CN110546144A - 肝x受体(lxr)调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有磺酰胺、亚磺酰胺或亚胺基磺酰胺的化合物，其结合至肝X受体(LXRα和/或LXRβ)并且优选用作LXR的反向激动剂。

Description

肝X受体(LXR)调节剂
技术领域
本发明涉及作为肝X受体调节剂的新型化合物和包含其的药物组合物。本发明进一步涉及所述化合物在预防和/或治疗与肝X受体的调节相关的疾病中的用途。
背景技术
肝X受体LXRα(NR1H3)和LXRβ(NR1H2)为核受体蛋白超家族的成员。两种受体均与类视色素X受体(RXRα、β或γ)形成异二聚体复合物并且结合至位于LXR应答基因的启动子区中的LXR应答元件(例如DR4型元件)。两种受体均为通过胆固醇生物合成途径中的例如氧化固醇(oxysterol)等结合配体或例如去氢胆固醇(desmosterol)等中间体来在生理上调节的转录因子。在不存在配体的情况下，认为LXR-RXR异二聚体仍然结合至与例如NCOR1等辅阻遏物(co-repressors)复合的DR4型元件，导致相应的靶基因的抑制。在结合激动剂配体(内源性配体，例如之前提及的氧化固醇或类固醇中间体；或者合成的药理学配体)时，异二聚体复合物的构象改变，导致辅阻遏物蛋白的释放并且导致例如NCOA1(SRC1)等辅激活物蛋白(coactivator proteins)的募集，导致各靶基因的转录刺激。虽然LXRβ在大多数组织中表达，但是LXRα在肝脏、肠、脂肪组织和巨噬细胞的细胞中更有选择性地表达。LXRα和LXRβ在mRNA或蛋白水平的相对表达可能在同一物种中的不同组织之间或者在给定组织中在不同物种之间变化。LXR通过例如巨噬细胞中的ABCA1和ABCG1以及肝脏和肠中的ABCG5和ABCG8等靶基因的转录控制来控制反向胆固醇转运，即将组织结合的外周胆固醇动员至HDL中并且由此进入胆汁和粪便中。这解释了LXR激动剂在饮食LDLR-KO小鼠模型中的抗动脉粥样硬化活性。然而，LXR还控制参与脂肪生成的基因(例如SREBF1、SCD、FASN、ACACA)的转录，其解释了在用LXR激动剂长期治疗之后观察到的肝脂肪变性。
认为肝脂肪变性易患性是开发用于动脉粥样硬化治疗的非选择性LXR激动剂的主要障碍。
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)被认为是肝脏中的代谢综合征的表现并且NAFLD在世界范围内已经达到流行趋势(Marchesini等人，Curr.Opin.Lipidol.2005；16:421)。NAFLD的病状范围为从良性及可逆性的脂肪变性至脂肪性肝炎(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)，其可以向纤维化、硬化发展并且潜在地进一步向肝细胞致癌作用发展。典型地，采用两步模型来描述NAFLD至NASH的进展，其中肝脂肪变性作为向导致炎症和肝损害的第二信号(外源性或内源性)敏化的起始第一步骤(Day等人，Gastroenterology 1998；114:842)。
值得注意的是，显示LXR表达与NAFLD患者中的脂肪沉积的程度以及肝脏炎症和纤维化相关(Ahn等人，Dig.Dis.Sci.2014；59:2975)。此外，血清和肝脏去氢胆固醇水平在患有NASH的患者中增加，但是在患有单纯肝脂肪变性的人群中不增加。去氢胆固醇已经表征为强效的内源性LXR激动剂(Yang等人，J.Biol.Chem.2006；281:27816)。因此，NAFLD/NASH患者可能受益于通过切断LXR活性的小分子拮抗剂或反向激动剂来阻断在这些患者的肝脏中观察到的增加的LXR活性。在此过程中，需要注意的是此类LXR拮抗剂或反向激动剂不干扰外周组织或巨噬细胞中的LXR，从而避免破坏这些组织或细胞中由LXR支配的抗动脉粥样硬化的反向胆固醇转运。
某些出版物(例如Peet等人，Cell 1998；93:693和Schultz等人，Genes Dev.2000；14:2831)强调了LXRα的作用，特别是用于刺激脂肪生成，并且因此在肝脏中建立NAFLD。它们指出，主要是LXRα负责肝脂肪变性，因此LXRα特异性拮抗剂或反向激动剂可能足以或可期望恰好治疗肝脂肪变性。然而，仅通过将LXRα、LXRβ或双敲除与野生型小鼠在它们在进行高脂肪饮食时发生脂肪变性的易感性进行比较来产生这些数据。它们无法解释与鼠类肝脏相对的人类中LXRα和LXRβ的相对表达水平的主要差异。然而，LXRα为啮齿类动物肝脏中的主要的LXR亚型，与LXRα相比，LXRβ在人肝脏中表达为大致相同的水平(甚至更高的水平)。这通过在人类I期临床研究(Kirchgessner等人，Cell Metab.2016；24:223)中测试LXRβ选择性激动剂来例示，所述LXRβ选择性激动剂导致诱导强的肝脂肪变性，但显示其不激活人LXRα。
因此，可以假定应当期望设计用于治疗NAFLD或NASH的LXR调节剂对于特定的LXR亚型没有强的偏好。如果此类化合物的药物代谢动力学特性明确地确保充分的肝脏暴露和驻留时间从而覆盖临床使用中的两种LXR，则可以允许一定程度的LXR亚型选择性。
总之，例如NAFLD或NASH等疾病的治疗将需要以肝选择性方式阻断LXR的LXR调节剂，并且这可以通过必须构建至此类LXR调节剂中的亲肝药物代谢动力学和组织分布性质来实现。
现有技术
WO2009/040289描述了式(A)的新型联芳基磺酰胺作为LXR激动剂
其中，
Y选自(杂)芳基；任选地被1至4个选自卤素、(氟)烷基或O-(氟)烷基的取代基取代；
R1选自(氟)烷基、(杂)芳基、(杂)芳基-烷基、环烷基、环烷基-烷基；其中(杂)芳基和环烷基任选地被1至4个选自卤素、CN、(氟)烷基、O-(氟)烷基、烷基-O-CO或苯基的取代基取代；
R2选自烷基、烷基-O-烷基、烷基-O-CO-烷基、NH2CO-烷基、环烷基、(杂)环烷基-烷基、(杂)芳基-烷基或(杂)芳基-CO，其中(杂)芳基和(杂)环烷基任选地被1至4个选自卤素、CN、(氟)烷基、O-(氟)烷基和烷基-O-CO的取代基取代；
R3为(杂)芳基，其被烷基-SO2-、NR2-SO2-、烷基-SO2-NR-或NR2-SO2-NR-取代，并且其中(杂)芳基任选地被1至3个选自卤素、CN、HO-烷基-、(氟)烷基、O-(氟)烷基和烷基-O-CO的取代基取代；并且
R选自H和烷基。
明显地，几乎所有的实例均具有MeSO2基团作为所需的R3取代基。与本申请的权利要求最接近的实例为(A1)至(A3)。
Zuercher等人用叔磺酰胺GSK2033描述了第一种强效的细胞活性LXR拮抗剂(J.Med.Chem.2010；53:3412)。随后，报道了该化合物显示明显程度的混杂性(promiscuity)，靶向多个其它核受体(Griffett和Burris，Biochem.Biophys.Res.Commun.2016；479:424)。所有强效的实例均具有MeSO2基团并且磺酰胺的SO2基团似乎是功效所必需的。声称GSK2033在大鼠和人肝微粒体试验中显示快速的清除(Clint>1.0mL/min/mg蛋白质)并且GSK2033的这种快速的肝代谢阻碍了其在体内的使用。因此，GSK2033仅在细胞研究中是用于LXR的有用的化学探针。
WO2014/085453描述了除以上结构GSK2033以外的结构(B)的小分子LXR反向激动剂的制备，
其中
R1选自由以下组成的组：(卤代)烷基、环烷基、(卤代)烷氧基、卤基、CN、NO2、OR、SOqR、CO2R、CONR2、OCONR2、NRCONR2、-SO2烷基、-SO2NR-烷基、-SO2-芳基、-SO2NR-芳基、杂环基、杂环基-烷基、或N-和C-键合的四唑基；
R选自H、(卤代)烷基、环烷基、环烷基-烷基、(杂)芳基、(杂)芳基-烷基、杂环基或杂环基-烷基；
n选自1至3并且q选自0至2；
X选自N或CH；
R2选自烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基-C(＝O)O-烷基、芳基-烷基-C(＝O)O-烷基、芳基-烷基-O-C(＝O)-烷基、(杂)芳基、(杂)芳基-烷基、杂环基或杂环基-烷基，其中所有R2残基被0至3个J基团取代；
R3选自烷基、(杂)芳基或(杂)芳基-烷基，其中所有R3残基被0至3个J基团取代；并且
J选自(卤代)烷基、环烷基、杂环基、(杂)芳基、卤代烷氧基、卤基、CN、NO2、OR、SOqR、CO2R、CONR2、O-CO2R、OCONR2、NRCONR2或NRCO2R。
特别地，该申请的以下化合物进一步记载于来自同一组发明人/作者的一些出版物中：SR9238描述为在胃肠外给药时抑制肝脂肪变性的肝选择性LXR反向激动剂(Griffett等人，ACS Chem.Biol.2013；8:559)。在SR9238的酯皂化之后，形成LXR无活性酸衍生物SR10389。该化合物随后具有全身性暴露。此外，记载了SR9238在胃肠外给药之后在NASH的模型中再次抑制纤维化(Griffett等人，Mol.Metab.2015；4:35)。描述了利用相关的SR9243对有氧糖酵解(Warburg效应)和脂肪生成的效果(Flaveny等人，Cancer Cell 2015；28:42)。
明显地，所有这些衍生物在联苯基部分中均具有甲基砜基团，并且WO2014/085453中示出的SAR表明，MeSO2基团被其它部分(例如-CN、-CONH2、N-连接的四唑基)代替或取向对于LXR功效是较差的。对于示出的所有化合物，未报道口服生物利用度。
如实验部分中所示，发明人确认了中性磺酰胺GSK2033和SR9238不是口服生物可利用的和肝选择性的。此外，当SR9238中的酯裂解时，形成的酸SR10389对LXR无活性。
WO2002/055484描述了结构(C)的小分子的制备，所述小分子可以用于增加低密度脂蛋白(LDL)受体的量并且用作血脂抑制剂来用于治疗高脂血症、动脉粥样硬化或糖尿病。在所有实例中，可以在二芳基部分的对位中发现酸性官能团。最接近的实例为(C1)和(C2)。
要求保护的是式(C)的结构，其中
A和B独立地表示任选取代的5元或6元芳香族环；
R1、R2和R3独立地选自H、任选取代的烃基或任选取代的杂环；
X1、X2、X3和X4独立地选自键或任选取代的二价烃基；
Y选自-NR3CO-、-CONR3-、-NR3-、-SO2-、-SO2R3-或-R3-CH2-；
Z选自-CONH-、-CSNH-、-CO-或-SO2-；并且
Ar选自任选取代的环状烃基或任选取代的杂环。
WO2006/009876描述了用于调节蛋白酪氨酸磷酸酶的活性的式(D)的化合物，
其中
L1、L2、L3独立地选自键或选自以下的任选取代的基团：亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、氧代亚环烷基、酰氨基亚环烷基、亚杂环基、亚杂芳基、C＝O、磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、酰胺基、甲酰氨基、烷基酰胺基、烷基甲酰氨基和烷氧基氧基；
G1、G2、G3独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、芳基烷基、烷芳基烷基、烯基芳基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、酰氨基、烷基氨基、烷基氨基芳基、芳基氨基、氨基烷基、氨基芳基、烷氧基、烷氧基芳基、芳基氧基、烷基酰氨基、烷基甲酰氨基、芳基甲酰氨基、烷氧基氧基、联芳基、烷氧基氧基芳基、酰氨基环烷基、羧基烷基芳基、羧基芳基、羧基酰氨基芳基、甲酰氨基、氰基烷基、氰基烯基、氰基联芳基、环烷基、环烷基氧基、环烷基氨基芳基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基芳基和磺酰基；其中各残基任选地被1至3个选自以下的取代基取代：H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷氧基、烷氧基氧基、烷基硫基、氨基、酰氨基、芳基氨基、芳基氧基、烷基氨基、烷基磺酰基、烷基羧基烷基膦酸基、芳基甲酰氨基、羧基、羧基氧基、羧基烷基、羧基烷基氧杂、羧基烯基、羧基酰氨基、羧基羟基烷基、环烷基、酰氨基、氰基、氰基烯基、氰基芳基、酰氨基烷基、酰氨基烯基、卤基、卤代烷基、卤代烷基磺酰基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、羟基、羟基烷基、羟基氨基、羟基亚氨基、杂芳基烷基氧杂、硝基、膦酸基、膦酸基烷基和膦酸基卤代烷基。
从大范围的可能的取代基中，化合物(D1)和(D2)最接近本发明的范围。所有示出的实例在分子的非联芳基部分中均具有酸性部分。
虽然迄今为止公开了很多LXR调节剂，但是仍然需要提供改进的LXR调节剂，尤其是具有确定的肝选择性的LXR反向激动剂。
因此，本发明的目的在于提供具有确定的肝选择性的改进的LXR调节剂。
发明内容
本发明涉及根据式(I)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐，
其中A、B、C、D、W、X、Y、Z、R1至R4和m如权利要求1中所定义。
发明人惊奇地发现，当羧酸或羧酸等排物(参见例如Ballatore等人，ChemMedChem2013；8:385，Lassalas等人，J.Med.Chem.2016；59:3183)共价连接至(GSK2033)的甲基砜部分或者(GSK2033)的甲基砜部分被另一种含羧酸或羧酸等排物的部分代替时，可以获得具有肝选择性性质的强效的口服生物可利用的LXR调节剂。与没有酸性部分的已知的LXR调节剂相比，本发明的化合物具有类似的或更好的LXR反向激动、拮抗或激动活性。此外，本发明的化合物在口服给药之后显示有利的肝脏/血液比率，从而可以避免破坏外周巨噬细胞中由LXR支配的抗动脉粥样硬化反向胆固醇转运。另外，酸性部分(或其生物等排物(bioisoster))的引入可以以有益的方式改善其它参数，例如微粒体稳定性、溶解性和亲脂性。
因此，本发明进一步涉及包含根据式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明进一步涉及根据式(I)的化合物，其用于预防和/或治疗由LXR介导的疾病。
因此，本发明涉及预防和/或治疗非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、代谢综合征、癌症、病毒性心肌炎和丙型肝炎病毒感染。
具体实施方式
可以利用遵循由式(I)表示的结构型式的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐，来产生LXR调节剂的期望的性质连同肝选择性，
其中
R1、R2独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R1和R2一起为氧基、3元至6元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，
其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
或者R1与相邻的来自环C的残基形成饱和或部分饱和的5元至8元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元杂环烷基，
其中环烷基或杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R3、R4独立地选自H、C1-4-烷基和卤代-C1-4-烷基；
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
或者R3和R4一起为氧基、3元至6元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，
其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
或者R3与相邻的来自环B的残基形成部分饱和的5元至8元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元杂环烷基，
其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
选自由以下组成的组：3元至10元环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至10元杂环烷基、6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR51、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR51、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2R51、C0-6-亚烷基-S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-CO2R51、C0-6-亚烷基-O-COR51、C0-6-亚烷基-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-COR51、C0-6-亚烷基-NR51-CONR51R52、C0-6-亚烷基-O-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-CO2R51和C0-6-亚烷基-NR51R52，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
选自由以下组成的组：6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，
其中芳基和杂芳基被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR61、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR61、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2R61、C0-6-亚烷基-S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-CO2R61、C0-6-亚烷基-O-COR61、C0-6-亚烷基-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-COR61、C0-6-亚烷基-NR61-CONR61R62、C0-6-亚烷基-O-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-CO2R61和C0-6-亚烷基-NR61R62，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
选自由以下组成的组：3元至10元环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至10元杂环烷基、6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR71、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR71、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2R71、C0-6-亚烷基-S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-CO2R71、C0-6-亚烷基-O-COR71、C0-6-亚烷基-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-COR71、C0-6-亚烷基-NR71-CONR71R72、C0-6-亚烷基-O-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-CO2R71、C0-6-亚烷基-NR71R72，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分饱和的环，其中该额外的环任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
选自由以下组成的组：3元至10元环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至10元杂环烷基、6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR81、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR81、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2R81、C0-6-亚烷基-S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-CO2R81、C0-6-亚烷基-O-COR81、C0-6-亚烷基-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-COR81、C0-6-亚烷基-NR81-CONR81R82、C0-6-亚烷基-O-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-CO2R81和C0-6-亚烷基-NR81R82，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
W选自O、NR11或不存在；
环D上的残基X-Y-Z关于朝向环C的连接以1,3-取向(orientation)连接；
X选自键、C0-6-亚烷基-S(＝O)n-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-、C0-6-亚烷基-O-、C0-6-亚烷基-NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝O)2NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-NR91-和C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-NR91-；
Y选自C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、3元至8元亚环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至8元亚杂环烷基，
其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Z选自-CO2H、-CONH-CN、-CONHOH、-CONHOR90、-CONR90OH、-CONHS(＝O)2R90、-NR91CONHS(＝O)2R90、-CONHS(＝O)2NR91R92、-SO3H、-S(＝O)2NHCOR90、-NHS(＝O)2R90、-NR91S(＝O)2NHCOR90、-S(＝O)2NHR90、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(NR91R92)OH、-P(＝O)H(OH)、-B(OH)2；
或者X-Y-Z选自-SO3H和-SO2NHCOR90；
或者当X不为键时，则Z另外可以选自-CONR91R92、-S(＝O)2NR91R92、
R11选自H、CN、NO2、C1-4-烷基、C(＝O)-C1-4-烷基、C(＝O)-O-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C(＝O)-卤代-C1-4-烷基和C(＝O)-O-卤代-C1-4-烷基；
R51、R52、R61、R62、R71、R72、R81、R82独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R51和R52、R61和R62、R71和R72、R81和R82在与它们所连接的氮一起时分别形成含有碳原子并且任选地含有1或2个独立地选自O、S或N的杂原子的3元至6元环；并且其中新形成的环为未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R90独立地选自C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R91、R92独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R91和R92在与它们所连接的氮一起时形成含有碳原子并且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3元至6元环；并且其中新形成的环为未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
n和m独立地选自0至2。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，R1和R2独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R1和R2一起为氧基、3元至6元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R1与相邻的来自环C的残基形成饱和或部分饱和的5元至8元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元杂环烷基，环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，R1和R2独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，R1和R2独立地选自H或Me。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，R3和R4独立地选自H和C1-4-烷基；其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
或者R3和R4一起为氧基、3元至6元环烷基或3元至6元杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R3与相邻的来自环B的残基形成部分饱和的5元至8元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
更优选地，与以上和以下实施方案中的任意者组合，R3和R4独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，R3和R4独立地选自H或Me。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，W选自O、NR11或不存在；更优选地，W为O。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，m选自0至2，更优选地，m为1或2。在与以上和以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，m为1。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的另一优选的实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地选自H或Me，并且m为1。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的另一优选的实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地选自H或Me，W为O且m为1。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，R11选自H、CN、NO2、Me、Et、C(＝O)-Me、C(＝O)-Et、C(＝O)-O-CMe3。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，R11为H。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的进一步优选的实施方案中，
