦稱為雜芳基)意指含有最多4個獨立地選自N、O、S、SO及SO2 之雜原子的芳香族環系統。單環雜芳香族環之實例包括吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁二唑基及噻二唑基。其進一步意指二環系統，其中雜原子可存在於包括橋頭原子之一個或兩個環中。其實例包括喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、吲嗪基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基。雜芳基系統之氮或硫原子亦可視情況氧化成相應N- 氧化物、S -氧化物或S,S -二氧化物。若未另外陳述，則雜芳基系統可經由碳或氮原子連結。N- 連接之雜環之實例係
Figure 02_image209
及
Figure 02_image211
。 6至10員單-或二環芳香族環系統(在本申請案內亦稱為芳基)意指芳香族碳環，例如苯基或萘基。 術語「N- 氧化物」表示化合物，其中雜芳香族系統(較佳吡啶基)中之氮經氧化。該等化合物可以已知方式藉由使本發明化合物(例如吡啶基中)與H2 O2 或過酸在惰性溶劑中反應來獲得。 鹵素係選自氟、氯、溴及碘，更佳氟或氯且最佳氟。 本文給出之任一式或結構亦意欲代表化合物之未標記形式以及經同位素標記形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出式繪示的結構，只是一或多個原子由具有所選原子質量或質量數的原子置換。可納入本揭示案之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如但不限於2 H (氘，D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。本揭示案之各種經同位素標記之化合物，例如其中納入諸如例如3 H、13 C及14 C等放射性同位素之彼等。該等經同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、檢測或成像技術(例如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或患者之放射性治療。本揭示案之經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由實施在反應圖中或在下文所述實例及製備中所揭示之程序藉由用易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。 本揭示案亦包括式(I )化合物之「氘化類似物」，其中1至n個附接至碳原子之氫由氘置換，其中n係分子中氫之數量。該等化合物在投與哺乳動物(例如人類)時可展現增加之代謝抗性且因此可用於延長任何式(I )化合物之半衰期。參見(例如) Foster in Trends Pharmacol. Sci. 1984:5；524。該等化合物係藉由業內熟知之方式(例如藉由採用一或多個氫經氘置換之起始材料)來合成。 本揭示案之經氘標記或取代之治療性化合物具有改良之與分佈、代謝及排泄(ADME)相關之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)性質。用較重同位素(例如氘)進行取代因更強代謝穩定性可提供某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。18 F標記之化合物可用於PET或SPECT研究。 此一較重同位素(特定而言氘)之濃度可定義為同位素富集因子。在本揭示案之化合物中，未明確命名為特定同位素之任何原子意指代表該原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則在位置明確命名為「H」或「氫」時，該位置應理解為在其天然豐度同位素組合物具有氫。因此，在本揭示案之化合物中，明確命名為氘(D)之任何原子意欲代表氘。 此外，本發明化合物部分經受互變異構。舉例而言，若環中含有氮原子之雜芳香族基團經毗鄰氮原子之碳原子上之羥基取代，則以下互變異構可發生：
Figure 02_image213
環烷基或雜環烷基可為連結的直鏈或螺環，例如在環己烷經雜環烷基氧雜環丁烷取代時，以下結構係可能的：
Figure 02_image215
及
Figure 02_image217
。 術語「1,3-取向」意指在環上取代基具有至少一種可能性，其中3個原子在附接至毗鄰環系統之兩個取代基之間，例如
Figure 02_image219
。 熟習此項技術者應明瞭，在替代取代基之清單包括由於化學價要求或其他原因而不能用於取代特定基團的成員時，該清單意欲利用熟習此項技術者之知識解讀為僅包括適於取代特定基團之清單的彼等成員。 本發明化合物可呈前藥化合物之形式。「前藥化合物」意指藉由與酶、胃酸或諸如此類在生活體中之生理條件下反應、例如藉由氧化、還原、水解或諸如此類(每一者皆係以酶促實施)轉化成本發明化合物的衍生物。前藥之實例係化合物，其中本發明化合物中之胺基經醯化、烷基化或磷酸化以形成(例如)二十烷醯基胺基、丙胺醯基胺基、特戊醯基氧基甲基胺基，或其中羥基經醯化、烷基化、磷酸化或轉化成硼酸酯，例如乙醯基氧基、棕櫚醯基氧基、特戊醯基氧基、琥珀醯基氧基、富馬醯基氧基、丙胺醯基氧基，或其中羧基經酯化或醯胺化。該等化合物可自本發明化合物根據熟知方法來產生。前藥之其他實例係化合物(在本申請案中稱作「酯前藥」)，其中本發明化合物中之羧酸酯(例如)轉化成烷基-、芳基-、芳基伸烷基-、胺基-、膽鹼-、醯氧基烷基-、1-((烷氧基羰基)氧基)-2-烷基或亞麻醯基-酯。羧酸之前藥之實例性結構係
Figure 02_image221
。 在羧酸與分子之羥基形成內酯時，亦可形成酯前藥。實例性實例係
Figure 02_image223
。 術語「-CO2 H或其酯」意指意圖羧酸及烷基酯，例如
Figure 02_image225
。 本發明化合物之代謝物亦在本發明之範疇內。 若本發明化合物或其前藥可能發生互變異構(例如酮-烯醇互變異構)，則個別形式(例如酮及烯醇形式)以及任何比率之其混合物各自在本發明之範疇內。同樣適用於立體異構物，例如鏡像異構物、順式/反式異構物、構形異構物及諸如此類。 若期望，異構物可藉由業內熟知之方法(例如藉由液相層析)來分離。同樣適用於藉由使用例如手性固定相之鏡像異構物。另外，鏡像異構物可藉由將其轉化成非鏡像異構物來分離，即與鏡像異構純之輔助化合物偶合，隨後分離所得非鏡像異構物及使輔助殘基裂解。或者，本發明化合物之任何鏡像異構物可使用光學純起始材料自立體選擇性合成獲得。自外消旋混合物獲得純鏡像異構物之另一方式將使用與手性相對離子之鏡像選擇性結晶。 本發明化合物可呈醫藥上可接受之鹽或溶劑合物之形式。術語「醫藥上可接受之鹽」係指自包括無機鹼或酸及有機鹼或酸在內的醫藥上可接受之無毒鹼或酸製得的鹽。倘若本發明化合物含有一或更個酸性或鹼性基團，則本發明亦包含其相應之醫藥或毒物學上可接受之鹽，具體而言其醫藥上可使用之鹽。因此，含有酸性基團之本發明化合物可存在於該等基團上，且可根據本發明用作(例如)鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽。該等鹽之更精確實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(例如乙醇、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)之鹽。可存在含有一或多個鹼性基團(即可經質子化之基團)之本發明化合物，且可根據本發明以與無機或有機酸之其加成鹽形式使用。適宜酸之實例包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柳酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸鹼酸、檸檬酸、己二酸及熟習此項技術者已知之其他酸。若本發明化合物在分子中同時含有酸性及鹼性基團，則除所提及之鹽形式外，本發明亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。各別鹽可藉由彼等熟習此項技術者已知之常用方法(例如藉由使其在溶劑或分散劑中與有機或無機酸或鹼接觸或藉由與其他鹽進行陰離子交換或陽離子交換)獲得。本發明亦包括本發明化合物之所有鹽，其由於低生理相容性而不直接適用於醫藥劑，但可作為(例如)中間體用於化學反應或用於製備醫藥上可接受之鹽。 此外，本發明化合物可以溶劑合物形式存在，例如包括作為溶劑合物之水或醫藥上可接受之溶劑合物(例如醇，具體而言乙醇)之彼等。 此外，本發明提供醫藥組合物，其包含至少一種本發明化合物或其前藥化合物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物作為活性成分以及醫藥上可接受之載劑。 「醫藥組合物」意指一或多種活性成分，及一或多種構成載劑之惰性成分，以及直接或間接自任何兩種或更多種成分組合、複合或聚集、或自一或多種成分之解離、或自一或多種成分之其他類型之反應或相互作用產生的任何產品。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由混合至少一種本發明化合物與醫藥上可接受之載劑而製成之任何組合物。 本發明之醫藥組合物可另外包含一或多種其他化合物作為活性成分，如前藥化合物或其他核受體調節劑。 該組合物適於經口、直腸、局部、非經腸(包括皮下、肌內及靜脈內)、經眼(眼睛)、經肺(經鼻或經頰吸入)或經鼻投與，但在任何給定情形下，最適宜途徑將取決於所治療病況之性質及嚴重程度以及活性成分之性質。該等組合物可方便地以單位劑型提供且可藉由製藥領域中熟知之任何方法來製備。 本發明化合物用作LXR調節劑。 核受體之配體(包括LXR配體)可用作激動劑、拮抗劑或反向激動劑。在此上下文中，激動劑意指結合至受體並刺激其轉錄活性(如藉由在LXR反應元件控制下轉錄之mRNA或蛋白質之增加所確定)之小分子配體。轉錄活性亦可在生物化學或細胞活體外分析中測定，該等分析僅使用LXRα或LXRβ之配體結合結構域，但使用與輔因子(即輔抑制物或共活化劑)之相互作用、潛在地聯合遺傳DNA結合元件(例如Gal4結構域)，以監測激動、拮抗或反向激動活性。 而藉此此定義之激動劑刺激LXR-或LXR-Gal4驅動之轉錄活性，拮抗劑定義為結合至LXR並因此抑制原本將經由內源性LXR配體發生之轉錄活化的小分子。 反向激動劑與拮抗劑之不同之處在於，其不僅結合至LXR並抑制轉錄活性，而且即使在無內源性激動劑之情況下其亦主動關閉由LXR引導之轉錄。而難以區分活體內LXR拮抗活性與反向激動活性，鑒於總是存在一定含量之內源性LXR激動劑，生物化學或細胞報告基因分析可更清楚地區分兩種活性。在分子層級上，反向激動劑不允許共活化劑蛋白或其活性部分之招募，而其應導致輔抑制蛋白或其活性部分之主動招募。在此上下文中，LXR拮抗劑將定義為既不導致共活化劑招募亦不導致輔抑制物招募、而是僅經由置換LXR激動劑起作用之LXR配體。因此，強制性使用諸如Gal4-哺乳動物-兩雜合分析等分析以區分共活化劑或輔抑制物招募LXR化合物(Kremoser等人，Drug Discov. Today 2007；12:860；Gronemeyer等人，Nat. Rev. Drug Discov. 2004；3:950)。 由於LXR激動劑、LXR拮抗劑及LXR反向激動劑之間之界限並不清晰而流暢，因此創造術語「LXR調節劑」以涵蓋並非清潔的LXR激動劑，而是顯示一定程度之輔抑制物招募以及LXR轉錄活性降低的所有化合物。因此，LXR調節劑涵蓋LXR拮抗劑及LXR反向激動劑，且應注意，若其阻止完全激動劑完全轉錄活化，則甚至弱的LXR激動劑亦可用作LXR拮抗劑。 圖1將圖解說明LXR激動劑、拮抗劑及反向激動劑之間之差異，此處由其招募共活化劑或輔抑制物之不同能力區分。 化合物可用於預防及/或治療由LXR介導之疾病。較佳疾病係與脂肪變性(即組織脂肪累積)相關之所有疾病。該等疾病涵蓋全譜非酒精性脂肪肝疾病，包括非酒精性脂肪性肝炎、肝發炎及肝纖維化，進而言之胰島素抗性、代謝症候群及心臟脂肪變性。基於LXR調節劑之藥物亦可用於治療C型肝炎病毒感染或其併發症，且用於預防諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及氣喘等疾病之長期糖皮質激素治療的不期望副作用。 LXR調節劑之一套不同的應用可用於治療癌症。LXR拮抗劑或反向激動劑可用於抵消與自正常分化細胞向癌細胞之轉變相關之所謂Warburg效應(參見Liberti等人，Trends Biochem. Sci. 2016；41:211；Ward及Thompson, Cancer Cell 2012；21:297-308)。此外，已知LXR可調節先天及適應性免疫系統之各種組分。稱為內源性LXR激動劑之氧化固醇鑑別為在腫瘤微環境中發現之LXR依賴性免疫抑制效應的介質(Traversari等人，Eur. J. Immunol. 2014；44:1896)。因此，合理地假定LXR拮抗劑或反向激動劑可能能夠刺激免疫系統及抗原呈遞細胞，具體而言以引發抗腫瘤免疫反應。LXR拮抗劑或反向激動劑之後一種效應可用於治療晚期癌症，一般而言且具體而言用於顯示差的免疫反應及高度升高之Warburg代謝體徵的彼等類型之癌症實體腫瘤。 更詳細而言，顯示LXR反向激動劑SR9243 之抗癌活性可藉由干擾活體外不同腫瘤細胞及無胸腺小鼠中活體內SW620結腸腫瘤細胞中的Warburg效應及脂質生成來介導(參見Flaveny等人， Cancer Cell. 2015；28:42；Steffensen, Cancer Cell 2015；28:3)。 LXR調節劑(較佳LXR反向激動劑)可抵消糖皮質激素之致糖尿病效應，而不損害糖皮質激素之抗炎效應，且因此可用於防止諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及氣喘等疾病之長期糖皮質激素治療的不期望副作用(Patel等人 Endocrinology 2017:in press；doi: 10.1210/en.2017-00094)。 LXR調節劑(較佳LXR反向激動劑)可用於治療C型肝炎病毒介導之肝脂肪變性(參見García-Mediavilla等人， Lab Invest. 2012；92:1191)。 LXR調節劑(較佳LXR反向激動劑)可用於治療病毒性心肌炎(參見Papageorgiou等人， Cardiovasc Res. 2015；107:78)。 LXR調節劑(較佳LXR反向激動劑)可用於治療胰島素抗性(參見Zheng等人， PLoS One 2014；9:e101269)。實驗部分 本發明化合物可藉由業內已知之方法之組合(包括下文反應圖I及II中所述之程序)來製備。
Figure 02_image227
反應圖I：磺醯胺之合成 倘若在W並非氧原子時，本發明化合物可如反應圖II中所概述來製備：磺醯氯II-a 可轉化成亞磺酸II-b 。用草醯氯活化成相應亞磺酸氯化物且隨後與胺偶合(參見Zhu等人 Tetrahedron:Asymmetry 2011；22:387)，從而得到中間體，可如上述反應圖I中所概述對其進行處理以最終得到亞磺醯胺II-c 。 亞磺醯胺II-d 可經Boc2 O保護成胺基甲酸第三丁基酯II-e (參見Maldonado等人 Tetrahedron 2012；68:7456)並用N- 氯琥珀醯亞胺活化及與胺偶合(參見Battula等人Tetrahedron Lett. 2014；55:517)，從而得到中間體，可如上述反應圖I中所概述對其進行處理以最終得到亞胺基磺醯胺II-f 。 磺醯氯II-a 可轉化成R11 取代之亞磺醯胺II-g 且隨後類似於US20160039846中所概述經次氯酸第三丁基酯活化。與胺偶合，從而得到中間體，可如上述反應圖I中所概述對其進行處理以最終得到經取代之亞胺基磺醯胺II-h 。
