PT2049475E - Pirrolidinonas substituídas com ciclo-hexilo como inibidores da 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1 - Google Patents

Pirrolidinonas substituídas com ciclo-hexilo como inibidores da 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1 Download PDF

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Owen Brendan Wallace
Jeremy Schulenburg York
Alexei Pavlovych Krasutsky
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Description

ΡΕ2049475 1 DESCRIÇÃO "PIRROLIDINONAS SUBSTITUÍDAS COM CICLO-HEXILO COMO INIBIDORES DA 11-BETA-HIDROXIESTERÓIDE DESIDROGENASE 1"
Este pedido de patente reivindica o beneficio do Pedido de Patente Provisório U.S. No. 60/745.442 apresentado em 24 de Abril de 2006.
Este invento refere-se a compostos que são inibidores da ΙΙ-β-hidroxiesteróide desidrogenase do tipo 1 ("Ιΐβ-HSD 1") e às suas composições farmacêuticas e a utilizações destes compostos e composições no tratamento do corpo humano ou animal e a novos intermediários úteis na preparação dos inibidores. Os presentes compostos apresentam uma potente e selectiva inibição da ΙΙβ-HSDl, e como tais são úteis no tratamento de doenças que respondem à modulação da ΙΙβ-HSDl, tais como a diabetes, sindroma metabólico, doenças cognitivas e outras do género.
Os glucocorticóides que actuam no fígado, tecido adiposo e músculo, são importantes reguladores do metabolismo da glicose, lípidos e proteínas. O excesso gluco-corticóide crónico está associado à resistência à insulina, à obseidade visceral, hipertensão, e dislipidemia, que representam também uma indicação clássica do síndroma metabólico. A ΙΙβ-HSDl cataliza a conversão da cortisona inactiva em cortisol activo, e foi implicada no 2 ΡΕ2049475 desenvolvimento do síndroma metabólico. A evidência em roedores e seres humnanos liga a ΙΙβ-HSDl ao síndroma metabólico. A evidência sugere que o fármaco que inibe especificamente a ΙΙβ-HSDl em doentes diabéticos do tipo 2 baixará a glicose no sangue reduzindo a gluconeogénese hepática, reduz a obesidade central, aumenta os fenótipos de lipoproteínas aterogénicas, baixa a pressão arterial e reduz a resistência à insulina. Os efeitos da insulina no músculo serão aumentados e a secreção da insulina a partir das células beta dos ilhéus pode ser também aumentada. A evidência de estudos com animais e seres humanos indica também que um excesso de glucocorticóides prejudica a função cognitiva. Resultados recentes indicam que a inactivação da ΙΙβ-HSDl melhora a função da memória quer em homens quer em ratos. A carbenoxolona inibidora da ΙΙβ-HSDl demonstrou que melhorava a função cognitiva em homens idosos saudáveis e diabétidos do tipo 2, e a inactivação do gene ΙΙβ-HSDl evitava a degradação induzida pelo envelhecimento em ratos. A inibição selectiva do gene ΙΙβ-HSDl com um agente farmacêutico demonstrou recentemente que melhorava a retenção da memória em ratos.
Um certo número de publicações surgiu nos anos mais recentes relatando agentes que inibem a ΙΙβ-HSDl. Ver o Pedido de Patente Internacional W02004/056744 que descreve acetamidas de adamantilo como inibidores da 11β-HSD 1, o Pedido de Patente Internacional W02005/108360 que descreve derivados de pirrolin-2-ona e piperidin-2-ona como inibidores de ΙΙβ-HSDl, e o Pedido de Patente Internacional W02005/108361 que descreve derivados de adamantil- 3 ΡΕ2049475 pirrolidin-2-ona como inibidores de ΙΙβ-HSDl. Em vez do número de tratamentos de doenças que envolvem ΙΙβ-HSDl, as terapias correntes sofrem de uma ou mais inadequações, incluindo uma fraca ou incompleta ineficácia, efeitos secundários inaceitáveis e contra-indicações para certas populações de doentes. Deste modo, permanece uma necessidade de um tratamento melhorado utilizando agentes terapêuticos alternativos ou melhorados que inibam a ΙΙβ-HSDl e tratem as doenças que podem beneficiar da inibição da ΙΙβ-HSDl . 0 presente invento proporciona uma tal contribuição à técnica com base na descoberta de que uma nova classe de compostos tem uma potente e selectiva actividade inibidora da ΙΙβ-HSDl. 0 presente invento é distinto no que se refere às estruturas particulares e às suas actividades. Existe uma necessidade continuada de novos métodos para tratar diabetes, síndroma metabólico e perturbações cognitivas, e é um objectivo deste invento satisfazer essas e outras necessidades. 0 presente invento proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R0a é halogéneo; 4 ΡΕ2049475 R0b é -H ou halogéneo; R1 é -H, halogéneo, -0-CH3 (opcionalmente substituído com um a três halogéneos) , ou -CH3 (opcionalmente substituído com um a três halogéneos); R2 é -H, halogéneo, -O-CH3 (opcionalmente substituído com um a três halogéneos), ou -CH3 (opcionalmente substituído com um a três halogéneos); R3 é -H ou, halogéneo; R4 é -OH, halogéneo, -CN3, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com um a três halogéneos), -alcoxi(Ci-C6) (opcionalmente substituído com um a três halogéneos) , -SCF3, -C (0) O-alquilo (C1-C4) , -0-CH2-C (0)NH2, cicloalqui- lo(C3-C8), o-fenil-C (0) O-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHS02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-fenil (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4) -C (0)N-(R10) (R11) ,
ΡΕ2049475 5
ou em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é -H, halogéneo, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)0H, -C (0) O-alquilo (C1-C4) , -C (0)-alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (Οχ-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -SO2-alquilo (C1-C4) , -N(R8)(R8), -fenil (R21) (R21) ,
> > > > -N O I! : 9 -ψ (t o
R Ι ο
9 /—\ -S-N O » \_/ O ou em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; R6 -H, halogéneo, -CN ou -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 -H, halogéneo, ou -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halo- 6 ΡΕ2049475 géneos), -C (0)-alquilo(Ci-C6) opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) , -C (0) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -ciclo-alquilo (C3-C8) ou -S (02)-alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H ou halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H, ou -alquilo (C1-C4) ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; e R21 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou -alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). 0 presente invento proporciona compostos de fórmula I que são úteis como potentes e selectivos inibi-dores da ΙΙβ-HSDl. 0 presente invento proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente o presente invento proporciona compostos de Fórmula (I) para serem utilizados num método para o tratamento do síndroma metabólico e doenças relacionadas .
Numa forma de realização, o presente invento proporciona compostos de Fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável tal como descrito em detalhe abaixo. 7 ΡΕ2049475
Embora todos os compostos do presente invento sejam úteis, certos compostos são particularmente interessantes e são preferidos. As listagens seguintes apresentam vários grupos de compostos preferidos.
Noutra forma de realização o invento proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R0a é halogéneo; R0b é -H ou halogéneo; R1 é -H, halogéneo, R2 é halogéneo; R3 é -H ou halogéneo; R4 é -OH, halogéneo, -CN, alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com um a três halogéneos), -alcoxi(Ci-Ce) (opcionalmente substituído com um a três halogéneos), -SCF3, -C(0)0-alquilo (C1-C4) , -0-CH2-C (0) NH2, cicloalqui- lo(C3-C8), -O-fenil-C (0) 0-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NH-S02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-fenil (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4)-C (0)N (R20) (R11) ,
ΡΕ2049475
JT V-N >ou em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; -OH, R5 é -H, halogéneo, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) , -C(0)0H, -C (0) O-alquilo (C1-C4) , -C (0) -alquilo (C1-C4) , -0-alquilo(Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -SO2-alquilo (Ci-C4) , -N(R8) (R8) , -fenil (R21) (R21) ,
Q HO HO HO HO tfO
* 9 « * 11 + -t-S-N * ** • o R ou O /—s S~N O ti \_/ O — em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; R6 -H, halogéneo, -CN ou -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 -H, halogéneo, ou -alquilo(C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); 9 ΡΕ2049475 R8 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)-alquilo(Ci-C6) opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)-cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -ciclo-alquilo (C3-C8) ou -S (02)-alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H ou halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H, ou -alquilo (C1-C4) ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; e R21 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou -alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos).
Noutra forma de realização o invento proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R0a é cloro, flúor ou bromo; R0b é cloro, flúor ou bromo; R1 é cloro, flúor ou bromo; R é cloro, flúor ou bromo; R -H ou halogéneo; R4 é -OH, halogéneo, -CN, -alquilo(C1-C4) (opcionalmente substituído com um a três halogéneos), -alcoxi(Ci~ Ce) (opcionalmente substituído com um a três halogéneos) , -SCF3, -C (O)O-alquilo (C1-C4) , -0-CH2-C (0) NH2, cicloalqui- 10 ΡΕ2049475 lo(C3-C8), -O-fenil-C (O) O-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NH-S02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-fenil (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4) -C (O)N(R10) (R11) ,
’ * * OU ’ em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é -H, halogéneo, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)0H, -C (O) O-alquilo (C1-C4) , -C (O)-alquilo (C1-C4) , -O-alquilo(Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) , -S02- alquilo (Ci-C4) , -N(R8)(R8), -fenil (R21) (R21) ,
O K> j-O fO fO
9 F -S-N tf O R > ou l o Λ +-S-N O ! X \_/ 11 ΡΕ2049475 em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; R6 -H, halogéneo, -CN ou -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 -H, halogéneo, ou -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo (Ci-Cê) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C (0)-alquilo(Ci-C6) opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C (0) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -ciclo-alquilo (C3-C8) ou -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H ou halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H, ou -alquilo (C1-C4) ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; e R21 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou -alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). 12 ΡΕ2049475
Noutra forma de realização o invento proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que em que R0a é cloro, flúor ou bromo; R0b é cloro, flúor ou bromo; R1 é cloro, flúor ou bromo; R2 é cloro, flúor ou bromo; R3 é -H ou halogéneo;
iOU em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é -H, halogéneo, -OH, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)0H, -C (0) O-alquilo (C1-C4) , -C (0)-alquilo (C1-C4) , -0-alquilo (Ci- C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -SO2- alquilo (C1-C4) , -N(R8)(R8), -fenil (R21) (R21) , $
13 ΡΕ2049475
> ou em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação a posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3; R6 -H, halogéneo, -CN ou -alquilo (Ci-C4) (opcio nalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 -H, halogéneo, ou -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos);
R8 é independentemente em cada ocorrência -H -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C (0)-alquilo(Ci-Cô) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C (0) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (02) -cicloalquilo (C3-C8) ou -S (02) -alquilo (Ci—C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H ou halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H, ou -alquilo (Ci-C4) ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; e 14 ΡΕ2049475 R21 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou -alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos).
Noutra forma de realização o invento proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel, em que em que R e cloro, flúor ou bromo; R0b é cloro, flúor ou bromo; R1 é cloro, flúor ou bromo; R2 é cloro, flúor ou bromo; R3 -H ou halogéneo; R4
é
R í em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é -SCg-alquilo (C1-C4) : 9 í—v t~S~N ) í Μ V™/
, o R8 «II > •f—S—N ί il »» 1 Q R * ot“|“N0{CH25m * o
í 9 r~\ O * fl ‘ O ou em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; 15 ΡΕ2049475 em que m é 1, 2 ou 3 ; R6 -H, halogéneo, -CN ou -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 -H, halogéneo, ou -alquilo (Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)-alquilo(Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C (0)-cicloalquilo (C3-C8) , -S (02)-cicloalquilo (C3-C8) ou -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H ou halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H, ou -alquilo (Ci-C4) ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; e R21 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou -alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos).
Noutra forma de realização o invento proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I ou 16 ΡΕ2049475
; ou
um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que em que R0a é cloro, flúor ou bromo; R0b é cloro, flúor ou bromo; R1 é cloro, flúor ou bromo; R2 é cloro, flúor ou bromo; R° é -H ou halogéneo; em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4 na fórmula I; R5 é
; a. : s / \rO rvJ fJ : /—v t~N 0 ; N—f ou em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; R6 -H, halogéneo, -CN ou -alquilo (C1-C4) (opcinal-mente substituído com 1 a 3 halogéneos); R7 -H, halogéneo, ou -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); 17 ΡΕ2049475 R8 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halo-géneos), -C (0)-alquilo(Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) , -C (0) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (O2)-cicloalquilo (C3-C8) ou -S (02) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos).
Outras formas de realização do invento são proporcionadas em que cada uma das formas de realização aqui descrita atrás é ainda mais estreitada, tal como descrito nas preferências seguintes. Especificamente, cada uma das preferências abaixo é independentemente combinada com cada uma das formas de realização anteriores, e a combinação particular proporciona outra forma de realização em que a variável indicada nas preferências é estreitada de acordo com a preferência.
Formas de realização preferidas do invento são estruturalmente representadas pela fórmula:
em que R0a é cloro, flúor ou bromo. Preferencialmente R0b é halogéneo. Preferencialmente R0b é cloro, flúor ou bromo. Preferencialmente R0a é cloro ou, flúor e preferencialmente R0b é cloro ou, flúor. Preferencialmente 18 ΡΕ2049475 R0a é flúor e R0b é H. Preferencialmente R0a é flúor e R0b é flúor. Preferencialmente R1 é halogéneo. Preferencialmente R1 é -CH3. Preferencialmente R1 é cloro, flúor ou bromo. Preferencialmente R1 é cloro. Preferencialmente R1 é flúor. Preferencialmente R1 é bromo. Preferencialmente R2 é halogéneo. Preferencialmente R2 é -CH3. Preferencialmente R2 é cloro, flúor ou bromo. Preferencialmente R2 é cloro. Preferencialmente R2 é flúor. Preferencialmente R2 é bromo. Preferencialmente R1 é cloro e R2 é cloro.
Preferencialmente R3 é -H. Preferencialmente R3 é halogéneo. Preferencialmente R4 é
> > ou
Preferencialmente R4 é R6 ΡΕ2049475 19
Preferencialmente R4 é R7
Preferencialmente R4 é 9
, r~\ 8 r5 -4~N N*“Rm ' \___y > ou
Preferencialmente R4 é fvj
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ou
Preferencialmente R4 é
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Preferencialmente R4 ΡΕ2049475 20
ou
Preferencialmente R4 é
ou R6
Preferencialmente R4 é e R6 é -H.
