KR101368228B1 - 락탐 화합물 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 11-β 하이드록실 스테로이드 탈수소효소 1형의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)의 길항제 및 이의 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 11-β 하이드록실 스테로이드 탈수소효소 1형과 관련된 각종 질환 및/또는 알도스테론 과다와 관련된 질환의 치료에서 유용할 수 있다.
11-β 하이드록실 스테로이드 탈수소효소 1형의 억제제, 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)의 길항제

Description

락탐 화합물 및 약제로서의 이의 용도{Lactam compounds and their use as pharmaceuticals}
본 발명은 11-β 하이드록실 스테로이드 탈수소효소 1형(11βHSD1) 및/또는 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)의 조절제, 이의 조성물 및 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
글루코코르티코이드는 지방 대사, 기능 및 분포를 조절하는 스테로이드 호르몬이다. 척추 동물에서 글루코코르티코이드는 성장, 신경생물학, 염증, 혈압, 대사 및 예정세포사에 충분하고 다양한 생리학적 효과를 미친다. 사람에서 내생적으로 생성되는 주된 글루코코르티코이드는 코르티솔이다. 코르티솔은 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축으로 지칭되는 단기적 신경내분비 피드백 회로의 조절하에 부신 피질의 다발층에서 합성된다. 부신에서의 코르티솔의 생성은 뇌하수체 전엽에 의해 생성 및 분비되는 인자인 부신피질자극 호르몬(ACTH)의 조절하에 진행된다. 뇌하수체 전엽에서의 ACTH의 생성은 시상하부의 실방핵에 의해 생성되는 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)에 의해서 고도로 조절되고 추진된다. HPA 축은 순환하는 코르티솔 농도를 제한된 범위 내로 유지시키면서 주간이나 스트레스 중에는 최대로 상승시키고, 뇌하수체 전엽에서의 ACTH의 생성과 시상하부에서의 CRH의 생성을 억제하는 코르티솔의 능력에 기인하는 음성 피드백 루프에 의해 신속하게 감소시킨다.
알도스테론은 부신 피질에 의해 생성되는 또 다른 호르몬으로서, 알도스테론은 나트륨 및 칼륨 항상성을 조절한다. 50년 전에, 원발성 알도스테론증의 설명에서 과도한 알도스테론이 사람의 질병에 미치는 효과가 보고되었다[참조: Conn, (1955), J. Lab. Clin. Med. 45: 6-17]. 알도스테론의 상승된 수준은 심장과 신장에의 유해 효과와 연관되며, 심부전 및 고혈압에서의 이환율 및 사망률의 주된 원인 인자임이 명백해졌다.
핵 호르몬 수용체 상과에 속하는 2가지 구성원인 글루코코르티코이드 수용체(GR)와 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)가 시험관 내에서의 코르티솔의 기능을 매개하지만, 알도스테론에 대한 주된 세포내 수용체는 MR이다. 이 수용체들은 이들의 리간드(예: 코르티솔)에 결합되는 수용체에 따라서 그 기능성이 달라지기 때문에 '리간드-의존성 전사 인자'라고도 지칭되며, 리간드에 결합시 이 수용체들은 DNA-결합 징크 핑거(zinc finger) 영역과 전사 활성화 영역을 통해서 직접 전사를 조절한다.
역사적으로, 글루코코르티코이드 작용의 주된 결정자는 1) 글루코코르티코이드의 순환 수준(주로 HPA 축에 의해 추진됨), 2) 순환시 글루코코르티코이드의 단백질 결합, 및 3) 표적 조직 내부의 세포내 수용체 밀도의 3가지 주요 인자인 것으로 사료된다. 최근, 글루코코르티코이드 기능의 4번째 결정자인 글루코코르티코이드 활성화 및 불활성화 효소에 의한 조직 특이적 수용체 전단계 대사가 확인되었다. 이들 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소(11βHSD1) 효소는 글루코코르티코이드 호르몬의 조절에 의해 GR 및 MR의 활성화를 조절하는 수용체 전단계 억제 효소로서 작용한다. 현재까지, 11-베타-HSD의 2종의 상이한 동위 효소인 11βHSD1(11-베타-HSD 1형, 11베타HSD1, HSD11B1, HDL 및 HSD11L로도 공지됨) 및 11βHSD2가 클로닝되고 특성화되었다. 11βHSD1 및 11βHSD2는 호르몬 활성의 코르티솔(설치류의 코르티코스테론)과 불활성 코르티손(설치류의 11-데하이드로코르티코스테론)의 상호전환을 촉매한다. 11βHSD1는 랫트 및 사람의 조직에 광범위하게 분포되어 있어서, 효소 및 상응하는 mRNA의 발현은 폐, 고환에서 검출되며, 간과 지방 조직에서 가장 풍부하게 검출된다. 11βHSD1는 11-베타-탈수소화 및 역 11-옥소환원(oxoreduction) 반응 둘다를 촉매하지만, 11βHSD1는 온전한 세포 및 조직에서 주로 NADPH-의존성 옥소리덕타제로서 작용하여, 불활성 코르티손으로부터 코르티솔의 활성화를 촉매하고[참조: Low et al., (1994) J. mol. Endocrin. 13: 167-174], 글루코코르티코이드의 GR에의 접근을 조절한다고 보고되었다. 이와 반대로, 11βHSD2 발현은 주로 신장, 태반, 결장 및 타액선과 같은 미네랄로코르티코이드 표적 조직에서 발견되고, 코르티솔의 코르티손으로의 불활성화를 촉매하는 NAD-의존성 탈수소효소로서 작용하며[참조: Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17], 고농도의 수용체-활성 코르티솔과 같은 글루코코르티코이드 과다로부터 MR을 보호하는 것으로 밝혀졌다[참조: Blum et al., (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75: 173-216].
시험관 내에서, MR은 코르티솔과 알도스테론에 동등한 친화력으로 결합한다. 그러나, 11βHSD2의 발현에 의해 알도스테론 활성의 조직 특이성이 부여된다[참조: Funder et al., (1988), Science 242: 583-585]. MR 부위에서 11βHSD2에 의한 코르티솔의 코르티손으로의 불활성화가 알도스테론을 생체내에서 이 수용체에 결합할 수 있게 한다. 알도스테론이 MR에 결합하면 샤프롱(chaperone) 단백질을 함유한 다단백질 복합체로부터 리간드-활성화된 MR이 분리되고, MR이 핵 안으로 전좌되며, 표적 유전자 프로모터의 조절 영액 내의 호르몬 반응 요소에 결합하게 된다. 신장의 원위 신단위 내에서, 혈청의 유도 및 글루코코르티코이드 유도성 키나제-1(sgk-1) 발현은 상피세포 나트륨 채널을 통한 Na+ 이온과 물의 흡수는 물론 칼륨 분비를 유발하고 이어서 부피 팽창 및 고혈압을 일으킨다[참조: Bhargava et al., (2001), Endo 142: 1587-1594].
사람에서, 상승된 알도스테론 농도는 내피세포 기능부전, 심근 경색증, 좌심실 위축증 및 사망과 관련된다. 이러한 병리적 효과를 조절하기 위한 시도로서, 알도스테론 과다활성을 조절하고 고혈압 및 이와 관련된 심혈관 질환을 감소시키기 위한 다수의 중재적 전략이 이루어지고 있다. 레닌-안지오텐신-알도스테론계(RAAS)에 직접 영향을 주는 두 가지의 전략은 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 억제와 안지오텐신 1형 수용체(AT1R)의 차단이다. 그러나, ACE 억제 및 AT1R 길항작용은 초기에는 알도스테론 농도를 감소시키지만, 만성 치료에서 이 호르몬의 순환 농도는 기저선 농도로 회복된다('알도스테론 배출'로 공지됨). 중요하게, MR 길항제 인 스피로놀락톤(spironolactone) 또는 이플러레논(Eplerenone)의 공동 투여는 이러한 방출 기전의 유해한 효과를 직접 차단하고 환자의 사망률을 크게 감소시킨다[참조: Pitt el al., New England J. Med. (1999), 341: 709-719; Pitt 등, New England J. Med. (2003), 348: 1309-1321]. 따라서, MR 길항작용은 고혈압 및 심혈관 질환을 앓는 다수의 환자, 특히 표적-기관 손상의 위험이 있는 고혈압 환자를 위한 중요한 치료 전략일 수 있다.
11-베타-HSD 효소를 암호화하는 유전자에서의 돌연변이는 사람의 병리상태와 관련이 있다. 예를 들면, 11βHSD2는 원위 신단위, 타액선, 및 결장 점막과 같은 알도스테론-민감성 조직에서 발현되는데, 이 조직에서 이의 코르티솔 탈수소효소 활성은 본질적으로 비선택성인 MR을 코르티솔에 의한 부당한 점유로부터 보호하는 역할을 한다[참조: Edwards et al., (1988) Lancet 2: 986-989]. 11βHSD2의 돌연변이를 갖는 개체는 이러한 코르티솔-불활성화의 활성이 결핍되고, 그 결과 고혈압, 저칼륨혈증 및 나트륨 저류를 특징으로 하는 명백한 미네랄로코르티코이드 과다 증후군('SAME'로도 언급됨)을 나타낸다[참조: Wilson et al., (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205]. 마찬가지로, 조직-특이적 글루코코르티코이드 생물활성의 주된 조절자인 11βHSD1과, 동시-국소화된 NADPH 생성 효소인 헥소스 6-포스페이트 탈수소효소(H6PD)를 암호화하는 유전자에서의 돌연변이는 코르티손의 코르티솔로의 활성화가 일어나지 않아 아드레노코르티코트로핀-매개된 안드로겐 과다증을 초래하는 코르티손 리덕타제 결핍증(CRD)을 유발할 수 있다. CRD 환자는 사실상 모든 글루코코르티코이드를 코르티손 대사물(테트라하이드로코르티손)로서 배출하며 코르티솔 대사물(테트라하이드로코르티솔)이 전혀 없거나 낮은 농도로 갖는다. 경구 코르티손으로 시험(challenge)시, CRD 환자는 비정상적으로 낮은 혈장 코르티솔 농도를 나타낸다. 이들 개체는 ACTH-매개된 안드로겐 과다증(다모증, 월경불순, 과안드로겐증), 표현형 유사 다낭성 난소 증후군(PCOS)을 갖는다[참조: Draper et al., (2003) Nat. Genet. 34: 434-439].
글루코코르티코이드 운동의 조절에 있어 HPA 축의 중요성은 과도하거나 결핍된 분비 또는 활성에 의해 HPA 축의 항상성이 붕괴되면 각각 쿠싱(Cushing) 증후군 또는 애디슨병이 유발된다는 사실로부터 증명된다[참조: Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.: 387-524]. 쿠싱 증후군(부신 또는 뇌하수체 종양으로부터 기인하는 전신 글루코코르티코이드 과다를 특징으로 하는 희귀병)을 앓거나 글루코코르티코이드 치료를 받는 환자는 회복가능한 내장지방형 비만을 나타낸다. 흥미롭게도, 쿠싱 증후군 환자의 표현형은 리벤(Reaven) 대사 증후군(X 증후군 또는 인슐린 내성 증후군으로도 알려짐)의 것과 매우 유사하며, 그 증상은 내장 비만, 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈압, 2형 당뇨병 및 고지혈증을 포함한다[참조: Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131]. 그러나, 대부분의 대사 증후군 환자에서 순환 글루코코르티코이드 농도는 상승하지 않기 때문에 통상적 형태의 사람 비만에서 글루코코르티코이드의 역할은 아직 불명인 상태이다. 실제로, 표적 조직에 대한 글루코코르티코이드의 작용은 순환 농도뿐만 아니라 세포내 농도에도 의존하며, 지방 조직 및 골격근 내의 글루코코르티코이드의 국소적으로 향상된 작용이 대사 증후군에서 확인되었다. 불활성 형태로부터 활성 글루코코르티코이드를 재생시키고 세포내 글루코코르티코이드 농도의 조절에서 중심적 역할을 하는 11βHSD1의 효소 활성은 비만 환자로부터의 지방 축적질에서 공통적으로 상승된다. 이것은 비만 및 대사 증후군에서의 국소적 글루코코르티코이드 재활성화에 대한 역할을 제안한다.
11βHSD1이 불활성 순환 코르티손으로부터 코르티솔을 재생시키는 능력을 고려하면, 글루코코르티코이드 기능의 증폭에서의 이의 역할에 상당한 관심이 모아지고 있다. 11βHSD1는 간, 지방 및 골격근과 같은 대사적으로 상당히 중요한 조직을 포함한 다수의 중요 GR-풍부 조직에서 발현되고, 그 자체로 인슐린 기능의 글루코코르티코이드 매개된 길항작용의 조직 특이적 강화에 도움을 준다고 생각된다. a) 글루코코르티코이드 과다증(쿠싱 증후군)과 정상적 순환 글루코코르티코이드를 갖는 대사 증후군 사이의 표현형의 유사성과, b) 불활성 코르티손으로부터 활성 코르티솔을 조직 특이적 방식으로 생성하는 11βHSD1의 능력을 고려하여, X 증후군에서의 중심성 비만 및 관련된 대사성 합병증은 지방 조직 내의 11βHSD1의 증가된 활성으로부터 기인하고 '장막의 쿠싱병'을 일으킨다고 제안되었다[참조: Bujalska et al., (1997) Lancet 349: 1210-1213]. 사실상, 11βHSD1는 비만인 설치류 및 사람의 지방 조직에서 상향 조절되는 것으로 보인다[참조: Livingstone et al., (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al., (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al., (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al., (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988].
이러한 사실을 추가로 뒷받침하는 것이 마우스 유전자전이된(transgenic) 모델의 연구이다. 마우스에서 aP2 프로모터의 조절하에서의 11βHSD1의 지방-특이적 과발현은 사람의 대사 증후군을 뚜렷이 나타내는 표현형을 제시한다[참조: Masuzaki et al., (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al., (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]. 중요하게, 이러한 표현형은 전체적 순환 코르티코스테론의 증가없이 일어나며, 오히려 지방 축적질 내에서의 코르티코스테론의 국소적 생성에 의해 추진된다. 이러한 마우스에서 11βHSD1의 증가된 활성(2 내지 3배)은 사람의 비만에서 관찰되는 것과 매우 유사하다[참조: Rask et al., (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421]. 이것은 불활성 글루코코르티코이드로부터 활성 글루코코르티코이드로의 국소적 11βHSD1-매개된 전환이 전신의 인슐린 민감성에 상당한 영향을 줄 수 있음을 제안한다.
이러한 데이타를 토대로 하여, 11βHSD1의 손실은 활성 글루코코르티코이드 농도의 조직 특이적 결핍으로 인한 인슐린 민감성 및 글루코스 내성의 증가를 초래할 것이 예상된다. 이것은 사실상 상동 재조합에 의해 생산된 11βHSD1-결핍 마우스를 사용한 연구에서 나타난 바와 같은 경우이다[참조: Kotelevstev et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al., (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al., (2004) Diabetes 53: 931-938]. 이 마우스들은 11-케토 리덕타제 활성이 완전히 결여되어 있어서, 11βHSD1은 불활성 11-데하이드로코르티코스테론으로부터 활성 코르티코스테론을 생성할 수 있는 활성만을 암호화한다는 사실을 입증한다. 11βHSD1-결핍 마우스는 식이 요법 및 스트레스 유도성 고혈당증에 내성을 갖고, 간 글루코스 신생 효소(PEPCK, G6P)의 감소된 유도를 나타내며, 지방 내에서 증가된 인슐린 민감성을 나타내고, 개선된 지질 프로파일(감소된 트리글리세라이드 및 증가된 심장-보호성 HDL)을 갖는다. 추가로, 이들 동물은 고지방 식이 요법-유도성 비만에 대해 내성을 나타낸다. 종합하면, 이러한 유전자전이된 마우스 연구는 간 및 말초 인슐린 민감성의 조절에서 글루코코르티코이드의 국소적 재활성화의 역할을 입증하고, 11βHSD1 활성의 억제가 비만, 인슐린 내성, 고혈당증 및 고지혈증을 포함한 다수의 글루코코르티코이드 관련 장애의 치료에 유익할 수 있음을 제안한다.
이러한 가설을 뒷받침하는 데이타가 공개되었다. 최근에, 11βHSD1가 사람의 중심성 비만의 병리상태와 대사 증후군의 발생에 작용한다고 보고되었다. 11βHSD1 유전자의 증가된 발현은 비만 여성의 대사 이상과 관련이 있고 이 유전자의 증가된 발현은 비만 환자의 지방 조직에서 코르티손의 코르티솔로의 국소적 전환의 증가에 기여한다고 사료된다[참조: Engeli et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17].
새로운 부류의 11βHSD1 억제제인 아릴설폰아미도티아졸은 간 인슐린 민감성을 향상시키고, 고혈당 계통의 마우스에서 혈중 글루코스 수준을 감소시키는 것으로 보인다[참조: Barf et al., (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts 등, Endocrinology (2003) 144: 4755-4762]. 추가로, 11βHSD1의 선택적 억제제는 유전적으로 당뇨성 비만 마우스의 중증 고혈당증을 완화시킬 수 있다고 최근 보고되었다. 따라서, 11βHSD1은 대사 증후군의 치료를 위한 유망한 약제학적 표적이다[참조: Masuzaki et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62].
A. 비만 및 대사 증후군
상기한 바와 같이, 11βHSD1 활성의 억제는 비만 및/또는 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고혈압 및/또는 고지혈증을 포함한 대사 증후군의 많은 증상들을 치료하는데 효과적일 수 있다는 다수의 증거들은 제안한다. 글루코코르티코이드는 인슐린 작용의 공지된 길항제이고, 세포내 코르티손의 코르티솔로의 전환의 억제에 의한 국소적 글루코코르티코이드 농도의 감소는 간 및/또는 말초 인슐린 민감성을 증가시키고 내장 지방을 잠재적으로 감소시킬 것이다. 상기한 바와 같이, 11βHSD1 적중 마우스는 고혈당증에 대해 내성이고, 중심적 간 글루코스 신생 효소의 감소된 유도를 나타내며, 지방에서 현저하게 증가된 인슐린 민감성을 보이고, 개선된 지질 프로파일을 갖는다. 추가로, 이들 동물은 고지방 식이-유도성 비만에 대해 내성을 나타낸다[참조: Kotelevstev et al., (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al., (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293- 41300; Morton et al., (2004) Diabetes 53: 931-938]. 따라서, 11βHSD1의 억제는 간, 지방, 및/또는 골격근에서 다수의 유리한 효과를 갖고 특히 대사 증후군 및/또는 비만의 요소(들)의 감소와 관련이 있을 것으로 예상된다.
B. 췌장 기능
글루코코르티코이드는 췌장 베타-세포로부터 인슐린의 글루코스-자극된 분비 를 억제한다고 알려져 있다[참조: Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560]. 쿠싱 증후군 및 당뇨병 주커(Zucker) fa/fa 랫트에서, 글루코스-자극된 인슐린 분비가 현저하게 감소된다[참조: Ogawa et al., (1992) J. Clin. Invest. 90: 497-504]. ob/ob 마우스의 췌장의 섬세포에서 11βHSD1 mRNA 및 활성이 보고되었고, 11βHSD1 억제제인 카벤옥솔론을 사용한 상기 활성의 억제는 글루코스-자극된 인슐린 방출을 향상시킨다[참조: Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841-34844]. 따라서, 11βHSD1의 억제는 글루코스-자극된 인슐린 방출의 증가를 포함한 유익한 효과를 췌장에 제공할 것으로 예상된다.
C. 인지 및 치매
경증 인지 장애는 통상적 노화의 특징으로, 궁극적으로는 치매의 진행과 관련될 수 있다. 노화된 동물 및 사람 모두에서, 일반적 인지 기능에서의 개인간 차는 글루코코르티코이드에의 장기간의 노출의 변화성에 연결된다[참조: Lupien et al., (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73]. 또한, 특정한 뇌 하위 영역에서의 글루코코르티코이드 과다 만성 노출을 초래하는 HPA 축의 조절 장애는 인지 기능의 감퇴의 원인이 된다고 제안되었다[참조: McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216]. 11βHSD1는 뇌에 풍부하고 해마, 전두엽 및 소뇌를 포함한 많은 하위 영역에서 발현된다[참조: Sandeep et al., (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6]. 일차 해마 세포를 11βHSD1 억제제인 카벤옥솔론으로 처리하면 글루코코르티코이드-매개된 흥분성 아미노산 신경독의 악화로부터 세포가 보호된다[참조: Rajan et al., (1996) J. Neurosci. 16: 65-70]. 추가로, 11βHSD1-결핍 마우스는 노화와 관련이 있는 글루코코르티코이드-관련 해마 기능 장애로부터 보호된다[참조: Yau et al., (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4716-4721]. 2회의 무작위 이중 맹검 위약 교차 연구에서, 카벤옥솔론의 투여는 언어 유창성 및 언어 기억을 향상시켰다[참조: Sandeep et al., (2004) Proc. Natl. Acad. Sci. Early Edition: 1-6]. 따라서, 11βHSD1의 억제는 뇌에서의 글루코코르티코이드 노출을 감소시키고 인지 장애, 치매 및/또는 우울증을 포함한 글루코코르티코이드의 신경 단위 기능에 미치는 유해한 영향으로부터 보호할 것으로 예상된다.
D. 안압
글루코코르티코이드는 광범위한 임상적 안과 질환을 위해 국소적 및 전신적으로 사용될 수 있다. 이러한 치료요법이 이용되는 하나의 특정한 합병증은 글루코코르티코이드-유도성 녹내장이다. 상개 병리상태는 안압(IOP)의 현저한 상승을 특징으로 한다. 녹내장이 치료되지 않고 최대로 진행된 상태에서는 IOP가 부분적인 시야 손실을 일으킬 수 있고 결국 실명될 수 있다. IOP는 전방수의 생성과 배출 사이의 상관관계에 의해서 생긴다. 전방수 생성은 비색소 상피 세포(NPE)에서 일어나고 이의 배출은 섬유주의 세포를 통해 일어난다. 11βHSD1는 NPE 세포에 국지화되어 있고[참조: Stokes et al., (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al., (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042] 이의 기능은 이들 세포 내의 글루코코르티코이드 활성의 증가와 관련이 있을 것이다. 이러한 사실은 전방수에서 유리 코르티솔의 농도가 코르티손의 농도보다 훨씬 높은 것으로 관찰됨(14:1의 비율)으로써 입증되었다. 안구에서 11βHSD1의 기능적 중요성은 건강한 지원자에게 카벤옥솔론 억제제를 사용하여 평가되었다[참조: Rauz et al., (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042]. 7일 동안의 카벤옥솔론 치료 후, IOP는 18% 감소되었다. 따라서, 안구에서의 11βHSD1의 억제는 국소적 글루코코르티코이드 농도 및 IOP를 감소시키고 녹내장 및 다른 안 질환의 치료에 유리한 효능을 나타낼 것으로 예상된다.
E. 고혈압
렙틴 및 안지오텐시노겐과 같은 지방세포 유래 고혈압성 물질은 비만 관련성 고혈압의 병병기전에 연루된다고 제안되었다[참조: Matsuzawa et al., (1999) Ann. N. Y. Acad. Sci. 892: 146-154; Wajchenberg (2000) Endocr. Rev. 21: 697-738]. aP2-11βHSD1 유전자전이된 마우스에서 과량으로 분비되는 렙틴[참조: Masuzaki et al., (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]은 혈압을 조절하는 것들을 포함한 각종 교감 신경계 경로를 활성화할 수 있다[참조: Matsuzawa et al., (1999) Ann. N. Y. Acad. Sci. 892: 146-154]. 또한, 레닌-안지오텐신계(RAS)는 혈압의 주요한 결정자인 것으로 보인다[참조: Walker et al., (1979) Hypertension 1: 287-291]. 간 및 지방 조직에서 생성되는 안지오텐시노겐은 레닌을 위한 중요한 기질이며 RAS 활성화를 추진시킨다. 혈장 안지오텐시노겐 농도는 안지오텐신 II 및 알도스테론 과 같이 aP2-11βHSD1 유전자전이된 마우스에서 현저하게 상승한다[참조: Masuzaki et al., (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]. 이러한 힘들이 aP2-11βHSD1 유전자전이된 마우스에서 관찰되는 상승된 혈압을 추진시키는 것으로 보인다. 이들 마우스를 저용량의 안지오텐신 II 수용체 길항제로 처리하면 고혈압이 사라진다[참조: Masuzaki et al., (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90]. 이 데이타는 지방 조직 및 간에서의 국소적 글루코코르티코이드 재활성화의 중요성을 말해주며 고혈압은 11βHSD1 활성에 의해 유발 또는 악화될 수 있음을 제시한다. 따라서, 11βHSD1의 억제와 지방 및/또는 간 글루코코르티코이드 농도의 감소는 고혈압 및 고혈압 관련성 심장혈관 질환에 유리한 효능을 가질 것으로 예상된다.