Figure 02_image229
反應圖II：亞磺醯胺及亞胺基磺醯胺之合成縮寫 Ac 乙醯基 ACN 乙腈 BINAP 2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘 B2 Pin2 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷 BocN- 第三丁氧基羰基 br 寬(NMR中之信號)m -CPBA 間-氯過苯甲酸 dba 二亞苄基丙酮 DCM 二氯甲烷 DMF N,N-二甲基甲醯胺 dppf 1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵 EA 乙酸乙酯 FCC 急速管柱層析(於SiO2 上) NBS N-溴琥珀醯亞胺 NCS N-氯琥珀醯亞胺 Pin 頻哪醇(OCMe2 CMe2 O) PE 石油醚 Pd/C 碳載鈀 rt 室溫 sat. 飽和 s-phos 2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯 TBS 第三丁基二甲基矽基 TEA 三乙胺 Tf 三氟甲烷磺酸根(CF3 SO3 −) TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 TMS 三甲基矽基 X-phos 2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯 以「C」開始之實例(例如「C3/2」)係比較實例。製備實例 P1
Figure 02_image231
2-((3- 溴苯基 ) 磺醯基 ) 丙酸甲基酯 (P1) 於rt下向2-((3-溴苯基)磺醯基)乙酸甲基酯(500 mg, 1.71 mmol)及K2 CO3 (354 mg, 2.57 mmol)於丙酮(20 mL)中之懸浮液中添加MeI (0.11 mL, 1.71 mmol)。於30℃下將反應混合物攪拌過夜並過濾。濃縮濾液，從而產生黃色油狀粗製化合物P1 。MS: 307 (M+1)+ 。製備實例 P2
Figure 02_image233
2-((3- 溴苯基 ) 磺醯基 )-2- 甲基丙酸甲基酯 (P2) 於0℃下將2-((3-溴苯基)磺醯基)乙酸酯(500 mg, 1.71 mmol)及NaH (152 mg, 60%於油上, 3.8 mmol)於無水DMF (10 mL)中之懸浮液攪拌0.5 h且隨後於0℃下向溶液中添加MeI (0.7 mL, 3.77 mmol)。將混合物於rt下攪拌2 h，用H2 O稀釋並用EA (3×)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，從而產生黃色油狀粗製化合物P2 。MS: 321 (M+1)+ 。製備實例 P3
Figure 02_image235
步驟 1 ： 4- 溴 -2,6- 二氟苯甲酸第三丁基酯 (P3a)
Figure 02_image237
將4-溴-2,6-二氟苯甲酸(25.0 g, 110 mmol)、Boc2 O (50.0 g, 242 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(1.3 g, 11 mmol)於tert -BuOH (200 mL)中之混合物於40℃下攪拌過夜，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 50:1)純化，從而產生黃色油狀化合物P3a 。MS: 292 (M+1)+ 。步驟 2 ： 4- 溴 -2- 氟 -6-((2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 硫基 ) 苯甲酸第三丁基酯 (P3b)
Figure 02_image239
於0℃下向2-巰基乙酸甲基酯(11.2 g, 106 mmol)於無水DMF (50 mL)中之溶液中添加NaH (5.1 g, 60%, 127 mmol)。將混合物攪拌30 min。隨後向混合物中添加化合物P3a (31 g, 106 mmol)於無水DMF (100 mL)中之溶液。將混合物於rt下攪拌2 h，用H2 O (1000 mL)稀釋並用EA (3 ×)萃取。將合併之有機層用H2 O及鹽水洗滌，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化，從而產生黃色油狀化合物P3b 。MS: 378 (M+1)+ 。步驟 3 ： 4- 溴 -2- 氟 -6-((2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 ) 硫基 ) 苯甲酸 (P3c)
Figure 02_image241
將化合物P3b (18 g, 47.5 mmol)及TFA (30 mL)於DCM (60 mL)中之溶液於rt下攪拌過夜，在真空中濃縮，用Et2 O稀釋並攪拌30 min。過濾混合物，從而產生白色固體狀化合物P3c 。步驟 4 ： 2-((5- 溴 -3- 氟 -2-( 羥基甲基 ) 苯基 ) 硫基 ) 乙酸甲基酯 (P3d)
Figure 02_image243
於0℃下向化合物P3c (12 g, 37.3 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加TEA (10 mL)。隨後於0℃下向反應混合物中緩慢添加氯甲酸異丁基酯(5.5 g, 41.0 mmol)。將混合物於0℃下攪拌30 min，過濾並用THF (100 mL)洗滌。將濾液冷卻至0℃並緩慢添加NaBH4 (2.8 g, 74.6 mmol)。使混合物升溫至rt並保持3 h。添加飽和NH4 Cl (1000 mL)且用EA (2 × 200 mL)萃取溶液。將合併之有機層連續用水(500 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE/EA = 10:1)純化，從而產生白色固體狀標題化合物P3d 。1 H-NMR (CDCl3 , 300 MHz): δ 7.43 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.59 (br s, 1H)。MS: 306.9/308.9 (M+1)+ 。步驟 5 ： 2-((2-( 乙醯氧基甲基 )-5- 溴 -3- 氟苯基 ) 硫基 ) 乙酸甲基酯 (P3) 在N2 下將化合物P3d (3.5 g, 11.4 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液用催化量之4-(二甲基胺基)-吡啶(140 mg, 1.1 mmol)處理。向混合物中添加TEA (1.7 g, 17.1 mmol)及Ac2 O (1.4 g, 13.7 mmol)並將混合物於rt下攪拌1 h，用1N HCl (100 mL)、水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生白色固體狀粗製化合物P3 ，其不經進一步純化即用於下一步驟。製備實例 P4
Figure 02_image245
步驟 1 ： 4-( 三氟甲基 ) 噻唑 -2- 甲酸乙基酯 (P4a)
Figure 02_image247
將3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(6.2 mL, 35 mmol)及2-胺基-2-硫代乙醛酸乙基酯(8.0 g, 60 mmol)於EtOH (150 mL)中之溶液中於85℃下攪拌過夜。將混合物濃縮，用水稀釋並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 100:1至50:1)純化，從而產生黃色油狀化合物P4a 。步驟 2 ： (4-( 三氟甲基 ) 噻唑 -2- 基 ) 甲醇 (P4b)
Figure 02_image249
於0℃下向化合物P4a (7.53 g, 33 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加NaBH4 (2.5 g, 66 mmol)。將混合物於0℃下攪拌2 h，濃縮，用水稀釋並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1至5:1)純化，從而產生黃色固體狀化合物P4b 。步驟 3 ： 2-( 氯甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 噻唑 (P4) 將化合物P4b (1.0 g, 5.5 mmol)、PPh3 (2.15 g, 8.2 mmol)及CCl4 (10 mL)於甲苯(30 mL)中之溶液於120℃下攪拌過夜，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化，從而產生黃色固體狀化合物P4 。製備實例 P5
Figure 02_image251
4-( 氯甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 噻吩 (P5) 於rt下向(5-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲醇(500 mg, 2.74 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加SOCl2 (0.60 mL, 8.22 mmol)。將混合物於rt下攪拌8 h並用1N Na2 CO3 調節至pH約8。將有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化，從而產生黃色油狀化合物P5 。製備實例 P6
Figure 02_image253
步驟 1 ： (4- 溴苄基 ) 磺胺酸 (P6a)
Figure 02_image255
於0℃下向(4-溴苯基)甲胺(5.0 g, 26.9 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加HSO3 Cl (1.89 g, 16.2 mmol)並將混合物於rt下在N2 下攪拌0.5 h，過濾並將殘餘物用濃HCl洗滌。乾燥固體，從而產生白色固體狀粗產物P6a 。步驟 2 ： (4- 溴苄基 ) 胺磺醯氯 (P6b)
Figure 02_image257
向粗製化合物P6a (5.0 g)於甲苯(30 mL)中之溶液中添加PCl5 (1.96 g, 9.43 mmol)並將混合物於120℃下攪拌1.5 h，冷卻並過濾。在真空中濃縮濾液並直接用於下一步驟。步驟 3 ： N -(4- 溴苄基 )-1,3,3- 三甲基 -6- 氮雜二環 [3.2.1] 辛烷 -6- 磺醯胺 (P6) 向1,3,3-三甲基-6-氮雜二環[3.2.1]辛烷(600 mg, 3.92 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TEA (400 mg, 3.92 mmol)及粗製化合物P6b 。將混合物於rt下攪拌過夜並過濾。濃縮濾液並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，從而得到白色固體狀化合物P6 。製備實例 P7 及 P7-1
Figure 02_image259
步驟 1 ： 4- 溴 -2-( 溴甲基 )-1- 甲苯 (P7a)
Figure 02_image261
在冰浴冷卻下向(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(2.7 g, 13.4 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加PBr3 (0.6 mL, 6.7 mmol)。將混合物於0℃下攪拌2 h，用水(100 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 鹼化至pH = 7並用EA (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色油狀化合物P7a 。步驟 2 ： 2-(5- 溴 -2- 甲基苯基 ) 乙腈 (P7b)
Figure 02_image263
於rt下向化合物P7a (3.5 g, 13.3 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NaCN (715 mg, 14.6 mmol)。將混合物於60℃下攪拌5 h，用水(100 mL)稀釋並用EA (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生白色固體狀粗製化合物P7b 。步驟 3 ： 2-(5- 溴 -2- 甲基苯基 ) 乙酸 (P7c)
Figure 02_image265
於rt下向化合物P7b (1.6 g, 7.6 mmol)於水(50 mL)及EtOH (50 mL)中之溶液中添加KOH (4.3 g, 76 mmol)。將混合物於回流下攪拌過夜，隨後蒸發EtOH並將溶液用1N HCl酸化至pH = 3並用EA (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生白色固體狀粗製化合物P7c 。步驟 4 ： 2-(5- 溴 -2- 甲基苯基 ) 乙酸甲基酯 (P7d)
Figure 02_image267
於rt下向化合物P7c (1.5 g, 6.6 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加濃H2 SO4 (0.3 mL)。將混合物於回流下攪拌過夜，蒸發並溶解於EA (50 mL)及水(20 mL)中。將混合物用飽和NaHCO3 鹼化至pH = 7並用EA (2 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色油狀粗製化合物P7d 。步驟 5 ： 2-(5- 溴 -2- 甲基苯基 )-2- 甲基丙酸甲基酯 (P7e)
Figure 02_image269
在冰浴冷卻下向化合物P7d (9.5 g, 39.1 mmol)於無水DMF (100 mL)中之溶液中添加NaH (3.9 g, 60%, 98 mmol)。將混合物於0℃下攪拌10 min，隨後添加18-冠-6 (1.1 g, 7.8 mmol)及MeI (12.2 mL, 196 mmol)。將混合物於rt下攪拌過夜，用水(200 mL)稀釋並用EA (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並蒸發。再次重複該程序且隨後藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化所獲得之殘餘物，從而產生黃色油狀粗製化合物P7e 。步驟 6 ： 2-(5- 溴 -2-( 溴甲基 ) 苯基 )-2- 甲基丙酸甲基酯 (P7f)
Figure 02_image271
於rt下在N2 下向化合物P7e (9.0 g, 33.2 mmol)於CCl4 (150 mL)中之溶液中添加NBS (6.5 g, 36.5 mmol)及過氧化苯甲醯(799 mg, 3.3 mmol)。將混合物於回流下攪拌過夜並濃縮。將殘餘物溶解於EA (200 mL)中，用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色油狀粗製化合物P7f 。步驟 7 ： 2-(2-( 乙醯氧基甲基 )-5- 溴苯基 )-2- 甲基丙酸甲基酯 (P7g)
Figure 02_image273
