BRPI0710468A2 - composto, e, composição farmacêutica - Google Patents

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halogen
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Alexei Pavlovych Krasutsky
Nancy June Snyder
Owen Brendan Wallace
Yanping Xu
Jeremy Schulenburg York
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Lilly Co Eli
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Abstract

COMPOSTO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA. A presente invenção expõe novos compostos da Fórmula 1: (1) tendo atividade de antagonista de 11-HSD tipo 1, assim como métodos para a preparação de tais compostos. Em uma outra modalidade, a invenção expõe composições farmacêuticas, que compreendem os compostos da Fórmula 1, assim como os métodos de uso dos compostos e composições para o tratamento de diabetes, hiperglicemia, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, síndrome metabólica, e outras condições associadas com a atividade de 11-HSD do tipo 1.

Description

POSTO, Ε, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"
Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U. S.N°. 60/ 745. 475, depositado em 24 de abril de 2006.
Esta invenção refere-se a compostos, que são inibidores de 11-β-hidroxiesteróide desidrogenase do tipo 1 ("11- β-HSDl"), e a composiçõesfarmacêuticas dos mesmos, e aos usos destes compostos e composições notratamento do corpo humano ou animal, e a novos intermediários úteis napreparação dos inibidores. Os presentes compostos demonstram inibiçãopotente e seletiva de ΙΙ-β-HSDl, e, como tais, são úteis no tratamento dedistúrbios que respondem à modulação de ΙΙ-β-HSDl, tais que diabetes,síndrome metabólica, distúrbios cognitivos, e os similares.
Os glicocorticóides que atuam no fígado, tecido adiposo, emúsculos, são reguladores importantes do metabolismo de glicose, lipídeos eproteínas. O excesso de glicocorticóide crônico está associado com aresistência à insulina, obesidade visceral, hipertensão, e dislipidemia, quetambém representam as marcas clássicas da síndrome metabólica. O 11-β-HSDl catalisa a conversão de cortisona· inativa para cortisol ativo, e tem sidoimplicado no desenvolvimento da síndrome metabólica. A evidência emroedores e seres humanos liga 11-β- HSDl à síndrome metabólica. Aevidência sugere que uma droga, que inibe, de um modo específico, 11-β-HSDl em pacientes diabéticos do tipo 2 irá reduzir a glicose no sangueatravés da redução de gluconeogênese hepática, reduzir a obesidade central,aperfeiçoar os fenótipos de lipoproteína aterogênicos, reduzir a pressãosangüínea, e reduzir a resistência à insulina. Os efeitos da insulina no músculoserão aumentados, e a secreção de insulina a partir das células beta da ilhotaserão também aumentados. A evidência a partir de estudos em animais e sereshumanos também indica que um excesso de glicocorticóides prejudica afunção cognitiva. Os resultados indicam que a inativação de 1- β- HSDlaumenta a função da memória, tanto em homens como em ratos. Foidemonstrado que o inibidor de 11-β- HSD carbenoxolona melhora a funçãocognitiva em homens idosos saudáveis e diabéticos do tipo 2 e a inativação dogene 11- β- HSDl evitou o dano induzido pelo envelhecimento emcamundongos. Foi recentemente demonstrado que a inibição seletiva de 11-β- HSDl com um agente farmacêutico pode aperfeiçoar a retenção damemória em camundongos.
Um número de publicações foi produzido nos anos recentesrelatando agentes, que inibem o 11-β- HSD1. Vide o pedido InternacionalWO 2004/ 056744, que expõe adamantil acetamidas como inibidores de 11-β-HSD, Pedido Internacional WO 2205/ 108360, que expõe derivados depirrolidin-2- ona e piperidin-2-ona como inibidores de 1 l-β- HSD, e o PedidoInternacional WO 2005/ 108361, que expõe os derivados adamantil pirrolidin-2-ona como inibidores de ΙΙ-β-HSD. A despeito do número de tratamentospara doenças que envolvem o 11-β- HSD1, as terapias correntes estãoexpostas a uma ou mais incoveniências, incluindo uma eficácia fraca ouincompleta, efeitos colaterais inaceitáveis, e contraindicações para certaspopulações de pacientes. Deste modo, permanece uma necessidade quanto aum tratamento aperfeiçoado, que utiliza agentes farmacêuticos aperfeiçoadosou alternativos, que inibem o ΙΙ-β-HSDl e tratam as doenças que poderiamse beneficiar a partir da inibição de 11-β- HSD1. A presente invenção provêuma tal contribuição para a arte , com base na descoberta de que uma novaclasse de compostos possui uma atividade inibidora potente e seletiva emrelação a 11- β- HSD1. A presente invenção se distingue nas estruturasparticulares e em suas atividades. Existe uma necessidade contínua quanto anovos métodos para o tratamento de diabetes, síndrome metabólica, edistúrbios cognitivos, e constitui um objeto desta invenção satisfazer a estas ea outras necessidades.
A presente invenção provê um composto estruturalmenterepresentado pela fórmula :<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que :
R0a é - halogênio;
R0b é - H ou - halogênio;
R1 é - H, - halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);
R2 é - H, - halogênio, -O- CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou - CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);
R3 é - H ou - halogênio;
R4 é:
- OH, - halogênio, -CN, - alquila (C1.4) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -O- alquila (C1.6) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), - SCF3, -C(O)O -alquila (C1-4), -O-CH2-C(O) NH2, - cicloalquila (C3-8), -O- fenil -C (O)O- alquila (Cm)5 -CH2-fenila, - NHSO2- alquila (CM), - NHSO2- fenil (R21) (R21)5 - alquila (Cm) -C(O)N(R10)(R11)j<formula>formula see original document page 5</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 na fórmula I:
R5 é :
- H, halogênio, - OH, - CN , - alquila (C1.4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -C(O) OH, -C(O) O- alquila (C1-4), -C(O)-alquila (C1-4), -O- alquila (C1-4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), - SO2- alquila (C1-4), - N (R8) (R8), - fenila (R21) (R21),
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5;
em que m é 1, 2 ou 3;
R6 é:
- H, - halogênio, -CN, ou alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R7 é:- Η, - halogênio, ou - alquila (C1-4) opcionalmente substituídopor 1 a 3 halogênios);
R8 é, independentemente, em cada ocorrência:-H, - alquila (C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
-C (O)alquila (C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
-C(O)- cicloalquila (C3-8), -S(O2) - cicloalquila (C3-8), ou
-S(O2)- alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);
R9é-H ou - halogênio;
R10e R11 são, cada qual independentemente,
- H ou - alquila (C1-4), ou R10 e R11, tomados junto com oátomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam piperidinila,piperazinila, ou pirrolidinila;
R21 é, independentemente, em cada ocorrência, -H, -halogênio, - alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios).
A presente invenção provê compostos da fórmula I, que sãoúteis para a inibição potente e seletiva de 11-β- HSD1. A presente invençãoprovê ainda uma composição farmacêutica, que compreende um composto daFórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, e um veículofarmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente. Em adição, a presenteinvenção provê um método para o tratamento da síndrome metabólica, edistúrbios relacionados, que compreende administrar a um paciente, queesteja em necessidade da mesmo, uma quantidade eficaz de um composto dafórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma modalidade, a presente invenção provê compostos daFórmula I , ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, conformedescrito em detalhe acima. Embora todos os compostos da presente invençãosejam úteis, certos dos compostos são particularmente interessantes, e sãopreferidos. As listagens que se seguem expõem vários grupos de compostospreferidos.
Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que :
R0a é - halogênio; R0b é - H ou - halogênio;
R1 é - halogênio; R2 é - halogênio; R3 é - H ou - halogênio;R4 e:-OH, - halogênio, -OH, -CN, -alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), - alcóxi (C1-ô) (opcionalmentesubstituído por de um a três halogênios), - SCF3, -C(O) O- alquila (Cm),-O-CH2-C(O)NH2, -cicloalquila (C3.8), -O-fenil- C(0)0-alquila (Cm), -CH2-fenila, -NHSO2- alquila (CM), -NHSO2- fenila (R21) (R21), - alquila (Cm) -C(O)N(R10)(Rn),
<formula>formula see original document page 7</formula>.
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposicao R4 na formula I;
R5 e:-H, - halogênio, -OH, -CN, -alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -C(O)OH5 -C(O)O- alquila (C1.4), -O-alquila(C1.4) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), - SO2- alquila (Cm), -N (R8) (R8), -fenila (R21)(R21),
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5;
em que m é 1, 2 ou 3;R6 é:
- H, - halogênio, -CN, ou - alquila (Cm) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R7é:
- H, - halogênio, ou alquila (Cm) (opcionalmente substituídopor 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente, em cada ocorrência :
- H, - alquila (C1_4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),- C(0)alquila (C1_6) (opcionalmente substituído por 1 a 3
- C(O)- cicloalquila (C3.8), -S(O2)- cicloalquila (C3.8) ou
- S(O2)- alquila (C1.3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),R9é-H ou - halogênio;R10 e R11 são, cada qual independentemente:
- H ou alquila (Cm)j ou R10 e R11, tomados juntos com o átomode nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam piperidinila, piperazinila oupirrolidinila;
R21 é independentemente, em cada ocorrência, -H,-halogênio, ou - alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios).
Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que:
R0a é - cloro,- flúor, ou - bromo; R0b é - cloro, - flúor ou -bromo;
R1 é - cloro, - flúor, ou bromo; R2 é - cloro, - flúor ou - bromo;
R3 é -H ou - halogênio;
R4 é :
- OH, -halogênio, -OH, -CN, -alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), - alcóxi (C1-6) (opcionalmente substituídopor um a três halogênios), -SCF3, -C(O)O- alquila (C1-4), -O- CH2- C (O)NH2, - cicloalquila (C3-8 ), -O- fenil- C(O)- alquila (C1-4), -CH2- fenila, -NHSO2- alquila (C1-4), - NHSO2- fenil (R21) (R21), - alquila (C1-4) - C(O) N(R10) (R11),
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 na fórmula 1;
R5 é :
- H, - halogênio, -OH, - CN, - alquila (Cm) (opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios), - C (O) OH), -C(O)O- alquila (C1-4), -C(O)- alquila (Ci_4), - O- alquila (C1-4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), - SO2 - alquila (CM), - N (R8)(R8)5 - fenil (R21) (R21)
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5;
em que m é 1, 2 ou 3;
R6 é:
-H, - halogênio, -CN, ou - alquila (Cm) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R7 é:
-H, - halogênio, ou - alquila (C1-4) (opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios);
R9 é independentemente, em cada ocorrência :
-H, - alquila (C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(0)alquila (C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(O)- cicloalquila (C3-8), -S (O2)- cicloalquila (C3-8) ou
- S(O2) - alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);
R9 é- H ou - halogênio;R10eR1' são, cada qual independentemente,- H, ou - alquila (C1-4), ou R10 e R11, tomados junto com oátomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam piperidinila,piperazinila, ou pirrolidinila; e
R21 é independentemente, em cada ocorrência, -H, -halogênio, ou alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios).
Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que
R0a é - cloro, - flúor, ou - bromo; Rob é - cloro, - flúor, ou -bromo;
R1é - cloro, - flúor, ou - bromo; R2 é - cloro, - flúor ou -bromo; R3 é - H ou - halogênio;
R4 é :
<formula>formula see original document page 11</formula>
ou
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 na fórmula I:
R5 é:
-H, - halogênio,- OH, - CN, -alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), - C(O) OH, -C(O)O- alquila (C1-4), -C(O)-alquila (C1-4), -O- alquila (C1-4) (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios), - SO2- alquila (C1-4), -N (R8) (R8), - fenila (R21) (R21)5<formula>formula see original document page 12</formula>
em que a linha tracejada representa ponto de ligação à posiçãoindicada por R5;
em que m é 1, 2, ou 3;
R6 é:
-H, - halogênio, -CN, ou -alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);
R7 é:
-H, - halogênio, ou -alquila (C1-4) (opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente, em cada ocorrência :
- H, - alquila (C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(0)alquila (C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(0)-cicloalquila (C3-8), -S(O2)-Cicloalquila (C3-8) ou
- S(02)-alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
R9 é-H ou - halogênio;
R10 e R11 são, cada qual independentemente,
- H, ou - alquila (C1-4), ou R10 e R11, tomados junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados, formam piperidinila, piperazinila, oupirrolidinila ; e
R21 é independentemente, em cada ocorrência, -H,-halogênio, ou alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por de 1 a 3halogênios),halogênios).
Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que:
R0a é - cloro, - flúor, ou - bromo; R0b - cloro, - flúor, ou -bromo ;
R'é - cloro, - flúor, ou - bromo; R2 é - cloro, - flúor ou -bromo; R3 é - H ou - halogênio;R4 é :
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 na fórmula I:
R5 é:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5;
em que m é 1, 2 ou 3;R6 é:
-H, - halogênio, -CN, ou -alquila (Cw) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);R7 é:
-H, - halogênio, ou -alquila (Cm) (opcionalmente substituídopor 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente, em cada ocorrência :
- H, -alquila (C1_6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(0)alquila (C1_6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(0)-cicloalquila (C3.8), -S (O2)- cicloalquila (C3.8) ou
- S(O2) - alquila (C1_3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);
R9é-H ou - halogênio;
R10 e R11 são, cada qual independentemente,-H, ou - alquila (C1.4) , ou R10 e R11, tomados junto com onitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam piperidinila, piperazilina, oupirrolidinila; e
R21 é independentemente, em cada ocorrência, - H,
- halogênio, ou alquila (C1.3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
Em uma outra modalidade, a invenção provê um compostoestruturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em que
R0 é :
R0a é - cloro, - flúor, ou - bromo; Rob é - cloro, - flúor ou -bromo;
R1 é - cloro, - flúor, ou - bromo; R2 é - cloro, - flúor ou -bromo; R3 é -H ou - halogênio;
R4 é :<formula>formula see original document page 15</formula>
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4 na fórmula I:
<formula>formula see original document page 15</formula>
R5 é:
em que a linha tracejada representa o ponto de ligação daposição indicada por R5;
R6 é:
-H5 - halogênio, -CN, ou - alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por de 1 a 3 halogênios);
R7 é :
-H, - halogênio, ou - alquila (C1-4) (opcionalmente substituídopor de 1 a 3 halogênios);
R8 é independentemente, em cada ocorrência:
- H, - alquila (C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(0)alquila (C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),
- C(O)- cicloalquila (C3-8), -S (O2)- cicloalquila (C3-8) ou
- S(O2) - alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);
São providas outras modalidades da invenção, em que cadauma das modalidades aqui acima descritas é adicionalmente restringida,conforme descrito nas preferências que se seguem. De um modo específico,cada uma das preferências abaixo é independentemente combinada com cadauma das modalidades acima, e a combinação particular provê uma outramodalidade, na qual a variável indicada na preferência é restringida de acordocom a preferência.
Preferivelmente, as modalidades da invenção sãorepresentadas estruturalmente pela fórmula :
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que, R0a é - cloro, - flúor, ou - bromo. Preferivelmente, R0bé - halogênio. Preferivelmente, R0b é - cloro, - flúor, ou - bromo.Preferivelmente R0a é - cloro ou - flúor. Preferivelmente R0b é - cloro ou -flúor. De modo preferido, R0a é - flúor e R0b é - H. Preferivelmente R0a é -flúor e R0b é flúor. De modo preferido, R1 é - halogênio. De modo preferido,R1 é -CH3. De um modo preferido, R1 é - cloro, - flúor, ou - bromo.Preferivelmente R1 é - cloro. Preferivelmente, R1 é flúor. Preferivelmente, R1é - bromo. Preferivelmente R2 é - halogênio. Preferivelmente, R2 é - CH3.Preferivelmente, R2 é - cloro, - flúor, ou - bromo. Preferivelmente, R2 é -cloro. Preferivelmente, R2 é - flúor. Preferivelmente, R2 é - bromo.Preferivelmente R1 é - cloro e R2 é - cloro.
Preferivelmente R3 é - H. Preferivelmente R3 é - halogênio.
Preferivelmente R4 é
<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula>
Preferivelmente R5 é cloro ou flúor. Preferivelmente R6 é - H.Preferivelmente R6 é - halogênio. Preferivelmente R6 é alquila (C1.4)(opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R é -H.Preferivelmente ,R7 é- halogênio, ou - (alquila C 1-4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios). Preferivelmente R7 é- halogênio.Preferivelmente, R7 é alquila —(C1-4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios. Preferivelmente, R8 é independentemente, em cada ocorrência -Η. Preferivelmente, R8 é independentemente, em cada ocorrência, alquila -(C1-3). Preferivelmente, R8 é, independentemente, em cada ocorrência, - CH3.De modo preferido, R9 é - H. De modo preferido, R9 é - halogênio. De modopreferido, R7 é - flúor e R9 é - flúor.
Uma outra modalidade da invenção consiste nas novaspreparações intermediárias aqui descritas, que são úteis para a preparação dosinibidores 11-β- HSDl de acordo com a fórmula I e as modalidades aquidescritas.
Pacientes com diabetes do tipo 2 desenvolvem, de um modofreqüente, "resistência à insulina", que resulta em uma homeostase de glicoseanormal e hiperglicemia, conduzindo a uma morbidez aumentada e àmortalidade prematura. A homeostase de glicose anormal está associada coma obesidade, hipertensão, e alterações no metabolismo de lipídeos,lipoproteína e apolipoproteína. Os diabéticos do tipo 2 estão expostos a umrisco aumentado de desenvolver complicações cardiovasculares, por exemplo,ateroesclerose, doença cardíaca coronariana, derrame, doença vascularperiférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia e retinopatia. Portanto, ocontrole terapêutico da homeostase da glicose, do metabolismo de lipídeos, daobesidade, e da hipertensão são importantes para o controle e o tratamento dediabetes melitus. Muitos pacientes, que apresentam a resistência à insulinaaumentada, mas que não desenvolveram o diabetes do tipo 2 apresentamtambém o risco de desenvolver a "Síndrome X" ou a Síndrome metabólica".A síndrome metabólica é caracterizada pela resistência à insulina, juntamentecom a obesidade abdominal, hiperinsulinemia, pressão sangüínea elevada,baixo HDL, alto VLDL, hipertensão, ateroesclerose, doença cardíacacoronariana, e falha renal crônica. Estes pacientes apresentam o riscoaumentado de desenvolver as complicações cardiovasculares acimarelacionadas, que desenvolvem ou não o diabetes melitus.
Devido à sua inibição do 11-β- HSD1, os presentes compostossão úteis no tratamento de uma ampla faixa de condições e de distúrbios, nosquais a inibição de 11-β- HSD1 é benéfica. Estes distúrbios e condições sãoaqui definidos como "distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndromemetabólica". Aquele versado na arte será capaz de identificar os "distúrbiosdiabéticos" e os "distúrbios da síndrome metabólica" através do envolvimentoda atividade de 1 l-β- HSD1 seja na patofisiologia do distúrbio, ou na respostahomeostática ao distúrbio. Deste modo, os compostos podem encontrar uso,por exemplo, para evitar, tratar, ou aliviar, doenças ou condições ou sintomasou seqüelas associadas, de "distúrbios diabéticos" e de "distúrbios desíndrome metabólica".
Os "distúrbios diabéticos" e os "distúrbios da síndromemetabólica" incluem , mas não estão limitados a, diabetes, diabetes tipo 1,diabetes tipo 2, hiperglicemia, hiperinsulinemia, repouso de célula beta,função de célula beta aperfeiçoada através da restauração da resposta deprimeira fase, hiperglicemia prandial, prevenção de apoptose, glicose emjejum prejudicada (IFG), síndrome metabólica, hipoglicemia, hiper/hipocalemia, normalização dos níveis de glucagon, razão de LDL/ HDLaperfeiçoada, redução do apetite, distúrbios alimentares, perda de peso,síndrome ovariana policística (PCOS), obesidade como uma conseqüência dediabetes, diabetes autoimune latente em adultos (LADA), insulite,transplantação de ilhota, diabetes pediátrica, diabetes gestacional,complicações tardias diabéticas, micro -/ macroalbuminúria, nefropatia,retinopatia, neuropatia, úlceras dos pés diabéticas, motilidade intestinalreduzida devido à administração de glucagon, síndrome do intestino curto,antidiarréia, secreção gástrica aumentada, fluxo sangüíneo diminuído,disfunção erétil, glaucoma, estresse pós- cirúrgico, melhora de injúria dotecido do órgão causada por reperfusão do fluxo sangüíneo após isquemia,dano cardíaco isquêmico, insuficiência cardíaca, falha cardíaca congestiva,derrame, enfarte do miocárdio, arritmia, morte prematura, antiapoptose, curade feridas, tolerância à glicose prejudicada (IGT), síndromes de resistência àinsulina, síndrome metabólica, síndrome X, hiperlipidemia, dislipidemia,hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercolesterolemia,
arterioesclerose incluindo ateroesclerose, glucagonomas, pancreatite aguda,doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, distúrbiosgastrointestinais, obesidade, diabetes como uma conseqüência da obesidade,dislipidemia diabética, etc. Como a presente invenção também provê ummétodo de tratamento de "distúrbios diabéticos "de "distúrbios da síndromemetabólica" , ao mesmo tempo em que reduz e/ ou elimina um ou mais efeitoscolaterais indesejáveis, associados com os tratamentos correntes.
Em adição, a presente invenção provê um composto dafórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, ou uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um salfarmacêutico do mesmo, e um veículo, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável : para o uso na inibição da atividade de 11-β-HSD1; para o uso na inibição da atividade de 11-β- HSDl mediada através daresposta celular em um mamífero; para o uso para a redução do nívelglicêmico em um mamífero; para o uso no tratamento de uma doença que sejaoriginada a partir da atividade de 11-β- HSDl excessiva ; para o uso notratamento de distúrbios diabéticos e de outros distúrbios de síndromemetabólica em um mamífero; e para o uso no tratamento de diabetes,síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, ateroesclerose, doençacardíaca isquêmica, derrame, neuropatia, e na cura de feridas inadequada.Deste modo, os métodos desta invenção abrangem uma administraçãoprofilática e terapêutica de um composto da fórmula I.
A presente invenção provê ainda o uso de um composto daFórmula I, ou de um sal do mesmo, para a manufatura de um medicamento,que inibe a atividade de 11-β- HSD1; para a manufatura de um medicamentoque inibe a resposta celular mediada pela atividade de 11-β- HSDl em ummamífero; para a manufatura de um medicamento para a redução do nívelglicêmico em um mamífero; para a manufatura de um medicamento para otratamento de uma doença decorrente da atividade de 1 l-β- HSDl excessiva;para a manufatura de um medicamento para o tratamento de distúrbiosdiabéticos e de outros distúrbios da síndrome metabólica em um mamífero; epara a manufatura de um medicamento para a prevenção ou o tratamento dediabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, ateroesclerose,doença cardíaca isquêmica, derrame, neuropatia, e cura de feridas inadequada.
A presente invenção provê ainda um método para o tratamentode condições, que resultam a partir da atividade excessiva de 1 l-β- HSDl emum mamífero; um método, que inibe uma resposta celular mediada pelaatividade de 1 l-β- HSDl em um mamífero; um método de redução do nívelglicêmico em um mamífero; um método de tratamento de distúrbiosdiabéticos e de outros distúrbios de síndrome metabólica em um mamífero;um método para prevenir ou tratar diabetes, síndrome metabólica, obesidade,hiperglicemia, ateroesclerose, doença cardíaca sistêmica, derrame, neuropatia,e cura de feridas imprópria; os referidos métodos compreendendo administrara um mamífero, que esteja em necessidade de um tal tratamento, umaquantidade para a inibição da atividade de 11- β- HSDl de um composto daFórmula I, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de umacomposição farmacêutica, que compreende um composto da fórmula I, ou umsal farmacêutico do mesmo, e um veículo, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitável.
Em adição, a presente invenção provê uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um sal domesmo, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável :adaptado para o uso na inibição da atividade de 11-β-HSDl; adaptado para ouso na inibiação de respostas celulares mediadas pela atividade de 11-β-HSD1; adaptado para o uso na redução do nível glicêmico em um mamífero;adaptado para o uso no tratamento de distúrbios diabéticos e em outrosdistúrbios da síndrome metabólica em um mamífero; e adaptado para o uso naprevenção ou tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade,hiperglicemia, ateroesclerose, doença cardíaca isquêmica, derrame,neuropatia, e cura de feridas.
Em um outro aspecto da invenção, os presentes compostos sãoadministrados em combinação com uma ou mais outras substâncias ativas, emquaisquer razões adequadas. Tais outras substâncias ativas podem, porexemplo, ser selecionadas a partir de agentes antidiabéticos, antiobesidade,agentes anti- hipertensivos, agentes para o tratamento de complicaçõesresultantes de, ou associadas com o diabetes, e agentes para o tratamento decomplicações e distúrbios resultantes de ou associados coma obesidade. Alistagem que se segue expõe vários grupos de combinações. Será entendidoque cada um dos agentes nomeados podem ser combinados com outrosagentes, de modo a criar combinações adicionais.
Deste modo, em uma outra modalidade da invenção, ospresentes compostos podem ser administrados em combinação com um oumais agentes antidiabéticos.
Tais agentes antidiabéticos incluem insulina, análogos ederivados de insulina, tais que aqueles expostos na EP 792 290 (NovoNordisk AJ S), por exemplo insulina humana Νε(329- tetradecanoil des (B30),EP 214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A / S), por exemplo insulinahumana AspD , US 5. 504. 188 (Eli Lilly), por exemplo insulina humanaLysB28 Pro329, EP 368 187 (Aventis), por exemplo, Lantus®, GLP-I ederivados de GLP-1, tais que aqueles expostos no WO 98/ 08871 (NovoNordisk A/S), assim como agentes hipoglicêmicos oralmente ativos.
Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos compreendem, deum modo preferido, imidazolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas,oxadiazolidinadionas, tiazolidininadionas, sensibilizadores de insulina,secretagogos de insulina, tais que glimepirida, inibidores de a-glucosidase,agentes que atuam sobre o canal de potássio dependente de ATP das célulasβ, por exemplo, agentes de abertura do canal de potássio, tais que aquelesexpostos na WO 97/ 26265 , WO 99/ 03861 e WO 00/ 37474 (Novo NordiskA/S), ou mitiglinida, ou um bloqueador de canal de potássio, tal que BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagon, tais que aqueles expostos naWO 99/ 01423 e WO 00/ 39088 (Novo Nordisk AJ S e AgouronPharmaceuticals, Inc.), antagonistas de GLP-1, inibidores de DPP-IV(dipeptidil peptidase - IV), inibidores de PTPase (proteína tirosina fosfatase),inibidores de enzimas hepáticas envolvidas no estímulo da gluconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores de absorção de glicose, ativadores deglicoquinase (GK), tais que aqueles expostos na WO 00/ 58293, WO 01/44216, WO 01/ 83465, WO 01/ 83478, WO 01/ 85706, WO 01 / 85707, e WO02/ 08209 (Hoffman - La Roche) ou aqueles expostos na WO 03/00262, WO03/ 00267 e WO 03/ 15774 (AstraZeneca), inibidores de GSK-3 (glicogêniosintase quinase- 3), compostos que modificam o metabolismo de lipídeos, taisque os agentes antilipidêmicos, tais que os inibidores de HMG CoA(estatinas), composto para a redução da ingestão alimentar, ligantes de PPAR(receptor ativado pelo proliferador de Peroxissoma), que incluem os subtiposPPAR- alfa, PPAR- gama e PPAR - delta, e agonistas de RXR (receptor deretinóide X), tais que ALRT - 268, LG - 1268 ou LG - 1069.
Em uma outra modalidade, os presentes compostos sãoadministrados em combinação com insulina ou com um análogo ou derivadode insulina, tal que insulina humana N3B29- tetradecanoil des (B30), insulinahumana AspB28 , insulina humana Lys Pro , Lantus®, ou uma preparaçãomista, que compreende um ou mais destes.
Em uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação cm uma sulfoniluréia, tal queglibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamidem, tolazamida,glimeprida, glicazida e gliburida.
Em uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com uma biguanida, porexemplo, metformina.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com uma meglitinida, porexemplo, repaglinida ou nateglinida.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um agente desensibilização de tiazolidinadiona insulina, por exemplo, troglitazona,ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazna, darglitazona, englitazona,CS- 011 / Cl-1037 ou T 174 ou os compostos expostos na WO 97/ 41097,WO 97/ 41119, WO 97/41120, WO 00/ 41121 e WO 98/ 45292 (Dr. Reddy' sResearch Foundation).
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos podem ser administrados em combinação com um agente desensibilização de insulina, por exemplo, tal que GI 262570, YM- 440, MNC -555, JTT- 501, AR - H09242, KRP - 297, GW - 409544, CRE - 16336, AR -H0490020, LY 510929, MBX -102, CLX - 0940, GW - 501516 ou oscompostos expostos em WO 99/19313, WO 00/ 50414, WO 00/ 63191, WO00/ 63192, WO 00/ 63193, tais que ragaglitazar (NN 622 ou (-) DRF 2725)(Dr. Reddy's Research Foundation) e WO 00/ 23425, WO 00/ 23415, WO 00/23451. WO 00 / 23445, WO 00/ 23417, WO 00/ 23416, WO 00/ 63152, WO63196, WO 00/ 63209, WO 00/ 63190 e WO 00/ 63189 (Novo Nordisk A /S).
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um inibidor de a-glucosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um agente, que atua sobreo canal de potássio dependente de ATP das células ß, por exemplo,tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS - 67582 ou repaglinida.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos podem ser administrados em combinação com nateglinida.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com um agente antilipidêmicoou com um agente anti- hiperlipidêmico, por exemplo colestirilamina,colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina,pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato ouatorvastatina.
Em ainda uma oura modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com compostos para a reduçãoda ingestão alimentar.
Em ainda uma outra modalidade da invenção, os presentescompostos são administrados em combinação com mais do que um doscompostos acima mencionados, por exemplo, em combinação commetformina e sulfoniluréia, tal que gliburida; uma sulfoniluréia e acarbose ;nateglinida e metformina; repaglinida e metformina, acarbose e metformina;uma sulfoniluréia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfoniluréia;insulina e metformina; insulina, metformina e uma sulfoniluréia; insulina etroglitazona; insulina e lovastatina; etc.
Os termos gerais usados na descrição dos compostos aquidescritos contêm os seus significados usuais.
Como aqui usados, os termos "alquila (C1-3)", "alquila(C1-4" ou"alquila (C1-6" refere-se a grupos alifáticos saturados de cadeia reta ou decadeia ramificada do número de átomos de carbono indicado, tal que metila,etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, e ossimilares. O termo "alcóxi (C1-6)" representa um grupo alquila C1-6, ligadoatravés de um oxigênio, e inclui porções, tais que, por exemplo, metóxi, etóxi,n- propóxi, isopropóxi, e os similares. O termo "halogênio" refere-se a flúor,cloro, bromo, e iodo. O termo "cicloalquila (C3-8" refere-se a um anelcarbociclo saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 átomos de carbono, deum modo típico de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de cicloalquila (C3-8)incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila,cicloexila, cicloeptila, e os similares.
Termo "opcionalmente substituído" ou "substituintesopcionais", como aqui usado, significa que os grupos em questão ou são não-substituídos ou são substituídos por um ou mais dos substituintesespecificados. Quando os grupos em questão são substituídos por mais do queum substituinte, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Alémdisso, quando do uso dos termos "independentemente", "independentementesão "e "independentemente selecionados a partir de" significa que os gruposem questão podem ser os mesmos ou diferentes. Certos dos termos aquidefinidos podem ocorrer mais do que uma vez nas fórmulas estruturais, equando de uma tal ocorrência, cada tal termo deve ser definidoindependentemente um do outro.
E entendido que porquinhos - da- índia, cachorros, gatos, ratos,camundongos, hamsters e primatas, incluindo seres humanos, são exemplosde pacientes dentro do escopo do significado do termo "paciente". O termo"paciente" inclui animais domésticos. Os animais domésticos são animaiscriados para a produção de alimentos. Os ruminantes ou animais "quemascam", tais que vacas, búfalos, touros, veados, ovelhas, búfalos, bisõescabras e antílopes são exemplos de animais domésticos. Outros exemplos deanimais domésticos incluem os porcos e as aves (aves de criação) , tais quegalinhas, patos, perus e gansos. O paciente a ser tratado é, de modo preferido,um mamífero, de modo particular um ser humano.
Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", como aquiusados, incluem os seus significados geralmente aceitos, isto é, o controle e ocuidado de um paciente com o propósito de prevenir, reduzir o risco deincorrer em, ou desenvolver uma determinada condição ou doença, proibir,restringir, aliviar, melhorar, diminuir, interromper, retardar ou reverter aprogressão ou a severidade, e manter sob verificação e/ ou sob tratamento ascaracterísticas existentes de uma doença, distúrbio, ou condição patológica,conforme aqui descrito, que inclui a eliminação da doença, distúrbio, oucondição. O presente método inclui tanto o tratamento terapêutico, como oprofilático, conforme apropriado.
Como aqui usado, o termo "quantidade terapeuticamenteeficaz" significa uma quantidade de composto da presente invenção, que écapaz de aliviar os sintomas das várias condições patológicas aqui descritas.A dose específica de um composto administrado de acordo com esta invençãoirá, naturalmente, ser determinada pelas circunstâncias particulares queenvolvem o caso, que incluem, por exemplo, o composto administrado, a viade administração, o bem estar do paciente, e a condição patológica sendotratada.
"Composição" significa uma composição farmacêutica e tem aintenção de abranger um produto farmacêutico, que compreende o(s)ingrediente(s) ativo(s), que inclui o(s) composto (s) da Fórmula I, e o(s)ingrediente(es) inerte(s) que constituem o veículo. Deste modo, ascomposições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquercomposição produzida pela mistura de um composto da presente invenção ede um veículo farmaceuticamente aceitável.
O termo "substancialmente puro" refere-se a uma formacristalina de um composto, que compreende mais do que cerca de 90% daforma cristalina desejada, e, de modo preferido, mais do que cerca de 95% daforma de cristal desejada.
O termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente, oumistura de solventes, inerte à reação em andamento, que possa solubilizar, deum modo suficiente, os reagentes, de modo a prover um meio, dentro do quala reação desejada possa ser efetuada.
O termo "forma de dosagem unitária" compreende unidadesfisicamente distintas, adequadas como dosagens unitárias para pacienteshumanos e outros animais não- humanos, cada unidade contendo umaquantidade predeterminada de material ativo, calculado de modo a produzir oefeito terapêutico desejado, em associação com um veículo farmacêuticoadequado.
Os compostos da presente invenção podem apresentar um oumais centros quirais e podem existir em uma variedade de configuraçõesestereoisoméricas. Como uma conseqüência destes centros quirais, scompostos da presente invenção podem ocorrer como racematos, comoenanciômeros individuais ou como misturas de enanciômeros, do mesmomodo que como diastereômeros e misturas de diastereômeros. Todos taisracematos, enanciômeros, diastereômeros e misturas estão dentro do escopoda presente invenção, seja como misturas puras, parcialmente purificadas ounão- purificadas. Para os exemplos aqui providos, quando uma molécula , quecontém um centro quiral ou centros de configuração conhecida, é apresentada,a sua estereoquímica é designada no nome e na representação estrutural damolécula. Se a estereoquímica for desconhecida ou indefinida, a suaestereoquímica não é designada no nome ou na representação estrutural damolécula. As modalidades da invenção incluem os exemplos aqui providos, eembora o Exemplo aqui provido possa ser quiral ou de forma conformacional,ou um sal do mesmo, outras modalidades da invenção incluem todas as outrasformas estereoisoméricas e conformacionais dos exemplos descritos, assimcomo dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Estas modalidadesincluem quaisquer dos enanciômeros, diastereômeros e/ ou conformadoresdestas estruturas, assim como quaisquer misturas contendo mais do que umaforma.
Além disso, quando uma ligação dupla ou um sistema de aneltotalmente ou parcialmente saturado ou mais do que um centro de assimetriaou uma ligação com capacidade de rotação restrita estiver presente namolécula, podem ser formados diastereômeros. É intencionado que quaisquerdiastereômeros, tais que os diastereômeros separados, puros ou parcialmentepurificados, ou misturas dos mesmos, estejam incluídos dentro do escopo dainvenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podemexistir em diferentes formas tautoméricas e é intencionado que quaisquer taisformas tautoméricas, cujos compostos sejam capazes de formar, estejamincluídas dentro do escopo da presente invenção.
O termo "enriquecimento enanciomérico", tal como aquiusado, refere-se a um aumento na quantidade de um enanciômero, quandocomparado a outro. Um método conveniente de expressar o enriquecimentoenanciomérico alcançado é o conceito de excesso enanciomérico, ou "ee", queé encontrado suando a equação que se segue :
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que E1 é a quantidade do primeiro enanciômero e R2 é aquantidade do segundo enanciômero. Deste modo, se a razão inicial dos doisenanciômeros for de 50:50, tal como está presente em uma mistura racêmica,e um enriquecimento enanciomérico suficiente para produzir uma razão finalde 70:30 são alcançados, o ee com relação ao primeiro enanciômero sendo de40%. No entanto, se a razão final for de 90:10, o ee com relação ao primeiroenanciômero é de 80%. Se for preferido um ee de mais do que 90%, um ee demais do que 95% é mais preferido e um ee de mais do que 99% é maisespecialmente preferido. O enriquecimento enanciomérico é prontamentedeterminado por aquele versado na arte através do uso de técnicas eprocedimentos convencionais, tais que a cromatografia gasosa ou acromatografia líquida de alto desempenho, com uma coluna quiral. A escolhada coluna quiral apropriada, do eluente e das condições necessárias paraefetuar a separação do par enanciomérico está bem dentro do conhecimentodaquele de habilidade na arte. Em adição, os estereoisômeros e enanciômerosespecíficos dos compostos da fórmula I podem ser preparados por aquele dehabilidade na arte, utilizando técnicas e processos bem conhecidos, tais queaqueles expostos por J. Jacques, et al., "Enanciomers, Racemates andResolutions ", John Wiley and Sons, Inc., 1981, e E. L. Eliel e S. H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds" (Wiley- Interscience, 1994) ePedido de Patente Europeu N0 EP-A- 838448, publicado em 29 de abril de1998. Exemplos de resoluções incluem as técnicas de recristalização ou decromatografia quiral.
Os compostos da Fórmula I podem ser preparados por aqueleversado na arte segundo uma variedade de procedimentos, alguns dos quaissão ilustrados nos procedimentos e esquemas abaixo expostos. A ordem deestágios particular, requerida para a produção dos compostos de Fórmula I ,depende do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida , eda instabilidade relativa das porções substituídas. Os reagentes ou materiaisde partida estão prontamente disponíveis para aquele versado na arte, e emuma extensão não comercialmente disponível, são prontamente sintetizadospor aquele versado na arte, segundo procedimentos convencionais usualmenteempregados na arte, de acordo com os vários procedimentos e esquemasabaixo expostos.
Os Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos que seseguem são providos de modo a melhor elucidar a prática da presenteinvenção e não devem ser interpretados, de nenhum modo, de modo a limitaro escopo dos mesmos. Aqueles versados na arte irão reconhecer que váriasmodificações podem ser introduzidas, embora não haja afastamento doespírito e do escopo da invenção. Todas as publicações mencionadas norelatório são indicativas do nível daqueles versados na arte, à qual esteinvenção pertence.