F. 골질환
글루코코르티코이드는 골격 조직에 악영향을 미칠 수 있다. 심지어 중간정도의 글루코코르티코이드 용량에 계속 노출되는 경우에도 골다공증을 유발할 수 있고[참조: Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81: 3441-3447] 골절의 위험이 증가된다. 시험관내 실험 결과 골 재흡수 세포(파골 세포로도 공지됨) 및 골 형성 세포(조골 세포) 모두에서 글루코코르티코이드의 유해한 영향이 확인되었다. 11βHSD1는 아마도 파골 세포와 조골 세포의 혼합물인 성체 골 유래의 세포는 물론 사람의 일차적 조골 세포의 배양물에도 존재하는 것으로 보이고[참조: Cooper et al., (2000) Bone 27: 375-381], 11βHSD1 억제제인 카벤옥솔론은 골 결절 형성에 미치는 글루코코르티코이드의 유해한 영향을 감소시키는 것으로 보인다[참조: Bellows et al., (1998) Bone 23: 119- 125]. 따라서, 11βHSD1의 억제는 조골 세포 및 파골 세포 내의 국소적 글루코코르티코이드 농도를 감소시켜서 골다공증을 포함한 각종 형태의 골 질환에 유익한 효능을 제공할 것으로 예상된다.
현재, 상기한 바와 같은 11βHSD1 관련성 질환의 치료 또는 예방을 위해 11βHSD1의 소분자 억제제가 개발 중에 있다. 예를 들면, 특정한 아미드-기반 억제제가 국제 공보 WO 제2004/089470호, WO 제2004/089896호, WO 제2004/056745호 및 WO 제2004/065351호에 보고되었다.
11βHSD1의 길항제가 사람의 임상 연구에서 평가되었다[참조: Kurukulasuriya et al., (2003) Curr. Med. Chem. 10: 123-53].
글루코코르티코이드 관련 질환인 대사 증후군, 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지혈증, 2형 당뇨병, 안드로겐 과다증(다모증, 월경불순, 과안드로겐증) 및 다낭성 난소 증후군(PCOS)에서의 11βHSD1의 작용을 나타내는 실험적 데이타의 견지에서, 11βHSD1의 수준에서 글루코코르티코이드 신호 전달을 조절함으로써 이러한 대사 경로의 증대 또는 억제를 목적으로 하는 치료제가 바람직하다.
추가로, MR은 알도스테론(이의 본질적 리간드)과 코르티솔에 동등한 친화력으로 결합하기 때문에, 11βHSD1의 활성 부위에 상호작용하도록 고안된 화합물(코르티손/코르티솔에 결합)은 MR과도 상호작용하고 길항제로서 작용할 수 있다. MR은 심부전증, 고혈압, 및 아테롬성동맥경화증, 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 혈전증, 협심증, 말초 혈관 질환, 혈관벽 손상 및 뇌졸중을 포함한 관련 병리상태에 연루되어 있기 때문에, MR 길항제가 바람직하며, 이는 이상지질혈증, 고지단백혈증, 당뇨성 이상지질혈증, 혼합성 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 등의 지질 대사 장애 및 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 인슐린 내성 및 일반적 알도스테론-관련 표적 기관 손상을 포함한 복합성 심혈관, 신장 및 염증 병리상태의 치료에도 유용할 수 있다.
본원에서 입증된 바와 같이, 11βHSD1 및/또는 MR을 표적으로 하는 개선된 신규의 약물이 계속 요구되고 있다. 본원에 기재된 화합물, 조성물 및 방법은 이러한 요구 및 기타의 요구들을 만족시킨다.
발명의 개요
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 전구약물을 제공한다.
Figure 112010072594518-pct00001
위의 화학식 I에서,
라디칼 정의는 본원에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 혀용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 11βHSD1 또는 MR을 본 발명의 화합물과 접촉시켜 11βHSD1 또는 MR을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 11βHSD1 또는 MR과 본 발명의 화합물을 접촉시켜 11-β-HSD1 또는 MR을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시켜 세포에서 코르티손으로부터 코르티솔로의 전환을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시켜 세포에서의 코르티솔 생산을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 11βHSD1 또는 MR의 활성 또는 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 치료법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 추가로 11βHSD1 또는 MR의 활성 또는 발현과 관련된 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명은 추가로 11βHSD1 또는 MR의 활성 또는 발현과 관련된 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 화합물 또는 조성물을 제공한다.
본 발명은 특히 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 전구약물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007041767455-pct00002
위의 화학식 I에서,
Cy는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되고;
L은 (CR12R13)q1, (CR12R13)q1O(CR12R13)q2, (CR12R13)q1S(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2 또는 (CR12R13)q1CO(CR12R13)q2이고;
Q는 -(CR1R2)m-A이고,
A는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환되고;
E는 -(CR3aR3b)n1-, -(CR3aR3b)n2CO-, -(CR3aR3b)n2OCO-, -(CR3aR3b)n2SO-, -(CR3aR3b)n2SO2-, -(CR3aR3b)n2NR3c-, -(CR3aR3b)n3CONR3c-, -(CR3aR3b)n2NR3cCO- 또는 화학식
Figure 112007041767455-pct00003
의 그룹이고;
D1, D2, D3 및 D4는 각각 N 또는 CR15이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-8 알킬이고;
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRc'Rd', ORb', SRb', 할로, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 R16으로 임의로 치환되고;
R3c는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 또는 CO-(C1-4 알킬)이고;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRc'Rd', ORb', SRb', 할로, C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 R14로 임의로 치환되거나;
R4 및 R5는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 R14로 임의로 치환된 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R6 및 R7은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 R14로 임의로 치환된 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R8 및 R9는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 R14로 임의로 치환된 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R10 및 R11은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 R14로 임의로 치환된 3 내지 14원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R4 및 R6은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 R14로 임의로 치환된 3 내지 7원의 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 7원의 융합된 사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R6 및 R8은 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 R14로 임의로 치환된 3 내지 7원의 융합된 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 3 내지 7원의 융합된 사이클로알킬 그룹을 형성하거나;
R4 및 R9는 함께 R14로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R4 및 R10은 함께 R14로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R6 및 R10은 함께 R14로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R9 및 R10은 함께 R14로 임의로 치환된 C1-3 알킬렌 브릿지를 형성하거나;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRc'C(0)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' 또는 S(O)2NRc'Rd'이고;
R14는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(0)Rb', C(0)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' 또는 S(O)2NRc'Rd'이고;
R15는 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa", SRa", C(O)Rb", C(0)NRc"Rd", C(O)ORa", OC(O)Rb", 0C(0)NRc"Rd", NRc"Rd", NRc"C(0)Rd", NRc"C(0)0Ra", S(O)Rb", S(O)NRc"Rd", S(O)2Rb" 또는 S(O)2NRc"Rd"이고;
R16은 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Rd', NRc'C(O)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' 또는 S(O)2NRc'Rd'이고;
W, W' 및 W"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, SO2, SONRe 또는 NReC0NRf이고, 여기서 상기 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐 또는 C2-6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환되고;
X, X' 및 X"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 옥소, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환되고;
Y, Y' 및 Y"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, O, S, NRe, CO, COO, C0NRe, SO, SO2, SONRe 또는 NReCONRf이고, 여기서 상기 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐 또는 C2-6 알키닐레닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환되고;
Z, Z' 및 Z"는 각각 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, NReS(0)2Rb, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd로 임의로 치환되고;
여기서 동일한 원자에 결합된 2개의 -W-X-Y-Z는 각각 1, 2 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하고,
여기서 동일한 원자에 결합된 2개의 -W'-X'-Y'-Z'는 각각 1, 2 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 임의로 형성하고,
여기서 -W-X-Y-Z는 H가 아니고;
여기서 -W'-X'-Y'-Z'는 H가 아니고;
여기서 -W"-X"-Y"-Z"는 H가 아니고;
Ra, Ra' 및 Ra"는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되고;
Rb, Rb' 및 Rb"는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나;
Rc 및 Rd는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나;
Rc' 및 Rd'는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Rc" 및 Rd"는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나;
Rc" 및 Rd"는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
Re 및 Rf는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬은 H, OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 임의로 치환되거나;
Re 및 Rf는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n1은 1, 2, 3 또는 4이고;
n2는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n3은 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q1는 0, 1 또는 2이고;
q2는 0, 1 또는 2이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, A가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 아릴, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 헤테로아릴이고; L이 SO2, SO2CH2 또는 CH2이고; m이 0인 경우, Cy는 치환되지 않은 아릴, 일치환된 아릴, 치환되지 않은 헤테로아릴 또는 일치환된 헤테로아릴이 아니다.
일부 양태에서, A가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 아릴, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 헤테로아릴이고; L이 SO2, SO2CH2 또는 CH2이고; m이 0이고, Cy가 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-치환된 아릴 또는 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-치환된 헤테로아릴인 경우, 상기 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-치환된 아릴 또는 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타-치환된 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6 알킬 및 하나 이상의 할로로 치환된다.
일부 양태에서, A가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 아릴, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 헤테로아릴이고; L이 SO2, SO2CH2 또는 CH2이고; m이 0인 경우, Cy는 2-클로로-6-메틸-페닐이 아니다.
일부 양태에서, A가 페닐 또는 4-펜옥시페닐이고; L이 SO2 또는 SO2CH2이고; m이 0 또는 1인 경우, Cy는 사이클로헥실 또는 1,1-디옥소-테트라하이드로-티엔-3-일이 아니다.
일부 양태에서, Cy가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 아릴 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 헤테로아릴이고; L이 SO2, SO2CH2 또는 CH2이고; m이 0인 경우, A는 테트라하이드로피란-4-일, 2,3-디하이드로인덴-2-일 또는 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일이 아니다.
일부 양태에서, Cy가 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 아릴 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된 헤테로아릴이고; L이 SO2, SO2CH2 또는 CH2이고; m이 1인 경우, A는 피리딘-4-일, 페닐, 2-클로로-6-플루오로-페닐, 4-메톡시페닐 또는 4-펜옥시-페닐이 아니다.
일부 양태에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐이다.
일부 양태에서, X, X' 및 X"는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬레닐, C2-6 알케닐레닐, C2-6 알키닐레닐, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 할로, 옥소, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노 또는 C2-8 디알킬아미노로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Z, Z' 및 Z"는 각각 독립적으로 H, 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(O)ORa, 0C(0)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(0)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, r이 1이고, R4 및 R5가 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 3, 4, 5 또는 6원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하는 경우, m은 1이 아니다.
일부 양태에서, Cy는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환되고, 여기서 W는 O이거나, 존재하지 않고, X는 존재하지 않고, Y는 존재하지 않는다.
일부 양태에서, Cy는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티아졸릴, 피라지닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티아졸릴, 피라지닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이고, 각각은 1, 2, 3 또는 4개의 할로, CN, NO2, C1-4 알콕시, 헤테로아릴옥시, C2-6 알키닐, C1-4 할로알콕시, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1-4 할로알킬, C1-6 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 상기 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd 또는 COORa로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피라지닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이고, 각각은 할로, CN, NO2, C1-4 알콕시, 피리딘-2-일옥시, 피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시, C2-6 알키닐, C1-4 할로알콕시, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1-4 할로알킬, C1-6 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐, 2-옥소-(2H)-피리디닐, 2-옥소-[1,3]옥사졸리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐 및 2-옥소-[1,3]옥사지나닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐, 2-옥소-(2H)-피리디닐, 2-옥소-[1,3]옥사졸리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐 또는 2-옥소-[1,3]옥사지나닐은 1,2 또는 3개의 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(0)Rd 또는 COORa로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 각각은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-6 알킬 또는 아릴로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬 또는 아릴은 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa 또는 SRa로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 각각 1, 2 또는 3개의 할로, CN, C1-4알콕시, C1-4할로알콕시, C1-6 알킬 또는 아릴에 의해 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬 또는 아릴은 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-6 알킬로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이고, 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이고, 각각은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6할로알킬, C1-6 알콕시, -NReC(O)O-Z, -C(O)O-Z 또는 NReC(O)-Z로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 피페리디닐, 피롤리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-옥소-[1,3]옥사지나닐 또는 피페리지닐이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 피페리디닐, 피롤리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐 또는 피페리지닐이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 피페리디닐, 피롤리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-옥소-[1,3]옥사지나닐 또는 피페리지닐이고, 각각은 1, 2 또는 3개의 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, C1-4 알킬, 페닐, 피리딜, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 피페리디닐, 피롤리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-옥소-[1,3]옥사지나닐 또는 피페리지닐이고, 각각은 1, 2 또는 3개의 페닐, 피리딜 또는 퀴놀리닐로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 상기 페닐, 피리딜, 퀴놀리닐은 1, 2 또는 3개의 할로, CN, C1-4 알킬, 페닐, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Cy는 피페리디닐, 피롤리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐 또는 피페리지닐이고, 각각은 1, 2 또는 3개의 아릴로 임의로 치환되고, 여기서 상기 아릴은 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4 할로알킬로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, L은 (CR12R13)q1S(CR12R13)q2, (CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2 또는 (CR12R13)q1SO(CR12R13)q2이다.
일부 양태에서, L은 (CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2이다.
일부 양태에서, L은 S, SO 또는 SO2이다.
일부 양태에서, L은 SO2이다.
일부 양태에서, L은 CO이다.
일부 양태에서, L은 (CR12R13)q1이다.
일부 양태에서, L은 (CR12R13)q1이고, q1은 O이다.
일부 양태에서, Q는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Q는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5 할로, C1-4 알킬, CN, NRcC(O)Rd 또는 NReS(O)2Rb로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Q는 페닐, 피리딜 또는 퀴놀리닐이고, 각각은 1 또는 2개의 할로, C1-4 알킬, CN, NRcC(O)Rd 또는 NReS(O)2Rb로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Q는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된다. 일부 양태에서, Q는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1 또는 2개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Q는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 OH, C1-4 알콕시, CN, C1-4 알킬, -O-헤테로아릴, -(C1-4 알킬)-CN, COORa, C(O)NRcRd 또는 NRcC(O)ORa로 임의로 치환된다. 일부 양태에서, Q는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 테트라하이드로-2H-피라닐 또는 피페리디닐이고, 각각은 1개의 OH, C1-4 알콕시, CN, C1-4 알킬, -O-헤테로아릴, -(C1-4 알킬)-CN, COORa, C(0)NRcRd 또는 NRcC(O)ORa로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Q는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 OH, 할로, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, NReCOO(C1-4 알킬), NReCO(C1-4 알킬), 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴 또는 -(C1-4 알킬)-OH로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Q는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 OH, CN, -O-헤테로아릴 또는 C(O)O-Z'로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Q는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 각각은 2개 이상의 -W'-X'-Y'-Z'로 치환되고, 여기서 상기 2개 이상의 -W'-X'-Y'-Z'중의 2개는 동일한 원자에 결합되고, 이들에 결합된 원자와 함께 각각 1, 2 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"으로 임의로 치환된 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성한다.
일부 양태에서, Q는 페닐, 피리딜, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 치환된다. 일부 양태에서, Q는 페닐, 피리딜, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 아다만틸이고, 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, -O-헤테로아릴 또는 C(O)O-Z'로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, Q는 4-위치가 하나 이상의 -W'-X'-Y'-Z'로 치환된 사이클로헥실이다. 일부 양태에서, Q는 4-위치가 하나 이상의 OH, CN 또는 -O-X'-Y'-Z'로 치환된 사이클로헥실이다.
일부 양태에서, Q는 -(CR1R2)m-A이고, m은 1, 2 또는 3이다.
일부 양태에서, Q는 -(CR1R2)m-A이고, m은 2이다.
일부 양태에서, A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각각은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 아릴이다.
일부 양태에서, A는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 양태에서, A는 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
일부 양태에서, A는 각각 1 또는 2개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다. 일부 양태에서, A는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된 사이클로알킬이다.
일부 양태에서, A는 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 OH, 할로, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, NReCOO(C1-4 알킬), NReCO(C1-4 알킬), 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴 또는 -(C1-4 알킬)-OH로 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
일부 양태에서, A는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 아다만틸이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, -O-헤테로아릴 또는 C(O)O-Z'로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 아다만틸이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, -O-헤테로아릴 또는 C(O)O-(C1-4 알킬)로 임의로 치환된다. 일부 양태에서, A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 OH, CN, -O-헤테로아릴 또는 C(O)O-Z'로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 OH, CN, -O-헤테로아릴 또는 C(O)O-(C1-4 알킬)로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고, 당해 그룹은 각각 2개 이상의 -W'-X'-Y'-Z'로 치환되고, 여기서 2개 이상의 상기 -W'-X'-Y'-Z' 중의 2개는 동일한 원자에 결합되고, 이들에 결합된 원자와 함께 3 내지 20원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고, 당해 그룹은 각각 1, 2 또는 3개의 -W"-X"-Y"-Z"로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 페닐, 피리딜, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 아다만틸, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z'로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 페닐, 피리딜, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클헥실, 사이클로헵틸 또는 아다만틸이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, -O-헤테로아릴 또는 C(O)O-Z'로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 페닐, 피리딜, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 아다만틸이고, 당해 그룹은 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, -O-헤테로아릴 또는 C(O)O-(C1-4 알킬)로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, A는 4-위치가 하나 이상의 -W'-X'-Y'-Z'로 치환된 사이클로헥실이다.
일부 양태에서, A는 4-위치가 하나 이상의 OH, CN 또는 -O-X'-Y'-Z'로 치환된 사이클로헥실이다.
일부 양태에서, E는 메틸렌, 에틸렌 또는 프로필렌이다.
일부 양태에서, E는 에틸렌이다.
일부 양태에서, E는 -(CR3aR3b)n3CONR3c-또는 -(CR3aR3b)n2NR3cCO-이다. 일부 양태에서, E는 -CONR3c-이다.
일부 양태에서, E는 -CONR3c-이고, 여기서 R3c은 H, C1-4 알킬 또는 CO-(C1-4 알킬)이다.
일부 양태에서, E는 -CONH-이다.
일부 양태에서, E는 화학식
Figure 112010072594518-pct00004
의 그룹이다.
일부 양태에서, D1, D2, D3 및 D4는 각각 CR15이다.
일부 양태에서, 1 또는 2개의 D1, D2, D3 및 D4는 N이다.
일부 양태에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, OC(O)Ra', OC(O)ORb', C(O)ORb', OC(O)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(O)Ra', NRc'C(O)ORb', S(O)Ra', S(O)NRc'Rd', S(O)2Ra', S(O)2NRc'Rd', 0Rb', SRb', C1-10 알킬, C1-10 할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬알킬 또는 헤테로사이클로알킬알킬이다.
일부 양태에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬 또는 C1-10 할로알킬이다.
일부 양태에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 H이다.
일부 양태에서, R3a 및 R3b는 각각 H이다.
일부 양태에서, r은 1이다.
일부 양태에서, r은 O이다.
일부 양태에서, q1과 q2의 합은 O, 1 또는 2이다.
일부 양태에서, q1과 q2의 합은 0이다.
일부 양태에서, R12 및 R13은 각각 H이다.
일부 양태에서, 하나 이상의 R1 및 R2는 C1-4 알킬이다.
일부 양태에서, m은 0이다.
일부 양태에서, m은 1 또는 2이다.
일부 양태에서, n1은 1이다.
일부 양태에서, n1은 2이다.
일부 양태에서, n2는 0이다.
일부 양태에서, n2는 1이다.
일부 양태에서, n3은 0이다.
일부 양태에서, n3은 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 양태에서, p는 0이다.
일부 양태에서, p는 1이다.
일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 -NReC(O)O-Z, -C(O)O-Z, -NReC(O)-Z, -CO-Z, -SO-Z, -SO2-Z, -SONRe-Z, -NReCONRf-Z, 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(0)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 -NHC(O)O-C1-4 알킬, -NHC(O)O-C1-4 알키닐, -C(O)O-C1-4 알킬, -NHC(O)-C1-4 알킬, -NHC(O)-C3-9 사이클로알킬, 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(O)ORa, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(0)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(0)2NRcRd로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 할로, CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, -NReC(O)O-Z, -C(O)O-Z, -NReC(O)-Z 또는 아릴이고, 여기서 상기 아릴은 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4 할로알킬에 의해 임의로 치환된다. 일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 할로, CN, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -NHC(O)O-(C1-4 알킬), -NHC(O)O-(C1-4 알키닐), -C(O)O-(C1-4 알킬), -NHC(O)-(C1-4 알킬), -NHC(O)-(C3-9 사이클로알킬) 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-4 할로알킬로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 할로, CN, NO2, C1-4 알콕시, 헤테로아릴옥시, C2-6 알키닐, C1-4 할로알콕시, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1-4 할로알킬, C1-6 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(0)Rd 또는 COORa로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 할로, CN, NO2, C1-4 알콕시, 피리딘-2-일옥시, 피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시, C2-6 알키닐, C1-4 할로알콕시, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1-4 할로알킬, C1-6 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐, 2-옥소-(2H)-피리디닐, 2-옥소-[1,3]옥사졸리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐 또는 2-옥소-[1,3]옥사지나닐이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐, 2-옥소-(2H)-피리디닐, 2-옥소-[1,3]옥사졸리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐 또는 2-옥소-[1,3]옥사지나닐은 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(0)Rd 또는 C00Ra로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, CN, C1-4 알킬, 페닐, 피리딜, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 페닐, 피리딜 또는 퀴놀리닐이고, 여기서 상기 페닐, 피리딜 또는 퀴놀리닐은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, CN, C1-4 알킬, 페닐, C1-4 알콕시 또는 C1-4 할로알킬로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W'-X'-Y'-Z'는 독립적으로 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -OZ', -C(O)-Z' 또는 -C(O)O-Z'이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 각각 1, 2 또는 3개의 할로, 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(O)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(0)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W'-X'-Y'-Z'는 독립적으로 OH, C1-4 알콕시, CN, C1-4 알킬, -O-헤테로아릴, -(C1-4 알킬)-CN, C00Ra, C(O)NRcRd 또는 NRcC(0)0Ra이다. 일부 양태에서, 각각의 -W'-X'-Y'-Z'는 독립적으로 할로, C1-4 알킬, CN, NRcC(0)Rd 또는 NReS(0)2R이다.
일부 양태에서, 각각의 -W'-X'-Y'-Z'는 독립적으로 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, -O-헤테로아릴 또는 C(O)O-Z'이다.
일부 양태에서, 각각의 -W'-X'-Y'-Z'는 독립적으로 OH, CN, 할로, C1-6 알킬, -O-헤테로아릴 또는 -C(O)O-C1-4 알킬이다.
일부 양태에서, 각각의 -W"-X"-Y"-Z"는 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, NReS(O)2Rb, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(0)Rb, C(0)NRcRd, C(0)0Ra, 0C(0)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, NReS(O)2Rb, S(O)Rb, S(0)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W"-X"-Y"-Z"는 할로, CN, NO2, OH, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 1, 2 또는 3개의 할로, 옥소, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(0)Rb C(0)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, 0C(0)NRcRd, NRcRd, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb 또는 S(O)2NRcRd로 임의로 치환된다.
일부 양태에서, 각각의 -W"-X"-Y"-Z"는 할로, CN, NO2, OH, C1-6 알콕시, C1-4 할로알콕시, 아미노, C1-4 알킬아미노, C2-8 디알킬아미노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이다.
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물이다.
Figure 112007041767455-pct00005
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIa의 화합물이다.
Figure 112007041767455-pct00006
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIb의 화합물이다.
Figure 112007041767455-pct00007
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IIIc의 화합물이다.