Preferencialmente Ra é -N (Ra) (Ra) Q K> -νΠ *N > \ /
/ \N\^jD ou
Preferencialmente R5 é -S02-alquilo (C1-C4) ,
I! O / Sl -N ) O Ra Íí * ~S~N ô R8 O li -s- 19 0 ou
9 / \ -S-N O ·> \ / V
Preferencialmente R5 é cloro ou flúor. Preferen- 21 ΡΕ2049475 cialmente R6 é -H. Preferencialmente R6 é halogéneo. Preferencialmente R6 é alquilo(Ci-C4) (opcionalmente substi-tuido com 1 a 3 halogéneos) . Preferencralmente R e -H. Preferencialmente R7 é halogéneo, ou alquilo(C]_-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). Preferencialmente R7 é halogéneo. Preferencialmente R7 é alquilo(Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos). Preferencialmente R8 é independentemente em cada ocorrência -H. Preferencialmente R8 é independentemente em cada ocorrência alquilo(C1-C3) . Preferencialmente R8 é independentemente em cada ocorrência -CH3. Preferencialmente R9 é -H. Preferencialmente R9 é halogéneo. Preferencialmente R7 é flúor e R9 é flúor.
Uma outra forma de realização do invento são as novas preparações intermédias aqui descritas que são úteis para preparar a ΙΙβ-HSDl de acordo com a fórmula I e as formas de realização aqui descritas.
Os doentes com diabetes do tipo 2 desenvolvem frequentemente "resistência à insulina" que resulta numa homeostase anormal da glicose e hiperglicemia conduzindo a uma maior morbidez e mortalidade prematura. A homeostase anormal da glicose está associada à obesidade, hipertensão e alterações no metabolismo dos lipidos, lipoproteínas e apolipoproteinas. Os diabéticos do tipo 2 têm um risco acrescido de desenvolver complicações cardiovasculares, ou seja, aterosclerose, doenças coronária, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão, 22 ΡΕ2049475 nefropatia, neuropatia, e retinopatia. Em consequência, o controlo terapêutico da homeostase da glicose, metabolismo dos lipidos, obesidade e hipertensão são importantes na gestão e tratamento da diabetes mellitus. Muitos doentes que têm resistência à insulina mas não desenvolveram diabetes do tipo 2 estão também em risco de desenvolver o "Síndroma X" ou "Síndroma metabólico". 0 síndroma metabólico é caracterizado por resistência à insulina em conjunto com obesidade abdominal, hiperinsulinemia, elevada pressão arterial, baixo HDL, alto VLDL, hipertensão, aterosclerose, doença coronária e insuficiência renal. Estes doentes têm um risco acrescido de desenvolver as complicações cardiovasculares listadas acima quer desenvolvam ou não diabetes mellitus.
Devido à sua inibição da ΙΙβ-HSDl os presentes compostos são úteis no tratamento de uma grande gama de condições e doenças em que a inibição da ΙΙβ-HSDl é benéfica. Estas condições e doenças são aqui definidas como "doenças diabéticas" e "doenças de síndroma metabólico". Um especialista na matéria é capaz de identificar "doenças diabéticas" e "doenças do síndroma metabólico" através do envolvimento da actividade da ΙΙβ-HSDl quer na patofi-siologia da doença, quer na resposta homeostática à doença. Deste modo, os compostos podem ter utilização, por exemplo, para evitar, tratar ou aliviar, doenças ou condições ou sintomas associados ou sequelas das "Doenças diabéticas " e "doenças do síndroma metabólico". 23 ΡΕ2049475 "Doenças diabéticas" e "doenças do síndroma metabólico" incluem, mas não estão limitadas a, diabetes, diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, hiperglicémia, hiperinsulinemia, repouso das células beta, melhoria da função das células beta por restauração da resposta de primeira fase, hiperglicémia prandial, evitar a apoptose, glicose de jejum alterada (IFG, da sigla em inglês), síndroma metabólico, hipoglicémia, hiper/hipocalemia, normalização ds níveis de glicagon, melhoria da razão LDL/HDL, redução da vontade de petiscar, perturbações alimentares, perda de peso, síndroma do ovário poliquístico (PCOS, da sigla em inglês), obesidade como consequência da diabetes, diabetes autoimune latente em adultos (LADA, da sigla em inglês), insulite, transplante de ilhéu, diabetes pediátrica, diabetes gestacional, complicações diabéticas, micro/macroalbuminuria, nefropatia, retinopatia, neuro-patia, úlceras diabéticas do pé, motilidade intestinal reduzida devida à administração da glucagon, síndroma do intestino curto, andiarreico, aumento da secreção gástrica, diminuição do fluxo sanguíneo, disfunção eréctil, glaucoma, stresse pós-cirúrgico, melhoria dos danos dos tecidos dos órgãos provocados por reperfusão do fluxo sanguíneo após isquémia, dano isquémico do coração, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, arritmias, morte prematura, antiapoptose, sarar feridas, tolerância à glicose diminuída (IGT, da sigla em inglês), síndromas de resistência à insulina, síndroma metabólico, síndroma X, hiperlipidemia, dis-lipidemia, hipergliceridemia, hiperlipoproteinemia, hiper- 24 ΡΕ2049475 colesterolemia, arteriosclerose incluindo aterosclerose, glucagonomas, pancreatite aguda, doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, doenças gastrointestinais, obesidade, diabetes como consequência da obesidade, dislipidemia diabética, etc. Deste modo, o presente invento proporciona também compostos de fórmula (I) para utilização num método de tratamento de "Doenças diabéticas" e "doenças de síndroma metabólico" ao mesmo tempo que reduz ou elimina um ou mais dos efeitos secundários indesejados associados aos tratamentos correntes.
Adicionalmente, o presente invento proporciona um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico, ou uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula I, ou um seu sal farmacêutico e um portador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável: para utilização na inibição da actividade da ΙΙβ-HSDl; para utilização na inibição da resposta celular mediada pela actividade da ΙΙβ-HSDl num mamífero; para utilização na redução do nível glicémico num mamífero; para utilização no tratamento de uma doença originada pela excessiva actividade da ΙΙβ-HSDl; para utilização no tratamento de doenças diabéticas e outras de síndroma metabólico num mamífero; e para utilização no tratamento da diabetes, síndroma metabólico, obesidade, hiperglicémia, aterosclerose, doença isquémica do coração, acidente vascular cerebral, neuro-patia e sarar feridas. 0 presente invento proporciona ainda a utilização 25 ΡΕ2049475 de um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico para a produção de um medicamento para inibir a actividade de ΙΙβ-HSDl; para a produção de um medicamento para inibir a resposta celular mediada pela actividade da ΙΙβ-HSDl num mamífero; para a produção de um medicamento para reduzir o nível glicémico num mamífero; para a produção de um medicamento para tratar uma doença originada pela excessiva actividade da ΙΙβ-HSDl; para a produção de um medicamento para tratar doenças diabéticas e de outros síndromas metabólicos num mamífero; e para a produção de um medicamento para evitar ou tratar diabetes, síndroma metabólico, obesidade, hiperglicémia, aterosclerose, doença isquémica do coração, acidente vascular cerebral, neuropatia e um inadequado sarar de ferimentos. 0 presente invento proporciona ainda compostos de fórmula (I) para utilização num método para tratar condições que resultam da actividade excessiva da ΙΙβ-HSDl num mamífero; compostos de fórmula (I) para utilização num método para inibir a actividade da ΙΙβ-HSDl num mamífero; compostos de fórmula (I) para utilização num método para inibir a resposta celular mediada pela actividade da ΙΙβ-HSDl num mamífero; compostos de fórmula (I) para utilização num método para reduzir o nível glicémico num mamífero; compostos de fórmula (I) para utilização num método para tratar doenças diabéticas e de outros síndromas metabólicos num mamífero; compostos de fórmula (I) para utilização num método para evitar ou tratar diabetes, síndroma metabólico, obesidade, hiperglicémia, aterosclerose, doença isquémica 26 ΡΕ2049475 do coração, acidente vascular cerebral, neuropatia e inadequado sarar de ferimentos.
Adicionalmente, o presente invento proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula I, ou um seu sal farmacêutico e um portador, dilu-ente ou excipiente farmaceuticamente aceitável: adaptada para utilização na inibição da actividade da ΙΙβ-HSDl; adaptada para utilização na inibição das respostas celulares mediadas pela actividade da ΙΙβ-HSDl; adaptada para utilização na redução do nivel glicémico num mamífero; adaptada para utilização no tratamento de doenças diabéticas e de outros síndromas metabólicos num mamífero; e adaptado para utilização na prevenção ou tratamento da diabetes, sindroma metabólico, obesidade, hiperglicémia, aterosclerose, doença isquémica do coração, acidente vascular cerebral, neuropatia e para sarar ferimentos.
Num outro aspecto do invento, os presentes compostos são administrados em combinação com uma ou mais outras substâncias activas com quaisquer razões adequadas. As tais outras substâncias activas podem, por exemplo, ser selecionados de antidiabéticos, agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamento de complicações que resultem de ou estejam associadas a diabetes e agentes para o tratamento de complicações e doenças que resultem de ou estejam associadas à obesidade. A listagem seguinte apresenta vários grupos de combinações. Deverá ser entendido que cada um dos agentes designados 27 ΡΕ2049475 pode ser combinado com outros agentes designados para criar combinações adicionais.
Deste modo, numa outra forma de realização do invento, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais antidiabéticos.
Agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, análogos e derivados da insulina, tais como os descritos nos documentos EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo insulina humana N B29-tetradecanoil des(B30), EP 214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por exemplo insulina humana AspB28, US 5.504.188 (Eli Lilly), por exemplo, insulina humana LysB28 ProB29, Ep 368 187 (Aventis) , por exemplo Lantus®, derivados GLP-1 e GLP-2, tais como os decritos no documento WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), assim como agentes hipoglicémicos oralmente activos.
Os agentes hipoglicémicos oralmente activos compreendem preferencialmente imidazolinas, sulfonilureias, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinodionas, tiazolidi-nodionas, sensibilizadores da insulina, secretagogos da insulina, tais como a glimepirida, inibidores da a-gluco-sidase, agentes de actuação no canal de potássio dependente de ATP das células β, por exemplo, abridores do canal de potássio, tais como os descritos no documento WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), ou mitigli-nide, ou um bloqueador do canal de potássio, tal como BTS-67582, nateglinide, antagonistas de glicagon, tais como os 28 ΡΕ2049475 descritos no documento WO 99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc.), antagonistas de GLP-1, inibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV), inibidores de PTPase (proteína tirosina fosfatase), inibidores de enzimas hepáticos envolvidos na estimulação da gluconeogénese e/ou glicogenólise, moduladores da assimilação da glicose, activadores da glucocinase (GK) tais como os descritos nos documentos WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/85706, WO 01/85707 e WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) ou os descritos nos documentos WO 03/00262, WO 03/00267 e WO 03/15774 (AstraZeneca), inibidores da GSK-3 (glicogénio sintase cinase-3), compostos que modificam o metabolismo dos lípidos, tais como agentes antilipidémicos, tais como os inibidores de HMG CoA (estatinas), compostos que diminuem a ingestão de alimentos, PPAR (receptor activado pelo proliferador peroxisoma) ligandos incluindo os subtipos alfa-PPAR, gama-PPAR e delta-PPAR e agonistas de RXR (receptor X retinóide), tais como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.
Noutra forma de realização, os presentes compostos são administrados em combinação com a insulina ou um análogo ou derivado da insulina, tais como insulina humana N B29-tetradecanoil des(B30), insulina humana AspB28, insulina humana LysB28 ProB29, Lantus®, ou uma preparação mista compreendendo um ou mais destes.
Numa outra forma de realização do invento, os presentes compostos são administrados em combinação com uma 29 ΡΕ2049475 sulfonilureia, tal como glibenclamida, glipizida, tolbauta-mida, cloropamiden, tolasamida, glimeprida, glicazida e gliburida.
Noutra forma de realização do invento os presentes compostos são administrados em combinação com biguanida, por exemplo, merformina.
Ainda noutra forma de realização do invento os presentes compostos são administrados em combinação com meglitinida, por exemplo, repaglinida ou nateglinida.
Ainda com outra forma de realização do invento os presentes compostos são administrados em combinação com sensibilizador da insulina tiazolidina, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 ou T 174 ou os compostos descritos nos documentos WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foudation).
Ainda noutra forma de realização do invento os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um sensibilizador da insulina, por exemplo, tal como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostos descritos nos documentos WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193, tais como ragaglitazar (NN622 ou (-)DRF 2725) 30 ΡΕ2049475 (Dr. Reddy's Research Foudation) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00(23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).
Numa outra forma de realização do invento os presentes compostos são administrados em combinação com um inibidor da α-glucosidase, por exemplo, voglibose, emigli-tato, miglitol ou acarbose.
Noutra forma de realização do invento os presentes compostos são administrados em combinação com um agente que actua no canal de potássio dependente da ATP das células β, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.
Ainda noutra forma de realização do invento os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um agente antilipidémico ou agente anti-hiper-lipidémico, por exemplo colestiramina, colestipol, clofi-brato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvasta-tina, pitavastatina, rosuvastatina, probucol, dextrotiro-xina, fenofibrato ou atorvastina.
Ainda noutra forma de realização do invento os presentes compostos são administrados em combinação com compostos que baixam a ingestão de alimentos.
Noutra forma de realização do invento os pre- 31 ΡΕ2049475 sentes compostos são administrados em combinação com mais do que um dos compostos mencionados atrás, por exemplo, em combinação com metformina e sulfonilureia tal como gli-buride; uma sulfonilureia e acarbose; nateglinide e metformina; repaglinide e metformina, acarbose e metformina; uma sulfonilureia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfonilureia; insulina e metformina; insulina, metformina e sulfonilureia; insulina e troglitazone; insulina e lovastatina; etc.
Os termos gerais utilizados na descrição dos compostos aqui descritos têm os seus significados usuais.
