BRPI0710231A2 - composto, composição farmacêutica, e, intermediário para a preparação de um composto - Google Patents

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, INTERMEDIáRIO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO A presente invenção expõe novos compostos da Fórmula 1: tendo atividade de antagonista de 11 -HSD tipo 1, assim como métodos para a preparação de tais compostos. Em uma outra modalidade, a invenção expõe composições farmacêuticas, que compreendem os compostos da Fórmula 1, assim como os métodos de uso dos compostos e composições para o tratamento de diabetes, hiperglicemia, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, síndrome metabólica, e outras condições associadas com a atividade de 11 -HSD do tipo 1.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, INTERMEDIÁRIOPARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO"

Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U. S.N0. 60/ 745. 574, depositado em 25 de abril de 2006.

Esta invenção refere-se a compostos, que são inibidores de 11-β-hidroxiesteróide desidrogenase do tipo 1 ("ΙΙ-β-HSDl"), e a composiçõesfarmacêuticas dos mesmos, e aos usos destes compostos e composições notratamento do corpo humano ou animal, e a novos intermediários úteis napreparação dos inibidores. Os presentes compostos demonstram inibiçãopotente e seletiva de ΙΙ-β-HSDl, que são úteis no tratamento de distúrbiosque respondem à modulação de ΙΙ-β-HSDl, tais que diabetes, síndromemetabólica, distúrbios cognitivos, e os similares.

Os glicocorticóides que atuam no fígado, tecido adiposo, emúsculos, são reguladores importantes do metabolismo de glicose, lipídeos eproteínas. O excesso de glicocorticóide crônico está associado com aresistência à insulina, obesidade visceral, hipertensão, e dislipidemia, quetambém representam as marcas clássicas da síndrome metabólica. O 11-β-HSDl catalisa a conversão de cortisona inativa para cortisol ativo, e tem sidoimplicado no desenvolvimento da síndrome metabólica. A evidência emroedores e seres humanos liga ΙΙ-β-HSDl à síndrome metabólica. Aevidência sugere que uma droga, que inibe, de um modo específico, 11-β-HSDl em pacientes diabéticos do tipo 2 irá reduzir a glicose no sangueatravés da redução de gluconeogênese hepática, reduzir a obesidade central,aperfeiçoar os fenótipos de lipoproteína aterogênicos, reduzir a pressãosangüínea, e reduzir a resistência à insulina. Os efeitos da insulina no músculoserão aumentados, e a secreção de insulina a partir das células beta da ilhotaserão também aumentados. A evidência a partir de estudos em animais e sereshumanos também indica que um excesso de glicocorticóides prejudica afunção cognitiva. Os resultados indicam que a inativação de ΙΙ-β-HSDlaumenta a função da memória, tanto em homens como em ratos. Foidemonstrado que o inibidor de ΙΙ-β-HSD carbenoxolona melhora a funçãocognitiva em homens idosos saudáveis e diabéticos do tipo 2 e a inativação dogene ΙΙ-β-HSDl evitou o dano induzido pelo envelhecimento emcamundongos. Foi recentemente demonstrado que a inibição seletiva de 11-β-HSDl com um agente farmacêutico pode aperfeiçoar a retenção da memóriaem camundongos.

Um número de publicações foi produzido nos anos recentesrelatando agentes, que inibem o 11-β-HSDl. Vide o pedido Internacional WO2004/ 056744, que expõe adamantil acetamidas como inibidores de 11-β-HSD, Pedido Internacional WO 2205/ 108360, que expõe derivados depirrolidin-2- ona e piperidin-2-ona como inibidores de 11-β- HSD, e o PedidoInternacional WO 2005/ 108361, que expõe os derivados adamantil pirrolidin-2-ona como inibidores de ΙΙ-β-HSD. A despeito do número de tratamentospara doenças que envolvem o ΙΙ-β-HSDl, as terapias correntes estãoexpostas a uma ou mais inconveniências, incluindo uma eficácia fraca ouincompleta, efeitos colaterais inaceitáveis, e contra- indicações para certaspopulações de pacientes. Deste modo, permanece uma necessidade quanto aum tratamento aperfeiçoado, que utiliza agentes farmacêuticos aperfeiçoadosou alternativos, que inibem o ΙΙ-β-HSDl e tratam as doenças que poderiamse beneficiar a partir da inibição de ΙΙ-β-HSDl. A presente invenção provêuma tal contribuição para a arte, com base na descoberta de que uma novaclasse de compostos possui uma atividade inibidora potente e seletiva emrelação a ΙΙ-β-HSDl. A presente invenção se distingue nas estruturasparticulares e em suas atividades. Existe uma necessidade contínua quanto anovos métodos para o tratamento de diabetes, síndrome metabólica, edistúrbios cognitivos, e constitui um objeto desta invenção satisfazer a estas ea outras necessidades.

A presente invenção provê um composto estruturalmenterepresentado pela fórmula:

<formula>formula see original document page 4</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:Ra é -H ou -OH;Rb é -H; ouRa e Rb são combinados com o anel cicloexila ao qual elesestão ligados para formar:

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que o asterisco representa o átomo de carbonocompartilhado com o anel lactama da fórmula I;

R1 é - H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);

R2 é -H, -halogênio, -O- CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou - CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);

R3 é - H ou -halogênio;

-OH, -halogênio, -CN, -alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -O-alquila (C1-6) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -SCF3, -C(O)O - alquila (C1-4), -O-CH2-C(O) NH2, -cicloalquila (C3-8), -0-fenil-C(0)0-alquila (Cm)j -CH2-fenila, -NHS02-alquila (CM), -NHSO2- fenila (R21) (R21), -alquila (Cm) -C(O)N(R10)(R11),<formula>formula see original document page 5</formula>

, OU

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R ;

R5 é:

-H, halogênio, -OH5 -CN5 -alquila (CV4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -C(O)OH5 -C(0)0-alquila (Cn4)5 -C(O)-alquila (Cn4), -O-alquila (Cn4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -S02-alquila (CN4), -N(R8) (R8)5 - fenila (R21) (R21), -C(O)-NH-cicloalquila (C3-6),

<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5;

em que m é 1, 2 ou 3;

em que η é O, 1 ou 2, e em que η é O, quando "(CH2)n" é umaligação;

R6 é:

-H, -halogênio, -CN, ou alquila (Cm) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);R7 é:

-H, -halogênio, ou -alquila (Cm) opcionalmente substituídopor 1 a 3 halogênios);

R8 é, independentemente, em cada ocorrência:

-H, -alquila (C^6) (opcionalmente substituído por 1 a 3

halogênios),

R9é-H

ou -halogênio;R10 e R11 são, cada qual independentemente,-H ou -alquila (Cm), ou R10 e R11, tomados junto com o átomode nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam piperidinila, piperazinila, oupirrolidinila;

R20 é, independentemente, em cada ocorrência, -H, ou alquila(C1.3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R21 é, independentemente, em cada ocorrência, -H, -halogênio,-alquila (C1.3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios),

R22 é, independentemente, em cada ocorrência, -H ou alquila(Ci-ô) (opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); e

R23 é independentemente, em cada ocorrência, - H, -alquila(C1-4) ou -C(O)Oalquila (C1-4).

A presente invenção provê compostos da fórmula I, que sãoúteis para a inibição potente e seletiva de ΙΙ-β-HSDl. A presente invençãotambém provê uma composição farmacêutica, que compreende um compostoda Fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, e um veículofarmaceuticamente aceitável, diluente ou excipiente. Em adição, a presenteinvenção provê um método para o tratamento de síndrome metabólica edistúrbios relacionados, que compreende administrar a um paciente, queesteja em necessidade do mesmo, de uma quantidade eficaz de um compostoda fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma modalidade, a presente invenção provê compostos daFórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, tal comodescrito em detalhe acima. Embora todos os compostos da presente invençãosejam úteis, certos dos compostos são, em particular, interessantes, e sãopreferidos. As listagens que se seguem expõem vários grupos de compostospreferidos.

Em uma outra modalidade, a presente invenção provê umcomposto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

Ra é -H ou -OH;

Rb é -H; ou

Ra e Rb são combinados com o anel cicloalquila, ao qual elesestão ligados, para formar:

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que o asterisco representa o átomo de carbonocompartilhado com o anel lactama da fórmula I;

R1 é -halogênio,; R2 é -halogênio; R3 é - H ou -halogênio;

R4 é:-OH, -halogênio, -CN, -alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -O-alquila (C1-6) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -SCF3, -C(O)O alquila (C1-4), -O-CH2-C(O) NH2, -cicloalquila (C3-8), -O-fenila- C(0)0-alquila (C1-4), -CH2-fenila, -NHS02-alquila (C1-4), -NHSO2- fenila (R21) (R21), -alquila (C1-4)- C(O) N

(R10) (R11),

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que a linhas tracejadas representam o ponto de ligação àposição R4 na fórmula I:

R5 é:

-H, -halogênio, -OH, -CN, -alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), - C(O)OH, -C (O)O-alquila (C1-4), -C(O)-alquila (Cm), -O-alquila (C1-4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -S02-alquila (C1-4), -N(R8)(R8)j -fenila (R21) (R21)5 -C(O)-NH-cicloalquila (C3-6),

<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5;

em que m é 1, 2, ou 3;

em que η é 0, 1, ou 2, e em que quando η é 0, então "(CH2)n" éuma ligação;

R6 é:

-H5 halogênio, -CN, ou - alquila (Cm) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);

R7 é:

-H, -halogênio, ou -alquila (Cm) (opcionalmente substituídopor 1 a 3 halogênios);

R8 é independentemente, em cada ocorrência:

-H5 alquila (C^6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

R9 é -H ou -halogênio;

R10 e Rn são, cada qual independentemente,

-H ou -alquila (C1-4), ou R10 e R11, tomados junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados, formam piperidinila, piperazinila, oupirrolidinila;

R20 é independentemente, em cada ocorrência, -H, -alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R21 é independentemente, em cada ocorrência, - H, -halogênio,ou -alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios;

R22 é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); e

R23 é independentemente, em cada ocorrência, - H, alquila (Q.4), ou -C(O) O-alquila (C1-4).

Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou em sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que:

Ra é - H ou -OH;Rb é - H; ou

Ra e Rb são combinados com o anel cicloexila ao qual elesestão ligados para formar:

<formula>formula see original document page 10</formula>

em que o asterisco representa o átomo de carbonocompartilhado com o anel lactama da fórmula I;

R4 é:

<formula>formula see original document page 10</formula>

ouem que a linha tracejada representa o ponto de ligação à

posição R4 na fórmula I;

R5 é:

-OH, -halogênio, -CN3 -alquila (Cm) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -C(O)OH, -C(O) O-alquila (C1-4),

-O-alquila (C1-4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -S02-alquila (Cm), -N(R8)(R8)3 -fenila (R21) (R21), -C(O)-NH-cicloalquila (C3-6),

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3;

R6 é:

-H3 -halogênio, -CN, -alquila (Cm) (opcionalmente substituídopor 1 a 3 halogênios);

R7 é:

-H, -halogênio, -CN3 ou -alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);

R7 é:-H5 -halogênio, ou alquila (C1.4) (opcionalmente substituídopor 1 a 3 halogênios);

R é independentemente, em cada ocorrência:

-H, -alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),

R9é-H ou -halogênio;

R20 é independentemente, em cada ocorrência, -H, ou -alquila(Cn3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R21 é independentemente, em cada ocorrência, - H, -halogênio,

ou -alquila (Ci_3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios),

R22 é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); e

R23 é independentemente, em cada ocorrência, -H ou -alquila(Cm) ou -C(O)Oalquila (CM).

Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que:

Ra é - H ou -OH;

Rb é - H; ou

ReR são combinados com o anel cicloexila, ao qual elesestão ligados, para formar:

em que o asterisco representa o átomo de carbonocompartilhado com o anel lactama da fórmula I;

<formula>formula see original document page 12</formula>

R1 é -cloro, -flúor, ou - bromo; R2 é -cloro, -flúor ou - bromo;

R3 é - H ou halogênio;

R4 é:<formula>formula see original document page 13</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 na fórmula I:

R5 é:

-H5 -halogênio, -alquila (Cm) (opcionalmente substituído por 1a 3 halogênios), -C(O)OH5 -C(0)0-alquila (C1-4), -O-alquila (C1-4)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), -S02-alquila (C1-4), -N(R8)(R8)5

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5; em que m é 1, 2, ou 3;

R6 é:

-H, -halogênio, -CN5 ou -alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);

R7 é:-Η, -halogênio, ou -alquila (C1-4) (opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios);

R8 é independentemente, em cada ocorrência, -H ou alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios),R9 é-H ou -halogênio;

R20 é independentemente, em cada ocorrência, -H, ou -alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R21 é independentemente, em cada ocorrência, - H, -halogênio,ou alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios),

R22 é independentemente, em cada ocorrência, -H ou alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); e

R23 é independentemente, em cada ocorrência, -H, -alquila (C1-4), ou - C(O)Oalquila (C1-4);

Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que

Ra é - H ou -OH;Rb é -H; ou

Ra e Rb são combinados com o anel cicloexila, ao qual elesestão ligados, para formar

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que o asterisco representa o átomo de carbono ligado como anel lactama da fórmula I;

R3 é -cloro, -flúor, ou - bromo; R2 é -cloro, -flúor ou - bromo;R3 é - H ou -halogênio;

R4 é:<formula>formula see original document page 15</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 na fórmula I:

R5 é:

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que a linha tracejada representa ponto de ligação à posiçãoindicada por R5;

R6 é:

-H, -halogênio, -CN, ou -alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);

R7 é:

-H, -halogênio, ou -alquila (C1-4) (opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios);

R8 é independentemente, em cada ocorrência - H, -alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios),

R9é-H ou -halogênio;

R20 é independentemente, em cada ocorrência, -H, ou -alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R21 é independentemente, em cada ocorrência, - H, -halogênio,ou alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios);

R22 é independentemente, em cada ocorrência, -H ou alquila(C1-6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogênios); e

R23 é independentemente, em cada ocorrência, -H, -alquila (C1-4) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), ou -C(O)Oalquila (C1-4);

Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que

em que o asterisco representa o átomo carbono compartilhadocom o anel lactama da fórmula I;

R1 é -cloro, -flúor, ou - bromo; R2 é -cloro, -flúor ou - bromo;

R3 é -H ou -halogênio;

Ra-H ou -OH;

Rb é - H; ou

Ra e Rb são combinados com o anel cicloexila, ao qual elesestão ligados, para formar:

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação à

<formula>formula see original document page 16</formula>

orem que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5; em que m é 1, 2, ou 3;

R6 é:

-H, -halogênio, -CN5 ou -alquila (Cm) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);

R7 é:

-H5 -halogênio, ou -alquila (Cm) (opcionalmente substituídopor 1 a 3 halogênios); e

R8 é independentemente, em cada ocorrência:

-H, -alquila (Ci_6) (opcionalmente substituído por 1 a 3

halogênios).

Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que:

Ra é -H ou -OH;

Rb é - H; ou

Ra e Rb são combinados com o anel cicloexila, ao qual elesestão ligados, para formar:

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que o asterisco representa o átomo de carbonocompartilhado com o anel lactama da fórmula I;

R'é -cloro, -flúor, ou - bromo; R2 é -cloro, -flúor ou - bromo;R3 é - H ou -halogênio;

R4 é:

<formula>formula see original document page 17</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposicao R4 na formula I:

R5 e:

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação daposicao indicada por R5;

R6 e:

-H, -halogênio, -CN, ou -alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios);

R7 e:

-H, -halogênio, ou -alquila (C1-4) (opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios); e

R8 e, independentemente, em cada ocorrencia:

-H, -alquila (C1-6) (opcionalmente substituido por 1 a 3 halogenios),

São providas outras modalidades da invenção, em que cadauma das modalidades aqui acima descritas é adicionalmente restringida,conforme descrito nas preferências que se seguem. De um modo específico,cada uma das preferências abaixo é independentemente combinada com cadauma das modalidades acima, e a combinação particular provê uma outramodalidade, na qual a variável indicada na preferência é restringida de acordocom a preferência.

De um modo preferido, as modalidades da invenção sãorepresentadas estruturalmente pela fórmula:

<formula>formula see original document page 18</formula>em que Ra é -OH. De um modo preferido, Ra e Rb sãocombinados com o anel cicloexila, ao qual eles estão ligados, de modo aformar:

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que o asterisco representa o átomo de carbonocompartilhado com o anel lactama da fórmula I.

Preferivelmente, R1 é -halogênio. Preferivelmente, R1 é -halogênio. Preferivelmente R1 é -CH3. Preferivelmente R1 é -cloro, -flúor, ou -bromo. De modo preferido, R1 é -cloro. De modo preferido, R1 é flúor. Demodo preferido, R1 é - bromo. De modo preferido, R2 é -halogênio. De modopreferido, R2 é - CH3. De um modo preferido, R2 é -cloro, -flúor, ou - bromo.Preferivelmente R2 é -cloro. Preferivelmente, R2 é -flúor. Preferivelmente, R2é - bromo. Preferivelmente, R1 é -cloro e R2 é -cloro. Preferivelmente, R3 é -H. Preferivelmente, R3 é -halogênio. Preferivelmente, R*é -cloro e R2 é -cloro,e R3 é -H.

Preferivelmente R é

<formula>formula see original document page 19</formula>

Preferivelmente R é

<formula>formula see original document page 19</formula>

Preferivelmente R é

<formula>formula see original document page 19</formula>Preferivelmente R4 é

<formula>formula see original document page 20</formula>

Preferivelmente R4 é

<formula>formula see original document page 20</formula>

R6 é -H. Preferivelmente R4 é

<formula>formula see original document page 20</formula>

Preferivelmente R4 é

<formula>formula see original document page 20</formula>

Preferivelmente R4 é

<formula>formula see original document page 20</formula>

Preferivelmente R é

<formula>formula see original document page 20</formula>

Preferivelmente R5 é -N(R8) (R8).

<formula>formula see original document page 20</formula>

Preferivelmente R5 é -S02-alquila C1-4,<formula>formula see original document page 21</formula>

Preferivelmente R5 é:

<formula>formula see original document page 21</formula>

Preferivelmente, R5 é

<formula>formula see original document page 21</formula>

em que R8 é alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), ou

<formula>formula see original document page 21</formula>

Preferivelmente R5 é

<formula>formula see original document page 21</formula>

Preferivelmente, 5R é

<formula>formula see original document page 21</formula>

Preferivelmente R é<formula>formula see original document page 22</formula>

em que R é alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios). Preferivelmente R5 é cloro ou flúor. Preferivelmente, R6 é - H.Preferivelmente, R6 é -halogênio, ou -(alquila Cu4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R é - H. Preferivelmente,R7 é - H. Preferivelmente R7 é halogênio ou é alquila -(C1-4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios). Preferivelmente, R é halogênio.Preferivelmente, R7 é alquila (C1-4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios).

Preferivelmente, R8 é independentemente, em cada ocorrência,- H. Preferivelmente, R8 é, independentemente, em cada ocorrência, -alquila(C1-3). Preferivelmente, R é, independentemente, em cada ocorrência - CH3.Preferivelmente, R9 é - H. Preferivelmente, R9 é - halogênio. Preferivelmente,R9 é - CF3. Preferivelmente, R7 é -flúor e R9 é -flúor.

Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostorepresentado estruturalmente pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que:

Ra é -H ou - OH; Rb é - H; ou

Ra e Rb são combinados com o anel cicloexila, ao qual elesestão ligados, de modo a formar:

<formula>formula see original document page 22</formula>

em que o asterisco representa o átomo de carbonocompartilhado com o anel lactama da fórmula I;

R1 é -cloro; R2 é - cloro; R3 é - H;

R4 é:

-halogênio,<formula>formula see original document page 23</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 na fórmula I;

R5 é:

<formula>formula see original document page 23</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3;

R6 é - H, -cloro, -flúor, - bromo, - CH3, CF3;

R é - Η, -cloro, -flúor, - bromo;

R8 é, independentemente, em cada ocorrência, -H ou -CH3, -CH2-CH3, -C (CH3)3, -CH(CH3)2;

R9é-H ou -cloro, -flúor, - bromo;

R é, independentemente, em cada ocorrência, - H, - CH3; e

R22 é, independentemente, em cada ocorrência, - H.

Uma modalidade preferida da invenção consiste noscompostos da fórmula 2-[3,5-dicloro-4'-(4-triflurometil-piperidina-l-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-2-azaespiro [4,5] decan-l-ona e 2- {3,5- dicloro-4' - [4-(2-fluoro-etil)-piperazina-1 -carbonil] -bifenil-4-ilmetil} -2-aza-espiro[4,5] decan-l-ona. Uma outra modalidade da invenção consiste nas novaspreparações intermediárias aqui descritas, que são úteis para a preparação dosinibidores ΙΙ-β-HSDl de acordo com a fórmula I e as modalidades aquidescritas. Uma outra modalidade da invenção consiste nas novas preparaçõesintermediárias aqui descritas, que são úteis para a preparação de2-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-azaespiro [4,5] decan-l-ona e 2-{3,5-dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]-bifenil-4-ilmetil}-2- aza-espiro [4,5] decan-l-ona, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

Pacientes com diabetes do tipo 2 desenvolvem, de um modofreqüente, "resistência à insulina", que resulta em uma homeostase de glicoseanormal e hiperglicemia, conduzindo a uma morbidez aumentada e àmortalidade prematura. A homeostase de glicose anormal está associada coma obesidade, hipertensão, e alterações no metabolismo de lipídeos,lipoproteína e apolipoproteína. Os diabéticos do tipo 2 estão expostos a umrisco aumentado de desenvolver complicações cardiovasculares, por exemplo,ateroesclerose, doença cardíaca coronariana, derrame, doença vascularperiférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia e retinopatia. Portanto, ocontrole terapêutico da homeostase da glicose, do metabolismo de lipídeos, daobesidade, e da hipertensão são importantes para o controle e o tratamento dediabetes melitus. Muitos pacientes, que apresentam a resistência à insulinaaumentada, mas que não desenvolveram o diabetes do tipo 2 apresentamtambém o risco de desenvolver a "Síndrome X" ou a Síndrome metabólica".

A síndrome metabólica é caracterizada pela resistência à insulina, juntamentecom a obesidade abdominal, hiperinsulinemia, pressão sangüínea elevada,baixo HDL, alto VLDL, hipertensão, ateroesclerose, doença cardíacacoronariana, e falha renal crônica. Estes pacientes apresentam o riscoaumentado de desenvolver as complicações cardiovasculares acimarelacionadas, que desenvolvem ou não, o diabetes melitus.

Devido à sua inibição do ΙΙ-β-HSDl, os presentes compostossão úteis no tratamento de uma ampla faixa de condições e de distúrbios, nosquais a inibição de ΙΙ-β-HSDl é benéfica. Estes distúrbios e condições sãoaqui definidos como "distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndromemetabólica". Aquele versado na arte será capaz de identificar os "distúrbiosdiabéticos" e os "distúrbios da síndrome metabólica" através do envolvimentoda atividade de 11-β-HSDl seja na patofisiologia do distúrbio, ou na respostahomeostática ao distúrbio. Deste modo, os compostos podem encontrar uso,por exemplo, para evitar, tratar, ou aliviar, doenças ou condições ou sintomasou seqüelas associadas, de "distúrbios diabéticos" e de "distúrbios desíndrome metabólica".

Os "distúrbios diabéticos" e os "distúrbios da síndromemetabólica" incluem, mas não estão limitados a, diabetes, diabetes tipo 1,diabetes tipo 2, hiperglicemia, hiperinsulinemia, repouso de célula beta,função de célula beta aperfeiçoada através da restauração da resposta deprimeira fase, hiperglicemia prandial, prevenção de apoptose, glicose emjejum prejudicada (IFG), síndrome metabólica, hipoglicemia, hiper/hipocalemia, normalização dos níveis de glucagon, razão de LDL/ HDLaperfeiçoada, redução do apetite, distúrbios alimentares, perda de peso,síndrome ovariana policística (PCOS), obesidade como uma conseqüência dediabetes, diabetes autoimune latente em adultos (LADA), insulite,transplantação de ilhota, diabetes pediátrica, diabetes gestacional,complicações tardias diabéticas, micro -/ macroalbuminúria, nefropatia,retinopatia, neuropatia, úlceras dos pés diabéticas, motilidade intestinalreduzida devido à administração de glucagon, síndrome do intestino curto,antidiarréia, secreção gástrica aumentada, fluxo sangüíneo diminuído,disfunção erétil, glaucoma, estresse pós- cirúrgico, melhora de injúria dotecido do órgão causada por reperfusão do fluxo sangüíneo após isquemia,dano cardíaco isquêmico, insuficiência cardíaca, falha cardíaca congestiva,derrame, enfarte do miocárdio, arritmia, morte prematura, antiapoptose, curade feridas, tolerância à glicose prejudicada (IGT), síndromes de resistência àinsulina, síndrome metabólica, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia,hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia,arterioesclerose incluindo ateroesclerose, glucagonomas, pancreatite aguda,doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, distúrbiosgastrointestinais, obesidade, diabetes como uma conseqüência da obesidade,dislipidemia diabética, etc. Deste modo, a presente invenção também provêum método de tratamento de " distúrbios diabéticos " de "distúrbios dasíndrome metabólica", ao mesmo tempo em que reduz e/ ou elimina um oumais efeitos colaterais indesejáveis, associados com os tratamentos correntes.

Em adição, a presente invenção provê um composto dafórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, ou uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um salfarmacêutico do mesmo, e um veículo, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável: para o uso na inibição da atividade de 11-β-HSD1; para o uso na inibição da atividade de 11-β-HSDl mediada através daresposta celular em um mamífero; para o uso para a redução do nívelglicêmico em um mamífero; para o uso no tratamento de uma doença que sejaoriginada a partir da atividade de ΙΙ-β-HSDl excessiva; para o uso notratamento de distúrbios diabéticos e de outros distúrbios de síndromemetabólica em um mamífero; e para o uso no tratamento de diabetes,síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, ateroesclerose, doençacardíaca isquêmica, derrame, neuropatia, e na cura de feridas. Deste modo, osmétodos desta invenção abrangem uma administração profilática e terapêuticade um composto da fórmula I.

A presente invenção provê ainda o uso de um composto daFórmula I, ou de um sal do mesmo, para a manufatura de um medicamento,que inibe a atividade de ΙΙ-β-HSDl; para a manufatura de um medicamentoque inibe a resposta celular mediada pela atividade de ΙΙ-β-HSDl em ummamífero; para a manufatura de um medicamento para a redução do nívelglicêmico em um mamífero; para a manufatura de um medicamento para otratamento de uma doença decorrente da atividade de ΙΙ-β-HSDl excessiva;para a manufatura de um medicamento para o tratamento de distúrbiosdiabéticos e de outros distúrbios da síndrome metabólica em um mamífero; epara a manufatura de um medicamento para a prevenção ou o tratamento dediabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, ateroesclerose,doença cardíaca isquêmica, derrame, neuropatia, e cura de feridas imprópria.

A presente invenção provê ainda um método para o tratamentode condições, que resultam a partir da atividade excessiva de ΙΙ-β-HSDl emum mamífero; um método, que inibe uma resposta celular mediada pelaatividade de ΙΙ-β-HSDl em um mamífero; um método de redução do nívelglicêmico em um mamífero; um método de tratamento de distúrbiosdiabéticos e de outros distúrbios de síndrome metabólica em um mamífero;um método para prevenir ou tratar diabetes, síndrome metabólica, obesidade,hiperglicemia, ateroesclerose, doença cardíaca sistêmica, derrame, neuropatia,e cura de feridas imprópria; os referidos métodos compreendendo administrara um mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, umaquantidade para a inibição da atividade de ΙΙ-β-HSDl de um composto daFórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de umacomposição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula I, ou umsal farmacêutico do mesmo, e um veículo, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável.