於rt下向化合物P7f (11.0 g, 31.4 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加KOAc (6.2 g, 63 mmol)及KI (50 mg, 0.3 mmol)。將混合物於rt下攪拌2 h，用水(200 mL)稀釋並用EA (3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 200 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化，從而產生黃色油狀化合物P7g 。步驟 8 ： 6- 溴 -4,4- 二甲基異 𠳭 烷 -3- 酮 (P7) 於rt下向化合物P7g (5.5 g, 16.7 mmol)於MeOH (50 mL)及水(50 mL)中之溶液中添加KOH (3.7 g, 63 mmol)。在室溫下將混合物攪拌5 h且然後濃縮。將殘餘物用1N HCl酸化至pH = 5，於rt下攪拌1 h且隨後過濾。將濾餅用PE/EA (20 mL, 10/1)洗滌，從而產生白色固體狀化合物P7 。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 1.58 (s, 6H)。MS: 255 (M+1)+ 。步驟 9 ： 4,4- 二甲基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 異 𠳭 烷 -3- 酮 (P7-1) 於rt下在N2 下向化合物P7 (900 mg, 3.53 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(986 mg, 3.88 mmol)及KOAc (1.04 g, 10.6 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (284 mg, 0.35 mmol)。將混合物於100℃下攪拌過夜，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化，從而產生白色固體狀化合物P7-1 。製備實例 P8
Figure 02_image275
5- 溴 -2-( 溴甲基 )-3- 氯噻吩 (P8) 將(3-氯噻吩-2-基)甲醇(500 mg, 3.36 mmol)於AcOH (30 mL)中之混合物於15℃下攪拌。隨後向混合物中逐滴添加Br2 (644 mg, 4.03 mmol)。將混合物用水稀釋並用EA (3 ×)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色油狀化合物P8 。製備實例 P9
Figure 02_image277
步驟 1 ： (5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 (P9a)
Figure 02_image279
將5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸(1.0 g, 5.5 mmol)、二苯基磷醯基疊氮化物(2.4 mL, 11 mmol)及TEA (0.8 mL, 11 mmol)於第三丁醇(15 mL)中之溶液回流過夜，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 40:1)純化，從而產生黃色油狀化合物P9a 。步驟 2 ： (2,4,6- 三甲苯基磺醯基 )(5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 (P9b)
Figure 02_image281
向NaH (180 mg, 60%, 4.4 mmol)於無水DMF (15 mL)中之懸浮液中添加化合物P9a (550 mg, 2.2 mmol)。將混合物攪拌30 min後，添加2,4,6-三甲苯磺醯氯(480 mg, 2.2 mmol)。將混合物於rt下攪拌2 h，用H2 O (100 mL)稀釋並用EA (3×)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並藉由FCC (PE:EA = 100:1)純化，從而產生黃色固體狀化合物P9b 。步驟 3 ： 2,4,6- 三甲基 -N -(5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 苯磺醯胺 (P9) 向化合物P9b (138 mg, 0.32 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物中添加TFA (1.5 mL)。將混合物於rt下攪拌2 h並濃縮，從而產生黃色油狀化合物P9 ，其不經進一步純化即用於下一步驟。製備實例 P10
Figure 02_image283
步驟 1 ： (E )-2-(2- 硝基乙烯基 ) 呋喃 (P10a)
Figure 02_image285
於0℃下向呋喃-2-甲醛(50 g, 0.52 mol)於MeOH (100 mL)中之溶液中逐滴添加硝基甲烷(70 mL, 1.30 mol)及1N NaOH (1.3 L)。隨後添加冰/水(250 mL)。將混合物於0℃下攪拌30 min。於0℃下將混合物緩慢添加至8.0M HCl (500 mL)中直至反應完成。過濾混合物，從而得到黃色固體狀化合物P10a 。步驟 2 ： 2-( 呋喃 -2- 基 ) 乙 -1- 胺 (P10) 於0℃下向化合物P10a (63.0 g, 0.45 mol)於無水THF (400 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (69 g, 1.81 mol)。將混合物於0℃下攪拌2 h。於0℃下向混合物中添加H2 O (69 mL)、10% NaOH (69 mL)及H2 O (207 mL)。將混合物過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1至1:1)純化，從而產生黃色油狀化合物P10 。製備實例 P11
Figure 02_image287
步驟 1 ： N -(4- 溴苄基 )-N -((5- 甲醯基呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,4,6- 三甲苯磺醯胺 (P11a)
Figure 02_image289
於rt下向5-(氯甲基)呋喃-2-甲醛(310 mg, 2.14 mmol)及化合物1a (786 mg, 2.14 mmol)於ACN (20 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (591 mg, 4.28 mmol)及KI (355 mg, 2.14 mmol)。將混合物於80℃下在N2 下攪拌過夜，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1至10:1)純化，從而產生黃色固體狀化合物P11a 。步驟 2 ： N -(4- 溴苄基 )-N -((5-( 二氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 )-2,4,6- 三甲苯磺醯胺 (P11) 於0℃下向化合物P11a (600 mg, 1.3 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫(1.6 mL, 12.6 mmol)。將混合物於0℃下攪拌0.5 h且隨後於30℃下攪拌過夜，用NaHCO3 淬滅並用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化，從而產生黃色固體狀化合物P11 。實例 1
Figure 02_image291
步驟 1 ： N -(4- 溴苄基 )-2,4,6- 三甲苯磺醯胺 (1a)
Figure 02_image293
向2,4,6-三甲苯磺醯氯(5.86 g, 27 mmol)及TEA (4.1 g, 40 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中逐份添加(4-溴苯基)甲胺(5.0 g, 27 mmol)。將混合物於rt下攪拌1 h，用HCl (2N, 100 mL)、水及鹽水洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮，以獲得化合物1a 。1 H-NMR (CDCl3 , 300 MHz): δ 7.38-7.35 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.94 (s, 2H), 4.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.04 (d,J= 6.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.31 (s, 3H)。步驟 2 ： 2-(4'-(((2,4,6- 三甲基苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 乙酸乙基酯 (1b)
Figure 02_image295
在N2 下向化合物1a (150 mg, 0.41 mmol)、2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)乙酸乙基酯(237 mg, 0.82 mmol)、s-phos (33 mg, 80 µmol)及K3 PO4 (354 mg, 1.63 mmol)於乙二醇二甲醚/H2 O (15 mL/0.5 mL)中之懸浮液中添加Pd2 dba3 (9 mg, 10 µmol)。將混合物於110℃下攪拌過夜，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，從而得到黃色油狀化合物1b 。1 H-NMR (CDCl3 , 300 MHz): δ 7.49-7.26 (m, 6H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 4.76 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 2.65 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。步驟 3 ： 2-(4'-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 乙酸乙基酯 (1) 將化合物1b (113 mg, 0.25 mmol)、2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(63 mg, 0.28 mmol)及Cs2 CO3 (163 mg, 0.50 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液於rt下攪拌過夜，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 50 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化，從而得到黃色油狀化合物1 。1 H-NMR (CDCl3 , 300 MHz): δ 7.53-7.34 (m, 6H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.99 (s, 2H), 6.65 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.64 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS: 598.1 (M-1)- 。實例 2
Figure 02_image297
2-(4'-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 乙酸 (2) 向化合物1 (116 mg, 0.19 mmol)於THF (10 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加LiOH×H2 O (18 mg, 0.43 mmol)並將反應於rt下攪拌過夜，用HCl (2N, 10 mL)酸化並用EA (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮，從而產生白色固體狀化合物2 。1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 7.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.06 (s, 2H), 7.02 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.27 (s, 3H)。MS: 570.1 (M-1)- 。實例 2/1 至 2/4 以下實例係使用適當構建組元類似於針對實例1 及2 所述製備。
Figure 02_image299
Figure 02_image301
實例 3
Figure 02_image303
步驟 1 ： N -(4- 溴苄基 )-2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 (3a)
Figure 02_image305
將N -(4-溴苄基)-2,4,6-三甲苯磺醯胺1a (5.5 g, 14.9 mmol)、2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(9.0 g, 43.3 mmol)及K2 CO3 (4.0 g, 28.8 mmol)於丙酮(100 mL)中之混合物加熱至65℃過夜，冷卻並過濾。濃縮濾液並藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化，從而產生黃色固體狀化合物3a 。步驟 2 ： 2,4,6- 三甲基 -N -(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苄基 )-N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 (3b)
Figure 02_image307