Tal como aqui utilizados, os termos "alquilo(Ci-C3)", "alquilo (C1-C4) " ou "alquilo (Ci-C6) " referem-se a grupos alifáticos saturados de cadeia linear ou ramificados com o número indicado de átomos de carbono, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo e semelhantes. 0 termo "alcoxi(Ci-C6)" representa um grupo alquilo(Ci-Cô) ligado através de um oxogénio e inclui porções tais como, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi e semelhantes. 0 termo "halogéneo" refere-se a fluoro, cloro, bromo e iodo. 0 termo "cicloalquilo(C3~C8)" refere-se a um anel carbo-cíclico saturado ou parcialmente saturado incluindo, mas não limitado a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e semelhantes. 0 termo "opcionalmente substituído" ou "substi- 32 ΡΕ2049475 tuintes opcionais" tal como aqui utilizado, significa que os grupos em questão são quer não substituídos quer substituídos com um ou mais dos substituintes especificados. Quando os grupos em questão são substituídos com mais de um substituinte, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes. Para além disso, quando se utilizam os termos "independentemente", "independentemente são" e "independentemente seleccionados de" significa que os grupos em questão podem ser o mesmo ou diferentes. Certos dos termos aqui definidos podem ocorrer mais de uma vez nas fórmulas estruturais e, em cada ocorrência, cada termo será definido independentemente do outro. É entendido que cobaias, cães, gatos, ratazanas, ratos, hamsters e primatas, incluindo humanos, são exemplos de doentes dentro do domínio do significado do termo "doente". Doentes preferidos incluem humanos. 0 termo "doente" inclui gado. Gado são animais criados para a produção de alimento. Ruminantes ou animais "mastigadores de bolo alimentar", tais como vacas, touros, novilhos, vitelos, ovelhas, búfalos, bisontes, cabras e antílopes são exemplos de gado. Outros exemplos de gado incluem porcos e animais de aviário (aves de capoeira), tais como galinhas, patos, perús e gansos. 0 doente a ser tratado é, preferencialmente, um mamífero, em particular um ser humano.
Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", tal como aqui utilizados incluem os seus significados 33 ΡΕ2049475 geralmente aceites, ou seja, a gestão e os cuidados com um doente com o fim de evitar, reduzir o risco de ocorrer ou desenvolver uma dada condição ou doença, proibindo, restringindo, aliviando, melhorando, abrandando, parando, atrasando ou invertendo a progressão ou a gravidade e mantendo a vigília e/ou tratando as características existentes de uma doença, distúrbio ou condição patológica, aqui descrita, incluindo o alívio ou a eliminação dos sintomas ou complicações, ou a cura ou eliminação da doença, distúrbio ou condição. 0 presente método inclui quer o tratamento médico e/ou o tratamento profilático, como adequado.
Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de composto do presente invento que é capaz de aliviar os sintomas das várias condições patológicas aqui descritas. A dose específica de um composto administrado de acordo com este invento será, com certeza, determinada pelas particulares circunstâncias que envolvem o caso, incluindo, por exemplo, o composto administrado, a via de administração, o estado do doente e a condição patológica a ser tratada. "Composição" significa uma composição farmacêutica e pretende englobar um produto farmacêutico compreendendo o(s) ingrediente(s) activo(s) incluindo composto(s) de Fórmula I e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que constituen o portador. De acordo com isto, as composições farmacêuticas do presente invento englobam qualquer composição 34 ΡΕ2049475 feita misturando um composto do presente invento e um portador farmaceuticamente aceitável. 0 termo "substancialmente puro" refere-se a uma forma cristalina pura de um composto compreendendo mais do que cerca de 90% da desejada forma cristalina e, preferencialmente, mais de cerca de 95% da forma cristalina desej ada. O termo "solvente adequado" refere-se a qualquer solvente, ou mistura de solventes, inerte para a reação que está a ocorrer que solubilize suficientemente os reagentes para dar origem a um meio no qual se efetua a desejada reação. O termo "forma de dosagem unitária" significa unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros animais não humanos, contendo cada unidade um quantidade pré-determinada de material activo calculada para produzir o desejado efeito terapêutico, em associação com um portador farmacêutico adequado.
Os compostos do presente invento podem ter um ou mais centros quirais e podem existir numa variedade de configurações estereoisoméricas. Como consequência destes centros quirais os compostos do presente invento podem ocorrer como racematos, como enantiómeros individuais ou misturas de enantiómeros, assim como diastereómeros e mis- 35 ΡΕ2049475 turas de diastereómeros. Todos estes racematos, enantió-meros, diastereómeros e misturas estão dentro do dominio do presente invento, quer misturas puras, parcialmente purificadas quer não purificadas. Para os exemplos aqui proporcionados quando uma molécula que contém um centro ou centros quirais de configuração conhecida é apresentada, a sua estereoquimica é designada no nome e na representação estrutural da molécula. Se a sua estereoquimica é desconhecida ou indefinida, não é designada no nome ou na representação estrutural da molécula. Formas de realização do invento incluem os Exemplos aqui proporcionados e embora o Exemplo proporcionado possa ser de uma forma quiral ou conformacional, ou um seu sal, outras formas de realização do invento incluem todas as outras formas estereoisoméricas ou conformacionais do exemplos descritos, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Estas formas de realização incluem quaisquer enantiómeros, diastereómeros e ou confórmeros isolados destas estruturas, assim como quaisquer misturas contendo mais do que uma forma.
Para além disso, quando uma ligação dupla ou um sistema em anel completamente ou parcialmente saturado ou mais de um centro de assimetria ou uma ligação com rotatividade restringida está presente na molécula podem ser formados diastereómeros. É pretendido que quaisquer diastereómeros, tais como diastereómeros separados, puros ou parcialmente modificados ou suas misturas estejam incluídos no domínio do invento. Para além disso, alguns dos compostos do presente invento podem existir em 36 ΡΕ2049475 diferentes formas tautoméricas e é pretendido que quaisquer formas tautoméricas que os compostos sejam capazes de formar estejam incluídos no domínio do presente invento. 0 termo "enriquecimento enantiomérico", tal como aqui utilizado, refere-se ao aumento da quantidade de um enantiómero em comparação com o outro. Um método conveniente de expressar o enriquecimento enantiomérico conseguido é o conceito de excesso enantiomérico, ou "ee", que se verifica utilizando a equação seguinte: ee « E1 - E? X 100 E! + E* em que E1 é a quantidade do primeiro enantiómero e E2 é a quantidade do segundo enantiómero. Deste modo, se a razão inicial dos dois enantiómeros for de 50:50, tal como está presente numa mistura racémica, e um enriquecimento enantiomérico suficiente para produzir uma razão final de 70:30 for alcançado, o ee em relação ao primeiro enantiómero é de 40%. Contudo, se a razão final for de 90:10, o ee em relação ao primeiro enantiómero é de 80%. Um ee superior a 90% é preferido, um ee superior a 95% é muito preferido e um ee superior a 99% é especialmente preferido. O enriquecimento enantiomérico é rapidamente determinado por um especialista na matéria utilizando técnicas e procedimentos correntes, tais como cromatografia gasosa ou líquida de alto desempenho com uma coluna quiral. A escolha da coluna quiral adequada, do eluente e das condições necessárias para efectuar a separação do par enantiomérico 37 ΡΕ2049475 está bem dentro dos conhecimentos dos especialistas na matéria. Adicionalmente, os estereoisómeros e enantiómeros específicos dos compostos de fórmula I podem ser preparados por um especialista na matéria utilizando técnicas e processos bem conhecidos, tais como os descritos por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 11981, e E. L. Eliel e S. H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", (Wiley-Interscience 1994) e Pedido de Patente Europeia No. EP-A-838448, publicada em 29 de Abril de 1998. Exemplos de resoluções incluem técnicas de recristalização ou cromatografia quiral.
Os compostos de Fórmula I, podem ser preparados por um especialista na matéria seguindo uma variedade de procedimentos alguns dos quais estão ilustrados nos procedimentos e esquemas apresentados abaixo. A ordem particular dos passos requeridos para produzir os compostos de Fórmula I é dependente do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida e da labilidade relativa das porções substituídas. Os reagentes ou os materiais de partida estão facilmente disponíveis para um especialista na matéria e se não comercialmente disponíveis são prontamente sintetizados por um especialista na matéria seguindo procedimentos correntes correntemente empregues na técnica, em conjunto com os vários procedimentos e esquemas apresentados abaixo.
Os seguintes Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos são proporcionados para elucidar melhor a 38 ΡΕ2049475 prática do presente invento e não devem ser interpretados de modo nenhum como limitando o domínio do mesmo. Os especialistas na matéria reconhecerão que várias modificações podem ser efectuadas embora sem se sair do espírito e do domínio do invento. Todas as publicações mencionadas na descrição são indicativas do nível dos especialistas na matéria à qual este invento pertence. 0 tempo ótimo para realizar as reações dos Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinado monitorizando o progresso da reacção através de técnicas cromatográficas convencionais. Para além disso, é preferido que as reações do invento sejam conduzidas sob atmosfera inerte, tais como, por exemplo, árgon, azoto. A escolha do solvente não é geralmente crítica desde que o solvente empregue seja inerte para a reação que está a ocorrer e solubilize suficientemente os reagentes para efectuar a reacção desejada. Os compostos são preferencialmente isolados e purificados antes da sua utilização em reações subsequentes. Alguns compostos podem cristalizar na solução reacional durante a sua formação e então recolhidos por filtração, ou o solvente reacional pode ser removido por extração, evaporação ou decantação. Os intermediários e os produtos finais de Fórmula I podem ser ainda purificados, se desejado através de técnicas comuns, tais como recristalização ou cromatografia com suportes sólidos tais como sílica gel ou alumina. 0 especialista na matéria apreciará que nem todos 39 ΡΕ2049475 os substituintes são compatíveis com todas as condições reacionais. Estes compostos podem ser protegidos ou modificados num ponto conveniente na síntese através de métodos conhecidos na técnica.
Os termos e abreviações utilizados nos presentes Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos possuem os seus significados normais a menos que indicado de outro modo. Por exemplo, tal como aqui utilizado, os termos seguintes possuem os significados indicados: "psi" refere-se a libras por polegada quadrada; "TLC" refere-se a cromatografia em camada fina; "HPLC" refere-se a cromato-grafia líquida de alto desempenho; "Rf" refere-se a factor de retenção; "Rt" refere-se a tempo de retenção; "δ" refere-se a desvio químico em partes por milhão de tetrametilsilano; "MS" refere-se a espetrometria de massa, Massa Observada indica [M+H] a menos que indicado de outro modo. "MS(APCi)" refere-se a espetrometria de massa por ionização química à pressão atmosférica, ,,:LH NMR" refere-se a espetrometria de ressonância magnética nuclear de protão, "LCMS" refere-se a cromatografia líquida-espetrometria de massa, "GC/MS" refere-se a cromatografia gasosa/espe-trometria de massa, "IR" refere-se a espetrometria de infravermelhos e os máximos de absorção listados para o espetro de IV são apenas aqueles de interesse e não todos os máximos observados. "RT" refere-se à temperatura ambiente. "THF" refere-se a tetra-hidrofurano "LAH" 40 ΡΕ2049475 refere-se a hidreto de litio-alumínio, "LDA" refere-se a diisopropilamida de lítio, "DMSO" refere-se a sulfóxido de dimetilo, "DMF" refere-se a dimetilforamida, "EtOAc" refere-se a acetato de etilo, "Pd-C" refere-se a paládio sobre carbono, "DCM" refere-se a diclorometano, "DMAP" refere-se a dimetilaminopiridina, "LiHMDS" refere-se a hexametildisilisano de lítio, "TFA" refere-se a ácido trifluoroacético, "EDAC" refere-se a cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "HOBT" refere-se a 1-hidroxibenzotriazole, "Βη-9-ΒΒΝ" refere-se a benzil-8-borabiciclo[3.3.1]nonano, "Pd(dppf)CI2" refere-se a [1,1'-bis (difenilfosfino)-ferroceno)dicloropaládio(II), "EDCI" refere-se a cloridrato de N-etil-N(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida, "DBU" refere-se a 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undeceno-7, "TBSCI" refere-se a cloreto de terc-butildi-metilsilaniloximetilo, "NBS" refere-se a N-bromosuccinimi-da, "TsOH" refere-se a ácido p-toluenosulfónico, "DCE" refere-se a dicloroetano, "DAST" refere-se a trifluoreto de (dietilamino)enxofre, "EA/H" refere-se a uma mistura de acetato de etilo/hexanos, "Pd2(dba)3n refere-se a bis(di-benzilidenoacetona)paládio) , "BINAP" refere-se a 2,2'-bis(difenilfosfino-1,1'-binaftaleno, "NMP" refere-se a N-metilpirrolidina, "TMSCN" refere-se a cianeto de trimetil-sililo, "TBAF" refere-se a fluoreto de tetrabutilamónio, "Tf20" refere-se a anidrido trifluorometanosulfónico, "TBSO" refere-se terc-butildimetilsilaniloxi, "OTf" refere-se a sulfonato de trifluorometano, MeTi(Oi-Pr)3 refere-se a tribrometo de fósforo, "Pd(PPh3)4" refere-se a tetra-quis(trifenildosfino)paládio(0), "OAc" refere-se a acetato, 41 ΡΕ2049475 "DME" refere-se a dimetiletano, "Et20" refere-se a éter dietílico, "(Ph3P)4Pd" refere-se a tetraquis(trifenilfos-fino) paládio ( 0 ) , "DMFDMA" refere-se a dimetilacetal de dimetilformamida, "Et3N" refere-se a trietilamina, "tBu" refere-se a t-butilo, "DIPEA" refere-se a diisopropiletil-amina, "EDC" refere-se a cloridrato de (3-dimetilaminopro-pil)-3-etilcarbodiimida, "HOAc" refere-se a ácido acético, "boc" refere-se a t-butoxicarbonilo. Numa estrutura, "Ph" refere-se a fenilo, "Me" refere-se a metilo, "Et" refere-se a etilo, "Bn" refere-se a benzilo, "MeOH" refere-se a metanol, "OTf" refere-se a sulfonato de trifluorometano, "TIPSO" refere-se a triisopropilsilaniloxi, "TBSO" refere-se a terc-butildimetilsilaniloxi.
Os Exemplos aqui proporcionados são ilustrativos do invento aqui reivindicado e não pretendem limitar o invento de qualquer modo. As preparações e exemplos são designados utilizando AutoNom 2.2 em ChemDraw Ultra ou AutoNom 2000 em MDL ISIS/Draw versão 2,5 SP1 da MDL Information Systems, Inc. ou são proporcionados pelo Chemical Abstracts Services.