选自由以下组成的组：3元至10元环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至10元杂环烷基、6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR51、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR51、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2R51、C0-6-亚烷基-S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-CO2R51、C0-6-亚烷基-O-COR51、C0-6-亚烷基-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-COR51、C0-6-亚烷基-NR51-CONR51R52、C0-6-亚烷基-O-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-CO2R51、C0-6-亚烷基-NR51R52，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分饱和的环，其中该额外的环任选地被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，选自由以下组成的组：6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，其中芳基和杂芳基为未取代的或者被1至6个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR51、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR51、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2R51、C0-6-亚烷基-S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-CO2R51、C0-6-亚烷基-O-COR51、C0-6-亚烷基-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-COR51、C0-6-亚烷基-NR51-CONR51R52、C0-6-亚烷基-O-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-CO2R51、C0-6-亚烷基-NR51R52，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，选自由以下组成的组：6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，其中6元芳基和5元至6元杂芳基被2至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基；并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至6元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟、CN、氧基、OH、Me、CF3、CHF2、OMe、OCF3和OCHF2；或者其中
10元芳基和8元至10元杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、苯并[b]噻吩、喹啉基、异喹啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基和1,5-萘啶基，其中苯基、吡啶基和嘧啶基被2至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基；并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至6元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟、CN、氧基、OH、Me、CF3、CHF2、OMe、OCF3和OCHF2；或者其中
萘基、苯并[b]噻吩、喹啉基、异喹啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基和1,5-萘啶基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自由苯基、萘基和喹啉基组成的组，其中苯基被2至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基；或者其中萘基或喹啉基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自
甚至更优选地，选自
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，选自
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的进一步优选的实施方案中，选自由6元或10元芳基和5元至10元杂芳基组成的组，其中芳基和杂芳基被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR61、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR61、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2R61、C0-6-亚烷基-S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-CO2R61、C0-6-亚烷基-O-COR61、C0-6-亚烷基-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-COR61、C0-6-亚烷基-NR61-CONR61R62、C0-6-亚烷基-O-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-CO2R61和C0-6-亚烷基-NR61R62，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫代呋喃基或呋喃基，其中苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫代呋喃基或呋喃基被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR61、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR61、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2R61、C0-6-亚烷基-S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-CO2R61、C0-6-亚烷基-O-COR61、C0-6-亚烷基-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-COR61、C0-6-亚烷基-NR61-CONR61R62、C0-6-亚烷基-O-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-CO2R61、C0-6-亚烷基-NR61R62，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中任选地苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫代呋喃基或呋喃基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫代呋喃基或呋喃基，其中苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫代呋喃基或呋喃基被1至2个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：氟、氯、溴、CN、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基、-O-氟-C1-4-烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CONH(氟-C1-4-烷基)和CON(C1-4-烷基)2。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，选自
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，为
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的进一步优选的实施方案中，选自由以下组成的组：3元至6元环烷基、3元至6元杂环烷基、6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR71、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR71、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2R71、C0-6-亚烷基-S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-CO2R71、C0-6-亚烷基-O-COR71、C0-6-亚烷基-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-COR71、C0-6-亚烷基-NR71-CONR71R72、C0-6-亚烷基-O-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-CO2R71、C0-6-亚烷基-NR71R72，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的优选的实施方案中，选自由苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基组成的组，其中苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR71、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR71、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2R71、C0-6-亚烷基-S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-CO2R71、C0-6-亚烷基-O-COR71、C0-6-亚烷基-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-COR71、C0-6-亚烷基-NR71-CONR71R72、C0-6-亚烷基-O-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-CO2R71、C0-6-亚烷基-NR71R72，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，选自由苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基组成的组，其中苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基为未取代的或者被1至2个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：氟、氯、CN、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，选自
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的进一步优选的实施方案中，选自由以下组成的组：3元至6元环烷基、3元至6元杂环烷基、6元或10元芳基、和5元至10元杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR81、C0-6-亚烷基-(3至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR81、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2R81、C0-6-亚烷基-S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2NR81R82、氧基、C0-6-亚烷基-CO2R81、C0-6-亚烷基-O-COR81、C0-6-亚烷基-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-COR81、C0-6-亚烷基-NR81-CONR81R82、C0-6-亚烷基-O-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-CO2R81、C0-6-亚烷基-NR81R82，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自由苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基组成的组，其中苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR81、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR81、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2R81、C0-6-亚烷基-S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2NR81R82、氧基、C0-6-亚烷基-CO2R81、C0-6-亚烷基-O-COR81、C0-6-亚烷基-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-COR81、C0-6-亚烷基-NR81-CONR81R82、C0-6-亚烷基-O-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-CO2R81、C0-6-亚烷基-NR81R82，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自由苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基组成的组，其中苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基为未取代的或者被1至2个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：氟、氯、CN、OH、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基、氟-C1-4-烷基、-O-氟-C1-4-烷基和C1-3-亚烷基-OH。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自由苯基或吡啶基组成的组，其中苯基或吡啶基为未取代的或者被1至2个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：氟、氯、CN、OH、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基、氟-C1-4-烷基、-O-氟-C1-4-烷基和C1-3-亚烷基-OH。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，选自
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的进一步优选的实施方案中，环D上的残基X-Y-Z关于朝向环C的连接以1,3-取向连接；
X选自键、C0-6-亚烷基-S(＝O)n-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-、C0-6-亚烷基-O-、C0-6-亚烷基-NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝O)2NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-NR91-；
Y选自C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、3元至6元亚环烷基、3元至6元亚杂环烷基，其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C3-6-环烷基、卤代-C3-6-环烷基、C3-6-杂环烷基、卤代-C3-6-杂环烷基、OH、氧基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
Z选自-CO2H、-CONH-CN、-CONHOH、-CONHOR90、-CONR90OH、-CONHS(＝O)2R90、-NR91CONHS(＝O)2R90、-CONHS(＝O)2NR91R92、-SO3H、-S(＝O)2NHCOR90、-NHS(＝O)2R90、-NR91S(＝O)2NHCOR90、-S(＝O)2NHR90、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(NR91R92)OH、-P(＝O)H(OH)、-B(OH)2；
或者X-Y-Z选自-SO3H和-SO2NHCOR90；
或者当X不为键时，则Z另外可以选自-CONR91R92、-S(＝O)2NR91R92、
R11选自H、CN、NO2、C1-4-烷基、C(＝O)-C1-4-烷基、C(＝O)-O-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C(＝O)-卤代-C1-4-烷基或C(＝O)-O-卤代-C1-4-烷基；
R90独立地选自C1-4-烷基和卤代-C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R91、R92独立地选自H和C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R91和R92在与它们所连接的氮一起时形成含有碳原子并且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3元至6元环；并且其中新形成的环为未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
n选自0至2。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，XYZ选自
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
X选自键、O、S(＝O)和S(＝O)2；
Y选自C1-3-亚烷基、3元至6元亚环烷基和3元至6元亚杂环烷基，其中亚烷基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至2个独立地选自以下的取代基取代：氟、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、OH、氧基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Z选自-CO2H和-CONHOH。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的另一优选的实施方案中，
X选自键、S、S(＝O)和S(＝O)2；
Y选自C1-3-亚烷基或C3-亚环烷基，其中亚烷基或亚环烷基为未取代的或者被1至2个独立地选自卤基或C1-4-烷基的取代基取代；和
Z为-CO2H、或者其酯或药学上可接受的盐。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，XYZ选自
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，XYZ选自
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，XYZ为和
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，XYZ为
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的进一步优选的实施方案中，
X选自O、S(＝O)和S(＝O)2；
Y选自C1-3-亚烷基、3元至6元亚环烷基和3元至6元亚杂环烷基，其中亚烷基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至2个独立地选自以下的取代基取代：氟、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、OH、氧基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Z选自-CO2H、-CONHOH、-CONR91R92、-S(＝O)2NR91R92、
R91、R92独立地选自H、C1-4-烷基和卤代-C1-4-烷基，其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
n选自0至2。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的进一步优选的实施方案中，选自
选自
选自
选自
XYZ选自
R1、R2、R3和R4独立地选自H或Me；
W为O；和
m选自1或2。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自
选自
选自
选自
XYZ选自
R1、R2、R3和R4独立地选自H或Me；
W为O；和
m选自1或2。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自
选自
选自
选自
XYZ选自
R1、R2、R3和R4独立地选自H或Me；
W为O；和
m为1。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、苯并[b]噻吩、喹啉基、异喹啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基和1,5-萘啶基，其中苯基、吡啶基和嘧啶基被2至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基；并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至6元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟、CN、氧基、OH、Me、CF3、CHF2、OMe、OCF3和OCHF2；或者其中
萘基、苯并[b]噻吩、喹啉基、异喹啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基和1,5-萘啶基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的甚至更优选的实施方案中，选自由苯基、萘基和喹啉基组成的组，其中苯基被2至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基；或者其中萘基或喹啉基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的另一优选的实施方案中，
R1、R2、R3和R4独立地选自H或Me；和
m为1；
W选自O、NR11或不存在；
R11选自H、CN、NO2、C1-4-烷基、C(＝O)-C1-4-烷基、C(＝O)-O-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C(＝O)-卤代-C1-4-烷基和C(＝O)-O-卤代-C1-4-烷基；
选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、嘧啶基、萘基、苯并[b]噻吩、喹啉基、异喹啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基和1,5-萘啶基，其中苯基、吡啶基和嘧啶基被2至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基；并且其中任选地芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至6元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下的取代基取代：氟、CN、氧基、OH、Me、CF3、CHF2、OMe、OCF3和OCHF2；或者其中
萘基、苯并[b]噻吩、喹啉基、异喹啉基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基和1,5-萘啶基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基；
选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫代呋喃基或呋喃基，其中苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫代呋喃基或呋喃基被1至2个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：氟、氯、溴、CN、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基、-O-氟-C1-4-烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CONH(氟-C1-4-烷基)和CON(C1-4-烷基)2；
选自由苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基组成的组，其中苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基为未取代的或者被1至2个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：氟、氯、CN、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基；