Figure 112007041767455-pct00008
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV의 화합물이다.
Figure 112007041767455-pct00009
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IVa의 화합물이다.
Figure 112007041767455-pct00010
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IVb의 화합물이다.
Figure 112007041767455-pct00011
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IVc의 화합물이다.
Figure 112007041767455-pct00012
일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 IV, 화학식 IVa, 화학식 IVb 또는 화학식 IVc의 화합물이고, 여기서 R3c은 H, C1-4 알킬 또는 CO-(C1-4 알킬)이다. 일부 추가의 양태에서, R3c은 H이다.
본 명세서에 여러 부분에서, 본 발명의 화합물의 치환체들은 그룹 또는 범위로 기재된다. 구체적으로, 이러한 그룹 및 범위에 속하는 모든 각각의 개별적 하위 조합들도 본 발명에 포함된다. 예를 들면, "C1-6 알킬"이란 용어는 구체적으로는 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하기 위해 사용된다.
추가로, 명료화를 위해서 개별적 양태의 맥락에서 기술된 본 발명의 특정한 특성들은 하나의 양태로 조합해서 제공될 수도 있다. 반대로, 간략화를 위해 하나의 양태의 맥락에서 기술된 본 발명의 다수의 특성들은 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위 조합들에 의해 제공될 수도 있다.
"n원"(여기서, n은 정수이다)이란 용어는 통상적으로 잔기에서 환-형성 원자의 수를 나타내고, 여기서, 환-형성 원자의 수는 n이다. 예를 들면, 피페리디닐은 6원 헤테로사이클로알킬 환의 예이고, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌은 10원 사이클로알킬 그룹의 예이다.
본원에서 사용되는 "알킬"이란 용어는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 그룹을 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예: n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸(예: n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등이 포함된다. 알킬 그룹은 1 내지 약 20개, 2 내지 약 20개, 1 내지 약 10개, 1 내지 약 8개, 1 내지 약 6개, 1 내지 약 4개, 또는 1 내지 약 3개의 탄소원자를 함유할 수 있다. "알킬레닐"이란 용어는 이가 알킬 연결 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "알케닐"은 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹의 예로는 에테닐, 프로페닐, 사이클로헥세닐 등이 포함된다. "알케닐레닐"이란 용어는 이가 알케닐 연결 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 알키닐 그룹의 예로는 에티닐, 프로피닐 등이 포함된다. "알키닐레닐"이란 용어는 이가 알키닐 연결 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환체를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 할로알킬 그룹의 예로는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "아릴"은, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 등과 같은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예: 2개, 3개 또는 4개의 융합 환을 가짐) 방향족 탄화수소를 의미한다. 일부 양태에서, 아릴 그룹은 6 내지 약 20개의 탄소원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"은 폐환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하는 비-방향족 사이클릭 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬 그룹은 모노- 또는 폴리사이클릭(예: 2개, 3개 또는 4개의 융합 환을 갖는) 그룹을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 환-형성 탄소원자는 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카닐, 아다만틸 등이 포함된다. 사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬 환에 융합된(즉, 공통의 결합을 가짐) 1개 이상의 방향족 환을 갖는 잔기, 예를 들면 펜탄, 펜텐, 헥산 등의 벤조 또는 티에노 유도체가 또한 포함된다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴" 그룹은 황, 산소 또는 질소와 같은 헤테로원자 환 원소를 1개 이상 갖는 방향족 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로아릴 그룹은 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(예: 2개, 3개 또는 4개의 융합 환을 가짐) 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 그룹의 예로는 제한됨이 없이 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등이 포함된다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 약 20개의 탄소원자를 갖고, 추가의 양태에서는 약 3 내지 약 20개의 탄소원자를 갖는다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 3 내지 약 14개, 4 내지 약 14개, 3 내지 약 7개, 또는 5 내지 6개의 환 형성 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클로알킬"은 1개 이상의 환 형성 탄소원자가 O, N 또는 S 원자와 같은 헤테로원자에 의해 대체된 폐환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함한 비-방향족 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클로알킬 그룹은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예: 2, 3 또는 4개의 융합된 환을 가짐) 시스템을 포함한다. "헤테로사이클로알킬" 그룹의 예로는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등이 포함된다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 환-형성 탄소원자 및 헤테로원자는 옥소 또는 설피도에 의해 임의로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로사이클로알킬의 정의에는 비방향족 헤테로사이클릭 환에 융합된 하나 이상의 방향족 환(즉, 공통의 결합을 가짐)을 갖는 잔기, 예를 들면, 프탈이미딜, 나프탈리미딜 및 헤테로사이클의 벤조 유도체, 예를 들면, 인돌렌 및 이소인돌렌 그룹이 포함된다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 내지 약 20개의 탄소원자를 갖고, 추가의 양태에서 약 3 내지 약 20개의 탄소원자를 갖는다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 3 내지 약 14개, 4 내지 약 14개, 3 내지 약 7개 또는 5 내지 6개의 환-형성 원자를 함유한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 3개의 이중결합 또는 삼중결합을 함유한다. 일부 양태에서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 2개의 이중결합 또는 삼중결합을 함유한다.
본원에서 사용되는 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에서 사용되는 "알콕시"는 -O-알킬 그룹을 의미한다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예: n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 그룹을 의미한다. 할로알콕시 그룹의 예는 OCF3이다.
본원에서 사용되는 "헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 의미한다. 헤테로아릴옥시의 예는 피리딘-2-일옥시[즉, -O-(피리딘-2-일)]이다.
본원에서 사용되는 "아릴알킬"은 아릴에 의해 치환된 알킬을 의미하며, "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬에 의해 치환된 알킬을 의미한다. 아릴알킬 그룹의 예는 벤질이다.
본원에서 사용되는 "아미노"는 NH2를 의미한다.
본원에서 사용되는 "알킬아미노"는 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹을 의미한다.
본원에서 사용되는 "디알킬아미노"는 2개의 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹을 의미한다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다(예: 1개 이상의 입체 중심을 가질 수 있다). 달리 언급이 없는 한, 에난티오머 및 부분입체이성체와 같은 모든 입체 이성체들도 본 발명에 포함된다. 비대칭으로 치환된 탄소원자를 함유한 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성의 출발 물질로부터 광학 활성 형태로 제조하는 방법, 예를 들면 라세미 혼합물의 분해 또는 입체선택적 합성은 당해 분야에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 다수의 기하 이성체도 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있으며, 이러한 모든 안정한 이성체들은 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성체가 기술되며, 이성체의 혼합물 또는 별개의 이성체 형태로서 단리될 수 있다.
화합물의 라세미 혼합물의 분해는 당해 분야에 공지된 임의의 수많은 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법의 한 예는 광학 활성의 염-형성 유기 산인 "키랄 분해 산"을 사용한 분별 재결정을 포함한다. 분별 재결정법에 적합한 분해 시약은, 예를 들면, D 및 L 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산과 같은 광학 활성 산, 또는 β-캄포르설폰산과 같은 각종 광학 활성 캄포르설폰산이다. 분별 결정법에 적합한 다른 분해 시약은 순수 입체 이성체 형태의 α-메틸벤질아민(예: S 및 R 형태, 또는 순수 부분입체이성체 형태), 2-페닐글리시놀, 노르에페드린, 에페드린, N-메틸에페드린, 사이클로헥실에틸아민, 1,2-디아미노사이클로헥산 등을 포함한다.
라세미 혼합물의 분해는 광학 활성의 분리 시약(예: 디니트로벤조일페닐글리신)으로 충전된 컬럼을 사용한 용출에 의해 수행될 수도 있다. 적합한 용출 용매 조성물은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 케토-에놀 호변이성체와 같은 호변이성체 형태도 포함한다.
본 발명의 화합물은 추가로 수화물 및 용매화물 뿐만 아니라 무수물 및 비용매화물 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 중간체 또는 최종 화합물에서 나타나는 원자들의 모든 동위 원소를 또한 포함할 수 있다. 동위 원소는 원자수는 같지만 질량수는 다른 원자들을 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위 원소는 삼중 수소 및 중수소를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는"이란 어구는 올바른 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 적합한 유익/유해 비율로 사람과 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여형을 지칭하기 위해 사용된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 모 화합물이 산 또는 염기성 잔기를 이의 염 형태로 전환됨으로써 개질된 본 발명의 화합물의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 염기성 잔사의 무기산 또는 유기산 염, 예를 들면, 아민; 산성 잔사의 알칼리 또는 유기 염, 예를 들면, 카복실산 등이 포함된다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 비-독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 포함하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적합한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매 중에 또는 2개의 유기 용매의 혼합물 중에 반응시켜 제조할 수 있고, 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 본원에 이의 전문이 참조로서 인용된 문헌에 기재되어 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)].
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 프로드럭을 포함한다. 본원에서 사용되는 "프로드럭"이란 용어는 포유동물 피험체에게 투여되는 경우 활성 모 약물을 방출시키는 공유결합된 임의의 캐리어를 의미한다. 프로드럭은 화합물 내에 존재하는 작용성 그룹을 개질시켜서 통상의 처리에 의해 또는 생체 내에서 모 화합물로 분할되는 개질체가 되도록 함으로써 제조할 수 있다. 프로드럭은 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실 그룹이 화합물의 임의의 그룹에 결합되고, 포유동물 피험체에게 투여되는 경우 분해되어 유리 하이드록실, 아미노, 설프하이드릴 또는 카복실 그룹을 각각 형성하는 화합물을 포함한다. 프로드럭의 예로는 본 발명의 화합물내 알콜 및 아민 작용성 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 프로드럭의 제조법 및 사용은 문헌에 기재되어 있고[참조: T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987], 이들 두 문헌은 이의 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
합성
본 발명의 신규 화합물은 유기 합성 기술 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 하기하는 방법을 당해 분야의 숙련가에게 명백한 합성 유기 화학의 합성 기술 분야에 공지된 방법 또는 이의 변형 방법과 함께 사용하여 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 다음의 일반적인 방법 및 공정을 사용하여 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 사용되지만 달리 언급이 없는 한 다른 공정 조건도 사용이 가능함을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라서 달라질 수 있으나, 이러한 조건은 통상적인 최적화 공정에 의해 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다.
본원에 기재된 공정은 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 모니터링될 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 핵 자기 공명 분광법(예: 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광분석법(예: UV-가시선), 또는 질량 분석과 같은 분광학적 수단, 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
화합물의 제조는 다양한 화학적 그룹의 보호 및 탈보호와 연관될 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적합한 보호 그룹의 선택은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학은 본원에 이의 전문이 참조조서 인용된 문헌에서 찾아볼 수 있다[참조: Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991].
본원에 기재된 방법의 반응을 적합한 용매 중에서 수행할 수 있고, 이는 유기 합성 분야의 숙련가에 의해 용이하게 선택될 수 있다. 적합한 용매는 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 반응이 수행되는 온도에서 실질적으로 비반응성일 수 있다. 즉, 온도는 용매의 냉각 온도 내지 용매의 비점의 범위일 수 있다. 주어진 반응은 하나의 용매 또는 하나 이상의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응 단계에 따라서, 특정 반응 단계에 적합한 용매를 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 하기한 반응 경로 및 방법를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 일반적으로 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화학식 1-1의 시약(여기서, X는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로이다)을 적절한 용매(예, CH2Cl2) 중에서 임의로 염기, 예를 들면, 디이소프로필 에틸 아민의 존재하에 화학식 1-2의 아민(또는 이의 염)과 반응시켜 목적하는 생성물(1-3)을 수득할 수 있다. 이의 예로서, 화학식 1-4의 염화설포닐을 화학식 1-2의 아민과 반응시켜 화학식 1-5의 설포닐 연결된 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112007041767455-pct00013
일련의 화학식 2-8의 스피로사이클릴 아민을 반응식 2에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. N-보호화된 화합물(2-1)(여기서, Pr은 아미노 보호 그룹, 예를 들면, Boc이다)을 저온에서 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 염기, 예를 들면, LDA로 처리한 다음, 1-브로모-3-메틸-2-부텐(2-2)를 가할 수 있다. 수득된 중간체(2-3)를 오존으로 처리한 다음, 메틸 설파이드로 환원시켜 알데히드(2-4)를 수득할 수 있다. 아민(2-5)에 의한 화합물(2-4)의 환원성 아민화를 용매, 예를 들면, 메탄올 중에서 환원제, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 수행할 수 있고, 생성물(2-6)을 염기, 예를 들면, 이소프로필마그네슘 브로마이드의 존재하에 환형화시켜 락탐(2-7)을 수득하고, 이를 Boc 그룹의 산성 개열화로 목적하는 아민(2-8)을 수득할 수 있다.
Figure 112007041767455-pct00014
일련의 화학식 3-7의 아민을 반응식 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. Boc 보호화된 니페코틱 에틸 에스테르(3-1)를 염기, 예를 들면, LDA로 저온에서 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 중에서 처리한 다음, 1-브로모-3-메틸-2-부텐을 가해 중간체(3-2)를 수득하고, 이를 오존으로 처리한 다음, 메틸 설파이드로 환원시켜 알데히드(3-3)를 제공할 수 있다. 아민(3-4)(여기서, Q1은, 예를 들면, 치환되거나 치환되지 않은 사이클로알킬 또는 아릴이다)에 의한 화합물(3-3)의 환원성 아민화를 용매, 예를 들면, 메탄올 중에서 환원제, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 수득한 중간체(3-5)를 염기, 예를 들면, 이소프로필마그네슘 브로마이드의 존재하에 환형화시켜 락탐(3-6)을 수득하고, 이의 Boc 그룹을 산성 개질화시켜 목적하는 피페리딘(3-7)을 수득할 수 있다.
Figure 112007041767455-pct00015
일련의 피페리딘(4-4)을 반응식 4에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물(4-1)을 부허러-베르크(Bucherer-Bergs) 조건하에, 예를 들면, 탄산암모늄 및 수성 에탄올 중의 시안화나트륨 또는 시안화칼륨을 사용하여 용이하게 스피로하이단토인(4-2)로 전환할 수 있다. DMF 중의 탄산칼륨의 존재하에 알킬 할라이드 QX(여기서, X는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로이다) 1당량으로 화합물(4-2)을 알킬화시킨 다음, DMF 중의 수소화나트륨의 존재하에 R3cX(여기서, X는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로이다)로 제2 알킬화시켜 치환된 하이단토인(4-3)을 수득할 수 있고, Boc 그룹의 산성 개열화로 목적하는 피페리딘(4-4)을 수득할 수 있다.
Figure 112007041767455-pct00016
대안적으로, 화합물(5-1)을 알킬 아민 R3cNH2 및 시안화나트륨으로 처리하여 알킬화된 하이단토인 유도체(5-2)를 수득할 수 있다. 방향족 치환된 하이단토인(5-4)을 화합물(5-2)을 방향족 보론산 또는 방향족 할라이드(5-3)과 촉매의 존재하에 커플링시켜 수득할 수 있다. Boc 그룹을 산성 개열화시켜 목적하는 피페리딘(5-4)을 수득한다(반응식 5).
Figure 112007041767455-pct00017
추가의 대안적인 경로에서, 피페리딘(6-6)을 또한 반응식 6에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 보호화된 아미노산(6-1)을 커플링제, 예를 들면, BOP를 사용하여 아민 Q-NH2와 커플링시켜 화합물(6-2)를 수득하고, 차례로, Pd 촉매의 존재하에 수소화시켜 화합물(6-3)을 수득할 수 있다. 화합물(6-3)을 메틸 클로로포르메이트 및 CH2Cl2 중의 염기, 예를 들면, 트리에틸 아민으로 처리하여 폐환을 완성하고 하이단토인(6-4)을 형성할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, R3cX(여기서, X는 이탈 그룹, 예를 들면, 할로이다)로 N 알킬화시켜 화학식 6-5의 화합물을 수득하고, 산 개열화로 화학식 6-6의 화합물을 수득할 수 있다.
Figure 112007041767455-pct00018
방법
본 발명의 화합물은 11βHSD1 및/또는 MR의 활성을 조절할 수 있다. "조절하다"란 용어는 효소 또는 수용체의 활성을 증가 또는 감소시키는 능력을 의미한 다. 따라서, 본 발명의 화합물은 효소 또는 수용체를 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 조성물과 접촉시켜 11βHSD1 및/또는 MR을 조절하는 방법에 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 본 발명의 화합물은 11βHSD1 및/또는 MR의 억제제로서 작용할 수 있다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 효소 또는 수용체의 조절이 필요한 개체에게 본 발명의 화합물의 조절 양을 투여하여 11-β-HSD1 및/또는 MR의 활성을 조절하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 추가로 세포에서 코르티손으로부터 코르티솔로의 전환을 억제하는 방법 또는 세포에서 코르티솔의 생산을 억제하는 방법을 제공하고, 여기서, 코르티솔로의 전환 또는 생산은 적어도 부분적으로 11βHSD1 활성에 의해 매개된다. 코르티손으로부터 코르티솔로의 전환속도 및 그 반대 경우의 속도를 측정하는 방법 뿐만 아니라, 세포내 코르티손 및 코르티솔의 수준을 측정하는 방법은 당해 분야에서 통상적이다.
본 발명은 추가로 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시켜 세포의 인슐린 민감성을 증가시키는 방법을 제공한다. 인슐린 민감성 측정 방법은 당해 분야에서 통상적이다.
본 발명은 추가로 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량 또는 투여량을 투여하여 개체에서(예를 들면, 환자) 11βHSD1 및/또는 MR의 이상 활성 및 과발현을 포함하는 활성 또는 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 질환의 예로는 효소 또는 수용체의 발현 또는 활성과 직접 또는 간접적으로 관련된 질환, 질병 또는 상태가 포함될 수 있 다. 11βHSD1-관련된 질환은 또한 효소 활성을 조절하여 예방되거나 개선되거나 치료될 수 있는 질환, 질병 또는 상태를 포함할 수 있다.
11βHSD1-관련된 질환의 예로는 비만, 당뇨병, 글루코스 불내성, 인슐린 내성, 고혈당증, 고혈압, 고지혈증, 인지장애, 치매, 우울증(예: 정신병적 우울증), 녹내장, 심혈관질환, 골다공증 및 염증이 포함된다. 11βHSD1-관련된 질환의 추가 예로는 대사 증후군, 2형 당뇨병, 안드로겐 과량(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증) 및 다낭난소증후군(PCOS)이 포함된다.
본 발명은 추가로, MR을 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭 또는 조성물과 접촉시켜 MR 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 조절은 억제일 수 있다. 추가의 양태에서, MR(임의로 세포내)에 알도스테론이 결합하는 것을 억제하는 방법이 제공된다. MR 활성의 측정방법 및 알도스테론 결합의 억제를 측정하는 방법은 당해 분야에서 통상적이다.
본 발명은 추가로, MR의 활성 또는 발현에 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. MR의 활성 또는 발현에 관련된 질환의 예로는 이로 한정되지 않는 고혈압 뿐만 아니라, 심혈관, 신장, 및 염증성 병리상태, 예를 들면, 심부전증, 아테롬성동맥경화증, 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 혈전증, 협심증, 말초 혈관 질환, 혈관벽 손상, 뇌졸중, 이상지질혈증, 고지단백혈증, 당뇨성 이상지질혈증, 혼합성 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 및 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 비만 대사 증후군, 인슐린 내성 및 일반적 알도스테론-관련 표적 기관 손상과 관련된 질환이 포함된다.
본원에서 사용되는 "세포"란 용어는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 있는 세포를 의미한다. 일부 양태에서, 생체외 세포는 유기체, 예를 들면, 포유동물로부터 절개된 조직 샘플의 일부분일 수 있다. 일부 양태에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 중의 세포일 수 있다. 일부 양태에서, 생체내 세포는 포유동물과 같은 유기체 내의 살아있는 세포이다. 일부 양태에서, 세포는 지방세포, 췌장 세포, 간세포, 신경세포 또는 안구를 포함하는 세포이다.
본원에서 사용되는 "접촉"이란 용어는 시험관내 시스템 또는 생체내 시스템내에 기재된 잔기를 함께 모이도록 함을 의미한다. 예를 들면, 11βHSD1 효소를 본 발명의 화합물과 "접촉"하는 것은 본 발명의 화합물을 11βHSD1을 갖는 개체 또는 환자, 예를 들면, 사람에게 투여하는 것 뿐만 아니라, 예를 들면, 본 발명의 화합물을 11βHSD1 효소를 함유하는 세포성 또는 정제된 제제를 함유하는 샘플내로 도입시킴을 포함한다.
본원에서 사용되는 "개체" 또는 "환자"란 용어는 교환적으로 사용되고, 포유동물을 포함하는 동물, 바람직하게는 마우스, 랫트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 사람이다.
본원에서 사용되는 "치료학적 유효량"이란 어구는 다음중 하나 이상을 포함하는, 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 사람에서 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 모색하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양이다:
(1) 질환의 예방; 예를 들면, 질환, 상태 또는 질병에 걸리기 쉬우나 아직 질환의 병리상태 또는 증상을 경험하지 않거나 나타내지 않은 개체에서 질환, 상태 또는 질병의 예방(비-제한적 예로는 대사 증후군, 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지혈증, 2형 당뇨병, 안드로겐 과다증(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증) 및 다낭난소증후군(PCOS)의 예방이 있다);
(2) 질환의 억제; 예를 들면, 질환, 상태 또는 질병의 병인 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 개체에서 질환, 상태 또는 질병의 억제(즉, 병리상태 및/또는 증상의 추가 발달의 저지), 예를 들면, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지혈증, 2형 당뇨병, 안드로겐 과다증(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증) 또는 다낭난소증후군(PCOS) 발생의 억제, 또는 바이러스 감염의 경우 바이러스 부하의 안정화; 및
(3) 질환의 호전; 예를 들면, 질환, 상태 또는 질병의 병리상태 또는 증상을 경험하고 있거나 나타내는 개체에서 질환, 상태 또는 질병의 개선(즉, 병인 및/또는 증상의 회복), 예를 들면, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지혈증, 2형 당뇨병, 안드로겐 과다증(다모증, 월경 불순, 과안드로겐증) 및 다낭난소증후군(PCOS)의 중증도 감소, 또는 바이러스 감염의 경우 바이러스 부하의 감소.
약제학적 제형 및 투여형
약제로서 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물을 약제학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 이들 조성물은 약제학적 기술분야에 익히 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 국소 치료 또는 전신 치료가 요망되는지 여부에 따라서 및 치료되는 영역 에 따라서 다양한 경로로 투여할 수 있다. 투여는 국소(안구, 및 비내, 질 및 직장 전달을 포함하는 점막을 포함), 폐(예를 들면, 분무제를 포함하는 산제 또는 에어로졸의 흡입 또는 통기; 기관내, 비내, 표피 및 경피), 안구, 경구 또는 비경구 투여일 수 있다. 안구 전달을 위한 방법은 국소 투여(점안액), 결막하, 안구주위 또는 유리체내 주사, 또는 벌룬 카테터 또는 안구 삽입물의 결막낭에의 삽입술을 포함할 수 있다. 비경구 투여는 정맥내, 동맥내, 피하, 복강내 또는 근육내 주사 또는 주입; 또는 두개내, 예를 들면 척수강내 또는 뇌실내 투여를 포함한다. 비경구 투여는 단일 일시(bolus) 투여 형태이거나, 예를 들면 연속적 관류 펌프에 의해 이루어질 수 있다. 국소 투여를 위한 약제학적 조성물 및 제형은 경피 패치, 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌제, 분무제, 액제 및 산제를 포함할 수 있다. 통상의 약제학적 담체, 수성 분말 또는 유성 기재, 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서 상기 본 발명의 화합물 하나 이상과 함께 약제학적으로 허용되는 담체 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물을 또한 포함한다. 본 발명의 조성물의 제조시 활성 성분은 전형적으로는 부형제와 함께 혼합되거나 부형제에 의해 희석되거나 예로서 캡슐, 샤세(sachets), 종이 또는 기타 용기 형태의 캐리어 내에 포장된다. 부형제가 희석제로서 사용되는 경우, 활성 성분을 위한 비이클, 담체 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 재료일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 환제, 산제, 로젠지, 샤세, 카세(cachets), 엘릭서제, 현탁제, 에멀젼, 용액제, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질), 예를 들면 10중량% 이하의 활성 화합물을 함유한 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌제, 멸균 주사액 및 멸균 포장 분말 형태일 수 있다.