Um espectrómetro Varian INOVA de 400 MHz é utilizado para obter o espetro de 1H NMR no solvente indicado. Um equipamento Agilent HP1100 equipado com um espectrómetro de massa (Agilent MSD SL) é utilizado para obter LCMS. Um Waters Xterra C18 (2,1 X 50 mm, 3,5 micron) foi utilizado como fase estacionária e um método corrente é um gradiente de 5-100% de acetonitrilo/metanol (50:50) com 42 ΡΕ2049475 0,2% de formato de amónio durante 3,5 minutos e então manutenção de 100% de B durante 0,5 minutos a uma temperatura da coluna de 50°C e um caudal de 1,0 ml/min. Outro método corrente é um gradiente de 5-100% de acetonitrilo/metanol (50:50) com 0,2% de formato de amónio durante 7,0 minutos e então manutenção de 100% de B durante 1,0 minutos a uma temperatura da coluna de 50°C e um caudal de 1,0 ml/min. Análise por MS adicional através de um equipamento Agilent MSD (máquina de ciclo) é a Análise de Injeção de Fluxo (FIA, da sigla em inglês) corrente, não existe coluna e o fluxo é de 0,5 ml/min de 80% MeOH com 6,5 mM de Acetato de Amónio durante 30 segundos.
Esquema A
No esquema A, um fenol (I) opcionalmente subs-tituido é protegido (e.g. com TBSC1) para formar o composto 2, e então o composto 2 é convertido no aldeído (3) . O composto 3 é feito reagir com um composto contendo um grupo protector (Pg) e um grupo de saída (Lg) para dar origem ao composto 4 éter. Pg pode ser -CH3 ou -CH2-fenilo e Lg pode ser mesilato ou halo. Preferencialmente, o composto Lg-Pg é I-CH3 ou Br-CH2-fenilo. O aldeído é reduzido para formar o 43 ΡΕ2049475 álcool (5) e então convertido no composto 6. Preferencialmente, o composto 5 é halogenado com PBr3 para dar origem ao composto 2-bromometilo. A proteção e a desproteção dos compostos para formar os compostos de fórmula I e outros são bem conhecidas dos especialistas na matéria e estão descritas na literatura. (Por exemplo, ver: Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, Terceira Edição, John Wiley and Sons Inc., 1999).
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Esquema B S' ..Pg $
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«siáaçãss K 0 esquema B mostra a sintese estereosselectiva para formar o composto 10 intermediário. O composto 8 é formado por acilação da comercialmente disponível (R)-4-benziloxazolidin-2-ona com cloreto de 4-pentenoílo. É então alquilado com um composto 6 opcionalmente substituído (ver Esquema A) para dar origem ao composto 9. O composto 9 é oxidado para formar o composto 10 intermediário de aldeído 44 ΡΕ2049475 utilizando ozona e trifenilfosfina ou tetróxido de ósmio e um oxidante, tal como metaperiodato de sódio.
Esquema C
Preparação 1 2,6-Dicloro-4-hidroxibenzaldeído
Dissolve-se 3,5-diclorofenol (1 kg, 6,13 mol) em 3 1 de dimetilformamida (DMF) e arrefece-se a 0°C. Adiciona-se imidazole (918,74 g, 6,75 mol), seguido de cloreto de terc-butildimetilsililo (1017,13 g, 6,75 mol). Aquece-se a mistura até à temperatura ambiente e agita-se durante 15 minutos. Deita-se em água (6 1) e extrai-se com éter (4 1). Lava-se a camada orgânica 2 vezes com água, solução aquosa de cloreto de lítio a 10% e então salmoura antes de se secar com sulfato de sódio. Filtra-se e concentra-se sob vácuo para se obter terc-butil-(3,5-diclorofenoxi)-dimetil-silano (1700 g) sob a forma de um óleo. 45 ΡΕ2049475
Dissolve-se o terc-butil-(3,5-diclorofenoxi) -di-metilsilano (425 g, 1,5 mol) em 4 1 de tetra-hidrofurano seco e arrefece-se a -68°C. Adiciona-se lentamente 1,1 equivalentes de sec-butilo de litio (103,1 g, 1,61 mol) a -68°C (~1,7 5 h) . Após a adição se ter completado agita-se a mistura reacional a -70°C durante 30 min. Adiciona-se dimetilformamida (168,5 g, 2,3 mol) e agita-se a mistura reacional a -70°C durante 1 h. Adiciona-se ácido clorídrico 1M em água (3,5 1) e deixa-se a mistura reacional a aquecer até à temperatura ambiente.
Deita-se a mistura reacional em éter (5 1), lava-se com água e então salmoura. Seca-se com sulfato de sódio e concentra-se sob vácuo até se obter um sólido laranja, tritura-se com diclorometano frio e filtra-se para recuperar 250 g (80%) de um sólido amarelo pálido.
Preparação 2 2,6-Dicloro-4-metoxibenzaldeído
Combina-se 2,6-dicloro-4-hidroxibenzaldeido (120 g, 628,24 mmol) e carbonato de potássio (173,65 g, 1256,5 mmol) em 900 ml de dimetilf ormamida e trata-se com iodo-metano (107 g, 753,9 mmol). Agita-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 3 horas. Removem-se os sólidos por filtração e deitam-se em 6 1 de água. Filtram-se os sólidos, lavam-se várias vezes com água, secam-se ao ar e dissolvem-se em acetato de etilo. Lava-se com água, seguido de salmoura e então seca-se com sulfato de sódio. Filtra-se 46 ΡΕ2049475 e concentra-se sob vácuo até um volume de -100 ml, ponto em que os sólidos começam a colidir. Filtra-se então o concentrado até se obter o filtrado para dar origem a uma segunda recolha. Lava-se com hexano, combinam-se todos os sólidos e secam-se sob vácuo para dar origem a 112,3 g de um sólido esbranquiçado: NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,41 (s, 1H) , 6,90 (s, 2H) , 3,87 (s, 3H) .
Preparação 3 2,6-Dicloro-4-benziloxibenzaldeído
Trata-se uma mistura de 2,6-dicloro-4-metoxiben-zaldeído (250 g, 1,3 mol) e carbonato de potássio (361,8 g, 2,62 mol) em 2 1 de dimetilf ormamida, com brometo de benzilo (268,64 g, 1,57 mol). Agita-se a mistura reacional a uma temperatura ambiente durante 1 hora. Remove-se o sólido por filtração, lava-se várias vezes com água, seca-se ao ar e dissolve-se em acetato de etilo. Seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se sob vácuo até -1,5 1. Deixa-se a assentar durante a noite e então filtra-se. Lavam-se os sólidos com uma quantidade minima de hexano e seca-se sob vácuo. Concentra-se o filtrado sob vácuo e tritura-se com hexano para dar origem a uma segunda recolha do produto que é então combinada com a primeira recolha dando 245 g de cristais brancos. Repete-se para se obter uma 3a recolha de 80 g sob a forma de um pó castanho-claro (88% de rendimento global) : ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H) . 47 ΡΕ2049475
Preparação 4 (2,6-Dicloro-4-metoxifenil)-metanol
Suspende-se 2,6-dicloro-4-metoxibenzaldeído (112 g, 546 mmol) em 1500 ml de etanol e arrefece-se num banho de gelo a 7°C. Adiciona-se boro-hidreto de sódio (20,67, 546 mmol) às porções para se obter uma solução. Remove-se o banho de gelo e agita-se durante 2 horas. Cuidadosamente adiciona-se a mistura reacional a uma solução saturada de cloreto de amónio (~4 1) e agita-se até se extinguir completamente. Extrai-se com diclorometano (3x11) e secam-se os extractos orgânicos combinados com sulfato de sódio. Filtra-se e concentra-se sob vácuo para dar origem a 113 g de um sólido castanho claro. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,86 (s, 2H) , 4,86 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 2,07 (s, 1H) .
Preparação 5 (2,6-Dicloro-4-benziloxifenil)-metanol
Prepara-se o composto do titulo essencialmente como preparado pelo método da Preparação 4. NMR (DMSO-dô) δ 7,38 (m, 4H) , 7,33 (m, 1H) , 7,12 (s, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 2,07 (s, 1H).
Preparação 6 2-Bromometil-l,3-dicloro-5-metoxibenzeno
Dissolve-se (2,6-dicloro-4-metoxifenil)-metanol (113 g, 545,76 mmol) em 1200 ml de THF seco e arrefece-se a 48 ΡΕ2049475 0°C, sob atmosfera de azoto. Adiciona-se PBr3 (59,1 g, 218,3 mmol) sob atmosfera de azoto e agita-se a 0°C durante 30 minutos. Deita-se numa solução aquosa saturada de NaHCC>3 e extrai-se com EtOAc. Seca-se e concentra-se sob vácuo para se obter 129,4 g de produto sob a forma de um sólido esbranquiçado. NMR (CDCI3) δ 6,88 (2, 2H) , 4,73 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H).
Preparação 7 2-Bromometil-l,3-dicloro-5-benziloxibenzeno
Prepara-se o composto do titulo essencialmente como preparado pelo método da Preparação 6 com um rendimento de 89%. ES MS (m/z): 347 (M+l).
Preparação 8 (R)-4-Benzil-3-pent-4-enoiloxazolidin-2-ona
Sopra-se com azoto um balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 12 1 equipado com um agitador mecânico, sonda de temperatura interna/entrada de N2 e uma ampola adicional de adição de 1 1 durante 20 min e então adiciona-se (R-4-benzil-2-oxazolidinona (250 g, 1,41 mol). Dilui-se com tetra-hidrofurano (THF) (1,8 1) e arrefece-se num banho de gelo seco/acetona até a temperatura interna ser de -74°C. Transfere-se uma solução 1,6 M de n-butil-litio em hexanos (970 ml, 1,552 mol) para a ampola de adição através de uma canula e adiciona-se à solução de oxazolidinona com um caudal de forma a que a temperatura interna não chegue 49 ΡΕ2049475 acima de -65°C. Após a adição se ter completado, deixa-se a mistura reacional a agitar no banho de arrefecimento durante 30 min. Transfere-se cloreto de 4-pentenoílo (175 ml, 1,585 mol) para a ampola de adição e adiciona-se gota a gota à solução de anião durante um período de 25 min. Agita-se a mistura reacional durante 45 min no banho de arrefecimento. Remove-se o banho de arrefecimento e agita-se a mistura reacional 18 h à medida que atinge lentamente a temperatura ambiente. Dilui-se a mistura com uma solução aquosa de ácido clorídrico IN (1,5 1) e éter dietílico (1 1) . Separam-se as camadas e lava-se a fase orgânica com água (2x11) e então salmoura (1 1) . Extraiem-se as lavagens aquosas combinadas com éter (1 1) . Secam-se as fases orgânicas combinadas com sulfato de magnésio anidro, filtram-se e concentram-se até 390 g de um óleo castanho claro. Purifica-se este material com cromatografia em sílica gel utilizando hexanos:acetato de etilo para se obter 345 g (94,5%) de um óleo amarelo límpido.
Preparação 9 (R)-4-Benzil-3-[(S)-2-(4-benziloxi-2,β-diclorobenzil)-pent- 4-enoil]-oxazolidin-2-ona
Agita-se uma mistura de (R)-4-benzil-3-pent-4-enoiloxiazolidin-2-ona (345 g, 1,33 mol) e THF (1,8 1) num balão de fundo redondo de 3 tubuladuras de 12 1, com sonda de temperatura interna/entrada de azoto e ampola de adição, sob atmosfera de azoto e arrefece-se a -75°C. Transfere-se LiHMDS 1M (1,6 1) para a ampola de adição e adiciona-se com 50 ΡΕ2049475 um caudal de forma a que a temperatura interna não chegue acima de -60°C. Após a adição se ter completado, deixa-se a mistura reacional a agitar durante -25°C durante 30 min e então arrefece-se a -60°C, neste ponto adiciona 2-bromo-metil-1,3-dicloro-5-benzoloxibenzeno sólido às porções durante 5 min. Após a adição se ter completado, transfere-se o vaso reacional para um banho em acetona a -10°C e mantém-se a temperatura interna da reação abaixo de 10°C durante 1 h. Arrefece-se a mistura a 0°C e então extingue-se com 2 1 de ácido clorídrico aquoso IN. Transfere-se a mistura para uma ampola de decantação de 22 1 e dilui-se com 2,5 1 de água e 2 1 de éter. Separam-se as camadas e extrai-se a camada aquosa com éter. Seca-se a fase orgânica combinada com sulfato de magnésio anidro, filtra-se e concentra-se até se obter 800 g de um óleo espesso. Purifica-se por cromatografia de sílica gel utilizando hexanos:acetato de etilo para se obter 597 g (86%) de um óleo sem cor.
Preparação 10 (R)-4-((R)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benziloxi-2,6-diclorobenzil)-4-oxobutiraldeído
Arrefece-se uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benziloxi-2,6-diclorobenzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (100 g, 190,68 mmol) e diclorometano (800 ml) a -74°C. Borbulha-se ozono, produzido num gerador de ozono A-113 com um caudal de 75%, no meio reacional através de ar portador numa quantidade de 5 CFM até a solução tomar uma cor azul (aproximadamente 3 h) . Adiciona-se trifenilfosfina (60 g, 51 ΡΕ2049475 228,8 mmol) em solução em 200 ml de diclorometano e deixa-se a mistura reacional a agitar enquanto se atinge a temperatura ambiente durante a noite. Concentra-se a solução sob vácuo e purifica-se através de cromatografia em silica gel utilizando um gradiente de 20-50% de acetato de etilo em hexanos para obter 82,1 g (82%) do produto sob a forma de uma espuma branca: MS (m/z): 526 (M+).