Em adição, a presente invenção provê uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um sal domesmo, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável:adaptado para o uso na inibição da atividade de 11-β-HSDl; adaptado para ouso na inibição de respostas celulares mediadas pela atividade de 11-β-HSDl;adaptado para o uso na redução do nível glicêmico em um mamífero;adaptado para o uso no tratamento de distúrbios diabéticos e em outrosdistúrbios da síndrome metabólica em um mamífero; e adaptado para o uso naprevenção ou tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade,hiperglicemia, ateroesclerose, doença cardíaca isquêmica, derrame,neuropatia, e cura de feridas.

Em um outro aspecto da invenção, os presentes compostos sãoadministrados em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas, emquaisquer razões adequadas. Tais outras substâncias ativas podem, porexemplo, ser selecionadas a partir de agentes antidiabéticos, antiobesidade,agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamento de complicaçõesresultantes de, ou associadas com o diabetes, e agentes para o tratamento decomplicações e distúrbios resultantes de ou associados coma obesidade. Alistagem que se segue expõe vários grupos de combinações. Será entendidoque cada um dos agentes nomeados podem ser combinados com outrosagentes, de modo a criar combinações adicionais.

Deste modo, em uma outra modalidade da invenção, ospresentes compostos podem ser administrados em combinação com um oumais agentes antidiabéticos.

Tais agentes antidiabéticos incluem insulina, análogos ederivados de insulina, tais que aqueles expostos na EP 792 290 (NovoNordisk AJ S), por exemplo insulina humana Νε(329- tetradecanoil des (B30),EP 214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A / S), por exemplo insulinahumana Asp , US 5. 504. 188 (Eli Lilly), por exemplo insulina humanaLys^B28 Pro^B29, EP 368 187 (Aventis), por exemplo, Lantus®, GLP-1 ederivados de GLP-1, tais que aqueles expostos no WO 98/ 08871 (NovoNordisk A/S), assim como agentes hipoglicêmicos oralmente ativos.

Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos compreendem, deum modo preferido, imidazolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas,oxadiazolidinadionas, tiazolidininadionas, senibilizadores de insulina,secretagogos de insulina, tais que glimepirida, inibidores de α-glucosidase,agentes que atuam sobre o canal de potássio dependente de ATP das célulasβ, por exemplo, agentes de abertura do canal de potássio, tais que aquelesexpostos na WO 97/ 26265, WO 99/ 03861 e WO 00/ 37474 (Novo NordiskA/S), ou mitiglinida, ou um bloqueador de canal de potássio, tal que BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagon, tais que aqueles expostos naWO 99/ 01423 e WO 00/ 39088 (Novo Nordisk A/ S e AgouronPharmaceuticals, Inc.), antagonistas de GLP-1, inibidores de DPP-IV(dipeptidil peptidase - IV), inibidores de PTPase (proteína tirosina fosfatase),inibidores de enzimas hepáticas envolvidas no estímulo da gluconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores de absorção de glicose, ativadores deglicoquinase (GK), tais que aqueles expostos na WO 00/ 58293, WO 01/44216, WO 01/ 83465, WO 01/ 83478, WO 01/ 85706, WO 01 / 85707, e WO02/ 08209 (Hoffman - La Roche) ou aqueles expostos na WO 03/00262, WO03/ 00267 e WO 03/ 15774 (AstraZeneca)5 inibidores de GSK-3 (glicogêniosintase quinase- 3), compostos que modificam o metabolismo de lipídeos, taisque os agentes antilipidêmicos, tais que os inibidores de HMG CoA(estatinas), composto para a redução da ingestão alimentar, ligantes de PPAR(receptor ativado pelo proliferador de Peroxissoma), que incluem os subtiposPPAR- alfa, PPAR- gama e PPAR - delta, e agonistas de RXR (receptor deretinóide X), tais que ALRT- 268, LG- 1268 ou LG - 1069.

Em uma outra modalidade, os presentes compostos sãoadministrados em combinação com insulina ou com um análogo ou derivadode insulina, tal que insulina humana Νε(329- tetradecanoil des (B30), insulinahumana AspB28, insulina humana Lys828 ProB29, Lantus®, ou uma preparaçãomista, que compreende um ou mais destes.

Em uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação cm uma sulfoniluréia, tal queglibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidem, tolazamida,glimeprida, glicazida e gliburida.

Em uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com uma biguanida, porexemplo, metaformina.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com uma meglitinida, porexemplo, repaglinida ou nateglinida.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um agente desensibilização de tiazolidinadiona insulina, por exemplo, troglitazona,ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazna, darglitazona, englitazona,CS-Oll / Cl-1037 ou T 174 ou os compostos expostos na WO 97/ 41097,WO 97/ 41119, WO 97/ 41120, WO 00/ 41121 e WO 98/ 45292 (Dr. Reddy'sResearch Foundation).

Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos podem ser administrados em combinação com um agente desensibilização de insulina, por exemplo, tal que GI 262570, YM- 440, MNC -555, JTT- 501, AR- H09242, KRP -297, GW- 409544, CRE -16336, AR -HO49020, LY 510929, MBX - 102, CLX - 0940, GW - 501516 ou oscompostos expostos em WO 99/19313, WO 00/ 50414, WO 00/ 63191, WO00/ 63192, WO 00/ 63193, tais que ragaglitazar (NN 622 ou (-) DRF 2725)(Dr. Reddy's Research Foundation) e WO 00/ 23425, WO 00/ 23415,WO 00/ 23451, WO 00 / 23445, WO 00/ 23417, WO 00/ 23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/ 63209, WO 00/ 63190 e WO 00/ 63189 (NovoNordisk A / S).

Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um inibidor de a-glicosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um agente, que atua sobreo canal de potássio dependente de ATP das células β, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS - 67582 ou repaglinida.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos podem ser administrados em combinação com nateglinida.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um agente antilipidêmicoou com um agente anti- hiperlipidêmico, por exemplo colestirilamina,colestipol, clofibrato, gemfíbrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina,pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato ouatorvastatina.

Em ainda uma oura modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com compostos para a reduçãoda ingestão alimentar.

Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com mais do que um doscompostos acima mencionados, por exemplo, em combinação commetformina e sulfoniluréia, tal que gliburida; uma sulfoniluréia e acarbose;nateglinida e metformina; repaglinida e metformina, acarbose e metformina;uma sulfoniluréia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfoniluréia;insulina e metformina; insulina, metformina e uma sulfoniluréia; insulina etroglitazona; insulina e lovastatina; etc.

Os termos gerais usados na descrição dos compostos aquidescritos contêm os seus significados usuais.

Como aqui usados, os termos " alquila (C1-3)", "alquila(C1-4"ou " alquila (C1-6" referem-se a grupos alifáticos saturados de cadeia reta oude cadeia ramificada do número de átomos de carbono indicado, tal quemetila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, e ossimilares. O termo " alcóxi (C1-6)" representa um grupo alquila C1-6, ligadoatravés de um oxigênio, e inclui porções, tais que, por exemplo, metóxi, etóxi,n- propóxi, isopropóxi, e os similares. O termo " halogênio" refere-se a flúor,cloro, bromo, e iodo. O termo "cicloalquila (C3_8)" refere-se a um anelcarbociclo saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 átomos de carbono, deum modo típico de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila (C3.g)incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, cicloeptila, e os similares.

Termo "opcionalmente substituído" ou "substituintesopcionais", como aqui usado, significa que os grupos em questão ou são não-substituídos ou são substituídos por um ou mais dos substituintesespecificados. Quando os grupos em questão são substituídos por mais do queum substituinte, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Alémdisso, quando do uso dos termos "independentemente", "independentementesão" e "independentemente selecionados a partir de" significa que os gruposem questão podem ser os mesmos ou diferentes. Certos dos termos aquidefinidos podem ocorrer mais do que uma vez nas fórmulas estruturais, equando de uma tal ocorrência, cada tal termo deve ser definidoindependentemente um do outro.

É entendido que porquinhos - da- índia, cachorros, gatos, ratos,camundongos, cricetos e primatas, incluindo seres humanos, são exemplos depacientes dentro do escopo do significado do termo " paciente". O termo"paciente" inclui animais domésticos. Os animais domésticos são animaiscriados para a produção de alimentos. Os ruminantes ou animais "quemascam", tais que vacas, búfalos, touros, veados, ovelhas, búfalos, bisõescabras e antílopes são exemplos de animais domésticos. Outros exemplos deanimais domésticos incluem os porcos e as aves (aves de criação), tais quegalinhas, patos, perus e gansos. O paciente a ser tratado é, de modo preferido,um mamífero, de modo particular um ser humano.

Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", como aquiusados, incluem os seus significados geralmente aceitos, isto é, o controle e ocuidado de um paciente com o propósito de prevenir, reduzir o risco deincorrer em, ou desenvolver uma determinada condição ou doença, proibir,restringir, aliviar, melhorar, diminuir, interromper, retardar ou reverter aprogressão ou a severidade, e manter sob verificação e/ ou sob tratamento ascaracterísticas existentes de uma doença, distúrbio, ou condição patológica,conforme aqui descrito, que inclui a eliminação da doença, distúrbio, oucondição. O presente método inclui tanto o tratamento terapêutico, como oprofilático, conforme apropriado.

Como aqui usado, o termo "quantidade terapeuticamenteeficaz" significa uma quantidade de composto da presente invenção, que écapaz de aliviar os sintomas das várias condições patológicas aqui descritas.A dose específica de um composto administrado de acordo com esta invençãoirá, naturalmente, ser determinada pelas circunstâncias particulares queenvolvem o caso, que incluem, por exemplo, o composto administrado, a viade administração, o bem estar do paciente, e a condição patológica sendotratada.

"Composição" significa uma composição farmacêutica e tem aintenção de abranger um produto farmacêutico, que compreende o(s)ingrediente(s) ativo(s), que inclui o(s) composto (s) da Fórmula I, e o(s)ingrediente(es) inerte(s) que constituem o veículo. Deste modo, ascomposições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquercomposição produzida pela mistura de um composto da presente invenção ede um veículo farmaceuticamente aceitável.

O termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente, oumistura de solventes, inerte à reação em andamento, que possa solubilizar, deum modo suficiente, os reagentes, de modo a prover um meio, dentro do quala reação desejada possa ser efetuada.

O termo "forma de dosagem unitária" compreende unidadesfisicamente distintas, adequadas como dosagens unitárias para pacienteshumanos e outros animais não- humanos, cada unidade contendo umaquantidade predeterminada de material ativo, calculado de modo a produzir oefeito terapêutico desejado, em associação com um veículo farmacêuticoadequado.

Os compostos da presente invenção podem apresentar um oumais centros quirais e podem existir em uma variedade de configuraçõesestereoisoméricas. Como uma conseqüência destes centros quirais, scompostos da presente invenção podem ocorrer como racematos, comoenanciômeros individuais ou como misturas de enanciômeros, do mesmomodo que como diastereômeros e misturas de diastereômeros. Todos taisracematos, enanciômeros, diastereômeros e misturas estão dentro do escopoda presente invenção, seja como misturas puras, parcialmente purificadas ounão- purificadas. Para os exemplos aqui providos, quando uma molécula, quecontém um centro quiral ou centros de configuração conhecida, é apresentada,a sua estereoquímica é designada no nome e na representação estrutural damolécula. Se a estereoquímica for desconhecida ou indefinida, a suaestereoquímica não é designada no nome ou na representação estrutural damolécula. As modalidades da invenção incluem os exemplos aqui providos, eembora o Exemplo aqui provido possa ser quiral ou de forma conformacional,ou um sal do mesmo, outras modalidades da invenção incluem todas as outrasformas estereoisoméricas e conformacionais dos exemplos descritos, assimcomo dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Estas modalidadesincluem quaisquer dos enanciômeros, diastereômeros e/ ou conformadoresdestas estruturas, assim como quaisquer misturas contendo mais do que umaforma.

Além disso, quando uma ligação dupla ou um sistema de aneltotalmente ou parcialmente saturado ou mais do que um centro de assimetriaou uma ligação com capacidade de rotação restrita estiver presente namolécula, podem ser formados diastereômeros. É intencionado que quaisquerdiastereômeros, tais que os diastereômeros separados, puros ou parcialmentepurificados, ou misturas dos mesmos, estejam incluídos dentro do escopo dainvenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podemexistir em diferentes formas tautoméricas e é intencionado que quaisquer taisformas tautoméricas, cujos compostos sejam capazes de formar, estejamincluídas dentro do escopo da presente invenção.

O termo " enriquecimento enanciomérico ", tal como aquiusado, refere-se a um aumento na quantidade de um enanciômero, quandocomparado a outro. Um método conveniente de expressar o enriquecimentoenanciomérico alcançado é o conceito de excesso enanciomérico, ou "ee", queé encontrado usando a equação que se segue:

<formula>formula see original document page 35</formula>

em que E1 é a quantidade do primeiro enanciômero e R2 é aquantidade do segundo enanciômero. Deste modo, se a razão inicial dos doisenanciômeros for de 50:50, tal como está presente em uma mistura racêmica,e um enriquecimento enanciomérico suficiente para produzir uma razão finalde 70:30 são alcançados, o ee com relação ao primeiro enanciômero sendo de40%. No entanto, se a razão final for de 90:10, o ee com relação ao primeiroenanciômero é de 80%. Se for preferido um ee de mais do que 90%, um ee demais do que 95% é mais preferido e um ee de mais do que 99% é maisespecialmente preferido. O enriquecimento enanciomérico é prontamentedeterminado por aquele versado na arte através do uso de técnicas eprocedimentos convencionais, tais que a cromatografia gasosa ou acromatografia líquida de alto desempenho, com uma coluna quiral. A escolhada coluna quiral apropriada, do eluente e das condições necessárias paraefetuar a separação do par enanciomérico está bem dentro do conhecimentodaquele de habilidade na arte. Em adição, os estereoisômeros e enanciômerosespecíficos dos compostos da fórmula I podem ser preparados por aquele dehabilidade na arte, utilizando técnicas e processos bem conhecidos, tais queaqueles expostos por J. Jacques, et al., " Enanciomers, Racemates andResolutions John Wiley and Sons, Inc., 1981, e E. L. Eliel e S. H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley- Interseience, 1994) ePedido de Patente Europeu N0 EP-A- 838448, publicado em 29 de abril de1998. Exemplos de resoluções incluem as técnicas de recristalização ou decromatografia quiral.