조성물의 제조시, 활성 화합물은 다른 성분들과 배합되기 전에 적합한 입도로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우에는 200메쉬 미만의 입도로 분쇄될 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우에는 조성물 내에서 실질적으로 균일한 분포를 제공하기 위하여 입도를 예를 들면 약 40메쉬로 조절하여 분쇄할 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예로는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 겔라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 포함된다. 조성물은 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필하이드록시-벤조에이트와 같은 방부제; 감미제; 및 풍미제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여, 환자에게 투여된 후에 활성 성분의 신속하거나 지연 또는 지체된 방출을 제공하도록 제조될 수 있다.
조성물은 각각의 용량이 약 5 내지 약 100mg, 보다 일반적으로는 약 10 내지 약 30mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 제형화될 수 있다. "단위 투여형"이란 용어는 사람 피험체 및 다른 포유류에 대한 단위 투여에 적합한 물리적으로 분리된 단위이고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 관련하여 목적하는 치료학적 효과를 제공하기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 포함한다.
활성 화합물은 광범위한 투여 범위에서 효과적일 수 있고, 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 통상 의사가 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별적인 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자의 징후의 중증도 등을 포함하는 관련 상황에 따라 결정할 수 있다.
고체 조성물, 예를 들면, 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 부형제와 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질한 혼합물을 포함하는 고체 예비제형 조성물을 형성시킨다. 예비제형 조성물을 균질하다고 언급하는 경우, 활성 성분은 통상적으로 완전히 균일하게 조성물에 분산되어 조성물은 용이하게 동량의 유효한 단위 투여형, 예를 들면, 정제, 환제 및 캡슐제로 분할할 수 있다. 이러한 고체 예비제형을, 예를 들면, 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 500mg을 포함하는 상기한 형태의 단위 투여형으로 분할한다.
본 발명의 정제 또는 환제는 피복되거나 그밖에 합성되어 연장된 작용 이점을 제공하는 투여형을 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 외부 투여 성분은 내부 투여 성분을 덮는 외피 형태이다. 2개의 성분은 위에서 분해되는 것을 억제하고 내부 성분이 십이지장으로 온전한 상태로 통과되거나 방출 지연되도록 하는 장(enteric) 층으로 분리될 수 있다. 다양한 물질은 이러한 장 층 또는 피복물로 사용될 수 있고, 이러한 물질은 다수의 중합체산 및 중합체산의 혼합물을 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세 테이트와 함께 포함한다.
본 발명의 화합물 및 조성물이 경구 투여 또는 주사로 혼입될 수 있는 액체 형태는 수용액, 적합한 향미 시럽, 수성 또는 유성 현탁제 및 식용 오일, 예를 들면, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유를 포함하는 향미 에멀젼 뿐만 아니라 엘릭서제 및 유사한 약제학적 비이클을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁제, 및 산제를 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기한 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 조성물은 경구 또는 코 호흡 경로로 국소 또는 전신 효과를 위해 투여된다. 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접적으로 호흡할 수 있거나, 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁제 또는 분말 조성물을 제형을 적합한 방법으로 전달하는 장치로부터 경구 또는 비강 투여할 수 있다.
환자에게 투여되는 화합물 또는 조성물의 양은 투여될 물질, 투여 목적, 예를 들면, 예방 또는 치료, 환자의 상태, 투여 방법 등에 따라서 가변적일 수 있다. 치료학적 적용에서, 조성물을 이미 질환을 앓고 있는 환자에게 당해 질환 및 이의 합병증의 증상을 치료하거나 적어도 부분적으로 정지시키는데 충분한 양으로 투여할 수 있다. 유효 투여량은 요인, 예를 들면, 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중 및 전반적 상태 등에 따라서, 치료되는 질환 상태 뿐만 아니라, 담당 주치의의 판단에 의해 좌우될 수 있다.
환자에게 투여되는 조성물은 상기한 약제학적 조성물의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술로 멸균될 수 있거나, 멸균 여과될 수 있다. 수용액을 사용하기 위해 패킹하거나, 동결건조시킬 수 있고, 동결건조 제형은 투여 전에 멸균 수성 담체와 배합할 수 있다. 화합물 제형의 pH는 통상적으로 3 내지 11, 보다 바람직하게는 5 내지 9, 가장 바람직하게는 7 내지 8일 수 있다. 특정한 상기한 부형제, 담체 또는 안정화제의 사용은 약제학적 염을 형성할 수 있다는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물의 치료학적 투여량은, 예를 들면, 특정 치료방법, 화합물의 투여 방법, 환자의 건강 및 상태, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 다양할 수 있다. 약제학적 조성물 중 본 발명의 화합물의 비율 또는 농도는 투여량, 화학적 특성(예를 들면, 소수성) 및 투여 경로를 포함하는 다수의 요인에 따라서 가변적일 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 비경구 투여로 화합물 약 0.1 내지 약 10% w/v를 포함하는 생리학적 수성 완충 용액 중에 제공될 수 있다. 몇가지 통상적인 투여량 범위는 1일 약 1㎍/체중kg 내지 약 1g/체중kg이다. 일부 양태에서, 투여 범위는 1일 약 0.01mg/체중kg 내지 약 100mg/체중kg이다. 투여량은 질환 또는 질병의 형태 및 진행 정도, 특정 환자의 전반적 건강 상태, 선택된 화합물의 상대적 생물학적 효능, 부형제의 제형 및 이의 투여 경로와 같은 변수에 따라 좌우될 수 있다. 효과적인 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여-반응 곡선으로부터 외삽할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 약제학적 제제, 예를 들면, 항-바이러스 제제, 항 체, 면역 억제제, 소염제 등을 포함할 수 있는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 배합하여 제형화할 수 있다.
표지된 화합물 및 검정 방법
본 발명의 다른 측면은 방사성-영상화에서 유용할 뿐만 아니라, 시험관내 및 생체내 검정에서 사람을 포함하는 조직 샘플에서 효소를 국소화하고 정량화하고, 방사선-표지된 화합물의 억제 결합으로 리간드를 확인하는데 유용한 표지된(방사선-표지된, 형광-표지된 등) 본 발명의 화합물과 관련된다. 따라서, 본 발명은 이러한 표지된 화합물을 포함하는 효소 검정을 포함한다.
본 발명은 추가로 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다. "동위원소" 또는 "방사선-표지된" 화합물은 하나 이상의 원자가 전형적으로 천연에서 발견되는(즉, 천연발생적) 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되거나 치환된 본 발명의 화합물이다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 적합한 방사선핵종은 2H(또한 중수소로 D로 기재됨), 3H(또한 삼중수소로 T로 기재됨), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I 및 131I를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 당해 방사선-표지된 화합물내에 혼입되는 방사선핵종은 이러한 방사선-표지된 화합물의 특수한 적용에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들면, 시험관내 수용체 표지화 및 경쟁 검정에서, 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I 또는 35S가 혼입된 화합물이 일반적으로 가장 유용할 수 있다. 방사성-영상화 적용을 위해, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br 또는 77Br이 일반적으로 가장 유용할 수 있다.
"방사선-표지된 화합물"은 하나 이상의 방사선핵종이 혼입된 화합물로 이해된다. 일부 양태에서, 방사선핵종은 3H, 14C, 125I , 35S 및 82Br로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 발명의 표지된 화합물은 형광 라벨을 함유한다.
유기 화합물내로 방사성-동위원소 및 형광 라벨을 도입하기 위한 합성 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명의 표지된(방사성-표지된, 형광-표지된 등) 화합물은 화합물을 확인/평가하기 위해 스크리닝 검정에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 표지된 신규 합성되거나 확인된 화합물(즉, 시험 화합물)은 표지의 트랙킹을 통해 11βHSDl 또는 MR와 접촉시 농도 다양성을 모니터링함으로써 11βHSDl 또는 MR과의 결합 능력을 평가할 수 있다. 예를 들면, (표지된) 시험 화합물은 11βHSDl 또는 MR에 결합하는 공지된 또 다른 화합물(즉, 표준 화합물)의 결합을 감소시키는 능력을 평가할 수 있다. 따라서, 시험 화합물의 11βHSDl 또는 MR에 결합하는 표준 화합물과의 경쟁 능력은 직접적으로 이의 결합 친화력과 관련이 있다. 대조적으로, 일부 기타 스크리닝 분석에서, 표준 화합물은 표지되고 시험 화합물은 표지되지 않는다. 따라서, 표지된 표준 화합물의 농도는 표준 화합물과 시험 화합물 간의 경쟁력을 평가하기 위해 모니터링되고, 시험 화합물의 상대적인 결합 친화력을 조사한다.
키트
본 발명은 또한 11βHSD1-관련된 또는 MR-관련된 질환 또는 질병, 비만, 당뇨병 및 본원에 언급된 다른 질환의 치료 또는 예방에 유용한, 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 키트를 포함한다. 이러한 키트는 추가로, 경우에 따라, 당해 기술 분야의 숙련가가 쉽게 인지할 수 있는 하나 이상의 다양한 통상적인 약제학적 키트 성분, 예를 들면, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 갖는 용기, 추가의 용기 등을 포함할 수 있다. 투여되는 성분의 양, 투여 지침, 및/또는 성분 혼합 지침을 나타내는 삽입물 또는 라벨과 같은 지침서가 키트에 포함될 수도 있다.
본 발명은 구체적 예로서 보다 상세하게 기재될 수 있다. 다음 실시예는 예시적인 목적으로 제공되고, 본 발명을 이러한 방법으로 제한하려는 의도는 아니다. 당해 분야의 숙련가는 본질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 변경되거나 개질되는 다양한 비필수 파라미터를 용이하게 인지할 수 있다. 실시예 부분의 화합물은 본원에 제공된 하나 이상의 검정에 따라 11-β-HSD1 또는 MR의 억제제로서 밝혀졌다.
실시예 1
Figure 112007041767455-pct00019
7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
단계 1. 1-3급-부틸 3-에틸 3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)피페리딘-1,3-디카복실레이트
Figure 112007041767455-pct00020
THF(30㎖) 중의 1-3급-부틸 3-에틸 피페리딘-1,3-디카복실레이트(2.6g, 10.0mmol) 용액에 LDA(6.7㎖, 12.0mmol, 헵탄/테트라하이드로푸란/에틸벤젠 중의 1.8M 용액)를 -78℃에서 천천히 가하고, 혼합물을 1시간 동안 -55℃로 천천히 가온시켰다. 당해 혼합물에, 1-브로모-3-메틸-2-부텐(1.55g, 10.5mmol)을 천천히 가하고, 반응물을 실온으로 가온시킨 다음, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 NH4Cl로 퀸칭시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 배합된 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성물(2.75g, 85%)을 헥산/에틸 아세테이트로 용리되는 콤비플래시(CombiFlash)로 정제하였다.
단계 2. 1-3급-부틸 3-에틸 3-(2-옥소에틸)피페리딘-1,3-디카복실레이트
Figure 112007041767455-pct00021
CH2Cl2(100mL) 중의 1-3급-부틸 3-에틸 3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)피페리딘-1,3-디카복실레이트(2.75g, 8.5mmol)를 -78℃로 냉각시키고, 오존을 담청색이 관찰될 때까지(약 15분 동안) 반응 혼합물에 통과시켰다. 그 다음, 질소를 용액에 통과시켜 과량의 오존을 제거하였다. 디메틸 설파이드(10㎖)를 가하고, 반응물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 생성물(2.5g)을 수득하였다.
단계 3. 1-3급-부틸 3-에틸 3-{2-[(시스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노]에틸}피페리딘-1,3-디카복실레이트
Figure 112007041767455-pct00022
DIPEA(1.05당량)를 메탄올(2.0㎖) 중의 시스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(0.080g, 0.53mmol) 용액에 가하고, 5분 동안 교반하고, 당해 용액에 1-3급-부틸 3-에틸 3-(2-옥소에틸)-피페리딘-1,3-디카복실레이트(0.15g, 0.5mmol)을 가한 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.21g, 1.0mmol)를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. AcOH를 가해 반응물을 산성화시키고, 물로 희석하고, 에테르로 추출하고, 1N NaOH를 가해 수성 상을 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물(0.17g, 85%)을 수득하였다. LC-MS: 399.2(M+H)+.
단계 4. 3급-부틸 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
Figure 112007041767455-pct00023
이소-프로필마그네슘 브로마이드(THF 중의 1.0M, 1.5㎖)를 0℃에서 1-3급-부틸 3-에틸 3-{2-[(시스-4-하이드록시사이클로헥실)아미노]에틸}피페리딘-1,3-디카복실레이트(0.15g, 0.38mmol) 용액에 천천히 가하고, 혼합물을 1시간 동안 당해 온도에서 교반하였다. 그 다음, 반응물을 냉수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물(0.11g, 85%)을 수득하였다. LC-MS: 353.2(M+H)+, 297.1(M+H-56)+.
단계 5. 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4,5]데칸-1-온 하이드로클로라이드
Figure 112007041767455-pct00024
염화수소(2.0㎖, 1,4-디옥산 중의 4.0M)를 에틸 아세테이트(0.5㎖) 중의 3급-부틸 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트(0.10g) 용액에 실온에서 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거하여 생성물을 수득하였다. LC-MS: 253.2(M+H)+.
단계 6. 7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
CH2Cl2(1.0㎖) 중의 3-클로로-2-메틸벤젠설포닐 클로라이드(0.050g, 0.22mmol) 용액을 CH2Cl2(1.0㎖) 중의 2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드(0.060g, 0.2mmol) 및 DIPEA(0.10㎖, 0.6mmol) 혼합물에 0℃에서 천천히 가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 희석된 HCl, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 CH2Cl2/Et0Ac로 용리되는 콤비플래시로 정제하였다. LC-MS: 441.2/443.2(M+H)+.
실시예 2
7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00025
당해 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 441.1/443.1(M+H)+.
실시예 3
7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-(2-메틸페닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00026
당해 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 433.1/435.1(M+H)+.
실시예 4
7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-페닐-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00027
당해 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 419.2/421.2(M+H)+.
실시예 5
트랜스-4-{7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일} 사이클로헥산카보니트릴
Figure 112007041767455-pct00028
당해 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 450.2/452.2(M+H)+.
실시예 6
7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-사이클로헵틸-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00029
당해 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 439.1/441.1(M+H)+.
실시예 7
7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-사이클로헥실-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00030
당해 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 425.1/427.1(M+H)+.
실시예 8
7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-(4-메틸피리딘-3-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00031
당해 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 434.1/435.1(M+H)+.
실시예 9
7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-[시스-4-(피리딘-2-일옥시)사이클로헥실]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00032
당해 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 518.2/520.2(M+H)+.
실시예 10
7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-[시스-4-(피리딘-3-일옥시)사이클로헥실]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00033
당해 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 518.2/520.2(M+H)+.
실시예 11
7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-[시스-4-(피리딘-4-일옥시)사이클로헥실]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00034
당해 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 518.2/520.2(M+H)+.
실시예 12
2-(1-아다만틸)-7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00035
당해 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 477.2/479.2(M+H)+.
실시예 13
7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-(1-메틸-2-페닐에틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00036
당해 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 461.1/463.1(M+H)+.
실시예 14
(5R)-7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-사이클로헵틸-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00037
당해 화합물을 키랄 컬럼을 사용하여 제조하여 실시예 6의 에난티오머를 분리하였다. LC-MS: 439.1/441.1(M+H)+.
실시예 15
(5S)-7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-사이클로헵틸-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00038
당해 화합물을 실시예 1의 합성과 같은 방법을 사용하여 제조하였다. LC-MS: 439.1/441.1(M+H)+.
실시예 16
시스-4-{7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일}사이클로헥산카보니트릴
Figure 112007041767455-pct00039
당해 화합물을 실시예 1의 합성과 같은 방법을 사용하여 제조하였다. LC-MS: 450.2/452.2(M+H)+.
실시예 17
2-사이클로헥실-7-(2-플루오로페닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00040
당해 화합물을 실시예 1, 단계 1-5의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용한 다음, 마이크로웨이브 매개된 아민/아릴 커플링 방법으로 제조하였다.
DMSO(0.5㎖) 중의 2-사이클로헥실-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드(0.025g, 0.000092mol), 1-브로모-2-플루오로벤젠(0.032g, 0.00018mol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(0.026g, 0.00027mol)의 혼합물을 180℃의 마이크로웨이브에서 5분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 조악한 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다. LC-MS: 331.2(M+H)+.
실시예 18
2-사이클로헥실-7-(4-플루오로페닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00041
당해 화합물을 실시예 17의 합성과 같은 방법을 사용하여 제조하였다. LC-MS: 331.2(M+H)+.
실시예 19
2-사이클로헥실-7-(3-플루오로페닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00042
당해 화합물을 실시예 17의 합성과 같은 방법을 사용하여 제조하였다. LC-MS: 331.2(M+H)+.
실시예 20
2-사이클로헥실-7-페닐-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00043
당해 화합물을 실시예 17의 합성과 같은 방법을 사용하여 제조하였다. LC-MS: 313.2(M+H)+.
실시예 21
7-(4-플루오로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00044
당해 화합물을 실시예 17의 합성과 같은 방법을 사용하여 제조하였다. LC-MS: 347.2(M+H)+.
실시예 22
7-(3-플루오로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00045
당해 화합물을 실시예 17의 합성과 같은 방법을 사용하여 제조하였다. LC-MS: 347.2(M+H)+.
실시예 23
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-페닐-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00046
당해 화합물을 실시예 17의 합성과 같은 방법을 사용하여 제조하였다. LC-MS: 329.2(M+H)+.
실시예 26
메틸 1-[7-(2-플루오로페닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일]사이클로프로판카복실레이트
Figure 112007041767455-pct00047
당해 화합물을 실시예 1, 단계 1-3의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용한 다음, 하기 환원성 아민화/환형화 및 아민/아릴 커플링 방법을 수행하여 제조하였다.
4N HCl(1.5㎖)를 갖는 MeOH(3㎖) 중의 1-아미노사이클로프로판카복실산(0.10g, 0.00099mol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 카복실산이 성공적으로 메틸 에스테르로 전환되었음을 나타내었다(m/z 116.3). 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 메틸 에스테르 HCl 염 150mg을 수득하였다. 당해 메틸 에스테르에 1,2-디클로로에탄(1.5㎖, 0.019mol) 중의 1-3급-부틸 3-에틸 3-(2-옥소에틸)피페리딘-1,3-디카복실레이트(0.25g, 0.00084mol) 및 트리에틸아민(190㎕, 0.0013mol)을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 교반하에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.35g, 0.0017mol)를 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물 70℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. LCMS 데이타는 스피로 환이 형성되고, 메틸 에스테르가 가수분해되었음을 나타내었다(m/z 283.0, (M-Bu+2H)+). 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 용액를 1N HCl, 물 및 염수로 세척하고, Na2S04 상에 건조시켰다. 여과한 다음, 여과물을 농축시켜 조악한 물질 300mg을 수득하였다. 잔여물을 4N HCl-디옥산 중의 MeOH(2㎖) 용액으로 2시간 동안 교반하여 메틸 에스테르를 형성하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하여 목적하는 생성물 268mg을 수득하였다. LC-MS: 253.2(M+H)+.
실시예 27
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00048
당해 화합물을 실시예 1, 단계 1-5의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용한 다음, 하기 마이크로웨이브 매개된 아민/아릴 커플링 방법을 사용하여 제조하였다.
N-메틸피롤리디논(800㎕, 0.008mol) 중의 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드(5mg, 0.00002mol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(6mg, 0.00003mol) 및 트리에틸아민(20㎕, 0.0001mol) 혼합물을 180℃의 마이크로웨이브에서 10분 동안 조사하였다. 냉각시킨 다음, 이를 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 1.7mg을 수득하였다. LC-MS: 398.3(M+H)+.
실시예 28
6-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]니코티노니트릴
Figure 112007041767455-pct00049
당해 화합물을 실시예 27의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 355.3(M+H)+.
실시예 29
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-메톡시피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00050
당해 화합물을 실시예 1, 단계 1-5의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용한 다음, 하기 마이크로웨이브 매개된 아민/아릴 커플링 방법을 사용하여 제조하였다.
N-메틸피롤리디논(1.0㎖, 0.010mol) 중의 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드(35mg, 0.00012mol), 2-브로모-6-메톡시피리딘(34mg, 0.00018mol), 트리에틸아민(200㎕, 0.001mol) 및 요오드화구리(I)(28mg, 0.00014mol) 혼합물을 180℃의 마이크로웨이브에서 20분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 조악한 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 8.3mg을 수득하였다. LC-MS: 360.3(M+H)+.
실시예 30
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-메틸피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00051
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 344.3(M+H)+.
실시예 31
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(5-메틸피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00052
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 344.3(M+H)+.
실시예 32
7-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00053
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 348.3(M+H)+.
실시예 33
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00054
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 398.3(M+H)+.
실시예 34
(5S)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00055
당해 화합물을 실시예 27의 키랄 분리로 제조하였다. LC-MS: 398.3(M+H)+.
실시예 35
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00056
당해 화합물을 실시예 27의 키랄 분리로 제조하였다. LC-MS: 398.3(M+H)+.
실시예 36
7-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00057
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 348.3(M+H)+.
실시예 37
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(3-메틸피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00058
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 344.2(M+H)+.
실시예 38
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(4-메톡시피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00059
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 360.3(M+H)+.
실시예 39
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-피리딘-2-일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00060
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 330.3(M+H)+.
실시예 40
(5R)-2-사이클로헥실-7-페닐-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00061
당해 화합물을 실시예 17의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용한 다음, 키랄 컬럼을 사용하여 에난티오머를 분리하여 제조하였다. LC-MS: 313.3(M+H)+.
실시예 41
(5S)-2-사이클로헥실-7-페닐-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00062
당해 화합물을 실시예 17의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조하였다. LC-MS: 313.3(M+H)+.
실시예 42
7-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00063
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 432.2(M+H)+.
실시예 43
4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크 -7-일]벤조니트릴
Figure 112007041767455-pct00064
당해 화합물을 NaO-(t-Bu)를 K2CO3로 교체하는 것을 제외하고 실시예 17의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 354.2(M+H)+.
실시예 44
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00065
당해 화합물을 실시예 1, 단계 1-5의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용한 다음, 하기 마이크로웨이브 매개된 아민/아릴 커플링 방법을 사용하여 제조하였다.
1,4-디옥산(1.0㎖, 0.013mol) 중의 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드(25mg, 0.000086mol), 1-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤젠(29mg, 0.00013mol), 나트륨 3급-부톡사이드(28mg, 0.00029mol), 팔라듐 아세테이트(0.6mg, 0.000002mol) 및 2-{디-3급-부틸포스피노)바이페닐(0.8mg, 0.000002mol)의 혼합물을 100℃에서 교반하에 16시간 동안 가열하였다. LCMS는 대부분의 목적하는 생성물이 케톤으로 산화되었음을 나타내어, 조악한 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(0.2㎖) 중의 L-셀렉트리드(selectrideR) 1.0M을 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. LCMS는 케톤이 알코올로 전환되었음을 나타내었다. 조악한 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 5.2mg을 수득하였다. LC-MS: 397.2(M+H)+.
실시예 45
3-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴
Figure 112007041767455-pct00066
당해 화합물을 실시예 43의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 372.2(M+H)+.
실시예 46
4-(2-사이클로헥실-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일)벤조니트릴
Figure 112007041767455-pct00067
당해 화합물을 실시예 43의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 338.3(M+H)+.
실시예 47
4-(2-사이클로헥실-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일)-3-플루오로벤조니트릴
Figure 112007041767455-pct00068
당해 화합물을 실시예 43의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 356.3(M+H)+.
실시예 48
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(피페리딘-1-일카보닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00069
당해 화합물을 실시예 1, 단계 1-5의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용한 다음, 우레아 커플링 방법을 수행하여 제조하였다.
단계 1. 4-니트로페닐 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
염화메틸렌(4㎖, 0.06mol) 중의 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드(0.30g, 0.0010mol), p-니트로페닐 클로로포르메이트(0.25g, 0.0012mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(540㎕, 0.0031mol) 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 조악한 반응 혼합물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 120mg을 수득하였다.