Procedimento alternativo para produzir o (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benziloxi-2,6-diclorobenzil)-4-oxobutiraldeído:
Trata-se a mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benziloxi-2,6-diclorobenzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (0,96 g, 1,8 mmol), THF (21 ml) e água (7 ml) com 2,5% de tetróxido de ósmio em t-butanol (46 mg, 0,18 mmol). Adiciona-se periodato de sódio (1,17 g, 5,5 mmol) e agita-se a mistura reacional 4 h à temperatura ambiente. Termina-se a reação com água e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a fase orgânica com tiossulfato de sódio aquoso IN e então salmoura. Seca-se a camada orgânica com sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se sob vácuo. Purifica-se o material em bruto através de cromatografia em silica gel utilizando hexanos:acetato de etilo para eluir o produto puro. Concentram-se as frações contendo produto sob vácuo para originar 0,46 g (48%) do produto desejado. MS (m/z): 526 (M+). ΡΕ2049475 52
Preparação 11 (R)—3-(4-Benziloxi-2,6-difluorobenzil)-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Trata-se uma solução de (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benziloxi-2,6-diclorobenzil)-4-oxobutiraldeido (4,2 g, 8,0 inmol) e cloridrato de 4,4-difluorociclo-hexilamina (1,4 g, 8,4 mmol) em CH2CI2 (100 ml) com HOAc (0,4 ml, 8,0 mmol). Agita-se a mistura rea-cional 1 h à temperatura ambiente. Trata-se a mistura rea-cional com triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,8 g, 32 mmol) e agita-se durante mais 4 h adicionais à temperatura ambiente. Termina-se a reação com água e separa-se a camada orgânica. Lava-se a fase orgânica com salmoura, seca-se com MgSCt, filtra-se e remove-se o solvente. Purifica-se o material em bruto por cromatografia em coluna de silica gel utilizando hexanos:EtOAc para eluir o produto puro. Remove-se o solvente para dar origem a 1,8 g (48%) do produto desejado. MS (m/e): 468 (M+l).
Esquema D
53 ΡΕ2049475
Preparação 12 Éster 3,5-dicloro-4-[(R)-1-(4,4-difluorociclo-hexil) -2-oxo-pirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trufluorometanossulfónico
Arrefece-se uma solução de 1-(4,4-difluorociclo-hexil) -3-(2,6-difluoro-4-hidroxibenzil)-pirrolidin-2-ona (1,4 g, 3,7 mmol) em piridina (15 ml) a 0°C e trata-se com anidrido trifluorometanossulfónico (0,9 ml, 5,6 mmol). Deixa-se a mistura reacional a aquecer até à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 h à temperatura ambiente, termina-se a reação com HC1 IN e extrai-se com EtOAc. Lava-se a fase orgânica com salmoura, seca-se com MgSCg e filtra-se. Remove-se o solvente para dar origem a 1,8 g (95%) do produto desejado. MS (m/e): 510 (M+l).
Esquema E
1. MsCI,TEA 2, TBAF-SHjC
O
54 ΡΕ2049475
No esquema E, o composto 11 combina-se com trans-4-aminociclo-hexanol para se formar a lactama (17) . 0 4- hidroxi permanece na configuração trans no composto 17. 0 composto 17 reage com cloreto de metanossulfonilo para se formar o ácido trans-4-metanossulfónico composto que reage com TBAF para se formar o composto (18) cis-4-fluoro.
Preparação 13 (R)-3-(4-Benziloxi-2,β-diclorobenzil)-trans-1-(4-hidroxiciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Mistura-se (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benziloxi-2,6-diclorobenzil)-4-oxobutiraldeido (Preparação 10) (3, 054 g, 5,8 mmol), trans-4-aminociclo- hexanol (1,35, 11,6 mmo1), NaBH(OAc)3 (5,18 g, 23,21 mmol) e ácido acético (0,63 ml, 11,2 mmol) em 50 ml de 1,2- dicloroetano. Agita-se durante 12 horas à temperatura ambiente. Termina-se com uma solução saturada de NaHC03 e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se o extracto com salmoura. Seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Após cromatografia rápida em coluna obtém-se 1,39 g (54%) do composto do titulo: espetro de massa (apci) m/z = 448 (M+H).
Preparação 14 Éster 4-[3- (4-benziloxi-2,6-diclorobenzil)-2-oxo-pirrolidin-l-il]-ciclo-hexílico do ácido (R)-trans- metanossulfónico
Dissolve-se (R) -3- (4-benziloxi-2,6-diclorobenzil)- 55 ΡΕ2049475 trans-1-(4-hidroxiciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (1,291 g, 2,86 mmol) em 25 ml de diclorometano seco a 0°C. Adiciona-se trietilamina (0,73 ml, 5,77 mmol) seguido de cloreto de metanossulfonilo (0,25 ml, 3,17 mmol). Agita-se à temperatura ambiente durante 3 horas. Termina-se a reação com HC1 IN e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se o extracto com HC1 IN, NaHC03 e salmoura. Seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se por cromatografia em coluna para receber 1,315 g do composto do título: espetro de massa (apci) m/z = 526 (M+H).
Esquema F Ϊ.· Λ
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Preparação 15 1-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona
Dissolve-se 1,4-dioxaespiro{4,5}decan-8-ona (100 g, 640,3 mmol), cloridrato de metil-4-aminobutirato (98,5 g, 640,3 mmol), trietilamina (90 ml, 640,3 mmol) e diclorometano (2 1) e agita-se à temperatura ambiente. Adiciona-se 56 ΡΕ2049475 triacetoxiboro-hidreto de sódio (135,7 g, 640,3 mmol), agita-se 17 h à temperatura ambiente. Termina-se a reação com água (1 1), separa-se, lava-se a camada aquosa com dicloro-metano (3 X 500 ml), combinam-se as fases orgânicas e seca-se com sulfato de sódio anidro, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material numa coluna de silica de 1,5 kg, 6 polegadas de diâmetro e eluido com 8:2 de hexanos/acetato de etilo até 95:5 de acetato de etilo/metanol para originar 73 g do composto do titulo sob a forma de um sólido castanho ceroso. 1H NMR (CDC13) δ 3,99-4,10 (m, 1H) , 3,93 (s, 4H) , 3, 32-3, 36 (m, 2H) , 2,36-2,40 (m, 2H) , 1, 94-2, 03 (m, 2H), 1,65-1,83 (m, 8H).
Preparação 16 3-(2,6-Dicloro-4-metoxibenzil)-1-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec- 8-il)-pirrolidin-2-ona
Arrefece-se uma solução de 1-(1,4-Dioxaespiro-[4.5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona (5 g, 22,2 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) a -78°C sob purga de azoto. Adiciona-se LDA (2,0 M, 15 ml, 30 mmol) numa quantidade de forma a que a temperatura interna da mistura reacional não passe acima de -67°C. Agita-se 30 min a -78°C, adiciona-se uma solução de 2-bromoetil-l,3-dicloro-5-metoxibenzeno, 6,6 g, 24,4 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) ao longo de um periodo de 1-2 minutos, remove-se o banho frio e deixa-se a mistura reacional a aquecer ao longo de 3 horas. Termina-se a reação com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (100 ml), extrai-se com acetato de etilo (3 X 100 ml), combinam-se os extratos e seca-se com sulfato de sódio 57 ΡΕ2049475 anidro. Purifica-se numa coluna de silica com 8:2 de hexanos:acetato de eetilo até 1:1 de hexanos:acetato de etilo para se originar o produto sob a forma de um sólido tipo marfim, 6,5 g, 71%. 1H NMR (CDC13 ) δ 6, 86 (s, 2H) , 4,06· -4,12 (m, 1H) , 3,94 (s, 4H) , 3, 77 (s, 3H) , 3, 32 -3, 41 (m, 2H) , 3,15-3,21 (m, 1H) , 2,83- -2, 97 (m, 2H) , 1, 68 -2,04 (m, 8H). LCMS (m+1) 414.
Preparação 17 3-(2,6-Dicloro-4-metoxibenzil)-1-(4-oxociclo-hexil)- pirrolidin-2-ona
Dissolve-se 3-(2,6-dicloro-4-metoxibenzil)-1-(1, 4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-pirrolidin-2-ona (6,5 g, 15,7 mmol) em acetona (100 ml), adiciona-se hidrato do ácido p-toluenossulfónico (3 g, 15,7 mmol) e agita-se durante 24 h à temperatura ambiente. Adiciona-se ácido clorídrico 5N (10 ml) aquece-se a 45°C, durante 1 h. O progresso da reacção pode ser monitorizado por TLC. Concentra-se a mistura rea-cional, dilui-se com solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio (500 ml) e extrai-se com acetato de etilo (3 X 150 ml) . Lavam-se os extractos combinados com água (100 ml) e água salgada (100 ml), seca-se com sulfato de sódio anidro, filtra-se e concentra-se até um volume de cerca de 50 ml, dilui-se com hexanos (50 ml) e filtra-se para dar origem a 5,5 g, 95% sob a forma de um sólido branco. 1H NMR (CDC13) δ 6,78 (s, 2H) , 4,44-4,52 (m, 1H) ,
(s, 3H) , 1 Γ"- OO 00 -3, 47 (m, 1H) , 3,29- 3,36 (m, 1H), 3,15- (m, 2H) , 2,39- -2, 62 (m, 4H) , 1,80 -2,11 (m, 6H) . LCMS (m+1) 370. 58 ΡΕ2049475
Preparação 18 3-(2-Cloro-4-metoxibenzil)-1-(4-fluorociclo-hex-3-enil)- pirrolidin-2-ona
Dissolve-se 3-(2,6-dicloro-4-metoxibenzil)-1-(4-oxociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (preparação 17) (2,09 g, 5,4 inmol) em diclorometano (50 ml) e etanol (0,06 ml, 1,08 mmol) e arrefece-se a 0°C. Adiciona-se desoxoflúor (1,69 ml, 9,18 mmol) ao longo de vários minutos. Agita-se durante a noite à temperatura ambiente. Adiciona-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extrai-se a camada aquosa com diclorometano. Lava-se a camada orgânica com salmoura e seca-se com Na2S04, filtra-se e concentra-se até à secura. Purifica-se a mistura bruta sobre silica gel (4/1 de hexano em acetato de etilo) para originar 650 mg (32%) do composto do titulo: espetro de massa (m/e): 374 (M+l).
Esquema G
59 ΡΕ2049475
No Esquema G, a lactama (24) que está na configuração cis reage com TBAF para formar o composto (25) 4-hidroxi que permanece na configuração cis. 0 composto 25 reage com DAST para formar o composto (26) trans-4-fluoro. 0 passo de alquilação resulta no composto (27) trans-F-ciclo-hexilo.
Preparação 19 1-(Trans-4-hidroxiciclo-hexil)pirrolidin-2-ona
Adiciona-se trans-4-aminociclo-hexanol (230 g, 2,0 mol) a γ-butirolactona (140 ml, 1,82 mol) num balão de fundo redondo de 1 1 equipado com um grande agitador mecânico, termómetro e condensador/borbulhador de azoto. Aque-ce-se a mistura a 190°C, durante 68 horas. Arrefece-se até à temperatura ambiente e mistura-se com água (1 1). Extrai-se para diclorometano (10 X 1,5 1) . Secam-se os extractos com sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se até se obter um sólido castanho. Tritura-se com éter dietilico para dar origem a 144,7 g (43%) do composto do titulo: MS (m/z): 184 (M+l).
Preparação 20 Éster 4-(2-oxopirrolidin-l-il)-ciclo-hexilico do ácido cis- 4-nitrobenzóico
Dissolve-se 1-(trans-4-hidroxiciclo-hexil)pirro-lidin-2-ona (144 g, 0,79 mol) em tetra-hidrofurano seco (5 1) e arrefece-se a -5°C, sob atmosfera de azoto. Adiciona- 60 ΡΕ2049475 se trifenilfosfina (310 g, 1,185 mol) e ácido 4-nitroben-zóico (198 g, 1,185 mol). Adiciona-se azodicarboxilato de diisipropilo (230 ml, 1,185 mol) gota a gota e agita-se à temperatura ambiente durante a noite. Adiciona-se solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 1) e extrai-se para diclorometano (2 x 2,5 1) numa ampola de decantação de 20 1. Secam-se as camadas orgânicas combinadas com sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Purifica-se sobre sílica gel (iso-hexano/acetato de etilo 50-100% e então 10% de metanol em acetato de etilo) para dar origem a 163 g (62%) do composto do título.
Preparação 21
Cis-1-(4-hidroxiciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Dissolve-se éster 4-(2-oxopirrolidin-l-il)-ciclo-hexílico do ácido cis-4-nitrobenzóico (87,9 g, 264 mmol) em metanol (1,35 1) e água (150 ml) e trata-se com carbonato de potássio (109,5 g, 800 mmol). Agita-se à temperatura ambiente durante a noite para dar origem a um precipitado branco. Evapora-se até à secura. Remove-se o excesso de água misturando com etanol e concentrando até à secura sob vácuo. Repete-se este procedimento. Agita-se em tetra-hidrofurano (1 1) durante 1 hora e então filtra-se.
Evapora-se o filtrado até se obter um óleo e cristaliza-se a partir de éter dietílico (100 ml) para dar origem a 40 g (83%) do composto do título. 61 ΡΕ2049475
Preparação 22
Cis-1-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi)-ciclo-hexil]- pirrolidin-2-ona
Dissolve-se cis-1-(4-hidroxiciclo-hexil)-pirroli-din-2-ona (40 g, 220 inmol) em diclorometano seco (1 1) .
Adiciona-se imidazole (22,5 g, 330 mmol) seguido de cloreto de terc-butildimetilsililo (50 g, 330 mmol). Agita-se sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante a noite. Lava-se com água (250 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (250 ml). Seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se até se obter um óleo. Passa-se através de um tampão de silica gel com iso-hexano/acetato de etilo (0-50%) para dar origem a 51 g (79%) do composto do titulo sob a forma de um óleo límpido amarelo pálido: MS (m/z): 298 (M+l).
Preparação 23
Cis-1-(4-hidroxiciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Aquece-se uma solução de cis-1-[4-(terc-butildimetilsilaniloxi) -ciclo-hexil]-pirrolidin-2-ona (500 mg) em 5 ml de HC1 IN em EtOH a 45°C, durante 1 h. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em NaHC03 (10 ml) e CH2C12 (10 ml) . Extrai-se a camada aquosa duas vezes com 10 ml de CH2C12. Seca-se a camada orgânica com Na2SC>4, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material em bruto por cromatografia para dar origem ao composto do título: espetro de massa (m/z): 184 (M+l). 62 ΡΕ2049475
Preparação 24
Trans-1-(4-fluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona A uma solução de cis-1-(4-hidroxiciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona em CH2CI2 a -30°C, adiciona-se 786 ml de DAST gota a gota. Deixa-se a mistura resultante a aquecer até à temperatura ambiente e deixa-se em repouso durante 1 h. À solução, adiciona-se 10 ml de NaHCC>3 aquoso a 5% e deixa-se em repouso à temperatura ambiente durante 1 h. Extrai-se a camada aquosa com CH2CI2 duas vezes (2 x 10 ml) e então seca-se a camada orgânica com Na2SC>4, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material em bruto por cromato-grafia para dar origem ao composto do titulo: espetro de massa (m/z): 186 (M+l).