O período de tempo ótimo para executar as reações dosEsquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinado através da monitoração do progresso da reação através de técnicascromatográflcas convencionais. Além disso, é preferido conduzir as reaçõesda invenção sob uma atmosfera inerte, tal que, por exemplo, de argônio,nitrogênio. A seleção do solvente não é, de um modo geral, crítica, desde queo solvente empregado seja inerte para a reação em andamento e possa solubilizar, de um modo suficiente, os reagentes, de modo a que a reaçãodesejada seja efetuada. Os compostos são, de um modo preferido, isolados epurificados antes de seu uso nas reações subseqüentes. Alguns compostospodem ser cristalizados a partir da solução da reação durante a sua formação eser então coletados através de filtração, ou o solvente da reação pode ser removido através de extração, evaporação ou decantação. Os intermediários eos produtos finais da Fórmula I podem ser adicionalmente purificados, sedesejado através de técnicas comuns, tais que a recristalização ou acromatografia, sobre suportes sólidos, tais que sílica gel ou alumina.
Aquele versado na arte irá apreciar que nem todos os substituintes são compatíveis com todas as condições da reação. Estescompostos podem ser protegidos ou modificados em um ponto conveniente nasíntese através de métodos bem conhecidos na arte.
Os termos e abreviações usados nos presentes Esquemas,Preparações, Exemplos e Procedimentos possuem os seus significados normais, a não ser que designado de outro modo. Por exemplo, como aquisuado, os seguintes termos possuem os significados indicados : "psi" refere-sea libras por polegada quadrada; "TLC" refere-se a cromatografia de camadadelgada; "HPLC" refere-se a cromatografia líquida de alto desempenho; "Rf"refere-se a fator de retenção; "Rt" refere-se a tempo de retenção ; "δ" refere-sea partes por milhão campo abaixo de tetrametilsilano"; "MS" refere-se aespectrometria de massa; Massa Observada indica [Μ + H], a não ser queindicado de outro modo. "MS(APCi) refere-se a espectrometria de massa porionização química sob pressão atmosférica, "UV" refere-se a espectrometriaultravioleta, "RMN 1H" refere-se a espectrometria de ressonância magnéticanuclear de próton. "LCMS" refere-se a espectrometria de massa porcromatografia líquida, "CG/ MS" refere-se a cromatografia gasosa /espectrometria de massa. "IR" refere-se a espectrometria infravermelha, e aosmáximos de absorção relacionados para os espectros IR são apenas aqueles deinteresse e não todos os máximos observados. "RT" refere-se à temperaturaambiente.
"THF" refere-se à tetraidrofurano, "LAH" refere-se a hidretode alumínio e lítio, "LDA" refere-se a lítio diisopropilamida, "DMSO" refere-se a sulfóxido de dimetila, "DMF" refere-se a dimetil formamida, "EtOAcrefere-se a acetato de etila, "Pd- C" refere-se a paládio sobre carbono, "DCM"refere-se a diclorometano, "DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina,"LiHMDS" refere-se a Lítio Hexametildissilisano, "TFA" refere-se a ácidotrifluoroacético, "EDAC" refere-se a hidrocloreto de N-Etil-N'-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, "HOBT" refere-se a 1-hidróxibenzotriazol, "Βη-9-ΒΒΝ" refere-se a benzil-9-borabiciclo [3.3.1] nonano,"Pd (dppf) CI2" refere-se a [1,1- Bis (difenilfosfino)-ferroceno) dicloropaládio(II), "EDCI" refere-se a hidrocloreto de N- etil- N'- (3- dimetilaminopropil)carbodiimida, "DBU" refere-se a 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undeceno - 7,"TBSCI" refere-se a cloreto de terc-butil- dimetil- silaniloximetila, "NBS"refere-se a N-Bromossuccinimida, "TsOH" refere-se ao ácido p-toluenossulfônico, "DCE" refere-se a diclorometano, "DAST" refere-se atrifluroeto de (dietilamno) enxofre, "EA/H" refere-se a uma mistura acetatode etila/ hexanos, "Pd2(dba)3" refere-se a bis(dibenzilidenoacetona) paládio,"BINAP" refere-se a 2,2'- Bis (difenilfosfino -1,1'- binaftaleno, "NMP"refere-se a N-metilpirrolidina, "TMSCN" refere-se a cianeto de trimetilsilila,"TBAF" refere-se a fluoreto de tetrabutilamônio, "Tf2O" refere-se a anidridotrifluorometanossulfônico, "TBSO" refere-se a terc- butil- dimetil- silanilóxi,"Otf' refere-se a sulfonato de trifluorometano, MeTi (Oi-Pr)3 refere-se atriisopropóxido de metil titânio, "BBr3" refere-se a tribrometo de boro, "PBr3"refere-se a tribrometo de fósforo, "Pd(PPh3)4" refere-se a teraquis(trifenilfosfina) paládio (0), "OAc" refere-se a acetato, "DME" refere-se adimetiletano, "Et2O" refere-se a éter dietílico, "(Ph3P)4Pd" refere-se atetraquis (trifenilfosfina) paládio (0), "DMFDMA" refere-se a N,N-dimetilformamida dimetil acetal, "Et3N" refere-se a trietilamina, "tBu" refere-se a t-butila, "DIPEA" refere-se a diisopropiletil amina, "EDC" refere-se ahidrocloreto de (3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida, "HOAc" refere-sea ácido acético, "boc" refere-se a t-butoxicarbonila. Em uma estrutura, "Ph"refere-se a fenila, "Mc" refere-se a metila, "Et" refere-se a etila, "Bn" refere-se a benzila, "MeOH" refere-se a metanol, "Otf' refere-se a sulfonato detrifluorometano, "TIPSO" refere-se a triisopropilsilanilóxi, "TBSO" refere-sea terc-butil-dimetil- silanilóxi.
Os exemplos aqui providos são ilustrativos da invenção aquireivindicada e não têm a intenção de limitar o escopo da invençãoreivindicada , de nenhum modo. As preparações e exemplos são nomeadossuando AutoNom 2.2 ChemDrae Ultra, ou AutoNom 2000 em MDL ISIS/Draw versão 2. 5 SP 1, de MDL Information Systems, Inc., ou são providospor Chemical Abstracts Services.
Um espectrômetro de 400 MHz INOVA Varian é usado para aobtenção de espectros de RMN 1H no solvente indicado. Um instrumentoAgilent HP 1100, equipado com um Espectrômetro de Massa (Agilent MSDSL) é usado para a obtenção de LCMS. Um Waters Xterra Cl8 (2,1 χ 50 mm,3,5 mícrons) é usado como a fase estacionária e um método convencional éum gradiente de 5-100% de acetonitrila / metanol (50:50) com 0,2% deformato de amônio, durante 3,5 minutos, e então mantido a 100% B durante0,5 minutos em uma temperatura de coluna de 50°C e uma taxa de fluxo de1,0 ml/ minuto. Um outro método padrão consiste em um gradiente de 5-100% de acetonitrila metanol (50:50) com 0,2% de formato de amôniodurante 7,0 minutos, e então mantido em 100% de B durante 1,0 minuto, emuma temperatura de coluna de 50°C e uma taxa de fluxo de 1, 0 ml/ minuto. Aanálise de MS adicional através de Agilent MSD (máquina de circuitofechado) e a Análise de Injeção de Fluxo padrão (FIA), sem coluna presente,e o fluxo é de 0,5 ml/ minuto de 80% de McOH com 6,5 mM de Acetato deAmônio, durante um período de tempo de corrida de 30 segundos.
Esquema A
<formula>formula see original document page 34</formula>
No Esquema A, um fenol opcionalmente substituído (1) éprotegido (por exemplo, com TBSCI) de modo a formar o composto 2, eentão o composto 2 é convertido ao aldeído (3). O composto 3 é reagido comum composto contendo um grupo (Pg) e um grupo de partida (Lg), de modo afornecer o composto de éter 4. Pg pode ser - CH3 ou - CH2- fenila e Lg podeser mesilato ou halo. De um modo preferido, o composto Lg- Pg é I-CH3 ouBr- CH2- fenila. O aldeído é reduzido para formar o álcool (5) e entãoconvertido para o composto 6. De um modo preferido, o composto 5 éhalogenado com PBr3, de modo a fornecer o composto 2-bromo-metila.
A proteção e a desproteção dos compostos para formar oscompostos da fórmula I e outros são bem conhecidas daquele versado na artee são descritas na literatura (por exemplo, vide : Greende and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, John Wiley andSons Inc., 1999).
Esquema B
<formula>formula see original document page 35</formula>
O esquema B apresenta a síntese estereosseletiva, de modo aformar o composto intermediário 10. O composto 7 é formado através daacilação de cloreto de (R)-4-benzil-oxazolidin-2-ona com cloreto de 4-pentenoíla. Ele é então alquilado com um composto 6 opcionalmentesubstituído (vide Esquema A), de modo a fornecer o composto 9. O composto9 é oxidado, de modo a formar o composto intermediário de aldeído 10,usando ozônio e trifenilfosfina ou tetróxido de ósmio e um oxidante, tal quemetaperiodato de sódio.Esquema C
<formula>formula see original document page 36</formula>
Preparação 1
2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído
Dissolver 3,5-diclorofenol (1 kg, 6,13 mol) em 3 1 dedimetilformamida (DMF) e resfriado a 0°C. Adicionar imidazol (918, 74 g, 6,75 mol), seguido por cloreto de terc- butildimetilsilila (1017, 13 g, 6, 75 mol).Aquecer a mistura à temperatura ambiente e agitar durante 15 minutos.Despejar em água (61) e extrair com éter (41). Lavar a camada orgânica comágua 2 vezes, 10% de solução de cloreto de lítio aquosa, e então salmoura ,antes de secagem com sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo demodo a obter terc-butil-(3,5-dicloro-fenóxi)-dimetil-silano (1700 g) como umóleo.
Dissolver terc-butil-(3,5-dicloro-fenóxi)- dimetil-silano (425 g,1,5 mol) em 4 ml de tetraidrofurano seco e resfriar a -68°C . Adicionarlentamente 1,1 equivalentes de sec-butil lítio (103,1 g, 1, 61 mol) a - 68°C(-1,75 horas). Após a adição ser completada, agitar a reação a -70°C durante30 minutos. Adicionar dimetilformamida (168,5 g, 2,3 mol) e agitar a reação a-70°C durante 30 minutos. Adicionar ácido clorídrico 1 M em água (3,5 1) epermitir com que a reação seja aquecida à temperatura ambiente.
Despejar a mistura da reação e éter (5 1), lavar com água, eentão com salmoura. Secar com sulfato de sódio e concentrar sob vácuo paraformar um sólido laranja. Triturar com diclorometano frio e filtrar pararecuperar 250 g (80%) do sólido amarelo pálido.
Preparação 2
2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído
Combinar 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (20 g, 628, 24mmol) e carbonato de potássio (173, 65 g, 1256, 5 mmol) em 900 ml dedimetil formamida e tratar com iodometano (107 g , 753, 9 mmol). Agitar areação em temperatura ambiente durante 3 horas. Filtrar os sólidos e despejarem 6 1 de água. Filtrar os sólidos, lavar várias vezes com água, secar em ar edissolver em acetato de etila. Lavar com água, seguido por salmoura, e entãosecar com sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo a um volume de~100 ml, em cujo ponto os sólidos começam a se despedaçar. Filtrar, e entãoconcentrar o filtrado, de modo a fornecer uma segunda coleta. Lavar comhexano, combinar todos os sólidos e então secar a vácuo, de modo a fornecer112,3 g de um sólido bege : RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10, 41 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 3,87 (s,3H).
Preparação 3
2,6- dicloro-4-benzilóxi-benzaldeído
Tratar uma mistura de 2,6- dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (250g, 1,3 mol) e carbonato de potássio (361,8 g, 2,62 mol) em 2 1 de dimetilformamida com brometo de benzila (268, 64 g, 1,57 mol). Agitar a reação emtemperatura ambiente durante 1 hora. Filtrar os sólidos e despejar em 121 deágua. Filtrar os sólidos, lavar várias vezes com água, secar a ar e dissolver emacetato de etila. Secar com sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar sobvácuo a ~1,51. Deixar em agitação durante a noite e então filtrar. Lavar osólido com uma quantidade mínima de hexano e secar a vácuo. Concentrar ofiltrado sob vácuo e triturar com hexano, de modo a fornecer uma segundacoleta de produto, que quando combinado com a primeira coleta totaliza 245g de cristais brancos. Repetir para obter uma terceira coleta de 80 g, como umpó castanho claro (88% do rendimento total: RMN 1H (400 MHz, DMSO -dó): δ 10, 26 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7, 28 (s, 2H), 5, 25 (s, 2H).Preparação 4
(2,6-dicloro-4-metóxi- fenil)-metanol
Suspender 2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído (112 g, 546mmol) em 1500 ml de etanol e resfriar em um banho de gel a 7°C. Adicionarboroidreto de sódio (20, 67, 546 mmol), em porções, de modo a obter umasolução. Remover o banho de gelo e agitar durante 2 horas. Adicionar, demodo cuidadoso, a mistura da reação a uma solução de cloreto de amôniosaturada (~4 1) e agitar até que totalmente resinada. Extrair comdiclorometano (3 χ 1L) e secar os extratos orgânicos combinados com sulfatode sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo, de modo a fornecer 113 g de umsólido castanho claro: RMN Ή (400 MHz, CDCl3) δ 6, 86(s, 2H), 4, 86 (s,2H), 3, 78 (s, 3H), 2, 07 (s, 1H).
Preparação 5
(2,6- dicloro-4-benzilóxi-fenil)-metanol
Preparar o composto título essencialmente preparado atravésdo método de Preparação 4. RMN (DMSO - d6) δ 7, 38 (m, 4H), 7,33 (m,1H), 7,12 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,05 (t, 1H), 4, 59 (d, 2H).