단계 2. 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(피페리딘-1-일카보닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
테트라하이드로푸란(0.5㎖, 0.006mol) 중의 4-니트로페닐 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트(30mg, 0.00007mol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(25.0㎕, 0.000144mol) 및 피페리딘(10㎕, 0.0001mol)을 가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 조악한 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 364.3(M+H)+.
실시예 49
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(피롤리딘-1-일카보닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00070
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 350.3(M+H)+.
실시예 50
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00071
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 438.3(M+H)+.
실시예 51
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00072
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 440.3(M+H)+.
실시예 52
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]- 2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00073
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 441.2(M+H)+.
실시예 53
7-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00074
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 459.2(M+H)+.
실시예 54
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-({4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카보닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00075
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 509.2(M+H)+.
실시예 55
2-사이클로헥실-7-이소니코티노일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00076
당해 화합물을 실시예 1, 단계 1-5의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용한 다음, 하기 아실화 방법을 수행하여 제조하였다.
아세토니트릴(0.5㎖, 0.01mol) 중의 2-사이클로헥실-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드(15mg, 0.000055mol), 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(12mg, 0.000066mol) 및 트리에틸아민(27㎕, 0.00019mol) 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조악한 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 18mg을 수득하였다. LC-MS: 342.3(M+H)+.
실시예 56
7-벤조일-2-사이클로헥실-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00077
당해 화합물을 실시예 55의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 57
2-사이클로헥실-7-(피리딘-3-일카보닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00078
당해 화합물을 실시예 55의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 342.3(M+H)+.
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실시예 59
7-벤조일-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00080
당해 화합물을 실시예 55의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 357.2(M+H)+.
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실시예 61
이소프로필 {4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112007041767455-pct00082
단계 1. 7-(4-아미노페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자 스피로[4.5]데칸-1-온
메탄올(5㎖, 0.1mol) 중의 2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(4-니트로페닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(0.13g, 0.00028mol, 실시예 43의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조) 및 10% Pd/C(활성화된) 혼합물을 H2 대기(벌룬)하에 1.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 목적하는 생성물을 정량 수율로 수득하였다. LC-MS: 344.3(M+H)+.
단계 2. 이소프로필 {4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트
염화메틸렌(300㎕, 0.005mol) 중의 7-(4-아미노페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(20mg, 0.00006mol), 이소프로필 클로로포르메이트(11mg, 0.000087mol) 및 트리에틸아민(20㎕, 0.0002mol) 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 조악한 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 17.4mg을 수득하였다. LC-MS: 430.3(M+H)+.
실시예 62
프로프-2-인-1-일 {4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112007041767455-pct00083
당해 화합물을 실시예 61의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 426.3(M+H)+.
실시예 63
메틸 {4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112007041767455-pct00084
당해 화합물을 실시예 61의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 402.2(M+H)+.
실시예 64
N-{4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}아세트아미드
Figure 112007041767455-pct00085
당해 화합물을 실시예 61의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 386.3(M+H)+.
실시예 65
N-{4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드
Figure 112007041767455-pct00086
당해 화합물을 실시예 61의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 412.3(M+H)+.
실시예 66
이소프로필 {3-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112007041767455-pct00087
당해 화합물을 실시예 61의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 448.3(M+H)+.
실시예 67
프로프-2-인-1-일 {3-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트
Figure 112007041767455-pct00088
당해 화합물을 실시예 61의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 444.3(M+H)+.
실시예 68
메틸 {3-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112007041767455-pct00089
당해 화합물을 실시예 61의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 420.3(M+H)+.
실시예 69
N-{3-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드
Figure 112007041767455-pct00090
당해 화합물을 실시예 61의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 430.3(M+H)+.
실시예 70
7-(4-클로로피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00091
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 365.3(M+H)+.
실시예 71
2-사이클로헥실-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4. 5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00092
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 382.2(M+H)+.
실시예 72
2-사이클로헥실-7-피리딘-2-일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00093
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 314.3(M+H)+.
실시예 73
7-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-사이클로헥실-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00094
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 416.2(M+H)+.
실시예 74
2-사이클로헥실-7-(피페리딘-1-일카보닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00095
당해 화합물을 실시예 1, 단계 1-5의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용한 다음, 우레아 커플링 방법을 수행하여 제조하였다.
염화메틸렌(0.5㎖, 0.008mol) 중의 2-사이클로헥실-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드(20mg, 0.00007mol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(14.0㎕, 0.0000806mol)을 가하고, 용액을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, N,N-카보닐디이미다졸(24mg, 0.00015mol)을 가하였다. 반응 혼합물 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 피페리딘(6.2mg, 0.00007mol)을 가하고, 12시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 완료시키기 위해 혼합물을 170℃의 마이크로웨이브 조사하에 1시간 동안 가열하였다. 조악한 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 348.2(M+H)+.
실시예 75
2-사이클로헥실-7-(피롤리딘-1-일카보닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00096
당해 화합물을 실시예 74의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 334.2(M+H)+.
실시예 76
2-사이클로헥실-7-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00097
당해 화합물을 실시예 74의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 422.2(M+H)+.
실시예 77
2-사이클로헥실-7-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00098
당해 화합물을 실시예 74의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 424.2(M+H)+.
실시예 78
2-사이클로헥실-7-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00099
당해 화합물을 실시예 74의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 79
2-사이클로헥실-7-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00100
당해 화합물을 실시예 74의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 443.2(M+H)+.
실시예 80
2-사이클로헥실-7-({4-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카보닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00101
당해 화합물을 실시예 74의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 493.2(M+H)+.
실시예 83
2-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]니코티노니트릴
Figure 112007041767455-pct00102
당해 화합물을 실시예 27의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 355.2(M+H)+.
실시예 84
7-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00103
당해 화합물을 실시예 27의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 364.2/366.2(M+H)+.
실시예 85
7-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00104
당해 화합물을 실시예 27의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 398.2/400.2/402.2(M+H)+.
실시예 86
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00105
당해 화합물을 실시예 27의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 398.2(M+H)+.
실시예 87
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00106
당해 화합물을 실시예 27의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 412.3(M+H)+.
실시예 88
메틸 6-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]니코티네이트
Figure 112007041767455-pct00107
당해 화합물을 실시예 27의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 388.2(M+H)+.
실시예 89
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-이소퀴놀린-1-일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00108
당해 화합물을 실시예 27의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 380.3(M+H)+.
실시예 90
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-퀴놀린-2-일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00109
당해 화합물을 실시예 27의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 380.2(M+H)+.
실시예 91
N-{3-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}아세트아미드
Figure 112007041767455-pct00110
당해 화합물을 실시예 61의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 404.3(M+H)+.
실시예 92
(5R)-2-(2-클로로페닐)-7-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct00968
단계 1. 1-3급-부틸 3-에틸 3-(2-클로로에틸)피페리딘-1,3-디카복실레이트
리튬 디이소프로필아미드(THF 중의 1.8M, 3.9㎖)를 -78℃에서 테트라하이드로푸란(20㎖, 0.2mol) 중의 1-3급-부틸 3-에틸 피페리딘-1,3-디카복실레이트(1.50g, 0.00583mol) 용액에 천천히 가하고, 혼합물을 약 1시간 동안 교반하면서 온도를 약 -50℃로 가온시켰다. 1-브로모-2-클로로-에탄(0.75㎖, 0.0082mol)을 혼합물에 천천히 가한 다음, 수득된 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl로 퀸칭하고, 에틸 에테르로 2회 추출하였다. 배합된 유기 층을 건조시키고, 진공하에 농축시켜 조악한 생성물을 수득하고, 이를 헥산/EtOAc(최대 EA 20%)로 용리되는 콤비플래시로 정제하였다.
단계 2. 3급-부틸 (5S)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 및 3급-부틸 (5R)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
리튬 헥사메틸디실라지드(테트라하이드로푸란 중의 1.0M, 2.5㎖)를 테트라하이드로푸란(4.0㎖, 0.049mol) 중의 o-클로로아닐린(0.14g, 0.0011mol) 용액에 -78℃에서 천천히 가하고, 30분 동안 교반하였다. 당해 혼합물에 THF(0.5㎖) 중의 1-3급-부틸 3-에틸 3-(2-클로로에틸)피페리딘-1,3-디카복실레이트(0.320g, 0.00100mol) 용액에 가하고, 수득된 혼합물을 추가의 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(2㎖) 첨가로 퀸칭시키고, 용매를 진공하에 제거하여 라세미체 생성물을 수득하고, 이를 콤비플래시(12g 컬럼, 최대 EtOAc 30%인 헥산/EtOAc로 용리)로 정제하여 목적하는 라세미체(0.26g, 72%)를 수득하였다. LC-MS: 309.1(M+ H-3급-Bu(56))+. 순수한 에난티오머를 키랄 컬럼으로 분리하였다. 더 짧은 체류 시간 피크는 S-에난티오머로서 밝혀졌고, 더 긴 체류 시간 피크는 R-에난티오머로서 밝혀졌다 (R-에난티오머가 활성 화합물로 밝혀졌다).
단계 3. (5R)-2-(2-클로로페닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드
염화수소(1,4-디옥산 중의 4.0M, 2.0㎖)를 에틸 아세테이트(0.5㎖) 중의 3급-부틸 (5R)-2-(2-클로로페닐-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트(0.103g, 0.000283mol) 용액에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 265.2(M+H)+.
단계 4. (5R)-2-(2-클로로페닐)-7-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
N,N-디메틸포름아미드(0.4㎖, 0.005mol) 중의 (5R)-2-(2-클로로페닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드(18.2mg, 0.0000604mol), 2,3,5-트리클로로피리딘(16mg, 0.000091mol) 및 트리에틸아민(0.025㎖, 0.00018mol) 혼합물을 마이크로웨이브로 조사하여 혼합물을 180℃로 20분 동안 가열하였다. 조악한 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 410.1/412.1/414.0(M+H)+.
실시예 93
2-(2-클로로페닐)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00624
N-메틸피롤리디논(0.4㎖, 0.005mol) 중의 2-(2-클로로페닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(16.0mg, 0.0000604mol, 실시예 1, 단계 1-5의 합성과 같은 방법을 사용하여 제조), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(13mg, 0.000072mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.032㎖, 0.00018mol) 용액을 마이크로웨이브에서 조사하여 반응 혼합물을 180℃로 20분 동안 가열하였다. 조악한 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 410.2/412.2(M+H)+.
실시예 94
2-(2-클로로페닐)-7-(3-클로로피라진-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00625
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 377.1/379.1(M+H)+.
실시예 95
2-(2-클로로페닐)-7-(3-클로로피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00626
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 376.1/378.1(M+H)+.
실시예 96
2-[(5R)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct00969
당해 화합물을 실시예 92의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 367.2/369.1(M+H)+.
실시예 97
(5R)-2-(2-클로로페닐)-7-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct00970
당해 화합물을 실시예 92의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 410.1/412.1(M+H)+.
실시예 98
6-[(5R)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct00971
당해 화합물을 실시예 92의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 367.2/369.1(M+H)+.
실시예 99
메틸 {6-[(5R)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct00972
단계 1. (5R)-7-(5-아미노피리딘-2-일)-2-(2-클로로페닐)-2,7-디아자스피로[4,5]데칸-1-온
N,N-디메틸포름아미드(1.0㎖, 0.013mol) 중의 (5R)-2-(2-클로로페닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드(40.0mg, 0.000133mol, 실시예 92, 단계 1-3의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조), 2-클로로-5-니트로피리딘(23mg, 0.00015mol) 및 탄산칼륨(55mg, 0.00040mol) 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 고체를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 387.1(M+H)+. 수득된 잔여물을 메탄올에 용해시키고, 당해 용액에 H2(g) 대기하에 실온에서 2시간 동안 백금[활성화 탄소 상 5중량%(무수 기준), 습윤성, Degussa type FlOl, RA/W(Aldrich # 330159), 15mg]을 가하였다. 촉매를 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 생성물을 정량 수율로서 수득하였다. LC-MS: 357.1(M+H)+.
단계 2. 메틸 {6-[(5R)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
메틸 클로로포르메이트(4.4㎕, 0.000057mol)를 염화메틸렌(1.0㎖, 0.016mol) 중의 (5R)-7-(5-아미노피리딘-2-일)-2-(2-클로로페닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(18.5mg, 0.0000478mol) 및 피리딘(13㎕, 0.00016mol) 용액에 가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 조악한 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다. LC-MS: 415.1/417.1(M+H)+.
실시예 100
에틸 {6-[(5R)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct00973
당해 화합물을 실시예 99의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 429.1(M+H)+.
실시예 101
프로필 {6-[(5R)-2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct00974
당해 화합물을 실시예 99의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 443.1(M+H)+.
실시예 102
6-[2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-N-메틸니코틴아미드
Figure 112013009635517-pct00633
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 399.2(M+H)+.
실시예 103
6-[2-(2-클로로페닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-N-에틸니코틴아미드
Figure 112013009635517-pct00634
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 413.2(M+H)+.
실시예 104
(5R)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 및 (5S)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00123
및
Figure 112013009635517-pct00635
라세미체 2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(9.0mg, 0.000023mol, 라세미체 혼합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조)을 키랄 컬럼으로 정제하여 순수한 2개의 에난티오머를 수득하였다. 더 짧은 체류 시간 피크는 S-에난티오머로 밝혀졌고, 더 긴 체류 시간 피크는 R-에난티오머로 밝혀졌다. R-에난티오머가 활성임이 밝혀졌다. LC-MS: 384.2(M+H)+.
실시예 105
메틸 {6-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct00975
단계 1. (5R)-7-(5-아미노피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
N,N-디메틸포름아미드(2㎖, 0.02mol) 중의 (5R)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온[90mg, 0.0004mol, 당해 화합물을 실시예 1, 단계 1-5의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조], 2-클로로-5-니트로피리딘(69mg, 0.00044mol) 및 탄산칼륨(160mg, 0.0012mol) 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 다음, 고체를 여과하고, 여과물을 진공하에 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 361.2(M+H)+.
수득된 잔여물을 메탄올에 용해시키고, 당해 용액에 탄소 상 10% Pd를 가하고, 반응 용기를 H2(g) 대기하에 넣고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 촉매를 혼합물로부터 여과하고, 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물을 정량 수율로서 수득하고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS: 331.2(M+H)+.
단계 2. 메틸 {6-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
메틸 클로로포르메이트(4.4㎕, 0.000057mol)를 (5R)-7-(5-아미노피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(15.8mg, 0.0000478mol), N,N-디이소프로필에틸아민(27㎕, 0.00016mol) 및 염화메틸렌(1.0㎖, 0.016mol) 용액에 가하고; 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 조악한 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다. LC-MS: 389.2(M+H)+.
실시예 106
에틸 {6-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct00976
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 동일하게 제조하였다. LC-MS: 403.3(M+H)+.
실시예 107
프로필 {6-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct00977
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 417.3(M+H)+.
실시예 108
이소프로필 {6-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct00978
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 417.3(M+H)+.
실시예 109
이소부틸 {6-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct00979
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 431.3(M+H)+.
실시예 110
(5R)-7-(3-클로로피라진-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct00980
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 351.1(M+H)+.
실시예 111
3-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피라진-2-카보니트릴
Figure 112013063685354-pct00981
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 342.2(M+H)+.
실시예 112
(5R)-7-(3-클로로피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct00982
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 350.2(M+H)+.
실시예 113
2-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct00983
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 341.2(M+H)+.
실시예 114
(5R)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct00984
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 384.2(M+H)+.
실시예 115
(5R)-7-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct00985
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 384.1(M+H)+.
실시예 116
(5R)-7-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct00986
N,N-디메틸포름아미드(0.6㎖, 0.008mol) 중의 (5R)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 하이드로클로라이드(29.4mg, 0.000107mol, 당해 화합물을 실시예 1, 단계 1-5의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조), 5-클로로-2-플루오로피리딘(17mg, 0.00013mol) 및 탄산칼륨(0.029㎖, 0.00032mol) 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 조악한 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 350.2(M+H)+.
실시예 117
메틸 {5-클로로-6-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct00987
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 423.1(M+H)+.
실시예 118
에틸 {5-클로로-6-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct00988
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 437.2(M+H)+.
실시예 119
프로필 {5-클로로-6-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct00989
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 451.2(M+H)+.
실시예 120
이소프로필 {5-클로로-6-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct00990
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 451.2(M+H)+.
실시예 121
이소부틸 {5-클로로-6-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct00991
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 465.2(M+H)+.
실시예 122
3-클로로-4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴
Figure 112013063685354-pct00992
당해 화합물을 실시예 116의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 123
6-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct00993
당해 화합물을 실시예 116의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 341.2(M+H)+.
실시예 124
(5R)-7-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct00994
당해 화합물을 실시예 116의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 352.2(M+H)+.
실시예 125
(5R)-7-이소퀴놀린-1-일-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct00995
당해 화합물을 실시예 116의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 366.3(M+H)+.
실시예 126
(5R)-7-퀴놀린-2-일-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct00996
당해 화합물을 실시예 116의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 366.2(M+H)+.
실시예 127
메틸 {5-메틸-6-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct00997
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 403.2(M+H)+.
실시예 128
에틸 {5-메틸-6-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct00998
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 417.2(M+H)+.
실시예 129
프로필 {5-메틸-6-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct00999
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 431.2(M+H)+.
실시예 130
메틸 {3-플루오로-4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01000
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 406.3(M+H)+.
실시예 131
에틸 {3-플루오로-4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01001
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 420.2(M+H)+.
실시예 132
프로필 {3-플루오로-4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01002
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 434.2(M+H)+.
실시예 133
이소프로필 {3-플루오로-4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01003
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 434.3(M+H)+.
실시예 134
이소부틸 {3-플루오로-4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01004
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 448.3(M+H)+.
실시예 135
메틸 {4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01005
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 388.3(M+H)+.
실시예 136
에틸 {4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01006
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 402.2(M+H)+.
실시예 137
프로필 {4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01007
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 416.3(M+H)+.
실시예 138
이소프로필 {4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01008
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 416.2(M+H)+.
실시예 139
이소부틸 {4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01009
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 430.3(M+H)+.
실시예 140
메틸 메틸 {4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01010
수소화나트륨(1.6mg, 0.000041mol)을 테트라하이드로푸란(1.0㎖, 0.012mol) 중의 메틸 {4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트(8.0mg, 0.000021mol) 용액에 실온에서 가하였다. 5분 동안 교반한 다음, 요오드화메틸(2.6㎕, 0.000041mol)을 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 조악한 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다. LC-MS: 402.3(M+H)+.
실시예 141
3-플루오로-4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴
Figure 112013063685354-pct01011
당해 화합물을 실시예 116의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 358.2(M+H)+.
실시예 142
2-(1-메틸피페리딘-4-일)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00673
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 397.2(M+H)+.
실시예 143
메틸 4-{1-옥소-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일}피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112013009635517-pct00674
단계 1. 2-피페리딘-4-일-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
N-메틸피롤리디논(0.8㎖, 0.008mol) 중의 3급-부틸 4-(1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(36.0mg, 0.000107mol, 당해 화합물을 실시예 1, 단계 1-5에 기술된 방법과 같은 방법을 사용하여 제조한다), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(23mg, 0.00013mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.056㎖, 0.00032mol) 혼합물을 마이크로웨이브로 조사하여 혼합물을 180℃로 20분동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 황상나트륨으로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 목적하는 Boc-보호화된 생성물을 수득하였다. LC-MS: 483.2(M+H)+. 잔여물을 디옥산 중의 4N HCl로 처리하여 탈-Boc 생성물을 수득하였다. LC-MS: 383.2(M+H)+.
단계 2. 메틸 4-{1-옥소-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일}피페리딘-1-카복실레이트
메틸 클로로포르메이트(4.4㎕, 0.000057mol)를 염화메틸렌(1.0㎖, 0.016mol) 중의 2-피페리딘-4-일-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(18.3mg, 0.0000478mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(27㎕, 0.00016mol) 용액에 가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다. LC-MS: 441.2(M+H)+.
실시예 144
N,N-디메틸-4-{1-옥소-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일} 피페리딘-1-카복스아미드
Figure 112013009635517-pct00675
당해 화합물을 실시예 143의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 454.2(M+H)+.
실시예 145
7-(3-클로로피라진-2-일)-2-퀴놀린-5-일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00676
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 394.2(M+H)+.
실시예 146
7-(3-클로로피리딘-2-일)-2-퀴놀린-5-일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00677
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 393.2(M+H)+.
실시예 147
7-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-퀴놀린-5-일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00678
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 427.2(M+H)+.
실시예 148
2-(2-메틸페닐)-7-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00679
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 391.2(M+H)+.
실시예 149
7-(4-클로로피리미딘-2-일)-2-(2-메틸페닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00680
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 357.2(M+H)+.
실시예 150
7-(6-클로로-7H-퓨린-2-일)-2-(2-메틸페닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00681
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 397.2(M+H)+.
실시예 151
3-[2-(2-메틸페닐)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피라진-2-카보니트릴
Figure 112013009635517-pct00682
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 348.2(M+H)+.
실시예 152
7-(6-클로로피라진-2-일)-2-(2-메틸페닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00683
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 357.2(M+H)+.
실시예 153
7-(3-클로로피라진-2-일)-2-(2-메틸페닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00684
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 357.2(M+H)+.
실시예 154
2-(2-메틸페닐)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00685
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 390.2(M+H)+.
실시예 155
2-퀴놀린-5-일-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5] 데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00686
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 427.2(M+H)+.
실시예 156
2-이소퀴놀린-5-일-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00687
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 427.2(M+H)+.
실시예 157
2-(4-브로모-2-메틸페닐)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자 스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00688
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 468.1/470.1(M+H)+.
실시예 158
3-메틸-4-{1-옥소-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일}벤조니트릴
Figure 112013009635517-pct00689
N,N-디메틸포름아미드(0.5㎖, 0.006mol) 중의 2-(4-브로모-2-메틸페닐)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(63.6mg, 0.000136mol), 시안화아연(32mg, 0.00027mol), 탄산칼륨(0.056g, 0.00041mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(8mg, 0.000007mol) 혼합물을 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 분취 HPLC로 정제하여(약 pH 10 이하) 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS : 415.2(M+H)+.
실시예 159
N-(3-메틸-4-{1-옥소-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일}페닐)아세트아미드
Figure 112013009635517-pct00690
1,4-디옥산(0.5㎖, 0.006mol) 중의 2-(4-브로모-2-메틸페닐)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(38.1mg, 0.0000814mol) 용액에 (1S,2S)-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(2.3mg, 0.000016mol), 요오드화구리(I)(1.6mg, 0.0000081mol), 아세트아미드(9.6mg, 0.00016mol) 및 탄산칼륨(23.6mg, 0.000171mol)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다. LC-MS: 447.2(M+H)+.
실시예 160
N-(3-메틸-4-{1-옥소-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피 로[4.5]데크-2-일} 페닐)메탄설폰아미드
Figure 112013009635517-pct00691
당해 화합물을 실시예 159의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 483.2(M+H)+.
실시예 161
2-(3-메틸피리딘-4-일)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00692
단계 1.
1-3급-부틸 3-에틸 3-[2-(트리틸아미노)에틸]피페리딘-1,3-디카복실레이트
트리틸아민(180mg, 0.00068mol)을 1,2-디클로로에탄(4.0㎖, 0.051mol) 중의 1-3급-부틸 3-에틸 3-(2-옥소에틸)피페리딘-1,3-디카복실레이트(0.170g, 0.000568mol, 이를 실시예 1, 단계 1-2의 합성과 같은 방법으로 제조) 용액에 가한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.36g, 0.0017mol)를 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 미리 냉각된 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(NaSO4) 진공하게 농축시켰다. 생성물을 헥산/EtOAc(최대 EtOAc 20%)로 용리되는 콤비플래시로 정제하였다. LC-MS: 543.3(M+H)+; 243.2.