Quando um composto da fórmula (I) é designado por "eis" ou"trans", a designação descreve a posição relativa de carbonila para Ra nonúmero 2- aza- espiro [4,5] decan-l-ona.

Um composto designado como "trans" possui a posiçãorelativa que se segue Ral para o carbonila no composto II e III, em que Ral é-OH5 e - O- Pg5 em que Pg é um grupo de proteção, por exemplo,-Si(fenil)2- C (CH3)3:

trans π ou trans m

Um composto designado como " eis" possui a seguinte posiçãorelativa de Ral para o carbonila no composto IV e V, em que Ral é -OH, e -O-Pg, em que Pg é um grupo de proteção, por exemplo -Si (fenil)2C (CH3)3:

<formula>formula see original document page 36</formula>

Os compostos da Fórmula I podem ser preparados por aqueleversado na arte segundo uma variedade de procedimentos, alguns dos quaissão ilustrados nos procedimentos e esquemas abaixo expostos. A ordem deestágios particular, requerida para a produção dos compostos de Fórmula I,depende do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida, eda instabilidade relativa das porções substituídas. Os reagentes ou materiaisde partida estão prontamente disponíveis para aquele versado na arte, e emuma extensão não comercialmente disponível, são prontamente sintetizadospor aquele versado na arte, segundo procedimentos convencionais usualmenteempregados na arte, de acordo com os vários procedimentos e esquemasabaixo expostos.

Os Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos que seseguem são providos de modo a melhor elucidar a prática da presenteinvenção e não devem ser interpretados, de nenhum modo, de modo a limitaro escopo dos mesmos. Aqueles versados na arte irão reconhecer que váriasmodificações podem ser introduzidas, embora não haja afastamento doespírito e do escopo da invenção. Todas as publicações mencionadas norelatório são indicativas do nível daqueles versados na arte, à qual esteinvenção pertence.

O período de tempo ótimo para executar as reações dosEsquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinadoatravés da monitoração do progresso da reação através de técnicascromatográficas convencionais. Além disso, é preferido conduzir as reaçõesda invenção sob uma atmosfera inerte, tal que, por exemplo, de argônio,nitrogênio. A seleção do solvente não é, de um modo geral, crítica, desde queo solvente empregado seja inerte para a reação em andamento e possasolubilizar, de um modo suficiente, os reagentes, de modo a que a reaçãodesejada seja efetuada. Os compostos são, de um modo preferido, isolados epurificados antes de seu uso nas reações subseqüentes. Alguns compostospodem ser cristalizados a partir da solução da reação durante a sua formação eser então coletados através de filtração, ou o solvente da reação pode serremovido através de extração, evaporação ou decantação. Os intermediários eos produtos finais da Fórmula I podem ser adicionalmente purificados, sedesejado através de técnicas comuns, tais que a recristalização ou acromatografia, sobre suportes sólidos, tais que sílica gel ou alumina.Aquele versado na arte irá apreciar que nem todos ossubstituintes são compatíveis com todas as condições da reação. Estescompostos podem ser protegidos ou modificados em um ponto conveniente nasíntese através de métodos bem conhecidos na arte.

Os termos e abreviações usados nos presentes Esquemas,

Preparações, Exemplos e Procedimentos possuem os seus significadosnormais, a não ser que designado de outro modo. Por exemplo, como aquiusado, os seguintes termos possuem os significados indicados: ""psi" refere-se a libras por polegada quadrada; "TLC" refere-se a cromatografia decamada delgada; "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de altodesempenho; "Rf" refere-se a fator de retenção; "Rt" refere-se a tempo deretenção; "δ" refere-se a partes por milhão campo abaixo de tetrametilsilano";"MS" refere-se a espectrometria de massa; Massa Observada indica [Μ + H],a não ser que indicado de outro modo. "MS (APCi) refere-se a espectrometriade massa por ionização química sob pressão atmosférica, "UV" refere-se aespectrometria ultravioleta, "1H RMN" refere-se a espectrometria deressonância magnética nuclear de próton. "LCMS" refere-se a espectrometriade massa por cromatografia líquida, "CG/ MS" refere-se a cromatografiagasosa / espectrometria de massa. "IR" refere-se a espectrometriainfravermelha, e aos máximos de absorção relacionados para os espectros IRsão apenas aqueles de interesse e não todos os máximos observados. "RT"refere-se à temperatura ambiente.

"THF" refere-se à tetraidrofurano, "LAH" refere-se a hidretode alumínio e lítio, "LDA" refere-se a lítio diisopropilamida, "DMSO" refere-se a sulfóxido de dimetila, "DMF" refere-se a dimetil formamida, "EtOAcrefere-se a acetato de etila, "Pd- C" refere-se a paládio sobre carbono, "DCM" refere-se a diclorometano, "DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina,"LiHMDS" refere-se a Lítio Hexametildissilisano, "TFA" refere-se a ácidotrifluoroacético, "ED AC" refere-se a hidrocloreto de N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, "HOBT" refere-se a 1- hidróxibenzotriazol, "Βη-9-ΒΒΝ" refere-se a benzil-9-borabiciclo [3.3.'] nonano,"Pd (dppf) Cl2" refere-se a [l,l-Bis(difenilfosfino)-ferroceno) dicloropaládio(II), "EDCT" refere-se a hidrocloreto de N- etil-N'- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "DBU" refere-se a 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undeceno - 7, "TBSCI" refere-se a cloreto de terc-butil- dimetil- silaniloximetila, "NBS"refere-se a N-Bromossuccinimida, " TsOH" refere-se ao ácido p-toluenossulfônico, "DCE" refere-se a diclorometano, "DAST" refere-se atrifluroeto de (dietilamno) enxofre, "EA/H" refere-se a uma mistura acetatode etila/ hexanos, "Pd2(dba)3" refere-se a bis(dibenzilidenoacetona) paládio,"BINAP" refere-se a 2,2'- Bis (difenilfosfino -1,1'- binaftaleno, "NMP"refere-se a N-metilpirrolidina, "TMSCN" refere-se a cianeto de trimetilsilila,"TBAF" refere-se a fluoreto de tetrabutilamônio, "Tf2O" refere-se a anidridotrifluorometanossulfônico, "TBSO" refere-se a terc- butil- dimetil- silanilóxi,"OTf' refere-se a sulfonato de trifluorometano, MeTi (Oi-Pr)3 refere-se atriisopropóxido de metil titânio, "BBr3" refere-se a tribrometo de boro, "PBr3"refere-se a tribrometo de fósforo, "Pd(PPh3)4" refere-se a tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0), "OAc" refere-se a acetato, "DME" refere-se adimetiletano, " Et2O" refere-se a éter dietílico, " (Ph3P)4Pd" refere-se atetraquis (trifenilfosfina) paládio (0), "DMFDMA" refere-se a N,N-dimetilformamida dimetil acetal, "Et3N" refere-se a trietilamina, "tBu" refere-se a t-butila, "DIPEA" refere-se a diisopropiletil amina, "EDC" refere-se ahidrocloreto de (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida, "HOAc" refere-sea ácido acético, "boc" refere-se a t-butoxicarbonila. Em uma estrutura, "Ph"refere-se a fenila, "Mc" refere-se a metila, "Et" refere-se a etila, "Bn" refere-se a benzila, "MeOH" refere-se a metanol, "Otf' refere-se a sulfonato detrifluorometano, "TIPSO" refere-se a triisopropilsilanilóxi, " TBSO" refere-sea terc- butil-dimetil- silanilóxi.

Os exemplos aqui providos são ilustrativos da invenção aquireivindicada e não têm a intenção de limitar o escopo da invençãoreivindicada, de nenhum modo. As preparações e exemplos são nomeadosusando AutoNom 2.2 ChemDraw Ultra, ou AutoNom 2000 em MDL ISIS/Draw versão 2. 5 SP 1, de MDL Information Systems, Inc., ou são providospor Chemical Abstracts Services.

Um espectrômetro de 400 MHz INOVA Varian é usado para aobtenção de espectros de 1H RMN no solvente indicado. Um instrumentoAgilent HP 1100, equipado com um Espectrômetro de Massa (Agilent MSDSL) é usado para a obtenção de LCMS. Um Waters Xterra Cl8 (2,1 χ 50 mm,3,5 mícrons) é usado como a fase estacionária e um método convencional éum gradiente de 5- 100% de acetonitrila / metanol (50:50) com 0,2% deformato de amônio, durante 3,5 minutos, e então mantido a 100% B durante0,5 minutos em uma temperatura de coluna de 50°C e uma taxa de fluxo de1,0 ml/ minuto. Um outro método padrão consiste em um gradiente de 5-100% de acetonitrila metanol (50:50) com 0,2% de formato de amôniodurante 7,0 minutos, e então mantido em 100% de B durante 1,0 minuto, emuma temperatura de coluna de 50°C e uma taxa de fluxo de 1,0 ml/ minuto. Aanálise de MS adicional através de Agilent MSD (máquina de circuitofechado) e a Análise de Injeção de Fluxo padrão (FIA), sem coluna presente,e o fluxo é de 0,5 ml/ minuto de 80% de McOH com 6,5 mM de Acetato deAmônio, durante um período de tempo de corrida de 30 segundos.

Esquema A

<formula>formula see original document page 40</formula>

No Esquema A, uma anilina opcionalmente substituída éconvertida ao composto 2, e então ao composto 3, que possui um grupo departida (Lg). De modo preferido, o composto 2 é tratado com N-bromossuccinimida, de modo a formar o composto bromometila.Esquema B

No Esquema Β, um fenol opcionalmente substituído (4) éprotegido (por exemplo, com TBSCI) de modo a formar o composto 5, eentão o composto 5 é convertido ao aldeído (6). O composto 6 é reagido comum composto contendo um grupo (Pg) e um grupo de partida (Lg)5 de modo afornecer o composto de éter 7. Pg pode ser - CH3 ou -CH2-fenila e Lg podeser mesilato ou halo. De um modo preferido, o composto Lg- Pg é I-CH3 ouBr- CH2- fenila. O aldeído é reduzido para formar o álcool (8) e entãoconvertido para o composto 9. De um modo preferido, o composto 8 éhalogenado com PBr3, de modo a fornecer o composto 2-bromo-metila.

A proteção e a desproteção dos compostos para formar oscompostos da fórmula I e outros são bem conhecidas daquele versado na artee são descritas na literatura (por exemplo, vide: Greene and Wuts, ProtectiveGroups in Organic Synthesis, Terceira Edição, John Wiley and Sons Inc.,1999).Esquema C

<formula>formula see original document page 42</formula>

No Esquema C, um éster de carboxilato de cicloexano (10) éreagido com uma base, tal que LDA, e é alquilado com um solvente não -prótico (de modo preferido THF) com bromoacetonitrila, de modo a formar ocomposto (11). A nitrila (11) é reduzida e ciclizada, de modo a fornecer (12),tal como descrito na literatura (vide Reddy, P. A; Hsiang, B. C. H; Latifi, T.N. Hill5 M. W.; Woodward K. E.; Rothman, S. M.; Ferrendelli, J. A.; Covey,D. F., J. Med. Chem., 1996, 39, 1898 - 1906). O composto (12) é tratado comuma base (preferivelmente NaH) e é alquilado com (3), de modo a formar(13). Uma reação de acoplamento é executada em (13), usando um reagentedo ácido fenil borônico e um catalisador, tal que paládiotetraquistrifenilfosfina de modo a preparar o éster (14). A hidrólise de (14)fornece o ácido (15), que é acoplado com uma amina usando condições deacoplamento de amida convencionais, tais que Ι,Γ-carbonildiimidazol, demodo a fornecer (16).

<formula>formula see original document page 43</formula>

No Esquema D, (12) é tratado com uma base (preferivelmenteNaH) e é alquilado com (9), de modo a formar (17). O composto (17) édesprotegido através de um método adequado, tal que através do uso dehidrogênio com um catalisador, e o fenol resultante é reagido com anidridotríflico (anidrido trifluorometano sulfônico) e uma base, por exemplo piridina,de modo a preparar (18). O triflato 18 é reagido com uma amina, tal quemorfolina, em NMP (l-metil-2-pirrolidinona) de modo a fornecer (19), talcom descrito na literatura (vide Xu G.; Wang, Y.G. Org. Lett, 2004, 6, 985-987).Esquema E

<formula>formula see original document page 44</formula>

No Esquema E, uma mistura de cis/trans de éster de 4-hidroxicicloexano carboxilato (20) é protegida com um grupo de proteçãoadequado, tal que TBDPA (terc-butil difenilsilila) de modo a preparar (21)(vide: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, TerceiraEdição, John Wiley and Sons Inc., 1999). O éster (21) é reagido com umabase, tal que LDA, e então alquilado em um solvente não- prótico(preferivelmente THF) com bromoacetonitrila, de modo a formar o composto(22). A nitrila (22) é reduzida e ciclizada de modo a fornecer (23), tal comodescrito na literatura (vide Reddy, P. A; Hsiang, B. C. H.; Latifi, T. N.; Hill,M. WQ.; Woodward K. E.; Rothman, S. M.; Ferrendelli, J. A; Covey, D. F., J.Med. Chem., 1996, 39, 1898 - 1906). O composto (23) é tratado com umabase (preferivelmente NaH) e é alquilado com (9), de modo a formar (24)como uma mistura de isõmeros eis/ trans, que são separados através detécnicas de purificação normais.Esquema F

<formula>formula see original document page 45</formula>

No Esquema F, o composto (24) é desprotegido através de ummétodo adequado, tal que o uso de hidrogênio com um catalisador, de modo afornecer o fenol (25), que é então reagido com anidrido tríflico (anidridotrifluorometano sulfônico) e uma base, por exemplo, piridina, para preparar(26). Uma reação de acoplamento é executada em (26), usando um reagentedo ácido fenilborônico e um catalisador, tal que paládiotetraquistrifenilfosfina, de modo a preparar o éster (27). A hidrólise de (27)fornece o ácido protegido (28), que é acoplado com uma amina usando ascondições de acoplamento de amida convencionais, tais que 1,1'-carbonildiimidazol, de modo a fornecer o álcool (29) após a desproteção. Oálcool (29) trans (ou eis) puro pode ser oxidado e reduzido sob condiçõesconvencionais, de modo a produzir uma mistura de álcoois (30) eis/ trans, quesão separados usando técnicas de purificação convencionais.