选自由苯基或吡啶基组成的组，其中苯基或吡啶基为未取代的或者被1至2个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：氟、氯、CN、OH、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基、氟-C1-4-烷基、-O-氟-C1-4-烷基和C1-3-亚烷基-OH；
X选自键、S、S(＝O)和S(＝O)2；
Y选自C1-3-亚烷基或C3-亚环烷基，其中亚烷基或亚环烷基任选地被1至2个独立地选自卤基或C1-4-烷基的取代基取代；和
Z为-CO2H、或者其酯或药学上可接受的盐。
在与以上或以下实施方案中的任意者组合的更优选的实施方案中，
R1、R2、R3和R4独立地选自H或Me；和
m为1；
W选自O、NR11或不存在；
R11选自H、CN、NO2、C1-4-烷基、C(＝O)-C1-4-烷基、C(＝O)-O-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C(＝O)-卤代-C1-4-烷基和C(＝O)-O-卤代-C1-4-烷基；
选自由苯基、萘基和喹啉基组成的组，其中苯基被2至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基；或者其中萘基或喹啉基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基；
选自由以下组成的组：苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫代呋喃基或呋喃基，其中苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫代呋喃基或呋喃基被1至2个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：氟、氯、溴、CN、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基、-O-氟-C1-4-烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CONH(氟-C1-4-烷基)和CON(C1-4-烷基)2；
选自由苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基组成的组，其中苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基为未取代的或者被1至2个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：氟、氯、CN、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基；
选自由苯基或吡啶基组成的组，其中苯基或吡啶基为未取代的或者被1至2个独立地选自由以下组成的组中的取代基取代：氟、氯、CN、OH、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基、氟-C1-4-烷基、-O-氟-C1-4-烷基和C1-3-亚烷基-OH；
X选自键、S、S(＝O)和S(＝O)2；
Y选自C1-3-亚烷基或C3-亚环烷基，其中亚烷基或亚环烷基为未取代的或者被1至2个独立地选自卤基或C1-4-烷基的取代基取代；和
Z为-CO2H、或者其酯或药学上可接受的盐。
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，化合物选自
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的最优选的实施方案中，化合物选自
在与以上和以下实施方案中的任意者组合的最高优选的实施方案中，化合物选自
本发明还提供本发明的化合物，其用作药剂。
还提供本发明的化合物，其用于预防和/或治疗由LXR介导的疾病。
还提供本发明的化合物，其用于治疗选自以下的LXR介导的疾病：非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症、肝纤维化、肥胖症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、代谢综合征、心脏脂肪变性、癌症、病毒性心肌炎、丙型肝炎病毒感染或其并发症、以及例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用。
还提供包含本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
在本发明的上下文中，“C1-4-烷基”意指具有1至4个碳原子的饱和烷基链，其可以为直链的或支链的。其实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
术语“卤代-C1-4-烷基”意指烷基链中的一个以上的氢原子被卤素代替。其优选实例为CF3。
“C0-6-亚烷基”意指各基团为二价并且连接所附接的残基与分子的其余部分。此外，在本发明的上下文中，“C0-亚烷基”旨在表示键，而C1-亚烷基意指亚甲基连接体，C2-亚烷基意指亚乙基连接体或甲基取代的亚甲基连接体等。在本发明的上下文中，C0-6-亚烷基优选表示键、亚甲基、亚乙基或亚丙基。
类似地，“C2-6-亚烯基”和“C2-6-亚炔基”意指连接分子的两部分的二价烯基或炔基。
3元至10元环烷基意指包含3至10个碳原子的饱和或部分不饱和的单环体系、二环体系、螺环体系或多环体系。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛烷基、螺[3.3]庚基、二环[2.2.1]庚基、金刚烷基和戊环[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛基。因此，3元至6元环烷基意指包含3至6个碳原子的饱和或部分不饱和的单环体系、二环体系或螺环体系，而5元至8元环烷基意指包含5至8个碳原子的饱和或部分不饱和的单环体系、二环体系或螺环体系。
3元至10元杂环烷基意指饱和或部分不饱和的3元至10元碳单环、二环、螺环或多环，其中1、2、3或4个碳原子分别被1、2、3或4个杂原子代替，其中杂原子独立地选自N、O、S、SO和SO2。其实例包括环氧基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、1,4-二噁烷基、吗啉基、4-奎宁环基、1,4-二氢吡啶基和6-氮杂二环[3.2.1]辛烷基。杂环烷基可以经由碳原子、氮原子(例如吗啉或哌啶中的氮原子)或硫原子与分子的其余部分连接。S-连接的杂环烷基的实例为环状亚胺基磺酰胺(sulfonimidamide)
5元至10元单环或二环杂芳香族环体系(在本申请中也称为杂芳基)意指包含至多4个独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的芳香族环体系。单环杂芳香族环的实例包括吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基和噻二唑基。其进一步意指二环体系，其中杂原子可以存在于包括桥头原子的一个或两个环中。其实例包括喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、吲嗪基和吡唑并[1,5-a]嘧啶基。杂芳基体系的氮原子或硫原子也可以任选地被氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。如果没有另外说明，杂芳基体系可以经由碳原子或氮原子来连接。N-连接的杂环的实例为
6元至10元单环或二环芳香族环体系(在本申请中也称为芳基)意指如苯基或萘基等芳香族碳环。
术语“N-氧化物”表示其中杂芳香族体系(优选吡啶基)中的氮被氧化的化合物。此类化合物可以以已知的方式通过使本发明的化合物(例如吡啶基中)与H2O2或过酸在惰性溶剂中反应来获得。
卤素选自氟、氯、溴和碘，更优选氟或氯并且最优选氟。
本文中给出的任意式或结构还旨在表示化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。除一个或多个原子被具有选定的原子质量或质量数的原子代替以外，同位素标记的化合物具有由本文中给出的式所示的结构。可以引入本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如引入如3H、13C和14C等放射性同位素的那些。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究、反应动力学研究、检测或显像技术，例如包括药物或底物组织分布分析的正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)，或者用于患者的放射性治疗。本公开的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过进行在下述方案中或实施例和制备中公开的过程、通过用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
本公开也包括式(I)的化合物的“氘代类似物”，其中连接至碳原子的1至n个氢被氘代替，其中n为分子中的氢的个数。此类化合物在对哺乳动物，例如人类给药时可以显示增加的对代谢的抗性，因此可以用于延长式(I)的任意化合物的半衰期。参见，例如Foster，Trends Pharmacol.Sci.1984:5；524。通过本领域公知的手段，例如通过采用其中一个或多个氢被氘代替的原料来合成此类化合物。
本公开的氘标记或取代的治疗性化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药物代谢动力学)性质，该性质与分布、代谢和排泄(ADME)相关。用如氘等较重的同位素取代可以由于较大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如延长的体内半衰期、降低的剂量要求和/或治疗指数的改善。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。
此类较重的同位素，特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子(isotopicenrichment factor)来定义。在本公开的化合物中，未具体地指定为特定的同位素的任意原子意在表示该原子的任意稳定的同位素。除非另有说明，否则当将位置具体地指定为“H”或“氢”时，该位置应理解为在其天然丰度同位素组成下具有氢。因此，在本公开的化合物中，具体地指定为氘(D)的任意原子意在表示氘。
此外，本发明的化合物部分地进行互变异构。例如，如果环中包含氮原子的杂芳香族基团被与氮原子相邻的碳原子上的羟基取代，则可以出现以下互变异构：
环烷基或杂环烷基可以为连接的直链或螺环，例如当环己烷被杂环烷基氧杂环丁烷取代时，以下结构是可能的：
术语“1,3-取向”意指在环上取代基具有至少一种可能性，其中3个原子在连接至环体系的两个取代基之间，例如
本领域技术人员将理解，当可选的取代基的列表包括由于它们的化合价要求或其它原因而不能用于取代特定的基团的成员时，该列表旨在用本领域技术人员的知识来解读为仅包括适合于取代特定的基团的列表中的那些成员。
本发明的化合物可以为前药化合物的形式。“前药化合物”意指通过在生物体中的生理条件下与酶或胃酸等的反应，例如通过氧化、还原或水解等(每一种以酶促方式进行)转化为根据本发明的化合物的衍生物。前药的实例为如下化合物，其中将本发明的化合物中的氨基酰化、烷基化或磷酸化以形成例如二十烷酰基氨基、丙氨酰基氨基、特戊酰基氧基甲基氨基，或者其中将羟基酰化、烷基化、磷酸化或转化为硼酸酯，例如乙酰基氧基、棕榈酰基氧基、特戊酰基氧基、琥珀酰基氧基、富马酰基氧基、丙氨酰基氧基，或者其中将羧基酯化或酰胺化。这些化合物可以根据公知的方法由本发明的化合物来生产。前药的其它实例为以下化合物(在本申请中称为“酯前药”)，其中本发明的化合物中的羧酸酯例如转化为烷基酯、芳基酯、芳基亚烷基酯、氨基酯、胆碱酯、酰氧基烷基酯、1-((烷氧基羰基)氧基)-2-烷基或亚麻酰基酯。
羧酸的前药的示例性结构为
当羧酸与来自分子的羟基形成内酯时，也可以形成酯前药。示例性实例为
术语“-CO2H或其酯”意指旨在羧酸及烷基酯，例如
本发明的化合物的代谢产物也在本发明的范围内。
在会发生本发明的化合物或它们的前药的互变异构(例如，酮-烯醇互变异构)的情况下，个体形式(例如，酮和烯醇形式)以及它们的任意比例的混合物各自在本发明的范围内。这同样适用于立体异构体，例如对映异构体、顺式/反式异构体和构象异构体等。
如果期望，则可以通过本领域公知的方法，例如通过液相色谱来分离异构体。这同样适用于通过使用例如手性固定相的对映异构体。此外，对映异构体可以通过如下来分离：将它们转化为非对映异构体，即与对映异构纯的辅助化合物偶联，随后分离所得的非对映异构体并且裂解辅助残基。可选地，可以使用光学纯的原料从立体选择性合成获得本发明的化合物的任意对映异构体。从外消旋混合物获得纯的对映异构体的另一方式将使用利用手性抗衡离子的对映选择性结晶。
本发明的化合物可以为药学上可接受的盐或溶剂化物的形式。术语“药学上可接受的盐”是指由包括无机碱或酸和有机碱或酸的药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。在本发明的化合物含有一种或多种酸性或碱性基团的情况下，本发明还包括它们相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是它们的药学上可利用的盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物可以存在于这些基团上并且可以根据本发明用作例如碱金属盐、碱土类金属盐或铵盐。此类盐的更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、或者与氨或如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸等有机胺的盐。可以存在含有一种或多种碱性基团，即可以质子化的基团的本发明的化合物，并且可以根据本发明以它们与无机或有机酸的加成盐的形式使用。适宜的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸、和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，则本发明除了所提及的盐形式以外，还包括内盐或甜菜碱(两性离子)。相应的盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法，例如，通过使这些与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或者通过与其它盐的阴离子交换或阳离子交换来获得。本发明还包括如下的本发明的化合物的所有盐，其由于低的生理学相容性而不直接适用于药物，但是可以作为例如中间体用于化学反应或用于制备药学上可接受的盐。
此外，本发明的化合物可以以溶剂化物的形式存在，例如包括作为水溶剂化物或者例如醇类、特别是乙醇等药学上可接受的溶剂化物的那些。
此外，本发明提供药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物、或其前药化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
“药物组合物”意指一种或多种活性成分，和构成载体的一种或多种惰性成分，以及直接地或间接地来自任意两种或多种成分的组合、复合或聚集，或者来自一种或多种成分的解离，或者来自一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用的任意产物。因此，本发明的药物组合物涵盖通过将至少一种本发明的化合物与药学上可接受的载体混合而制得的任意组合物。
本发明的药物组合物可以另外包含一种或多种其它化合物作为活性成分，如前药化合物或其它核受体调节剂。
组合物适合于经口服、直肠、局部、胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)、经眼部(眼睛)、经肺(经鼻或经颊吸入)或经鼻给药，但是在任意给定的情况下，最适宜的途径将取决于所治疗的病况的性质和严重程度以及活性成分的性质。它们可以方便地以单位剂型提供并且通过药学领域中公知的任意方法来制备。
本发明的化合物用作LXR调节剂。
包括LXR配体的核受体的配体可以用作激动剂、拮抗剂或反向激动剂。该上下文中的激动剂意指结合至受体并且刺激其转录活性的小分子配体，所述转录活性如通过例如在LXR应答元件的控制下转录的mRNA或蛋白的增加来确定。也可以在生物化学或细胞体外分析中测定转录活性，所述分析仅采用LXRα或LXRβ的配体结合结构域，但是使用与辅因子(即辅阻遏物或辅激活物)的相互作用，潜在地联合遗传DNA结合元件例如Gal4结构域，以监测激动、拮抗或反向激动活性。
鉴于在该定义下的激动剂刺激LXR-或LXR-Gal4-驱动的转录活性，将拮抗剂定义为结合至LXR并因此抑制原本经由内源性LXR配体发生的转录激活的小分子。
反向激动剂与拮抗剂的不同之处在于，其不仅结合至LXR并且抑制转录活性，而且即使在没有内源性激动剂的情况下，其也主动地关闭由LXR引导的转录。而难以区分体内的LXR拮抗活性与反向激动活性，鉴于总是存在一定水平的内源性LXR激动剂，生物化学或细胞报告基因分析可以更清楚地区分两种活性。在分子水平上，反向激动剂不允许辅激活物蛋白或其活性部分的募集，然而其应当导致辅阻遏物蛋白或其活性部分的主动募集。在该上下文中的LXR拮抗剂将定义为既不导致辅激活物募集也不导致辅阻遏物募集而是仅通过代替LXR激动剂来起作用的LXR配体。因此，强制使用例如Gal4-哺乳动物-双杂交分析等分析，以区分募集辅激活物或辅阻遏物的LXR化合物(Kremoser等人，Drug Discov.Today2007；12:860；Gronemeyer等人，Nat.Rev.Drug Discov.2004；3:950)。
由于LXR激动剂、LXR拮抗剂和LXR反向激动剂之间的界限不是清晰的而是流畅的，因此创造了术语“LXR调节剂”以涵盖不是明确的LXR激动剂而是显示一定程度的辅阻遏物募集以及降低的LXR转录活性的所有化合物。因此，LXR调节剂涵盖LXR拮抗剂和LXR反向激动剂，并且应当注意的是，如果弱的LXR激动剂阻止完全激动剂完全转录激活，则甚至弱的LXR激动剂也可以用作LXR拮抗剂。
图1将示出LXR激动剂、拮抗剂与反向激动剂之间的差异，此处由它们募集辅激活物或辅阻遏物的不同能力来区分。
图1：LXR激动剂、拮抗剂与反向激动剂之间的差异。
化合物可用于预防和/或治疗由LXR介导的疾病。优选的疾病为与脂肪变性，即组织脂肪累积相关的所有病症。此类疾病涵盖包括非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症和肝纤维化的全谱非酒精性脂肪肝疾病，此外还涵盖胰岛素抵抗、代谢综合征和心脏脂肪变性。基于LXR调节剂的药物也可用于治疗丙型肝炎病毒感染或其并发症，并且用于预防例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用。
LXR调节剂的一套不同的应用可以用于治疗癌症。LXR拮抗剂或反向激动剂可用于抵消与从正常分化的细胞向癌细胞的转变相关的所谓的Warburg效应(参见Liberti等人，Trends Biochem.Sci.2016；41:211；Ward&Thompson,Cancer Cell 2012；21:297-308)。此外，已知LXR调节先天和适应性免疫系统的各种组分。已知为内源性LXR激动剂的氧化固醇被鉴定为在肿瘤微环境中发现的LXR依赖性免疫抑制效应的调节剂(Traversari等人，Eur.J.Immunol.2014；44:1896)。因此，假定LXR拮抗剂或反向激动剂能够刺激免疫系统和抗原呈递细胞，特别是引发抗肿瘤免疫反应是合理的。LXR拮抗剂或反向激动剂的后一种效应可以用于治疗晚期癌症，通常并且特别是用于显示不良免疫反应和高度升高的Warburg代谢体征的那些类型的癌症实体瘤。
更具体地，显示LXR反向激动剂SR9243的抗癌活性通过干扰体外不同肿瘤细胞和无胸腺小鼠体内的SW620结肠肿瘤细胞中的Warburg效应和脂肪生成来介导(参见Flaveny等人，Cancer Cell.2015；28:42；Steffensen,Cancer Cell 2015；28:3)。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以抵消糖皮质激素的致糖尿病效应而不损害糖皮质激素的抗炎效应，并且因此可以用于预防例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用(Patel等人，Endocrinology 2017:inpress；doi：10.1210/en.2017-00094)。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以用于治疗丙型肝炎病毒介导的肝脂肪变性(参见García-Mediavilla等人，Lab Invest.2012；92:1191)。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以用于治疗病毒性心肌炎(参见Papageorgiou等人，Cardiovasc Res.2015；107:78)。
LXR调节剂(优选LXR反向激动剂)可以用于治疗胰岛素抵抗(参见Zheng等人，PLoSOne 2014；9:e101269)。
实验部分
本发明的化合物可以通过包括以下方案I和II中记载的过程的本领域已知的方法的组合来制备。
方案I：磺酰胺的合成
在当W不为氧原子的情况下，本发明的化合物可以如方案II中概述的来制备：磺酰氯II-a可以转化为亚磺酸II-b。用草酰氯活化成相应的亚磺酰氯然后与胺偶联(参见Zhu等人，Tetrahedron:Asymmetry 2011；22:387)得到中间体，其可以如以上方案I中所概述的来进行处理，从而最终得到亚磺酰胺II-c。
亚磺酰胺II-d可以用Boc2O保护成氨基甲酸叔丁酯II-e(参见Maldonado等人，Tetrahedron 2012；68:7456)、用N-氯琥珀酰亚胺活化并且与胺偶联(参见Battula等人，Tetrahedron Lett.2014；55:517)以得到中间体，其可以如以上方案I中所概述的来进行处理，从而最终得到亚胺基磺酰胺II-f。
磺酰氯II-a可以转化为R11取代的亚磺酰胺II-g然后与US20160039846中所概述的类似地用次氯酸叔丁酯活化。与胺偶联得到中间体，其可以如以上方案I中所概述的来进行处理，从而最终得到取代的亚胺基磺酰胺II-h。
方案II：亚磺酰胺和亚胺基磺酰胺的合成
缩写
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
BINAP 2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘
B2Pin2 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷
Boc N-叔丁氧基羰基
br 宽(NMR中的信号)
m-CPBA 间-氯过苯甲酸
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
dppf 1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
EA 乙酸乙酯
FCC 快速柱色谱(在SiO2上)
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NCS N-氯琥珀酰亚胺
Pin 频哪醇(OCMe2CMe2O)
PE 石油醚
Pd/C 钯碳
rt 室温
sat. 饱和
s-phos 2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲烷磺酸根(CF3SO3-)
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMS 三甲基甲硅烷基
X-phos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
以“C”开头的实例(例如“C3/2”)为比较例。
制备例P1
2-((3-溴苯基)磺酰基)丙酸甲酯(P1)
在室温下向2-((3-溴苯基)磺酰基)乙酸甲酯(500mg，1.71mmol)和K2CO3(354mg，2.57mmol)在丙酮(20mL)中的悬浮液添加MeI(0.11mL，1.71mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌过夜并且过滤。将滤液浓缩从而得到作为黄色油状物的粗制化合物P1。MS：307(M+1)+。
制备例P2
2-((3-溴苯基)磺酰基)-2-甲基丙酸甲酯(P2)
将2-((3-溴苯基)磺酰基)乙酸酯(500mg，1.71mmol)和NaH(152mg，60％在油上，3.8mmol)在无水DMF(10mL)中的悬浮液在0℃下搅拌0.5h，然后在0℃下将MeI(0.7mL，3.77mmol)添加至溶液中。将混合物在室温下搅拌2h，用H2O稀释并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的粗制化合物P2。MS：321(M+1)+。
制备例P3
步骤1：4-溴-2,6-二氟苯甲酸叔丁酯(P3a)
将4-溴-2,6-二氟苯甲酸(25.0g，110mmol)、Boc2O(50.0g，242mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.3g，11mmol)在tert-BuOH(200mL)中的混合物在40℃下搅拌过夜、浓缩并且通过FCC(PE:EA＝50:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P3a。MS：292(M+1)+。
步骤2：4-溴-2-氟-6-((2-甲氧基-2-氧基乙基)硫基)苯甲酸叔丁酯(P3b)
在0℃下向2-巯基乙酸甲酯(11.2g，106mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液添加NaH(5.1g，60％，127mmol)。将混合物搅拌30min。然后将化合物P3a(31g，106mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液添加至混合物中。将混合物在室温下搅拌2h、用H2O(1000mL)稀释并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤、浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P3b。MS：378(M+1)+。
步骤3：4-溴-2-氟-6-((2-甲氧基-2-氧基乙基)硫基)苯甲酸(P3c)
将化合物P3b(18g，47.5mmol)和TFA(30mL)在DCM(60mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，在真空中浓缩，用Et2O稀释并且搅拌30min。将混合物过滤，从而得到作为白色固体的化合物P3c。
步骤4：2-((5-溴-3-氟-2-(羟基甲基)苯基)硫基)乙酸甲酯(P3d)