단계 2. 2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
트리플루오로아세트산(1.0㎖, 0.013mol)을 염화메틸렌(1.0㎖, 0.016mol) 중의 1-3급-부틸 3-에틸 3-[2-(트리틸아미노)에틸]피페리딘-1,3-디카복실레이트(0.10g, 0.00018mol) 용액에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하여 Boc 및 트리틸 그룹을 제거하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하고, 수득된 잔여물에 1,4-디옥산(3.0㎖, 0.038mol)을 가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(0.13㎖, 0.00074mol)을 가하고 수득된 혼합물을 150℃(마이크로웨이브)에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물로부터 용매를 진공하에 제거하고, 조악한 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. LC-MS: 155.2(MH-H)+.
단계 3. 7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
N-메틸피롤리디논(2㎖, 0.02mol) 중의 2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(50.0mg, 0.000324mol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(71mg, 0.00039mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.17㎖, 0.00097mol) 혼합물을 180℃의 마이크로웨이브에서 20분 동안 조사하였다. 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다. LC-MS: 300.2(M+H)+.
단계 4. 2-(3-메틸피리딘-4-일)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
1,4-디옥산(0.5㎖, 0.006mol) 중의 7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(24.4mg, 0.0000814mol) 용액에 (1S,2S)-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(2.3mg, 0.000016mol), 요오드화구리(I)(1.6mg, 0.0000081mol), 4-브로모-3-메틸피리딘(28mg, 0.00016mol) 및 탄산칼륨(23.6mg, 0.000171mol)를 가하고, 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다. LC-MS: 391.2(M+H)+.
실시예 162
(5R)-2-(4-메틸피리딘-3-일)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01012
단계 1. 1-3급-부틸 3-에틸 3-{2-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]에틸}피페리딘-1,3-디카복실레이트
4-메틸피리딘-3-아민(36.0mg, 0.000333mol)을 1,2-디클로로에탄(1.9㎖, 0.025mol) 중의 1-3급-부틸 3-에틸 3-(2-옥소에틸)피페리딘-1,3-디카복실레이트(0.095g, 0.00032mol) 용액에 가한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.20g, 0.00095mol)를 가하고, 혼합물을 24시간 교반하였다. 혼합물을 미리 냉각된 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 CH2Cl2/Et0Ac(최대 EtOAc 50%)로 용리되는 콤비플래시로 정제하였다. LC-MS: 392.3(M+H)+.
단계 2. 에틸 3-{2-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]에틸}피페리딘-3-카복실레이트 트리하이드로클로라이드
1,4-디옥산 중의 염화수소(4.0M, 2.0㎖)를 에틸 아세테이트(0.5㎖) 중의 1-3급-부틸 3-에틸 3-{2-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]에틸}피페리딘-1,3-디카복실레이트(0.036g, 0.000092mol) 용액에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 진공하에 제거하여 생성물을 수득하였다. LC-MS: 292.3(M+H)+.
단계 3. (5R)-2-(4-메틸피리딘-3-일)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
N-메틸피롤리디논(0.8㎖, 0.008mol) 중의 에틸 3-{2-[(4-메틸피리딘-3-일)아미노]에틸}피페리딘-3-카복실레이트 트리하이드로클로라이드(42.8mg, 0.000107mol), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘(23mg, 0.00013mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.056㎖, 0.00032mol) 혼합물을 180℃의 마이크로웨이브에서 20분 동안 교반하였다. 그 다음, 수소화나트륨(30.0mg)을 상기 용액에 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 생성물을 분취 HPLC로 정제하였다. LC-MS: 391.2(M+H)+.
실시예 163
7-(3-클로로피라진-2-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00694
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 364.1(M+H)+.
실시예 164
메틸 [4-[(5R)-2-사이클로헥실-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트
Figure 112013063685354-pct01013
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 454.2(M+H)+.
실시예 165
에틸 [4-[(5R)-2-사이클로헥실-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트
Figure 112013063685354-pct01014
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 468.2(M+H)+.
실시예 166
프로프-2-인-1-일 [4-[(5R)-2-사이클로헥실-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트
Figure 112013063685354-pct01015
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 478.1(M+H)+.
실시예 167
N-[4-[(5R)-2-사이클로헥실-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure 112013063685354-pct01016
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 438.1(M+H)+.
실시예 168
N-[4-[(5R)-2-사이클로헥실-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112013063685354-pct01017
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 474.1(M+H)+.
실시예 169
메틸 메틸 [4-[(5R)-2-사이클로헥실-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트
Figure 112013063685354-pct01018
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 468.1(M+H)+.
실시예 170
프로프-2-인-1-일 {5-클로로-6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01019
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 461.1(M+H)+.
실시예 171
메틸 {5-클로로-6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01020
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 437.1(M+H)+.
실시예 172
에틸 {5-클로로-6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01021
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 173
N-{5-클로로-6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}아세트아미드
Figure 112013063685354-pct01022
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 421.1(M+H)+.
실시예 174
N-{5-클로로-6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}메탄설폰아미드
Figure 112013063685354-pct01023
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 457.2(M+H)+.
실시예 175
4-{1-옥소-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일}사이클로헥산카보니트릴
Figure 112013009635517-pct00706
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 407.2(M+H)+.
실시예 176
4-{1-옥소-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일}사이클로헥산카보니트릴
Figure 112013009635517-pct00707
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 406.2(M+H)+.
실시예 177
4-{7-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일}사이클로헥산카보니트릴
Figure 112013009635517-pct00708
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 441.2(M+H)+.
실시예 178
4-[7-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일]사 이클로헥산카보니트릴
Figure 112013009635517-pct00709
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 407.2/409.2(M+H)+.
실시예 179
4-[7-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일]사이클로헥산카보니트릴
Figure 112013009635517-pct00710
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 357.1(M+H)+.
실시예 180
(5R)-7-(2-플루오로-4-메틸페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01024

3급-부틸 알코올(1.0㎖, 0.010mol) 중의 (5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(20mg, 0.00007mol, 당해 화합물을 실시예 1, 단계 1-5에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하고 제조), 4-메틸-2-플루오로-1-요오도벤젠(21mg, 0.00009mol), 나트륨 3급-부톡사이드(9.98mg, 0.000104mol), 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸(27.4mg, 0.000104mol), 2-(디-3급-부틸포스피노)바이페닐(0.8mg, 0.000003mol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1mg, 0.000001mol) 혼합물을 실온에서 18 동안 교반하였다. 조악한 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 361.1(M+H)+.
삭제
실시예 181
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(4-메톡시페닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01025
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 359.1(M+H)+.
실시예 182
{4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}아세토니트릴
Figure 112013063685354-pct01026
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 368.1(M+H)+.
실시예 183
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01027
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 413.1(M+H)+.
실시예 184
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01028
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 397.1(M+H)+.
실시예 185
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01029
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 413.1(M+H)+.
실시예 186
(5R)-7-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01030
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 377.1(M+H)+.
실시예 187
(5R)-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01031
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 377.1(M+H)+.
실시예 188
(5R)-7-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01032
3급-부틸 알코올(1.0㎖, 0.010mol) 중의 (5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(20mg, 0.00007mol, 당해 화합물을 실시예 1, 단계 1-5에 기재된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조), 2,4-디클로로요오도벤젠(22.7mg, 0.0000831mol), 탄산칼륨(20.1mg, 0.000145mol), 요오드화구리(I)(0.6mg, 0.000003mol) 및 (1S,2S)-사이클로헥산-1,2-디올(16.1mg, 0.000138mol) 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 조악한 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 377.1(M+H)+.
실시예 189
2-플루오로-6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴
Figure 112013063685354-pct01033
당해 화합물을 실시예 188의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 372.1(M+H)+.
실시예 190
(5R)-7-(2,5-디클로로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01034
당해 화합물을 실시예 188의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 397.2/399.2(M+H)+.
실시예 191
(5R)-7-(2,3-디클로로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01035
당해 화합물을 실시예 188의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 397.2/399.2(M+H)+.
실시예 192
(5R)-7-(3,5-디플루오로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01036
당해 화합물을 실시예 188의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 365.1(M+H)+.
실시예 193
(5R)-7-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01037
당해 화합물을 실시예 188의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 377.1(M+H)+.
실시예 194
(5R)-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01038
당해 화합물을 실시예 188의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 377.1(M+H)+.
실시예 195
(5R)-7-(2,6-디클로로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01039
당해 화합물을 실시예 188의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 397.2/399.2(M+H)+.
실시예 196
3-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴
Figure 112013063685354-pct01040
당해 화합물을 실시예 188의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 354.2(M+H)+.
실시예 197
(5R)-7-(2-플루오로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01041
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 347.1(M+H)+.
실시예 198
(5R)-7-(2-클로로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01042
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 363.1(M+H)+.
실시예 199
(5R)-7-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01043
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 381.1(M+H)+.
실시예 200
(5R)-7-(2,4-디플루오로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01044
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 365.1(M+H)+.
실시예 201
(5R)-7-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01045
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 381.1(M+H)+.
실시예 202
(트랜스-4-{1-옥소-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[ 4.5]데크-2-일} 사이클로헥실) 아세토니트릴
Figure 112013009635517-pct00733
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 421.1(M+H)+.
실시예 203
(트랜스-4-{1-옥소-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일}사이클로헥실)아세토니트릴
Figure 112013009635517-pct00734
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 420.1(M+H)+.
실시예 204
(트랜스-4-{7-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일}사이클로헥실)아세토니트릴
Figure 112013009635517-pct00735
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 455.1(M+H)+.
실시예 205
{트랜스-4-[7-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일]사이클로헥실}아세토니트릴
Figure 112013009635517-pct00736
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 421.1(M+H)+.
실시예 206
{트랜스-4-[7-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일]사이클로헥실} 아세토니트릴
Figure 112013009635517-pct00737
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 371.1(M+H)+.
실시예 207
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(3,5,6-트리플루오로피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01046
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 384.1(M+H)+.
실시예 208
(5R)-7-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01047
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 391.1(M+H)+.
실시예 209
(5R)-7-[4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01048
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 417.1(M+H)+.
실시예 210
(5R)-7-(2,5-디플루오로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01049
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 365.1(M+H)+.
실시예 211
(5R)-7-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01050
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 395.1(M+H)+.
실시예 212
(5R)-7-(4-플루오로피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01051
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 349.1(M+H)+.
실시예 213
(5R)-7-[4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01052
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 433.1(M+H)+.
실시예 214
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-퀴나졸린-4-일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01053
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 381.1(M+H)+.
실시예 215
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01054
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 360.1(M+H)+.
실시예 216
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[6-(메틸아미노)-9H-퓨린-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01055
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 400.1(M+H)+.
삭제
삭제
삭제
삭제
실시예 218-a
7-{[4-(2-클로로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00748
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 475.1(M+H)+.
실시예 218-b
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-({4-[2-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피페라진-1-일}카보닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00749
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 560.1(M+H)+.
실시예 219
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-({4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카보닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00750
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 510.1(M+H)+.
실시예 220
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-{[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00751
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 455.1(M+H)+.
실시예 221
7-{[4-(3,4-디클로로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-2-(트랜스-4-하이드록시사 이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00752
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 509.1(M+H)+.
실시예 222
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카보닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00753
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 509.1(M+H)+.
실시예 223
7-[(4-바이페닐-4-일피페라진-1-일)카보닐]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00754
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 517.1(M+H)+.
실시예 224
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-({4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카보닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00755
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 510.1(M+H)+.
실시예 225
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐}-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00756
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 471.1(M+H)+.
실시예 226
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00757
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 442.1(M+H)+.
실시예 227
7-{[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00758
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 475.1(M+H)+.
실시예 228
7-{[4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐}-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00759
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 485.1(M+H)+.
실시예 229
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-{[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐}-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00760
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 471.1(M+H)+.
실시예 230
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00761
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 455.1(M+H)+.
실시예 231
7-{[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00762
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 475.1(M+H)+.
실시예 232
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-{[4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐}-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00763
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 471.1(M+H)+.
실시예 233
4-(4-{[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]카보닐}피페라진-1-일)벤조니트릴
Figure 112013009635517-pct00764
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 466.1(M+H)+.
실시예 234
7-{[4-(3,5-디클로로피리딘-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00765
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 510.1(M+H)+.
실시예 235
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(1,3-티아졸-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01056
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 336.2(M+H)+.
실시예 236
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-({4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카보닐)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00767
당해 화합물을 실시예 48의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 509.1(M+H)+.
실시예 237
7-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00768
및
Figure 112013009635517-pct00769
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 451.1(M+H)+.
실시예 238
프로필 {3-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112013009635517-pct00770
및
Figure 112013009635517-pct00771
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 500.2(M+H)+.
실시예 239
2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-7-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디 아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00772
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 450.2(M+H)+.
실시예 240
에틸 {3-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112013009635517-pct00773
및
Figure 112013009635517-pct00774
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 486.2(M+H)+.
실시예 241
7-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-2,7-디아자스 피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00775
및
Figure 112013009635517-pct00776
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 418.2(M+H)+.
실시예 242
3-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴
Figure 112013009635517-pct00777
및
Figure 112013009635517-pct00778
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 424.2(M+H)+.
실시예 243
2-[2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]니코티노니트릴
Figure 112013009635517-pct00779
및
Figure 112013009635517-pct00780
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 407.2(M+H)+.
실시예 244
4-[2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴
Figure 112013009635517-pct00781
및
Figure 112013009635517-pct00782
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 406.2(M+H)+.
실시예 245
N-{3-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 사이클로프로판카복스아미드
Figure 112013009635517-pct00783
및
Figure 112013009635517-pct00784
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 482.2(M+H)+.
실시예 246
2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00785
및
Figure 112013009635517-pct00786
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 450.2(M+H)+.
실시예 247
7-(5-에틸피리미딘-2-일)-2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00787
및
Figure 112013009635517-pct00788
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 411.2(M+H)+.
실시예 248
7-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00789
및
Figure 112013009635517-pct00790
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 400.2(M+H)+.
실시예 249
N-{3-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}아세트아미드
Figure 112013009635517-pct00791
및
Figure 112013009635517-pct00792
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 456.2(M+H)+.
실시예 250
N-{3-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}프로판아미드
Figure 112013009635517-pct00793
및
Figure 112013009635517-pct00794
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 470.2(M+H)+.
실시예 251
N-{3-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 메탄설폰아미드
Figure 112013009635517-pct00795
및
Figure 112013009635517-pct00796
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 492.2(M+H)+.
실시예 252
(5R)-7-(2,3-디플루오로페닐)-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01057
및
Figure 112013063685354-pct01058
당해 화합물을 실시예 44의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 365.2(M+H)+.
실시예 253
(5R)-7-(3-플루오로페닐)-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01059
및
Figure 112013063685354-pct01060
당해 화합물을 실시예 44의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 347.3(M+H)+.
실시예 254
(5R)-7-(2-클로로-3-플루오로페닐)-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01061
및
Figure 112013063685354-pct01062
당해 화합물을 실시예 44의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 381.2(M+H)+.
실시예 255
(5R)-7-(4-플루오로페닐)-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01063
및
Figure 112013063685354-pct01064
당해 화합물을 실시예 44의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 347.2(M+H)+.
실시예 256
(5R)-7-[3-클로로-5-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01065
및
Figure 112013063685354-pct01066
3-클로로프로필 클로라이도카보네이트(15.1㎕, 0.000125mol)를 DMF(1.00㎖) 중의 (5R)-7-(5-아미노-3-클로로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(37.89mg, 0.0001000mol, 당해 화합물을 실시예 105, 단계 1의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조) 및 4-디메틸아미노피리딘(18.3mg, 0.000150mol) 혼합물에 가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란 중의 칼륨 3급-부톡사이드 1.0000M(0.375㎖)을 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올(0.8㎖)로 희석하고, TFA로 pH = 2.0으로 조절하였다. 수득된 용액을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 463.1(M+H)+.
실시예 257
(5R)-7-(3,4'-바이피리딘-6-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01067
물(0.10㎖) 중의 탄산나트륨(10.6mg, 0.000100mol)을 톨루엔(200.0㎕, 0.001878mol) 및 에탄올(100.000㎕, 1.712673mol) 중의 NMP(0.25㎖) 중의 (5R)-7-(5-브로모피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (20.4mg, 0.0000500mol, 당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조), 4-피리디닐보론산(9.22mg, 0.0000750mol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)(1.7mg, 0.0000015mol) 혼합물에 가하였다. 수득된 혼합물을 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 메탄올로 희석하고, TFA를 사용하여 pH = 2로 조절하였다. 수득된 용액을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 407.2(M+H)+.
실시예 258
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6'-메톡시-3,3'-바이피리딘-6-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01068
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 437.3(M+H)+.
실시예 259
4-{6-[(5R)-2-(트랜스4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112013063685354-pct01069
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 477.3(M+H)+.
실시예 260
4-{6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}벤즈아미드
Figure 112013063685354-pct01070
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 449.3(M+H)+.
실시예 261
N-사이클로프로필-4-{6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일} 벤즈아미드
Figure 112013063685354-pct01071
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 489.3(M+H)+.
실시예 262
N-(4-{6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}페닐)아세트아미드
Figure 112013063685354-pct01072
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 463.3(M+H)+.
실시예 263
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[5-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01073
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 436.3(M+H)+.
실시예 264
(5R)-7-[5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01074
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 424.2(M+H)+.
실시예 265
(5R)-7-(3,3'-바이피리딘-6-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01075
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 407.3(M+H)+.
실시예 266
(5R)-7-(6'-플루오로-3,3'-바이피리딘-6-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01076
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 425.3(M+H)+.
실시예 267
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(5-피리미딘-5-일피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01077
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 408.3(M+H)+.
실시예 268
3-{6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}벤즈아미드
Figure 112013063685354-pct01078
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 449.3(M+H)+.
실시예 269
N-(3-{6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}페닐)아세트아미드
Figure 112013063685354-pct01079
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 463.3(M+H)+.
실시예 270
(5R)-7-[5-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피리딘-2-일]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01080
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 425.3(M+H)+.
실시예 271
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01081
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 410.3(M+H)+.
실시예 272
4-{2-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리미딘-5-일}-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112013063685354-pct01082
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 478.2(M+H)+.
실시예 273
(5R)-2-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01083
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 412.2(M+H)+.
실시예 274
N-사이클로프로필-4-{2-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리미딘-5-일}벤즈아미드
Figure 112013063685354-pct01084
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 490.2(M+H)+.
실시예 275
(5R)-7-(5-클로로-3,3'-바이피리딘-6-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01085
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 441.2(M+H)+.
실시예 276
(5R)-7-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01086
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 409.1/411.1(M+H)+.
실시예 277
(5R)-7-[3-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01087
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 444.2(M+H)+.
실시예 278
4-{2-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리미딘-5-일}벤즈아미드
Figure 112013063685354-pct01088
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 450.2(M+H)+.
실시예 279
(5R)-7-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01089
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 380.2(M+H)+.
실시예 280
(5R)-7-(5-클로로-3,4'-바이피리딘-6-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01090
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 441.2(M+H)+.
실시예 281
(5R)-7-(5-에틸피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01091
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 373.3(M+H)+.
실시예 282
3급-부틸 5-클로로-6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3',6'-디하이드로-3,4'-바이피리딘-l'(2'Η)-카복실레이트
Figure 112013063685354-pct01092
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 545.3(M+H)+.
실시예 283
(5R)-7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01093
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 349.2(M+H)+.
실시예 284
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01094
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 414.3(M+H)+.
실시예 285
(5R)-7-[2-플루오로-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01095
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 432.2(M+H)+.
실시예 286
(5R)-7-[2-플루오로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01096
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 430.3(M+H)+.
실시예 287
(5R)-7-[3-클로로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01097
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 447.3(M+H)+.
실시예 288
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01098
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 412.2(M+H)+.
실시예 289
(5R)-7-[3-클로로-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-2-일]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01099
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 449.1(M+H)+.
실시예 290
(5R)-7-(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01100
DMF(1.00㎖) 및 요오드화칼륨(1.5mg, 0.0000090mol) 중의 1,4-디요오도부탄(13.5㎕, 0.000100mol), (5R)-7-(4-아미노-2-플루오로페닐)-2-(트랜스-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(28.9mg, 0.0000800mol, 당해 화합물을 실시예 105, 단계 1의 합성과 같은 방법으로 제조) 및 4-디메틸아미노피리딘(14.7mg, 0.000120mol) 혼합물을 마이크로웨이브에서 15분 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 메탄올(0.8㎖)로 희석하고, TFA로 산성화시켰다(pH는 약 2.0이다). 수득된 용액을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 416.2(M+H)+.
실시예 291
(5R)-7-(3-클로로-5-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01101
당해 화합물을 실시예 290의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 433.2(M+H)+.
실시예 292
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(5-피롤리딘-1-일피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01102
당해 화합물을 실시예 290의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 293
(5R)-7-[2-플루오로-4-(2-옥소-피페리딘-1-일)-페닐]-2-(트랜스-4-하이드록시-사이클로헥실)-2,7-디아자-스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01103
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 444.3(M+H)+.
실시예 294
(5R)-7-[2-플루오로-4-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)페닐]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01104
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 446.3(M+H)+.
실시예 295
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01105
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 426.3(M+H)+.
실시예 296
(5R)-7-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01106
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 386.2(M+H)+.
실시예 297
2-[(5R)-2-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct01107
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 369.2(M+H)+.
실시예 298
(5R)-2-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01108
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 412.2(M+H)+.
실시예 299
(5R)-7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-메톡시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01109
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 363.2(M+H)+.
실시예 300
(5R)-7-{3-클로로-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01110
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 524.2(M+H)+.
실시예 301
(5R)-7-(2-클로로-9H-퓨린-6-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01111
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 405.2(M+H)+.
실시예 302
(5R)-7-(4-아미노-5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01112
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 303
N-{3-플루오로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 사이클로프로판카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01113
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 430.3(M+H)+.
실시예 304
N-{3-플루오로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 사이클로부탄카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01114
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 444.3(M+H)+.
실시예 305
N-{3-플루오로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 사이클로펜탄카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01115
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 458.3(M+H)+.
실시예 306
N-{3-플루오로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}사이클로헥산카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01116
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 472.3(M+H)+.
실시예 307
에틸 {3-플루오로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01117
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 434.3(M+H)+.
실시예 308
프로필 {3-플루오로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01118
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 448.3(M+H)+.
실시예 309
이소부틸 {3-플루오로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01119
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 462.3(M+H)+.
실시예 310
N-{3-플루오로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}프로판아미드
Figure 112013063685354-pct01120
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 418.3(M+H)+.
실시예 311
N-{3-플루오로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}-2-메틸프로판아미드
Figure 112013063685354-pct01121
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 432.3(M+H)+.
실시예 312
N-{3-플루오로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}메탄설폰아미드
Figure 112013063685354-pct01122
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 440.2(M+H)+.
실시예 313
N-{3-플루오로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}에탄설폰아미드
Figure 112013063685354-pct01123
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 454.2(M+H)+.
실시예 314
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01124
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 398.2(M+H)+.
실시예 315
에틸 [4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트
Figure 112013063685354-pct01125
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 484.3(M+H)+.
실시예 316
메틸 [4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트
Figure 112013063685354-pct01126
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 470.2(M+H)+.
실시예 317
프로필 [4-[(5R)-2-(트랜스~4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트
Figure 112013063685354-pct01127
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 498.3(M+H)+.
실시예 318
이소부틸 [4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트
Figure 112013063685354-pct01128
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 512.3(M+H)+.
실시예 319
이소프로필 [4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]카바메이트
Figure 112013063685354-pct01129
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 498.3(M+H)+.
실시예 320
N-[4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01130
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 480.3(M+H)+.
실시예 321
N-[4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로부탄카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01131
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 494.3(M+H)+.
실시예 322
N-[4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로펜탄카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01132
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 508.3(M+H)+.
실시예 323
N-[4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄설폰아미드
Figure 112013063685354-pct01133
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 490.2(M+H)+.
실시예 324
N-[4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트아미드
Figure 112013063685354-pct01134
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 454.3(M+H)+.
실시예 325
N-[4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드
Figure 112013063685354-pct01135
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 468.3(M+H)+.
실시예 326
N-[4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로판아미드
Figure 112013063685354-pct01136
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 482.3(M+H)+.
실시예 327
(5R)-7-[2-플루오로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01137
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 440.3(M+H)+.
실시예 328
메틸 {6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01138
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 403.3(M+H)+.
실시예 329
에틸 {6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01139
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 417.3(M+H)+.
실시예 330
프로필 {6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01140
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 431.3(M+H)+.