Preparação 6
2-bromoetil-l ,3- dicloro-5-metóxi-benzeno
Dissolver (2, 6- dicloro-4-metóxi-fenil)- metanol (113 g, 545,76 mmol) em 1200 ml de THF seco e resfriar a O0C, sob nitrogênio. AdicionarPBr3 (59, 1 g, 218, 3 mmol) sob nitrogênio e agitar a O0C durante 30 minutos.Despejar em NaHCO3 aquoso saturado e extrair com EtOAc. Secar econcentrar sob vácuo, de modo a obter 129,4 g de produto como um sólidobege. RMN (CDCl3) δ 6, 88 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Preparação 7
2-bromometil-1,3-dicloro-5-benzilóxi-benzenoPreparar o composto título essencialmente como preparadoatravés do método de Preparação 6, em um rendimento de 89% . ES MS (m/z): 347 (M + 1).Preparação 8(R)-4- benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona
Varrer com nitrogênio um frasco de fundo redondo de 3gargalos, de 12 litros, equipado com um agitador mecânico, com uma sondade temperatura interna /admissão de N2, e um funil de adição de 1 1 durante 20minutos, e então adicionar (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (250 g, 1,41 mol).Diluir com tetraidrofurano (THF) (1,8 1) e resfriar em um banho de gel seco/acetona, até que a temperatura interna seja de -74°C. Transferir uma soluçãode hexanos 1, 6 M de n-butil lítio (970 ml, 1, 552 mol) ao funil de adiçãoatravés de uma cânula, e adicionar à solução de oxazolidinona, em uma taxatal que a temperatura interna não alcance mais do que - 65°C . Após a adiçãoter sido completada, deixar a temperatura em agitação no banho deresfriamento durante 30 minutos. Transferir cloreto de 4-pentenoíla (175 ml,1,585 mol) ao funil de adição e adicionar, em gotas, à solução de âniondurante um período de 25 minutos. Agitar a reação durante 45 minutos nobanho de resfriamento. Remover o banho de resfriamento e agitar a reaçãodurante 18 horas, à medida em que ela, lentamente, alcança a temperaturaambiente. Diluir a mistura com ácido clorídrico aquoso 1 N (1,5 1 ) e éterdietílico (1 1). Separar as camadas e lavar a fase orgânica com água (2 χ 1 1) eentão salmoura (11). Extrair as lavagens aquosas combinadas com éter (11).Secar as fases orgânicas combinadas com sulfato de magnésio anidro, filtrar,e concentrar a 390 g de um óleo castanho claro. Purificar este material atravésde cromatografia em sílica gel usando hexanos : acetato de etila, de modo aobter 345 g (94, 5%) de um óleo amarelo claro.
Preparação 9
(R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)- pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona
Agitar uma mistura de (R)-4~ benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona (345 g, 1,33 mol) e THF (1,8 1) em um frasco de fundoredondo, de 3 gargalos, de 12 litros, com uma sonda de temperatura interna /admissão de nitrogênio e um funil de adição, sob uma atmosfera denitrogênio, e resfriar a - 75° C .Transferir LiHMDS 1 M (1, 6 1) ao funil deadição, e adicionar em uma taxa tal que a temperatura interna não alcancemais do que - 60°C. Após a adição ter sido completada, deixar a reação emagitação a -25°C durante 30 minutos, e então resfriar a - 60°C. Neste ponto,adicionar 2-bromometil-l,3- dicloro-5-benzilóxi-benzeno, em porções,durante 5 minutos. Após a adição ter sido completada, transferir o vaso dereação a um banho de acetona a -IO0C e manter a temperatura de reaçãointerna abaixo de 10°C, durante 1 hora. Resfriar a mistura da reação a O0C, eentão resfriar subitamente com 2 litros de ácido clorídrico aquoso 1 N .
Transferir a mistura a um funil separador de 22 1 e diluir com 2, 5 1 de água e2 1 de éter. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com éter. Secar afase orgânica combinada com sulfato de magnésio anidro, filtrar e concentrara 800 g de um óleo espesso. Purificar através de cromatografia de coluna emsílica gel, usando hexanos : acetato de etila, de modo a obter 597 g (86%) deum óleo incolor.
Preparação 10
(R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído
Resfriar uma mistura de (R)-4- benzil-3-[(S)-2- (4- benzilóxi-2,6-dicloro-benzil) - pent-4-enoil] oxazolidin-2-ona (100 g, 190,68 mmol) ediclorometano (800 ml) para -74°C. Borbulhar ozônio, produzido pelo geradorde ozônio A -113, em uma taxa de 75%, através da reação, por meio de ar detransporte , em uma taxa de 5 CFM, até que a solução assuma uma cor azul(aproximadamente 3 horas). Adicionar trifenilfosfina (60 g, 228,9 mol) comouma solução em 200 ml de clorometano e permitir com que a reação sejaagitada, ao mesmo tempo em que a temperatura ambiente é alcançada durantea noite. Concentrar a solução sob vácuo e purificar através de cromatografiaem sílica gel, usando um gradiente de 20-50% de acetato de etila em hexanos,de modo a obter 82, 1 g (82%) d produto como uma espuma branca : MS (m/z) : 526 (M +).
Alternar o procedimento para a produção de (R) -4- ((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3 -il)-3 - (4- benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído:
Tratar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2- (4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil] oxazolidin-2-ona (0,96 g, 1,8 mmol), THF (21ml) e água (7 ml) , com 2,5% de tetróxido de ósmio em t-butanol (46 mg, 0,18 mmol). Adicionar periodato de sódio (1,17 g, 5,5 mol) e agitar a reaçãodurante 4 horas em temperatura ambiente. Resfiriar subitamente a reação comágua e extrair com acetato de etila. Lavar a fase orgânica com tiossulfato desódio 1 N aquoso, e então com salmoura . Secar a camada orgânica comsulfato de magnésio, filtrar, e concentrar sob vácuo. Purificar o material brutoatravés de cromatografia em sílica gel, usando hexanos : acetato de etila, demodo a eluir produto puro. Concentrar as frações contendo o produto sobvácuo, de modo a fornecer 0,46 g (48%) do produto desejado . MS (m/z): 526(M+).
Preparação 11
(R)-3- (4- Benzilóxi -2,6- difluoro-benzil)-l- (4,4- difluoro- cicloexil) -pirrolidin-2-ona
Tratar uma solução de (R)-4-((R )-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3- (4-benzil[óxi- 2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído (4,2 g, 8,0mmol) e hidrocloreto de 4,4-difluorocicloexilamina (1,4 g, 8,4 mmol) emCH2Cl2 (100 ml) com HOAc (0,4 ml, 8,0 mmol). A reação é agitada durante 1hora em temperatura ambiente. Tratar a reação com triacetoxiboroidreto desódio (6,8 g, 32 mmol) e agitar durante um período adicional de 4 horas, emtemperatura ambiente. Resfriar subitamente a reação com água e separar acamada orgânica. Lavar a camada orgânica com salmoura, secar com MgSO4,filtrar, e remover o solvente. Purificar o produto bruto através decromatografia de coluna em sílica gel, usando hexanos: EtOAc, de modo aeluir o produto puro. Remover o solvente, de modo a fornecer 1,8 g (48%) doproduto desejado. MS (m/e): 468 (M + 1).
Esquema D
<formula>formula see original document page 42</formula>
Preparação 12
Ester 3,5-dicloro-4-[(R)-l-(4,4-difluoro-cicloexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanossulfônico
Resfriar uma solução de l-(4,4-difluoro-cicloexil)-3- (2,6-difloro-4-hidróxi-benzil) - pirrolidin-2-ona (1,4 g, 3,7 mmol) em piridina (15ml) a O°C e tratar com anidrido trifluorometano sulfônico (0,9 ml, 5,6 mmol).Deixar a reação ser aquecida à temperatura ambiente. Após agitação durante 2horas em temperatura ambiente, resfriar subitamente a reação com HCl INeextrair com EtOAc. Lavar a camada orgânica cm salmoura, secar comMgSO4, e filtrar. Remover o solvente de modo a fornecer 1, 8 g (95%) doproduto desejado . MS (m/e) : 510 (M + 1).Esquema E
<formula>formula see original document page 43</formula>
No Esquema Ε, o composto 11 é combinado com trans-4-amino-cicloexanol, de modo a formar a lactama (17). O 4-hidróxi permanecena configuração trans no composto 17. O composto 17 reage com cloreto demetanossulfonila, de modo a formar o composto do ácido trans-4-metanosuslfônico, que reage com TBAF, de modo a formar o composto cis-4-fluoro (18).
Preparação 13
(R)-3-(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)- trans- 1-(4-hidróxi-cicloexil)-pirrolidin-2-ona
Misturar (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3- (4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo-butiraldeído (Preparação 10) (3,054 g, 5,8mmol), trans-4-amino-cicloexanol (1,35 , 11,6 mmol), NaBH (OAc)3 (5, 18 g,23, 21 mmoL) e ácido acético (0,63 ml, 11, 2 mmol) em 50 ml de 1,2-dicloroetano. Agitar durante 12 horas, em temperatura ambiente. Resfriarsubitamente com solução saturada de NaHCO3 e extrair com acetato de etila.Lavar o extrato com salmoura. Secar com sulfato de magnésio, filtrar , econcentrar. Após cromatografia de coluna por cintilação, receber 1,39 g(54%) do composto título: Espectro de Massa (apci) m/z = 448 (Μ+ Η).
Preparação 14
Ester 4-[3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-oxo-pirrolidin-1 -il]-cicloexílicodo ácido (R ) - trans- metanossulfônico
Dissolver (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-trans-l- (4-hidróxi-cicloexil)-pirrolidin-2-ona (1,291 g, 2, 86 mmol) em 25 ml dediclorometano seco, a O0C . Adicionar trietilamina (0,73 ml, 5, 77 mmol)seguido por cloreto de metanossulfonila (0,25 ml, 3, 17 mmol). Agitar emtemperatura ambiente durante 3 horas. Resfriar subitamente com HCl INeextrair com acetato de etila. Lavar o extrato com HCl 1 N, NaHCO3 esalmoura. Secar com sulfato de magnésio, filtrar , e concentrar. Purificaratravés de cromatografia de coluna, de modo a receber 1, 315 g do compostotítulo: espectro de massa (apci) mJ ζ = 526 (Μ + Η).
Esquema F
<formula>formula see original document page 44</formula>
Preparação 15
l-(l,4-Dioxa-espiro [4.5]dec-8-il) pirrolidin-2-ona
Dissolver 1,4-dioxaespiro {4,5} decan-8-ona (100 g, 640, 3mmol), hidrocloreto de metil-4-aminobutirato (98,5 g, 640,3 mmol),trietilamina (90 ml, 640, 3 mmol) e diclorometano (2 1) e agitar emtemperatura ambiente. Adicionar triacetoxiboroidreto de sódio (135,7 g, 640,3 mmol), e agitar durante 17 horas em temperatura ambiente. Resfriarsubitamente com água (1 1), separar, lavar a camada aquosa cm diclorometano(3 χ 500 ml) combinar as fases orgânicas e secar com sulfato de sódio anidro,filtrar e concentrar. Purificar o material em uma coluna de 1, 5 kg de sílica,com 6 polegadas de diâmetro (17,4 cm), e eluir com hexanos /acetato de etilaa 8: 2 para acetato de etila/ metanol a 95: 5, de modo a fornecer 73 g docomposto título como um sólido castanho ceroso. RMN IH (CDCI3) δ 3,99 -4, 10 (m, 1H), 3,93 (s, 4H), 3,32 - 3, 36 (m, 2H), 2,36 - 2,40 (Μ, 2H), 1, 94 -2,03 (m, 2H), 1, 65 - 1, 83 (m, 8H).
Preparação 16
3-(2,6-Dicloro-4-metóxi-benzil)~ 1 - (1,4-dioxa-espiro [4,5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona
Resfriar uma solução de 1-(1,4-dioxa- espiro [4,5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona (5 g, 22, 2 mmol) em tetraidrofurano (100 ml) a -78°C, sobpurga de nitrogênio. Adicionar LDA (2,0 M, 15 ml, 30 mmol) em uma taxatal, que a temperatura de reação interna não alcance acima de -67°C. Agitardurante 30 minutos a - 78°C, adicionar uma solução de 2-bromometil-l,3-dicloro-5-metóxi-benzeno, 6,6 g, 24, 4 mmol) em tetraidrofurano (20 ml),durante um período de 1-2 minutos, remover o banho frio e permitir com quea reação seja aquecida durante 3 horas. Resfriar subitamente a reação comcloreto de amônio aquoso (100 ml), extrair com acetato de etila (3 χ 100 ml)combinar os extratos e secar com sulfato de sódio anidro. Purificar em colunade sílica, eluindo com hexanos : acetato de etila a 8:2 para hexanos : acetatode etila a 1:1, de modo a fornecer o produto como um sólido marfim, 6, 5 g,71%. RMN IH (CDCl3) δ 6, 86 (s, 2H), 4, 06 - 4, 12 (m, 1H), 3, 94 (s, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,32 - 3,41 (m, 2H), 3, 15 - 3,21 (Μ, 1H), 2, 83 - 2, 97 (m, 2H),1, 68 - 2,04 (m, 8H). LCMS (m + 1) 414.