在0℃下向化合物P3c(12g，37.3mmol)在THF(100mL)中的溶液添加TEA(10mL)。然后在0℃下将氯甲酸异丁酯(5.5g，41.0mmol)缓慢地添加至反应混合物中。将混合物在0℃下搅拌30min，过滤并且用THF(100mL)洗涤。将滤液冷却至0℃并且缓慢地添加NaBH4(2.8g，74.6mmol)。使混合物升温至室温并保持3h。添加饱和NH4Cl(1000mL)并且将溶液用EA(2×200mL)萃取。将合并的有机层相继用水(500mL)和盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE/EA＝10:1)来纯化，从而得到作为白色固体的标题化合物P3d。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.43(t,J＝1.6Hz,1H),7.19(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.85(d,J＝2.0Hz,2H),3.73(s,2H),3.72(s,3H),2.59(br s,1H).MS：306.9/308.9(M+1)+。
步骤5：2-((2-(乙酰氧基甲基)-5-溴-3-氟苯基)硫基)乙酸甲酯(P3)
在N2下，将化合物P3d(3.5g，11.4mmol)在DCM(100mL)中的溶液用催化量的4-(二甲基氨基)-吡啶(140mg，1.1mmol)处理。向混合物添加TEA(1.7g，17.1mmol)和Ac2O(1.4g，13.7mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1h，用1N HCl(100mL)、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为白色固体的粗制化合物P3，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
制备例P4
步骤1：4-(三氟甲基)噻唑-2-甲酸乙酯(P4a)
将3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(6.2mL，35mmol)和2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(8.0g，60mmol)在EtOH(150mL)中的溶液在85℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，用水稀释并且用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝100:1至50:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P4a。
步骤2：(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)甲醇(P4b)
在0℃下向化合物P4a(7.53g，33mmol)在MeOH(30mL)中的溶液添加NaBH4(2.5g，66mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h，浓缩，用水稀释并且用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1至5:1)来纯化，从而得到作为黄色固体的化合物P4b。
步骤3：2-(氯甲基)-4-(三氟甲基)噻唑(P4)
将化合物P4b(1.0g，5.5mmol)、PPh3(2.15g，8.2mmol)和CCl4(10mL)在甲苯(30mL)中的溶液在120℃下搅拌过夜，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为黄色固体的化合物P4。
制备例P5
4-(氯甲基)-2-(三氟甲基)噻吩(P5)
在室温下向(5-(三氟甲基)噻吩-3-基)甲醇(500mg，2.74mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加SOCl2(0.60mL，8.22mmol)。将混合物在室温下搅拌8h并且用1N Na2CO3调节至pH约为8。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P5。
制备例P6
步骤1：(4-溴苄基)氨基磺酸(P6a)
在0℃下向(4-溴苯基)甲胺(5.0g，26.9mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加HSO3Cl(1.89g，16.2mmol)并且将混合物在N2下在室温下搅拌0.5h，过滤并且将残余物用浓HCl洗涤。将固体干燥，从而得到作为白色固体的粗制产物P6a。
步骤2：(4-溴苄基)氨磺酰氯(P6b)
向粗制化合物P6a(5.0g)在甲苯(30mL)中的溶液添加PCl5(1.96g，9.43mmol)并且将混合物在120℃下搅拌1.5h，冷却并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且直接用于下一步骤。
步骤3：N-(4-溴苄基)-1,3,3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷-6-磺酰胺(P6)
向1,3,3-三甲基-6-氮杂二环[3.2.1]辛烷(600mg，3.92mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加TEA(400mg，3.92mmol)和粗制化合物P6b。将混合物在室温下搅拌过夜并且过滤。将滤液浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P6。
制备例P7和P7-1
步骤1：4-溴-2-(溴甲基)-1-甲苯(P7a)
在冰浴冷却下向(5-溴-2-甲基苯基)甲醇(2.7g，13.4mmol)在THF(50mL)中的溶液添加PBr3(0.6mL，6.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h，用水(100mL)稀释，用饱和NaHCO3碱化至pH＝7并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物P7a。
步骤2：2-(5-溴-2-甲基苯基)乙腈(P7b)
在室温下向化合物P7a(3.5g，13.3mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加NaCN(715mg，14.6mmol)。将混合物在60℃下搅拌5h，用水(100mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为白色固体的粗制化合物P7b。
步骤3：2-(5-溴-2-甲基苯基)乙酸(P7c)
在室温下向化合物P7b(1.6g，7.6mmol)在水(50mL)和EtOH(50mL)中的溶液添加KOH(4.3g，76mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜，然后使EtOH蒸发，并且将溶液用1N HCl酸化至pH＝3并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为白色固体的粗制化合物P7c。
步骤4：2-(5-溴-2-甲基苯基)乙酸甲酯(P7d)
在室温下向化合物P7c(1.5g，6.6mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加浓H2SO4(0.3mL)。将混合物在回流下搅拌过夜，蒸发并且溶解于EA(50mL)和水(20mL)中。将混合物用饱和NaHCO3碱化至pH＝7并且用EA(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的粗制化合物P7d。
步骤5：2-(5-溴-2-甲基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(P7e)
在冰浴冷却下向化合物P7d(9.5g，39.1mmol)在无水DMF(100mL)中的溶液添加NaH(3.9g，60％，98mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后添加18-冠-6(1.1g，7.8mmol)和MeI(12.2mL，196mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水(200mL)稀释并且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且蒸发。再次重复该过程，然后将获得的残余物通过FCC(PE:EA＝20:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的粗制化合物P7e。
步骤6：2-(5-溴-2-(溴甲基)苯基)-2-甲基丙酸甲酯(P7f)
在室温下在N2下向化合物P7e(9.0g，33.2mmol)在CCl4(150mL)中的溶液添加NBS(6.5g，36.5mmol)和过氧化苯甲酰(799mg，3.3mmol)。将混合物在回流下搅拌过夜并且浓缩。将残余物溶解于EA(200mL)中，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的粗制化合物P7f。
步骤7：2-(2-(乙酰氧基甲基)-5-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(P7g)
在室温下向化合物P7f(11.0g，31.4mmol)在DMF(100mL)中的溶液添加KOAc(6.2g，63mmol)和KI(50mg，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，用水(200mL)稀释并且用EA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P7g。
步骤8：6-溴-4,4-二甲基异色满-3-酮(P7)
在室温下向化合物P7g(5.5g，16.7mmol)在MeOH(50mL)和水(50mL)中的溶液添加KOH(3.7g，63mmol)。将混合物在室温下搅拌5h然后浓缩。将残余物用1N HCl酸化至pH＝5，在室温下搅拌1h然后过滤。将滤饼用PE/EA(20mL，10/1)洗涤，从而得到作为白色固体的化合物P7。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.36(s,2H),1.58(s,6H).MS：255(M+1)+。
步骤9：4,4-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异色 满-3-酮(P7-1)
在室温下在N2下向化合物P7(900mg，3.53mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(986mg，3.88mmol)和KOAc(1.04g，10.6mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2(284mg，0.35mmol)。将混合物在100℃下搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物P7-1。
制备例P8
5-溴-2-(溴甲基)-3-氯噻吩(P8)
将(3-氯噻吩-2-基)甲醇(500mg，3.36mmol)在AcOH(30mL)中的混合物在15℃下搅拌。然后将Br2(644mg，4.03mmol)滴加至混合物中。将混合物用水稀释并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物P8。
制备例P9
步骤1：(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)氨基甲酸叔丁酯(P9a)
将5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酸(1.0g，5.5mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(2.4mL，11mmol)和TEA(0.8mL，11mmol)在叔丁醇(15mL)中的溶液回流过夜，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝40:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P9a。
步骤2：(2,4,6-三甲苯基磺酰基)(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (P9b)
向NaH(180mg，60％，4.4mmol)在无水DMF(15mL)中的悬浮液添加化合物P9a(550mg，2.2mmol)。在将混合物搅拌30min之后，添加2,4,6-三甲基苯磺酰氯(480mg，2.2mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，用H2O(100mL)稀释并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且通过FCC(PE:EA＝100:1)来纯化，从而得到作为黄色固体的化合物P9b。
步骤3：2,4,6-三甲基-N-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)苯磺酰胺(P9)
向化合物P9b(138mg，0.32mmol)在DCM(20mL)中的混合物添加TFA(1.5mL)。将混合物在室温下搅拌2h并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物P9，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
制备例P10
步骤1：(E)-2-(2-硝基乙烯基)呋喃(P10a)
在0℃下向呋喃-2-甲醛(50g，0.52mol)在MeOH(100mL)中的溶液滴加硝基甲烷(70mL，1.30mol)和1N NaOH(1.3L)。然后添加冰/水(250mL)。将混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下将混合物缓慢地添加至8.0M HCl(500mL)中直至反应完成。将混合物过滤，从而得到作为黄色固体的化合物P10a。
步骤2：2-(呋喃-2-基)乙-1-胺(P10)
在0℃下向化合物P10a(63.0g，0.45mol)在无水THF(400mL)中的溶液添加LiAlH4(69g，1.81mol)。将混合物在0℃下搅拌2h。在0℃下向混合物添加H2O(69mL)、10％NaOH(69mL)和H2O(207mL)。将混合物过滤、浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1至1:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物P10。
制备例P11
步骤1：N-(4-溴苄基)-N-((5-甲酰基呋喃-2-基)甲基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺 (P11a)
在室温下向5-(氯甲基)呋喃-2-甲醛(310mg，2.14mmol)和化合物1a(786mg，2.14mmol)在ACN(20mL)中的溶液添加K2CO3(591mg，4.28mmol)和KI(355mg，2.14mmol)。将混合物在N2下在80℃下搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1至10:1)来纯化，从而得到作为黄色固体的化合物P11a。
步骤2：N-(4-溴苄基)-N-((5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2,4,6-三甲基苯磺酰 胺(P11)
在0℃下向化合物P11a(600mg，1.3mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加二乙基氨基三氟化硫(1.6mL，12.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在30℃下搅拌过夜，用NaHCO3淬灭并且用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1)来纯化，从而得到作为黄色固体的化合物P11。
实施例1
步骤1：N-(4-溴苄基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺(1a)
向2,4,6-三甲基苯磺酰氯(5.86g，27mmol)和TEA(4.1g，40mmol)在DCM(100mL)中的溶液中逐份添加(4-溴苯基)甲胺(5.0g，27mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，用HCl(2N，100mL)、水和盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，从而获得化合物1a。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.38-7.35(m,2H),7.05-7.02(m,2H),6.94(s,2H),4.76(t,J＝6.0Hz,1H),4.04(d,J＝6.0Hz,2H),2.62(s,6H),2.31(s,3H)。
步骤2：2-(4'-(((2,4,6-三甲基苯基)磺酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酸 乙酯(1b)
在N2下向化合物1a(150mg，0.41mmol)、2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸乙酯(237mg，0.82mmol)、s-phos(33mg，80μmol)和K3PO4(354mg，1.63mmol)在乙二醇二甲醚/H2O(15mL/0.5mL)中的悬浮液添加Pd2dba3(9mg，10μmol)。将混合物在110℃下搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物1b。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.49-7.26(m,6H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(s,2H),4.76(t,J＝6.0Hz,1H),4.20-4.11(m,4H),3.67(s,2H),2.65(s,6H),2.30(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：2-(4'-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯基)磺酰 氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酸乙酯(1)
将化合物1b(113mg，0.25mmol)、2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(63mg，0.28mmol)和Cs2CO3(163mg，0.50mmol)在DMF(50mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，用水(50mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物1。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.53-7.34(m,6H),7.19(d,J＝7.8Hz,2H),6.99(s,2H),6.65(d,J＝3.3Hz,1H),6.22(d,J＝3.3Hz,1H),4.36(s,2H),4.27(s,2H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(s,2H),2.64(s,6H),2.32(s,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H).MS：598.1(M–1)–。
实施例2
2-(4'-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯基)磺酰氨基)甲 基)-[1,1'-联苯]-3-基)乙酸(2)
向化合物1(116mg，0.19mmol)在THF(10mL)和水(4mL)中的溶液添加LiOH·H2O(18mg，0.43mmol)，并且将反应在室温下搅拌过夜，用HCl(2N，10mL)酸化并且用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并且浓缩，从而得到作为白色固体的化合物2。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.55(d,J＝6.3Hz,2H),7.50(s,1H),7.45(d,J＝5.7Hz,1H),7.35(t,J＝5.7Hz,1H),7.24(s,1H),7.21(d,J＝6.3Hz,2H),7.06(s,2H),7.02(d,J＝2.2Hz,1H),6.37(d,J＝2.2Hz,1H),4.36(s,2H),4.32(s,2H),3.52(s,2H),2.55(s,6H),2.27(s,3H).MS：570.1(M–1)–。
实施例2/1至2/4
使用合适的结构单元，类似于针对实施例1和2所描述的来制备以下实施例。
实施例3
步骤1：N-(4-溴苄基)-2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯磺酰 胺(3a)
将N-(4-溴苄基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺1a(5.5g，14.9mmol)、2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(9.0g，43.3mmol)和K2CO3(4.0g，28.8mmol)在丙酮(100mL)中的混合物加热至65℃过夜，冷却并且过滤。将滤液浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1)来纯化，从而得到作为黄色固体的化合物3a。
步骤2：2,4,6-三甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 苄基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺(3b)
向化合物3a(500mg，0.97mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液添加B2Pin2(271mg，1.06mmol)、KOAc(285mg，2.90mmol)和Pd(dppf)Cl2(71mg，0.10mmol)。将混合物在回流下在N2下搅拌过夜，冷却至室温，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物3b。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ7.73(d,J＝8.1Hz,2H),7.09(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(s,2H),6.64(d,J＝3.3Hz,1H),6.22(d,J＝3.3Hz,1H),4.31(s,2H),4.22(s,2H),2.61(s,6H),2.31(s,3H),1.33(s,12H)。
步骤3：4'-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯基)磺酰氨 基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-磺酸(3)
在N2下向化合物3b(800mg，1.42mmol)、3-溴苯磺酸钠(368mg，1.42mmol)和Pd(PPh3)4(160mg，0.14mmol)在二噁烷(20mL)和水(5mL)中的溶液添加Na2CO3(451mg，4.25mmol)。将混合物回流过夜，冷却，用1N HCl将pH调节为4并且用EA(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物3。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ7.80(s,1H),7.58-7.51(m,4H),7.42-7.39(m,1H),7.22-7.19(m,2H),7.05-7.00(m,3H),6.38(d,J＝3.9Hz,1H),4.35(s,2H),4.32(s,2H),2.53(s,6H),2.25(s,3H).MS：594.1(M+1)+。
实施例3/1和比较例C3/2
使用合适的结构单元，类似于针对实施例3所描述的来制备以下实施例。
实施例4
2-((4'-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯基)磺酰氨基) 甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(4)
在N2下将化合物3b(732mg，1.30mmol)、2-((3-溴苯基)磺酰基)乙酸甲酯(380mg，1.30mmol)、K3PO4(839mg，3.90mmol)、PPh3(52mg，0.20mmol)和Pd2(dba)3(60mg，65μmol)在二噁烷(50mL)中的溶液在120℃下回流过夜，冷却并且过滤。将滤液浓缩并且通过FCC来纯化，从而获得作为黄色油状物的化合物4。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.13(s,1H),7.87-7.94(m,2H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.26-7.28(m,2H),7.00(s,2H),6.66(d,J＝3.0Hz,1H),6.22(d,J＝3.6Hz,1H),4.40(s,2H),4.27(s,2H),4.17(s,2H),3.73(s,3H),2.65(s,6H),2.33(s,3H).MS：650.2(M+1)+。
实施例5
2-((4'-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯基)磺酰氨基) 甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(5)
将化合物4(60mg，92μmol)和LiOH·H2O(7.7mg，184μmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，浓缩，用1N HCl将pH调节为5～6并且过滤，从而获得作为白色固体的化合物5。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ8.13(s,1H),7.97-8.00(m,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,1H),7.66-7.74(m,3H),7.27-7.30(m,2H),7.03-7.07(m,3H),6.38-6.40(m,1H),4.41(s,4H),4.34(s,2H),2.56(s,6H),2.26(s,3H).MS：590.1(M–CO2H)–。
实施例5/1至5/5、比较例C5/6和实施例5/7
以下实施例使用合适的结构单元类似于针对实施例4所描述的来制备并且如实施例5中所述皂化。
比较例C6
4'-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯基)磺酰氨基)甲 基)-[1,1'-联苯]-3-羧酸(C6)