Esquema H
No Esquema H, trans-4-aminociclo-hexanol reage com o composto 29 para formar a lactama (30) na configuração trans. O composto 30 reage com DAST para formar cis- 63 ΡΕ2049475 1-(4 — fluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (31). No passo de alquilação, a configuração cis é retida e resulta no composto cis-F-ciclo-hexil (32).
Preparação 25
Trans-1-(4-hidroxiciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Aquece-se uma mistura de trans-4-aminociclo-hexa-nol (7,36 g, 63,89 mmol) e di-hidrofuran-2-ona (5 g, 58,08 mmol) até 190°C, durante 68 h. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente. Dissolve-se o residuo em água e extrai-se com CH2C12 (5 x 100 ml) . Seca-se a camada orgânica com Na2S04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material em bruto através de cromatografia para dar origem ao composto do titulo: espetro de massa (m/z): 184 (M+l).
Preparação 26
Cis-1-(4 — fluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona A uma solução de trans-1-(4-hidroxiciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (3,2 g) em CH2C12 (10 ml) a -30°C, adiciona-se 2,75 ml de DAST gota a gota. Deixa-se a mistura reacional a aquecer até à temperatura ambiente e em repouso durante 1 h. À solução adiciona-se 10 ml de NaHC03 aquoso a 5% e deixa-se em repouso à temperatura ambiente durante 1 h. Extrai-se a camada aquosa duas vezes com CH2C12 (2 x 10 ml). Seca-se a camada orgânica com Na2S04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material em bruto por cromato-grafia para dar origem a 2,05 g do composto do titulo: espetro de massa (m/z): 186 (M+l). ΡΕ2049475 64
Esquema I
No Esquema I, quer cis quer trans-1-(4-fluoroci-clo-hexil)-pirrolidin-2-ona reage com o composto 34 para formar o éster diclorofenílico (35) . Se 33 for o composto cis, então 35 será cis e se 33 for o composto trans, então 35 será trans. 0 composto cis (35) reage com ácido piridi-noborónico para formar o composto cis (36), e o composto trans (35) reage com ácido piridinoborónico para formar o composto trans (36).
Preparação 27 Éster 3,5-dicloro-4-[cis-1-(4-fluorociclo-hexil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluorometanossulfónico A uma solução de cis-1-(4-fluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (252 mg, 1,36 mmol) em 13 ml de THF seco, adiciona-se 1,09 ml de LDA 2M (1,2 eq.) em THF gota a gota, a -78°C. Adiciona-se então 821 mg de éster 3,5-dicloro-4- 65 ΡΕ2049475 metanossulfoniloximetilfenilico do ácido trifluorometanos-sulfónico (1,5 eq. a -78°C). Deixa-se a solução resultante em repouso à temperatura ambiente durante a noite. Extingue-se a mistura com solução aquosa saturada de NH4C1 e extrai-se com CH2CI2. Lava-se a camada orgânica com água, então com salmoura e seca-se com Na2S04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material em bruto através de cromatografia para dar origem ao composto do titulo: espetro de massa (m/z): 358 (M+l).
Preparação 28 Éster 3,5-dicloro-4-[trans-1-(4 — fluorociclo-hexil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluorometanossulfónico A uma solução de trans-1-(4-fluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (252 mg, 1,36 mmol) em 13 ml de THF seco, adiciona-se 1,09 ml de LDA 2M (1,2 eq.) em THF gota a gota, a -78°C. Adiciona-se então 821 mg de éster 3,5-dicloro-4-metanossulfoniloximetilfenilico do ácido trifluorometanos-sulfónico (1,5 eq.), a -78°C. Deixa-se a solução resultante em repouso, à temperatura ambiente, durante a noite. Extingue-se a mistura com solução aquosa saturada de NH4C1 e extrai-se com CH2CI2. Lava-se a camada orgânica com água, então salmoura e seca-se com Na2S04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material em bruto através de cromatogra-fia para dar origem ao composto do titulo: espetro de massa (m/z): 358 (M+l). ΡΕ2049475 66
Esquema J * \ 1. s/ N?
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Preparação 29 Éster terc-butílico do ácido (4,4-difluorociclo-hexil)- carbâmico
Deixa-se uma solução de éster terc-butilico do ácido (4-oxociclo-hexil)-carbâmico (1 g, 4,69 mmol) , 1,76 g de desoxoflúor (7,97 mmol) e 53 μΐ de EtOH em 16 ml de CH2CI2 em repouso, à temperatura ambiente, durante 16 h. Termina-se a reação com NaHC03. Lava-se a camada orgânica com NaCl, então com NaHCC>3 e seca-se com Na2S04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material em bruto por cromatografia para se originar o composto do titulo: espetro de massa (m/z): 236 (M+l). 67 ΡΕ2049475
Preparação 30 4,4-Difluorociclo-hexilamina
Deixa-se a solução de éster terc-butílico do ácido (4,4-difluorociclo-hexil)-carbâmico em 20 ml de TFA em repouso à temperatura ambiente durante a noite. Concentra-se a mistura sob vácuo. Passa-se o resíduo através de uma coluna SCX para dar origem a 251 mg do produto do título: espetro de massa (m/z): 136 (M+l).
Preparação 31 4-cloro-N-(4,4-difluorociclo-hexil)-butiramida A uma solução de 4,4-difluorociclo-hexilamina (295 mg) e Et2N (0,91 ml) em 22 ml de CH2C12, adiciona-se cloreto de 4-clorobutirilo (0,42 g) . Deixa-se a mistura resultante em repouso, à temperatura ambiente, durante 4 h.
Remove-se o solvente orgânico sob vácuo. Dissolve-se o resíduo em Et20. Lava-se a camada orgânica com HC1 IN, então com salmoura e então H20 e seca-se com Na2S04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material em bruto por cromatografia até originar 0,41 g do composto do título: espetro de massa (m/z): 240 (M+l).
Preparação 32 1-(4,4-Difluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Aquece-se a mistura de 4-cloro-N-(4,4-difluoro ciclo-hexil) -butiramida (0,41 g, 1,7 mmol) e 0,69 g de NaH em 17 ml de THF, a 70°C, durante a noite. Dilui-se a 68 ΡΕ2049475 mistura reacional com Et20. Filtra-se o precipitado através de um tampão de celite. Lava-se a camada orgânica com solução aquosa saturada de NaCl, seca-se com Na2SC>4, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material em bruto por cromatograf ia para originar 0,19 g do composto do titulo: espetro de massa (m/z): 294 (M+l).
Esquema K
Preparação 33 Éster 3,5-dicloro-4-[1-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluorometanossulfónico A uma solução de 1-(4,4-difluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (447 mg, 2,2 mmol) em 22 ml de THF seco, adiciona-se 1,76 ml de LDA 2M (1,2 eq.) em THF gota a gota, a -78°C. Então, adiciona-se 1,24 g de éster 3,5-dicloro-4-metanossulfoniloximetilfenílico do ácido trifluorometanos-sulfónico (1,4 eq.), a -78°C. Deixa-se a solução resultante em repouso, à temperatura ambiente, durante a noite. Extingue-se a mistura com uma solução aquosa saturada de NH4C1 e 69 ΡΕ2049475 extrai-se com CH2C12. Lava-se a camada orgânica com água, então com salmoura e seca-se com Na2S04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material em bruto por cromatogra-fia para dar origem ao composto do titulo: espetro de massa (m/z): 376 (M+l).
Preparação 34 4-Bromo-l-bromometil-2-clorobenzeno
Dissolve-se 4-bromo-2-cloro-l-metilbenzeno (64,3 g, 312,9 mmol) em tetracloreto de carbono (1 1). Adiciona-se peróxido de benzoilo (760 mg, 3,1 inmol) e IV-bromosuc-cinamida (58,5 g, 329 mmol) e aquece-se a 80°C, durante 18 horas. Arrefece-se a mistura reacional até à temperatura ambiente e filtra-se. Concentra-se o filtrado e purifica-se através de sílica-gel (hexanos) para dar origem a 63 g (71%) do composto do título. NMR (CDC13) δ 7,57 (d, 1H) , 7,39 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,53 (s, 2H).
Exemplo 1 (R)-3-(2,6-Dicloro-4-hidroxibenzil)-1-(4,4-difluorociclo- hexil)-pirrolidin-2-ona
70 ΡΕ2049475
Trata-se (R)-3- (4-benziloxi-2,6-difluorobenzil)-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (1,8 g, 3,8 mmol) em EtOAc (30 ml) com hidróxido de paládio sobre carbono (0,2 g) e purga-se a solução com hidrogénio. Agita-se a mistura reacional durante a noite sob 1 atm de hidrogénio. Filtra-se a mistura reacional através de celite para remover o catalisador. Remove-se o solvente para dar origem a 1,4 g (97%) do produto desejado. MS (m/e) : 378 (M+l).
Exemplo 2 Éster metilico do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4- carboxílico
Trata-se uma solução de éster 3,5-dicloro-4-[(R)-1- (4,4-difluorociclo-hexil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-fenilico do ácido trifluorometanossulfónico (Preparação 12) (1,8 g, 3,5 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (1,3 g, 7,0 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,4 g, 0,4 mmol) em DME (2 0 ml) com K2CO3 aquoso 2M (5,2 ml) . Aquece-se a mistura reacional a 80°C e agita-se durante a noite. Arrefece-se a mistura reacional e termina-se a reação com HC1 IN. Extrai-se a fração aquosa com EtOAc. 71 ΡΕ2049475
Lava-se a camada orgânica com salmoura, seca-se com MgS04 e filtra-se. Purifica-se o produto em bruto através de cromatografia em coluna de silica gel utilizando hexanos: EtOAc para eluir o produto puro. Remove-se o solvente para dar origem a 1,0 g (57%) do produto desejado. MS (m/e): 498 (M+l).
Tabela 1: Preparam-se os Exemplos da Tabela 1 essencialmente através do método do Exemplo 2 exceto que o ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico é substituido pelo reagente tal como indicado na coluna 3.
Exemplo Estrutura e nome químico Reagente Dados m/z (M+l) 3 0 Ji (R)-3-(3,5-dicloro-4'-fluorobifenil-4-ilmetil)-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona Ácido 4-fluorofenílico MS(m/z): 456(M+l) 4 ^ Kj (R)-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-3-(3,5,4'-triclorobifenil-4-ilmetil)-pirrolidin-2-ona Ácido 4-clorofenílico MS(m/z): 472(M+l) 5 u f? (R)-3-(3,5-dicloro-4'-trifluorome-toxibifenil-4-ilmetil)-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona Ácido 4-(trifluorometoxi )-fenilborónico MS(m/z): 522(M+l) 72 ΡΕ2049475
Esquema L
(continuação)
Exemplo Estrutura e nome químico Reagente Dados m/z (M+l) O ÇS F /"'''“A \\ . 1 MS(m/z) : 6 l-metil-4- nVyS j 11^ Ci J n-ch3 (4,4,5,5- 442(M+l) tetrametil- 1,3,2- (R)-3-[2,6-dicloro-4-(1-metil-lH- dioxaborolan-2- pirazol-4-il)-benzil]-1-(4,4- il)-lH-pirazole difluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Exemplo 7 Ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxilico
Trata-se uma solução do éster metilico do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(4,4-difluorociclo-hexil)-2-oxopirroli-din-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (1,0 g, 2,0 mmol) em THF/água (15 ml/5 ml) com LiOH aquoso 2M (3,0 ml). Agita-se a mistura reacional à temperatura ambiente, durante a noite. Termina-se a reação com HC1 IN e extrai-se com EtOAc. Lava-se a fase orgânica com salmoura, seca-se com MgSCg e filtra-se. Remove-se o solvente para dar origem a 0,97 g (100%) do produto desejado. MS (m/e): 482 (M+l). 73 ΡΕ2049475
Exemplo 8 (R)-3-(4-Benziloxi-2,β-diclorobenzil)-cis-1-(4-fluorociclo- hexiD-PÍrrolidin-2-ona
Dissolve-se TBAF.3H20 (1,595 <3, 1,30 mmol) de acetonitrilo. Adiciona-se água (0,18 ml, 9, 91 mmol) e agita-se durante 10 minutos. Adiciona- -se éster 4- [3- (4- benziloxi-2,6-diclorobenzil)-2-oxopirrolidin-l-il]-ciclo-hexílico do ácido (R) -trans-metanossulfónico (Preparação 14) (1,30 g, 2,48 mmol) . Agita-se a 80°C durante 12 horas.
Termina-se a reação com solução saturada de NaHC03 e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se o extrato com salmoura. Seca-se com sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. Após cromatografia rápida em coluna obtém-se 0,230 g (21%) do composto do titulo: espetro de massa (apci) m/z = 450 (M+H).
Exemplo 9 3-(2,6-Dicloro-4-metoxibenzil)-trans-1-(4-fluorociclo- hexil)-pirrolidin-2-ona
Dissolve-se 3-(2-cloro-4-metoxibenzil)-1-(4-fluo-rociclo-hex-3-enil)-pirrolidin-2-ona (Preparação 18) (0,650 - 74 - ΡΕ2049475 g, 1,75 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) e adiciona-se hidróxido de paládio sobre carbono a 20% em peso (0,109 g, 0,774 mmol). Agita-se a mistura reacional sob hidrogénio durante 5 horas e concentra-se sob pressão reduzida até à secura. Purifica-se o resíduo sobre sílica gel (4/1 a 3/1 em hexano em acetato de etilo, para dar origem a 0,257 g (39%) do composto do título: espetro de massa (m/z): 375 (M+l).