Esquema G

<formula>formula see original document page 46</formula>

2) NH2NH2-H2O1 MeOH 33

No Esquema G, o composto (31) é oxidado usando ascondições convencionais, tais que TEMPO (2,2,6,6- tetrametil-1-piperidinilóxi) e NaOCl, para preparar a cetona (32). O pirazol racêmico (33)é preparado através da reação de cetona (32), de um modo gradual, com terc-butoxibis (dimetilamino) metano e então com hidrato de hidrazina. Osenanciômeros puros são separados através de purificação por HPLC quiral.

Preparação 1

3,5- dicloro-4-metilanilina

Dissolver 1,3- dicloro-2-metil-5-nitrobenzeno (0,50 g, 2,43mmol) em DMF e tratar com diidrato de cloreto de estanho (II) (2,74 g, 12,1mmol), em uma porção única. Agitar a reação durante 1 hora e diluir comacetato de etila e filtrar através de Celite. Lavar o filtrado quatro vezes comágua e duas vezes com salmoura, secar com MgSO4, filtrar e concentrar a umóleo escuro. Purificar o resíduo através de cromatografia em sílica gel,eluindo com um gradiente de 5% a 10% de acetato de etila em hexanos, demodo a fornecer 342 mg (80%) do produto do título como flocos brancos.Preparação 2

5-bromo-1,3- dicloro-2-metilbenzeno

Suspender 3,5- dicloro-4-metilanilina em 48% de HBr (5 ml) eágua (5 ml) e aquecer com uma pistola térmica, até que a mistura estejapróxima do ponto de ebulição. Resfiiar a suspensão à temperatura ambiente, eentão resfriar a O0C com um banho de gelo/ salmoura. Adicionar uma soluçãode nitrito de sódio (109 mg, 1,58 mmol) em água (2 ml), em gotas. Após aadição ter sido completada, agitar a reação durante um período adicional de15 minutos em um banho frio. Adicionar uma solução de CuBr (1,08 g, 7,53mml) em 48% de HBr (2 ml) e aquecer a reação sob reação de agitaçãorápida, a 50°C, durante 1 hora. Resfriar a reação à temperatura ambiente,diluir a reação com acetato de etila, e descartar a camada aquosa. Lavar acamada orgânica com água e salmoura, secar com MgSO4, filtrar através deCelite, e concentrar a um resíduo laranja. Purificar o resíduo através decromatografia em sílica gel, eluindo com hexanos, de modo a fornecer 164mg (45%) do produto como um sólido amarelo.

Preparação 3

5-bromo-2-(bromometil-1,3-diclorobenzeno

Aquecer uma solução de 5-bromo-l,4-dicloro-2-metilbenzeno

(97 mg, 0,40 mmol), N-bromossuccinimida (76 mg, 0,425 mmol) e peróxidode benzoíla (16 mg, 0,06 mmol) em CCl4 (5 ml), até o refluxo, durante 3horas sob N2. Resfriar a reação à temperatura ambiente, e concentrar a umresíduo laranja. Purificar o resíduo através de cromatografia em sílica gel,eluindo com hexanos, até fornecer 112 mg (87%) do produto como cristaisbrancos.

Preparação 4

Terc-butil-(3,5-dicloro-fenóxi)-dimetil-silano

Dissolver 3,5-diclorofenol (1 kg, 6,13 mol) em 3 1 dedimetilformamida e resfriar a O0C. Adicionar imidazol (918,74 g, 6,75 mol)seguido por cloreto de terc-butil dimetilsilila (1017,13 g, 6,75 mol). Aquecera mistura à temperatura ambiente e agitar durante 15 minutos. Despejar emágua (6 1) e extrair Dom éster (4 1). Lavar a camada orgânica com água 2vezes, com solução de cloreto de lítio aquosa a 10% e então com salmoura,antes de secar com sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo a 135 g deum óleo.

Preparação 5

2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeídoDissolver terc- butil-(3,5-dicloro-fenóxi)-dimetil- silano (425g, 1,5 mol) em 4 1 de tetraidrofurano seco e resfriar a -68°C. Adicionarlentamente 1,1 equivalentes de sec- butil lítio (103,1 g, 1,61 mol) a - 68°C(-1,75 horas). Após a adição ser completada, agitar a reação a -70°C durante30 minutos. Adicionar dimetilformamida (168,5 g, 2,3 mol) e agitar a reação a- 70 °C, durante 1 hora. Adicionar ácido clorídrico 1 M em água (3,5 1) edeixar a reação ser aquecida à temperatura ambiente. Despejar a mistura dareação em éter (5 1), lavar com água, e então com salmoura. Secar com sulfatode sódio e concentrar sob vácuo a um sólido laranja. Triturar comdiclorometano frio e filtrar para recuperar 250 g (80%) de um sólido amarelopálido.

Preparação 6

2,6- dicloro-4-benzilóxi-benzaldeídoTratar uma mistura de 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (250g, 1,3 mol) e carbonato de potássio (361,8 g, 2,62 mol) em 2 1 de dimetilformamida com brometo de benzila (268,64 g, 1,57 mol). Agitar a reação emtemperatura ambiente durante 1 hora. Filtrar os sólidos e despejar em 12 1 deágua. Filtrar os sólidos, lavar várias vezes com água, secar em ar e dissolverem acetato de etila. Secar com sulfato de magnésio, filtrar e concentrar sobvácuo as ~ 1,5 1. Deixar assentar durante a noite e então filtrar. Lavar o sólidocom uma quantidade mínima de hexano e secar a vácuo. Concentrar o filtradosob vácuo e triturar com hexano, de modo a fornecer uma segunda colheita doproduto, que quando combinada com a primeira colheita totaliza 245 g decristais brancos. Repetir para obter uma terceira colheita de 80 g como um pócastanho claro (88% de rendimento total): Ή RMN (400 MHz, DMS- Cl6) δ10,26 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).

Preparação 7

(2,6-dicloro-4-benzilóxi-fenil)- metanolTratar uma mistura a O0C de 2,6- dicloro-4-benzilóxi-benzaldeído (245 g, 0,871 mol) em etanol (3 1) com boroidreto de sódio(32,97 g, 0,897 mol). Aquecer a reação à temperatura ambiente e agitardurante 2 horas. Adicionar a mistura da reação a cloreto de amônio saturado(81). Extrair a mistura com CH2Cl2 e secar a camada orgânica com Na2SO4.Remover o solvente in vácuo de modo a fornecer 247 g (100%) do produto dotítulo. 1H RMN (400 MHz, DMSO - d6) δ 7,38 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 7,12 (s,2H), 5,14 (s, 2H), 5,05 (t, 1H), 4,59 (d, 2H).

Preparação 8

2-bromometil-1,3-dicloro-5-benzilóxi-benzenoTratar uma solução a 0°C de (2,6- dicloro-4-benzilóxi-fenil)-metanol (247 g, 0,872 mol) em THF (2,5 1) com tribrometo de fósforo (94,45g, 0,35 mol) e agitar durante 30 minutos a 0°C, sob N2. Despejar a reação emNaHCC>3 e extrair duas vezes com acetato de etila. Secar a camada orgânicacom

Na2SO4 e remover o solvente in vácuo, de modo a fornecer269 (89%) do composto título. ES MS (M/z): 346 (M + 1).

Preparação 9

Éster metílico do ácido 1-cianometil-cicloexanocarboxílico

Tratar uma solução a -78°C de carboxilato de metil cicloexano(15,0 g, 0,105 mol) em THF (150 ml) com uma solução de lítiodiisopropilamida 2 M em heptano/ THF/ etil benzeno (63,3 ml, 0,126 mol) eagitar a -78°C durante 20 minutos, sob N2. Tratar a reação combromoacetonitrila (25,31 g, 0,211 mol) e agitar a -78°C durante 15 minutos.Aquecer a reação à temperatura ambiente e agitar durante 4 horas. Acidificara reação com HCl INe então diluir a reação com acetato de etila e lavar comágua. Secar a camada orgânica (Na2SO4) e remover o solvente in vácuo, demodo a fornecer o produto bruto. Purificar com de 0 a 30% de acetato de etilaem um gradiente de hexanos sobre sílica gel, de modo a fornecer 7,78 g(41%) do produto do título. Rf= 0,32 (3/1 hexanos/ acetato de etila).

Preparação 10

2-Aza-espiro [4.5] decan-l-ona

Uma mistura a 0°C do éster metílico do ácido 1-cianometil-cicloexanocarboxílico (4,28 g, 23,6 mmol) e hexaidrato de cloreto de cobalto(II) (2,81 g, 11,8 mmol) em THF (80 ml) e água (40 ml) é tratada, emporções, com boroidreto de sódio (4,47 g, 0,118 mol) e é aquecida àtemperatura ambiente e agitada, durante 48 horas, sob N2. A reação é tratadacom hidróxido de amônio a 28% (3,1 ml) e filtrada através de hiflo. Osolvente é removido a partir do filtrado, in vácuo, e o resíduo é diluído comágua mínima e salmoura e é extraído três vezes, com clorofórmio: isopropanola 3:1. A camada orgânica é secada (Na2SO4) e o solvente é removido invácuo, de modo a fornecer um produto bruto, que é purificado com de 0 a10% de metanol em gradiente de CH2Cl2 em sílica gel para fornecer 1,95 g(54%) do produto do título. Rf = 0,46 (9/ 1 CH2Cl2/ metanol). MS (m/ z): 154(M+).

Preparação 11

Sal do ácido l-(2-fluoro-etil)- piperazina bis trifluoroacético

Aquecer uma mistura de 1-boc-piperazina (4,08 g, 21,9mmol), l-bromo-2-fluoroetano (16,68 g, 0,131 mol) e Ν,Ν-diisopropil etilamina (17,0 g, 0,131 mol) em acetonitrila (40 ml), a 50°C, durante 16 horas, eentão aquecida até o refluxo durante 7 horas adicionais. Resfriar a reação àtemperatura ambiente e remover o solvente in vácuo. Tratar o resíduo comNaOH 1 N (25 ml) e extrair duas vezes com acetato de etila. Secar a camadaorgânica com Na2SC^ e purificar o produto bruto em sílica com um gradientede 0 a 10% de metanol em CH2Cl2, de modo a fornecer 5,01 g (99%) do ésterterc- butílico do ácido 4-(2-fluoro-etil)-piperazina-l-carboxílico (Rf = 0,36(CH2Cl2/ Metanol a 9/1, manchamento I2).

Tratar uma solução do éster terc- butílico do ácido 4-(2-fluoro-etil) piperazina-1- carboxílico (2,0 g, 8,62 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) comTFA (10 ml) e agitar, em temperatura ambiente, durante 2 horas. Remover osolvente in vácuo, de modo a fornecer um óleo e então adicionar éter dietílico.Um sólido é precipitado, de modo a fornecer uma suspensão, que é filtradasob um cone de N2. Secar sobre o filtro, de modo a fornecer 2,73 g (88%) dosal do produto do título. MS (M/z): 133 (M+).

Preparação 12

2-(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-aza-espiro[4,5] decan-l-ona

Tratar uma solução de 2-aza-espiro [4,5] decan-l-ona (0,50 g,3,26 mmol) em DMF (8 ml) com 60 % de hidreto de sódio (0,20 g, 5,0 mmol)e agitar, em temperatura ambiente durante 20 minutos, sob

N2. Resfriar a reação a O0C, tratar com 2-bromometil-l,3-20 dicloro-5-benzilóxi-benzeno (1,24 g, 3,58 mmol), agitar durante 15 minutos aO°C, aquecer à temperatura ambiente, e agitar durante 2 horas sob

N2. Acidificar a reação com HCl 1 N, diluir a reação com éterdietílico, e então lavar com água. Secar a camada orgânica com Na2SO4 eremover o solvente in vácuo para fornecer o produto bruto. Purificar com umgradiente de 0 a 100% de acetato de etila em hexanos, em sílica gel, de modoa fornecer 1,23 g (90%) do produto do título. Rf = 0,23 (acetato de etila/hexanos a 3/1). MS (m/z): 418 (M+).

Preparação 13

2-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-2- aza- espiro [4.5]decan-l-onaPurgar com N2 e H2 uma mistura de 2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-aza-espiro[4.5]decan-l- ona (1,18 g, 2,82 mmol) e 20% dehidróxido de paládio (II) sobre carbono (0,50 g) em acetato de etila (100 ml) eagitar sob um balão de H2, durante 4 horas, em temperatura ambiente.

Adicionar sulfato de sódio à mistura e filtrar através de hiflo. Remover osolvente in vácuo e purificar o produto bruto sobre sílica, de um modoisocrático, com clorofórmio: éter metil t- butílico a 9: 1 sobre sílica gel, demodo a fornecer 0,72 g (78%) do produto do título. Rf = 0,18 (clorofórmio:éter metil t-butílico a 9: 1).

Preparação 14

Éster 3, 5-dicloro-4-(l-oxo-2-aza-espiro [4.5] dec-2-ilmetil)-fenílico do ácidotrifluoro- metano sulfônico

Tratar uma solução a °C de 2-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-2-aza- espiro [4,5] decan-l-ona (0,226 g, 0,38 mmol), piridina (0,35 g, 4,42mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,027 g, 0,22 mmol) em CH2Cl2 (20 ml)com anidrido trifluorometano sulfônico (0,87 g, 3,08 mmol) e agitar, durante1 hora a 0°C, sob N2. Diluir a reação com CH2Cl2 e lavar com HCl INeágua. Secar a camada orgânica com Na2SO4 e remover o solvente in vácuo, demodo a fornecer 0,83 g (82%) do produto do título. Rf = 0,54 (hexanos /acetato de etila a 1/1). MS (m/z): 460 (M+).