在N2下将化合物3a(515mg，1.00mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸(298mg，1.20mmol)、K3PO4(645mg，3.00mmol)、PPh3(39mg，0.15mmol)和Pd2(dba)3(46mg，50μmol)在二噁烷(50mL)中的溶液在120℃下搅拌过夜，冷却，用1N HCl调节至pH约为4并且过滤。将滤液浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而获得作为白色固体的化合物C6。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ8.15(s,1H),7.87-7.95(m,2H),7.57-7.63(m,3H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.01-7.06(m,3H),6.38(d,J＝3.3Hz,1H),4.40(s,2H),4.33(s,2H),2.55(s,6H),2.27(s,3H).MS：556.1(M–1)–。
比较例C7
N-((3'-((2H-四唑-5-基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-2,4,6-三甲基-N- ((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺(C7)
将化合物3b(341mg，0.61mmol)、5-(3-溴苄基)-2H-四唑(145mg，0.61mmol)、s-phos(25mg，60μmol)、Pd(OAc)2(7mg，30μmol)和K3PO4(324mg，1.52mmol)在ACN/H2O(9mL/3mL)中的溶液在N2下加热以回流过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为黄色固体的化合物C7。1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.53-7.51(m,4H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.25-7.21(m,3H),7.04(s,2H),6.79-6.78(m,1H),6.26(d,J＝3.6Hz,1H),4.40(s,2H),4.38(s,2H),4.32(s,2H),2.61(s,6H),2.30(s,3H).MS：596.2(M+1)+。
实施例7/1至7/11
以下实施例使用合适的结构单元类似于针对实施例C7所描述的来制备并且任选地如实施例2中所述皂化。
实施例8
2-((4-(乙酰氧基甲基)-5-氟-4'-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2- 基)甲基)苯基)磺酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(8)
将化合物7/3(350mg，0.49mmol)和m-CPBA(269mg，1.3mmol)在DCM(30mL)中的混合物在35℃下搅拌过夜，冷却，用NaHCO3溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，通过硅胶过滤并且用PE/EA(20:1至10:1至3:1)洗涤。将有机层浓缩，从而得到作为白色固体的化合物8。MS：740(M+1)+。
实施例9
2-((5-氟-4-(羟基甲基)-4'-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲 基)苯基)磺酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(9)
将化合物8(228mg，0.31mmol)和LiOH·H2O(24mg，0.57mmol)在THF/H2O(5mL/3mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl酸化并且用EA(20mL)萃取。将有机层浓缩，从而得到作为白色固体的化合物9。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.06(s,1H),7.55-7.49(m,3H),7.28-7.26(m,2H),6.98(s,2H),6.62(s,1H),6.16(d,J＝2.8Hz,1H),5.09(s,2H),4.48(s,2H),4.39(s,2H),4.20(s,2H),2.61(s,6H),2.31(s,3H).MS：684.1(M+1)+。
实施例10
步骤1：N-(4-溴苄基)-2-甲基萘-1-磺酰胺(10a)
向(4-溴苯基)甲胺(500mg，2.70mmol)和2-甲基萘-1-磺酰氯(716mg，2.97mmol)在DCM(30mL)中的悬浮液添加TEA(546mg，5.40mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并且用2NHCl调节至pH＝4。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且与PE一起研磨，从而得到作为黄色固体的粗制化合物10a。
步骤2：N-(4-溴苄基)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)萘-1-磺酰胺 (10b)
向化合物10a(389mg，1.00mmol)和2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(229mg，1.00mmol)在ACN(30mL)中的溶液添加K2CO3(276mg，2.00mmol)和KI(166mg，1.00mmol)。将混合物在70℃下搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝50:1)来纯化，从而得到作为黄色固体的化合物10b。
步骤3：2-((4'-(((2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)萘)-1-磺酰氨基) 甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(10c)
向化合物10b(394mg，734μmol)、2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙酸甲酯(249mg，734μmol)、PPh3(58mg，220μmol)和K3PO4(473mg，2.20mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液添加Pd2(dba)3(68mg，73μmol)。将混合物在85℃下在N2下搅拌10h，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1至2:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物10c。
步骤4：2-((4'-(((2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)萘)-1-磺酰氨基) 甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(10)
在室温下向化合物10c(333mg，0.50mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的溶液添加LiOH·H2O(42mg，1.00mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜，浓缩并且用2N HCl调节至pH＝6。将混合物过滤并且将残余物通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物10。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.77(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.85-7.76(m,3H),7.55-7.50(m,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.27-7.25(m,3H),6.97(d,J＝8.4Hz,2H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),5.89(d,J＝3.2Hz,1H),4.33(s,2H),4.21(s,2H),4.16(s,2H),2.83(s,3H).MS：658.1(M+1)+。
实施例10/1至10/20
使用合适的结构单元，类似于针对实施例10所描述的来制备以下实施例。
实施例11
步骤1：2,4,6-三甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 苄基)苯磺酰胺(11a)
在室温下在N2下向化合物1a(10.0g，27.0mmol)、B2Pin2(10.4g，40.8mmol)和K3PO4(8.0g，81.6mmol)在二噁烷(300mL)中的悬浮液添加Pd(dppf)Cl2(2.2g，2.7mmol)。将混合物在105℃下搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物11a。
步骤2：2,4,6-三甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基) 苄基)-N-(3-(三氟甲基)苄基)苯磺酰胺(11b)
将化合物11a(500mg，1.20mmol)、1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(432mg，1.81mmol)和K2CO3(331mg，2.40mmol)在ACN(200mL)中的悬浮液在70℃下搅拌10h，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物11b。
步骤3：2-((4'-(((2,4,6-三甲基-N-(3-(三氟甲基)苄基)苯基)磺酰氨基)甲基)- [1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(11c)
在室温下在N2下向化合物11b(400mg，0.70mmol)、2-((3-溴苯基)磺酰基)乙酸甲酯(225mg，0.77mmol)、PPh3(55mg，0.21mmol)和K3PO4(452mg，2.10mmol)在二噁烷(30mL)中的悬浮液添加Pd2(dba)3(65mg，70μmol)。将混合物在85℃下搅拌10h，冷却，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到化合物11c。
步骤4：2-((4'-(((2,4,6-三甲基-N-(3-(三氟甲基)苄基)苯基)磺酰氨基)甲基)- [1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(11)
如针对实施例9所述将化合物11c皂化，从而得到作为白色固体的化合物11。1H-NMR(CDCl3+少量TFA，400MHz)：δ8.15(s,1H),7.94(t,J＝8.4Hz,2H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.51(m,3H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.21(m,3H),7.04-7.03(m,3H),4.36(s,2H),4.31(s,2H),4.28(s,2H),2.66(s,6H),2.35(s,3H).MS：646.2(M+1)+。
实施例11/1至11/19
使用合适的结构单元，类似于针对实施例11所描述的来制备以下实施例。
实施例12
步骤1：2-((3-溴苯基)硫基)乙酸苄酯(12a)
向2-溴乙酸苄酯(13.3g，58.2mmol)和K2CO3(14.6g，106mmol)在ACN(120mL)中的溶液添加3-溴苯硫醇(10.0g，52.9mmol)。将混合物在N2下在80℃下搅拌过夜，冷却，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物12a。MS：337。
步骤2：2-((3-溴苯基)磺酰基)乙酸苄酯(12b)
在0℃下向化合物12a(2.0g，5.97mmol)在DCM(40mL)中的溶液添加m-CPBA(1.13g，5.97mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h。然后添加另一m-CPBA(1.13g，5.97mmol)，并且将混合物在30℃下搅拌过夜，用Na2CO3溶液稀释并且用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物12b。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.03(t,1H),7.74-7.78(m,2H),7.37-7.37(m,4H),7.26-7.29(m,2H),5.13(s,2H),4.17(s,2H)。
步骤3：2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基) 乙酸苄酯(12c)
将化合物12b(1.8g，4.91mmol)、B2Pin2(1.62g，6.38mmol)、Pd2(dba)3(135mg，0.15mmol)、X-phos(211mg，0.44mmol)和KOAc(1.44g，14.7mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液在N2下在90℃下搅拌2h，冷却并且过滤。将滤液用水稀释并且用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物12c。
步骤4：5-(三氟甲基)呋喃-2-羰基氯(12d)
向5-(三氟甲基)呋喃-2-羧酸(500mg，2.78mmol)在DCM(15mL)中的混合物添加(COCl)2(3.53g，27.8mmol)，并且将混合物在40℃下搅拌5h并浓缩，从而得到化合物12d，其直接用于下一步骤。
步骤5：N-(4-溴苄基)-N-(2,4,6-三甲苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰胺 (12e)
在0℃下向化合物12d(1.1g，3.06mmol)在无水THF(20mL)中的溶液添加NaH(80mg，95％，3.34mmol)。在搅拌0.5h之后，添加化合物1a在无水DMF中的溶液，并且将混合物加热至40℃并保持6h，倒入冰水(150mL)中并且用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物12e。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),7.00-6.98(m,3H),6.75(d,J＝2.8Hz,1H),5.32(s,2H),2.69(s,6H),2.30(s,3H).MS：530。
步骤6：2-((4'-((N-(2,4,6-三甲苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰氨基) 甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸苄酯(12)
将化合物12e(250mg，0.47mmol)和化合物12c(255mg，0.61mmol)、Pd2(dba)3(43mg，50μmol)、PPh3(37mg，140μmol)和K3PO4(304mg，1.42mmol)在二噁烷(30mL)中的混合物在N2下在85℃下搅拌6h，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物12。1H-NMR(CDCl3,300MHz)：δ8.04(s,1H),7.80-7.81(m,2H),7.51-7.57(m,2H),7.47(s,4H),7.29-7.33(m,4H),6.99-7.00(m,3H),6.76-6.74(m,1H),5.44(s,2H),5.11(s,2H),4.19(s,2H),2.72(s,6H),2.31(s,3H)。
实施例13
2-((4'-((N-(2,4,6-三甲苯基磺酰基)-5-(三氟甲基)呋喃-2-甲酰氨基)甲基)- [1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(13)
向化合物12(50mg，68μmol)和4-甲基吗啉(7mg，68μmol)在EtOH/EA(8mL/2mL)中的溶液添加10％Pd/C(25mg)。将混合物在H2下在室温下搅拌10min，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物13。1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)：δ8.13(d,J＝1.2Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,2H),7.68(t,J＝7.5Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.37-7.32(m,2H),7.20-7.10(m,3H),5.45(br s,2H),4.24(br s,2H),2.62(s,6H),2.28(s,3H).MS：650.1(M+1)+。
实施例14
2-((4'-(((4-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯基)磺酰氨基)甲基)- [1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(14)
类似于针对实施例11所描述的，但是以不同的顺序，使(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲胺与2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃反应，然后使产物在下一步骤中与4-甲基苯磺酰氯反应。如实施例11、步骤3和4中所述使该中间体偶联和皂化，从而得到作为白色固体的化合物14。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.04(s,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,3H),7.42-7.40(m,3H),7.23(d,J＝8.4Hz,4H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),6.04(d,J＝3.2Hz,1H),4.25(s,2H),4.25(s,2H),4.16(s,2H),2.38(s,3H).MS：608.0(M+1)+,625.1(M+18)+。
实施例14/1至14/3
使用合适的结构单元，类似于针对实施例14所描述的来制备以下实施例。
实施例15
2-(2-氧基-3-(4-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯基)磺 酰氨基)甲基)苯基)四氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(15)
向化合物3a(200mg，0.58mmol)、2-(2-氧基四氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸甲酯(120mg，0.69mmol)、Cs2CO3(378mg，1.1mmol)和BINAP(33mg，50μmol)在二噁烷(20mL)中的溶液添加Pd2(dba)3(26mg，30μmol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1至1:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物15。MS：608。
实施例15/1至15/2
使用合适的结构单元，类似于针对实施例15所描述的来制备以下实施例。
实施例16
2-(2-氧基-3-(4-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯基)磺 酰氨基)甲基)苯基)四氢嘧啶-1(2H)-基)乙酸(16)
如针对实施例10、步骤4所述将化合物15(200mg，0.30mmol)皂化，从而获得作为白色固体的化合物16。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.18(d,J＝8.0Hz,2H),8.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.95(s,2H),6.61(s,1H),6.16(s,1H),4.29(s,2H),4.17(s,2H),3.91(s,2H),3.66(t,J＝5.0Hz,2H),3.44(t,J＝5.2Hz,2H),2.58(s,6H),2.30(s,3H),2.12-2.08(m,2H).MS：594.0(M+H)+。
实施例16/1至16/2
类似于针对实施例16所描述的来制备以下实施例。
实施例17
步骤1：N-(2-(呋喃-2-基)丙-2-基)-2,4,6-三甲基苯磺酰胺(17a)
在冰冷却下和在N2下向2-(呋喃-2-基)丙-2-胺氯化氢(550mg，3.41mmol)和2,4,6-三甲基苯磺酰氯(1.49g，6.81mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加TEA(3.0mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水(50mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝8:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物17a。
步骤2：2,4,6-三甲基-N-(2-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)丙-2-基)苯磺酰胺(17b)
在室温下在N2下向化合物17a(250mg，0.81mmol)、PhI(OAc)2(786mg，2.44mmol)和AgF(52mg，0.41mmol)在DMSO(13mL)中的溶液添加TMSCF3(347mg，2.44mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水(50mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、饱和Na2S2O3(50mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物17b。
步骤3：N-(4-溴苄基)-2,4,6-三甲基-N-(2-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)丙-2-基) 苯磺酰胺(17c)
在冰冷却下和在N2下向化合物17b(200mg，0.53mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液添加NaH(32mg，60％，0.80mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后添加1-溴-4-(溴甲基)苯(160mg，0.64mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜，用水(50mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物17c。
步骤4：2-((4'-(((2,4,6-三甲基-N-(2-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)丙-2-基)苯 基)磺酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸甲酯(17d)
在室温下在N2下向化合物17c(200mg，0.37mmol)、2-((3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)磺酰基)乙酸甲酯(137mg，0.40mmol)、PPh3(29mg，110μmol)和K3PO4(239mg，1.11mmol)在二噁烷(20mL)中的悬浮液添加Pd2dba3(34mg，40μmol)。将混合物在85℃下搅拌10h，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝4:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物17d。
步骤5：2-((4'-(((2,4,6-三甲基-N-(2-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)丙-2-基)苯 基)磺酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)乙酸(17)
将化合物17d(170mg，0.25mmol)如实施例9中所述来皂化并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物17。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.10(s,1H),7.88(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),6.90(s,2H),6.52(d,J＝2.8Hz,1H),6.16(d,J＝2.8Hz,1H),4.50(s,2H),4.18(s,2H),2.59(s,6H),2.26(s,3H),1.52(s,6H).MS：581.2(M+18)+。
实施例17/1至17/3
类似于针对实施例17所描述的来制备以下实施例。
实施例18
步骤1：2,4,6-三甲基-N-((4-氧基环己基)甲基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基) 甲基)苯磺酰胺(18a)
使用2,4,6-三甲基苯磺酰氯、4-(氨基甲基)环己-1-酮和2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃作为结构单元，类似于实施例10中所描述的来制备化合物18a。
步骤2：4-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯基)磺酰氨基) 甲基)环己-1-烯-1-基三氟甲烷磺酸酯(18b)
在0℃下向化合物18a(580mg，1.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加二异丙基乙胺(1.0g，7.8mmol)和(Tf)2O(0.43mL，2.6mmol)。使混合物升温至室温过夜，用水稀释并且用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用水洗涤并且浓缩，从而得到粗制化合物18b，其无需进一步纯化而用于下一步骤。