Exemplo 10 3-(4-Bromo-2-clorobenzil)-trans-1-(4 — fluorociclo-hexil)- pirrolidin-2-ona
A uma solução de trans-1-(4 — fluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (Preparação 24) (290 mg, 0,11 mmol) em 3 ml de THF seco, adiciona-se 0,165 ml de LDA 2M (1,5 eq.) em THF, gota a gota, a -78°C. Então adiciona-se 16 mg de 4-bromo-l-bromometil-2-clorobenzeno (2 eq.) a -78°C. Deixa-se a mistura reacional em repouso à temperatura ambiente, durante a noite. Extingue-se a mistura com NH4C1 aquoso saturado e extrai-se com CH2CI2. Lava-se a camada orgânica com água, salmoura, seca-se com Na2S04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material em bruto por croma-tografia para dar origem a 10,5 mg do composto do título: espetro de massa (m/z): 389 (M+l). 75 ΡΕ2049475
Exemplo 11 3-(4-Bromo-2-clorobenzil)-cis-1-(4 — fluorociclo-hexil)- pirrolidin-2-ona
A uma solução de cis-1-(4 — fluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (Preparação 26) (190 mg, 1,03 mmol) em 5 ml de THF seco, adiciona-se 1,29 ml de LDA 2M (2,5 eq.) em THF, gota a gota, a -78°C. Então adiciona-se 16 mg de 4- bromo-l-bromometil-2-clorobenzeno (2 eq.) a -78°C. Deixa-se a mistura reacional em repouso à temperatura ambiente, durante a noite. Extingue-se a mistura com NH4CI aquoso saturado e extrai-se com CH2CI2. Lava-se a camada orgânica com água, salmoura, seca-se com Na2S04, filtra-se e con centra-se. Purifica-se o material em bruto por cromato-grafia para dar origem ao composto do titulo: espetro de massa (m/z): 389 (M+l).
Exemplo 12 3-(2,6-Dicloro 4 piridin-3-ilbenzil)-cis-1-(4-fluorociclo- hexil) -pirrolidin-2-ona
76 ΡΕ2049475
Aquece-se uma solução de éster 3,5-dicloro-4-[cis-1-(4 — fluorociclo-hexil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-fenílico do ácido trifluorometanossulfónico (Preparação 27) (0,346 g, 0,705 mmol) , ácido piridino-3-borónico (0,173 g, 1,41 mmol), Pd(PPh3)4 (81 mg), 7 ml de uma solução aquosa Na2C03 0, 1 M em 7 ml de dimetoxietano, a 80°C, durante 24 horas. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente e termina-se a reação com 20 ml de HC1 IN. Dilui-se a mistura com 20 ml de EtOAc. Lava-se a camada orgânica com águas salmoura, e seca-se com Na2S04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material em bruto por cromatografia para dar origem ao composto do titulo: espetro de massa (m/z): 421 (M+l) .
Exemplo 13 3-(2,6-Dicloro-4-piridin-3-ilbenzil)-trans-1-(4-fluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona
Aquece-se uma solução de éster 3,5-dicloro-4-[trans-1-(4-fluorociclo-hexil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-fenilico do ácido trifluorometanossulfónico (Preparação 28) (0,346 g, 0,705 mmol), ácido piridino-3-borónico (0,173 g, 1,41 mmol), Pd(PPh3)4 (81 mg), 7 ml de uma solução aquosa de Na2C03 0, 1 M em 7 ml de dimetoxietano, a 80°C, durante 77 ΡΕ2049475 24 horas. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente e dilui-se com 20 ml de NaHCCh IN. Dilui-se a mistura com 20 ml de EtOAc. Lava-se a camada orgânica com água, salmoura, e seca-se com Na2S04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material em bruto por cromatografia para dar origem ao composto do titulo: espetro de massa (m/z): 421 (M+l).
Exemplo 14 3-(4-Bromo-2-clorobenzil)-1-(4,4-difluorociclo-hexil)- pirrolidin-2-ona
Br A uma solução de 1-(4,4-difluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona (190 mg, 0,94 mmol) em 10 ml de THF, adiciona-se 1,04 ml de LDA 1,5M (1,5 eq.) em hexano, gota a gota, a -78°C. Então, adiciona-se 0,59 g de 4-bromo-l-bromometil-2-clorobenzeno (1,5 eq.) a -78°C. Deixa-se a solução resultante em repouso à temperatura ambiente, durante a noite. Extingue-se a mistura com NaCl aquoso saturado e extrai-se com Et20. Lava-se a camada orgânica com água, então com salmoura e seca-se com Na2S04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material em bruto por cromatografia para dar origem ao composto do titulo: espetro de massa (m/z): 407 (M+l). 78 ΡΕ2049475
Exemplo 15 3-(2,6-Dicloro-4-piridin-3-ilbenzil)-1-(4,4-difluorociclo- hexil)-pirrolidin-2-ona
Aquece-se uma solução de éster 3,5-dicloro-4-[1-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil] -fenílico do ácido trifluorometanossulfónico (Preparação 33) (0,585 g, 1,15 mmol), ácido piridino-3-borónico (0,283 g, 2,30 mmol), Pd(PPh3)4 (133 mg), 11,5 ml de uma solução aquosa de Na2C03 0,1 M em 11,5 ml de dimetoxietano a 80°C, durante 24 horas. Arrefece-se a mistura até à temperatura ambiente e dilui-se com 20 ml de NaHC03 IN. Dilui-se a mistura com 20 ml de EtOAc. Lava-se a camada orgânica com água, salmoura, e seca-se com Na2S04, filtra-se e concentra-se. Purifica-se o material em bruto por cromatografia para dar origem ao composto do titulo: espetro de massa (m/z): 439 (M+l).
Na secção seguinte são descritos o enzima e os ensaios funcionais que são úteis para avaliar os compostos do invento.
Ensaio do enzima Ιΐβ-HSD do tipo 1 A actividade da Ιΐβ-HSD do tipo 1 humano é medida 79 ΡΕ2049475 analisando a produção de NADPH através de um ensaio de fluorescência. Os compostos sólidos são dissolvidos em DMSO até uma concentração de 10 mM. Vinte microlitros de cada são então transferidos para uma coluna de uma placa Nunc de polipropileno de 96 poços onde estes são ainda diluidos 50 vezes seguido de subsequente titulação duas vezes, dez vezes ao longo da placa com DMSO adicional, utilizando um sistema automatizado Tecan Genesis 200. As placas são então transferidas para um sistema Tecan Freedom 200 com uma cabeça de 96 poços Tecan Temo ligada e um leitor de placas Ultra 384. Os reagentes são fornecidos em placas Nunc de polipropileno de 96 poços e são dispensados individualmente em placas de ensaio Molecular Devices High Efficiency de 96 poços negras (40 μΐ/ΐ de capacidade) da seguinte maneira: 9 μΐ/placa de substrato (2,22 mM NADP, 55,5 μΜ Cortisol, 10 mM Tris, 0,25% Prionex, 0,1% Triton X100), 3 μΐ/poço de água para os poços de composto ou 3 μΐ para os poços de controlo e de padrão, 6 μΐ/poço de enzima Ιΐβ-HSD do tipo 1 humano recombinante, 2 μΐ/poço de diluições do composto. Para os cálculos finais da percentagem de inibição, uma série de poços é adicionada que representam o mínimo e o máximo do ensaio: um conjunto contendo substrato com 667 μΜ de carbenoxolona (base) e outro conjunto contendo substrato e enzima sem composto (sinal máximo). A concentração de DMSO final é de 0,5% para todos os compostos, controlos e padrões. As placas são então colocadas num agitador pelo braço robótico do Recan durante 15 segundos antes de serem recuperadas e empilhadas para um período de incubação de três horas à temperatura ambiente. Após se ter completado esta incubação, o braço robótico do Tecan remove cada placa 80 ΡΕ2049475 individualmente do agitador e coloca-a em posição para a adição de 5 μΐ/poço de uma solução 250 μΜ de carbenoxolona, para parar a reação enzimática. As placas são então agitadas mais uma vez durante 15 segundos e então colocadas num leitor de microplacas Ultra 384 (355EX/460EM) para a deteção da fluorescência de NADPH.
Os dados para os compostos dos exemplos no ensaio de ΙΙβ-HSDl são mostrados abaixo:
Exemplo Estrutura ΙΙβ-HSDl humano IC50 (nM) 3 0 Çf 364 6 0 C! ci N_c 302 10 Br 250 11 F^V^ 2 Cl 446 12 f Ct 260 81 ΡΕ2049475
Os compostos do invento podem ser também testados em relação à seletividade contra a lip-HSD2 num ensaio semelhante ao descrito para a ΙΙβ-HSDl, mas utilizando o enzima lip-HSD2. 0 ensaio utilizando o enzima lip-HSD2 pode ser realizado através dos métodos aqui descritos e suplementado pelos métodos conhecidos na técnica.
Ensaio das células do músculo liso aórtico humano Células do músculo liso aórtico humano primário (AoSMC) são desenvolvidas em cultura num meio de crescimento FBS a 5% até um número de passagem de 6, e então peletizadas por centrifugação e ressuspensas com uma densidade de 9xl04 células/ml num meio de ensaio de FBS 0,5% contendo 12 ng/ml de hTNFa para induzir a expressão de ΙΙβ-HSDl. As células são colocadas em placas de ensaio de cultura de tecidos de 96 poços a 100 μΐ/poço (9xl03 células/poço) e incubadas durante 48 horas a 37°C, 5% CO2. A seguir à indução, as células são incubadas durante 4 horas a 37°C, 5% CO2, num meio de ensaio contendo os compostos de teste e então tratadas com 10 μΐ/poço de 10 μΜ de cortisona solubilizada no meio de ensaio e incubado durante 16 horas a 37°C, 5% CO2. O meio de cada poço é transferido para uma placa para análise subsequente de cortisol utilizando um imunoensaio de fluorescência por ressonância resolvida no tempo competitivo. Em solução, um conjugado de aloficocianina (APC)-corticol e analito de 82 ΡΕ2049475 cortisol livre competem para a ligação a um anticorpo anticortisol de rato/complexo Európio (Eu)-antirato IgG. Maiores níveis de cortisol livre, resultam na diminuição da transferência de energia do Európio-IgG para o complexo APC-cortisol resultando em menos fluorescência APC. As intensidades fluorescentes para o Európio e APC são medidas utilizando um LJL Analyst AD. A excitação do Európio e APC é medida utilizando, respectivamente, uma excitação de 360 nm e filtros de emissão de 615 nm e 650 nm. Os parâmetros resolvidos no tempo para o Európio foram um tempo de integração de 1000 ps com um atraso de 200 ps. Os parâmetros de APC são ajustados para um tempo de integração de 150 ps com um atraso de 50 ps. As intensidades fluorescentes medidas para APC são modificadas dividindo pela fluorescência Eu (APC/Eu). Esta razão é então utilizada para determinar a concentração de cortisol desconhecida por interpolação utilizando uma curva padrão de cortisol ajustada com uma equação logística de 4 parâmetros. Estas concentrações são então utilizadas para determinar a actividade do composto registando a concentração versus % de inibição, ajustando com uma curva de 4 parâmetros e registando o IC50.
Todos os exemplos aqui descritos demonstram actividade no ensaio das células do músculo liso aórtico humano com IC50 de menos do que 300 nM. Os dados para os compostos dos exemplos no ensaio das células do músculo liso aórtico humano são mostrados abaixo: 83 ΡΕ2049475
Exemplo Estrutura IC50 (nM) 3 O CS 9, 6 6 w? Cl 9,1 10 33 11 c v"·*···* Q π 7,5 12 F^/**-*\ | C! N 3,9
Ensaio de Conversão de Cortisona In Vivo
Em geral, os compostos são doseados oralmente em ratos, os ratos são testados com uma injeção subcutânea de cortisona num certo tempo após a injeção do composto, e o sangue de cada animal é recolhido algum tempo depois. 0 soro separado é então isolado e analisado em relação aos niveis de cortisona e cortisol através de LC-MS/MS, seguido do cálculo do cortisol médio e da percentagem de inibição de cada grupo de dosagem. Especificamente, ratos machos 84 ΡΕ2049475 C57BL/6 são obtidos da Harlan Sprague Dawley com um peso médio de 25 gramas. Os pesos exatos são medidos à chegada e os ratos são distribuídos aleatoriamente em grupos de pesos semelhantes. Os compostos são preparados em 1% em peso de HEC, 0,25% em peso de polisorbato 80, 0,05% em peso de agente antiespuma Dow Corning #1510-US com várias doses baseadas no peso médio assumido de 25 gramas. Os compostos são doseados oralmente, 200 μΐ por animal, seguido de uma dose subcutânea, 200 μΐ por animal, de 30 mg/kg de corti-sona às 1 e 24 horas após a dose do composto. Aos 10 minutos após a aplicação da cortisona, cada animal é eutanizado durante 1 minuto numa câmara de CO2, seguido de recolha de sangue através de punção cardíaca para tubos separadores de soro. Uma vez completamente coagulado, os tubos são rodados a 2500 x g, 4°C durante 15 minutos, o soro é transferido para os poços de placas de 96 poços (Corning Inc, Costar #4410, tubos agregados, 1,2 ml, polipropileno) e as placas são congeladas a -20°C até se fazer análise por LC-MS/MS. Para a análise, as amostras de soro são descongeladas e as proteínas são precipitadas por adição de acetonitrilo contendo padrão interno de d4-cortisol. As amostras são misturadas por vortex e centrifugadas. O sobrenadante é removido e seco sob uma corrente de azoto quente. Os extratos são reconstituídos em metanol/água (1:1) e injectados no sistema de LC-MS/MS. Os níveis de cortisona e cortisol são analisados através do modo de monitorização seletiva da reação a seguir a ionização ACPI positiva num espectrómetro de massa de quadrupolo triplo. 85 ΡΕ2049475
Sais farmaceuticamente aceitáveis e a metodologia comum para os preparar são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, P. Stahl et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No.l, Janeiro 1977. Os compostos do presente invento são preferencialmente formulados como composições farmacêuticas administradas através de uma variedade de vias. Muito preferencialmente, tais composições são para administração oral. Tais composições farmacêuticas e processos para preparar os mesmos são bem conhecidas na técnica. Ver, por exemplo, REMONGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A.