向化合物3a (500 mg, 0.97 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加B2 Pin2 (271 mg, 1.06 mmol)、KOAc (285 mg, 2.90 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (71 mg, 0.10 mmol)。將混合物於回流下在N2 下攪拌過夜，冷卻至rt，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化，從而得到白色固體狀化合物3b 。1 H-NMR (CDCl3 , 300 MHz): δ 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (s, 12H)。步驟 3 ： 4'-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 磺酸 (3) 在N2 下向化合物3b (800 mg, 1.42 mmol)、3-溴苯磺酸鈉(368 mg, 1.42 mmol)及Pd(PPh3 )4 (160 mg 0.14 mmol)於二噁烷(20 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加Na2 CO3 (451 mg, 4.25 mmol)。將混合物回流過夜，冷卻，用1N HCl將pH調節至4並用EA (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由prep-HPLC純化，從而得到白色固體狀化合物3 。1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 7.80 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 4H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 3H), 6.38 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.25 (s, 3H)。MS: 594.1 (M+1)+ 。實例 3/1 及比較實例 C3/2 以下實例係使用適當構建組元類似於針對實例3 所述製備。
Figure 02_image309
Figure 02_image311
實例 4
Figure 02_image313
2-((4'-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲基酯 (4) 在N2 下將化合物3b (732 mg, 1.30 mmol)、2-((3-溴苯基)磺醯基)乙酸甲基酯(380 mg, 1.30 mmol)、K3 PO4 (839 mg, 3.90 mmol)、PPh3 (52 mg, 0.20 mmol)及Pd2 (dba)3 (60 mg, 65 µmol)於二噁烷(50 mL)中之溶液於120℃下回流過夜，冷卻並過濾。濃縮濾液並藉由FCC純化，以獲得黃色油狀化合物4 。1 H-NMR (CDCl3 , 300 MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.87-7.94 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.33 (s, 3H)。MS: 650.2 (M+1)+ 。實例 5
Figure 02_image315
2-((4'-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (5) 將化合物4 (60 mg, 92 µmol)及LiOH×H2 O (7.7 mg, 184 µmol)於THF (10 mL)及水(10 mL)中之溶液於rt下攪拌過夜，濃縮，用1N HCl調節至pH 5~6並過濾，以獲得白色固體狀化合物5 。1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 3H), 7.27-7.30 (m, 2H), 7.03-7.07 (m, 3H), 6.38-6.40 (m, 1H), 4.41 (s, 4H), 4.34 (s, 2H), 2.56 (s, 6H), 2.26 (s, 3H)。MS: 590.1 (M-CO2 H)- 。實例 5/1 至 5/5 、比較實例 C5/6 及實例 5/7 以下實例係使用適當構建組元類似於實例4 所述製備且如實例5 中所述皂化。
Figure 02_image317
Figure 02_image319
比較實例 C6
Figure 02_image321
4'-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 甲酸 (C6) 在N2 下將化合物3a (515 mg, 1.00 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸(298 mg, 1.20 mmol)、K3 PO4 (645 mg, 3.00 mmol)、PPh3 (39 mg, 0.15 mmol)及Pd2 (dba)3 (46 mg, 50 µmol)於二噁烷(50 mL)中之溶液於120℃下攪拌過夜，冷卻，用1N HCl調節至pH約4並過濾。濃縮濾液並藉由prep-HPLC純化，以獲得白色固體狀化合物C6 。1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 2H), 7.57-7.63 (m, 3H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01-7.06 (m, 3H), 6.38 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.55 (s, 6H), 2.27 (s, 3H)。MS: 556.1 (M-1)- 。比較實例 C7
Figure 02_image323
N -((3'-((2H - 四唑 -5- 基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 ) 甲基 )-2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 (C7) 將化合物3b (341 mg, 0.61 mmol)、5-(3-溴苄基)-2H -四唑(145 mg, 0.61 mmol)、s-phos (25 mg, 60 µmol)、Pd(OAc)2 (7 mg, 30 µmol)及K3 PO4 (324 mg, 1.52 mmol)於ACN/H2 O (9 mL/3 mL)中之溶液在N2 下加熱回流過夜，冷卻，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，從而產生黃色固體狀化合物C7 。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz): δ 7.53-7.51 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 6.79-6.78 (m, 1H), 6.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.30 (s, 3H)。MS: 596.2 (M+1)+ 。實例 7/1 至 7/11 以下實例係使用適當構建組元類似於實例C7 所述製備且視情況如實例2 中所述皂化。
Figure 02_image325
Figure 02_image327
Figure 02_image329
實例 8
Figure 02_image331
2-((4-( 乙醯氧基甲基 )-5- 氟 -4'-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲基酯 (8) 將化合物7/3 (350 mg, 0.49 mmol)及m -CPBA (269 mg, 1.3 mmol)於DCM (30 mL)中之混合物於35℃下攪拌過夜，冷卻，用NaHCO3 溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，經由矽膠過濾並用PE/EA (20:1至10:1至3:1)洗滌。濃縮有機層，從而產生白色固體狀化合物8 。MS: 740 (M+1)+ 。實例 9
Figure 02_image333
2-((5- 氟 -4-( 羥基甲基 )-4'-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (9) 將化合物8 (228 mg, 0.31 mmol)及LiOH×H2 O (24 mg, 0.57 mmol)於THF/H2 O (5 mL/3 mL)中之溶液於rt下攪拌過夜。將混合物用1N HCl酸化並用EA (20 mL)萃取。濃縮有機層，從而產生白色固體狀化合物9 。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.06 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.28-7.26 (m, 2H), 6.98 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.31 (s, 3H)。MS: 684.1 (M+1)+ 。實例 10
Figure 02_image335
步驟 1 ： N -(4- 溴苄基 )-2- 甲基萘 -1- 磺醯胺 (10a)
Figure 02_image337
向(4-溴苯基)甲胺(500 mg, 2.70 mmol)及2-甲基萘-1-磺醯氯(716 mg, 2.97 mmol)於DCM (30 mL)中之懸浮液中添加TEA (546 mg, 5.40 mmol)。將混合物於rt下攪拌過夜並用2N HCl調節至pH = 4。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並與PE一起研磨，從而產生黃色固體狀粗製化合物10a 。步驟 2 ： N -(4- 溴苄基 )-2- 甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 萘 -1- 磺醯胺 (10b)
Figure 02_image339
向化合物10a (389 mg, 1.00 mmol)及2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(229 mg, 1.00 mmol)於ACN (30 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (276 mg, 2.00 mmol)及KI (166 mg, 1.00 mmol)。將混合物於70℃下攪拌過夜，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 50:1)純化，從而產生黃色固體狀化合物10b 。步驟 3 ： 2-((4'-(((2- 甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 萘 )-1- 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲基酯 (10c)
Figure 02_image341
向化合物10b (394 mg, 734 µmol)、2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)磺醯基)乙酸甲基酯(249 mg, 734 µmol)、PPh3 (58 mg, 220 µmol)及K3 PO4 (473 mg, 2.20 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (68 mg, 73 µmol)。將混合物於85℃下在N2 下攪拌10 h，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1至2:1)純化，從而得到無色油狀化合物10c 。步驟 4 ： 2-((4'-(((2- 甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 萘 )-1- 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (10) 於rt下向化合物10c (333 mg, 0.50 mmol)於THF (10 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加LiOH×H2 O (42 mg, 1.00 mmol)並將混合物於rt下攪拌過夜，濃縮並用2N HCl調節至pH = 6。過濾混合物並藉由prep-HPLC純化殘餘物，從而產生白色固體狀化合物10 。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.83 (s, 3H)。MS: 658.1 (M+1)+ 。實例 10/1 至 10/20 以下實例係使用適當構建組元類似於針對實例10 所述製備。
Figure 02_image343
Figure 02_image345
Figure 02_image347
Figure 02_image349
實例 11
Figure 02_image351
步驟 1 ： 2,4,6- 三甲基 -N -(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苄基 ) 苯磺醯胺 (11a)
Figure 02_image353
於rt下在N2 下向化合物1a (10.0 g, 27.0 mmol)、B2 Pin2 (10.4 g, 40.8 mmol)及K3 PO4 (8.0 g, 81.6 mmol)於二噁烷(300 mL)中之懸浮液中添加Pd(dppf)Cl2 (2.2 g, 2.7 mmol)。將混合物於105℃下攪拌過夜，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化，從而產生白色固體狀化合物11a 。步驟 2 ： 2,4,6- 三甲基 -N -(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苄基 )-N -(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 苯磺醯胺 (11b)
Figure 02_image355
將化合物11a (500 mg, 1.20 mmol)、1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(432 mg, 1.81 mmol)及K2 CO3 (331 mg, 2.40 mmol)於ACN (200 mL)中之懸浮液於70℃下攪拌10 h，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化，從而產生白色固體狀化合物11b 。步驟 3 ： 2-((4'-(((2,4,6- 三甲基 -N -(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲基酯 (11c)
Figure 02_image357
於rt下在N2 下向化合物11b (400 mg, 0.70 mmol)、2-((3-溴苯基)磺醯基)乙酸甲基酯(225 mg, 0.77 mmol)、PPh3 (55 mg, 0.21 mmol)及K3 PO4 (452 mg, 2.10 mmol)於二噁烷(30 mL)中之懸浮液中添加Pd2 (dba)3 (65 mg, 70 µmol)。將混合物於85℃下攪拌10 h，冷卻，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，從而產生化合物11c 。步驟 4 ： 2-((4'-(((2,4,6- 三甲基 -N -(3-( 三氟甲基 ) 苄基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (11) 如針對實例9 所述皂化化合物11c ，從而得到白色固體狀化合物11 。1 H-NMR (CDCl3 + 少量TFA, 400 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.94 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 3H), 7.04-7.03 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.35 (s, 3H)。MS: 646.2 (M+1)+ 。實例 11/1 至 11/19 以下實例係使用適當構建組元類似於針對實例11 所述製備。