실시예 331
이소부틸 {6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01141
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 445.3(M+H)+.
실시예 332
이소프로필 {6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01142
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 431.3(M+H)+.
실시예 333
N-{6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}사이클로프로판카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01143
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 413.3(M+H)+.
실시예 334
N-{6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}사이클로부탄카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01144
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 427.3(M+H)+.
실시예 335
N-{6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일} 사이클로펜탄카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01145
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 441.3(M+H)+.
실시예 336
N-{6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}아세트아미드
Figure 112013063685354-pct01146
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 387.3(M+H)+.
실시예 337
N-{6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}프로판아미드
Figure 112013063685354-pct01147
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 401.3(M+H)+.
실시예 338
N-{6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}-2-메틸프로판아미드
Figure 112013063685354-pct01148
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 415.3(M+H)+.
실시예 339
N-{6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}사이클로헥산카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01149
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 455.3(M+H)+.
실시예 340
메틸 {6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-메틸피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01150
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 417.1(M+H)+.
실시예 341
에틸 {6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-메틸피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01151
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 431.2(M+H)+.
실시예 342
프로필 {6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-메틸피리딘-3-일} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01152
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 445.1(M+H)+.
실시예 343
메틸 {3-시아노-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01153
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 427.2(M+H)+.
실시예 344
에틸 {3-시아노-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01154
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 441.3(M+H)+.
실시예 345
프로필 {3-시아노-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01155
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 455.3(M+H)+.
실시예 346
이소부틸 {3-시아노-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01156
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 469.3(M+H)+.
실시예 347
이소프로필 {3-시아노-4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01157
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 455.3(M+H)+.
실시예 348
N-{3-시아노-4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01158
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 437.3(M+H)+.
실시예 349
N-{3-시아노-4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 사이클로부탄카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01159
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 451.3(M+H)+.
실시예 350
N-{3-시아노-4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}사이클로펜탄카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01160
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 465.3(M+H)+.
실시예 351
N-{3-시아노-4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 아세트아미드
Figure 112013063685354-pct01161
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 352
N-{3-시아노-4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}프로판아미드
Figure 112013063685354-pct01162
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 353
N-{3-시아노-4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}-2-메틸프로판아미드
Figure 112013063685354-pct01163
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 439.3(M+H)+.
실시예 354
N-{3-시아노-4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}사이클로헥산카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01164
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 479.3(M+H)+.
실시예 355
메틸 {4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-메틸페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01165
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 416.3(M+H)+.
실시예 356
에틸 {4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-메틸페닐} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01166
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 430.3(M+H)+.
실시예 357
프로필 {4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-메틸페닐} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01167
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 444.3(M+H)+.
실시예 358
이소부틸 {4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-메틸페닐} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01168
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 458.3(M+H)+.
실시예 359
이소프로필 {4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-메틸페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01169
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 444.3(M+H)+.
실시예 360
N-{4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-메틸페닐}사이클로프로판카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01170
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 426.3(M+H)+.
실시예 361
N-{4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-메틸페닐}사이클로부탄카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01171
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 440.3(M+H)+.
실시예 362
N-{4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-메틸페닐}사이클로펜탄카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01172
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 454.4(M+H)+.
실시예 363
N-{4-[(5R-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-메틸페닐}사이클로헥산카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01173
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 468.3(M+H)+.
실시예 364
N-{4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-메틸페닐}아세트아미드
Figure 112013063685354-pct01174
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 400.3(M+H)+.
실시예 365
N-{4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-메틸페닐} 프로판아미드
Figure 112013063685354-pct01175
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 414.3(M+H)+.
실시예 366
N-{4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-메틸페닐}-2-메틸프로판아미드
Figure 112013063685354-pct01176
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 428.3(M+H)+.
실시예 367
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[4-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01177
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 448.3(M+H)+.
실시예 368
(5R)-7-(3-클로로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01178
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 364.2(M+H)+.
실시예 369
(5R)-7-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01179
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 370
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(3,5,6-트리플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01180
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 398.2(M+H)+.
실시예 371
2,3,5-트리플루오로-6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]이소니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct01181
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 409.2(M+H)+.
실시예 372
(5R)-7-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01182
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 366.2(M+H)+.
실시예 373
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01183
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 398.2(M+H)+.
실시예 374
(5R)-7-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01184
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 348.2(M+H)+.
실시예 375
(5R)-7-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01185
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 382.1(M+H)+.
실시예 376
(5R)-7-(3-에티닐피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01186
테트라하이드로푸란(0.5㎖, 0.006mol) 및 2 또는 3방울의 물 중의 (5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-{3-[(트리메틸실릴)에티닐]피리딘-2-일}-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(10mg, 0.00002mol, 당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조) 및 수산화리튬 일수화물(1.1mg, 0.000026mol) 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조악한 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 7.2mg을 수득하였다. LC-MS: 354.2(M+H)+.
실시예 377
7-(2-플루오로-4-니트로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00925
당해 화합물을 실시예 43의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 392.2(M+H)+.
실시예 378
2-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-6-메틸니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct01187
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 369.2(M+H)+.
실시예 379
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-퀴놀린-2-일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01188
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 380.3(M+H)+.
실시예 380
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00928
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 412.3(M+H)+.
실시예 381
(5R)-7-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01189
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 348.2(M+H)+.
실시예 382
7-(5-에틸피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00930
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 359.3(M+H)+.
실시예 383
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(3-메틸퀴놀린-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01190
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 394.3(M+H)+.
실시예 384
N-{4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}메탄설폰아미드
Figure 112013063685354-pct01191
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 422.2(M+H)+.
실시예 385
(5R)-7-[2-플루오로-4-(피리딘-4-일옥시)페닐]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01192
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 440.2(M+H)+.
실시예 386
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01193
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 387
6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-N-메틸니코틴아미드
Figure 112013063685354-pct01194
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 387.3(M+H)+.
실시예 388
(5R)-7-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01195
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 348.3(M+H)+.
실시예 389
(5R)-7-(2-클로로피리딘-4-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01196
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 364.2(M+H)+.
실시예 390
N-{3-플루오로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}-N-메틸메탄설폰아미드
Figure 112013063685354-pct01197
아세톤(2㎖, 0.03mol) 중의 N-{3-플루오로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}메탄설폰아미드(20mg, 0.00006mol, 실시예 312), 요오드화메틸(4.1㎕, 0.000066mol) 및 탄산칼륨(10mg, 과량) 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이를 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 454.2(M+H)+.
실시예 391
N-{6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}-2-메틸프로판아미드
Figure 112013063685354-pct01198
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 415.3(M+H)+.
실시예 392
7-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00940
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 365.2(M+H)+.
실시예 393
6-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-N,N-디메틸니코틴아미드
Figure 112013009635517-pct00941
당해 화합물을 실시예 29의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 401.2(M+H)+.
실시예 394
에틸 {2-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-6-메톡시피리딘-3-일} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01199
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 447.2(M+H)+.
실시예 395
메틸 {2-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-6-메톡시피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01200
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 433.2(M+H)+.
실시예 396
N-{2-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-6-메톡시피리딘-3-일}아세트아미드
Figure 112013063685354-pct01201
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 417.2(M+H)+.
실시예 397
5-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01202
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 387.2(M+H)+.
실시예 398
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(3-메톡시피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01203
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 360.2(M+H)+.
실시예 399
2-[8-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-옥소-2,8-디아자스피로[5.5]언데크-2-일]니코티노니트릴
Figure 112013009635517-pct00947
당해 화합물을 실시예 92의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 369.2(M+H)+.
실시예 400
2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-8-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일] -2,8-디아자스피로[5.5]언데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00948
당해 화합물을 실시예 92의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 412.2(M+H)+.
실시예 401
3-사이클로헥실-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3,7-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
Figure 112013009635517-pct00949
단계 1. 3급-부틸 3-옥소피페리딘-1-카복실레이트
염화메틸렌(18㎖) 중의 피리디늄 클로로크로메이트(3.21g, 0.0149mol) 용액에 염화메틸렌(7㎖) 중의 3급-부틸 3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(1.00g, 0.00497mol)의 또 다른 용액을 실온에서 가하였다. 18시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 셀라이트 베드로 여과하고, 진공하에 농축시킨 다음, 콤비플래시로 정제하여 NMR로 검증된 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2. 3급-부틸 2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
에탄올(4.0㎖, 0.068mol) 및 물(2.0㎖) 중의 3급-부틸 3-옥소피페리딘-1-카복실레이트(0.20g, 0.0010mol), 시안화칼륨(0.13g, 0.0020mol) 및 탄산암모늄(0.77g, 0.0080mol) 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 292.0(M+Na)+.
단계 3. 3급-부틸 3-사이클로헥실-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
디에틸 아조디카복실레이트(0.315㎖, 0.00200mol)를 테트라하이드로푸란(6㎖, 0.08mol) 중의 3급-부틸 2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트(269.3mg, 0.001000mol), 사이클로헥산올(0.156㎖, 0.00150mol) 및 트리페닐포스핀(524mg, 0.00200mol) 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 콤비플래시로 정제하였다. LC-MS: 296.2(M-Bu+2H)+.
단계 4. 3-사이클로헥실-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3,7-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
당해 화합물을 실시예 92의 단계 3 및 4의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 397.2(M+H)+.
실시예 402
6-(3-사이클로헥실-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.5]데크-7-일)니코티노니트릴
Figure 112013009635517-pct00950
당해 화합물을 실시예 401의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 354.2(M+H)+.
실시예 403
4-(3-사이클로헥실-2,4-디옥소-1,3,7-트리아자스피로[4.5]데크-7-일)-3-플루오로벤조니트릴
Figure 112013009635517-pct00951
당해 화합물을 실시예 401의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 393.1(M+Na)+, 371.1(M+H)+.
실시예 404
3-사이클로헥실-7-(5-에틸피리미딘-2-일)-1,3,7-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
Figure 112013009635517-pct00952
당해 화합물을 실시예 401의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 358.1(M+H)+.
실시예 405
3-사이클로헥실-7-(3-플루오로피리딘-2-일)-1,3,7-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
Figure 112013009635517-pct00953
당해 화합물을 실시예 401의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 347.1(M+H)+.
실시예 406
3-사이클로헥실-7-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-1,3,7-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
Figure 112013009635517-pct00954
당해 화합물을 실시예 401의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 365.2(M+H)+.
실시예 407
3-사이클로헥실-7-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-1,3,7-트리아자스피로[4.5]데칸-2,4-디온
Figure 112013009635517-pct00955
당해 화합물을 실시예 401의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 397.1/399.1(M+H)+.
실시예 408
2-(3-메틸피리딘-2-일)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00956
당해 화합물을 실시예 92의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 391.2(M+H)+.
실시예 409
N,N-디메틸-5-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-2-카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01204
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 387.2(M+H)+.
실시예 410
3-플루오로-4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴
Figure 112013063685354-pct01205
당해 화합물을 실시예 43의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 358.2(M+H)+.
실시예 411
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01206
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 374.2(M+H)+.
실시예 412
(5R)-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01207
및
Figure 112013063685354-pct01208
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 374.2(M+H)+.
실시예 413
(5R)-7-(2,6-디플루오로페닐)-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01209
및
Figure 112013063685354-pct01210
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 365.2(M+H)+.
실시예 414
7-(5-클로로피리딘-2-일)-2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00962
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 416.2(M+H)+.
실시예 415
7-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013009635517-pct00963
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 400.1(M+H)+.
실시예 416
N-{3-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}프로판아미드
Figure 112013009635517-pct00964
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 470.1(M+H)+.
실시예 417
메틸 {3-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112013009635517-pct00965
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 472.1(M+H)+.
실시예 418
프로필 {3-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112013009635517-pct00966
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 500.1(M+H)+.
실시예 419
N-{3-플루오로-4-[2-(4-하이드록시-1-아다만틸)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}에탄설폰아미드
Figure 112013009635517-pct00967
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 506.1(M+H)+.
실시예 420
2-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct01211
단계 1. 벤질 (5R)-2-[시스-4-(벤조일옥시)사이클로헥실]-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
디에틸 아조디카복실레이트(163.0㎕, 0.001035mol)를 테트라하이드로푸란(3.0㎖, 0.037mol) 중의 벤질 (5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트 (200.0mg, 0.0005175mol, 실시예 1, 단계 1-4의 방법으로 제조) 및 트리페닐포스핀(271.4mg, 0.001035mol) 혼합물에 실온에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 교반한 후, 벤조산(66.36mg, 0.0005434mol)을 가하였다. 추가 2시간 교반한 후, 혼합물 중의 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 2. 시스-4-[(5R)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일]사이클로헥실 벤조에이트
메탄올(5㎖, 0.1mol) 중의 벤질 (5R)-2-[시스-4-(벤조일옥시)사이클로헥실]-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트(0.16g, 0.00033mol)를 팔라듐(20mg, 0.00002mol)과 수소 대기하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 357.2(M+H)+.
단계 3. 2-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]니코티노니트릴
N-메틸피롤리디논(0.6㎖, 0.006mol) 중의 시스-4-[(5R)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일]사이클로헥실 벤조에이트(19.0mg, 0.0000533mol), 2-클로로니코티노니트릴(8.12mg, 0.0000586mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(20.0㎕, 0.000115mol) 혼합물을 180℃의 마이크로웨이브에서 20분 동안 조사하였다. 실온으로 냉각시킨 다음, 수산화리튬 수성 용액(1.0 M, 0.150㎖)을 가한 다음, 메탄올(0.2㎖)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 그 다음, 조악한 반응 혼합물을 염기성 조건하에 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 355.2(M+H)+.
실시예 421
(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01212
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 398.2(M+H)+.
실시예 422
(5R)-7-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01213
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 348.2(M+H)+.
실시예 423
(5R)-7-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01214
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 398.1/400.2(M+H)+.
실시예 424
(5R)-7-(5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01215
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 382.2(M+H)+.
실시예 425
(5R)-7-(3-클로로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01216
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 364.2(M+H)+.
실시예 426
메틸 {4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-2-메틸페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01217
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 416.2(M+H)+.
실시예 427
에틸 {4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-2-메틸페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01218
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 430.3(M+H)+.
실시예 428
프로프-2-인-1-일 {4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-2-메틸페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01219
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 440.3(M+H)+.
실시예 429
메틸 {6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-4-메틸피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01220
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 417.2(M+H)+.
실시예 430
에틸 {6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-4-메틸피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01221
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 431.3(M+H)+.
실시예 431
프로프-2-인-1-일 {6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-4-메틸피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01222
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 441.2(M+H)+.
실시예 432
메틸 {6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-메톡시피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01223
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 433.3(M+H)+.
실시예 433
에틸 {6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-메톡시피리딘-3-일} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01224
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 447.3(M+H)+.
실시예 434
프로프-2-인-1-일 {6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-메톡시피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01225
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 457.2(M+H)+.
실시예 435
메틸 {5-플루오로-2-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리미딘-4-일} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01226
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 436
이소프로필 {3-플루오로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}메틸카바메이트
Figure 112013063685354-pct01227
이소프로필 {3-플루오로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트(6mg, 0.00001mol, 당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다), 요오드화메틸(0.5㎖, 0.008mol) 및 탄산칼륨(6mg, 0.00004mol) 혼합물을 실온에서 24시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 462.3(M+H)+.
실시예 437
(5R)-7-(3-브로모-5-메틸피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01228
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 422.2/424.2(M+H)+.
실시예 438
2-[(5R)-2-사이클로헥실-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct01229
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 339.2(M+H)+.
실시예 439
2-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]이소니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct01230
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 355.2(M+H)+.
실시예 440
(5R)-7-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01231
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 441
6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-2-메틸니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct01232
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 369.2(M+H)+.
실시예 442
2-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-4,6-디메틸니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct01233
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 383.2(M+H)+.
실시예 443
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01234
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 449.1(M+H)+.
실시예 444
(5R)-2-사이클로헥실-7-[2-플루오로-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01235
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 416.1(M+H)+.
실시예 445
(5R)-2-사이클로헥실-7-[2-플루오로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01236
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 414.1(M+H)+.
실시예 446
(5R)-7-(3-플루오로피리딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01237
당해 화합물을 실시예 116의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 334.1(M+H)+.
실시예 447
(5R)-7-[2-플루오로-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01238
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 418.1(M+H)+.
실시예 448
(5R)-7-[2-플루오로-4-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)페닐]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01239
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 432.2(M+H)+.
실시예 449
(5R)-7-[2-플루오로-4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01240
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 430.2(M+H)+.
실시예 450
(5R)-7-[2-플루오로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01241
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 416.2(M+H)+.
실시예 451
3-플루오로-N-메틸-4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤즈아미드
Figure 112013063685354-pct01242
당해 화합물을 실시예 116의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 390.2(M+H)+.
실시예 452
3-플루오로-N,N-디메틸-4-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤즈아미드
Figure 112013063685354-pct01243
당해 화합물을 실시예 116의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 404.2(M+H)+.
실시예 453
2-[(5R)-1-옥소-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴
Figure 112013063685354-pct01244
당해 화합물을 실시예 116의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 340.2(M+H)+.
실시예 454
(5R)-7-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-2-(3-메틸피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01245
당해 화합물을 실시예 116의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 455
3-브로모-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴
Figure 112013063685354-pct01246
당해 화합물을 실시예 44의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 432.1/434.1(M+H)+.
실시예 456
(5R)-7-(2,5-디플루오로페닐)-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01247
및
Figure 112013063685354-pct01248
당해 화합물을 실시예 44의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 365.2(M+H)+.
실시예 457
(5R)-7-(2-브로모-3-플루오로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01249
당해 화합물을 실시예 44의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 425.1/427.1(M+H)+.
실시예 458
(5R)-7-(5-플루오로-2-메틸페닐)-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01250
및
Figure 112013063685354-pct01251
당해 화합물을 실시예 44의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 361.2(M+H)+.
실시예 459
(5R)-7-(2,3-디클로로페닐)-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01252
및
Figure 112013063685354-pct01253
당해 화합물을 실시예 44의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 397.1/399.1(M+H)+.
실시예 460
(5R)-7-(2,6-디클로로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01254
당해 화합물을 실시예 44의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 397.1/399.1(M+H)+.
실시예 461
4-브로모-2-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴
Figure 112013063685354-pct01255
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 432.1(M+H)+.
실시예 462
2-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴
Figure 112013063685354-pct01256
당해 화합물을 실시예 44의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 354.2(M+H)+.
실시예 463
(5R)-7-(2-플루오로페닐)-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01257
및
Figure 112013063685354-pct01258
당해 화합물을 실시예 44의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 347.2(M+H)+.
실시예 464
2-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]이소니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct01259
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 355.2(M+H)+.
실시예 465
(5R)-7-(3-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01260
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 426.1/428.1(M+H)+.
실시예 466
(5R)-7-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01261
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 362.2(M+H)+.
실시예 467
6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-2-메틸니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct01262
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 369.2(M+H)+.
실시예 468
(5R)-7-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01263
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 378.1(M+H)+.
실시예 469
4-클로로-2-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴
Figure 112013063685354-pct01264
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 388.1(M+H)+.
실시예 470
2-플루오로-4-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴
Figure 112013063685354-pct01265
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 372.1(M+H)+.
실시예 471
4-브로모-2-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴
Figure 112013063685354-pct01266
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 432.1(M+H)+.
실시예 472
7-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112007041767455-pct00521
당해 화합물을 실시예 1의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 441.2/443.2(M+H)+.
실시예 472-a
(5R)-7-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01267
단계 1. 벤질 (5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
1,2-디클로로에탄(8㎖, 0.1mol) 중의 1-벤질 3-에틸 3-(2-옥소에틸)피페리딘-1,3-디카복실레이트(1.0g, 0.0030mol, 실시예 1, 단계 1 및 2의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조), 트랜스-4-아미노사이클로헥산올 하이드로클로라이드(0.50g, 0.0033mol) 및 트리에틸아민(0.48g, 0.0048mol) 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.6g, 0.0075mol)를 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물 80℃로 16시간 동안 교반하면서 가온하였다. 상온으로 냉각한 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 용액을 1N HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과시킨 다음, 여과물을 진공하에 농축시키고, 수득된 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 1.04g을 수득하였다. 키랄 HPLC로 추가 정제하여 부분입체이성체를 둘 다 분리하였다. 용리되는 제1 피크는 S 배열로 밝혀졌고, 제2 피크는 R 배열로 밝혀졌다. LC-MS: 387.3(M+H)+.
단계 2. 벤질 (5R)-1-옥소-2-{트랜스-4-[(트리에틸실릴)옥시]사이클로헥실}-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드(5㎖, 0.06mol) 중의 벤질 (5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트(2.0g, 0.0052mol) 용액에 1H-이미다졸(0.986g, 0.0145mol) 및 클로로트리에틸실란(1.13㎖, 0.00673mol)을 실온에서 가하였다. 2시간 동안 교반한 다음, 빙수를 가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, AcOEt로 3회 추출하였다. 배합된 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여 오일을 헥산 중의 AcOEt 30용적%를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 3. (5R)-2-{트랜스-4-[(트리에틸실릴)옥시]사이클로헥실}-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
메탄올(10㎖, 0.2mol) 중의 벤질 (5R)-1-옥소-2-{트랜스-4-[(트리에틸실릴)옥시]사이클로헥실}-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-카복실레이트(2.4g, 0.0048mol) 용액에 Pd/C를 가하고, 현탁액을 실온에서 H2 벌룬하에 1.5시간 동안 교반하였다. 무기물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
단계 4. (5R)-7-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디자아스피로[4.5]데칸-1-온
1,4-디옥산(0.5㎖, 0.006mol) 중의 아릴 브로마이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(2mg, 0.000002mol), 2'-(디사이클로헥실포스피노)-N,N-디메틸바이페닐-2-아민(5mg, 0.00001mol) 혼합물을 N2(g) 하에 20분 동안 교반하였다. 이에 (5R)-2-{트랜스-4-[(트리에틸실릴)옥시]사이클로헥실}-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(30mg, 0.00008mol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(11.8mg, 0.000123mol)를 가하고, 수득된 혼합물을 탈기시키고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이때 THF 중의 1M TBAF(0.3㎖)를 반응 혼합물에 적가하고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔여물을 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS : 431.1(M+H)+.
실시예 473
(5R)-7-[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01268
당해 화합물을 실시예 472-a의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 415.1(M+H)+.
실시예 474
(5R)-7-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01269
당해 화합물을 실시예 472-a의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 377.4(M+H)+.
실시예 475
(5R)-7-(3-클로로-2-메틸페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01270
당해 화합물을 실시예 472-a의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 377.4(M+H)+.
실시예 476
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-퀴놀린-8-일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01271
당해 화합물을 실시예 472-a의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 380.2(M+H)+.
실시예 477
{3-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}아세토니트릴
Figure 112013063685354-pct01272
당해 화합물을 실시예 472-a의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 478
(5R)-7-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01273
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 361.2(M+H)+.
실시예 479
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[4-(2-옥소피롤리딘-1-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01274
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 480.2(M+H)+.
실시예 480
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01275
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 482.2(M+H)+.
실시예 481
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[4-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01276
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 496.2(M+H)+.
실시예 482
(5R)-7-[3-플루오로-4-(피리딘-2-일옥시)페닐]-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01277
및
Figure 112013063685354-pct01278
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 440.3(M+H)+.
실시예 483
(5R)-7-[3-플루오로-4-(피리딘-4-일옥시)페닐]-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01279
및
Figure 112013063685354-pct01280
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 440.3(M+H)+.
실시예 484
(5R)-7-[3-플루오로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01281
및
Figure 112013063685354-pct01282
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 440.3(M+H)+.
실시예 485
(5R)-7-[2-플루오로-4-(피리딘-3-일옥시)페닐]-2-(4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01283
및
Figure 112013063685354-pct01284
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 440.3(M+H)+.
실시예 486
메틸 {3-클로로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01285
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 436.3(M+H)+.
실시예 487
에틸 {3-클로로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01286
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 450.3(M+H)+.
실시예 488
프로프-2-인-1-일 {3-클로로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01287
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 460.3(M+H)+.
실시예 489
프로필 {3-클로로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01288
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 465.1(M+H)+.
실시예 490
N-{3-클로로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}사이클로펜탄카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01289
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 475.1(M+H)+.