Preparação 15

Ester etílico do ácido 4-(terc- butil- difenil- silanilóxi) -cicloexanocarboxílicoTratar uma solução de eis/ trans 4-hidroxicicloexanocarboxilato de etila (21,3 g, 0,124 mol) e imidazol (10,10 g,0,148 mol) em DMF (150 ml) com cloreto de t-butil- difenil silila (37,39 g,0,136 mol) e agitar durante 72 horas, em temperatura ambiente. Diluir areação com éter dietílico e lavar com HCl INe água. Secar a camadaorgânica com Na2SO4 e remover o solvente in vácuo para fornecer o produtobruto. Purificar com um gradiente de 0 a 20% de acetato de etila em hexanossobre sílica gel, de modo a fornecer 40,4 g (80%) do produto do título. Rf =0,49 e 0,29 (hexano / acetato de etila a 5/1).

Preparação 16Ester etílico do ácido 4-(terc-butil-difenil-silamlóxi)-l-cianometil-cicloexanocarboxílico

Tratar uma solução a -78° C do éster etílico do ácido 4-(terc-butil-difenil-silanilóxi) - ciloexanocarboxílico (21,22 g, 51,7 mmol) em THF(200 ml) com uma solução de lítio diisopropilamida 2 M em heptano/ THF/etil benzeno (31 ml, 62,0 mmol) e agitar a - 78°C, durante 15 minutos, sob N2.Aquecer a reação a - 20°C e então resfriá-la novamente a -78°C. Tratar areação com bromoacetonitrila (9,30 g, 77,5 mmol) e agitar, a - 78°C, durante1 hora. Aquecer a reação à temperatura ambiente e agitar durante 1 hora.Acidificar a reação com HCl 1 N, diluir com acetato de etila, e lavar comágua. Secar a camada orgânica com Na2SO4 e remover o solvente in vácuo, demodo a fornecer o produto bruto, que é purificado com um gradiente de 0 a20% de acetato de etila em hexanos sobre sílica gel, de modo a fornecer 10,96g (47%) do composto título. Rf= 0,25 e 0,21 (hexanos/ acetato de etila a 5/1).MS (M/ z: 450 (M +).

Preparação 17

8-(terc- butil- difenil- silanilóxi)-2-aza-espiro [4.5] decan-l-ona

Tratar uma mistura a 0 °C do éster etílico do ácido 4-(terc-butil- difenil- silanilóxi)-l- cianometil- cicloexanocarboxílico (7,19 g, 15,9mmol), hexaidrato de cloreto de cobalto (II) (1,90 g, 7,98 mmol) em THF(130 ml) e água (65 mL), em porções, com boroidreto de sódio (3,02 g, 7,98mmol). Aquecer à temperatura ambiente e agitar durante 16 horas sob N2.Aquecer a reação a 50°C durante 8 horas, resfriar à temperatura ambiente, eagitar durante 16 horas sob N2. Tratar a reação com 28% de hidróxido deamônio (2 ml) e filtrar através de hiflo. Remover o solvente a partir dofiltrado in vácuo e diluir o resíduo com água mínima e salmoura, e extrair,três vezes, com clorofórmio: isopropanol a 3: 1. Secar a camada orgânica comNa2SO4 e remover o solvente in vácuo, de modo a fornecer o produto bruto.Purificar com um gradiente de 0 a 10% de metanol em CH2Cl2, de modo afornecer 1,20 g (18%) do composto título. Rf= 0,48 e 0,61 (CH2Cl2/ Metanola 9/ 1). MS (M/z): 408 (M+).

Preparação 18

Cis/ trans 2-(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-8-(terc-butil-difenil- silanilóxi)-2-aza-espiro [4.5] decan-1-ona

Tratar uma solução de 8- (terc-butil- difenil- silanilóxi)-2- aza-espiro [4.5] decan-1- na (2,37 g, 5,81 mml) em DMF (25 ml) com 60% dehidreto de sódio (0,35 g, 8,72 mmol) e agitar, em temperatura ambiente,durante 15 minutos, sob N2. Resfriar a reação a 0°C, tratar cm 5- benzilóxi-2-bromometil-1,3- dicloro- benzeno (2,21 g, 6,39 mmol), agitar durante 15minutos a 0°C, aquecer à temperatura ambiente, e agitar durante 4 horas, sobN2. Acidificar a reação com HCl 1 N> Diluir a reação cm éter dietílico e lavarcom água. Secar a camada orgânica com Na2S04 e remover o solvente invácuo, de modo a fornecer o produto bruto. Purificar com um gradiente de 0 a20% de acetato de etila em hexanos sobre sílica gel, de modo a fornecer 2,96g do isômero 1 (eis) Rf = 0,46 (acetato de etila /hexanos a 3/1) e 0,236 g doisômero 2 (trans) Rf = 0,37 (acetato de etila/ hexanos a 3/1). MS (M/ z: 672(M+).

Preparação 19

trans 8-(terc-butil-difenil- silanilóxi)-2-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-2-aza-espiro [4.5] decan-l-ona

Purgar com N2 e H2 uma mistura do isômero 2 (trans) 2- (4-benzilóxi -2,6- dicloro- benzil) -8- (terc-butil- difenil- silanilóxi)-2-aza-espiro[4.5] decan-l-ona (0,236 g, 0,35 mmol) e 20% de hidróxido de paládio (II)sobre carbono (50 mg) em THF (25 ml) e acetato de etila (5 ml) e agitar sobum balão de H2, durante 16 horas, em temperatura ambiente. Adicionarsulfato de sódio à mistura e filtrar através de hiflo. Remover o solvente invácuo a partir do filtrado, de modo a fornecer 0,229 g (100%) do compostotítulo. Rf= 0,22 (acetato de etila/ hexanos a 1/1).

Preparação 20

Estertrans 4-[8-(terc-butil- difenil- silanilóxi)-l-oxo-2-azaespiro [4.5]-dec-2-ilmetil]-3,5-dicloro- fenílico do ácido trifluoro- metano sulfônico

Tratar uma solução a 0°C de 8-(terc-butil- difenil- silanilóxi) -2- (2,6- dicloro-4- hidróxi- benzil)-2- aza-espiro [4.5] decan -1- ona (0,229 g,0,38 mmol), piridina (0,061 g, 0,77 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (0,005 g,0,041 mmol) em CH2Cl2 (25 ml) com anidrido trifluorometano sulfônico(0,167 g, 0,59 mmol) e agitar, durante 1 hora, a 0°C, sob N2. Diluir a reaçãocom CH2Cl2 e lavar cm HCl INe água. Secar a camada orgânica comNa2SO4 e remover o solvente in vácuo, de modo a fornecer 0,230 g (82%) doproduto do título. Rf= 0,29 (hexanos/ acetato de etila a 3/ 1).

Preparação 21

Éster metílico do ácido trans 4'-[8-terc-butil-difenil-silanilóxi)-l-oxo-2-aza-espiro [4.5] dec-2- ilmetil]-3',5'-dicloro-bifenil-4-carboxílico

Purgar com N2 uma mistura do éster 4-[8- (terc-butil-difenil-silanilóxi)-l-oxo-2- aza- espiro [4.5] dec-2-ilmetil]-3,5-dicloro-fenílico doácido trifluoro -metano sulfônico (0,23 g, 0,31 mmol) e ácido 4-metoxicarbonil fenil borônico (0,068 g, 0,38 mmol) em THF (5 ml) ecarbonato de sódio 2 M (0,5 ml). Tratar a reação com Pd (PPh3)4 (0,018 g,0,015 mmol) e aquecer a 80°C durante 90 minutos, sob N2. Resfriar a reação,diluir com acetato de etila, e lavar com HCl IN e água. Secar a camadaorgânica com Na2SO4 e remover o solvente in vácuo, de modo a fornecer oproduto bruto. Purificar com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila emhexanos sobre sílica gel, de modo a fornecer 0,22 g (100%) do produto dotítulo. Rf= 0,20 (hexanos/ acetato de etila a 3/1). MS (mJ z): 700 (M+).

Preparação 22Acido trans 4'-[8-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-l-oxo-2-aza-espiro [4.5]dec-2-ilmetil]-3',5'- dicloro- bifenil-4-carboxílico

Tratar uma Preparação da Mistura 21 (0,22 g, 0,31 mmol) emTHF (5 ml) e metanol (0,5 ml) com hidróxido de lítio 2 M (0,8 ml) e agitardurante 16 horas em temperatura ambiente. Diluir a reação com acetato deetila e lavar com HCl INe água. Secar a camada orgânica com Na2SO4 eremover o solvente in vácuo, de modo a fornecer 0,185 g (86%) do produtodo título. Rf = 0,11 (hexanos / acetato de etila a 1/1). MS (M/z): 700 (M+).

Preparação 23

trans 8-(terc-Butil-difenil-silanilóxi)-2- [3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-2-aza-espiro [4.5] decan-l-ona

Tratar uma solução da Preparação 22 (0,183 g, 0,27 mmol) emCH2Cl2 (8 ml) com 1,1'- carbonildiimidazol (0,069 g, 0,43 mmol) e agitar,durante 1 hora, em temperatura ambiente sob N2. Então, tratar a reação com4-(trifluorometil) piperidina HCl (0,101 g, 0,53 mmol) e diisopropiletilamina(0,14 g, 1,09 mmol) e agitar, durante 16 horas, em temperatura ambiente, sobN2. Diluir a reação com acetato de etila e lavar com HCl INe água. Secar acamada orgânica com Na2SÜ4 e remover o solvente in vácuo, de modo afornecer o produto bruto. Purificar com um gradiente de 0 a 100% de acetatode etila em hexanos sobre sílica gel, de modo a fornecer 0,19 g (87%) doproduto do título. Rf = 0,26 (hexanos/ acetato de etila a 1/1). MS (m/z: 821(M+).

Preparação 24

2- [3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperídina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-aza-espiro [4.5]-decano-1,8-diona

Combinar uma solução de cis- [3,5- dicloro-4'- (4,4-difluoro-piperidina-1-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-8-hidróxi-2-aza-espiro [4.5] decan-l-ona (0,582 g, 1,06 mmol) e 2,2,6,6- tetrametil-1- piperidinilóxi (TEMPO)(0,013 g, 0,083 mmol) em CH2Cl2 (30 ml) cm uma solução de brometo depotássio (0,010 g, 0,083 mmol) em água (5 ml) e resfriar a 0°C. Adicionaruma solução de 5, 25% de NaOCl (3 ml) e NaHCO3 0,133 g, 1,58 mmol) àmistura da reação a O0C e agitar durante 30 minutos. Diluir a reação comacetato de etila e lavar com água. Secar a camada orgânica com Na2S04 eremover o solvente in vácuo, de modo a fornecer 0,5479 g (984%) docomposto título. Rf = 0,43 (100% de acetato de etila). MS (M/z): 549 (M+).

Preparação 25

cis 8-(terc-Butil-difenil-silanilóxi)-2-(3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-

2-aza-espiro [4.5] decan-l-ona

Purgar com N2 uma mistura do éster 4-[8-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-l-oxo-2- aza- espiro [4.5] dec-2-ilmetil]-3,5-dicloro-fenílico doácido trifluoro- metano sulfônico (1,19 g, 1,63 mmol) e do ácido 4-fluorofenil borônico (0,27 g, 1,93 mmol) em THF (24 ml) e carbonato desódio 2 M (2,4 ml). Tratar a reação com Pd (PPh3)4 (0,094 g, 0,081 mmol) eaquecer a 80°C durante 90 minutos, sob N2. Resfriar a reação e diluir comacetato de etila e lavar com HCl INe água. Secar a camada orgânica comNa2SO4 e remover o solvente in vácuo, de modo a fornecer o produto bruto.Purificar com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em hexanos sobresílica gel, de modo a fornecer 0,81 g (76%) do produto do título. Rf = 0,47(hexanos/ acetato de etila a 3/1). MS (m/ z): 700 (M+).

Preparação 26

2-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina-1 -carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-

2-aza-espiro [4.5] decano-1, 8- diona

Uma solução de eis 2-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-8- hidróxi-2-aza-espiro[4.5]decan-1 -ona (0,232 g, 0,39 mmol) e 2,2,6,6-tetrametil-l-piperidinilóxi (TEMPO)(0,005 g, 0,032 mmol) em CH2C12 (12 ml) é combinada com uma solução debrometo de potássio (0,004 g, 0,033 mmol) em água (2 ml) e resfriada a O0C.Uma solução de 5,25% de NaOCl (1,13 ml) e NaHCO3 (0,0050 g, 0,59 mmol)é preparada e adicionada à mistura da reação a O0C e a mistura resultante éagitada durante 30 minutos. A reação é diluída com acetato de etila e lavadacom água. A camada orgânica é secada (Na2SO4) e solvente é removido invácuo, de modo a fornecer o produto bruto, que é purificado com sílicausando um gradiente de 50 a 100% de acetato de etila em hexanos sobre sílicagel, de modo a fornecer 0,191 g (83%) do composto título. Rf = 0,32 (100%de acetato de etila). MS (m/ z: 549 (M +).

Exemplo 1

2-(4-Bromo-2,6-dicloro-benzil)-2-aza-espiro[4,5]decan-1-ona

<formula>formula see original document page 58</formula>

Tratar uma solução de 2-aza-espiro [4.5] decan-l-ona (0,138 g,

0,901 mmol) em DMF (5 ml) com 60% de hidreto de sódio (0,054 g, 1,35mmol) e agitação em temperatura ambiente, durante 15 minutos, sob N2.Resfriar a reação a 0°C, tratar com 5-bromo-2-(bromometil)-l,3-diclorobenzeno (0,316 g, 0,991 mmol), e agitar durante 15 minutos a 0°C.Aquecer à temperatura ambiente e agitar, durante 2 horas, sob N2. Acidificar areação com HCl 1 N. Diluir com éter dietílico e lavar com água. Secar acamada orgânica com Na2SO4 e remover o solvente in vácuo, de modo afornecer o produto bruto. Purificar com um gradiente de 0 a 100% de acetatode etila em hexanos sobre sílica gel, de modo a fornecer 0,258 g (73%) docomposto título. Rf = 0,24 (acetato de etila / hexanos a 3/1). MS (m/z): 392(M+).