Preparação 17
3-(2,6- Dicloro-4-metóxi- benzil)-l- (4- oxo- cicloexil) - pirrolidin-2-ona
Dissolver 3-(2,6-dicloro-4-metóxi-benzil)-l-(l,4-dioxa- espiro[4,5] dec- 8-il) - pirrolidin-2-ona (6,5 g, 15, 7 mmol) em acetona (100 ml),adicionar hidrato do ácido p- tolueno sulfônico (3 g, 15, 7 mmol) e agitardurante 24 horas, em temperatura ambiente. Adicionar ácido clorídrico 5 N(10 ml), aquecer a 45°C, durante 1 hora. O progresso da reação pode sermonitorado por TLC. Concentrar a mistura da reação, diluir com hidrogenocarbonato de sódio aquoso saturado (500 ml) e extrair com acetato de etila (3χ 150 ml). Lavar os extratos combinados com água (100 ml) e salmoura (100ml), secar com sulfato de sódio anidro, filtrar, e concentrar a cerca de 50 mlde volume, diluir com hexanos (50 ml) e filtrar, de modo a fornecer 5,5 g,95%, como um sólido branco. RMN (CDCl3) δ 6, 78 (s, 2H), 4,44 - 4,52 (m,1H), 3, 78 (s, 3H), 3, 37 - 3, 47 (m, 1H), 3, 29- 3, 36 (m, 1H), 3,15- 3,23 (m,2H), 2, 39 - 2, 62 (m, 4H), 1, 80 - 2,11 (m, 6H).LCMS (M+ 1)370.
Preparação 18
3-(2-Cloro-4-metóxi-benzil)-l-(4-fluoro-cicloex-3-enil)- pirrolidin-2-ona
Dissolver 3-(2,6-dicloro-4-metoxibenzil)-l-(4-oxocicloexil)-pirrolidin-2-ona (Preparação 17) (2, 09 g, 5,4 mmol) em diclorometano (50ml) e etanol (0,06 ml, 1, 08 mmol) e resinar a 0°C . Adicionar deoxo- flúor(1,69 ml, 9,18 mmol) durante vários minutos. Agitar durante a noite emtemperatura ambiente. Adicionar bicarbonato de sódio saturado e extrair acamada aquosa com diclorometano. Lavar a camada orgânica com salmoura esecar com Na2SO4, filtrar e concentrar até a secura. Purificar a mistura brutacom sílica gel (hexano em acetato de etila a 4/1) de modo a fornecer 650 mg(32%) do composto título: espectro de massa (m/e): 374 (M + 1).Esquema G
<formula>formula see original document page 47</formula>
No esquema G, a lactama (24) na configuração eis reage comTBAF, de modo a formar o composto 4-hidróxi (25), que permanece naconfiguração eis. O composto 25 reage com DAST , de modo a formar ocomposto trans-4-fluoro (26). O estágio de alquilação resulta no compostotrans -F- cicloexila (27).Preparação 19
1 -(trans-4-hidróxi-cicloexil)- pirolidin-2-ona
Adicionar trans-4-aminocicloexanol (230 g, 2, 0 mol) a γ-butirolactona (140 ml, 1, 82 mol) a um frasco de fundo redondo de 1 litro ,equipado com um agitador magnético grande, termômetro, e borbulhador decondensador / nitrogênio. Aquecer a mistura a 190°C durante 68 horas.Resfriar à temperatura ambiente e misturar com água (1 1). Extrair emdicloroemtano (10 χ 1, 5 1). Secar os extratos com sulfato de magnésio, filtrare evaporar a um sólido castanho. Triturar com éter dietílico, de modo afornecer 144,7 g (43%) do composto título: MS (m/z): 184 (M + 1).
Preparação 20
Ester 4- (2-oxo- pirolidin-1 -il) cicloexílico do ácido cis-4-nitro-benzóico
Dissolver l-(trans-4-hidróxi-cicloexil) pirrolidin-2-ona (144 g,0,79 mol) em tetraidrofurano seco (5 1) e resfriar a - 5°C sob nitrogênio.Adicionar trifenilfosfina (310 g, 1,185 mol) e ácido 4- nitrobenzóico (198 g,1,185 mol). Adicionar azodicarboxilato de diisopropila (230 ml, 1,185 mol),em gotas, e agitar em temperatura ambiente, durante a noite. Adicionarbicarbonato de sódio aquoso saturado (11) e extrair em diclorometano (2 χ 2,51) em um funil de separação de 20 1. Secar as camadas orgânicas combinadascom sulfato de magnésio, filtrar e concentrar. Purificar com sílica gel(isoexano/ acetato de etila e então 10% de metanol em acetato de etila ) demodo a fornecer 163 g (62%) do composto título.
Preparação 21
Cis-1 -(4-hidróxi-cicloexil)-pinOlidin-2-ona
Dissolver o éster 4-(2-oxo-pirrolidin-l-il)-cicloexílico do ácidocis-4-nitro-benzóico (87, 9 g, 264 mmol) em metanol (1,35 1) e água (150 ml)e tratar com carbonato de potássio (109, 5 g, 800 mmol). Agitar emtemperatura ambiente durante a noite, de modo a fornecer um precipitadobranco. Evaporar até a secura. Remover a água em excesso através de misturacom etanol e concentrar até a secura, sob vácuo. Repetir este procedimento.
Agitar em tetraidrofurano (11) durante 1 hora, e então filtrar. Evaporar ofiltrado a um óleo e cristalizar a partir de éter dietílico (100 ml), de modo aFornecer 40 g (83%) do composto título.
Preparação 22
cis-1 - [4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-cicloexil] -pirrolidin-2-ona
Dissolver cis-l-(4-hidróxi-cicloexil)-pirrolidin-2-ona (40 g,220 mmol) em diclorometano seco (1 1). Adicionar imidazol (22,5 g, 330mmol), seguido por cloreto de terc- butildimetilsilila (50 g, 330 mmol). Agitarsob nitrogênio, em temperatura ambiente, durante a noite. Lavar com água(250 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (250 ml). Secar com sulfatode magnésio, filtrar e evaporar a um óleo. Passar através de um tampão desílica gel com isoexano/ acetato de etila (0- 50%), de modo a fornecer 51 g(79%) do composto título como um óleo amarelo pálido, claro: MS (m/z) : 298 (Μ + 1).Preparação 23
Cis-1 -(4-hidróxi-cicloexil)-pirrolidin-2-ona
Aquecer uma solução de cis-l-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-cicloexil]-pirrolidin-2-ona (500 mg) em 5 ml de HCl 1 N emEtOH, a 45°C , durante 1 hora. Resfriar a mistura à temperatura ambiente, econcentrar. Dissolver o resíduo em NaHCO3 (10 ml) e CH2Cl2 (10 ml).Extrair a camada aquosa, duas vezes, com 10 ml de e CH2Cl2. Secar a camadaorgânica com Na2SC^, filtrar e concentrar. Purificar o material bruto atravésde cromatografia, de modo a fornecer o composto título: espectro de massa(m/z): 184 (M + 1).
Preparação 24
trans-1 -(4-fiuoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona
A uma solução de cis-l-(4-hidróxi-cicloexil)-pirrolidin-2-onaem CH2Cl2 a - 30°C, adicionar 786 ml de DAST, em gotas. Deixar com que amistura resultante seja aquecida à temperatura ambiente e deixar repousardurante 1 hora. A solução, adicionar 10 ml de NaHCO3 aquoso a 5% e deixarpermanecer em temperatura ambiente durante 1 hora. Extrair a camadaaquosa com CH2Cl2 duas vezes (2x10 ml) e então secar a camada orgânicacom Na2S04, filtrar e concentrar. Purificar o material bruto através decromatografia, de modo a fornecer o composto título : espectro de massa(m/z): 186 (Μ+1).
Esquema HNo Esquema Η, trans-4-amino-cicloexanol reage comcomposto 29, de modo a formar a lactama (30) na configuração trans. Ocomposto 30 reage com DAST, de modo a formar cis-l-(4-fluoro-cicloexil) -pirrolidin-2-ona (31). No estágio de alquilação, a configuração eis é retida eresulta no composto eis- F- cicloexila (32).
Preparação 25
trans-1 -(4-hidróxi-cicloexil)-pirolidin-2-ona
Aquecer uma mistura de trans-4-amino-cicloexano (7, 36 g,63, 89 mmol) e diidrofuran-2-ona (5 g, 58, 08 mmol), pura, a até 190°C,durante 68 horas. Resfriar a mistura à temperatura ambiente. Dissolver oresíduo em água e extrair com CH2Cl2 (5 χ 100 ml). Secar a camada orgânicacom Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material bruto através decromatografia, de modo a fornecer o composto título: espectro de massa(m/z): 184 (M + 1).
Preparação 26
cis-1-(4-fluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona
A uma solução de trans-l-(4-hidróxi-cicloexil)-pirrolidin-2-ona (3,2 g) em CH2Cl2 (10 ml) a - 30°C, adicionar 2,75 ml de DAST, emgotas. Deixar com que a mistura resultante seja aquecida à temperaturaambiente e deixar repousar durante 1 hora. A solução, adicionar 10 ml de 5%de NaHCCO3 aquoso e deixar repousar, em temperatura ambiente, durante 1hora. Extrair a camada aquosa através de CH2Cl2 duas vezes (2 χ 10 ml).Secar a camada orgânica com Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar omaterial bruto através de cromatografia, de modo a fornecer 2,05 g docomposto título: espectro de massa (m/z) : 186 (M + 1).Esquema 1
<formula>formula see original document page 51</formula>
No Esquema I, ou eis ou trans-l-(4-fluoro-cicloexil)-pirrolidin-l-ona reage com o composto 34, de modo a formar o éster diclorofenílico (35). Se 33 for o composto eis, então 35 será eis, e se 33 for ocomposto trans, então 35 é trans. Os compostos eis (35) reagem com o ácidopiridina borônico, de modo a formar o composto eis (36), e o composto trans(35) reage com o ácido piridina borônico de modo a formar o composto trans (36).
Preparação 27
Éster 3,5 -dicloro-4- [cis-1 -(4-fluoro-cicloexil)-2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil] -fenílico do ácido trifluoro-metano sulfônico
A uma solução de eis-1-(4-fluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona(252 mg, 1,36 mml) em 13 ml de THF seco, adicionar 1,09 ml de LDA 2 M(1,2 eq.) em THF, em gotas, a -78°C. Deixar a solução resultante em repouso,em temperatura ambiente, durante a noite. Resfriar subitamente a mistura comNH4CI aquoso saturado e extrair com CH2Cl2. Lavar a camada orgânica comágua, e então com salmoura e secar com Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificaro material bruto através de cromatografia, de modo a fornecer o compostotítulo: espectro de massa (m/z): 358 (M +1).
Preparação 28
Ester 3,5 -dicloro-4- [trans-1 -(4-fluoro-cicloexil)-2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil] -fenílico do ácido trifluorometano sulfônicoA uma solução de trans-l-(4-fluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona(352 mg, 1,36 mml) em 13 ml de THF seco, adicionar 1,09 ml de LDA 2 M(1,2 eq.) em THF, em gotas, a - 78°C. Então, adicionar 821 mg do éster 3,5-dicloro-4-metanossulfonilóximetíl-fenilílico do ácido trifluoro- metanosulfônico (1,5 eq.) a - 78°C. Deixar com que a solução resultante permaneçaem temperatura ambiente durante a noite. Resfriar a mistura subitamente comNH4CI saturado e extrair com CH2CI2. Lavar a camada orgânica com água ,então com salmoura, e secar com Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar omaterial bruto através de cromatografia, de modo a fornecer o composto título: espectro de massa (m/z): 358 (M +1).
Esquema J
<formula>formula see original document page 52</formula>
Preparação 29
Ester terc- butílico do ácido (4,4-difluoro-cicloexil)-carbâmico
Deixar a solução do éster terc- butílico do ácido (4-oxo-cicloexil)-carbâmico (1 g, 4,69 mmol), 1,76 g de Deoxoflúor (7,97 mmol) e53 μl de EtOH em 16 ml de CH2Cl2 permanecer em temperatura ambientedurante 16 horas. Resfriar rapidamente a reação com NaHCO3. Lavar acamada orgânica com NaCl, e então NaHCC>3, e então secar com Na2S04,filtrar e concentrar. Purificar o material bruto através de cromatografia demodo a fornecer o composto título: espectro de massa (m/z): 236 (M + 1).Preparação 304,4-difluoro-cicloexilamina
Deixar a solução do éster terc-butílico do ácido (4,4-difluoro-cicloexil)-carbâmico em 20 ml de TFA repousar em temperatura ambientedurante a noite. Concentrar a mistura sob vácuo. Passar o resíduo através deuma coluna SCX, de modo a fornecer 251 mg do produto do título: espectrode massa (m/ z): 136 (M + 1).Preparação 31
4-cloro-N-(4,4-difluoro-cicloexil)-butiramida
A uma solução de 4,4-difluoro-cicloexilamina (295 mg) e Et3N(0, 91 ml) em 22 ml de CH2Cl2, adicionar cloreto de 4-cloro-butirila (0,42 g). Deixar a mistura resultante permanecer em temperatura ambiente durante 4horas. Remover o solvente orgânico sob vácuo. Dissolver o resíduo em Et2O .Lavar a camada orgânica com HCl 1 N, então com salmoura, e então comH2O, e então secar com Na2SO^ filtrar e concentrar. Purificar o material brutoatravés de cromatografia, de modo a fornecer 0,41 g do composto título: espectro de massa (m/z) : 240 (M + 1).Preparação 32
l-(4,4-difluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona
Aquecer a mistura de 4-cloro- N-(4,4-difluoro-cicloexil)-butiramida (0,41 g, 1,7 mml) e 0,69 g de NaH em 17 ml de THF, a 70°C durante a noite. Diluir a mistura da reação com Et20 Filtrar o precipitadoatravés de um tampão de Celite. Lavar a camada orgânica com NaCl aquososaturado, secar com Na2SO^ filtrar e concentrar. Purificar o material brutoatravés de cromatografia, de modo a fornecer 0,19 g do composto título:espectro de massa (m/ z): 204 (M +1).Esquema K
<formula>formula see original document page 54</formula>
Preparação 33
Ester 3,5-dicloro-4- [l-(4,4-difluoro-cicloexil)-2-oxo-piirolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro- metano sulfônico
A uma solução de l-(4,4-difluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona(447 mg, 2,2 mmol) em 22 ml de THF, adicionar 1,76 ml de LDA 2 M (1,2eq.) em THF, em gotas, a -78°C. Então, adicionar 1,24 g do éster 3,5- dicloro-4-metanosulfonilóximetil- fenílico do ácido trifluoro- metanossulfônico (1,4eq.), a - 78°C. Deixar a solução resultante permanecer em temperatura ambiente durante a noite. Resfriar subitamente a mistura com NH4Cl saturadoe extrair com CH2Cl2. Lavar a camada orgânica com água, então cm salmourae secar cm Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material bruto através decromatografia, de modo a fornecer o composto título: espectro de massa(m/z): 376 (M + 1).