실시예 491
N-{3-클로로-4-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 사이클로헥산카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01290
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 489.1(M+H)+.
실시예 492
(5R)-7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01291
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 349.1(M+H)+.
실시예 493
(5R)-7-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01292
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 409.1/411.1(M+H)+.
실시예 494
(5R)-7-(5-에틸피리미딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01293
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 359.1(M+H)+.
실시예 495
4-{2-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리미딘-5-일}벤즈아미드
Figure 112013063685354-pct01294
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 450.1(M+H)+.
실시예 496
N-사이클로프로필-4-{2-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리미딘-5-일} 벤즈아미드
Figure 112013063685354-pct01295
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 490.1(M+H)+.
실시예 497
(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[5-(4-메톡시페닐)피리미딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01296
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 437.1(M+H)+.
실시예 498
(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(5-피리딘-3-일피리미딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01297
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 408.2(M+H)+.
실시예 499
5-{2-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리미딘-5-일}-N,N-디메틸피리딘-2-카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01298
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 479.1(M+H)+.
실시예 500
(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(5-피리딘-4-일피리미딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01299
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 408.2(M+H)+.
실시예 501
4-{5-클로로-6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}-N-사이클로프로필벤즈아미드
Figure 112013063685354-pct01300
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 523.2(M+H)+.
실시예 502
5'-클로로-N-에틸-6'-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3,3'-바이피리딘-6-카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01301
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 512.2(M+H)+.
실시예 503
2-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]이소니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct01302
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 355.2(M+H)+.
실시예 504
메틸 {4-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시-4-메틸사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3-메틸페닐}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01303
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 430.1(M+H)+.
실시예 505
프로프-2-인-1-일 {6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-메톡시피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01304
당해 화합물을 실시예 105의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 457.2(M+H)+.
실시예 506
(5R)-7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01305
당해 화합물을 실시예 116의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 335.1(M+H)+.
실시예 507
(5R)-7-(5-에틸피리미딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01306
당해 화합물을 실시예 116의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 345.1(M+H)+.
실시예 508
(5R)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-7-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01307
당해 화합물을 실시예 116의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 385.1(M+H)+.
실시예 509
(5R)-7-(4-메톡시피리미딘-2-일)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01308
당해 화합물을 실시예 116의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 347.1(M+H)+.
실시예 510
(5R)-7-(2-플루오로페닐)-2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01309
당해 화합물을 실시예 180의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 333.1(M+H)+.
실시예 511
(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[5-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01310
1,4-디옥산(1㎖, 0.01mol) 중의 (5R)-7-(5-브로모피리미딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온(30mg, 0.00007mol, 실시예 420의 합성과 같은 방법으로 제조) 용액에 1H-피라졸(6.0mg, 0.0000880mol), (1S,2S)-N,N'-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(2.3uL, 0.000015mol), 요오드화구리(I)(1.4mg, 0.0000073mol) 및 탄산칼륨(0.0213g, 0.000154mol)을 가하였다. 150℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 분취 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다. LC-MS: 397.2(M+H)+.
실시예 512
(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[5-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)피리미딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01311
당해 화합물을 실시예 511의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 411.2(M+H)+.
실시예 513
(5R)-2-(시스-하이드록시사이클로헥실)-7-{5-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피리미딘-2-일}-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01312
당해 화합물을 실시예 511의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 465.2(M+H)+.
실시예 514
(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-피리미딘-2-일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01313
당해 화합물을 실시예 511의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 331.2(M+H)+.
실시예 515
(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[5-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)피리미딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01314
당해 화합물을 실시예 511의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 424.2(M+H)+.
실시예 516
(5R)-7-(2,5-디플루오로피리딘-3-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01315
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 366.1(M+H)+.
실시예 517
(5R)-7-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01316
당해 화합물을 실시예 420에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 366.1(M+H)+.
실시예 518
(5R)-7-[3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01317
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 416.1(M+H)+.
실시예 519
(5R)-7-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01318
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 432.2(M+H)+.
실시예 520
(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01319
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 398.2(M+H)+.
실시예 521
(5R)-7-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01320
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 442.2/444.2(M+H)+.
실시예 522a
(5R)-7-(5-브로모-3-플루오로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01321
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 522b
(5R)-7-(5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01322
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 442.2/444.2(M+H)+.
실시예 523
(5R)-7-(5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01323
당해 화합물을 실시예 420의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 422.2/424.2(M+H)+.
실시예 524
메틸 {6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-메틸피리딘-3-일} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01324
당해 화합물을 실시예 420, 단계 1 및 2의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용한 다음, 실시예 105, 단계 1 및 2의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조하였다. LC-MS: 417.2(M+H)+.
실시예 525
에틸 {6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-메틸피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01325
당해 화합물을 실시예 524의 합성과 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 431.2(M+H)+.
실시예 526
프로필 {6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-메틸피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01326
당해 화합물을 실시예 524의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 445.2(M+H)+.
실시예 527
프로프-2-인-1-일 {6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-메틸피리딘-3-일} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01327
당해 화합물을 실시예 524의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 441.2(M+H)+.
실시예 528
메틸 {6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-메톡시피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01328
당해 화합물을 실시예 524의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 433.2(M+H)+.
실시예 529
에틸 {6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-메톡시피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01329
당해 화합물을 실시예 524의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 447.2(M+H)+.
실시예 530
프로필 {6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-메톡시피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01330
당해 화합물을 실시예 524의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 461.2(M+H)+.
실시예 531
프로프-2-인-1-일 {6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-메톡시피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01331
당해 화합물을 실시예 524의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 457.2(M+H)+.
실시예 532
(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[3-메톡시-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01332
당해 화합물을 실시예 420, 단계 1 및 2의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용한 다음, 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조하였다. LC-MS: 443.2(M+H)+.
실시예 533
(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[3-메톡시-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01333
당해 화합물을 실시예 532의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 445.2(M+H)+.
실시예 534
(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[3-메톡시-5-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01334
당해 화합물을 실시예 532의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 459.1(M+H)+.
실시예 535
(5R)-7-(3-클로로-5-페닐피리딘-2-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01335
당해 화합물을 실시예 420, 단계 1 및 2의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용한 다음, 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조하였다. LC-MS: 440.2(M+H)+.
실시예 536a
(5R)-7-[3-클로로-5-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일]-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01336
당해 화합물을 실시예 535의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 471.2(M+H)+.
실시예 536b
4-{5-클로로-6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}벤즈아미드
Figure 112013063685354-pct01337
당해 화합물을 실시예 535의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 483.2(M+H)+.
실시예 537
(5R)-7-(5-클로로-3,4'-바이피리딘-6-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01338
당해 화합물을 실시예 535의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 441.2(M+H)+.
실시예 538
5'-클로로-6'-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-N,N-디메틸-3,3'-바이피리딘-6-카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01339
당해 화합물을 실시예 535의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 512.2(M+H)+.
실시예 539
5'-클로로-N,N-디에틸-6'-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-3,3'-바이피리딘-6-카복스아미드
Figure 112013063685354-pct01340
당해 화합물을 실시예 535의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 540.2(M+H)+.
실시예 540
4-{5-클로로-6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}-N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112013063685354-pct01341
당해 화합물을 실시예 535의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 511.2(M+H)+.
실시예 541
메틸 {5-클로로-6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01342
당해 화합물을 실시예 524의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 437.2(M+H)+.
실시예 542
에틸 {5-클로로-6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일} 카바메이트
Figure 112013063685354-pct01343
당해 화합물을 실시예 524의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 451.2(M+H)+.
실시예 543
프로필 {5-클로로-6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01344
당해 화합물을 실시예 524의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 465.2(M+H)+.
실시예 544
프로프-2-인-1-일 {5-클로로-6-[(5R)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]피리딘-3-일}카바메이트
Figure 112013063685354-pct01345
당해 화합물을 실시예 524의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 461.2(M+H)+.
실시예 545
(5R)-7-[3-클로로-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-2-일]-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01346
당해 화합물을 실시예 532의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 449.2(M+H)+.
실시예 546
(5R)-7-[3-클로로-5-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01347
당해 화합물을 실시예 532의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 463.2(M+H)+.
실시예 547
(5R)-7-[3-클로로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01348
당해 화합물을 실시예 532의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 447.2(M+H)+.
실시예 548
(5R)-7-(5-클로로-3,3'-바이피리딘-6-일)-2-(시스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01349
당해 화합물을 실시예 535의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 441.2(M+H)+.
실시예 549
(5R)-7-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01350
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 362.2(M+H)+.
실시예 550
6-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-2-메틸니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct01351
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 369.2(M+H)+.
실시예 551
2-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-4,6-디메틸니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct01352
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS : 383.2(M+H)+.
실시예 552
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[2-(트리플루오로메틸)퀴나졸린-4-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01353
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 449.2(M+H)+.
실시예 553
(5R)-2-사이클로헥실-7-[2-플루오로-4-(2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01354
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 414.2(M+H)+.
실시예 554
(5R)-2-사이클로헥실-7-[2-플루오로-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01355
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 416.2(M+H)+.
실시예 555
(5R)-7-(5-클로로-3-메틸피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01356
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 378.2(M+H)+.
실시예 556
(5R)-7-(3-플루오로-4-메틸피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01357
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 362.2(M+H)+.
실시예 557
(5R)-7-(5-플루오로-3-메틸피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01358
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 362.2(M+H)+.
실시예 558
(5R)-7-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01359
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 362.2(M+H)+.
실시예 559
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01360
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 370.2(M+H)+.
실시예 560
(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(5-메틸피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01361
당해 화합물을 실시예 93의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 344.2(M+H)+.
실시예 561
2-[(5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-5-페닐니코티노니트릴
Figure 112013063685354-pct01362
당해 화합물을 실시예 257의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 431.2(M+H)+.
실시예 562
(5R)-7-[3-클로로-5-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)피리딘-2-일]-2-사이클로헥실-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01363
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 433.2(M+H)+.
실시예 563
(5R)-7-[3-클로로-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-2-사이클로헥실-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01364
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 431.2(M+H)+.
실시예 564
(5R)-7-[3-클로로-5-(2-옥소-1,3-옥사지난-3-일)피리딘-2-일]-2-사이클로헥실-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01365
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 447.2(M+H)+.
실시예 565
(5R)-7-[3-클로로-5-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-2-사이클로헥실-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온
Figure 112013063685354-pct01366
당해 화합물을 실시예 256의 합성에 기재된 바와 같은 방법으로 제조하였다. LC-MS: 445.2(M+H)+.
실시예 A
11βHSD1의 효소 검정
모든 시험관내 검정은 11βHSD1 활성의 공급원으로서 맑은 용해물로 수행하였다. 전체길이 사람 11βHSD1의 에피토프-태그된 버전을 발현하는 HEK-293 일시적 형질감염체를 원심분리하여 수거하였다. 약 2 x 107개의 세포를 40mL의 용해 완충액(25mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.1M NaCl, 1mM MgCl2 및 250mM 슈크로스)에 재현탁시키고, 미세유동화기에서 용해시켰다. 용해물을 원심분리하여 정제하고, 상청액을 분취하고 동결시켰다.
시험 화합물에 의한 11βHSD1의 억제는 신틸레이션 접근 검정(Scintillation Proximity Assay; SPA)으로 시험관내 검정하였다. 무수 시험 화합물을 DMSO 중에 5mM로 용해시켰다. 이를 DMSO 중에 SPA 검정에 적합한 농도로 희석시켰다. 0.8㎕의 화합물의 2-배 연속 희석액을 DMSO 중의 384개의 웰 플레이트 상에 점으로 찍어 화합물 농도의 3log가 되도록 하였다. 정제된 용해물 20㎕을 각 웰에 부가하였다. 반응을 검정 완충액(25mM Tris-HCl, pH 7.5, 0.1M NaCl, 1mM MgCl2) 중 기질-보조인자 혼합물 20㎕을 400μM NADPH, 25nM 3H-코르티손 및 0.007% Triton X-100의 최종 농도가 되도록 부가하여 개시하였다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 항온처리하였다. 반응을 10μM 카르벤옥솔론 및 코르티솔-특이적 모노클로날 항체와 함께 예비항온처리한 항-마우스 피복된 SPA 비이드 40㎕를 부가하여 퀀칭시켰다. 탑카운트(Topcount) 신틸레이션 계수기로 판독하기 전에 퀀칭된 플레이트를 최소 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. 용해물이 없는 대조군, 억제된 용해물을 갖는 대조군 및 mAb가 없는 대조군을 통상적으로 수행하였다. 투입된 코르티손의 약 30%가 이러한 조건하에 비억제된 반응에서 11βHSD1에 의해 감소된다.
당해 검정에 따라 약 20μM 미만의 IC50 값을 갖는 시험 화합물이 활성인 것으로 고려되었다.
실시예 B
HSD 활성에 대한 세포-기반 검정
말초혈 단핵세포(PBMC)를 피콜(Ficoll) 밀도 원심분리에 의해 정상 사람 지원자로부터 분리하였다. 세포를 4x105개 세포/웰에 200㎕의 AIM V(Gibco-BRL) 배지 중에서 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 50ng/mL 재조합 사람 IL-4(R&D Systems)로 밤새 자극시켰다. 다음날 아침, 200nM 코르티손(Sigma)을 화합물의 다양한 농도의 존재 또는 부재하에 부가하였다. 세포를 48시간 동안 항온처리하고, 상청액을 수득하였다. 코르티손으로부터 코르티솔로의 전환을 시판되는 ELISA(Assay Design)로 측정하였다.
당해 검정에 따라 약 20μM 미만의 IC50 값을 갖는 시험 화합물이 활성인 것으로 고려되었다.
실시예 C
MR 길항작용을 평가하기 위한 세포 검정
MR 길항작용에 대한 검정을 본질적으로 문헌에 기재된 바와 같이 수행하였다[참조: Jausons-Loffreda et al. J Biolumin and Chemilumin, 1994, 9: 217-221]. 간략히 언급하면, HEK293/MSR 세포(Invitrogen Corp.)를 3개의 플라스미드와 함께 공동-형질감염시켰다: 1) GAL4 DNA 결합 도메인과 미네랄로코르티코이드 수용체 리간드 결합 도메인의 융합 단백질을 발현하도록 설계된 플라스미드, 2) 반딧불이 루시퍼라제 수용체 유전자(pFR-LUC, Stratagene, Inc.)의 상부스트림에 위치한 GAL4 상부스트림 활성화 서열을 포함하는 플라스미드 및 3) 티미딘 키나제 프로모터(Promega)의 하부스트림에 클로닝된 레닐라(Renilla) 루시퍼라제 수용체 유전자를 포함하는 플라스미드. 형질감염은 FuGENE6 시약(Roche)을 사용하여 수행하였다. 형질감염된 세포를 형질감염시킨지 24시간 후에 후속적인 검정에 사용하기 위해 준비하였다.
MR을 길항하는 화합물의 능력을 평가하기 위해, 시험 화합물을 1nM 알도스테론이 보충된 세포 배양 배지(E-MEM, 10% 목탄-스트리핑된 FBS, 2mM L-글루타민)에 희석시키고, 16 내지 18시간 동안 형질감염된 세포에 적용시켰다. 시험 화합물 및 알도스테론과 함께 세포를 항온처리한 후, 반딧불이 루시퍼라제(알도스테론에 의한 MR 길항작용의 지표) 및 레닐라 루시퍼라제(정상화 대조군)의 활성을 듀얼-글로 루시퍼라제 검정 시스템(Promega)을 사용하여 측정하였다. 미네랄로코르티코이드 수용체의 길항작용을 시험 화합물이 알도스테론-유도된 반딧불이 루시퍼라제 활성을 감쇠시키는 능력을 모니터링하여 측정하였다.
100μM 미만의 IC50 값을 갖는 시험 화합물이 활성인 것으로 고려되었다.
본원에 기재된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형이 상기 기술로부터 당해 기술 분야의 숙련가들에게 명백하다. 이러한 변형은 또한 첨부된 청구의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본원에 인용된 모든 특허 출원 및 공보를 포함하는 각각의 참조는 이의 전문이 참조로서 본원에 인용된다.

Claims (69)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112013009635517-pct00622
    위의 화학식 I에서,
    Cy는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 그룹은 치환되지 않거나 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 치환되고;
    각각의 -W-X-Y-Z는 독립적으로 할로, CN, NO2, C1-4 알콕시, 헤테로아릴옥시, C2-6 알키닐, C1-4 할로알콕시, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, C(0)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1-4 할로알킬, C1-6 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 각각 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(0)Rd 또는 COORa로 치환되고;
    L은 (CR12R13)q1이고 q1은 0이고;
    Q는 4-위치에서 1 또는 2개의 -W'-X'-Y'-Z'로 치환된 사이클로헥실이고, 각각의 -W'-X'-Y'-Z'는 독립적으로 OH, C1-4 알콕시, CN, C1-4 알킬, -O-헤테로아릴, -(C1-4 알킬)-CN, C00Ra, C(O)NRcRd 또는 NRcC(0)0Ra이고;
    E는 에틸렌이고;
    R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H이고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, CN, NO2, ORa', SRa', C(O)Rb', C(O)NRc'Rd', C(O)ORa', OC(O)Rb', OC(0)NRc'Rd', NRc'Rd', NRc'C(0)Rd', NRc'C(0)ORa', S(O)Rb', S(O)NRc'Rd', S(O)2Rb' 또는 S(O)2NRc'Rd'이고;
    Ra 및 Ra'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나 H, OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 치환되고;
    Rb 및 Rb'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 사이클로알킬(C1-6)알킬 또는 헤테로사이클로알킬(C1-6)알킬이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 사이클로알킬(C1-6)알킬 또는 헤테로사이클로알킬(C1-6)알킬은 치환되지 않거나, H, OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 치환되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 사이클로알킬(C1-6)알킬 또는 헤테로사이클로알킬(C1-6)알킬이고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 사이클로알킬(C1-6)알킬 또는 헤테로사이클로알킬(C1-6)알킬은 치환되지 않거나, H, OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 치환되거나;
    Rc 및 Rd는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    Rc' 및 Rd'는 각각 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 사이클로알킬(C1-6)알킬 또는 헤테로사이클로알킬(C1-6)알킬이고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 사이클로알킬(C1-6)알킬 또는 헤테로사이클로알킬(C1-6)알킬은 치환되지 않거나, H, OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 치환되거나;
    Rc' 및 Rd'는 이들에 결합된 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성하고;
    Re는 H, C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 사이클로알킬(C1-6)알킬 또는 헤테로사이클로알킬(C1-6)알킬이고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 사이클로알킬(C1-6)알킬 또는 헤테로사이클로알킬(C1-6)알킬은 치환되지 않거나, H, OH, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 아릴, 아릴(C1-6)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-6)알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬로 치환되고;
    r은 1이고;
    위에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 기재된 각각의 아릴 그룹은 C6-C20 아릴이고;
    위에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 기재된 각각의 사이클로알킬 그룹은 C3-C20 사이클로알킬이고;
    위에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 기재된 각각의 헤테로아릴 그룹은 O, N 및 S 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로아릴이고,
    위에서 단독으로 또는 다른 그룹의 일부로서 기재된 각각의 헤테로사이클로알킬 그룹은 O, N 및 S 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 C1-C20 헤테로사이클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, Cy가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티아졸릴, 피라지닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이고, 이들 그룹은 치환되지 않거나 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 치환됨을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, Cy가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 이들 그룹은 치환되지 않거나 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 치환됨을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, Cy가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티아졸릴, 피라지닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이고, 이들 그룹은 치환되지 않거나 각각 1, 2, 3 또는 4개의 할로, CN, NO2, C1-4 알콕시, 헤테로아릴옥시, C2-6 알키닐, C1-4 할로알콕시, NRcC(O)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1-4 할로알킬, C1-6 알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나 각각 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)NRcRd, NRcC(0)Rd 또는 COORa로 치환됨을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, Cy가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 피라지닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐 또는 1,3-벤조티아졸릴이고, 이들 그룹은 치환되지 않거나 각각 할로, CN, NO2, C1-4 알콕시, 피리딘-2-일옥시, 피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시, C2-6 알키닐, C1-4 할로알콕시, NRcC(0)Rd, NRcC(O)ORa, C(O)NRcRd, NRcRd, NReS(O)2Rb, C1-4 할로알킬, C1-6 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐, 2-옥소-(2H)-피리디닐, 2-옥소-[1,3]옥사졸리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐 및 2-옥소-[1,3]옥사지나닐로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환체로 치환되고; 여기서 상기 C1-6 알킬, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피라졸릴, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐, 2-옥소-(2H)-피리디닐, 2-옥소-[1,3]옥사졸리디닐, 2-옥소-피롤리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피페리디닐 또는 2-옥소-[1,3]옥사지나닐은 치환되지 않거나 각각 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, ORa, SRa, C(0)NRcRd, NRcC(0)Rd 또는 COORa로 치환됨을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, Cy가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 이들 그룹은 치환되지 않거나 각각 1, 2 또는 3개의 할로, CN, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-6 알킬 또는 아릴로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬 또는 아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 할로, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, CN, NO2, 0Ra 또는 SRa로 치환됨을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, Cy가 페닐, 나프틸, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 이들 그룹은 치환되지 않거나 각각 1, 2 또는 3개의 할로, CN, C1-4 알콕시, C1-4 할로알콕시, C1-6 알킬 또는 아릴로 치환되고, 여기서 상기 C1-6 알킬 또는 아릴은 치환되지 않거나 1, 2 또는 3개의 할로 또는 C1-6 알킬로 치환됨을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항에 있어서, Cy가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이고, 이들 그룹은 치환되지 않거나 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z로 치환됨을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항에 있어서, Cy가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이고, 이들 그룹은 치환되지 않거나 각각 1, 2 또는 3개의 할로, CN, C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -NRcC(O)O-Ra 또는 -C(O)NRcRd로 치환됨을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항에 있어서, Q가 4-위치에서 하나의 -W'-X'-Y'-Z'로 치환된 사이클로헥실임을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항에 있어서, Q가 4-위치에서 OH 및 CN으로부터 선택된 1 또는 2개 치환체로 치환된 사이클로헥실임을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항에 있어서, Q가 4-위치에서 OH로 치환된 사이클로헥실임을 특징으로 하는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 7-(4-플루오로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    7-(3-플루오로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-페닐-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    6-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]니코티노니트릴;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-메톡시피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(6-메틸피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(5-메틸피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    7-(5-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5S)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    (5R)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    7-(6-플루오로피리딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(3-메틸피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-(4-메톡시피리딘-2-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-피리딘-2-일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    7-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    3-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]벤조니트릴;
    이소프로필 {4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트;
    프로프-2-인-1-일 {4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트;
    메틸 {4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트;
    N-{4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}아세트아미드;
    N-{4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드;
    이소프로필 {3-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}카바메이트;
    프로프-2-인-1-일 {3-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트;
    메틸 {3-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 카바메이트;
    N-{3-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐}사이클로프로판카복스아미드;
    7-(4-클로로피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    메틸 6-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]니코티네이트;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-이소퀴놀린-1-일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-퀴놀린-2-일-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    N-{3-플루오로-4-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]페닐} 아세트아미드;
    4-{1-옥소-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일} 사이클로헥산카보니트릴;
    4-{1-옥소-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일} 사이클로헥산카보니트릴;
    4-{7-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일} 사이클로헥산카보니트릴;
    4-[7-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일]사이클로헥산카보니트릴;
    4-[7-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일]사이클로헥산카보니트릴;
    (트랜스-4-{1-옥소-7-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일} 사이클로헥실)아세토니트릴;
    (트랜스-4-{1-옥소-7-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일} 사이클로헥실)아세토니트릴;
    (트랜스-4-{7-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일} 사이클로헥실)아세토니트릴;
    {트랜스-4-[7-(3,5-디클로로피리딘-2-일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일]사이클로헥실} 아세토니트릴;
    {트랜스-4-[7-(6-플루오로피리딘-2-일)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-2-일]사이클로헥실} 아세토니트릴;
    7-(2-플루오로-4-니트로페닐)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-7-[6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    7-(5-에틸피리미딘-2-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온;
    7-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온; 및
    6-[2-(트랜스-4-하이드록시사이클로헥실)-1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데크-7-일]-N,N-디메틸니코틴아미드로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 삭제
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