Gennaro, et al., 19a edição, Mack Publishing Co., 1995). A dosagem particular de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável requerido para constituir uma quantidade eficaz de acordo com este invento dependerá das circunstâncias particulares das condições a serem tratadas. Considerações, tais como dosagem, via de administração e frequência do doseamento, são melhor decididos pelo médico assistente. Geralmente, gamas de dose aceites e eficazes para administração oral ou parentérica serão de cerca de 0,1 mg/kg/dia até cerca de 10 mg/kg/dia o que se traduz em cerca de 6 mg até 600 mg e, mais tipicamente, entre 30 mg e 200 mg para doentes humanos. Tais dosagens serão administradas a um doente que necessite do tratamento de uma a três vezes por dia, tão frequentemente quanto necessário para tratar eficazmente uma doença selecionada das aqui descritas. 86 ΡΕ2049475
Um especialista na matéria da preparação de formulações pode rapidamente selecionar a forma e o modo de administração adequados dependendo das caracteristicas particulares do composto seleccionado, da doença ou da condição a ser tratada, do estágio da doença ou da condição e de outras circunstâncias relevantes. (Remington's Pharma-ceutical Sciences, 18a Edição, Mack Publishing Co. (1990)). Os compostos aqui reivindicados podem ser administrados através de uma variedade de vias. Ao efetuar o tratamento de um doente afligido com ou em risco de desenvolver as doenças aqui descritas, um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado em qualquer forma ou modo que torne o composto bio-disponível numa quantidade eficaz, incluindo as vias oral e parentérica. Por exemplo, os compostos activos podem ser administrados rectalmente, oralmente, por inalação ou através das vias subcutânea, intramuscular, intravenosa, trans-dérmica, intranasal, retal, ocular, tópica, sublingual, bucal ou outras. A administração oral pode ser preferida para o tratamento das doenças aqui descritas. Naquelas circunstâncias em que a administração oral é impossível ou não preferida, a composição pode ser disponibilizada numa forma adequada para administração parentérica, e.g. intravenosa, intraperitoneal ou intramuscular.
Lisboa, 30 de Março de 2012

Claims (13)

  1. ΡΕ2049475 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto estruturalmente representado pela fórmula: "Λ ° R1 R0^ Λ J R em que R0a é halogéneo; R0b é -H ou halogéneo; R1 é -H, halogéneo, -0-CH3 (opcionalmente substituído com um a três halogéneos) , ou -CH3 (opcionalmente substituído com um a três halogéneos); R2 é é -H, halogéneo, -0-CH3 (opcionalmente substituído com um a três halogéneos), ou -CH3 (opcionalmente substituído com um a três halogéneos); R3 é -H ou halogéneo; R4 é -OH, halogéneo, -CN, alquilo(C1-C4) (opcionalmente substituído com um a três halogéneos) , alcoxi (Ci-C6) (opcionalmente substituído com um a três halogéneos) , -SCF3, -C (0) O-alquilo (C1-C4) , -0-CH2-C (0) NH2, cicloal- quilo (C3-Cs) , -O-fenil-C (0) O-alquilo (C1-C4) / -CH2-feni-lo, -NHS02-alquilo (C1-C4) , -NHS02-fenil (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4) -C (0) N (R10) (R11),
  2. 2 ΡΕ2049475
    ou s em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição R4; R5 é -H, halogéneo, -OH, -CN, alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) , -C(0)0H, -C (0) O-alquilo (Ci-C4) , -C (0)-alquilo (C1-C4) , -0-alqui-lo(C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos) , -S02-alquilo (C1-C4) , -N (R8) (R8) , -fenil (R21) (R21) ,
    0 R* ~$~N II '8 O R
    ; f—\ i~N O O ~S~N )$ \_/ 0 O ou 9 r~~\ -S-N 05 \—/ em que a linha a tracejado representa o ponto de ligação à posição indicada por R5; em que m é 1, 2 ou 3 ; R6 é -H, halogéneo, -CN, alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); 3 ΡΕ2049475 r7 -H, halogéneo, ou -alquilo(Ci-C4) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R8 é independentemente em cada ocorrência -H, -alquilo (Ci-C6) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)-alquilo(Ci-C6) opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), -C(0)-cicloalquilo(C3-C8) , -S (O2)-cicloalquilo (C3-C8) ou -S (O2)-alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos); R9 é -H ou halogéneo; R10 e R11 são cada um independentemente -H, ou -alquilo (C1-C4) ou R10 e R11 tomados em conjunto com o azoto ao qual estão ligados formam piperidinilo, piperazinilo ou pirrolidinilo; e R21 é independentemente em cada ocorrência -H, halogéneo ou -alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituído com 1 a 3 halogéneos), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2 . flúor e R0b é Composto da reivindicação 1, em que R0a é -H ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  3. 3. Composto da reivindicação 1, em que R0a é flúor e R0b é flúor ou um seu sal f armaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composto uma das Reivindicações tal como reivindicado em qualquer 1 a 3 em que R1 é cloro e R2 é cloro, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 4 ΡΕ2049475
  5. 5. Composto tal como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 4 em que R3 é hidrogénio, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  6. 6. Composto tal como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 5 em que R4 é
    Rs ou ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  7. 7. Composto tal como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 5 em que R4 é
    e R6 é -H, um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composto tal como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 7 em que R5 é cloro ou flúor, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Composto da reivindicação 1 selecionado do grupo constituído por: (R)-3-(2,6-Dicloro-4-hidroxibenzil)-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; Éster metílico do ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-1-(4,4- difluorociclo-hexil)-2-oxopirrplidina-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxílico; 5 ΡΕ2049475 (R)-3-(3,5-Dicloro-4'-fluorobifenil-4-ilmetil)-1-(4,4- difluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; (R)-1-(4,4-Difluorociclo-hexil)-3-(3,5,4'-triclorobifenil-4-ilmetil)-pirrolidin-2-ona; (R)-3- (3,5-Dicloro-4'-trifluorometoxibifenil-4-ilmetil)-1 (4,4-difluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; (R)-3-[2,5-Dicloro-4-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-benzil]-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; Ácido 3',5'-dicloro-4'-[(R)-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-2-oxopirrolidin-3-ilmetil]-bifenil-4-carboxilico; (R)-3-(4-Benziloxi-2,6-diclorobenzil)-cis-1-(4—fluorociclo hexil)-pirrolidin-2-ona; 3-(2,6-Dicloro-4-metoxibenzil)-trans-1-(4 — fluorociclo-hexil) -pirrolidin-2-ona; 3-(4-Bromo-2-clorobenzil)-trans-1-(4 — fluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; 3-(4-Bromo-2-clorobenzil)-cis-1-(4 — fluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; 3- (2,6-Dicloro-4-piridin-3-ilbenzil)-cis-1-(4-fluorociclo-hexil) -pirrolidin-2-ona; 3- (2,6-Dicloro-4-piridin-3-ilbenzil)-trans-1-(4-fluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; 3-(4-Bromo-2-clorobenzil)-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-pirrolidin-2-ona; e 3- (2, 6-Dicloro-4-piridin-3-ilbenzil)-1-(4,4-difluorociclo-hexil) -pirrolidin-2-ona; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composto da Reivindicação 1 que é a (R)-3 6 ΡΕ2049475 (3,5-dicloro-4'-fluorobifenil-4-ilmetil)-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-pirrolidin-2-ona, ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável.
  11. 11. Composição farmacêutica que compreende um composto tal como reivindicado através de qualquer uma das Reivindicações 1 a 10, ou um seu sal f armaceuticamente aceitável e um portador farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composto tal como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 10, ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável para utilização como medicamento.
  13. 13. Composto tal como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 a 10, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para ser usado no tratamento da diabetes do tipo 2. Lisboa, 30 de Março de 2012 1 ΡΕ2049475 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição US 74644200 P É WO 0315774 A WG2S04GSS744 A ♦ WO 3741 OS? A. WO 20S51SS36Q A WG §741119 A WO 2005108381 A * WO 9741120 A EP 782290 A. K WO 0041121 A EP 21482® A * WO 8845292 A EP 705275 A a WO 99193-13 A US 5504188 A * WO 0093414 A EP 3SS137 A. a WO 0063191 A WO 9806371 A ♦ WO 0083132 A WO 8720285 A WGSG83193A WO 9903381 A * WD 0023425 A WO 0037474 A a WO 902341S A WO 9901423 A * WO >3023451 A WO 003808® A » WO 9023445-A WO 0058283 A K WO >3023417 A WO 014421® A * WO 9023419 A WO 0180465 A « WO 0083153 A WO 0183478 A a WO 83198 A WO 0105708 A * WO 30S32S9 A WG 0185707 A * WO 0063190 A WO 0208209 A É WO >3063189 A WO Q3002S2 A WO 0300287 A « EP 336448 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição ♦ 9M» BERSE «t sí. Rss1maoeaí(iraá SSÍ&, Joornaí o? PhmmeeuãaaÍ Sàancss, Jaguar? 187?< <#qL 6® (1 « mmmm st at. the scíence and practce OF PHAR&SACY (A. Gersisro. MafM Pu&Sfetsing Co.. 1995 1 J. JACQtJES «t aranííBinere, PSacemsies. and ReBoteáfcj».JafcR WSteyamd Ssrss. Sna. 19S1 * E.L. EtffiL ;S.HL W1LEH, dfOjgan- fc Composasâs, Wgs5f4sfe'sdsísse< 1184 * SREEfí®; WUTS, Protecis® Gnxjps m Oígsos SjKtfssss. Α&β and Som too» 1889 * P> STAHL et aL HANOBQOK. OF PHARf^ACEiíTt-GAL SALTS: PBOPERTiES, SELECTJGN ASsíO USE. W&qr-VCH, 20®
PT07761153T 2006-04-24 2007-04-24 Pirrolidinonas substituídas com ciclo-hexilo como inibidores da 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1 PT2049475E (pt)

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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5236628B2 (ja) 2006-04-21 2013-07-17 イーライ リリー アンド カンパニー １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤としての、シクロヘキシルイミダゾールラクタム誘導体
CN101426783B (zh) * 2006-04-21 2013-10-30 伊莱利利公司 作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的环己基吡唑-内酰胺衍生物
US8088776B2 (en) 2006-04-21 2012-01-03 Eli Lilly And Company Biphenyl amide lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
PT2029529E (pt) 2006-04-24 2010-09-02 Lilly Co Eli Pirrolidinonas substituídas como inibidores de 11 betahidroxiesteróide desidrogenase
EP2021336B1 (en) * 2006-04-24 2010-06-30 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US7994176B2 (en) 2006-04-25 2011-08-09 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ES2429570T3 (es) * 2006-04-25 2013-11-15 Eli Lilly And Company Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
BRPI0710231A2 (pt) 2006-04-25 2011-08-02 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, intermediário para a preparação de um composto
CN101448816B (zh) * 2006-04-28 2013-08-07 伊莱利利公司 作为11-β-羟类固醇脱氢酶1的抑制剂的哌啶基取代的吡咯烷酮类
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2243479A3 (en) 2009-04-20 2011-01-19 Abbott Laboratories Novel amide and amidine derivates and uses thereof
US8871208B2 (en) * 2009-12-04 2014-10-28 Abbvie Inc. 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) inhibitors and uses thereof
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2018014337A1 (en) * 2016-07-22 2018-01-25 Eli Lilly And Company 3-Chloro-N- [ (1R, 3S) -3- [5- (3, 5-dimethylimidazol-4-yl) -4H-1, 2, 4-triazol-3-yl] cyclohexyl] -N-methyl-benzamide
GB201702221D0 (en) 2017-02-10 2017-03-29 Univ Of Sussex Compounds
CN108299272B (zh) * 2018-01-31 2019-10-18 福州大学 一种合成1-氯-2,2,2-三氟亚乙基取代咯酮化合物的方法
GB201803340D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Univ Of Sussex Compounds
RU2741910C2 (ru) * 2019-07-09 2021-01-29 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Соединения, обладающие антиишемическими, антиангинальными, цитопротективными свойствами, способ их получения и их применение, способ лечения нейродегенеративного заболевания, способ лечения психического расстройства

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
ES2130428T3 (es) 1993-06-21 1999-07-01 Novo Nordisk As Cristales de insulina asp-b28.
ATE204882T1 (de) 1993-09-17 2001-09-15 Novo Nordisk As Acyliertes insulin
US5504188A (en) 1994-06-16 1996-04-02 Eli Lilly And Company Preparation of stable zinc insulin analog crystals
BRPI9711437B8 (pt) 1996-08-30 2021-05-25 Novo Nordisk As derivados de glp-1
SE0001899D0 (sv) * 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
MY141661A (en) * 2001-09-06 2010-05-31 Schering Corp 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
DE602005007344D1 (de) * 2004-05-07 2008-07-17 Janssen Pharmaceutica Nv Adamantyl pyrrolidin-2-on-derivate als 11-beta hydroxysteroid dehydrogenas inhibitoren
JP5014983B2 (ja) * 2004-05-07 2012-08-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体
EP1802623A1 (en) 2004-10-12 2007-07-04 Novo Nordisk A/S 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
EP1807072B1 (en) 2004-10-29 2009-01-07 Eli Lilly And Company Cycloalkyl lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
KR101368228B1 (ko) 2004-11-10 2014-02-27 인사이트 코포레이션 락탐 화합물 및 약제로서의 이의 용도
PT1830841E (pt) 2004-12-20 2008-12-15 Lilly Co Eli Derivados de cicloalquil-lactamas como inibidores da 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1
WO2006068991A1 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Eli Lilly And Company Cycloalkyl lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JPWO2006104280A1 (ja) 2005-03-31 2008-09-11 武田薬品工業株式会社 糖尿病の予防・治療剤
US7998959B2 (en) 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
US8088776B2 (en) 2006-04-21 2012-01-03 Eli Lilly And Company Biphenyl amide lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CN101426783B (zh) 2006-04-21 2013-10-30 伊莱利利公司 作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的环己基吡唑-内酰胺衍生物
JP5236628B2 (ja) 2006-04-21 2013-07-17 イーライ リリー アンド カンパニー １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤としての、シクロヘキシルイミダゾールラクタム誘導体
EP2021336B1 (en) 2006-04-24 2010-06-30 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
PT2029529E (pt) 2006-04-24 2010-09-02 Lilly Co Eli Pirrolidinonas substituídas como inibidores de 11 betahidroxiesteróide desidrogenase
ES2429570T3 (es) 2006-04-25 2013-11-15 Eli Lilly And Company Inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
US7994176B2 (en) 2006-04-25 2011-08-09 Eli Lilly And Company Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
BRPI0710231A2 (pt) 2006-04-25 2011-08-02 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, e, intermediário para a preparação de um composto
CN101448816B (zh) 2006-04-28 2013-08-07 伊莱利利公司 作为11-β-羟类固醇脱氢酶1的抑制剂的哌啶基取代的吡咯烷酮类
CL2008001839A1 (es) 2007-06-21 2009-01-16 Incyte Holdings Corp Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades.

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AU2007244971A1 (en) 2007-11-08
US20090239911A1 (en) 2009-09-24
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