Preparação 34
4- Bromo-1 -bromometil-2-cloro-benzeno
<formula>formula see original document page 54</formula>
Dissolver 4- bromo-2-cloro-1-metil-benzeno (64,3 g, 312,9mmol) em tetracloreto de carbono (1 1). Adicionar peróxido de benzoíla (760mg, 3,1 mmol) e N- bromossuccinamida (58,5 g, 329 mmol) e aquecer a 80°Cdurante 18 horas. Resfriar a reação à temperatura ambiente e filtrar.Concentrar o filtrado e purificar através de sílica gel (hexanos) de modo afornecer 63 g (71%) do composto título. RMN (CDCl3) δ 7,57 (d, 1H), 7,39(dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,53 (s, 2H).
Exemplo 1
(R)-3-(2,6-Dicloro-4-hidróxi-benzil)-l-(4,4-difluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 55</formula>
Tratar uma solução de (R)-3-(4-benzilóxi-2,6-difluoro-benzil)-l-(4,4-difluoro-cicloexil)-pirrolidin-2- ona (1,8 g, 3,8 mmol) em EtOAc (30ml) com Hidróxido de Paládio sobre carbono (0,2 g) e purgar a solução comhidrogênio. Agitar a reação durante a noite sob 1 atmosfera de hidrogênio.Filtrar a reação através de Celite, de modo a remover o catalisador. Removero solvente, de modo a fornecer 1,4 g (97%) do produto desejado. MS (m/e ) :378 (M+l).
Exemplo 2
Éster metílico do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-l-(4,4-difluoro-cicloexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil] -bifenil-4- carboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
Tratar uma solução do éster 3,5-dicloro-4- [(R)-1-(4,4-
difluoro-cicloexil)-2-oxo- pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico (Preparação 12) (1,8 g,3,5 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (1,3 g, 7,0 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (0,4 g, 0,4 mmol) em DME (20 ml) com K2CO3(5, 2 ml). Aquecer a reação a 80 0C e agitar durante a noite. Resfriar a reaçãoe resfriar subitamente com HCl 1 N. Extrair a fase aquosa com EtOAc. Lavara camada orgânica com salmoura, secar com MgSÜ4 e filtrar. Purificar o produto bruto através de cromatografia de coluna em sílica gel, usandoHexanos : EtOAc, de modo a eluir o produto puro. Remover o solvente, demodo a fornecer 1,0 g (57%) do produto desejado. MS (M/e) : 498 (M + 1).
Tabela 1: Preparar os Exemplos da Tabela 1 essencialmenteatravés do método do Exemplo 2, exceto que o ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico é substituído pelo reagente, tal como indicado nacoluna 3.
<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>
Esquema L
<formula>formula see original document page 57</formula>
Exemplo 7Ácido 3', 5' -dicloro-4' - [(R)-1 -(4,4-difluoro-cicloexil)-2-oxo-pirrolidin-3 -ilmetil]-bifenil-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 57</formula>
Tratar uma solução do éster metílico do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(4,4-difluoro-ciclexil)-2-oxo- pirrolidin-3-ilmetil)- bifenil-4-carboxílico (1,0g, 2,0 mmol) em THF / água (15 ml/ 5 ml) cm LiOH aquoso 2 M (3,0 ml).Agitar a reação durante a noite em temperatura ambiente. Resfriarsubitamente a reação com HCl INe extrair com EtOAc . Lavar a camadaorgânica com salmoura, secar com MgSO4, e filtrar. Remover o solvente, demodo a fornecer 0,97 g (100%) do produto desejado, MS (m/e): 482 (M + 1).
Exemplo 8
(R)-3-(4-Benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-cis-l-(4-fluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona<formula>formula see original document page 58</formula>
Dissolver TBAF 3Η20 (1,595 g, 1,30 mmol) em 10 ml deacetonitrila. Adicionar água (0,18 ml, 9,91 mmol) e agitar durante 10 minutos.Adicionar o éster 4-[3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-2-oxo- pirrolidin-l-il)-cicloexílico do ácido (R)-trans- metano sulfínico (Preparação 14) (1, 30 g2,48 mmol). Agitar a 80 °C durante 12 horas. Resfriar subitamente comNaHCO3 saturado e extrair com acetato de etila. Lavar o extrato comsalmoura. Secar com sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar. Após acromatografia de coluna com cintilação, receber 0,230 g (21%) do compostotítulo: espectro de massa (apci) m/z = 450 (Μ + Η).
Exemplo 9
3-(2,6-Dicloro-4-metóxi-benzil)-trans-l-(4-fluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 58</formula>
Dissolver 3-(2-cloro-4-metoxi-benzil)-1-(4-fluoro-cicloex-3-enil)-pirrolidin-2-ona (Preparação 18) (0,650 g, 1,75 mmol) emtetraidrofurano (15 ml) e adicionar 20 % , em peso, de hidróxido de paládiosobre carbono (0,109 g, 0,774 mmol). Agitar a mistura da reação sobhidrogênio durante 5 horas e então concentrar, sob pressão reduzida, até asecura. Purificar o resíduo com sílica gel, (de 4/1 a 3/1 de hexano em acetatode etila) de modo a fornecer 0,257 g (39%) do composto título: espectro demassa (m/z): 375 (Μ +1).
Exemplo 10
3-(4-Bromo-2-cloro-benzil)-trans-1 -(4-fluoro-cicloexil)- pirrolidin-2-ona<formula>formula see original document page 59</formula>
(Preparação 24) (20 mg, 0, 11 mmol) em 3 ml de THF seco, adicionar 0, 165ml de LDA 2 M (1,5 eq.) em THF, em gotas, a - 78°C. Deixar a soluçãoresultante permanecer em temperatura ambiente durante a noite. Resfriarsubitamente a mistura com NH4Cl aquoso saturado e extrair com CH2Cl2.Lavar a camada orgânica com água, salmoura, secar com Na2SO4, filtrar econcentrar. Purificar o material bruto através de cromatografia, de modo afornecer 10,5 g do composto título : espectro de massa (m/ z): 389 (M + 1).
Exemplo 113 -(4-Bromo-2-cloro-benzil)-cis-1 -(4-fluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solucao de cis-1-(4-flouro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona(Preparação 26) (190 mg, 1,03 mmol) em 5 ml de THF seco, adicionar 1,29ml de LDA 2M (2,5 eq.) em THF, em gotas, a -89°C. Então, adicionar 16 mgde 4-bromo-l-bromometil-2-cloro-benzeno (2 eq.), a -78°C. Permitir que asolução resultante permaneça em temperatura ambiente durante a noite.Resfiriar subitamente a mistura com NH4Cl e extrair com CH2Cl2. Lavar acamada orgânica com água, salmoura, secar com Na2SO4, filtrar e concentrar.Purificar o material bruto através de cromatografia , de modo a fornecer ocomposto título: espectro de massa (m/z): 389 (M + 1).
Exemplo 12
3-(2,6-Dicloro-4-piridin-3-il-benzil)-cis-l-(4-fluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona<formula>formula see original document page 60</formula>
Aquecer uma solução do éster 3,5-dicloro-4-[cis-l-(4-fluoro-cicloexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil] - fenílico do ácido trifluoro- metanosulfônico (Preparação 27) (0,346 g, 0, 705 mmol), ácido piridina-3- borônico(0,173 g, 1,41 mmol), Pd (PPh3)4 (81 mg), 7 ml de solução aquosa de Na2CO0,1 M em 7 ml de dimetóxi etano, a 80°C, durante 24 horas. Resfriar a misturaà temperatura ambiente e resfriar subitamente com 20 ml de HCl 1 N. Diluir amistura com 20 ml de EtOAc. Lavar a camada orgânica com água, salmoura,e secar com Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material bruto através decromatografia, de modo a fornecer o composto título : espectro de massa(m/z): 421 (Μ+ 1).
Exemplo 13
3-(2,6-Dicloro-4-piridin-3-il-benzil)-trans-l-(4-fluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 60</formula>
Aquecer uma solução do éster 3,5-dicloro-4- [trans-l-(4-fluoro- cicloexil)-2-ox-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluoro-metanosulfônico (Preparação 28 (0,346 g, 0,705 mmol), ácido piridina-3- borônico(0, 173 g, 1, 41 mmol), Pd (PPh3)4 (81 mg), 7 ml de solução aquosa deNa2CO3 0, 1 M em 7 ml de dimetóxi etano, a 80°C, durante 24 horas. Resfriara mistura à temperatura ambiente e diluir com 20 ml de NaHCO3 0, 1 M em 7ml de dimetóxi etano, a 80°C, durante 24 horas. Resfriar a mistura àtemperatura ambiente e diluir com 20 ml de NaHCO3 1 N. Diluir a misturacom 20 ml de EtOAc . Lavar a camada orgânica com água, salmoura e secarcom Na2SO4, filtrar e concentrar. Purificar o material bruto através decromatografia, de modo a fornecer o composto título: espectro de massa(m/z); 421 (Μ + 1).Exemplo 14
3-(4-Bromo-2-cloro-benzil)-1 - (4,4-difiuoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução de l-(4,4-difiuoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona(190 mg, 0,94 mmol) em 10 ml de THF seco, adicionar 1,04 ml de LDA 1,5M (1,5 eq.) em hexano, em gotas, a -78°C. Então, adicionar 0,59 g de 4-bromo-l-bromometil-2-clorobenzeno (1,2 eq.) a -78°C. Deixar a soluçãoresultante permanecer em temperatura ambiente durante a noite. Resfriar amistura com NaCl aquoso saturado e extrair com Et2O Lavar a camadaorgânica com água, então com salmoura, e secar com Na2SO4, filtrar econcentrar. Purificar o material bruto através de cromatografia, de modo afornecer o composto título: espectro de massa (m/z ): 407 (M + 1).Exemplo 15
3-(2,6- Dicloro-4- piridin-3-il-benzil)-l- (4,4-difluoro-cicloexil)- pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 61</formula>
Aquecer uma solucao do ester 3,5-dicloro-4-[1-(4,4-difluoro-cicloexil)-2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]- fenílico do ácido trifluoro-metanosulfônico (Preparação 33 ) (0,585 g, 1,15 mmol), ácido piridina -3- borônico(0,283 g, 2,30 mmol), Pd (PPh3)4 (133 mg), 11,5 ml de solução aquosa deNa2COs em 11,5 ml de dimetóxi etano , a 80°C, durante 24 horas. Resfriar amistura à temperatura ambiente , e diluir com 20 ml de NaHCO3 1 N. Diluir amistura com 20 ml de ETOAc. Lavar a camada orgânica com água , e entãocom salmoura, e secar com Na2SO^ filtrar e concentrar. Purificar o materialbruto através de cromatografia, de modo a fornecer o composto título:espectro de massa (m/z) : 439 (Μ +1).
Na seção que se segue, são descritos ensaios funcionais e deenzima, que são úteis para avaliar os compostos da invenção.