Figure 02_image359
Figure 02_image361
Figure 02_image363
Figure 02_image365
實例 12
Figure 02_image367
步驟 1 ： 2-((3- 溴苯基 ) 硫基 ) 乙酸苄基酯 (12a)
Figure 02_image369
向2-溴乙酸苄基酯(13.3 g, 58.2 mmol)及K2 CO3 (14.6 g, 106 mmol)於ACN (120 mL)中之溶液中添加3-溴苯硫醇(10.0 g, 52.9 mmol)。將混合物於80℃下在N2 下攪拌過夜，冷卻，過濾並濃縮，從而得到黃色油狀化合物12a 。MS: 337。步驟 2 ： 2-((3- 溴苯基 ) 磺醯基 ) 乙酸苄基酯 (12b)
Figure 02_image371
於0℃下向化合物12a (2.0 g, 5.97 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加m -CPBA (1.13 g, 5.97 mmol)。將混合物於rt下攪拌0.5 h。隨後添加另一m -CPBA (1.13 g, 5.97 mmol)並將混合物於30℃下攪拌過夜，用Na2 CO3 溶液稀釋並用CH2 Cl2 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，從而得到黃色油狀化合物12b 。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.03 (t, 1H), 7.74-7.78 (m, 2H), 7.37-7.37 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.17 (s, 2H)。步驟 3 ： 2-((3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 乙酸苄基酯 (12c)
Figure 02_image373
將化合物12b (1.8 g, 4.91 mmol)、B2 Pin2 (1.62 g, 6.38 mmol)、Pd2 (dba)3 (135 mg, 0.15 mmol)、X-phos (211 mg, 0.44 mmol)及KOAc (1.44 g, 14.7 mmol)於二噁烷(100 mL)中之溶液於90℃下在N2 下攪拌2 h，冷卻並過濾。將濾液用水稀釋並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，從而得到黃色油狀化合物12c 。步驟 4 ： 5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 羰基氯 (12d)
Figure 02_image375
向5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸(500 mg, 2.78 mmol)於DCM (15 mL)中之混合物中添加(COCl)2 (3.53 g, 27.8 mmol)並將混合物於40℃下攪拌5 h並濃縮，從而得到化合物12d ，其直接用於下一步驟。步驟 5 ： N -(4- 溴苄基 )-N -(2,4,6- 三甲苯基磺醯基 )-5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 甲醯胺 (12e)
Figure 02_image377
於0℃下向化合物12d (1.1 g, 3.06 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中添加NaH (80 mg, 95%, 3.34 mmol)。攪拌0.5 h後，添加化合物1a 於無水DMF中之溶液並將混合物加熱至40℃並保持6 h，傾倒至冰水(150 mL)中並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化，從而得到白色固體狀化合物12e 。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00-6.98 (m, 3H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 2.69 (s, 6H), 2.30 (s, 3H)。MS: 530。步驟 6 ： 2-((4'-((N -(2,4,6- 三甲苯基磺醯基 )-5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 甲醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸苄基酯 (12) 將化合物12e (250 mg, 0.47 mmol)及化合物12c (255 mg, 0.61 mmol)、Pd2 (dba)3 (43 mg, 50 µmol)、PPh3 (37 mg, 140 µmol)及K3 PO4 (304 mg, 1.42 mmol)於二噁烷(30 mL)中之混合物於85℃下在N2 下攪拌6 h，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，從而得到黃色油狀化合物12 。1 H-NMR (CDCl3 , 300 MHz): δ 8.04 (s, 1H), 7.80-7.81 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.47 (s, 4H), 7.29-7.33 (m, 4H), 6.99-7.00 (m, 3H), 6.76-6.74 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.72 (s, 6H), 2.31 (s, 3H)。實例 13
Figure 02_image379
2-((4'-((N -(2,4,6- 三甲苯基磺醯基 )-5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 甲醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (13) 向化合物12 (50 mg, 68 µmol)及4-甲基嗎啉(7 mg, 68 µmol)於EtOH/EA (8 mL/2 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (25 mg)。將混合物於rt下在H2 下攪拌10 min，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，從而得到白色固體狀化合物13 。1 H-NMR (DMSO-d 6 , 300 MHz): δ 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 3H), 5.45 (br s, 2H), 4.24 (br s, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.28 (s, 3H)。MS: 650.1 (M+1)+ 。實例 14
Figure 02_image381
2-((4'-(((4- 甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (14) 與如實例11 所述類似，然而以不同次序，式(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)甲胺與2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃反應且隨後使產物在下一步驟中與4-甲苯磺醯氯反應。如實例11 之步驟3及4中所述偶合及皂化此中間體，從而產生白色固體狀化合物14 。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.42-7.40 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 6.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 2.38 (s, 3H)。MS: 608.0 (M+1)+ , 625.1 (M+18)+ 。實例 14/1 至 14/3 以下實例係使用適當構建組元類似於針對實例14 所述製備。
Figure 02_image383
實例 15
Figure 02_image385
2-(2- 側氧基 -3-(4-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 四氫嘧啶 -1(2H )- 基 ) 乙酸甲基酯 (15) 向化合物3a (200 mg, 0.58 mmol)、2-(2-側氧基四氫嘧啶-1(2H )-基)乙酸甲基酯(120 mg, 0.69 mmol)、Cs2 CO3 (378 mg, 1.1 mmol)及BINAP (33 mg, 50 µmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液中添加Pd2 (dba)3 (26 mg, 30 µmol)。將混合物於100℃下在N2 下攪拌過夜，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1至1:1)純化，從而產生無色油狀化合物15 。MS: 608。實例 15/1 至 15/2 以下實例係使用適當構建組元類似於針對實例15 所述製備。
Figure 02_image387
實例 16
Figure 02_image389
2-(2- 側氧基 -3-(4-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 四氫嘧啶 -1(2H )- 基 ) 乙酸 (16) 如針對實例10 之步驟4所述皂化化合物15 (200 mg, 0.30 mmol)，以獲得白色固體狀化合物16 。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H)。MS: 594.0 (M+H)+ 。實例 16/1 至 16/2 以下實例係類似於針對實例16 所述製備。
Figure 02_image391
實例 17
Figure 02_image393
步驟 1 ： N -(2-( 呋喃 -2- 基 ) 丙 -2- 基 )-2,4,6- 三甲苯磺醯胺 (17a)
Figure 02_image395
在冰冷卻下及在N2 下向2-(呋喃-2-基)丙-2-胺氯化氫(550 mg, 3.41 mmol)及2,4,6-三甲苯磺醯氯(1.49 g, 6.81 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TEA (3.0 mL)。將混合物於rt下攪拌過夜，用水(50 mL)稀釋且用EA (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 8:1)純化，從而產生白色固體狀化合物17a 。步驟 2 ： 2,4,6- 三甲基 -N -(2-(5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯磺醯胺 (17b)
Figure 02_image397
於rt下在N2 下向化合物17a (250 mg, 0.81 mmol)、PhI(OAc)2 (786 mg, 2.44 mmol)及AgF (52 mg, 0.41 mmol)於DMSO (13 mL)中之溶液中添加TMSCF3 (347 mg, 2.44 mmol)。將混合物於rt下攪拌過夜，用水(50 mL)稀釋且用EA (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 100 mL)、飽和 Na2 S2 O3 (50 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化，從而產生白色固體狀化合物17b 。步驟 3 ： N -(4- 溴苄基 )-2,4,6- 三甲基 -N -(2-(5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯磺醯胺 (17c)
Figure 02_image399
在冰冷卻下及在N2 下向化合物17b (200 mg, 0.53 mmol)於無水DMF (15 mL)中之溶液中添加NaH (32 mg, 60%, 0.80 mmol)。將混合物於0℃下攪拌10 min，隨後添加1-溴-4-(溴甲基)苯(160 mg, 0.64 mmol)並將混合物於rt下攪拌過夜，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化，從而產生白色固體狀化合物17c 。步驟 4 ： 2-((4'-(((2,4,6- 三甲基 -N -(2-(5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸甲基酯 (17d)
Figure 02_image401
於rt下在N2 下向化合物17c (200 mg, 0.37 mmol)、2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)磺醯基)乙酸甲基酯(137 mg, 0.40 mmol)、PPh3 (29 mg, 110 µmol)及K3 PO4 (239 mg, 1.11 mmol)於二噁烷(20 mL)中之懸浮液中添加Pd2 dba3 (34 mg, 40 µmol)。將混合物於85℃下攪拌10 h，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 4:1)純化，從而產生黃色油狀化合物17d 。步驟 5 ： 2-((4'-(((2,4,6- 三甲基 -N -(2-(5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 丙 -2- 基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (17) 如實例9 中所述皂化化合物17d (170 mg, 0.25 mmol)並藉由prep-HPLC純化，從而產生白色固體狀化合物17 。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 8.10 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.59 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)。MS: 581.2 (M+18)+ 。實例 17/1 至 17/3 以下實例係類似於針對實例17 所述製備。
Figure 02_image403
實例 18
Figure 02_image405
步驟 1 ： 2,4,6- 三甲基 -N -((4- 側氧基環己基 ) 甲基 )-N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 (18a)
Figure 02_image407
化合物18a 係類似於實例10 中所述使用2,4,6-三甲苯磺醯氯、4-(胺基甲基)環己-1-酮及2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃作為構建組元製備。步驟 2 ： 三氟甲烷磺 4-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 ) 環己 -1- 烯 -1- 基酸酯 (18b)
Figure 02_image409
於0℃下向化合物18a (580 mg, 1.3 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(1.0 g, 7.8 mmol)及(Tf)2 O (0.43 mL, 2.6 mmol)。將混合物升溫至rt過夜，用水稀釋並用DCM (3×)萃取。將合併之有機層用水洗滌並濃縮，從而產生粗製化合物18b ，其不經進一步純化即用於下一步驟。步驟 3 ： 2- 甲基 -2-(4'-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-2',3',4',5'- 四氫 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸甲基酯 (18)
Figure 02_image411
在N2 下將化合物18b (粗製, 1.3 mmol)、2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲基酯(395 mg, 1.3 mmol)、Pd(PPh3 )4 (137 mg, 100 µmol)及K2 CO3 (540 mg, 3.9 mmol)於1,4-二噁烷/H2 O (30 mL/1 mL)中之混合物加熱至80℃過夜。將混合物冷卻，過濾，濃縮並藉由TLC (PE:EA = 5:1)純化，從而產生黃色油狀化合物18 。MS: 618 (M+H)+ 。實例 19
Figure 02_image413
2- 甲基 -2-(4'-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-2',3',4',5'- 四氫 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸 (19) 將化合物18 (40 mg, 70 µmol)及NaOH (16 mg, 0.35 mmol)於MeOH/H2 O (10 mL及3 mL)中之溶液於回流下攪拌過夜。蒸發MeOH並將所得溶液用1N HCl酸化至pH約2並用EA (3×)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，從而得到白色固體狀化合物19 。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ 7.32 (s, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.49-4.37 (m, 2H), 3.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.32-2.19 (m, 6H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H), 1.59-1.57 (m, 1H), 1.56 (s, 6H), 1.27-1.24 (m, 1H)。MS: 604.0 (M+H)+ 。實例 19/1 至 19/2 以下實例係類似於針對實例19 所述製備。
Figure 02_image415
實例 20
Figure 02_image417
2- 甲基 -2-(3-(4-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 ) 環己基 ) 苯基 ) 丙酸甲基酯 (20) 於rt下向化合物18 (50 mg, 80 µmol)於MeOH/THF (5 mL/5 mL)中之溶液中添加Pd/C (10 mg)。將混合物於rt下在H2 (1 atm)下攪拌8 h，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化，從而產生黃色油狀化合物20 。MS: 620 (M+H)+ 。實例 21
Figure 02_image419
步驟 1 ： 4-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 (21a)
Figure 02_image421
化合物21a 係類似於實例10 中所述使用2,4,6-三甲苯磺醯氯、4-(胺基甲基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯及2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃作為構建組元製備。步驟 2 ： 2,4,6- 三甲基 -N -( 六氫吡啶 -4- 基甲基 )-N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯磺醯胺 (21b)
Figure 02_image423
於rt下向化合物21a (500 mg, 0.9 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL)。將混合物於rt下攪拌2 h，濃縮，用飽和Na2 CO3 稀釋以將pH調節至約10並用EA (3×)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色油狀化合物21b 。步驟 3 ： 2- 甲基 -2-(3-(4-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 苯基 ) 丙酸甲基酯 (21) 在N2 下將化合物21b (319 mg, 0.7 mmol)、2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲基酯(203 mg, 0.8 mmol)、Pd2 (dba)3 (34 mg, 0.1 mmol)、X-phos (86 mg, 0.2 mmol)及Cs2 CO3 (585 mg, 1.8 mmol)於甲苯/tert- BuOH (30 mL/5 mL)中之混合物加熱至110℃過夜。將混合物冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化，從而產生黃色油狀化合物21 。實例 22
Figure 02_image425
N -(4-(4,4- 二甲基 -3- 側氧基異 𠳭 烷 -6- 基 )-2- 甲氧基苄基 )-2- 甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 萘 -1- 磺醯胺 (22) 使用2-甲基萘-1-磺醯氯、(4-溴-2-甲氧基苯基)甲胺、2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃及化合物P7-1 ，類似於針對實例10 之步驟1至3所述，製備白色固體狀化合物22 。實例 23
Figure 02_image427
2-(4-( 羥基甲基 )-3'- 甲氧基 -4'-(((2- 甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 萘 )-1- 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基丙酸鈉 (23) 於rt下向化合物22 (170 mg, 0.26 mmol)於MeOH (20 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加NaOH (21 mg, 0.52 mmol)。將混合物於rt下攪拌過夜且隨後蒸發MeOH。將殘餘物用H2 O洗滌且隨後凍乾以得到白色固體狀化合物23 。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz): δ 8.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 6.95-6.81 (m, 3H), 6.76-6.74 (m, 1H), 6.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.58 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 15.6 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.56 (s, 3H)。MS: 704.0 (M+H)+ 。譜指示，一些化合物23 環化回化合物22 。實例 24
Figure 02_image429
步驟 1 ： 2-(4'-((( 第三丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基 丙酸 甲基 酯 (24a)
Figure 02_image431
向(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)胺基甲酸第三丁基酯(1.46 g, 4.40 mmol)於1,2-二噁烷(20 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲基酯(1.13 g, 4.40 mmol)、Na2 CO3 (1.20 g, 8.80 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (150 mg)並將混合物於90℃下在N2 下攪拌3 h，冷卻，用水(40 mL)稀釋並用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化，從而產生白色固體狀化合物24a 。步驟 2 ： 2-(4'-( 胺基甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基丙酸甲基酯 (24b)
Figure 02_image433
向化合物24a (220 mg, 0.57 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加HCl (5 mL, 6M於1,4-二噁烷中)並將混合物於rt下攪拌2 h，用水(50 mL)稀釋，用NaHCO3 調節至pH約8並用EA (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(40 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色油狀化合物24b 。步驟 3 ： 2- 甲基 -2-(4'-(((2- 甲基萘 )-1- 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸甲基酯 (24c)
Figure 02_image435
向化合物24b (160 mg, 0.56 mmol)於CH2 Cl2 (5 mL)中之溶液中添加2-甲基萘-1-磺醯氯(160 mg, 0.67 mmol)及Et3 N (113 mg, 1.1 mmol)並將混合物於rt下攪拌12 h，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 3:1)純化，從而產生無色油狀化合物24c 。步驟 4 ： 2- 甲基 -2-(4'-(((2- 甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 萘 )-1- 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸甲基酯 (24d)
Figure 02_image437
向化合物24c (220 mg, 0.45 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(90 mg, 0.45 mmol)及Cs2 CO3 (293 mg, 0.90 mmol)並將混合物於rt下攪拌12 h，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化，從而產生無色油狀化合物24d 。步驟 5 ： 2- 甲基 -2-(4'-(((2- 甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 萘 )-1- 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸 (24) 向化合物24d (150 mg, 0.24 mmol)於MeOH (2 mL)及THF (1 mL)中之混合物中添加LiOH (2M, 0.3 mL)並將混合物於rt下攪拌過夜，用1M HCl中和並用EA (3×)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，從而產生白色固體狀化合物24 。1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD): δ: 8.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 3.5 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。MS: 619.7 (M-H)- 。實例 25
Figure 02_image439
3-(4'-(((2,4,6- 三甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸 (25) 在N2 下將2,4,6-三甲基-N -(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)-N -((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯磺醯胺(如實例11 中所述製備，300 mg，0.53 mmol)、3-(3-溴苯基)丙酸(123 mg, 0.53 mmol)、s-phos (22 mg, 50 µmol)、Pd(OAc)2 (6 mg, 30 µmol)及K3 PO4 (283 mg, 1.34 mmol)於ACN/H2 O (15 mL/5 mL)中之溶液加熱回流過夜，冷卻，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，從而產生白色固體狀化合物25 。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz): δ 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 7.05 (s, 2H), 6.80 (dd, J = 3.2 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.97 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62-7.59 (m, 8H), 2.32 (s, 3H)。MS: 584.1 (M-H)- 。實例 25/1 至 25/3 以下實例係類似於針對實例25 所述製備。
Figure 02_image441
Figure 02_image443
實例 26
Figure 02_image445
步驟 1 ： 2-(4'-((( 第三丁氧基 羰基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基 丙酸 甲基 酯 (26a)
Figure 02_image447
向(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苄基)胺基甲酸第三丁基酯(1.46 g, 4.40 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲基酯(1.13 mg, 4.40 mmol)、Na2 CO3 (1.2 g, 8.8 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (150 mg)並將混合物於90℃下在N2 下攪拌3 h，用水(40 mL)稀釋並用EA (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化，從而得到白色固體狀化合物26a 。步驟 2 ： 2-(4'-((( 第三丁氧基 羰基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基丙酸甲基酯 (26b)
Figure 02_image449
於0℃下向化合物26a (957 mg, 2.50 mmol)之DMF溶液(20 mL)中添加NaH (200 mg, 5.0 mmol, 60%於油中)及2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(570 mg, 2.50 mmol)並將混合物於rt下攪拌過夜，用水(200 mL)稀釋並用EA (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 50:1)純化，從而得到無色油狀化合物26b 。步驟 3 ： 2- 甲基 -2-(4'-((((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸甲基酯 (26c)
Figure 02_image451
向化合物26b (1.2 g, 2.3 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加HCl (5 mL, 6M於1,4-二噁烷中)並將混合物於rt下攪拌2 h，用水(50 mL)稀釋，用NaHCO3 調節至pH = 8並用EA (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而產生黃色油狀化合物26c 。步驟 4 ： 2-(4'-((N'- ( 第三丁基 二甲基矽基 )-N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 萘 -1- 氮代磺醯胺基 ( sulfonoamidimidamido )) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-2- 甲基丙酸甲基酯 (26d)
Figure 02_image453
在N2 氣氛下向PPh3 Cl2 (667 mg, 2.0 mmol)於無水CHCl3 (3 mL)中之攪拌懸浮液中添加NEt3 (0.70 mL, 5.0 mmol)。將混合物於rt下攪拌10 min，冷卻至0℃並添加(第三丁基二甲基矽基)(萘-1-基磺醯基)-λ2 -氮烷(641 mg, 2.00 mmol)於無水CHCl3 (2.0 mL)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌20 min，5 min後，形成澄清溶液。未試圖分離磺醯亞胺基氯化物中間體。向混合物中一次性添加化合物26c (200 mg, 0.46 mmol)於無水CHCl3 (4 mL)中之溶液。將混合物於0℃下攪拌30 min，隨後升溫至rt過夜，濃縮並藉由prep-TLC (EA:PE = 1:1)純化，從而得到強黃色油狀化合物26d 。步驟 5 ： 2- 甲基 -2-(4'-((N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 萘 -1- 磺醯胺亞胺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸 (26) 向化合物26d (130 mg, 0.18 mmol)於MeOH (20 mL)及THF (10 mL)中之混合物中添加LiOH×H2 O (40 mg, 0.9 mmol)並將混合物於rt下攪拌4 h，用1N HCl中和並於rt下攪拌20 min並用EA (3 ×)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，從而得到白色固體狀化合物26 。1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD) δ: 8.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74-7.40 (m, 9H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.75-4.58 (m, 4H), 1.63 (s, 6H)。MS: 607.0 (M+1)+ 。實例 27
Figure 02_image455
步驟 1 ： N -(4- 溴苄基 )-2- 甲基萘 -1- 亞磺醯胺 (27a)
Figure 02_image457
向(4-溴苯基)甲胺(555 mg, 3.00 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加PPh3 (786 mg, 3.00 mmol)、TEA (606 mg, 6.00 mmol)並將混合物於0℃下攪拌。隨後添加2-甲基萘-1-磺醯氯(720 mg, 3.00 mmol)。將混合物於rt下攪拌，用水(200 mL)稀釋並用EA (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，從而產生白色固體狀化合物27a 。步驟 2 ： N -(4- 溴苄基 )-2- 甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 萘 -1- 亞磺醯胺 (27b)
Figure 02_image459
於0℃下向化合物27a (373 mg, 1.00 mmol)之DMF溶液(10 mL)中添加NaH (160 mg, 4.00 mmol, 60%於油中)並將混合物攪拌30 min，隨後添加2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(274 mg, 1.20 mmol)並將混合物攪拌1 h，用水(100 mL)稀釋並用EA (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，從而產生無色油狀化合物27b 。步驟 3 ： 2- 甲基 -2-(4'-((((2- 甲基萘 -1- 基 ) 亞磺醯基 )((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸 (27) 如實例24之步驟1中所述處理化合物27b 及2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲基酯且隨後將獲得之中間體溶解於MeOH (2 mL)及THF (1 mL)中，之後添加NaOH (2N, 0.3 mL)。將混合物於rt下攪拌過夜，用1N HCl中和並用EA (3 ×)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，從而產生白色固體狀化合物27 。1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD) δ: 9.14 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 6H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 0.8, 3.3 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。MS: 603.8 (M-1)- 。實例 28
Figure 02_image461
步驟 1 ： N -(4- 溴苄基 )-7- 甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 喹啉 -8- 磺醯胺 (28a)
Figure 02_image463
向N -(4-溴苄基)-1-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲胺(333 mg, 1.00 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TEA (0.30 g, 3.0 mmol)及7-甲基喹啉-8-磺醯氯(241 mg, 1.00 mmol)並將混合物於rt下攪拌4 h，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 2:1)純化，從而產生白色固體狀化合物28a 。步驟 2 ： 2- 甲基 -2-(4'-(((7- 甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 喹啉 )-8- 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸甲基酯 (28b)
Figure 02_image465
向化合物28a (320 mg, 0.59 mmol)於二噁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)丙酸甲基酯(215 mg, 0.71 mmol)、K2 CO3 (163 mg, 1.18 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (40 mg)並將混合物於90℃下在N2 下攪拌3 h，冷卻，用水(100 mL)稀釋並用EA (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 2:1)純化，從而產生白色固體狀化合物28b 。步驟 3 ： 2- 甲基 -2-(4'-(((7- 甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 喹啉 )-8- 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙酸 (28) 向化合物28b (259 mg, 0.41 mmol)於MeOH (5 mL)及THF (2 mL)中之混合物中添加LiOH (2N, 3 mL)並將混合物於rt下過夜，用1N HCl中和並用EA (3 ×)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，從而得到白色固體狀化合物28 。實例 29
Figure 02_image467
2- 甲基 -2-(4'-(((7- 甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 喹啉 )-8- 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-N -( 甲基磺醯基 ) 丙醯胺 (29) 向化合物28 (100 mg, 0.16 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加甲烷磺醯胺(23 mg, 0.24 mmol)、EDCI×HCl (46 mg, 0.24 mmol)及DMAP (20 mg, 0.16 mmol)。將混合物於rt下攪拌過夜，傾倒至水中並用DCM (3 ×)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，從而得到白色固體狀化合物29 。1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 9.06 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.49-7.31 (m, 6H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)。MS: 700.0 (M+1)+ 。實例 30
Figure 02_image469
N - 羥基 -2- 甲基 -2-(4'-(((7- 甲基 -N -((5-( 三氟甲基 ) 呋喃 -2- 基 ) 甲基 ) 喹啉 )-8- 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 丙醯胺 (30) 向化合物28 (100 mg, 0.16 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加羥胺鹽酸鹽(17 mg, 0.24 mmol)、HATU (91 mg, 0.24 mmol)及DIPEA (41 mg, 0.32 mmol)。將混合物於rt下攪拌2 h，傾倒至水中並用EA (3 ×)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，從而得到白色固體狀化合物30 。1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 9.05 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.68-7.20 (m, 10H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)。MS: 638.2 (M+1)+ 。其他實例 以下化合物可以相同方式藉由使用如上文所述程序來製備：
Figure 02_image471
Figure 02_image473
Figure 02_image475
Figure 02_image477
Figure 02_image479
Figure 02_image481
。化合物原液 測試之化合物通常溶解、測試並以DMSO中之20 mM原液儲存。由於磺醯基乙酸衍生物在該等條件下傾向於脫羧化，故將該等原液製備、測試並以含有100 mM三氟乙酸(5當量)之20 mM DMSO原液儲存。磺醯基乙酸衍生物於rt下以固體形式長期存架穩定，如Griesbrecht等人 (Synlett 2010:374)或Faucher等人 (J. Med. Chem. 2004；47:18)所報導。TR-FRET β 活性分析 使重組GST-LXRβ配體結合域(LBD；胺基酸156-461；NP009052；SEQ ID NO:2)在大腸桿菌表現並經由麩胱甘肽-瓊脂糖親和層析進行純化。化學合成N-末端生物素化NCoA3共活化劑肽(SEQ ID NO:1) (Eurogentec)。在含有KCl、牛血清白蛋白、Triton-X-100及1 μM 24(S )-25-環氧膽固醇作為LXR預刺激激動劑之Tris/HCl緩衝液(pH 6.8)中以384孔格式進行分析(最終分析體積為25 μL/孔)。提供分析緩衝液且用一個媒劑對照滴定檢品(潛在之LXR反向激動劑)以產生50 µM、16.7 µM、5.6 µM、1.9 µM、0.6 µM、0.2 µM、0.07 µM、0.02 µM、0.007 µM、0.002 µM之最終分析濃度。最後，添加含有抗GST-Tb穴狀化合物((CisBio；610SAXLB)及鏈黴抗生物素蛋白-XL665 (CisBio；610SAXLB)分別作為螢光供體及受體以及共活化劑肽及LXRβ-LBD蛋白質(SEQ ID NO:2)的檢測混合物。將反應充分混合，於4℃下平衡1 h，並藉由在VictorX4多板讀取器(PerkinElmer Life Science)中使用340 nm作為激發波長及615 nm及665 nm作為發射波長量測螢光來檢測LXRβ與共活化劑肽之鄰近性。一式三份實施分析。組分之最終分析濃度： 240 mM KCl、1 µg/µL BSA、0.002% Triton-X-100、125 pg/µL抗GST-Tb穴狀化合物、2.5 ng/µL鏈黴抗生物素蛋白-XL665、共活化劑肽(400 nM)、LXRβ蛋白質(530 µg/mL，即76 nM)LXR Gal4 報導基因瞬時轉染分析 經由檢測哺乳動物雙雜合實驗(M2H)中與共活化劑及輔抑制蛋白之相互作用來測定LXRα及LXRβ之活性狀態。為此，經由瞬時轉染，使全長(FL)蛋白LXRα (胺基酸1-447；NP005684；SEQ ID NO:7)或LXRβ (胺基酸1-461；NP009052；SEQ ID NO:8)或LXRα之配體結合結構域(LBD) (胺基酸155-447 SEQ ID NO:3)或LXRβ之配體結合結構域(胺基酸156-461；SEQ ID NO:4)自pCMV-AD (Stratagene)表現為與NFkB之轉錄活化結構域的融合物。作為輔因子，類固醇受體共活化劑1 (SRC1；胺基酸552-887；SEQ ID NO:5)或輔抑制物NCoR (胺基酸1903-2312 SEQ ID NO:6)之結構域表現為與酵母轉錄因子GAL4 (來自pCMV-BD；Stratagene)之DNA結合結構域的融合物。經由在含有重複GAL4反應元件(載體pFRLuc；Stratagene)之啟動子控制下活化共表現之螢火蟲螢光素酶報導基因監測相互作用。經由共轉染組成性活化之pRL-CMV腎形海鰓(Renilla reniformis )螢光素酶報導基因(Promega)來控制轉染效率。使HEK293細胞在具有2 mML -麩醯胺酸及補充有8.3%胎牛血清、0.1 mM非必需胺基酸、1 mM丙酮酸鈉之鷹氏(Earle’s)平衡鹽溶液的最低必需培養基(MEM)中在37℃下在5% CO2 中生長。將3.5×104 個細胞/孔平鋪在補充有8.3%胎牛血清之生長培養基中的96孔細胞培養板中16-20小時至約90%鋪滿。對於轉染，取培養基，並在包括聚乙烯-亞胺(PEI)作為媒劑之30 μL OPTIMEM/孔中添加表現LXR及輔因子之質體以及報導基因質體。轉染之質體的典型量/孔：pCMV-AD-LXR (5 ng)，pCMV-BD-輔因子(5 ng)，pFR-Luc (100 ng)，pRL-CMV (0.5 ng)。在DMSO中製備化合物原液，在MEM中預稀釋至120 μL之總體積，且在添加轉染混合物後4 h添加(最終媒劑濃度不超過0.2%)。將細胞再培育16 h，在1×被動溶解緩衝液(Promega)中溶解10 min，且使用分別含有D -螢光素及腔腸素之緩衝液在相同細胞提取物中依次量測螢火蟲及海鰓螢光素酶活性。在BMG-光度計中量測發光。材料 公司 目錄號 HEK293細胞 DSMZ ACC305 MEM Sigma-Aldrich M2279 OPTIMEM LifeTechnologies 11058-021 FCS Sigma-Aldrich F7542 Glutamax Invitrogen 35050038 Pen/Strep Sigma Aldrich P4333 丙酮酸鈉 Sigma Aldrich S8636 非必需胺基酸 Sigma Aldrich M7145 胰蛋白酶 Sigma-Aldrich T3924 PBS Sigma Aldrich D8537 PEI Sigma Aldrich 40.872-7 被動溶解緩衝液(5×) Promega E1941D -螢光素 PJK 260150 腔腸素 PJK 260350表 1 活性範圍(EC50 ) ：A：＞10 µM，B：1 µM至＜10 µM，C：100 nM至＜1 µM，D：＜100 nM；FRET分析中之行為：ag = 激動劑，ia = 反向激動劑；M2H分析中之斜體粗體大寫字母指示，效能(與GW2033相比)低於40%。
Figure 107112142-A0304-0001
 藥物動力學 在小鼠中單一投藥及經口及腹膜內投與後評價不同磺醯胺之藥物動力學。經由LC-MS量測血液及肝暴露。 研究設計係如下： 動物：C57BL/6J (Janvier)雄性 飲食：標準齧齒類動物食物 用於i.p.注射之媒劑：水中之0.5% HPMC (w:v)，注射體積：＜5 mL/kg 動物處理：在投與前至少12小時使動物戒斷食物 設計：單一劑量經口及bid ip投與，n = 3隻動物/組 處死：在投與後t = 4 h時 生物分析：肝及血樣之LC-MS研究結果
Figure 107112142-A0304-0002
 確認中性磺醯胺GSK2033 及SR9238 不可口服生物利用。驚訝地發現，當酸性部分或酸性生物等排物安裝在分子之另一區域，即代替或靠近GSK2033 /SR9238 之甲基碸部分時，該等酸性化合物在LXR上維持有效且此外現可口服生物利用。本發明化合物(5 、7/5 、10/4 、10/5 、11/19 及24 )有效地到達靶組織肝，且可最小化不期望之全身暴露。 另外，由於酸部分或酸性生物等排物部分，本發明化合物更具親肝性(肝/血液比率為11至125)。為了比較，中性實例C/2 顯示肝/血液比率為0.56。短期 HFD 小鼠模型 ： 在小鼠中評價LXR調節劑對若干LXR靶基因之活體內轉錄調控。 為此，自Elevage Janvier (Rennes, France)購買8週齡之C57BL/6J。在兩週之馴化時段後，將動物預先飼餵高脂飲食(HFD) (Ssniff Spezialdiäten GmbH, Germany, Surwit EF D12330 mod，目錄號E15771-34) (其中60 kcal%來自脂肪)加1%(w/w)額外膽固醇(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)達5天。在用LXR調節劑處理期間動物維持此飲食。在0.5%羥丙基甲基纖維素(HPMC)中調配測試化合物，並藉由經口胃管灌食以三個劑量(各自20 mg/kg)根據以下時間表投與：在第一天，動物在早上及晚上(約17:00)接受治療， 在第二天，在4 h禁食後之早上，動物接受最終治療，並其後4小時處死。動物工作係根據德國之國家動物護理指南執行。 終止後，收集肝，在冰冷之PBS中浸泡30秒並切成適當之片。將片在液氮中快速冷凍並儲存於-80℃下。對於來自血漿之臨床化學分析，採用具有由製造商提供之系統套組之全自動化臺式分析儀(Respons® 910, DiaSys Greiner GmbH, Flacht, Germany)測定丙胺酸轉胺酶(ALT，IU/mL)、膽固醇(CHOL，mg/dL)及甘油三酯(TG，mg/dL)。肝組織中基因表現之分析 . 為了自冷凍之肝組織獲得總RNA，首先將樣品(25 mg肝組織)用RLA緩衝液(4M硫氰酸胍、10 mM Tris、0.97% w:v β-巰基-乙醇)勻漿化。使用SV 96總RNA分離系統(Promega, Madison, Wisconsin, USA)遵循製造商之說明書製備RNA。使用一體式cDNA Supermix反轉錄酶(Absource Diagnostics, Munich, Germany)自0.8-1 μg總RNA合成cDNA。使用Prime time基因表現混合母液(Integrated DNA Technologies, Coralville, Iowa, USA)及384格式ABI 7900HT序列檢測系統(Applied Biosystems, Foster City, USA)實施量化PCR及分析。分析以下基因之表現：硬脂醯基-CoA去飽和酶1 (Scd1) 、脂肪酸合酶(Fas) 及固醇調節元件結合蛋白1 (Srebp1) 。具體引子及探針序列(市售)列舉於表2中。qPCR於95℃下執行qPCR達3分鐘，之後95℃達15 s及60℃達30 s進行40個循環。所有樣品皆自相同RT-反應一式兩份地運行。基因表現係以任意單位表示，且使用比較Ct方法相對於管家基因TATA盒結合蛋白(Tbp )之mRNA進行正規化。表 2. 用於量化 PCR 之引子 .
Figure 107112142-A0304-0003
 研究結果
Figure 107112142-A0304-0004
 小鼠中化合物10/5 及24 之多次經口投藥導致高的肝暴露以及有利的肝對血漿比率。有效地抑制肝LXR靶基因。該等基因與肝重新脂質生成相關。該等基因之抑制將減少肝脂肪(肝甘油三酯)。
圖1顯示LXR激動劑、拮抗劑及反向激動劑之間之差異。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 107112142-A0101-11-0001-1

Claims (10)

  1. 一種由式(I)代表之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異 構物或醫藥上可接受之鹽，
    Figure 107112142-A0305-02-0153-46
     其中
    Figure 107112142-A0305-02-0153-39
    係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0154-4
    Figure 107112142-A0305-02-0154-40
    係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0154-5
    Figure 107112142-A0305-02-0154-41
    係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0155-7
    Figure 107112142-A0305-02-0155-9
    係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0155-8
     XYZ係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0155-14
     R1、R2、R3及R4獨立地選自H及Me；W係O；且m係選自1及2。
  2. 如請求項1之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中
    Figure 107112142-A0305-02-0155-42
    係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0156-16
    Figure 107112142-A0305-02-0156-43
    係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0156-18
    Figure 107112142-A0305-02-0156-19
    係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0156-20
    Figure 107112142-A0305-02-0156-21
    係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0156-22
     XYZ係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0156-25
     R1、R2、R3及R4獨立地選自H及Me；W係O；且m係選自1及2。
  3. 如請求項1或2之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其中
    Figure 107112142-A0305-02-0157-44
    係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0157-29
    Figure 107112142-A0305-02-0157-45
    係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0157-30
    Figure 107112142-A0305-02-0157-31
    係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0157-32
    Figure 107112142-A0305-02-0157-33
    係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0157-34
     XYZ係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0157-35
     R1、R2、R3及R4獨立地選自H及Me； W係O；且m係1。
  4. 如請求項1或2之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其係選自
    Figure 107112142-A0305-02-0158-36
    Figure 107112142-A0305-02-0159-37
    Figure 107112142-A0305-02-0160-38
  5. 如請求項1或2之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
  6. 如請求項1或2之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽，其用於預防及/或治療由LXR介導之疾病。
  7. 如請求項6之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或 醫藥上可接受之鹽，其中該疾病係選自非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝發炎、肝纖維化、肥胖症、胰島素抗性、II型糖尿病、代謝症候群、心臟脂肪變性、癌症、病毒性心肌炎、C型肝炎病毒感染或其併發症以及諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及氣喘等疾病之長期糖皮質激素治療的不期望副作用。
  8. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。
  9. 一種如請求項1至4中任一項之化合物、其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物或醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於預防及/或治療由LXR介導之疾病的藥劑。
  10. 如請求項9之用途，其中該疾病係選自非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝發炎、肝纖維化、肥胖症、胰島素抗性、II型糖尿病、代謝症候群、心臟脂肪變性、癌症、病毒性心肌炎、C型肝炎病毒感染或其併發症以及諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及氣喘等疾病之長期糖皮質激素治療的不期望副作用。
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