Exemplo 2

2-(3,5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-2-aza-espiro[4.5] decan-1-ona

<formula>formula see original document page 58</formula>

Purgar com N2 uma mistura de 2-(4-bromo-2,6-dicloro-benzil)-2- aza- espiro [4.5]decan- 1- ona (0,091 g, 0,23 mmol) e ácido 4-fluorofenilborônico (0,097 g, 0,69 mmol) em tolueno (6 ml) e carbonato desódio 2 M (0,8 ml). Tratar a reação com Pd (PPh3)4 (0,013 g, 0,011 mmol) eaquecer a 90°C, durante 2 horas, sob N2. Resfriar a reação e diluir com acetatode etila, e então lavar com HCl INe água. Secar a camada orgânica comNa2SO4 e remover o solvente in vácuo, de modo a fornecer o produto bruto.Purificar com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em hexanos sobresílica gel, de modo a fornecer 0,096 g (100%) do produto do título. Rf= 0,25(hexanos/ acetato de etila a 3/1). MS (m/z); 406 (M+).

Exemplo 3

Ester metílico do ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-oxo-2-aza- espiro [4.5] dec-2-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 59</formula>

Purgar com N2 uma mistura de 2-(4-bromo-2,6- dicloro-benzil)-2- aza-espiro [4.5]deca-l- ona (0,14 g, 0,36 mmol) e ácido 4-metoxicarbonil fenil borônico (0,19 g, 1,05 mmol) em tolueno (10 ml) ecarbonato de sódio 2 M (1,25 ml). Tratar a reação com Pd (PPh3)4 0,041 g,0,035 mmol) e aquecer a 90°C, durante 4 horas, sob N2. Resfriar a reação ediluir com acetato de etila, e então lavar com HCl INe água. Secar a camadaorgânica com Na2SO4 e remover o solvente in vácuo, de modo a fornecer oproduto bruto. Purificar com um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila emhexanos sobre sílica gel, de modo a fornecer 0,102 g (64%) do produto dotítulo. Rf= 0,51 (hexanos/ acetato de etila a 1/1). MS (m/z): 446 (M+).Exemplo 4

Ácido 3',5'-dicloro-4'-(l-oxo-2-aza-espiro [4.5] dec-2-ilmetil)- bifenil-4-carboxílico

<formula>formula see original document page 60</formula>

Tratar uma solução do Exemplo 3 (0,087 g, 0,19 mmol) emmetanol (10 ml) com NaOH 5 N (0,60 ml) e agitar em temperatura ambientedurante 16 horas. Remover o solvente in vácuo, de modo a fornecer umresíduo, que é acidificado com HCl 1 N. Diluir a mistura com acetato etila elavar com água.

Secar a camada orgânica com Na2SO4 e remover o solvente invácuo, de modo a fornecer 0,086 g (100 %) do produto do título. MS (m/ z):432 (M+).

Exemplo 5

2-[3, 5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-azaespiro [4, 5] decan-l-ona

<formula>formula see original document page 60</formula>

Tratar uma solução do Exemplo 4 (0,079 g, 0,18 mmol) emCH2Cl2 (8 ml) com 1,1'- carbonildiimidazol (0,047 g, 0,29 mmol) e agitardurante 1 hora, em temperatura ambiente, sob N2. Então, tratar a reação com4-(trifluorometil) piperidina HCl (0,087 g, 0,46 mmol) e diisopropiletilamina(0,12 g, 0,92 mmol) e agitar durante 16 horas, em temperatura ambiente, sobN2. Diluir a reação com a acetato de etila e lavar com HCl INe água. Secar acamada orgânica com Na2SO4 e remover o solvente in vácuo, de modo afornecer o produto bruto. Purificar em sílica com um gradiente de 0 a 10% demetanol em CH2Cl2 sobre sílica gel, e então, de um modo isocrático, com umgradiente de acetato de etila /hexanos de 50/ 50 sobre sílica gel, de modo afornecer 0,067 g (64%) do composto título. Rf = 0,68 (CH2Cl2/ metanol a9/1). MS (m/z: 567 (M+).

Exemplo 6

2-{3, 5-Dicloro-4'-[4-(2-fluoro-etil)-piperazina-1 -carbonil]-bifenil-4-ilmetil} -2- aza- espiro[4.5]decan-l-ona

<formula>formula see original document page 61</formula>

Preparar o Exemplo 6 essencialmente através do métododescrito no Exemplo 5, usando o Exemplo 4 e o sal do ácido l-(2-fluoro-etil)-piperazina bis trifluoroacético. A purificação em sílica gel fornece 0,153 g docomposto título. Rf =0,42 (CH2Cl2: metanol). MS (M/z): 546 (M+).

Exemplo 7

2-(2,6-Dicloro-4-morfolin-4-il-benzil)-2-aza-espiro [4.5] decan-1 -ona

<formula>formula see original document page 61</formula>

Aquecer uma solução do éster 3,5- dicloro-4-(l-oxo-2-aza-espiro [4.5] dec-2-ilmetil)-fenílico do ácido trifluoro-metano sulfônico (0,15g, 0,32 mmol) e morfolina (0,099 g, 1,13 mmol) em l-metil-2- pirrolidina (2,5ml) a 2010C, durante 1,5 horas, em um reator de microondas. Resfriar areação à temperatura ambiente, e tratar com LiOH 2 M (1 ml) e agitar,durante 16 horas, em temperatura ambiente. Diluir a reação com acetato deetila e lavar com água. Secar a cada orgânica com Na2SO4 e remover osolvente in vácuo, de modo a fornecer um produto bruto. Purificar sobresílica, de um modo isocrático, usando 5% de éter metil t-butílico emclorofórmio, de modo a fornecer 0,064 g (50%) do produto do título. Rf =-0,22 (clorofórmio: éter metil t-butílico a 9:1). MS (m/z): 397 (M+).Exemplo 8

Trans 2-[3,5- Dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-8-hidróxi-2-aza-espiro [4.5] decan-l-ona

<formula>formula see original document page 62</formula>

Tratar uma mistura de 8-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-2-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina-l-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-2-aza-espiro [4.5] decan-l-ona (0,19 g, 0,23 mmol) em THF (6 ml) e água (3 ml)com ácido trifluoroacético (2 ml) e aquecer até o refluxo e agitar, durante 2horas, sob N2. Resfriar a reação e diluir com acetato de etila e lavar com águae NaHCC>3 saturado. Secar a camada orgânica com Na2SC^ e remover osolvente in vácuo, de modo a fornecer o produto bruto. Purificar com umgradiente de 50 a 100% de acetato de etila em hexanos sobre sílica gel, demodo a fornecer 0,89 g (57%) do produto do título. Rf = 0,09 (100% deacetato de etila). MS (m/z): 583 (M+).

Exemplo 9

eis 2-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-8-hidróxi-2- aza- espiro [4.5] decan-l-ona

<formula>formula see original document page 62</formula>

Preparar o Exemplo 9 essencialmente através do métododescrito no Exemplo 8, usando o isômero l(cis) 2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-8-(terc-butil- difenil- silanilóxi)-2-aza- espiro [4.5] decan-l-ona, quefornece 0,185 g do produto do título. Rf = 0,15 (100% de acetato de etila). MS(m/z): 583 (M+).Exemplo 10

cis-[3,5-Dicloro-4'- (4,4-difluoro- piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-8-hidróxi-2- aza- espiro [4.5] decan-l-ona

<formula>formula see original document page 63</formula>

Preparar o Exemplo 10 essencialmente através do métododescrito no Exemplo 8 usando o isômero (eis) 2- (4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-8-(terc-butil-difenil-silanilóxi)-2-aza-espiro [4.5] decan-1- ona e 4,4-difluoropiperidina HCl. A purificação em sílica gel fornece 0,64 g do produtodo título.

Rf = 0,14 (100 % de acetato de etila). MS (m/z): 551 (M+).

Exemplo 11

trans-[3,5-Dicloro-4'-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-8-hidróxi-2- aza- espiro [4.5] decan-l-ona

<formula>formula see original document page 63</formula>

Tratar uma solução a O0C de 2-[3,6-dicloro-4'- (4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-2-aza-espiro [4.5] decano-1,8-diona(0,386 g, 0,70 mmol) em metanol (10 ml) com boroidreto de sódio (0,040 g,1,06 mmol) e agitar, durante 30 minutos, a O°C. Acidificar a reação com HCl1 N, diluir com acetato de etila e lavar com água. Secar a camada orgânicacom Na2SCO4 e remover o solvente in vácuo, de modo a fornecer uma misturade isômeros cis:trans. Purificar em sílica usando um gradiente de 50 a 100%de acetato de etila em hexanos sobre sílica gel, de modo a fornecer 0,073 g(19%) do composto título. Rf = 0,13 (100% de acetato de etila). MS (MJ z):551 (M+).Exemplo 12

eis 2-(3, 5-Dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-8-hidróxi-2-aza-espiro

[4.5]decan-l-ona

<formula>formula see original document page 64</formula>

Preparar o Exemplo 12 essencialmente através do métododescrito no Exemplo 8, usando 8-(terc- butil-difenil-silanilóxi)-2- (3,5-dicloro-4'-fluoro-bifenil-4-ilmetil)-2-aza-espiro [4.5]decan-1 -ona, quefornece 0,44 g do produto do título. Rf = 0,22 (100% de acetato de etila). MS(m/z): 422 (M+).

Exemplo 13

<formula>formula see original document page 64</formula>

Tratar uma solução de 2-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidina-l-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]- aza-espiro [4.5] decano-1,8-diona(0,160 g, 0,27 mmol) em tolueno (4 ml) com terc- butoxibis (dimetilamino)metano (0,062 g, 0,36 mmol) e aquecer a 90°C e agitar, durante 2,5 horas, sobN2. Resfriar a reação, remover o solvente in vácuo para fornecer um óleo, edissolver o óleo em metanol (3 ml). Adicionar hidrato de hidrazina (0,015 g,0,31 mmol) e agitar a reação, em temperatura ambiente, durante 16 horas, sobN2. Remover o solvente in vácuo, de modo a fornecer um óleo, e entãodissolver em acetato de etila. Extrair a camada orgânica com água, secar comNa2SO4, e remover o solvente para fornecer o produto bruto. Purificar comsílica gel, usando um gradiente de 0 a 10% de metanol em CH2Cl2, de modo afornecer 0,109 g (66%) do produto do título. Rf = 0,40 (CH2Cl2/ metanol a9/1). MS (m/z): 605 (M+).Exemplo 14

<formula>formula see original document page 65</formula>

Preparar o Exemplo 14 essencialmente através do métododescrito no Exemplo 13, usando cis-2- (3,5-dicloro-4'-fluoro- bifenil-4-ilmetil)-8-hidróxi-2-aza-espiro[4.5] decan-l-ona, que fornece 0,319 g docomposto título. Rf = 0,39 (CH2Cl2/ metanol a 9/ 1). MS (M/z): 444 (M+).

Exemplos 15 e 16

<formula>formula see original document page 65</formula>

O Exemplo 14 foi separado nos enanciômeros através deHPLC quiral (coluna Chiralcel OD 8 χ 35 cm, etanol: heptano 3A, a 50: 50,isocrático, com 0,2% de dimetiletilamina, 400 ml/ minuto, UV 260 nm), demodo a fornecer 120 mg do enanciômero 1 (97,0% ee) e 96 mg doenanciômero 2 (96, 6% ee). HPLC Analítico: Chiralcel OD - H, coluna de 4,6χ 150 mm, heptano etanol 3A a 50:50 isocrático, com 0,2% dedimetiletilamina, 0,6 ml/ minuto, UV 250 nm, o isômero 1 eluindo em 5,5minutos, o isômero 2 eluindo em 6,6 minutos. ES MS (M/ z): 444 (M+).

Exemplo 15 = Isômero 1.

Exemplo 16 = Isômero 2.

Exemplos 17 e 18

<formula>formula see original document page 65</formula>

O Exemplo 13 foi separado em enanciômeros através deHPLC quiral (coluna Chiralpak AD 5 χ 33 cm, etanol: heptano 3A, a 60: 40,isocrático, com 0,2% de dimetiletilamina, 150 ml/ minuto, UV 270 nm) demodo a fornecer 32 mg do enanciômero 1 (> 99% ee) e 28 mg doenanciômero 2 (98,2% ee). HPLC analítico: coluna Chiralpak AD-H 4,6 χ150 mm, etanol: heptano 3A a 60: 40, isocrático, com 0,2% dedimetiletilamina, 0,6 ml/ minuto, UV 270 nm, o isômero 1 eluindo em 11,6minutos, o isômero 2 eluindo em 14,7 minutos. ES MS (m/z): 605 (M+).

Exemplo 17 = Isômero 1.

Exemplo 18 = Isômero 2.

Na seção que se segue, são descritos as enzimas e os ensaiosfuncionais, que são úteis para avaliar os compostos da invenção.