Ensaio de enzima tipo 1 de 11β- HSD
A atividade tipo 1 de 11β- HSD é medida através do ensaio deprodução de NADPH, através de ensaio de fluorescência. Os compostossólidos são dissolvidos em DMSO, em uma concentração de 10 mM. Vintemicrolitros de cada um são então transferidos a uma coluna de placa Nunc depolipropileno de 96 reservatórios, onde eles são adicionalmente diluídos 50vezes, seguido por uma titulação de duas vezes subseqüente, e dez vezes naplaca com DMSO adicional, usando um sistema Teca Genesis 200automatizado. As placas são então transferidas a um sistema Tecan Freedom200, associado a uma cabeça de 96 reservatórios Tecan Temo e uma leitora deplaca Ultra 384. Os reagentes são supridos em placas Nunc de polipropilenode 96 reservatórios, e são dispensados individualmente em placa de ensaio deAlta Eficiência de Dispositivos Moleculares de 96 reservatórios pretos(capacidade de reservatório / 40 μl) do seguinte modo : 9 μΐ/ reservatório desubstrato (2,22 mM de NADP, 55 μΜ de Cortisol, 10 mM de Tris, 0, 25% dePrionex, 0, 1 % de Triton X 100, 3 μl /reservatório de água por reservatóriode composto ou 3 μl para o controle e reservatórios padrões, 6 μl/ reservatóriode enzima tipo 1 11β- HSD humana recombinante, 2 μl/ reservatório dediluições de composto. Para um cálculo final da inibição percentual, sãoadicionados uma série de reservatórios, que representam um mínimo emáximo do ensaio : um conjunto contendo um substrato com 667 μΜ decarbenoxolona (base), e um outro conjunto contendo o substrato e a enzimasem composto (sinal máximo). A concentração de DMSO final é de 0,5%para todos os compostos, controles e padrões. As placas são então colocadasem um agitador pelo braço robótico do Tecan, durante 15 segundos antes deserem cobertas e empilhadas durante um período de incubação de três horas,em temperatura ambiente. Quando este período de incubação é completado, obraço robótico Tecan remove cada placa individualmente à partir doempilhador e as coloca em posição para a adição de 5 μΐ/ reservatório de umasolução de carbenoxolina μΜ, de modo a interromper a reação enzimática. Asplacas são então agitadas mais uma vez, durante 15 segundos, e entãocolocadas em uma leitora de microplaca Ultra 384 (355 EX/ 460 EM) para adetecção de fluorescência de NADPH.
Os dados para os compostos exemplares no ensaio de 11-βHSD1 são apresentados abaixo:
<table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table>
Os compostos da invenção são também testados quanto àseletividade contra 11 -PHSD2, em um ensaio similar àquele descrito para 11-PHSD1, mas usando a enzima 11-PHSD2. O ensaio usando a enzima 11-PHSD2 pode ser executado através dos métodos aqui descritos esuplementados pelos métodos conhecidos na arte. E observado que oExemplo 7 possui uma inibição 145 vezes maior do que a enzima 11- PHSD,quando comparado à inibição de 11- PHSD2.
Ensaio de célula muscular lisa aórtica humana
Células musculares lisas aórticas humanas primárias (AoSMC)são cultivadas em meio de crescimento de 5% de FBS a um número depassagem de 6, e então transformadas em pelotas através de centrifugação enovamente suspensas em uma densidade de 9 χ 10^4 células /ml, em 0, 5% demeio de ensaio FBS contendo 12 ng/ ml de hTNFa, de modo a induzir aexpressão de 11 β- HSD1. As células são semeadas em placas de ensaio decultura de tecido de 96 reservatórios a 100 μΐ/ reservatório (9x10 células/reservatório) e incubadas durante 48 horas a 37°C, a 5% de CO2. Seguindo-seà indução, as células são incubadas durante 4 horas a 37°C, a 5% de CO2 . Omeio a partir de cada reservatório é transferido a uma placa para a análisesubseqüente de cortisol, usando um imunoensaio resolvido por período detempo de ressonância por fluorescência competitiva. Em solução , umconjugado de alificocianina (APC)- cortisol e o analito de cortisol livrecompetem para a ligação a um complexo anticorpo de anti- cortisol decamundongo / IgG de camundongo anti- Európio (Eu). Níveis mais altos decortisol livre resultam na diminuição da transferência de energia a partir deEurópio - IgG para o complexo APC- cortisol, resultando em menosfluorescência de APC. As intensidades fluorescentes para Európio e APC sãomedidas usando um LJl Analyst AD. A excitação de Európio e APC é medidausando a excitação a 360 nm e 615 nm e filtros de emissão a 650 nm,respectivamente. Os parâmetros resolvidos no tempo para Európio foram de100 μs de tempo de integração com um retardo de 50 μs. As intensidadesfluorescentes medidas para PAC são modificadas pela divisão pelafluorescência de Eu (APC/ Eu). Esta razão é então usada para determinar aconcentração de cortisol desconhecida, através de interpolação, usando umacurva padrão de cortisol ajustada com uma equação logística de 4 parâmetros.Estas concentrações são então suadas para determinar a atividade docomposto através da representação gráfica de concentração contra % deinibição, ajuste com uma curva de 4 parâmetros e relacionando a IC50.
Todos os exemplos aqui expostos demonstram a atividade noensaio de célula do músculo liso aórtico humano com uma IC50 inferior a 300nM. Os dados para os compostos exemplares no ensaio de célula do músculoliso aórtico humano são apresentados abaixo.
<table>table see original document page 65</column></row><table><formula>formula see original document page 66</formula>
Ensaio de Conversão de Cortisona In Vivo Agudo
De um modo geral, os compostos são dosados oralmente aoscamundongos, os camundongos são desafiados com uma injeção subcutâneade cortisona em um ponto no tempo do conjunto após a injeção do composto,e o sangue de cada animal é coletado algum tempo após. O soro separado éentão isolado e analisado quanto aos níveis de cortisona e de cortisol por LC-MS / MS, seguido pelo cálculo do cortisol médio e do percentual de inibiçãode cada grupo de dosagem. De um modo específico, camundongos machosC57BL/6 são obtidos de Harlan Sprague Dawley, em um peso médio de 25gramas. Os pesos exatos são tomados quando da chegada e os camundongosdistribuídos aleatoriamente em grupos de pesos similares. Os compostos sãopreparados em 1 % p-p de HEC, 0,25% p-p de polissorbato 80, 0,05% p-pde agente de supressão de espuma Dow Corning # 1510 - US, em váriasdoses, com base no peso médio assumido de 25 gramas. Os compostosrecebem uma dose oral, de 200 μΐ por animal, seguida por uma dosesubcutânea , de 200 μl por animal, de 30 mg/ kg de cortisona, em de 1 a 24horas após a dose do composto. Em 10 minutos após o desafio com cortisona,cada animal é eutanizado durante 1 minuto em uma câmara de CO2, seguidopela coleta de sangue através de perfuração cardíaca ao interior de tubos deseparação de soro. Uma vez inteiramente coagulados, os tubos sãocentrifugados a 2500 χ g, a 4°C, durante 15 minutos, e o soro é entãotransferido a reservatórios de placas de 96 reservatórios (Corning Inc. Costar# 4410, tubos de aglomeração, 1,2 ml, polipropileno), e as placas sãocongeladas a -20°C até que seja efetuada a análise através de LC- MS/MS.Para a análise, as amostras de soros são descongeladas e as proteínas sãoprecipitadas pela adição de acetonitrila contendo um padrão interno de d4-cortisol. As amostras são misturadas em vórtice , e centrifugadas. Osobrenadante é removido e secado sob uma corrente de nitrogênio quente. Osextratos são reconstituídos em metanol/ água (1: 1) e injetados sobre o sistemade LC- MS/MS. Os níveis de cortisona e cortisol são testados através de ummodo de monitoração da reação seletivo, seguindo-se à ionização por ACPIpositivo em um espectrofotômetro de massa quadripolar triplo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis e a metodologia comumpara a sua preparação são bem conhecidos na arte. Vide, por exemplo, P.Stahl, et al., HADBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS : PROPERTIES,SELECTION AND USE , (VCHA/ Wiley - VCH, 2002) ; S. M. Berge, et al."Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences , Vol. 676 , N0 I,Janeiro de 1977. Os compostos da presente invenção são formulados, de ummodo preferido, como composições farmacêuticas administradas através deuma variedade de vias. De um modo mais preferido, tais composiçõesdestinam-se à administração oral. Tais composições farmacêuticas eprocessos para a preparação das mesmas são bem conhecidos na arte. Vide,por exemplo, REMINGTON : THE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY (A. Gennaro, et al., Eds., 19 a Edição, Mack Publishing Co.,1995).
A dosagem particular de um composto da fórmula (I) ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo, requerido para constituir umaquantidade eficaz de acordo com esta invenção, irá depender dascircunstâncias particulares das condições a serem tratadas. Considerações, taisque a dosagem, via de administração, e freqüência de dosagem são melhorilustradas pelo médico assistente. De um modo geral, as faixas de dose aceitase eficazes para a administração oral ou parenteral serão de cerca de 0,1 mg/kg/ dia a cerca de 10 mg/ kg / dia, o que se traduz em cerca de 6 mg a cerca de600 mg, e de um modo mais típico entre 30 mg e 200 mg para pacienteshumanos. Tais dosagens serão administradas a um paciente, que esteja emnecessidade de tratamento, de uma a três vezes a cada dia, ou tãofreqüentemente quanto requerido para tratar, de um modo efetivo, umadoença selecionada a partir daquelas aqui descritas.
Aquele versado na arte de preparação de formulações poderáprontamente selecionar, de um modo apropriado, a forma e o modo deadministração, dependendo das características particulares do compostoselecionado, do distúrbio ou composição a ser tratamento, do estágio dodistúrbio ou condição, e de outras circunstâncias relevantes. (Remington'sPharmaceutical Sciences, 18 a Edição, Mack Publishing Co. (1990)). Oscompostos aqui reivindicações podem ser administrados através de umavariedade de vias. Quando da execução de um tratamento de um pacienteafligido por ou em risco de desenvolver os distúrbios aqui descritos, umcomposto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmopodem ser administrados em qualquer forma ou modo, que torne o compostobiodisponível em uma quantidade eficaz, incluindo as vias oral e parenteral.
Por exemplo, os compostos ativos podem ser administrados por via retal, oral,através de inalação, ou através de vias subcutâneas, intramusculares,intravenosas, transdérmicas, intranasal, retal, ocular, tópica, sublingual, bucal,ou outras vias. A administração oral pode ser preferida para o tratamento dosdisbúrbios aqui expostos. Naqueles casos, em que a administração oral éimpossível ou não é preferida, a composição pode ser tornada disponível emuma forma adequada para a administração parenteral, por exemplo,intravenosa, intraperitonial ou intramuscular.

Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser estruturalmenterepresentado pela fórmula :<formula>formula see original document page 69</formula>em que:R0a é - halogênio;R0b é - H ou - halogênio;R1 é - H, - halogênio, -O-CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou -CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);R2 é - H, - halogênio, -O- CH3 (opcionalmente substituído porum a três halogênios), ou - CH3 (opcionalmente substituído por um a trêshalogênios);R3 é - H ou - halogênio;R4 é:- OH, - halogênio, -CN, - alquila (C1.4) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), -O- alquila (Ci_6) (opcionalmentesubstituído por um a três halogênios), - SCF3, -C(O)O -alquila (C1.4), -O-CH2-C(O) NH2, - cicloalquila (C3.8), -O- fenil -C (O)O- alquila (Cm), -CH2-fenila, - NHSO2- alquila (Cm), - NHSO2- fenil (R21) (R21), - alquila (Cm) -C(O) N (R10) (R11),<formula>formula see original document page 70</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição R4;R5 é:- H, halogênio, - OH5 - CN , - alquila (C1-4) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios), -C (O) OH, -C(O) O- alquila (C1-4)5 -C(O)-alquila (C1-4), -O- alquila (C1-4) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios), - SO2- alquila (C1-4), - N (R8) (R8)5 - fenila (R21) (R21),<formula>formula see original document page 70</formula>em que a linha tracejada representa o ponto de ligação àposição indicada por R5;em que m é 1, 2 ou 3;R6 é:- Η, - halogênio, -CN, ou alquila (Cm) (opcionalmentesubstituído por 1 a 3 halogênios);R7 é:-H5- halogênio, ou - alquila (C1-4) opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);R8 é, independentemente, em cada ocorrência:-H, - alquila (C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),-C (O)alquila (C1-6) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios),-C(O)- cicloalquila (C3-8), -S(O2) - cicloalquila (C3-8), ou-S(O2)- alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3halogênios);R9é-H ou - halogênio;R10 e R11 são, cada qual independentemente,- H ou - alquila (C1-4), ou R10 e R11, tomados junto com oátomo de nitrogênio, ao qual eles estão ligados, formam piperidinila,piperazinila, ou pirrolidinila;R21 é, independentemente, em cada ocorrência, -H, - halogênio, - alquila (C1-3) (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios),ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R0a é - flúor e Rob é -H, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R0a é - flúor e Rob é - H, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é - cloro e R2 é - cloro, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, caracterizado pelo fato de que R3 é hidrogênio, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é:<formula>formula see original document page 72</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 5, caracterizado pelo fato de que R4 é :<formula>formula see original document page 72</formula>e R6 é - H, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 7, caracterizado pelo fato de que R5 é cloro ou flúor, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, caracterizado pelo fato de que é (R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluoro- bifenil-4-ilmetil)-l- (4,4-difluoro-cicloexil)-pirrolidin-2-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto, como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e umveículo farmaceuticamente aceitável.
11. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,caracterizado pelo fato de ser para o uso na preparação de um medicamento.
12. Método para reduzir seletivamente o nível glicêmico emum mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a ummamífero, que esteja em necessidade do mesmo, uma dose que inibe um 11-beta hidroxiesteróide desidrogenase 1, de um composto ou sal como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 9.
13. Método para tratar diabetes tipo 2 em um paciente, queesteja em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreendeadministrar ao referido paciente uma quantidade eficaz de um composto,como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Método para tratar diabetes do tipo 2, caracterizado pelofato de que compreende administrar a um paciente, que esteja em necessidadeda mesma, uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, comodefinida na reivindicação 10.
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