步骤3：2-甲基-2-(4'-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯 基)磺酰氨基)甲基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸甲酯(18)
将化合物18b(粗制，1.3mmol)、2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(395mg，1.3mmol)、Pd(PPh3)4(137mg，100μmol)和K2CO3(540mg，3.9mmol)在1,4-二噁烷/H2O(30mL/1mL)中的混合物在N2下加热至80℃过夜。将混合物冷却，过滤，浓缩并且通过TLC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物18。MS：618(M+H)+。
实施例19
2-甲基-2-(4'-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯基)磺酰 氨基)甲基)-2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(19)
将化合物18(40mg，70μmol)和NaOH(16mg，0.35mmol)在MeOH/H2O(10mL和3mL)中的溶液在回流下搅拌过夜。将MeOH蒸发并且将所得溶液用1N HCl酸化至pH约为2并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物19。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ7.32(s,1H),7.23(d,J＝4.8Hz,2H),7.15-7.13(m,1H),6.90(s,2H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),6.29(d,J＝3.2Hz,1H),5.88(s,1H),4.49-4.37(m,2H),3.11(d,J＝7.2Hz,2H),2.58(s,6H),2.32-2.19(m,6H),1.99-1.96(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.59-1.57(m,1H),1.56(s,6H),1.27-1.24(m,1H).MS：604.0(M+H)+。
实施例19/1至19/2
类似于针对实施例19所描述的来制备以下实施例。
实施例20
2-甲基-2-(3-(4-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯基)磺 酰氨基)甲基)环己基)苯基)丙酸甲酯(20)
在室温下向化合物18(50mg，80μmol)在MeOH/THF(5mL/5mL)中的溶液添加Pd/C(10mg)。将混合物在H2(1atm)下在室温下搅拌8h，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝20:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物20。MS：620(M+H)+。
实施例21
步骤1：4-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯基)磺酰氨基) 甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(21a)
使用2,4,6-三甲基苯磺酰氯、4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃作为结构单元，类似于实施例10中所描述的来制备化合物21a。
步骤2：2,4,6-三甲基-N-(哌啶-4-基甲基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基) 苯磺酰胺(21b)
在室温下向化合物21a(500mg，0.9mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加TFA(10mL)。将混合物在室温下搅拌2h，浓缩，用饱和Na2CO3稀释以将pH调节至约为10并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物21b。
步骤3：2-甲基-2-(3-(4-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基) 苯基)磺酰氨基)甲基)哌啶-1-基)苯基)丙酸甲酯(21)
将化合物21b(319mg，0.7mmol)、2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(203mg，0.8mmol)、Pd2(dba)3(34mg，0.1mmol)、X-phos(86mg，0.2mmol)和Cs2CO3(585mg，1.8mmol)在甲苯/tert-BuOH(30mL/5mL)中的混合物在N2下加热至110℃过夜。将混合物冷却，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为黄色油状物的化合物21。
实施例22
N-(4-(4,4-二甲基-3-氧基异色满-6-基)-2-甲氧基苄基)-2-甲基-N-((5-(三氟 甲基)呋喃-2-基)甲基)萘-1-磺酰胺(22)
使用2-甲基萘-1-磺酰氯、(4-溴-2-甲氧基苯基)甲胺、2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃和化合物P7-1，类似于针对实施例10、步骤1至3所描述的，制备作为白色固体的化合物22。
实施例23
2-(4-(羟基甲基)-3'-甲氧基-4'-(((2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲 基)萘)-1-磺酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸钠(23)
在室温下向化合物22(170mg，0.26mmol)在MeOH(20mL)和水(20mL)中的溶液添加NaOH(21mg，0.52mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后将MeOH蒸发。将残余物用H2O洗涤然后冻干，从而得到作为白色固体的化合物23。1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ8.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),7.53-7.50(m,2H),7.47-7.44(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.33-7.30(m,1H),6.95-6.81(m,3H),6.76-6.74(m,1H),6.24(d,J＝3.2Hz,1H),5.51(s,1H),4.68(s,1H),4.58(d,J＝9.2Hz,2H),4.46(d,J＝9.2Hz,2H),3.52(d,J＝15.6Hz,3H),2.90(s,3H),1.62(s,3H),1.56(s,3H).MS：704.0(M+H)+。图谱表明，一些化合物23环化回化合物22。
实施例24
步骤1：2-(4'-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸甲 酯(24a)
向(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.46g，4.40mmol)在1,2-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的溶液添加2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1.13g，4.40mmol)、Na2CO3(1.20g，8.80mmol)和Pd(dppf)Cl2(150mg)，并且将混合物在N2下在90℃下搅拌3h，冷却，用水(40mL)稀释并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物24a。
步骤2：2-(4'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(24b)
向化合物24a(220mg，0.57mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液添加HCl(5mL，在1,4-二噁烷中为6M)，并且将混合物在室温下搅拌2h，用水(50mL)稀释，用NaHCO3调节至pH约为8并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物24b。
步骤3：2-甲基-2-(4'-(((2-甲基萘)-1-磺酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙 酸甲酯(24c)
向化合物24b(160mg，0.56mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加2-甲基萘-1-磺酰氯(160mg，0.67mmol)和Et3N(113mg，1.1mmol)，并且将混合物在室温下搅拌12h，用水(50mL)稀释并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝3:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物24c。
步骤4：2-甲基-2-(4'-(((2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)萘)-1-磺 酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸甲酯(24d)
向化合物24c(220mg，0.45mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(90mg，0.45mmol)和Cs2CO3(293mg，0.90mmol)，并且将混合物在室温下搅拌12h，用水(50mL)稀释并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物24d。
步骤5：2-甲基-2-(4'-(((2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)萘)-1-磺 酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(24)
向化合物24d(150mg，0.24mmol)在MeOH(2mL)和THF(1mL)中的混合物添加LiOH(2M，0.3mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜，用1M HCl中和并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物24。1H-NMR(500MHz,CD3OD)：δ：8.87(d,J＝9.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,1H),7.67-7.64(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.51(d,J＝1.0Hz,1H),7.45-7.38(m,4H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(dd,J＝3.5Hz,J＝1.0Hz,1H),6.16(d,J＝3.5Hz,1H),4.50(s,2H),4.48(s,2H),2.94(s,3H),1.61(s,6H).MS：619.7(M–H)–。
实施例25
3-(4'-(((2,4,6-三甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯基)磺酰氨基)甲 基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(25)
将2,4,6-三甲基-N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)苯磺酰胺(如实施例11中所述来制备，300mg，0.53mmol)、3-(3-溴苯基)丙酸(123mg，0.53mmol)、s-phos(22mg，50μmol)、Pd(OAc)2(6mg，30μmol)和K3PO4(283mg，1.34mmol)在ACN/H2O(15mL/5mL)中的溶液在N2下加热至回流过夜，冷却，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物25。1H-NMR(CD3OD,400MHz)：δ7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(s,1H),7.41-7.39(m,1H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H),7.23-7.20(m,3H),7.05(s,2H),6.80(dd,J＝3.2Hz,J＝1.2Hz,1H),6.27(d,J＝2.8Hz,1H),4.40(s,2H),4.33(s,2H),2.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.62-7.59(m,8H),2.32(s,3H).MS：584.1(M–H)–。
实施例25/1至25/3
类似于针对实施例25所描述的来制备以下实施例。
实施例26
步骤1：2-(4'-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸甲 酯(26a)
向(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(1.46g，4.40mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的溶液添加2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1.13mg，4.40mmol)、Na2CO3(1.2g，8.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(150mg)，并且将混合物在N2下在90℃下搅拌3h，用水(40mL)稀释并且用EA(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝10:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物26a。
步骤2：2-(4'-(((叔丁氧基羰基)((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)- [1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(26b)
在0℃下向化合物26a(957mg，2.50mmol)的DMF溶液(20mL)添加NaH(200mg，5.0mmol，在油中为60％)和2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(570mg，2.50mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜，用水(200mL)稀释并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝50:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物26b。
步骤3：2-甲基-2-(4'-((((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联 苯]-3-基)丙酸甲酯(26c)
向化合物26b(1.2g，2.3mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液添加HCl(5mL，在1,4-二噁烷中为6M)，并且将混合物在室温下搅拌2h，用水(50mL)稀释，用NaHCO3调节至pH＝8并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，从而得到作为黄色油状物的化合物26c。
步骤4：2-(4'-((N'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲 基)萘-1-氮代磺酰胺基(sulfonoamidimidamido))甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-2-甲基丙酸 甲酯(26d)
在N2气氛下向PPh3Cl2(667mg，2.0mmol)在无水CHCl3(3mL)中的搅拌的悬浮液添加NEt3(0.70mL，5.0mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，冷却至0℃并且添加(叔丁基二甲基甲硅烷基)(萘-1-基磺酰基)-λ2-氮烷(641mg，2.00mmol)在无水CHCl3(2.0mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌20min，在5min之后形成澄清的溶液。未尝试分离磺酰亚胺基氯化物中间体。向混合物一次性添加化合物26c(200mg，0.46mmol)在无水CHCl3(4mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30min，然后升温至室温过夜，浓缩并且通过制备型TLC(EA:PE＝1:1)来纯化，从而得到作为淡黄色油状物的化合物26d。
步骤5：2-甲基-2-(4'-((N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)萘-1-氮代磺酰胺 基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(26)
向化合物26d(130mg，0.18mmol)在MeOH(20mL)和THF(10mL)中的混合物添加LiOH·H2O(40mg，0.9mmol)，并且将混合物在室温下搅拌4h，用1N HCl中和，在室温下搅拌20min并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物26。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ：8.90(d,J＝9.0Hz,1H),8.22-8.20(m,2H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.74-7.40(m,9H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),6.70(d,J＝3.0Hz,1H),6.20(d,J＝3.0Hz,1H),4.75-4.58(m,4H),1.63(s,6H).MS：607.0(M+1)+。
实施例27
步骤1：N-(4-溴苄基)-2-甲基萘-1-亚磺酰胺(27a)
向(4-溴苯基)甲胺(555mg，3.00mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加PPh3(786mg，3.00mmol)、TEA(606mg，6.00mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌。然后添加2-甲基萘-1-磺酰氯(720mg，3.00mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用水(200mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物27a。
步骤2：N-(4-溴苄基)-2-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)萘-1-亚磺酰 胺(27b)
在0℃下向化合物27a(373mg，1.00mmol)的DMF溶液(10mL)添加NaH(160mg，4.00mmol，在油中60％)并且将混合物搅拌30min，然后添加2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃(274mg，1.20mmol)并且将混合物搅拌1h，用水(100mL)稀释并且用EA(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝5:1)来纯化，从而得到作为无色油状物的化合物27b。
步骤3：2-甲基-2-(4'-((((2-甲基萘-1-基)亚磺酰基)((5-(三氟甲基)呋喃-2- 基)甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(27)
如实施例24、步骤1中所述处理化合物27b和2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯，然后将获得的中间体溶解于MeOH(2mL)和THF(1mL)中，随后添加NaOH(2N，0.3mL)。将混合物在室温下搅拌过夜，用1N HCl中和并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物27。1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ：9.14(d,J＝6.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,1H),7.61-7.52(m,3H),7.44-7.32(m,6H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),6.76(dd,J＝0.8,3.3Hz,1H),6.17(d,J＝3.0Hz,1H),4.61(d,J＝15.0Hz,1H),4.52(d,J＝16.0Hz,1H),4.42-4.38(m,2H),2.78(s,3H),1.55(s,6H).MS：603.8(M–1)–。
实施例28
步骤1：N-(4-溴苄基)-7-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)喹啉-8-磺酰 胺(28a)
向N-(4-溴苄基)-1-(5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲胺(333mg，1.00mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加TEA(0.30g，3.0mmol)和7-甲基喹啉-8-磺酰氯(241mg，1.00mmol)，并且将混合物在室温下搅拌4h，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝2:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物28a。
步骤2：2-甲基-2-(4'-(((7-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)喹啉)-8- 磺酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸甲酯(28b)
向化合物28a(320mg，0.59mmol)在二噁烷(10mL)和水(1mL)中的溶液添加2-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙酸甲酯(215mg，0.71mmol)、K2CO3(163mg，1.18mmol)和Pd(dppf)Cl2(40mg)，并且将混合物在N2下在90℃下搅拌3h，冷却，用水(100mL)稀释并且用EA(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过FCC(PE:EA＝2:1)来纯化，从而得到作为白色固体的化合物28b。
步骤3：2-甲基-2-(4'-(((7-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)喹啉)-8- 磺酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酸(28)
向化合物28b(259mg，0.41mmol)在MeOH(5mL)和THF(2mL)中的混合物添加LiOH(2N，3mL)，并且使混合物在室温下过夜，用1N HCl中和并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，从而得到作为白色固体的化合物28。
实施例29
2-甲基-2-(4'-(((7-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)喹啉)-8-磺酰氨 基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)-N-(甲基磺酰基)丙酰胺(29)
向化合物28(100mg，0.16mmol)在DCM(5mL)中的混合物添加甲烷磺酰胺(23mg，0.24mmol)、EDCI·HCl(46mg，0.24mmol)和DMAP(20mg，0.16mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，倒入水中并且用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物29。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：9.06(dd,J＝4.6,1.8Hz,1H),8.51(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.49-7.31(m,6H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),6.26(d,J＝2.4Hz,1H),4.78(s,2H),4.73(s,2H),3.30(s,3H),3.00(s,3H),1.63(s,6H).MS：700.0(M+1)+。
实施例30
N-羟基-2-甲基-2-(4'-(((7-甲基-N-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)喹啉)-8- 磺酰氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)丙酰胺(30)
向化合物28(100mg，0.16mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加羟胺盐酸盐(17mg，0.24mmol)、HATU(91mg，0.24mmol)和DIPEA(41mg，0.32mmol)。将混合物在室温下搅拌2h，倒入水中并且用EA(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并且通过制备型HPLC来纯化，从而得到作为白色固体的化合物30。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ：9.05(dd,J＝4.4,1.6Hz,1H),8.51(d,J＝7.2Hz,1H),8.15-8.13(m,1H),7.68-7.20(m,10H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),6.25(d,J＝2.8Hz,1H),4.77(s,2H),4.73(s,2H),3.00(s,3H),1.62(s,6H).MS：638.2(M+1)+。
其它实例
可以以相同的方式通过使用如上所述的过程来制备以下化合物：
化合物原液
通常将试验化合物溶解、测试并且以在DMSO中的20mM原液贮存。由于磺酰基乙酸衍生物在这些条件下倾向于脱羧化，因此将这些原液制备、测试并且以含有100mM三氟乙酸(5当量)的20mM DMSO原液来贮存。如由Griesbrecht等人(Synlett 2010:374)或Faucher等人(J.Med.Chem.2004；47:18)报道的，磺酰基乙酸衍生物作为固体在室温下长期货架稳定。
TR-FRETβ活性分析
使重组GST-LXRβ配体结合结构域(LBD；氨基酸156-461；NP009052；SEQ ID NO:2)在大肠杆菌中表达并且经由谷胱甘肽-琼脂糖亲和层析来纯化。化学合成N-末端生物素化NCoA3辅激活物肽(SEQ ID NO:1)(Eurogentec)。在含有KCl、牛血清白蛋白、Triton-X-100和1μM 24(S)-25-环氧胆固醇作为LXR预刺激激动剂的Tris/HCl缓冲液(pH 6.8)中以384孔格式进行分析(最终分析体积为25μL/孔)。提供分析缓冲液，并且将供试品(潜在的LXR反向激动剂)用一空白对照(vehicle control)来滴定，从而产生50μM、16.7μM、5.6μM、1.9μM、0.6μM、0.2μM、0.07μM、0.02μM、0.007μM、0.002μM的最终分析浓度。最后，添加含有抗GST-Tb穴状化合物(CisBio；610SAXLB)和链霉抗生素蛋白-XL665(CisBio；610SAXLB)分别作为荧光供体和受体，以及辅激活物肽和LXRβ-LBD蛋白(SEQ ID NO:2)的检测混合物。使反应充分地混合，在4℃下平衡1h，并且通过在VictorX4多功能酶标仪(PerkinElmer Life Science)中使用340nm作为激发波长并且使用615nm和665nm作为发射波长测量荧光，来检测LXRβ与辅激活物肽的邻近性。一式三份进行分析。
组分的最终分析浓度：
240mM KCl、1μg/μL BSA、0.002％Triton-X-100、125pg/μL抗GST-Tb穴状化合物、2.5ng/μL链霉抗生素蛋白-XL665、辅激活物肽(400nM)、LXRβ蛋白(530μg/mL，即76nM)
LXR Gal4报告基因瞬时转染分析
经由检测哺乳动物双杂交实验(M2H)中与辅激活物和辅阻遏物蛋白的相互作用来测定LXRα和LXRβ的活性状态。为此，经由瞬时转染，使LXRα的全长(FL)蛋白(氨基酸1-447；NP005684；SEQ ID NO:7)或LXRβ的全长(FL)蛋白(氨基酸1-461；NP009052；SEQ ID NO:8)，或者LXRα的配体结合结构域(LBD)(氨基酸155-447SEQ ID NO:3)或LXRβ的配体结合结构域(LBD)(氨基酸156-461；SEQ ID NO:4)从pCMV-AD(Stratagene)表达为与NFkB的转录激活结构域的融合物。作为辅因子，类固醇受体辅激活物1的结构域(SRC1；氨基酸552-887；SEQ IDNO:5)或辅阻遏物NCoR的结构域(氨基酸1903-2312SEQ ID NO:6)表达为与酵母转录因子GAL4(来自pCMV-BD；Stratagene)的DNA结合结构域的融合物。经由在含有重复GAL4应答元件(载体pFRLuc；Stratagene)的启动子的控制下激活共表达的萤火虫荧光素酶报告基因来监测相互作用。经由组成型活性pRL-CMV海肾(Renilla reniformis)荧光素酶报告基因(Promega)的共转染来控制转染效率。使HEK293细胞在具有2mM L-谷氨酰胺以及补充有8.3％胎牛血清、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠的Earle’s平衡盐溶液的最低必需培养基(MEM)中在37℃下在5％CO2中生长。在补充有8.3％胎牛血清的生长培养基中，将3.5×104个细胞/孔铺板在96孔细胞培养板中16-20h至～90％融合。对于转染，取出培养基并且在包括聚乙烯-亚胺(PEI)作为载体(vehicle)的30μL OPTIMEM/孔中添加表达LXR和辅因子的质粒以及报告基因质粒。转染的质粒的典型量/孔：pCMV-AD-LXR(5ng)、pCMV-BD-辅因子(5ng)、pFR-Luc(100ng)、pRL-CMV(0.5ng)。在DMSO中制备化合物原液，将所述化合物原液在MEM中预稀释至总体积为120μL，并且在添加转染混合物4h后添加(最终载体浓度不超过0.2％)。将细胞再温育16h，在1×被动裂解缓冲液(Promega)中裂解10min，并且使用分别含有D-荧光素和腔肠素的缓冲液在相同的细胞提取物中依次测量萤火虫荧光素酶活性和海肾荧光素酶活性。在BMG-光度计中完成发光的测量。
表1
活性范围(EC50)：A：>10μM，B：1μM至<10μM，C：100nM至<1μM，D：<100nM；FRET分析中的行为：ag＝激动剂，ia＝反向激动剂；M2H分析中的斜体粗体大写字母表示效力(与GW2033相比)低于40％。
药物代谢动力学
在小鼠中在单剂量给药及口服给药和腹膜内给药之后评估不同磺酰胺的药物代谢动力学。经由LC-MS来测量血液和肝脏暴露。
研究设计如下：
动物：C57BL/6J(Janvier)雄性
饮食：标准啮齿类动物食物
用于腹膜内注射的载体：在水中的0.5％HPMC(w:v)，注射体积：<5mL/kg
动物处理：在给药之前使动物禁食至少12h
设计：单剂量口服给药和每日两次(bid)腹膜内给药，n＝3只动物/组
处死：在给药之后t＝4h时
生物分析：肝脏和血液样品的LC-MS
研究结果
发明人确认中性磺酰胺GSK2033和SR9238不是口服生物可利用的。令人惊奇的是，发明人发现，当将酸部分或酸性生物等排物安装在分子的另一区域，即代替或靠近GSK2033/SR9238的甲基砜部分时，这些酸性化合物维持对LXR有效，并且此外，现在是口服生物可利用的。本发明的化合物(5、7/5、10/4、10/5、11/19和24)有效地到达靶组织肝脏，并且可以使不期望的全身暴露最小化。
此外，本发明的化合物由于酸部分或酸性生物等排物部分而更具亲肝性(肝脏/血液比率为11至125)。为了比较，中性例C/2显示肝脏/血液比率为0.56。
短期HFD小鼠模型：
在小鼠中评价通过LXR调节剂对若干LXR靶基因的体内转录调控。
为此，从Elevage Janvier(Rennes，法国)购买8周龄的C57BL/6J。在两周的适应期之后，将动物预先饲喂高脂饮食(HFD)(Ssniff GmbH，德国，Surwit EFD12330mod，目录编号E15771-34)(其中60kcal％来自脂肪)加1％(w/w)额外的胆固醇(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)5天。在用LXR调节剂处理期间使动物维持该饮食。在0.5％羟丙基甲基纤维素(HPMC)中配制试验化合物并且根据以下时间表通过口服管饲法(oralgavage)以3个剂量(各自20mg/kg)给药：在第一天，动物在早上和晚上(约17:00)接受治疗，在第二天，动物在4h禁食之后的早上接受最终治疗并且在其后4h被处死。根据德国的国家动物护理指南来进行动物工作。
终止后，收集肝脏，将其在冰冷的PBS中浸泡30秒并且切成适当的片。将片在液氮中快速冷冻并且在-80℃下贮存。对于来自血浆的临床化学分析，使用具有由制造商提供的系统套件的全自动化台式分析仪(910，DiaSys Greiner GmbH，Flacht，德国)来测定丙氨酸转氨酶(ALT，IU/mL)、胆固醇(CHOL，mg/dL)和甘油三酯(TG，mg/dL)。
肝脏组织中的基因表达的分析。为了从冷冻的肝脏组织获得总RNA，首先将样品(25mg肝脏组织)用RLA缓冲液(4M硫氰酸胍、10mM Tris、0.97％w:vβ-巯基-乙醇)来匀浆。使用SV 96总RNA分离系统(Promega，Madison，Wisconsin，USA)遵循制造商的说明书来制备RNA。使用一体式cDNA Supermix反转录酶(Absource Diagnostics，Munich，德国)从0.8-1μg的总RNA合成cDNA。使用Prime time基因表达混合母液(Gene expression master mix)(Integrated DNA Technologies，Coralville，Iowa，USA)和384式ABI 7900HT序列检测系统(Applied Biosystems，Foster City，USA)来进行定量PCR和分析。分析以下基因的表达：硬脂酰基-CoA去饱和酶1(Scd1)、脂肪酸合成酶(Fas)和固醇调节元件结合蛋白1(Srebp1)。具体的引物和探针序列(商购可得)在表2中列出。qPCR在95℃下进行3min，随后是95℃15s和60℃30s的40个循环。所有样品均由相同的RT-反应一式两份地运行。基因表达以任意单位表示，并且使用比较Ct方法相对于管家基因TATA盒结合蛋白(Tbp)的mRNA进行归一化。
表2.用于定量PCR的引物。
化合物10/5和24在小鼠中的多次口服给药导致高的肝脏暴露以及有利的肝脏与血浆的比率。肝LXR靶基因被有效地抑制。这些基因与肝脂质新生(hepatic de-novolipogenesis)相关。这些基因的抑制将减少肝脂肪(肝甘油三酯)。
序列表
<110> 菲尼克斯-FXR股份有限公司(Phenex-FXR GmbH)
<120> 肝X受体(LXR)调节剂
<130> PCT111367KG030pau
<140> 未分配
<141> 2018-04-10
<150> EP17000610.0
<151> 2017-04-10
<160> 20
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> N-末端生物素化NCoA3辅激活物肽
<400> 1
Glu Asn Gln Arg Gly Pro Leu Glu Ser Lys Gly His Lys Lys Leu Leu
1 5 10 15
Gln Leu Leu Thr Cys Ser Ser Asp Asp
20 25
<210> 2
<211> 306
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LXR -LBD蛋白序列
<400> 2
Glu Gln Cys Val Leu Ser Glu Glu Gln Ile Arg Lys Lys Lys Ile Arg
1 5 10 15
Lys Gln Gln Gln Gln Glu Ser Gln Ser Gln Ser Gln Ser Pro Val Gly
20 25 30
Pro Gln Gly Ser Ser Ser Ser Ala Ser Gly Pro Gly Ala Ser Pro Gly
35 40 45
Gly Ser Glu Ala Gly Ser Gln Gly Ser Gly Glu Gly Glu Gly Val Gln
50 55 60
Leu Thr Ala Ala Gln Glu Leu Met Ile Gln Gln Leu Val Ala Ala Gln
65 70 75 80
Leu Gln Cys Asn Lys Arg Ser Phe Ser Asp Gln Pro Lys Val Thr Pro
85 90 95
Trp Pro Leu Gly Ala Asp Pro Gln Ser Arg Asp Ala Arg Gln Gln Arg
100 105 110
Phe Ala His Phe Thr Glu Leu Ala Ile Ile Ser Val Gln Glu Ile Val
115 120 125
Asp Phe Ala Lys Gln Val Pro Gly Phe Leu Gln Leu Gly Arg Glu Asp
130 135 140
Gln Ile Ala Leu Leu Lys Ala Ser Thr Ile Glu Ile Met Leu Leu Glu
145 150 155 160
Thr Ala Arg Arg Tyr Asn His Glu Thr Glu Cys Ile Thr Phe Leu Lys
165 170 175
Asp Phe Thr Tyr Ser Lys Asp Asp Phe His Arg Ala Gly Leu Gln Val
180 185 190
Glu Phe Ile Asn Pro Ile Phe Glu Phe Ser Arg Ala Met Arg Arg Leu
195 200 205
Gly Leu Asp Asp Ala Glu Tyr Ala Leu Leu Ile Ala Ile Asn Ile Phe
210 215 220
Ser Ala Asp Arg Pro Asn Val Gln Glu Pro Gly Arg Val Glu Ala Leu
225 230 235 240
Gln Gln Pro Tyr Val Glu Ala Leu Leu Ser Tyr Thr Arg Ile Lys Arg
245 250 255
Pro Gln Asp Gln Leu Arg Phe Pro Arg Met Leu Met Lys Leu Val Ser
260 265 270
Leu Arg Thr Leu Ser Ser Val His Ser Glu Gln Val Phe Ala Leu Arg
275 280 285
Leu Gln Asp Lys Lys Leu Pro Pro Leu Leu Ser Glu Ile Trp Asp Val
290 295 300
His Glu
305
<210> 3
<211> 882
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列 LXRα-LBD
<400> 3
cttcgcaaat gccgtcaggc tggcatgcgg gaggagtgtg tcctgtcaga agaacagatc 60
cgcctgaaga aactgaagcg gcaagaggag gaacaggctc atgccacatc cttgcccccc 120
agggcttcct caccccccca aatcctgccc cagctcagcc cggaacaact gggcatgatc 180
gagaagctcg tcgctgccca gcaacagtgt aaccggcgct ccttttctga ccggcttcga 240
gtcacgcctt ggcccatggc accagatccc catagccggg aggcccgtca gcagcgcttt 300
gcccacttca ctgagctggc catcgtctct gtgcaggaga tagttgactt tgctaaacag 360
ctacccggct tcctgcagct cagccgggag gaccagattg ccctgctgaa gacctctgcg 420
atcgaggtga tgcttctgga gacatctcgg aggtacaacc ctgggagtga gagtatcacc 480
ttcctcaagg atttcagtta taaccgggaa gactttgcca aagcagggct gcaagtggaa 540
ttcatcaacc ccatcttcga gttctccagg gccatgaatg agctgcaact caatgatgcc 600
gagtttgcct tgctcattgc tatcagcatc ttctctgcag accggcccaa cgtgcaggac 660
cagctccagg tagagaggct gcagcacaca tatgtggaag ccctgcatgc ctacgtctcc 720
atccaccatc cccatgaccg actgatgttc ccacggatgc taatgaaact ggtgagcctc 780
cggaccctga gcagcgtcca ctcagagcaa gtgtttgcac tgcgtctgca ggacaaaaag 840
ctcccaccgc tgctctctga gatctgggat gtgcacgaat ga 882
<210> 4
<211> 1011
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列 LXRβ-LBD
<400> 4
gagcagtgcg tcctttctga agaacagatc cggaagaaga agattcggaa acaacagcag 60
caggagtcac agtcacagtc gcagtcacct gtggggccgc agggcagcag cagctcagcc 120
tctgggcctg gggcttcccc tggtggatct gaggcaggca gccagggctc cggggaaggc 180
gagggtgtcc agctaacagc ggctcaagaa ctaatgatcc agcagttggt ggcggcccaa 240
ctgcagtgca acaaacgctc cttctccgac cagcccaaag tcacgccctg gcccctgggc 300
gcagaccccc agtcccgaga tgcccgccag caacgctttg cccacttcac ggagctggcc 360
atcatctcag tccaggagat cgtggacttc gctaagcaag tgcctggttt cctgcagctg 420
ggccgggagg accagatcgc cctcctgaag gcatccacta tcgagatcat gctgctagag 480
acagccaggc gctacaacca cgagacagag tgtatcacct tcttgaagga cttcacctac 540
agcaaggacg acttccaccg tgcaggcctg caggtggagt tcatcaaccc catcttcgag 600
ttctcgcggg ccatgcggcg gctgggcctg gacgacgctg agtacgccct gctcatcgcc 660
atcaacatct tctcggccga ccggcccaac gtgcaggagc cgggccgcgt ggaggcgttg 720
cagcagccct acgtggaggc gctgctgtcc tacacgcgca tcaagaggcc gcaggaccag 780
ctgcgcttcc cgcgcatgct catgaagctg gtgagcctgc gcacgctgag ctctgtgcac 840
tcggagcagg tcttcgcctt gcggctccag gacaagaagc tgccgcctct gctgtcggag 900
atctgggacg tccacgagtg aggggctggc cacccagccc cacagccttg cctgaccacc 960
ctccagcaga tagacgccgg caccccttcc tcttcctctg cttttattta a 1011
<210> 5
<211> 1011
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列 SRC1-片段
<400> 5
gttggcttct ctgccagttc tccagtcctc aggcagatga gctcacagaa ttcacctagc 60
agattaaata tacaaccagc aaaagctgag tccaaagata acaaagagat tgcctcaatt 120
ttaaatgaaa tgattcaatc tgacaacagc tctagtgatg gcaaacctct ggattcaggg 180
cttctgcata acaatgacag actttcagat ggagacagta aatactctca aaccagtcac 240
aaactagtgc agcttttgac aacaactgcc gaacagcagt tacggcatgc tgatatagac 300
acaagctgca aagatgtcct gtcttgcaca ggcacttcca actctgcctc tgctaactct 360
tcaggaggtt cttgtccctc ttctcatagc tcattgacag aacggcataa aattctacac 420
cggctcttac aggagggtag cccctcagat atcaccactt tgtctgtcga gcctgataaa 480
aaggacagtg catctacttc tgtgtcagtg actggacagg tacaaggaaa ctccagtata 540
aaactagaac tggatgcttc aaagaaaaaa gaatcaaaag accatcagct cctacgctat 600
cttttagata aagatgagaa agatttaaga tcaactccaa acctgagcct ggatgatgta 660
aaggtgaaag tggaaaagaa agaacagatg gatccatgta atacaaaccc aaccccaatg 720
accaaaccca ctcctgagga aataaaactg gaggcccaga gccagtttac agctgacctt 780
gaccagtttg atcagttact gcccacgctg gagaaggcag cacagttgcc aggcttatgt 840
gagacagaca ggatggatgg tgcggtcacc agtgtaacca tcaaatcgga gatcctgcca 900
gcttcacttc agtccgccac tgccagaccc acttccaggc taaatagatt acctgagctg 960
gaattggaag caattgataa ccaatttgga caaccaggaa caggcgatta g 1011
<210> 6
<211> 1225
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> DNA-序列 NCoR-片段
<400> 6
gataaagggc ctcctccaaa atccagatat gaggaagagc taaggaccag agggaagact 60
accattactg cagctaactt catagacgtg atcatcaccc ggcaaattgc ctcggacaag 120
gatgcgaggg aacgtggctc tcaaagttca gactcttcta gtagcttatc ttctcacagg 180
tatgaaacac ctagcgatgc tattgaggtg ataagtcctg ccagctcacc tgcgccaccc 240
caggagaaac tgcagaccta tcagccagag gttgttaagg caaatcaagc ggaaaatgat 300
cctaccagac aatatgaagg accattacat cactatcgac cacagcagga atcaccatct 360
ccccaacaac agctgccccc ttcttcacag gcagagggaa tggggcaagt gcccaggacc 420
catcggctga tcacacttgc tgatcacatc tgtcaaatta tcacacaaga ttttgctaga 480
aatcaagttt cctcgcagac tccccagcag cctcctactt ctacattcca gaactcacct 540
tctgctttgg tatctacacc tgtgaggact aaaacatcaa accgttacag cccagaatcc 600
caggctcagt ctgtccatca tcaaagacca ggttcaaggg tctctacaga aaatcttgtg 660
gacaaatcca ggggaagtag gcctggaaaa tccccagaga ggagtcacgt ctcttcggag 720
ccctacgagc ccatctcccc accccaggtt ccggttgtgc atgagaaaca ggacagcttg 780
ctgctcttgt ctcagagggg cgcagagcct gcagagcaga ggaatgatgc ccgctcacca 840
gggagtataa gctacttgcc ttcattcttc accaagcttg aaaatacatc acccatggtt 900
aaatcaaaga agcaggagat ttttcgtaag ttgaactcct ctggtggagg tgactctgat 960
atggcagctg ctcagccagg aactgagatc tttaatctgc cagcagttac tacgtcaggc 1020
tcagttagct ctagaggcca ttcttttgct gatcctgcca gtaatcttgg gctggaagac 1080
attatcagga aggctctcat gggaagcttt gatgacaaag ttgaggatca tggagttgtc 1140
atgtcccagc ctatgggagt agtgcctggt actgccaaca cctcagttgt gaccagtggt 1200
gagacacgaa gagaggaagg ggtga 1225
<210> 7
<211> 1344
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> LXRα - 全长
<400> 7
atgtccttgt ggctgggggc ccctgtgcct gacattcctc ctgactctgc ggtggagctg 60
tggaagccag gcgcacagga tgcaagcagc caggcccagg gaggcagcag ctgcatcctc 120
agagaggaag ccaggatgcc ccactctgct gggggtactg caggggtggg gctggaggct 180
gcagagccca cagccctgct caccagggca gagccccctt cagaacccac agagatccgt 240
ccacaaaagc ggaaaaaggg gccagccccc aaaatgctgg ggaacgagct atgcagtgtg 300
tgtggggaca aggcctcggg cttccactac aatgttctga gctgcgaggg ctgcaaggga 360
ttcttccgcc gcagcgtcat caagggagcg cactacatct gccacagtgg cggccactgc 420
cccatggaca cctacatgcg tcgcaagtgc caggagtgtc ggcttcgcaa atgccgtcag 480
gctggcatgc gggaggagtg tgtcctgtca gaagaacaga tccgcctgaa gaaactgaag 540
cggcaagagg aggaacaggc tcatgccaca tccttgcccc ccagggcttc ctcacccccc 600
caaatcctgc cccagctcag cccggaacaa ctgggcatga tcgagaagct cgtcgctgcc 660
cagcaacagt gtaaccggcg ctccttttct gaccggcttc gagtcacgcc ttggcccatg 720
gcaccagatc cccatagccg ggaggcccgt cagcagcgct ttgcccactt cactgagctg 780
gccatcgtct ctgtgcagga gatagttgac tttgctaaac agctacccgg cttcctgcag 840
ctcagccggg aggaccagat tgccctgctg aagacctctg cgatcgaggt gatgcttctg 900
gagacatctc ggaggtacaa ccctgggagt gagagtatca ccttcctcaa ggatttcagt 960
tataaccggg aagactttgc caaagcaggg ctgcaagtgg aattcatcaa ccccatcttc 1020
gagttctcca gggccatgaa tgagctgcaa ctcaatgatg ccgagtttgc cttgctcatt 1080
gctatcagca tcttctctgc agaccggccc aacgtgcagg accagctcca ggtagagagg 1140
ctgcagcaca catatgtgga agccctgcat gcctacgtct ccatccacca tccccatgac 1200
cgactgatgt tcccacggat gctaatgaaa ctggtgagcc tccggaccct gagcagcgtc 1260
cactcagagc aagtgtttgc actgcgtctg caggacaaaa agctcccacc gctgctctct 1320
gagatctggg atgtgcacga atga 1344
<210> 8
<211> 1386
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> LXRβ-全长
<400> 8
atgtcctctc ctaccacgag ttccctggat acccccctgc ctggaaatgg cccccctcag 60
cctggcgccc cttcttcttc acccactgta aaggaggagg gtccggagcc gtggcccggg 120
ggtccggacc ctgatgtccc aggcactgat gaggccagct cagcctgcag cacagactgg 180
gtcatcccag atcccgaaga ggaaccagag cgcaagcgaa agaagggccc agccccgaag 240
atgctgggcc acgagctttg ccgtgtctgt ggggacaagg cctccggctt ccactacaac 300
gtgctcagct gcgaaggctg caagggcttc ttccggcgca gtgtggtccg tggtggggcc 360
aggcgctatg cctgccgggg tggcggaacc tgccagatgg acgctttcat gcggcgcaag 420
tgccagcagt gccggctgcg caagtgcaag gaggcaggga tgagggagca gtgcgtcctt 480
tctgaagaac agatccggaa gaagaagatt cggaaacaac agcagcagga gtcacagtca 540
cagtcgcagt cacctgtggg gccgcagggc agcagcagct cagcctctgg gcctggggct 600
tcccctggtg gatctgaggc aggcagccag ggctccgggg aaggcgaggg cgtccagcta 660
acagcggctc aagaactaat gatccagcag ttggtggcgg cccaactgca gtgcaacaaa 720
cgctccttct ccgaccagcc caaagtcacg ccctggcccc tgggcgcaga cccccagtcc 780
cgagatgccc gccagcaacg ctttgcccac ttcacggagc tggccatcat ctcagtccag 840
gagatcgtgg acttcgctaa gcaagtgcct ggtttcctgc agctgggccg ggaggaccag 900
atcgccctcc tgaaggcatc cactatcgag atcatgctgc tagagacagc caggcgctac 960
aaccacgaga cagagtgtat caccttcttg aaggacttca cctacagcaa ggacgacttc 1020
caccgtgcag gcctgcaggt ggagttcatc aaccccatct tcgagttctc gcgggccatg 1080
cggcggctgg gcctggacga cgctgagtac gccctgctca tcgccatcaa catcttctcg 1140
gccgaccggc ccaacgtgca ggagccgggc cgcgtggagg cgttgcagca gccctacgtg 1200
gaggcgctgc tgtcctacac gcgcatcaag aggccgcagg accagctgcg cttcccgcgc 1260
atgctcatga agctggtgag cctgcgcacg ctgagctctg tgcactcgga gcaggtcttc 1320
gccttgcggc tccaggacaa gaagctgccg cctctgctgt cggagatctg ggacgtccac 1380
gagtga 1386
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基因Fasn-正向引物
<400> 9
cccctctgtt aattggctcc 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基因Fasn-反向引物
<400> 10
ttgtggaagt gcaggttagg 20
<210> 11
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基因Fasn-序列探针
<400> 11
caggctcagg gtgtcccatg tt 22
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基因Scd1-正向引物
<400> 12
ctgacctgaa agccgagaag 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基因Scd1-反向引物
<400> 13
agaaggtgct aacgaacagg 20
<210> 14
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基因Scd1-序列探针
<400> 14
tgtttacaaa agtctcgccc cagca 25
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基因Srebp1c-正向引物
<400> 15
ccatcgacta catccgcttc 20
<210> 16
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基因Srebp1c-反向引物
<400> 16
gccctccata gacacatctg 20
<210> 17
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基因Srebp1c-序列探针
<400> 17
tctcctgctt gagcttctgg ttgc 24
<210> 18
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基因Tpb-正向引物
<400> 18
caccaatgac tcctatgacc c 21
<210> 19
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基因Tpb-反向引物
<400> 19
caagtttaca gccaagattc acg 23
<210> 20
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 基因Tpb-序列探针
<400> 20
actcctgcca caccagcctc 20

Claims (16)

1.一种由式(I)表示的化合物、其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、N-氧化物、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐，
其中
R1、R2独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R1和R2一起为氧基、3元至6元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，
其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R1与相邻的来自环C的残基形成饱和或部分饱和的5元至8元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元杂环烷基，
其中所述环烷基或所述杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R3、R4独立地选自H、C1-4-烷基和卤代-C1-4-烷基；
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-卤代-C1-4-烷基；
或者R3和R4一起为氧基、3元至6元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元杂环烷基，
其中环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R3与相邻的来自环B的残基形成部分饱和的5元至8元环烷基、或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至8元杂环烷基，
其中所述环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、OH、氧基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
选自由以下基团组成的组：3元至10元环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至10元杂环烷基、6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至6个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR51、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR51、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2R51、C0-6-亚烷基-S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-NR51S(O)2NR51R52、C0-6-亚烷基-CO2R51、C0-6-亚烷基-O-COR51、C0-6-亚烷基-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-COR51、C0-6-亚烷基-NR51-CONR51R52、C0-6-亚烷基-O-CONR51R52、C0-6-亚烷基-NR51-CO2R51和C0-6-亚烷基-NR51R52，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地所述芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
选自由以下基团组成的组：6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，
其中芳基和杂芳基被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR61、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR61、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2R61、C0-6-亚烷基-S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-NR61S(O)2NR61R62、C0-6-亚烷基-CO2R61、C0-6-亚烷基-O-COR61、C0-6-亚烷基-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-COR61、C0-6-亚烷基-NR61-CONR61R62、C0-6-亚烷基-O-CONR61R62、C0-6-亚烷基-NR61-CO2R61和C0-6-亚烷基-NR61R62，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地所述芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
选自由以下基团组成的组：3元至10元环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至10元杂环烷基、6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR71、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR71、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2R71、C0-6-亚烷基-S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-NR71S(O)2NR71R72、C0-6-亚烷基-CO2R71、C0-6-亚烷基-O-COR71、C0-6-亚烷基-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-COR71、C0-6-亚烷基-NR71-CONR71R72、C0-6-亚烷基-O-CONR71R72、C0-6-亚烷基-NR71-CO2R71、C0-6-亚烷基-NR71R72，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地所述芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
选自由以下基团组成的组：3元至10元环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至10元杂环烷基、6元或10元芳基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，
其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：卤素、CN、NO2、氧基、C1-4-烷基、C0-6-亚烷基-OR81、C0-6-亚烷基-(3元至6元环烷基)、C0-6-亚烷基-(3元至6元杂环烷基)、C0-6-亚烷基-S(O)nR81、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2R81、C0-6-亚烷基-S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-NR81S(O)2NR81R82、C0-6-亚烷基-CO2R81、C0-6-亚烷基-O-COR81、C0-6-亚烷基-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-COR81、C0-6-亚烷基-NR81-CONR81R82、C0-6-亚烷基-O-CONR81R82、C0-6-亚烷基-NR81-CO2R81和C0-6-亚烷基-NR81R82，
其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧基、羟基、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
并且其中任选地所述芳基或杂芳基部分上的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至8元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、氧基、OH、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
W选自O、NR11或不存在；
环D上的残基X-Y-Z关于朝向环C的连接以1,3-取向连接；
X选自键、C0-6-亚烷基-S(＝O)n-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-、C0-6-亚烷基-O-、C0-6-亚烷基-NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝O)2NR91-、C0-6-亚烷基-S(＝NR11)(＝O)-NR91-和C0-6-亚烷基-S(＝NR11)-NR91-；
Y选自C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、3元至8元亚环烷基、含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至8元亚杂环烷基，
其中亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至6个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
Z选自-CO2H、-CONH-CN、-CONHOH、-CONHOR90、-CONR90OH、-CONHS(＝O)2R90、-NR91CONHS(＝O)2R90、-CONHS(＝O)2NR91R92、-SO3H、-S(＝O)2NHCOR90、-NHS(＝O)2R90、-NR91S(＝O)2NHCOR90、-S(＝O)2NHR90、-P(＝O)(OH)2、-P(＝O)(NR91R92)OH、-P(＝O)H(OH)、-B(OH)2；
或者X-Y-Z选自-SO3H和-SO2NHCOR90；
或者当X不为键时，则Z可以另外地选自-CONR91R92、-S(＝O)2NR91R92、
R11选自H、CN、NO2、C1-4-烷基、C(＝O)-C1-4-烷基、C(＝O)-O-C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、C(＝O)-卤代-C1-4-烷基和C(＝O)-O-卤代-C1-4-烷基；
R51、R52、R61、R62、R71、R72、R81、R82独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R51和R52、R61和R62、R71和R72、R81和R82在与它们所连接的氮一起时分别形成含有碳原子并且任选地含有1或2个独立地选自O、S或N的杂原子的3元至6元环；并且其中新形成的环为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R90独立地选自C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
R91、R92独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
或者R91和R92在与它们所连接的氮一起时形成含有碳原子并且任选地含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3元至6元环；并且其中新形成的环为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；
n和m独立地选自0至2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1、R2、R3和R4独立地选自H或Me；
W为O；
m为1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
选自由以下基团组成的组：6元或10元芳基、和任选地含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元至10元杂芳基，
其中6元芳基和5元至6元杂芳基被2至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-OC1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基；
并且其中任选地所述芳基或杂芳基部分中的两个相邻的取代基形成任选地含有1至3个独立地选自O、S或N的杂原子的5元至6元部分饱和的环，其中该额外的环为未取代的或者被1至4个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、CN、氧基、OH、Me、CF3、CHF2、OMe、OCF3和OCHF2；
或者其中10元芳基和8元至10元杂芳基为未取代的或者被1至4个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：F、Cl、CN、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中
选自由苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫代呋喃基和呋喃基组成的组，
其中苯基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、硫代呋喃基或呋喃基被1至2个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：氟、氯、溴、CN、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基、-O-氟-C1-4-烷基、CONH2、CONH(C1-4-烷基)、CONH(氟-C1-4-烷基)和CON(C1-4-烷基)2。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中
选自由苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基组成的组，
其中苯基、噻吩基、噻唑基和吡啶基为未取代的或者被1至2个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：氟、氯、CN、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基和-O-氟-C1-4-烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
选自由苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基组成的组，
其中苯基、吡啶基、噻吩基或噻唑基为未取代的或者被1至2个独立地选自由以下基团组成的组中的取代基取代：氟、氯、CN、OH、C1-4-烷基、-O-C1-4-烷基、氟-C1-4-烷基、-O-氟-C1-4-烷基和C1-3-亚烷基-OH。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
X选自键、O、S(＝O)和S(＝O)2；
Y选自C1-3-亚烷基、3元至6元亚环烷基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元亚杂环烷基，
其中亚烷基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至2个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、OH、氧基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；和
Z选自-CO2H和-CONHOH。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
X选自O、S(＝O)和S(＝O)2；
Y选自C1-3-亚烷基、3元至6元亚环烷基、和含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的3元至6元亚杂环烷基，
其中亚烷基、亚环烷基或亚杂环烷基为未取代的或者被1至2个独立地选自以下基团的取代基取代：氟、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、OH、氧基、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基；和
Z选自-CO2H、-CONHOH、-CONR91R92、-S(＝O)2NR91R92、
R91、R92独立地选自H和C1-4-烷基，
其中烷基为未取代的或者被1至3个独立地选自以下基团的取代基取代：卤素、CN、C1-4-烷基、卤代-C1-4-烷基、3元至6元环烷基、卤代-(3元至6元环烷基)、3元至6元杂环烷基、卤代-(3元至6元杂环烷基)、OH、氧基、SO3H、O-C1-4-烷基和O-卤代-C1-4-烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中
选自
选自
选自
选自
XYZ选自
R1、R2、R3和R4独立地选自H和Me；
W为O；和
m选自1和2。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中
选自
选自
选自
选自
XYZ选自
R1、R2、R3和R4独立地选自H和Me；
W为O；和
m选自1和2。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中
选自
选自
选自
选自
XYZ选自
R1、R2、R3和R4独立地选自H和Me；
W为O；和
m为1。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其选自
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其作为药剂。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用于预防和/或治疗由LXR介导的疾病。
15.根据权利要求14使用的化合物，其中所述疾病选自非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝脏炎症、肝纤维化、肥胖症、胰岛素抵抗、II型糖尿病、代谢综合征、心脏脂肪变性、癌症、病毒性心肌炎、丙型肝炎病毒感染或其并发症，以及例如类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等疾病中的长期糖皮质激素治疗的不期望的副作用。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
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