Ensaio de enzima tipo 1 de 11 β- HSD

A atividade do tipo 1 de 11 β- HSD é medida através do ensaiode produção de NADPH, através de ensaio de fluorescência. Os compostossólidos são dissolvidos em DMSO, em uma concentração de 10 mM. Vintemicrolitros de cada um são então transferidos a uma coluna de placa Nunc depolipropileno de 96 reservatórios, onde eles são adicionalmente diluídos 50vezes, seguido por uma titulação de duas vezes subseqüente, e dez vezes naplaca com DMSO adicional, usando um sistema Teca Genesis 200automatizado. As placas são então transferidas a um sistema Tecan Freedom200, associado a uma cabeça de 96 reservatórios Tecan Temo e uma leitora deplaca Ultra 384. Os reagentes são supridos em placas Nunc de polipropilenode 96 reservatórios, e são dispensados individualmente em placa de ensaio deAlta Eficiência de Dispositivos Moleculares de 96 reservatórios pretos(capacidade de reservatório / 40 μΐ) do seguinte modo: 9 μΐ/ reservatório desubstrato (2,22 mM de NADP, 55 μΜ de Cortisol, 10 mM de Tris, 0,25% dePrionex, 0,1 % de Triton X 100, 3 μΐ /reservatório de água por reservatório decomposto ou 3 μΐ para o controle e reservatórios padrões, 6 μΐ/ reservatório deenzima tipo 1 11 β- HSD humana recombinante, 2 μΐ/ reservatório dediluições de composto. Para um cálculo final da inibição percentual, sãoadicionados uma série de reservatórios, que representam um mínimo emáximo do ensaio: um conjunto contendo um substrato com 667 μΜ decarbenoxolona (base), e um outro conjunto contendo o substrato e a enzimasem composto (sinal máximo). A concentração de DMSO final é de 0,5%para todos os compostos, controles e padrões. As placas são então colocadasem um agitador pelo braço robótico do Tecan, durante 15 segundos antes deserem cobertas e empilhadas durante um período de incubação de três horas,em temperatura ambiente. Quando este período de incubação é completado, obraço robótico Tecan remove cada placa individualmente a partir doempilhador e as coloca em posição para a adição de 5 μl/ reservatório de umasolução de carbenoxolina μΜ, de modo a interromper a reação enzimática. Asplacas são então agitadas mais uma vez, durante 15 segundos, e entãocolocadas em uma leitora de microplaca Ultra 384 (355 EX/ 460 EM) para adetecção de fluorescência de NADPH.

Os dados para os compostos exemplares no ensaio de 11-βHSD1 são apresentados abaixo:

<table>table see original document page 67</column></row><table>

Os compostos da invenção são também testados quanto àseletividade contra 11 -βHSD2, em um ensaio similar àquele descrito para 11-βHSD1, mas usando a enzima 11-βHSD2. O ensaio usando a enzima 11-βHSD2 pode ser executado através dos métodos aqui descritos esuplementados pelos métodos conhecidos na arte.Ensaio de célula muscular lisa aórtica humana

Células musculares lisas aórticas humanas primárias (AoSMC)são cultivadas em meio de crescimento de 5% de FBS a um número depassagem de 6, e então transformadas em pelotas através de centrifugação enovamente suspensas em uma densidade de 9 χ IO4 células /ml, em 0,5% demeio de ensaio FBS contendo 12 ng/ ml de hTNFa, de modo a induzir aexpressão de ΙΙβ-HSDl. As células são semeadas em placas de ensaio decultura de tecido de 96 reservatórios a 100 μΐ/ reservatório (9 χ IO3 células/reservatório) e incubadas durante 48 horas a 37°C, a 5% de CO2. Seguindo-seà indução, as células são incubadas durante 4 horas a 37°C, a 5% de CO2. Omeio a partir de cada reservatório é transferido a uma placa para a análisesubseqüente de cortisol, usando um imunoensaio resolvido por período detempo de ressonância por fluorescência competitiva. Em solução, umconjugado de alificocianina (APC)- cortisol e o analito de cortisol livrecompetem para a ligação a um complexo anticorpo de anti- cortisol decamundongo / IgG de camundongo anti- Európio (Eu). Níveis mais altos decortisol livre resultam na diminuição da transferência de energia a partir deEurópio - IgG para o complexo APC- cortisol, resultando em menosfluorescência de APC. As intensidades fluorescentes para Európio e APC sãomedidas usando um LJL Analyst AD. A excitação de Európio e APC émedida usando a excitação a 360 nm e 615 nm e filtros de emissão a 650 nm,respectivamente. Os parâmetros resolvidos no tempo para Európio foram de150 μ3 de tempo de integração com um retardo de 50 με. As intensidadesfluorescentes medidas para PAC são modificadas pela divisão pelafluorescência de Eu (APC/ Eu). Esta razão é então usada para determinar aconcentração de cortisol desconhecida, através de interpolação, usando umacurva padrão de cortisol ajustada com uma equação logística de 4 parâmetros.Estas concentrações são então suadas para determinar a atividade docomposto através da representação gráfica de concentração contra % deinibição, ajuste com uma curva de 4 parâmetros e relacionando a IC5o·

Todos os exemplos aqui expostos demonstram a atividade noensaio de célula do músculo liso aórtico humano com uma IC50 inferior a 300nM. Os dados para os compostos exemplares no ensaio de célula do músculoliso aórtico humano são apresentados abaixo.

<table>table see original document page 69</column></row><table>

Ensaio de Conversão de Cortisona In Vivo Agudo

De um modo geral, os compostos são dosados oralmente aoscamundongos, os camundongos são desafiados com uma injeção subcutâneade cortisona em um ponto no tempo do conjunto após a injeção do composto,e o sangue de cada animal é coletado algum tempo após. O soro separado éentão isolado e analisado quanto aos níveis de cortisona e de cortisol por LC-MS / MS, seguido pelo cálculo do cortisol médio e do percentual de inibiçãode cada grupo de dosagem. De um modo específico, camundongos machosC57BL/6 são obtidos de Harlan Sprague Dawley, em um peso médio de 25gramas. Os pesos exatos são tomados quando da chegada e os camundongosdistribuídos aleatoriamente em grupos de pesos similares. Os compostos sãopreparados em 1 % ρ -ρ de HEC, 0,25% ρ - ρ de polisorbato 80, 0,05% ρ- ρde agente de supressão de espuma Dow Corning # 1510 - US, em váriasdoses, com base no peso médio assumido de 25 gramas. Os compostosrecebem uma dose oral, de 200 μΐ por animal, seguida por uma dosesubcutânea, de 200 μΐ por animal, de 30 mg/ kg de cortisona, em de 1 a 24horas após a dose do composto. Em 10 minutos após o desafio com cortisona,cada animal é eutanizado durante 1 minuto em uma câmara de CO2, seguidopela coleta de sangue através de perfuração cardíaca ao interior de tubos deseparação de soro. Uma vez inteiramente coagulados, os tubos sãocentrifugados a 2500 χ g, a 4°C, durante 15 minutos, e o soro é entãotransferido a reservatórios de placas de 96 reservatórios (Corning Inc. Costar# 4410, tubos de aglomeração, 1,2 ml, polipropileno), e as placas sãocongeladas a -20°C até que seja efetuada a análise através de LC- MS/MS.Para a análise, as amostras de soros são descongeladas e as proteínas sãoprecipitadas pela adição de acetonitrila contendo um padrão interno de d4-cortisol. As amostras são misturadas em vórtice, e centrifugadas. Osobrenadante é removido e secado sob uma corrente de nitrogênio quente. Osextratos são reconstituídos em metanol/ água (1: 1) e injetados sobre o sistemade LC- MS/MS. Os níveis de cortisona e cortisol são testados através de ummodo de monitoração da reação seletivo, seguindo-se à ionização por ACPIpositivo em um espectrofotômetro de massa quadripolar triplo.

Os dados para os compostos exemplares no ensaio de cortisonain vivo são apresentados abaixo:

<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>

Sais farmaceuticamente aceitáveis e a metodologia comumpara a sua preparação são bem conhecidos na arte. Vide, por exemplo, P.Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTffiS5 SELECTION AND USE, (VCHA/ Wiley - VCH, 2002); S.M. Berge, et al. " Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol. 676, N0 I, Janeiro de 1977. Os compostos da presente invenção sãoformulados, de um modo preferido, como composições farmacêuticasadministradas através de uma variedade de vias. De um modo mais preferido,tais composições destinam-se à administração oral. Tais composiçõesfarmacêuticas e processos para a preparação das mesmas são bem conhecidosna arte. Vide, por exemplo, REMINGTON: THE SCIENCE ANDPRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., Eds., 19 a Edição, MackPublishing Co., 1995).

A dosagem particular de um composto da fórmula (I) ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, requerido para constituir umaquantidade eficaz de acordo com esta invenção, irá depender dascircunstâncias particulares das condições a serem tratadas. Considerações, taisque a dosagem, via de administração, e freqüência de dosagem são melhorilustradas pelo médico assistente. De um modo geral, as faixas de dose aceitase eficazes para a administração oral ou parenteral serão de cerca de 0,1 mg/kg/ dia a cerca de 10 mg/ kg / dia, o que se traduz em cerca de 6 mg a cerca de600 mg, e de um modo mais típico entre 30 mg e 200 mg para pacienteshumanos. Tais dosagens serão administradas a um paciente, que esteja emnecessidade de tratamento, de uma a três vezes a cada dia, ou tãofreqüentemente quanto requerido para tratar, de um modo efetivo, umadoença selecionada a partir daquelas aqui descritas.Aquele versado na arte de preparação de formulações poderáprontamente selecionar, de um modo apropriado, a forma e o modo deadministração, dependendo das características particulares do compostoselecionado, do distúrbio ou composição a ser tratamento, do estágio dodistúrbio ou condição, e de outras circunstâncias relevantes. (Remington'sPharmaceutical Sciences, 18 a Edição, Mack Publisliing Co. (1990)). Oscompostos aqui reivindicações podem ser administrados através de umavariedade de vias. Quando da execução de um tratamento de um pacienteafligido por ou em risco de desenvolver os distúrbios aqui descritos, umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmopodem ser administrados em qualquer forma ou modo, que torne o compostobiodisponível em uma quantidade eficaz, incluindo as vias oral e parenteral.Por exemplo, os compostos ativos podem ser administrados por via retal, oral,através de inalação, ou através de vias subcutâneas, intramusculares,intravenosas, transdérmicas, intranasal, retal, ocular, tópica, sublingual, bucal,ou outras vias. A administração oral pode ser preferida para o tratamento dosdistúrbios aqui expostos. Naqueles casos, em que a administração oral éimpossível ou não é preferida, a composição pode ser tornada disponível emuma forma adequada para a administração parenteral, por exemplo,intravenosa, intraperitonial ou intramuscular.

Claims (19)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é representado estruturalmente pelafórmula:<formula>formula see original document page 73</formula>em que:Ra é -H ou -OH;Rb é -H; ouRa e Rb são combinados com o anel cicloexila ao qual elesestão ligados para formar:<formula>formula see original document page 73</formula>em que o asterisco representa o átomo de carbonocompartilhado com o anel lactama da fórmula I;R1 e - H, -halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);R2 é -H, -halogênio, -O- CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou - CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);R3 é - H ou -halogênio;R4 é:-OH, -halogênio, -CN, -alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -O-alquila (C1-6) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -SCF3, -C(O)O - alquila (C1-4),-O- CH2-C(O) NH2, -cicloalquila (C3-8), -O-fenil-C(O)O-alquila (C1-4),-CH2-fenila, -NHSO2-alquila (C1-4), -NHSO2- fenila (R21) (R21), -alquila (C1-4),- C(O) N(R10) (R11),<formula>formula see original document page 74</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4;R5 é:-H3 halogênio, -OH, -CN5 -alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -C(O)OH, -C(0)0-alquila (CM), -C(O)-alquila (C1-4), -O-alquila (C1.4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), -S02-alquila (CM), -N(R8) (R8), - fenila (R21) (R21), -C(O)-NH-cicloalquila (C3-6),<formula>formula see original document page 74</formula><formula>formula see original document page 75</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5;em que m é 1, 2 ou 3;em que η é O, 1 ou 2, e em que η é O, quando "(CH2)n" é umaligação;R6 é:-H, -halogênio, -CN, ou alquila (Cm) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);R7 é:-H, -halogênio, ou -alquila (C1-4) opcionalmente substituídopor 1 a 3 halogênios);R8 é, independentemente, em cada ocorrência:-H, -alquila (C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),R9 é-H ou -halogênio;R10 e R11 são, cada qual independentemente,-H ou -alquila (C1-4), ou R10 e R11, tomados junto com o átomode nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam piperidinila, piperazinila, oupirrolidinila;R20 é, independentemente, em cada ocorrência, -H, ou alquila(C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);R21 é, independentemente, em cada ocorrência, -H, -halogênio,-alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios),R22 é, independentemente, em cada ocorrência, -H ou alquila(C1-6) (opcionalmente substituído por de 1 a 3 halogênios); eR23 é independentemente, em cada ocorrência, - H, -alquila(Cm) ou -C(O)Oalquila (CM).

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Ra e Rb são hidrogênio, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Ra é -OH e Rb é hidrogênio, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Ra e Rb são combinados com o anel cicloexila, ao qual elesestão ligados, para formar<formula>formula see original document page 76</formula>em que o asterisco representa o átomo de carbono compartilhadocom o anel lactama, ou um sal farmacueticamente aceitável do mesmo.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, caracterizado pelo fato de que R1 é -cloro e R2 é -cloro, e R3 é - H, ouum sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é<formula>formula see original document page 76</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5,caracterizado pelo fato de que<formula>formula see original document page 76</formula>e R6 é -H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou 7,caracterizado pelo fato de que R é:<formula>formula see original document page 77</formula>em que R é alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios, ou<formula>formula see original document page 77</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou 7,caracterizado pelo fato de que R5 é:<formula>formula see original document page 77</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou 7caracterizado pelo fato de que R5 é:<formula>formula see original document page 77</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou 7caracterizado pelo fato de que R5 é:<formula>formula see original document page 77</formula>em que R é alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou 7,caracterizado pelo fato de que R5 é cloro ou flúor, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, caracterizado pelo fato de que é 2-[3,5-Dicloro--4'-(4-trifluorometil-piperidina-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-2-aza- espiro[4.5] decan-l-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto, caracterizado pelo fato de que é 2-{3,5-Dicloro-4' - [4-(2-fluoro-etil)- piperazina-1 -carbonil] -bifenil-4-ilmetil} -2- aza-espiro [4.5] decan-l-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1a 14, ou um estereoisômero da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitávelda mesma, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de ser para o uso em terapia.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelofato de ser para o uso na preparação de um medicamento.

18. Método para o tratamento de diabetes do tipo 2, em umpaciente que esteja em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

19. Intermediário para a preparação de um composto comodefinido na reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o intermediário é: