TWI400239B - 內醯胺化合物及其作為醫藥品之用途 - Google Patents

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Description

內醯胺化合物及其作為醫藥品之用途
本發明有關11-β羥基固醇脫氫酶1型(11βHSD1)及/或礦物皮質酮(MR)之調節劑、其組合物及使用彼等之方法。
糖皮質甾醇為可調節脂肪代謝、功能及分佈之固醇激素。於脊椎動物中，糖皮質甾醇對於發展神經生物學、發炎、血壓、代謝及漸進式細胞死亡亦具有奧妙且多樣的生理學效果。於人類中，主要的內源性產生之糖皮質甾醇為皮質醇。皮質醇係在稱為下視丘-腦下垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal(HPA)axis)之短期神經內分泌反饋電路控制之下，於腎上腺皮質之束狀帶中合成。在促腎上腺皮質素(ACTH)(一種藉由垂體前葉所產生及分泌之因子)控制下腎上腺持續產生皮質醇。在垂體前葉中產生ACTH係高度自我調節、藉由自下視丘下部室旁核(the paraventricular nucleus of the hypothalamus)所產生之促皮質素釋放激素(CRH)所驅動。該HPA軸在受限的限度內維持循環皮質醇濃度，在白天最大值或在壓力期間向前驅動，且藉由源自皮質醇抑制垂體前葉中的ACTH產生及抑制下視丘中CRH產生之負相反饋迴路而快速弱化。
醛固酮為藉由腎上腺皮質產生之另一激素；醛固酮可調節鈉及鉀等穩性。50年前，醛固酮過量在人類疾病中扮演的角色係報導於描述原發性醛固酮增多症之徵候群(Conn,(1955),J.Lab.Clin.Med.45：6-17)。現在已清楚增高量之 醛固酮與對於心臟及腎臟有害效果有關聯，且為心臟衰竭及高血壓中罹病率及致死率之主要歸因因子。
核激素受體超族群中之兩成員：糖皮質甾醇受體(GR)及礦物皮質酮(MR)，可在體內調節皮質醇功能，而對於醛固酮的主要細胞內受體為MR。該等受體亦稱為"配位體依存性轉錄因子"，由於其功能性與結合至其配位體(例如皮質醇)之受體有關；配位體結合後，該等受體經由DNA-結合鋅指(zinc finger)區域及轉錄活化區域而直接調節轉錄。
歷史上，糖皮質甾醇作用之主要決定因子歸因於三個主要因子：1)糖皮質甾醇循環量(主要由HPA軸驅動)，2)循環中的糖皮質甾醇的蛋白質結合，及3)標的組織內之細胞內受體密度。近來，以鑑定出第四個糖皮質甾醇功能之決定因子：藉由糖皮質甾醇活化及去活化酵素之組織專一性預受體代謝機制。該等11-β-羥基固醇脫氫酶(11-β-HSD)酵素作為預受體控制酵素而發揮作用，其可藉由調節糖皮質甾醇激素而調節GR及MR之活化作用。迄今，已選殖出11-β-HSD之兩種區別等形並以特性化：11βHSD1(亦稱為11-β-HSD 1型、11betaHSD1、HSD11B1、HDL及HSD11L)及11βHSD2。11βHSD1及11βHSD2可催化激素性活性皮質醇(於齧齒類中之皮質酮)及不活化可體松(cortisone)(齧齒類中之11-脫氫皮質酮)之相互轉化。11βHSD1廣泛分布於大鼠及人類組織中；此酵素及對應的mRNA之表現已於肺、睪丸中偵測到且最富含於肝臟及脂肪組織中。11βHSD1可催化11-β-脫氫化作用及相反的11-氧代還原反應兩者，但 11βHSD1主要作為完整細胞及組織中之NADPH-依存性氧代還原酶，催化自惰性可體松使皮質醇活化(Low等人，(1994)J.Mol.Endocrin.13：167-174)且已報導可調節糖皮質甾醇趨近GR。相反地，11βHSD2表現主要見於礦物皮質酮標的組織如腎臟、胎盤、結腸及唾液腺，作用為DNA-依存性脫氫酶催化皮質醇不活化成可體松(Albiston等人，(1994)Mol.Cell.Endocrin.105：R11-R17)，且已發現可使該MR免於糖皮質甾醇過量，如高程度的受體活性皮質醇(Blum等人(2003)Prog.Nucl.Acid Res.Mol.Biol.75：173-216)。
於體外，該MR以相等親和性結合皮質醇及醛固酮。然而醛固酮活性的組織專一性由11βHSD2的表現所賦予(Funder等人，(1988),Science 242：583-585)。在該MR的位置藉11βHSD2使皮質醇不活化為可體松使得醛固酮可在體內結合至此受體。醛固酮結合至該MR導致配位體活化之MR自含有伴隨蛋白(chaperone proteins)之多蛋白複合物解離出，使該MR轉位至該核中且其結合至標的基因啟動子調節區域中之激素反應元素。在腎臟的遠端腎元內，誘發血清及糖皮質甾醇可誘發的激酶-1(sgk-1)表現導致Na+及水通過表皮鈉通道而吸收，以及因隨後體積膨脹及高血壓而排泄鉀(Bhargava等人，(2001),Endo 142：1587-1594)。
於人類中，升高的醛固酮濃度與內皮功能不全、心肌梗塞、左心室肥大及死亡有關聯。嘗試調節該等致病效果， 已採用多重牽制策略以控制醛固酮過度活性且減弱所產生的高血壓以及其相關的心血管併發症。抑制血管緊張素-轉化酵素(ACE)以及阻斷血管緊張素1型受體(AT1R)為直接影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)之兩種策略。然而，儘管ACE抑制作用以及AT1R拮抗機制最初降低醛固酮濃度，但以慢性療法此激素循環濃度回至基準值(稱為"醛固酮脫離")。重要的是，共同投予MR拮抗劑安體舒通(Spironolacton)或依普利酮(Eplerenone)直接阻斷此脫離機制的有害效果且戲劇性地降低潛在致死率(Pitt等人，New England J.Med.(1999),341：709-719；Pitt等人，New England J.Med.(2003),348：1309-1321)。因此，MR拮抗機制可能為患有高血壓及心血管疾病的患者為重要的治療策略，尤其是對具有標的器官損傷危險性的高血壓病患而言。
編碼11-β-HSD酵素之任一基因的突變作用與人類病理學有關。例如11βHSD2於對醛固酮敏感之組織如遠端腎元、唾液腺及結腸黏膜中表現，在該等組織中其皮質醇脫氫酶活性作用以避免固有的非選擇性MR受皮質醇不當佔據(Edwards等人，(1998)Lancet 2：986-989)。患有11βHSD2突變的個體缺乏此皮質醇不活化活性且結果存在有顯見的礦物皮質酮過量徵候群(亦稱為"SAME")，其特徵為低血壓、低血鉀症及鈉反應(Wilson等人，(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.95：10200-10205)。類似地，於11βHSD1的突變作用(組織專一性糖皮質甾醇生物利用性的主要調節劑)且 於編碼共存(co-localized)之NADPH-產生酵素(己糖6-磷酸酯脫氫酶(H6PD))之基因中突變作用，可導致可體松還原酶缺乏(CRD)，其中不會發生可體松活化成皮質醇，導致促腎上腺皮質素調節之雄性激素過量。CRD病患最終分泌所有糖皮質甾醇為可體松代謝物(四氫可體松)，含低量或不含皮質醇代謝物(四氫皮質醇)。當以口服可體松挑釁時，CRD病患展現異常低的血漿皮質醇濃度。該等個體存在有ACTH-調節之雄性激素過量(多毛症、月經不規則、雄性激素過多症)，為一種表型類似多囊卵巢徵候群(PCOS)(Draper等人，(2003)Nat.Genet.34：434-439)。
HPA軸在控制糖皮質甾醇偏離中的重要性的證據為於HPA軸中因過量或缺乏分泌或作用而破壞等穩定分別導致庫辛氏(Cushing's)徵候群或艾迪森氏(Addison's)疾病(Miller及Chrousos(2001)，內分泌學及代謝機制，Felig及Frohman編輯(McGraw-Hill，紐約)，第4版；387-524)。患有庫辛氏徵候群(一種罕見疾病，其特徵為源自副腎或腦垂體之全身性糖皮質甾醇過量)或接受糖皮質甾醇療法的病患發展出可逆的內臟脂肪肥胖症。有趣的是，庫辛氏徵候群病患的表型與麗文氏(Reaven's)代謝徵候群(亦稱為徵候群X或胰島素抗性徵候群)極為相似，其病徵包含內臟肥胖、葡萄糖不耐受性、胰島素抗性、高血壓、2型糖尿病及血脂肪過多症(Reaven(1993)Ann.Rev.Med.44：121-131)。然而，糖皮質甾醇在盛行型態的人類肥胖症中的角色仍然不明，因為循環的糖皮質甾醇濃度在大部分的代謝 徵候群病患中並未升高。事實上，糖皮質甾醇對標的組織的作用不僅與循環量有關亦與細胞內濃度有關，糖皮質甾醇於脂肪組織及骨骼肌中之局部增強作用已於代謝徵候群中加以證明。已累積的證據為11βHSD1的酵素活性(其可使糖皮質甾醇自不活性型態再生為活性型態且在調節細胞內糖皮質甾醇濃度中扮演一主要角色)在得自肥胖個體之脂肪儲存中普遍升高。此提示局部糖皮質甾醇反應作用在肥胖症及代謝徵候群中扮演的角色。
假設11βHSD1自惰性的循環中可體松再生皮質醇的能力，其在糖皮質甾醇功能擴增方面的角色已受到相當注意。11βHSD1於許多主要富含GR的組織中表現，包含具有大量代謝重要性的組織如肝臟、脂肪細胞及骨骼肌，且因此已被假設有助於胰島素功能之糖皮質甾醇調節之拮抗機制的組織專一性潛能。考慮a)在糖皮質甾醇過量(庫辛氏徵候群)與代謝徵候群間之表型相似度，但後者中糖皮質甾醇循環正常，以及考慮b)11βHSD1以組織專一方式自不活性可體松產生活性皮質醇之能力，已提示腹部肥胖以及徵候群X中相關的代謝併發症源自於11βHSD1在脂肪組織中之增高活性，導致'網膜之庫辛氏疾病'(Bujalska等人，(1997)Lancet 349：1210-1213)。確實，11βHSD1已顯示於肥胖齧齒類及人類的脂肪組織中向上調節(Livingstone等人(2000)Endorcinology 131：560-563；Rask等人，(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.86：1418-1421；Lindsay等人(2003)J.Clin.Endocrinol.Metab.88：2738-2744；Wake等人(2003) J.Clin.Endocrinol.Metab.88：3983-3988)。
此見解又可自於小鼠基因轉移模型中獲得支持。在小鼠中aP2啟動子控制下之11βHSD1的脂肪細胞專一過度表現產生人類代謝徵候群之表型顯著記憶(Masuzaki等人(2001)Science 294：2166-2170；Masuzaki等人(2003)J.Clinical Invest.112：83-90)。重要的是，此表型在未增加總循環皮質酮之下發生，而非受脂肪細胞儲存器內局部產生皮質酮而驅動。在該等小鼠中增加的11βHSD1活性(2-3倍)極類似於人類肥胖中所見者(Rask等人(2001)J.Clin.Endocrinol.Metab.86：1418-1421)。此提示惰性糖皮質甾醇局部藉11βHSD1調節轉化成活性糖皮質甾醇深切地影響總體胰島素敏感性。
基於此數據，可預測喪失11βHSD1將引起胰島素敏感性及葡萄糖耐受性增加，係因活性糖皮質甾醇量的組織專一性缺乏之故。事實上，此如同藉由同質性重組作用產生之缺乏11βHSD1的小鼠研究中所顯示之情況(Kotelevstev等人(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.94：14924-14929；Morton等人(2001)J.Biol.Chem.276：41293-41300；Morton等人(2004)Diabetes 53：931-938)。該等小鼠完全缺乏11-酮還原酶活性，確信11βHSD1會對可自惰性11-脫氫皮質酮產生活性皮質酮之唯一活性編碼。缺乏11βHSD1的小鼠對飲食-或壓力-誘發之血糖過高症具有抗性，展現肝臟產糖原酵素(PEPCK，G6P)之弱化誘發作用，顯示脂肪細胞內增加的胰島素敏感性，且具有增加的脂肪輪廓(降低的三酸甘油 酯及增加的心臟保護的HDL)。此外，該等動物顯示對高脂肪飲食誘發之肥胖症的抗性。該等基因轉移小鼠研究一起確認在控制肝臟及末梢胰島素敏感性中糖皮質甾醇局部反應作用的角色，並提示抑制11βHSD1活性可證明在治療數種糖皮質甾醇相關的疾病中具有效益，該等疾病包含肥胖症、胰島素抗性、血糖過多症及血脂肪過多症。
支持此假設的數據已被公開。近來，已報導11βHSD1在人類腹部肥胖之病因以及代謝徵候群的出現中扮演一角色。11βHSD1基因增加表現與該肥胖女性中代謝異常有關聯且此基因增加表現易造成肥胖個體中脂肪組織中可體松局部轉化成皮質醇作用的增加(Engeli等人(2004)Obes.Res.12：9-17)。
新一類的11βHSD1抑制劑，芳基磺醯胺基噻唑，顯示於小鼠的血糖過多症系中可改善肝臟胰島素敏感性及降低血糖量(Barf等人(2002)J.Med.Chem.45：3813-3815；Albert等人，Endocrinology(2003)144：4755-4762)。再者，近來已報導11βHSD1之選擇性抑制劑可舒緩遺傳性糖尿病肥胖小鼠之嚴重血糖過多症。因此，11βHSD1為治療代謝徵候群的保證醫藥標的(Masuzaki等人(2003)Curr.Drug Targets Immune Endocr.Metabol.Disord.3：255-62)。
A.肥胖症及代謝徵候群
如前所述，多種證據提示11βHSD1活性的抑制作用對於抵抗肥胖及/或代謝徵候群簇方面可能有效，該代謝徵候群包含葡萄糖不耐受性、胰島素抗性、血糖過多症及/或 血脂過多症。糖皮質甾醇為胰島素作用的已知拮抗劑且藉由抑制細胞內可體松轉化成皮質醇而降低局部糖皮質甾醇量應可增加肝臟及/或末梢胰島素敏感性及潛在地降低內臟肥胖度。如前所述，11βHSD1基因敲除小鼠對血糖過多症具有抗性，展現主要肝臟產糖原酵素的弱化誘發，顯示於脂肪細胞中之顯著增高的胰島素敏感性，且具有改善的脂肪輪廓。此外，該等動物顯示對高脂肪飲食誘發之肥胖具有抗性(Kotelevstev等人，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.94：14924-14929；Morton等人(2001)J.Biol.Chem.276：41293- 41300；Morton等人(2004)Diabetes 53：931-938)。因此，抑制11βHSD1預期在肝臟、脂肪細胞及/或骨骼肌中具有多重效益，特別是相關於代謝徵候群及/或肥胖症之成份舒緩作用。
B.胰臟功能
糖皮質甾醇以知可抑制胰島素自胰臟β-細胞的葡萄糖刺激分泌(Billaudel及Sutter(1979)Horm.Metab.Res.11：555-560)。在同時為庫辛氏徵候群及糖尿病性Zucker fa/fa大鼠中，葡萄糖刺激的胰島素分泌顯著降低(Ogawa等人，(1992)J.Clin.Invest.90：497-504)。11βHSD1 mRNA及活性已被報導在ob/ob小鼠之胰臟胰島細胞中且此活性受卡班氧酮(carbenoxolone)(一種11βHSD1抑制劑)的抑制作用可改善葡萄糖刺激的胰島素釋出(Davani等人(2000)J.Biol.Chem.275：34841-34844)。因此，抑制11βHSD1預期對胰臟具有有益效果，包含增進葡萄糖刺激的胰島素釋 出。
C.認知及痴呆
溫和認知受損為老化的普遍特徵，其最終可能與痴呆進展有關。在年老動物及人類中，一般認知功能的個體間差異與長期暴露於糖皮質甾醇之變異性有關聯(Lupien等人，(1998)Nat.Neurosci.1：69-73)。再者，導致於某些腦中區域下方中慢性暴露至糖皮質甾醇過量的HPA軸向下調節作用已被提出會造成認知功能衰退(McEwen及Sapolsky(1995)Curr.Opin.Neurobiol.5：205-216)。11βHSD1廣佈於腦中且於多個區域下方中表現，包含海馬、額葉皮層及小腦(Sandeep等人，(2004)Proc.Natl.Acad.Sci.Early Edition：1-6)。以11βHSD1抑制劑卡班氧酮處理主要海馬細胞可避免該等細胞受刺激性胺基酸神經毒素的經糖皮質甾醇調節惡化(Rajan等人(1996)J.Neurosci.16：65-70)。此外，缺乏11βHSD1之小鼠可免於糖皮質甾醇相關之海馬功能失調，其與老化有關(Yau等人，(2001)Proc.Natl.Sci.98：4716-4712)。於兩個隨機、雙盲、安慰劑對照之交叉研究中，投予卡班氧酮改善語言流暢度及詞彙記憶(Sandeep等人，(2004)Proc.Natl.Sci.Early Edition：1-6)。因此，抑制11βHSD1預期可降低於腦中暴露至糖皮質甾醇且保護免於對於神經元功能之有害糖皮質甾醇影響，包含認知受損、痴呆及/或抑鬱。
D.眼內壓
糖皮質甾醇可局部及全身性使用於廣範圍之臨床眼科學 病況。以該等治療療程之一特別併發症為糖皮質甾醇誘發之青光眼。此病理學特徵為眼內壓(IOP)顯著增高。在其最進展且未處理型態中，IOP可導致部份視野喪失且最終眼盲。IOP係由眼前房水產生與排出間相互關連所產生。眼前房水產生發生於非著色之表皮細胞(NPE)且其係經由小樑網狀組織排出。11βHSD1已分布於NPE細胞(Stokes等人(2000)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.41：1629-1683；Rauz等人(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42：2037-2042)且其功能似乎與該等細胞內的糖皮質甾醇活性擴增有關。此見解已藉由觀察到游離皮質醇濃度大為超過眼前房水中之可體松而確認(14：1比例)。眼中之11βHSD1功能顯著性已使用抑制劑卡班氧酮於健康自願者中評估(Rauz等人(2001)Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.42：2037-2042)。卡班氧酮處理7天後，IOP降低18%。因此，於眼中抑制11βHSD1預期可降低局部糖皮質甾醇濃度及IOP，在處置青光眼及其他眼科疾病中產生有益效果。
E.高血壓
脂肪細胞衍生之高血壓物質如瘦體素及血管緊張素原已被提出涉及肥胖相關高血壓之病理學(Matsuzawa等人，(1999)Ann.N.Y.Acad.Sci.892：146-154；Wajchenberg(2000)Endocr.Rev.21：697-738)。於aP2-11βHSD1基因轉移細胞小鼠中過度分泌之瘦體素(Masuzaki等人，(2003)J.Clinical.Invest.112：83-90)可活化各種交感神經系統路徑，包含調節血壓之該等路徑(Matsuzawa等人，(1999)Ann. N.Y.Acad.Sci.892：146-154)。此外，腎素-血管緊張素系統(RAS)已顯示為血壓主要決定因子(Walker等人，(1979)Hypertension 1：287-291)。於肝臟及脂肪組織中產生之血管緊張素原為腎素之主要物質且驅動RAS活化。血漿血管緊張素原量在aP2-11βHSD1基因轉移細胞小鼠中顯著升高，如同血管緊張素II及醛固酮(Masuzaki等人，(2003)J.Clinical.Invest.112：83-90)。該等因子大多於aP2-11βHSD1基因轉移細胞小鼠中觀察到驅動升高的血壓。該等小鼠以低劑量血管緊張素II受體拮抗劑處理可消除此高血壓(Masuzaki等人，(2003)J.Clinical.Invest.112：83-90)。此數據說明局部糖皮質甾醇再活化於脂肪組織及肝臟中的重要性，且提示高血壓可能因11βHSD1活性而造成或惡化。因此，抑制11βHSD1及降低脂肪細胞及/或肝臟中糖皮質甾醇量預測對高血壓及高血壓相關心血管疾病具有有利效益。
F.骨骼疾病
糖皮質甾醇對骨骼組織可能具有多樣效果。持續暴露至甚至適度的糖皮質甾醇劑量下可能導致骨質疏鬆症(Cannalis(1996)J.Clin.Endocrinol.Metab.81：3441-3447)且增加骨折危險性。體外實驗確認糖皮質甾醇對骨骼再吸收細胞(亦稱為破骨細胞)及骨骼形成細胞(造骨細胞)兩者的有害效果。11βHSD1已顯示存在於人類主要造骨細胞群集中以及得自成人骨骼之細胞中，大多為破骨細胞與造骨細胞的混合物(Cooper等人，(2000)Bone 27：375- 381)且該11βHSD1抑制劑卡班氧酮已顯示可弱化糖皮質甾醇對於骨骼小結形成的負面效果(Bellows等人，(1998)Bone 23：119-125)。因此，抑制11βHSD1預測可降低造骨細胞及破骨細胞內之局部糖皮質甾醇濃度，於各種類型骨骼疾病(包含骨質疏鬆症)中產生有益效果。
11βHSD1之小分子抑制劑目前發展用以治療或預防11βHSD1-相關疾病如上述者。例如某些醯胺為主之抑制劑報導於WO 2004/089470、WO 2004/089896、WO 2004/056745及WO 2004/065351。
11βHSD1之拮抗劑已於人類臨床試驗中評估(Kurukulasuriya等人，(2003)Curr.Med.Chem.10：123-53)。
依照顯示11βHSD1於糖皮質甾醇相關疾病、代謝徵候群、高血壓、肥胖症、胰導素抗性、血糖過多症、血脂過多症、2型糖尿病、雄性激素過量(多毛症、月經不規則、雄性激素過多症)及多囊卵巢徵候群(PCOS)中的角色的實驗數據，著重於藉由在11βHSD1程度調節糖皮質甾醇訊號傳導而增大或壓抑該等代謝路徑之治療劑為所需。
再者，由於該MR以相等親和性結合至醛固酮(其天然配位體)及皮質醇，因此設計成可與11βHSD1活性部位(其結合至可體松/皮質醇)相互作用之化合物亦可與該MR相互作用且作為拮抗劑。由於該MR與心臟衰竭、高血壓以及相關病理包含血管硬化、動脈硬化、冠狀動脈疾病、血栓、心絞痛、末梢血管疾病、血管壁損傷及中風有關聯，因此 MR拮抗劑為所需且亦可用於治療併發之心血管、腎及發炎性病理，包含脂質代謝機制疾病包含不良血脂症或血脂蛋白過多症、糖尿病性不良血脂症、混合型不良血脂症、血膽固醇過多症、血中三酸甘油酯過多症以及與1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、代謝徵候群及胰島素抗性有關之該等疾病，以及一般醛固酮相關的標的器官損傷。
如本文所證明，持續需要可標的11βHSD1及/或MR之新穎及改良的藥物。本文所述之該等化合物、組合物及方法有助於符合此需要及其他需要。
本發明尤其提供下式I之化合物： 或其醫藥可接受性鹽或其前藥，其中構成成分於本文中加以定義。
本發明又提供一種包括本發明化合物及醫藥可接受性載劑之組合物。
本發明又提供一種經由使11βHSD1或MR與本發明化合物接觸以調節11βHSD1或MR之方法。
本發明又提供一種經由使11βHSD1或MR與本發明化合物接觸，以抑制11βHSD1或MR之方法。
本發明又提供一種經由使細胞與本發明化合物接觸，以抑制細胞中之可體松(cortisone)轉化成皮質醇之方法。
本發明又提供一種經由使細胞與本發明化合物接觸，以抑制於細胞中產生皮質醇之方法。
本發明又提供一種治療與11βHSD1或MR之活性或表現有關之疾病之方法。
本發明又提供一種供治療用之本發明化合物或組合物。
本發明又提供一種用於治療與11βHSD1或MR之表現或活性有關之疾病用之本發明化合物。
本發明又提供一種用於製備供治療與11βHSD1或MR之表現或活性有關之疾病用醫藥之化合物或組合物。
本發明尤其提供下式I之化合物： 或其醫藥可接受性鹽或其前藥，其中：Cy為芳基、雜芳基環烷基或雜環烷基，各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代；L為(CR12R13)q1、(CR12R13)q1O(CR12R13)q2、(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2或(CR12R13)q1CO(CR12R13)q2； Q為-(CR1R2)m-A；A為芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，各視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'取代；E為-(CR3aR3b)n1-、-(CR3aR3b)n2CO-、-(CR3aR3b)n2OCO、-(CR3aR3b)n2SO-、-(CR3aR3b)n2SO2-、-(CR3aR3b)n2NR3c-、-(CR3aR3b)n3CONR3c-、-(CR3aR3b)n2NR3cCO-，或下式之基：
D1、D2、D3及D4各為N或CR15；R1及R2各獨立為H或C1-8烷基；R3a及R3b各獨立為H、OC(O)Ra'、OC(O)ORb'、C(O)ORb'、OC(O)NRc'Rd'、NRc'Rd'、NRc'C(O)Ra'、NRc'C(O)ORb'、S(O)Ra'、S(O)NRc'Rd'、S(O)2Rb'、S(O)2NRc'Rd'、ORb'、SRb'、鹵基、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況經R16取代；R3c為H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、或CO-(C1-4烷基)；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各獨立為H、 OC(O)Ra'、OC(O)ORb'、C(O)ORb'、OC(O)NRc'Rd'、NRc'Rd'、NRc'C(O)Ra'、NRc'C(O)ORb'、S(O)Ra'、S(O)NRc'Rd'、S(O)2Ra'、S(O)2NRc'Rd'、ORb'、SRb'、鹵基、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況經R14取代；或R4及R5與其所附接之碳原子一起形成視情況經R14取代之3-14員環烷基或雜環烷基；或R6與R7與其所附接之碳原子一起形成視情況經R14取代之3-14員環烷基或雜環烷基；或R8與R9與其所附接之碳原子一起形成視情況經R14取代之3-14員環烷基或雜環烷基；或R10與R11與其所附接之碳原子一起形成視情況經R14取代之3-14員環烷基或雜環烷基；或R4與R6與其所附接之碳原子一起形成視情況經R14取代之3-7員稠合之環烷基或3-7員稠合之雜環烷基；或R6與R8與其所附接之碳原子一起形成視情況經R14取代之3-7員稠合之環烷基或3-7員稠合之雜環烷基；或R4與R9一起形成視情況經R14取代之C1-3伸烷基橋；或R4與R10一起形成視情況經R14取代之C1-3伸烷基橋；或R6與R10一起形成視情況經R14取代之C1-3伸烷基橋； 或R9與R10一起形成視情況經R14取代之C1-3伸烷基橋；R12及R13各獨立為H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa'、SRa'、C(O)Rb'、C(O)NRc'Rd'、C(O)ORa'、OC(O)Rb'、OC(O)NRc'Rd'、NRc'Rd'、NRc'C(O)Rd'、NRc'C(O)ORa'、S(O)Rb'、S(O)NRc'Rd'、S(O)2Rb'或S(O)2NRc'Rd'；R14為鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa'、SRa'、C(O)Rb'、C(O)NRc'Rd'、C(O)ORa'、OC(O)Rb'、OC(O)NRc'Rd'、NRc'Rd'、NRc'C(O)Rd'、NRc'C(O)ORa'、S(O)Rb'、S(O)NRc'Rd'、S(O)2Rb'或S(O)2NRc'Rd'；R15為H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa"、SRa"、C(O)Rb"、C(O)NRc"Rd"、C(O)ORa"、OC(O)Rb"、OC(O)NRc"Rd"、NRc"Rd"、NRc"C(O)Rd"、NRc"C(O)ORa"、S(O)Rb"、S(O)NRc"Rd"、S(O)2Rb"或S(O)2NRc"Rd"；R16為鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa'、SRa'、C(O)Rb'、C(O)NRc'Rd'、C(O)ORa'、OC(O)Rb'、OC(O)NRc'Rd'、NRc'Rd'、NRc'C(O)Rd'、NRc'C(O)ORa'、S(O)Rb'、S(O)NRc'Rd'、S(O)2Rb'或S(O)2NRc'Rd'；W、W'及W"各獨立為不存在、C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、O、S、NRc、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、或NReCONRf，其中該C1-6伸烷基、C2-6伸烯 基、C2-6伸炔基各視情況經1、2或3個鹵基、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基或C2-8二烷基胺基取代；X、X'及X"各獨立為不存在、C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基係視情況經一或多個鹵基、氧基、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基或C2-8二烷基胺基取代；Y、Y'及Y"各獨立為不存在、C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、O、S、NRe、CO、COO、CONRe、SO、SO2、SONRe、或NReCONRf，其中該C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基各視情況經1、2或3個鹵基、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基或C2-8二烷基胺基取代；Z、Z'及Z"各獨立為H、鹵基、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-8二烷基胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基係視情況經1、2或3個鹵基、氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、 NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代；其中附接於相同原子之二個-W-X-Y-Z可視情況形成各視情況經1、2或3個-W"-X"-Y"-Z"取代之3-20員環烷基或雜環烷基；其中附接於相同原子之二個-W'-X'-Y'-Z'可視情況形成各視情況經1、2或3個-W"-X"-Y"-Z"取代之3-20員環烷基或雜環烷基；其中-W-X-Y-Z不為H；其中-W'-X'-Y'-Z'不為H；其中-W"-X"-Y"-Z"不為H；Ra、Ra'及Ra"各獨立為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基係視情況經H、OH、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代；Rb、Rb'及Rb"各獨立為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況經H、OH、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基 烷基、環烷基或雜環烷基取代；Rc及Rd各獨立為H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況經H、OH、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Rc及Rd與其所附接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基；Rc'及Rd'各獨立為H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況經H、OH、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Rc'及Rd'與其所附接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基；Rc"及Rd"各獨立為H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該 C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況經H、OH、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Rc"及Rd"與其所附接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基；Re及Rf各獨立為H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基係視情況經H、OH、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基或雜環烷基取代；或Re及Rf與其所附接之N原子一起形成4-、5-、6-或7-員雜環烷基；m為0、1、2或3；n1為1、2、3或4；n2為0、1、2、3或4；n3為0、1、2、3或4；p為0、1或2；q1為0、1或2；q2為0、1或2；且 r為0、1或2。
某些具體例中，當A為視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之芳基或視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之雜芳基；L為SO2、SO2CH2或CH2；且m為0時，則Cy不為未經取代之芳基、單取代之芳基、未經取代之雜芳基或單取代之雜芳基。
某些具體例中，當A為視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之芳基或視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之雜芳基；L為SO2、SO2CH2或CH2；且m為0，且Cy為二-、三-、四-或五-取代之芳基或為二-、三-、四-或五-取代之雜芳基時，則該二-、三-、四-或五-取代之芳基或二-、三-、四-或五-取代之雜芳基係經至少一個C1-6烷基及至少一鹵基取代。
某些具體例中，當A為視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之芳基或視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之雜芳基；L為SO2、SO2CH2或CH2；且m為0時，則Cy不為2-氯-6-甲基-苯基。
某些具體例中，當A為苯基或4-苯氧基苯基；L為SO2或SO2CH2；且m為0或1時，則Cy不為環己基或1,1-二氧代四氫-噻吩-3-基。
某些具體例中，當Cy為視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之芳基或經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之雜芳基；L為SO2、SO2CH2或CH2；且m為0時，則A不為四氫吡喃-4-基、2,3-二氫茚-2-基或2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環 戊-5-基。
某些具體例中，當Cy為視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之芳基或經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之雜芳基；L為SO2、SO2CH2或CH2；且m為1時，則A不為吡啶-4-基、苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-甲氧基苯基或4-苯氧基-苯基。
某些具體例中，R3a及R3b各獨立為H、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基或C2-4炔基。
某些具體例中，X、X'及X"各獨立為不存在、C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-6伸烷基、C2-6伸烯基、C2-6伸炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基係視情況經一或多個鹵基、氧代、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基或C2-8二烷基胺基取代。
某些具體例中，Z、Z'及Z"各獨立為H、鹵基、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-8二烷基胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基係視情況經1、2或3個鹵基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd 取代。
某些具體例中，當r為1且R4及R5與其所附接之碳原子一起形成3、4、5或6-員雜環烷基，則m不為1。
某些具體例中，Cy為各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之芳基或雜芳基。
某些具體例中，Cy為各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之芳基或雜芳基，其中W為O或不存在，X不存在且Y不存在。
某些具體例中，Cy為各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三基、呋喃基、噻唑基、吡基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基或1,3-苯并噻唑基。
某些具體例中，Cy為各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三基、呋喃基或噻吩基。
某些具體例中，Cy為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三基、呋喃基、噻唑基、吡基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基或1,3-苯并噻唑基，其各視情況經1、2、3或4個鹵基、CN、NO2、C1-4烷氧基、雜芳基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4鹵烷基、C1-6烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基取代，其中該C1-6烷基、芳基或雜芳基各視情況經1、2或3個鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd或 COORa取代。
某些具體例中，Cy為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基或1,3-苯并噻唑基，其各視情況經1、2、3或4個獨立選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2、C1-4烷氧基、吡啶-2-基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4鹵烷基、C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、異唑基、吡唑基、1,2,3,6-四氫-吡啶基、2-氧代-[1,3]唑啶基、2-氧代-吡咯啶基、吡咯啶基、2-氧代哌啶基及2-氧代-[1,3]烷基，其中該C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、異唑基、吡唑基、1,2,3,6-四氫-吡啶基、2-氧代-[1,3]唑啶基、2-氧代-吡咯啶基、吡咯啶基、2-氧代哌啶基或2-氧代-[1,3]烷基各視情況經1、2或3個鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd或COORa取代。
某些具體例中，Cy為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三基、呋喃基或噻吩基，其各視情況經1、2或3個鹵基、CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-6烷基或芳基取代，其中該C1-6烷基或芳基係視情況經1、2或3個鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa或SRa取代。
某些具體例中，Cy為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三基、呋喃基或噻吩基，其各視情況經1、2或3個鹵基、 CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-6烷基或芳基取代，其中該C1-6烷基或芳基係視情況經1、2或3個鹵基或C1-6烷基取代。
某些具體例中，Cy為苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或異喹啉基，其各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代。
某些具體例中，Cy為苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或異喹啉基，其各視情況經1、2或3個鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z或NReC(O)-Z取代。
某些具體例中，Cy為各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之環烷基或雜環烷基。
某些具體例中，Cy為各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之哌啶基、吡咯啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-氧代-[1,3]烷基或哌基。
某些具體例中，Cy為各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之哌啶基、吡咯啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基或哌基。
某些具體例中，Cy為各視情況經1、2或3個芳基或雜芳基取代之哌啶基、吡咯啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-氧代-[1,3]烷基或哌基，其中該芳基或雜芳基各視情況經1、2或3個鹵基、CN、C1-4烷基、苯基、吡啶基、C1-4烷氧基或C1-4鹵烷基取代。
某些具體例中，Cy為各視情況經1、2或3個苯基、吡啶 基或喹啉基取代之哌啶基、吡咯啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-氧代-[1,3]烷基或哌基，其中該苯基、吡啶基、喹啉基各視情況經1、2或3個鹵基、CN、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基或C1-4鹵烷基取代。
某些具體例中，Cy為各視情況經1、2或3個芳基取代之哌啶基、吡咯啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基或哌基，其中該芳基係視情況經1、2或3個鹵基或C1-4鹵烷基取代。
某些具體例中，L為(CR12R13)q1S(CR12R13)q2、(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2或(CR12R13)q1SO(CR12R13)q2。
某些具體例中，L為(CR12R13)q1SO2(CR12R13)q2。
某些具體例中，L為S、SO或SO2。
某些具體例中，L為SO2。
某些具體例中，L為CO。
某些具體例中，L為(CR12R13)q1。
某些具體例中，L為(CR12R13)q1且q1為0。
某些具體例中，Q為各視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。
某些具體例中，Q為各視情況經1、2、3、4或5個鹵基、C1-4烷基、CN、NRcC(O)Rd或NReS(O)2Rb取代之芳基或雜芳基。
某些具體例中，Q為各視情況經1或2個鹵基、C1-4烷基、CN、NRcC(O)Rd或NReS(O)2Rb取代之苯基、吡啶基或喹啉基。
某些具體例中，Q為各視情況經1、2、3、4或5個-W'- X'-Y'-Z'取代之環烷基或雜環烷基。
某些具體例中，Q為各視情況經1或2個-W'-X'-Y'-Z'取代之環烷基或雜環烷基。
某些具體例中，Q為各視情況經1、2、3、4或5個OH、C1-4烷氧基、CN、C1-4烷基、-O-雜芳基、-(C1-4烷基)-CN、COORa、C(O)NRcRd或NRcC(O)ORa取代之環烷基或雜環烷基。
某些具體例中，Q為各視情況經1個OH、C1-4烷氧基、CN、C1-4烷基、-O-雜芳基、-(C1-4烷基)-CN、COORa、C(O)NRcRd或NRcC(O)ORa取代之環丙基、環己基、環庚基、金剛烷基、四氫-2H-吡喃基或哌啶基。
某些具體例中，Q為各視情況經1、2、3、4或5個OH、鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NReCOO(C1-4烷基)、NReCO(C1-4烷基)、芳基、雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基或-(C1-4烷基)-OH取代之環烷基或雜環烷基。
某些具體例中，Q為環烷基或雜環烷基，各視情況經1、2、3、4或5個OH、CN、-O-雜芳基或C(O)O-Z'取代。
某些具體例中，Q為各視情況經至少二個-W'-X'-Y'-Z'取代之環烷基或雜環烷基，其中該至少二個-W'-X'-Y'-Z'之二個係附接於相同原子，且與其所附接之原子一起形成各視情況經1、2或3個-W"-X"-Y"-Z"取代之3-20員環烷基或雜環烷基。
某些具體例中，Q為各視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之苯基、吡啶基、環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、金剛烷基、茚滿基或1,2,3,4-四氫萘。
某些具體例中，Q為各視情況經1、2、3、4或5個OH、CN、鹵基、C1-6烷基、-O-雜芳基或C(O)O-Z'取代之苯基、吡啶基、環丙基、環戊基、環己基、環庚基或金剛烷基。
某些具體例中，Q為在4位置經至少一個-W'-X'-Y'-Z'取代之環己基。
某些具體例中，Q為在4位置經至少一個OH、CN或-O-X'-Y'-Z'取代之環己基。
某些具體例中，Q為-(CR1R2)m-A且m為1、2或3。
某些具體例中，Q為-(CR1R2)m-A且m為2。
某些具體例中，A為各視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之芳基或雜芳基。
某些具體例中，A為視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之芳基。
某些具體例中，A為視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之雜芳基。
某些具體例中，A為各視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之環烷基或雜環烷基。
某些具體例中，A為各視情況經1或2個-W'-X'-Y'-Z'取代之環烷基或雜環烷基。
某些具體例中，A為視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之環烷基。
某些具體例中，A為各視情況經1、2、3、4或5個OH、鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NReCOO(C1-4烷基)、NReCO(C1-4烷基)、芳基、雜芳基、-O-芳基、-O-雜芳基或-(C1-4烷基)-OH取代之環烷基或雜環烷基。
某些具體例中，A為各視情況經1、2、3、4或5個OH、CN、鹵基、C1-6烷基、-O-雜芳基或C(O)O-Z'取代之環丙基、環戊基、環己基、環庚基或金剛烷基。
某些具體例中，A為各視情況經1、2、3、4或5個OH、CN、鹵基、C1-6烷基、-O-雜芳基或C(O)O-(C1-4烷基)取代之環丙基、環戊基、環己基、環庚基或金剛烷基。
某些具體例中，A為各視情況經1、2、3、4或5個OH、CN、-O-雜芳基或C(O)O-Z'取代之環烷基或雜環烷基。
某些具體例中，A為各視情況經1、2、3、4或5個OH、CN、-O-雜芳基或C(O)O-(C1-4烷基)取代之環烷基或雜環烷基。
某些具體例中，A為各經至少二個-W'-X'-Y'-Z'取代之環烷基或雜環烷基，其中該至少二個-W'-X'-Y'-Z'之二個係附接於相同原子，且與其所附接之原子一起形成各視情況經1、2或3個-W"-X"-Y"-Z"取代之3-20員環烷基或雜環烷基。
某些具體例中，A為各視情況經1、2、3、4或5個-W'-X'-Y'-Z'取代之苯基、吡啶基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、茚滿基、或1,2,3,4-四氫萘。
某些具體例中，A為各視情況經1、2、3、4或5個OH、 CN、鹵基、C1-6烷基、-O-雜芳基或C(O)O-Z'取代之苯基、吡啶基、環丙基、環戊基、環己基、環庚基或金剛烷基。
某些具體例中，A為各視情況經1、2、3、4或5個OH、CN、鹵基、C1-6烷基、-O-雜芳基或C(O)O-(C1-4烷基)取代之苯基、吡啶基、環丙基、環戊基、環己基、環庚基或金剛烷基。
某些具體例中，A為在4位置經至少一個-W'-X'-Y'-Z'取代之環己基。
某些具體例中，A為在4位置經至少一個OH、CN或-O-X'-Y'-Z'取代之環己基。
某些具體例中，E為亞甲基、伸乙基或伸丙基。
某些具體例中，E為伸乙基。
某些具體例中，E為-(CR3aR3b)n3CONR3c-或-(CR3aR3b)nNR3cCO-。
某些具體例中，E為-CONR3c-。
某些具體例中，E為-CONR3c-，其中R3c為H、C1-4烷基或CO-(C1-4烷基)。
某些具體例中，E為-CONH-。
某些具體例中，E為下式之基：
某些具體例中，D1、D2、D3及D4各為CR15。
某些具體例中，D1、D2、D3及D4之一或二個為N。
某些具體例中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各獨立為H、OC(O)Ra'、OC(O)ORb'、C(O)ORb'、OC(O)NRc'Rd'、NRc'Rd'、NRc'C(O)Ra'、NRc'C(O)ORb'、S(O)Ra'、S(O)NRc'Rd'、S(O)2Ra'、S(O)2NRc'Rd'、ORb'、SRb'、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基烷基或雜環烷基烷基。
某些具體例中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各獨立為H、C1-10烷基或C1-10鹵烷基。
某些具體例中，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11各為H。
某些具體例中，R3a及R3b各為H。
某些具體例中，r為1。
某些具體例中，r為0。
某些具體例中，q1及q2之總和為0、1或2。
某些具體例中，q1及q2之總和為0。
某些具體例中，R12及R13各為H。
某些具體例中，R1及R2之至少一個為C1-4烷基。
某些具體例中，m為0。
某些具體例中，m為1或2。
某些具體例中，n1為1。
某些具體例中，n1為2。
某些具體例中，n2為0。
某些具體例中，n2為1。
某些具體例中，n3為0。
某些具體例中，n3為1、2、3或4。
某些具體例中，p為0。
某些具體例中，p為1。
某些具體例中，各-W-X-Y-Z係獨立為-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z、-NReC(O)-Z、-CO-Z、-SO-Z、-SO2-Z、-SONRe-Z、-NReCONRf-Z、鹵基、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-8二烷基胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基係視情況經1、2或3個鹵基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代。
某些具體例中，各-W-X-Y-Z係獨立為-NHC(O)O-C1-4烷基、-NHC(O)O-C1-4炔基、-C(O)O-C1-4烷基、-NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)-C3-9環烷基、鹵基、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-8二烷基胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基係視情況經1、2或3個 鹵基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代。
某些具體例中，各-W-X-Y-Z係獨立為鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、-NReC(O)O-Z、-C(O)O-Z、-NReC(O)-Z或芳基，其中該芳基係視情況經1、2或3個鹵基或C1-4鹵烷基取代。
某些具體例中，各-W-X-Y-Z係獨立為鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、-NHC(O)O-(C1-4烷基)、-NHC(O)O-(C1-4炔基)、-C(O)O-(C1-4烷基)、-NHC(O)-(C1-4烷基)、-NHC(O)-(C3-9環烷基)或苯基，其中該苯基視情況經1、2或3個鹵基或C1-4鹵烷基取代。
某些具體例中，各-W-X-Y-Z係獨立為鹵基、CN、NO2、C1-4烷氧基、雜芳基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4鹵烷基、C1-6烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該C1-6烷基、芳基或雜芳基各視情況經1、2或3個鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd或COORa取代。
某些具體例中，各-W-X-Y-Z係獨立為鹵基、CN、NO2、C1-4烷氧基、吡啶-2-基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、 NReS(O)2Rb、C1-4鹵烷基、C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、異唑基、吡唑基、1,2,3,6-四氫-吡啶基、2-氧代-[1,3]唑啶基、2-氧代-吡咯啶基、吡咯啶基、2-氧代-哌啶基或2-氧代-[1,3]烷基，其中該C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、異唑基、吡唑基、1,2,3,6-四氫-吡啶基、2-氧代-[1,3]唑啶基、2-氧代-吡咯啶基、吡咯啶基、2-氧代-哌啶基或2-氧代-[1,3]烷基視情況經1、2或3個鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd或COORa取代
某些具體例中，各-W-X-Y-Z係獨立為芳基或雜芳基，其中該芳基或雜芳基各視情況經1、2或3個鹵基、CN、C1-4烷基、苯基、吡啶基、C1-4烷氧基或C1-4鹵烷基取代。
某些具體例中，各-W-X-Y-Z係獨立為視情況經1、2或3個鹵基、CN、C1-4烷基、苯基、C1-4烷氧基或C1-4鹵烷基取代之苯基、吡啶基或喹啉基。
某些具體例中，各-W'-X'-Y'-Z'係獨立為OH、CN、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、-O-Z'、-C(O)-Z'或-C(O)O-Z'，其中該C1-6烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基各視情況經1、2或3個鹵基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代。
某些具體例中，各-W'-X'-Y'-Z'係獨立為OH、C1-4烷氧基、CN、C1-4烷基、-O-雜芳基、-(C1-4烷基)-CN、COORa、C(O)NRcRd或NRcC(O)ORa。
某些具體例中，各-W'-X'-Y'-Z'係獨立為鹵基、C1-4烷基、CN、NRcC(O)Rd或NReS(O)2Rb。
某些具體例中，各-W'-X'-Y'-Z'係獨立為OH、CN、鹵基、C1-6烷基、-O-雜芳基或C(O)O-Z'。
某些具體例中，各-W'-X'-Y'-Z'係獨立為OH、CN、鹵基、C1-6烷基、-O-雜芳基或-C(O)O-C1-4烷基。
某些具體例中，各-W"-X"-Y"-Z"為鹵基、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-8二烷基胺基、NReS(O)2Rb、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基係視情況經1、2或3個鹵基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、NReS(O)2Rb、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代。
某些具體例中，各-W"-X"-Y"-Z"為鹵基、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-8二烷基胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基係視情況經1、2或3個鹵基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4鹵烷基、芳基、環烷基、雜芳基、雜環烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb或S(O)2NRcRd取代。
某些具體例中，各-W"-X"-Y"-Z"為鹵基、CN、NO2、OH、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基、C2-8二烷基胺基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基。
某些具體例中，本發明化合物具有下式II：
某些具體例中，本發明化合物具有下式IIIa：
某些具體例中，本發明化合物具有下式IIIb：
某些具體例中，本發明化合物具有下式IIIc：
某些具體例中，本發明化合物具有下式IV：
某些具體例中，本發明化合物具有下式IVa：
某些具體例中，本發明化合物具有下式IVb：
某些具體例中，本發明化合物具有下式IVc：
某些具體例中，本發明化合物具有式IV、式IVa、式IVb或式IVc，其中R3c為H、C1-4烷基或CO-(C1-4烷基)。某些具體例中之R3c為H。
本說明書之各處之本發明化合物之取代基係以組群或以一範圍揭示。尤其企圖使本發明包含此組群及範圍之各組成之各種及每一單獨之次組合。例如，名詞"C1-6烷基"特別欲個別揭示甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。
另外可了解為明瞭起見個別具體例之文中所述之本發明某些特點亦可提供於單一具體例中。相反的，單一具體例之文中所述簡單之本發明各特點亦可分開提供或以任何適用之次組合提供。
名詞"n-員"(其中n為整數)通常敘述基團中形成環之原子 數，其中形成環之原子數為n。例如，哌啶基為6-員雜環烷基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10-員環烷基之實例。
至於本文所用之名詞"烷基"意指直鏈或支鏈飽和烴基。烷基之實例包含甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基及異丙基)、丁基(例如正丁基、異丁基、第三丁基)、戊基(例如正戊基、異戊基、新戊基)等。烷基可含1至約20個、2至約20個、1至約10個、1至約8個、1至約6個、1至約4個或1至約3個碳原子。名詞"伸烷基"係指二價烷基連結基。
至於本文所用之"烯基"係指具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基。烯基之實例包含乙烯基、丙烯基、環己烯基等。名詞"伸烯基"係指二價連接之烯基。
至於本文所用之"炔基"係指具有一或多個碳-碳參鍵之烷基。炔基之實例包含乙炔基、丙炔基等。名詞"伸炔基"係指二價連結之炔基。
至於本文所用之"鹵烷基"係指具有一或多個鹵素取代基之烷基。鹵烷基之實例包含CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
至於本文所用之"芳基"係指單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)之芳族烴，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基等。某些具體例中，芳基具有6至約20個碳原子。
至於本文所用之"環烷基"係指非芳族環狀烴，包含環化烷基、烯基及炔基。環烷基可包含單-或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基。環烷基之形成環之碳原子可視情況經 氧代或硫代基取代。環烷基之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、原冰片基、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金剛烷基等。環烷基之定義中亦包含具有一或多個與環烷基環稠合(亦即具有共用之化學鍵)之芳族環基團，例如戊烷、戊烯、己烷等之苯并或噻吩衍生物。
至於本文所用之"雜芳基"係指具有至少一個雜原子環組成如硫、氧或氮之芳族雜環。雜芳基包含單環及多環(例如具有2、3或4個稠合環)系統。雜芳基之實例包含(但不限)吡啶基、嘧啶基、吡基、嗒基、三基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡喃基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基等。某些具體例中，雜芳基具有1至約20個碳原子，且其他具體例具有約3至約20個碳原子。某些具體例中之雜芳基含約3至約14個、4至約14個、3至約7個或5至6個形成環之原子。某些具體例中之雜芳基具有1至約4個、1至約3個或1至2個雜原子。
至於本文所用之"雜環烷基"係指包含環化烷基、烯基及炔基之非芳族雜環，其中形成環之碳原子之一或多個係經雜原子如O、N或S原子置換。雜環烷基包含單環及多環(例如具有2、3或4個稠合環)系統。"雜環烷基"之實例包含 嗎啉基、硫嗎啉基、哌基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-苯并二氧雜環戊烷、苯并-1,4-二氧雜環己烷、哌啶基、吡咯啶基、異唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基等。雜環烷基之形成環碳原子及雜原子可視情況經氧代或硫代基取代。雜環烷基之定義中亦包含具有一或多個與非芳族雜環系環稠合(亦即具有共用之化學鍵)之芳族環，例如酞醯亞胺基、萘醯亞胺基，及雜環之苯并衍生物如吲哚烯及異吲哚烯基。某些具體例中，雜環烷基具有1至約20個碳原子，且其他具體例中具有3至約20個碳原子。某些具體例中，雜環烷基含3至約14個、4至約14個、3至約7個、或5至6個形成環之原子。某些具體例中，雜環烷基具有1至約4個、1至約3個或1至2個雜原子。某些具體例中，雜環烷基含0至3個雙鍵或參鍵。某些具體例中，雜環烷基含0至2個雙鍵或參鍵。
至於本文所用之"鹵基"或"鹵素"包含氟、氯、溴及碘。
至於本文所用之"烷氧基"係指-O-烷基。烷氧基之實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丁氧基等。
至於本文所用之"鹵烷氧基"係指-O-鹵烷基。鹵烷氧基之實例為OCF3。
至於本文所用之"雜芳氧基"係指-O-雜芳基。雜芳氧基之實例為吡啶-2-基氧基[亦即-O-(吡啶-2-基)]。
至於本文所用之"芳基烷基"係指經芳基取代之烷基，且 "環烷基烷基"係指經環烷基取代之烷基。芳基烷基之實例為苄基。
至於本文所用之"胺基"係指NH2。
至於本文所用之"烷基胺基"係指經烷基取代之胺基。
至於本文所用之"二烷基胺基"係指經二個烷基取代之胺基。
本文所述之化合物可為不對稱(例如具有一或多個立體中心)。所有立體異構物如對映體及非對映體均為所需，除非另有說明。含有不對稱經取代碳原子之本發明化合物可單離為光學活性或消旋形式。如何自光學活化之起始物製備光學活性形式之方法為本技藝中已知，如經由消旋混合物解析或經由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵等之許多幾何異構物亦存在於本文所述之化合物中，且所有該穩定之異構物均欲涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式立體異構物經敘述且可分離成異構物之混合物或個別之異構物形式。
化合物之消旋混合物之解析可經由本技藝中已知之多種方法之任一種進行。列舉之方法包含使用光學活性之形成鹽之有機酸之對掌性解析酸經分段再結晶。分段再結晶方法之適宜解析劑為例如光學活化酸如D及L形式之酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活化之樟腦磺酸如β-樟腦磺酸。其它適用於分段結晶法之解析劑包含立體異構純的形式之α-甲基苄基胺(例如S及R形式或非立體異構純的形式)、2-苯基 甘胺醇、去甲麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙基胺、1,2-二胺基環己烷等。
消旋混合物之解析亦可經由在充填光學活性解析劑(例如二硝基苄醯基苯基甘胺酸)之管柱上經溶離進行。適用之溶離用溶劑組成可由熟習本技藝者決定。
本發明之化合物亦包含互變體形式，如酮-烯醇互變體。
本發明化合物又包含水合物及溶劑化物，以及無水及非溶劑化形式。
本發明之化合物亦包含出現於中間物或最終化合物中之原子之所有同位素。同位素包含具有相同原子序，但質量不同之原子。例如氫之同位素包含氘及氘。
名詞"醫藥可接受性"用於本文中係指在醫藥判斷之範圍內適用於與人類及動物之組織接觸，而不會有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且具有合理效益/風險比之化合物、物質、組合物及/或劑型。
本發明亦包含本文所述化合物之醫藥可接受性鹽。至於本文所用之"醫藥可接受性鹽"係指揭示之化合物之衍生物，其中之母體化合物係經由將既有之酸或鹼基團轉化成其鹽形式而改質。醫藥可接受性鹽之實例包含(但不限於)鹼性殘基如胺之無機或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸之鹼性或有機鹽；等。本發明之醫藥可接受性鹽包含例如由無毒無機或有機酸形成之母體化合物之慣用無毒鹽或季銨鹽。本發明之醫藥可接受性鹽可由含鹼性或酸性基團之母體化 合物經由習知化學方法合成。通常，該鹽可經由使此等化合物之游離酸或鹼態在水中或有機溶劑中或於二者之混合物中，與化學計量之量的適用鹼或酸反應而製備；通常較佳為非水性介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。列示之適用鹽見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418及醫藥科學期刊(Journal of Pharmaceutical Science),66,2(1977)中，各文獻之全文均併入本文中供參考。
本發明亦包含本文所述化合物之前藥。至於本文所用之"前藥"係指在投藥於哺乳動物個體時會釋出活化母體藥物之共價鍵結之載劑。前藥可經由使化合物中存在之官能基依會於例行運作或於體內斷鏈成母體化合物之改質方式而改質。前藥包含其中羥基、胺基、氫硫基或羧基係與在投予哺乳動物個體時會斷鏈分別形成游離羥基、胺基、氫硫基或羧基之化合物。前藥之實例包含(但不限於)本發明化合物中之醇及胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物。前藥之製備及用途於A.C.S研討系列第14冊之T.Higuchi及V.Stella，"用作新穎輸送系統用之前藥(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)"及醫藥設計之生物可逆載劑(Bioreversible Carriers in Drug Design),Edward B.Roche編輯，美國醫藥協會及派拉蒙出版社，1987中討論，該二文獻之全文併入本文中供參考。
合成
本發明之新穎化合物可以熟習有機合成技藝者已知之各種方式製備。本發明化合物可使用以下敘述之方法，伴隨熟習本技藝者瞭解之合成有機化學技藝中已知之合成方法或其變體一起合成。
本發明化合物可由易取得之起始物，使用以下之一般方法及程序製備。應了解其中若提供典型且較佳之製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)；除非另有說明否則亦可使用其他製程條件。最適之反應條件可隨所使用之特殊反應物或溶劑而變，但該條件可由熟習本技藝者經由例行之最佳化程序決定。
本文中所述之製程可依據本技藝中已知之任何適宜方法追蹤。例如，產物之形成可藉由光譜手段監控，如核磁共振光譜儀(例如1H或13C)、紅外線光譜儀、光譜儀(例如UV-可見光)或質譜儀，或藉由層析如高性能液體層析(HPLC)或薄層層析。
化合物之製備可包含各種化學基之保護及去保護。保護及去保護之需求及適用保護基之選擇可由熟習本技藝者輕易的決定。保護基之化學可見於例如Greene等人，有機合成之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis),2d.Ed.,Wiley & Sons,1991中，該文獻全文併入本文中供參考。
本文所述製程之反應可於適用之溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技藝者輕易的選擇。適宜溶劑可為與起始物(反應物)、中間物或產物在反應進行之溫度下，亦即 自溶劑之冷凍溫度至溶劑之沸騰溫度之範圍間之溫度下實質上不反應者。既定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。依特定反應步驟而定，可選擇供特定反應步驟之適用溶劑。
本發明化合物可使用例如以下所述之反應途徑及技術製備。
本發明化合物通常可由反應圖1中所列之方法製備。式1-1之試劑(X為離去基如鹵基)可與式1-2之胺(或其鹽)在適用之溶劑(例如CH2Cl2)中及視情況在鹼如二異丙基乙胺存在下反應，獲得所需產物1-3。至於實例，可使式1-4之磺醯氯與式1-2之胺反應，獲得式1-5之磺醯基鍵聯之化合物。
式2-8之一系列螺環基胺可依據反應圖2中所列之程序製備。N-保護之2-1(Pr為胺基保護基如Boc)可在低溫下，於溶劑如四氫呋喃中以鹼如LDA處理，接著添加1-溴-3-甲基-2-丁烯(2-2)。所得中間物(2-3)可經臭氧處理，再以甲基硫醚還原，獲得醛2-4。2-4經胺2-5還原性胺化之反應可於溶劑如甲醇中且使用還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉進行，且產物2-6可在鹼如溴化異丙基鎂存在下環化，獲得內醯胺2-7，其Boc基經酸性斷鏈後獲得所需之胺2-8。
式3-7之一系列胺可依據反應圖3中所列之程序製備。在低溫下及溶劑如四氫呋喃中以鹼如LDA處理經Boc保護之 哌啶酸乙酯3-1，接著添加1-溴-3-甲基-2-丁烯可獲得中間物3-2，其可經臭氧處理，接著經甲基硫醚還原，獲得醛3-3。以胺3-4(其中Q1為例如經取代或未經取代之環烷基或芳基)使3-3還原性胺化可在溶劑如甲醇中，且使用還原劑如三乙醯氧基硼氫化鈉進行。所得中間物3-5可在鹼如溴化異丙基鎂存在下環化，獲得內醯胺3-6，且Boc基經酸性斷鏈後獲得所需哌啶3-7。
4-4之一系列哌啶可經由反應圖4中所列之方法製備。化合物4-1可在Bucherer-Bergs條件下，於含水乙醇中使用例如碳酸銨及氰化鈉或氰化鉀之一，輕易轉化成螺乙內醯脲4-2。在DMF中於碳酸鉀存在下，以一當量烷基鹵化物QX(X為離去基如鹵基)使化合物4-2烷化，接著在DMF中於氫化鈉存在下以R3cX(X為離去基如鹵基)第二次烷化，獲得經取代之乙內醯脲4-3，Boc基經酸性斷鏈後獲得所需之 哌啶4-4。
或者，以烷基胺R3cNH2及氰化鈉處理化合物5-1可獲得烷化之乙內醯脲衍生物5-2。芳族取代之乙內醯脲5-4可經由在觸媒存在下，使化合物5-2與芳族硼酸或芳族鹵化物5-3偶合而製備。Boc基經酸性斷鏈獲得所需哌啶5-4(反應圖5)。
其他之路徑中，亦可藉由反應圖6所列之方法製備哌啶 6-6。經保護之胺基酸6-1可使用偶合劑如BOP與胺Q-NH2偶合，獲得化合物6-2，其接著可在Pd觸媒存在下氫化，獲得化合物6-3。化合物6-3可在CH2Cl2中以氯甲酸甲酯及鹼如三乙胺處理，完成閉環且形成乙內醯脲6-4。如先前所述，以R3cX(X為離去基如鹵基)進行N烷化可獲得式6-5之化合物，且經酸斷鏈可獲得式6-6之化合物。
方法
本發明化合物可調節11βHSD1及/或MR之活性。名詞"調節"意指增加或降低酵素或受體活性之能力。據此，本發明化合物可用於藉由使酵素或受體與本文所述化合物或組合物之一或多種接觸而調節11βHSD1及/或MR之方法中。某些具體例中，本發明化合物可作為11βHSD1及/或MR之抑制劑。依另一具體例，本發明化合物可藉由投予調節量之本發明化合物，用以調節需要調節酵素或受體之個體中之11βHSD1及/或MR活性。
本發明又提供一種抑制細胞中之可體松轉化成皮質醇之方法或抑制細胞中皮質醇產生之方法，其中轉化或產生皮質醇至少部分受11βHSD1活性之調節。測量可體松轉化成皮質醇等之速率或皮質醇轉化成可體松之方法以及測量細胞中可體松及皮質醇之量之方法為本技藝中例行性作業。
本發明又提供經由使細胞與本發明化合物接觸而增加細胞之胰島素敏感性之方法。測量胰島素敏感性之方法為本技藝中之例行作業。
本發明又提供一種經由對需要治療之個體投予治療有效量或劑量之本發明化合物或其醫藥組合物而治療因個體(例如病患)之11βHSD1及/或MR之活性或表現(包含不正常活性及過度表現)造成之疾病之方法。疾病實例可包含與酵素或受體之表現或活性直接或間接相關之疾病、失調或病況。與11βHSD1有關之疾病亦包含可經由調控酵素活性而預防、改善或治癒之任何疾病、失調或病況。
與11βHSD1有關之疾病實例包含肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、血糖過多症、高血壓、血脂過多症、認知受損、癡呆、抑鬱(例如精神性抑鬱)、青光眼、心血管失調、骨質疏鬆症及發炎。與11βHSD1有關之疾病之其他實例包含代謝徵候群、2型糖尿病、雄性激素過量(多毛症、月經不規則、雄性激素過多症)及多囊性卵巢徵候群(PCOS)。
本發明尚提供一種經由使MR與本發明化合物、其醫藥可接受性鹽、前藥或組合物接觸而調節MR活性之方法。 某些具體例中，該調節可為抑制。某些具體例中，提供抑制醛固酮與MR結合(視情況於細胞中)之方法。測量MR活性及與醛固酮結合抑制之方法為本技藝之例行作業。
本發明又提供一種治療與MR之活性或表現有關之疾病之方法。與MR之活性或表現有關之疾病實例包含(但不限於)高血壓以及心血管、腎臟及發炎性疾病，如心臟衰竭、動脈硬化、冠狀動脈疾病、血栓、心絞痛、末梢血管疾病、血管壁受損、中風、不良血脂症、血脂蛋白過多症、糖尿病不良血脂症、混合型不良血脂症、血膽固醇過多症、血三酸甘油脂過多症、及與1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症代謝徵候群、胰島素抗性及一般與全固酮有關之標的器官受損有關之疾病。
至於本文所用之名詞"細胞"意指活體外、體外或體內之細胞。某些具體例中，體外細胞可為切取自有機體如哺乳動物之組織樣品之部分。某些具體例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。某些具體例中，體內細胞為存活於有機體如哺乳動物中之細胞。某些具體例中，細胞為脂肪細胞、胰臟細胞、肝臟細胞、神經元細胞或包括眼睛之細胞。
至於本文所用之名詞"接觸"係指於活體外系統或體內系統中所示之基團一起。例如，使11βHSD1酵素與本發明化合物"接觸"包含對具有11βHSD1之個體或病患如人類投予本發明化合物，以及例如將本發明化合物導入含11βHSD1酵素之細胞或純化製劑之樣品中。
至於本文所用可互換之名詞"個體"或"病患"係指動物包含哺乳動物，較好為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔子、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，且最好為人類。
至於本文所用之名詞"治療有效量"係指經由研究員、獸醫、醫師或其他臨床醫師推衍出組織、系統、動物、個體或人類中出現之生物或醫學反應之活性化合物或藥劑之量，包含以下之一或多種：(1)預防疾病：例如於有可能罹患疾病、病況或失調之傾向但尚未經歷或呈現疾病之病狀或徵候之個體中預防疾病、病況或失調(非限制性實例為預防代謝徵候群、高血壓、肥胖症、胰島素抗性、血糖過多症、血脂過多症、2型糖尿病、雄性激素過量(多毛症、月經不規則、雄性激素過多症)及多囊性卵巢徵候群(PCOS))；(2)抑制疾病：例如於經歷或呈現疾病、病況或失調之病症或症候之個體中抑制疾病、病況或失調(亦即遏止病症及/或徵候進一步發展)，如抑制代謝徵候群、高血壓、肥胖症、胰島素抗性、血糖過多症、血脂過多症、2型糖尿病、雄性激素過量(多毛症、月經不規則、雄性激素過多症)及多囊性卵巢徵候群(PCOS)之發展，在病毒感染之情況下為使病毒負荷穩定；及(3)紓緩疾病：例如於經歷或呈現疾病、病況或失調之病徵或徵候之個體中舒緩疾病、病況或失調(亦即，使病症及/或徵候逆行)，如降低代謝徵候群、高血壓、肥胖症、胰島素抗性、血糖過多症、血脂過多症、2型糖尿 病、雄性激素過量(多毛症、月經不規則、雄性激素過多症)及多囊性卵巢徵候群(PCOS)之嚴重性，或降低病毒感染情況下之病毒負荷。
醫藥調配物及劑型
在使用作為醫藥時，式I化合物可依醫藥組合物形式投藥。此等組合物可依醫藥技藝中習知之方式製備，且可經各種路徑投藥，依期望局部或全身性治療及依治療之面積而定。投藥可為局部(包含眼睛及包含鼻內、陰道內及直腸遞送之黏膜)、經肺部(例如經粉末或氣溶膠吸入或吹氣，包含經由噴霧器、氣管內、鼻內、表皮及經皮)、經眼睛、口服或非經腸胃。經眼睛遞送之方法可包含局部投藥(眼睛滴劑)、結膜下、眼睛四周或玻璃球體內注射，或經由球狀導管或手術置於結膜囊中之眼科插入手術。非經腸胃投藥包含靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或灌注；或顱內例如腦脊髓膜內或心室內投藥。非經腸胃投藥可為單一球劑量或可經例如連續灌注泵浦。局部投藥用醫藥組合物及調配物可包含經皮貼片、軟膏、乳液、乳霜、凝膠、滴劑、栓劑、噴劑、液體及粉劑。若能需要或期望醫藥載劑、水溶液、粉劑或油狀基質、增稠劑等。
本發明亦包含含一或多種上述本發明化合物做為活性成分與一或多種醫藥可接受性載劑併用之醫藥組合物。在製造本發明化合物中，活性成分通常係與賦型劑混合、以賦型劑稀釋或以例如膠囊、藥袋、紙或其他容器包封於該載劑中。若使用賦型劑作為稀釋劑，則該賦型劑可為固態、 半固態或液態物質，其可用作活性成分之載體、載劑或介質。因此，組合物可為錠劑、藥丸、粉劑、扁藥片、藥袋、膠囊、酊劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(作為固態或液態介質)、含例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟質及硬質膠囊、栓劑、殺菌注射溶液及殺菌包裝粉劑。
製備調配物中，在與其他成份混合以前，活性化合物可研磨以提供適當粒徑。若此活性化合物實質上不可溶，其可研磨至粒徑小於200網目。若活性化合物實質上為水可溶，則粒徑可藉由研磨而調整以在調配物中提供實質上均勻的分布，例如調整至約40網目。
適宜賦型劑之有些實例包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、褐藻酸、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。此調配物又可包括：潤滑劑如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化及懸浮劑；保存劑如羥基-苯甲酸甲酯及丙酯；甜味劑；及矯味劑。本發明之組合物可調配為在利用本技藝已知程序對病患投藥後，提供快速、持續或延緩釋出活性成分。
此等組合物可調配為單位劑型，各劑型含自約5至約100毫克、更一般約10至約30毫克的活性成分。名詞"單位劑型"代表適合作為對人類個體及其他動物之單一劑型之物理上分離的單位，各單位含有經計算可產生所需治療效果之預定量的活性物質與適宜醫藥賦型劑聯合使用。
此活性化合物在廣泛劑量範圍內為有效且一般以醫藥有效量投藥。然而將了解，確實投予的化合物量一般由醫師依據相關狀況加以決定，包含欲治療病況、選擇的投藥路徑、確實投予的化合物、個別病患的年齡、體重及反應、病患病徵之嚴重性。
就製備固體組合物如錠劑而言，主要活性成分與醫藥賦型劑混合以形成含本發明化合物的均質混合物之固體預調配組合物。當稱該等預調配組合物為均勻時，活性成分一般均勻分散於整個組合物中，使得組合物易於次分為相等有效量的單位劑型如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預調配物接著次分成上述單位劑型，而含例如0.1至約500毫克本發明活性成分。
本發明之錠劑或丸劑可經包衣或者混合以提供獲得延長活性之劑型。例如，錠劑或丸劑可包括內劑及外劑成分，後者係呈覆在前者的包封形式。此兩種成分可藉由腸衣層分離，該腸衣層用以抵抗於胃中崩解並使內部成分完整通過十二指腸或延緩釋出。多種物質可用於此腸衣層或包衣，此等物質包含數種聚合酸及聚合酸與例如蟲膠、鯨蠟醇及纖維素乙酸酯等物質之混合物。
其中本發明之化合物及組合物可併入供口服或注射投藥之液體劑型包含水溶液、適當矯味的糖漿、水性或油性懸浮液、以及以可食用油如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳液、以及酊劑及類似醫藥載體。
供吸入或吹入之組合物包含於醫藥可接受性、水性或有 機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉劑。該液體或固體組合物可含有前述適宜醫藥可接受性賦型劑。有些具體例中，該組合物藉口服或經鼻呼吸道路徑投藥以達局部或全身性效果。此組合物可利用惰性氣體予以噴霧。噴霧化的溶液可直接至噴霧裝置吸入或噴霧裝置可接到一面罩口或間歇式正壓呼吸器。溶液、懸浮液或粉劑組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投藥。
投予至病患之化合物或組合物量將隨欲投藥種類、投藥目的如預防或治療、病患狀態、投藥方式等而異。在治療用途中，組合物可對已罹換疾病的患者投予足以治癒或至少部分遏止疾病病徵及其併發症之量。有效劑量將視欲治療的疾病病況而定且由參與醫師依據判斷例如疾病嚴重性、病患年齡、體重及一般狀況而決定。
對病患投藥的該組成物可呈上述之醫藥組合物。該等組合物可藉習知殺菌技術或可經殺菌過濾而殺菌。水溶液可就此包裝使用或經凍亁，該凍亁製劑可在投藥前與殺菌水性載劑混合。此化合物製劑之pH一般將在3至11之間，更好在5至9之間，又更好在7至8之間。將了解使用某些前述賦型劑、載劑或安定劑將形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可依據例如進行治療的特定用途、化合物投藥方式、病患的健康及病況以及處置醫師的判斷等而異。本發明化合物於醫藥組合物中之比例或濃度可隨數種因素而異，包含劑型、化學特性(如疏水性)及投藥路徑。例如，本發明化合物可提供成含約0.1至10% w/v 化合物之生理緩衝水溶液中而供非經腸道投藥。有些典型劑量範圍自每天約1微克/公斤至約1克/公斤體重。有些具體例中，該劑量範圍為每天自約0.01毫克/公斤至約100毫克/公斤體重。此劑量大多隨例如疾病或失調類型及進展程度、特定病患的總體健康狀態、所選擇的化合物相對生物效力、賦型劑調配物及其投藥路徑等變數而異。有效劑量可自體外或動物模型試驗系統所衍生出的劑量-反應曲線而藉插補獲得。
本發明化合物亦可與一或多種額外活性成分組合調配，其可包含任何醫藥劑如抗病毒劑、抗體、免疫抑制劑、消炎劑等。
標記化合物及分析方法
本發明另一目的係有關本發明之標記化合物(放射線標記、螢光標記等)，其不僅可用於放射線顯影亦可用於分析，體外及體內均可，用以於包含人類的組織樣品中定位及定量酵素，且用以藉抑制標記化合物的結合而鑑定配位體。據此，本發明包含含有此標記化合物之酵素分析。
本發明又包含本發明之同位素標記之化合物。"同位素地"或"放射標記的"化合物為其中一或多個原子經具有與天然中所發現(即天然發生)的元素的原子量或原子序不同的原子量或原子序的原子所置換或取代之本發明化合物。可併入本發明化合物中之適宜放射核包含(但不限於)2H(亦寫成為氘(D))、3H(亦寫成為氚(T))、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、 76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。併入本放射標記的化合物中之放射核將隨放射標記的化合物特定用途而定。例如，藉體外受體標記及競爭分析而言，一般最常使用3H、14C、82Br、125I、131I、35S。就放射顯影應用而言，一般最常使用11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br。
應了解"放射標記化合物"為併入至少一個放射核之化合物。有些具體例中，放射核係選自3H、14C、125I、35S及82Br所組成之組群。
有些具體例中，本發明之標記化合物含有螢光標記。
於有機化合物中併入放射同位素及螢光標記之合成方法為本技藝已知。
本發明之標記化合物(放射標記、螢光標記等)可用於篩選分析以鑑定/評估化合物。例如，經標記之新合成或已鑑定之化合物(亦即試驗化合物)可藉由與11βHSD1或MR接觸時經由追蹤該標記而追蹤其濃度變化而評估其結合11βHSD1或MR之能力。就另一實例而言，試驗化合物(經標記)可評估其降低另一已知化合物(即標準化合物)結合至11βHSD1或MR之能力。據此，試驗化合物與標準化合物競爭結合至11βHSD1或MR之能力與其結合親和性直接相關。相反地，有些其他篩選分析中，標記標準化合物但不標記試驗化合物。據此，追蹤經標記的標準化合物濃度以評估標準化合物與試驗化合物間的競爭，且因此探究試驗化合物的相對結合親和性。
套組
本發明亦包含醫藥套組，可用於例如治療或預防11βHSD1-或MR-有關疾病或失調、肥胖症、糖尿病及其他本文所稱之疾病，該套組包含含有醫藥組合物之一或多個容器，該醫藥組合物包括治療有效量之本發明化合物。此套組若需要進而包含一或多種各種習知醫藥套組成份，例如含一或多種醫藥可接受性載劑之容器、額外容器等，此為熟知本技藝者所熟知。此套組中亦可包含指示單，可為插入條或標籤，用以顯示待投藥的適應量、投藥指引及/或混合該等成份的指引。
本發明將藉由特定實例更詳細說明。以下實例係為說明而提供，並非企圖以任何方式限制本發明。熟習本技藝者將可輕易了解各種不重要之參數均可經改變或改質以獲得基本上相同之結果。依據一或多種本文提供之分析發現實例之化合物為11βHSD1及/或MR之抑制劑。
實例 實例1
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2-(順式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮
步驟1. 3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯 3-乙酯
在-78℃下於含哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁基3-乙酯(2.6克，10.0毫莫耳)之THF(30毫升)溶液中緩慢添加LDA(6.7毫升，12.0毫莫耳，庚烷-四氫呋喃/乙基苯中之1.8 M溶液)，且於1小時內使混合物緩慢升溫至-55℃。於該混合物中緩慢添加1-溴-3-甲基-2-丁烯(1.55克，10.5毫莫耳)，使反應升溫至室溫且攪拌4小時。混合物以飽和NH4Cl終止反應，以二乙醚萃取，以鹽水洗滌合併之萃取液，經脫水且濃縮。產物(2.75克，85%)經以己烷/乙酸乙酯溶離之CombiFlash純化。
步驟2. 3-(2-氧代乙基)哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯
使含3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(2.75克，8.5毫莫耳)之CH2Cl2(100毫升)冷卻至-78℃，且使臭氧通過反應混合物，直到出現淡藍色為止(約15分鐘)。接著使氮氣以氣泡通過溶液，以移除過量之臭氧。添加二甲基硫醚(10毫升)，使反應緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。反應再以水及鹽水洗滌，經脫水且濃縮，獲得產物(2.5克)。
步驟3. 3-{2-[(順式-4-羥基環己基)胺基]乙基}哌啶-1,3-二甲基1-第三丁酯3-乙酯
將DIPEA(1.05當量)添加於含順式-4-胺基環己醇鹽酸鹽(0.080克，0.53毫莫耳)之甲醇(2.0毫升)溶液中且攪拌5分鐘，於該溶液中添加3-(2-氧代乙基)哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(0.15克，0.5毫莫耳)，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.21克，1.0毫莫耳)，且使混合物攪拌2小時。反應經由添加AcOH酸化，以水稀釋且以乙醚萃取，水相經由添加1N NaOH鹼化，且以乙酸乙酯萃取，再以水、鹽水洗滌，經脫水及濃縮，獲得所需產物(0.17克，85%)。LC-MS：399.2(M+H)+。
步驟4. 2-(順式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯
在0℃下將溴化異丙基鎂(1.0 M於THF，1.5毫升)緩慢添加於3-{2-[(順式-4-羥基環己基)胺基]乙基}哌啶-1,3-二甲基1-第三丁酯3-乙酯(0.15克，0.38毫莫耳)之溶液中，且使混合物在該溫度下攪拌1小時。在將反應倒入冷水中， 且以乙酸乙酯萃取，經脫水及濃縮，獲得所需產物(0.11克，85%)。LC-MS：353.2(M+H)+,297.1(M+H-56)+。
步驟5. 2-(順式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮鹽酸鹽
在室溫下將氯化氫(2.0毫升，4.0 M於1.4-二烷中)添加於2-(順式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(0.10克)之乙酸乙酯(0.5毫升)溶液中，且使混合物攪拌1小時。接著真空移除溶劑，獲得產物。LC-MS：253.2(M+H)+。
步驟6. 7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2-(順式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
在0℃下將含3-氯-2-甲基苯磺醯氯(0.050克，0.22毫莫耳)之CH2Cl2(1.0毫升)溶液緩慢添加於含2-(順式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(0.060克，0.2毫莫耳)及DIPEA(0.10毫升，0.6毫莫耳)之CH2Cl2(1.0毫升)混合物中，且使反應攪拌1小時。混合物以乙酸乙酯稀釋，再以稀HCl、水及鹽水洗滌，經脫水及濃縮。產物經以CH2Cl2/EtOAc溶離之CombiFlash純化。LC-MS：441.2/443.2(M+H)+。
實例2
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7- 二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於實例1之程序製備。LC-MS：441.1/443.1(M+H)+。
實例3
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2-(2-甲基苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於實例1之程序製備。LC-MS：433.1/435.1(M+H)+。
實例4
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於實例1之程序製備。LC-MS：419.2/421.2(M+H)+。
實例5
反式-4-{7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}環己烷甲腈
此化合物係使用類似於實例1之程序製備。LC-MS：450.2/452.2(M+H)+。
實例6
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2-環庚基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於實例1之程序製備。LC-MS：439.1/441.1(M+H)+。
實例7
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2-環己基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於實例1之程序製備。LC-MS：425.1/427.1(M+H)+。
實例8
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2-(4-甲基吡啶-3-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於實例1之程序製備。LC-MS：434.1/435.1(M+H)+.。
實例9
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2-[順式-4-(吡啶-2-基氧基)環己基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於實例1之程序製備。LC-MS：518.2/520.2(M+H)+。
實例10
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2-[順式-4-(吡啶-3-基氧基)環己基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於實例1之程序製備。LC-MS：518.2/520.2(M+H)+。
實例11
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2-[順式-4-(吡啶-4-基氧基)環己基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於實例1之程序製備。LC-MS：518.2/520.2(M+H)+。
實例12
2-(1-金剛烷基)-7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於實例1之程序製備。LC-MS：477.2/479.2(M+H)+。
實例13
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2-(1-甲基-2-苯基乙基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於實例1之程序製備。LC-MS：461.1/463.1(M+H)+。
實例14
(5R)-7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2-環庚基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係經由使用對掌性管柱分離實例6之對映體製備。LC-MS：439.1/441.1(M+H)+。對掌性LC預備條件：管柱：ChiralCel OD-H、20x250 mm、5 μm(Chiral Technologies,Inc.)；移動相：15%乙醇/85%己烷；流速：15 mL/min；檢測：220 nm；滯留時間：特徵峰1之t=7.22 min；特徵峰2之t=9.39 min。此化合物係對應至特徵峰1。
實例15
(5S)-7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2-環庚基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例14之程序製備。LC- MS：439.1/441.1(M+H)+。此化合物係對應至該對掌性管柱之特徵峰2。
實例16
順式-4-{7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}環己烷甲腈
此化合物係使用類似於合成實例1之程序製備。LC-MS：450.2/452.2(M+H)+。
實例17
2-環己基-7-(2-氟苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係經由使用類似合成實例1，步驟1-5所述之程序，接著經微波調節之胺/芳基偶合程序製備。
使含2-環己基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(0.025克，0.000092莫耳)、1-溴-2-氟苯(0.032克，0.00018莫耳)及第三丁氧化鈉(0.026克，0.00027莫耳)之DMSO(0.5毫升)混合物在180℃下經微波幅射5分鐘。使反應混合物冷卻至周圍溫度後，粗產物經製備性-HPLC純化。LC-MS：331.2 (M+H)+。
實例18
2-環己基-7-(4-氟苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例17之程序製備。LC-MS：331.2(M+H)+。
實例19
2-環己基-7-(3-氟苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例17之程序製備。LC-MS：331.2(M+H)+。
實例20
2-環己基-7-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例17之程序製備。LC-MS：313.2(M+H)+。
實例21
7-(4-氟苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例17之程序製備。LC-MS：347.2(M+H)+。
實例22
7-(3-氟苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例17之程序製備。LC-MS：347.2(M+H)+。
實例23
2-(反式-4-羥基環己基)-7-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例17之程序製備。LC-MS：329.2(M+H)+。
實例26
1-[7-(2-氟苯基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]環丙烷甲酸甲酯
此化合物係經由使用類似於合成實例1，步驟1-3所述之程序，接著經還原性胺化/環化及如實例17之胺/芳基偶合程序製備。
使含1-胺基環丙烷甲酸(0.10克，0.00099莫耳)之MeOH(3毫升)配合4 N HCl(1.5毫升)在室溫下攪拌2小時。LCMS分析顯示羧酸成功的轉化成甲酯(m/z 116.3)。真空移除揮發物，獲得150毫克甲酯HCl鹽。在室溫下將含3-(2-氧代乙基)哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁基3-乙酯(0.25克，0.00084莫耳)及三乙胺(190微升，0.0013莫耳)之1,2-二氯乙烷(1.5毫升，0.019莫耳)於該甲酯中攪拌30分鐘。配合攪拌於該混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.35克，0.0017莫耳)。在室溫下攪拌2小時後，再使反應混合物加熱至70℃且攪拌16小時。LCMS數據顯示形成螺環，且甲酯水解(m/z 283.0，(M-Bu+2H)+)。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，且以1 N HCl、水、鹽水洗滌有機溶液，以Na2SO4脫水。經過濾後，濃縮濾液，獲得300毫克粗物質。使該殘留物與含MeOH(2毫升)之4 N HCl-二烷溶液之溶液攪拌2小時，形成甲酯。真空移除揮發物，獲得268毫克所需產物。LC-MS：253.2(M+H)+。
實例27
2-(反式-4-羥基環己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係經由使用類似於合成實例1，步驟1-5所述之程序，接著經微波調節之胺/芳基偶合程序製備。
使含2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(5毫克，0.00002莫耳)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(6毫克，0.00003莫耳)及三乙胺(20微升，0.0001莫耳)之N-甲基吡咯啶酮(800微升，0.008莫耳)之混合物在180℃下經微波輻射10分鐘。冷卻後，經製備性-HPLC純化，獲得1.7毫克所需產物。LC-MS：398.3(M+H)+。
實例28
6-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]菸鹼腈
此化合物係使用類似於合成實例27所述之程序製備。LC-MS：355.3(M+H)+。
實例29
2-(反式-4-羥基環己基)-7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係藉由使用類似於合成實例1，步驟1-5所述之程序，接著經微波調節之胺/芳基偶合程序製備。
使含2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(35毫克，0.00012莫耳)、2-溴-6-甲氧基吡啶(34毫克，0.00018毫莫耳)、三乙胺(200微升，0.001莫耳)及碘化銅(I)(28毫克，0.00014莫耳)之N-甲基吡咯啶酮(1.0毫升，0.010莫耳)混合物在180℃下經微波輻射20分鐘。使反應混合物冷卻至室溫後，粗混合物經製備性HPLC純化，獲得8.3毫克所需產物。LC-MS：360.3(M+H)+。
實例30
2-(反式-4-羥基環己基)-7-(6-甲基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：344.3(M+H)+。
實例31
2-(反式-4-羥基環己基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：344.3(M+H)+。
實例32
7-(5-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：348.3(M+H)+。
實例33
2-(反式-4-羥基環己基)-7-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：398.3(M+H)+。
實例34
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係藉由實例27之對掌性分離製備。LC-MS：398.3(M+H)+。對掌性LC預備條件：管柱：ChiralPak IA,20x250 mm,5 μm(Chiral Technologies；檢測：220 nm；滯留時間：特徵峰1之t=11.25 min；特徵峰2之t=19.21 min。此化合物係對應至特徵峰2。
實例35
(5R)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係藉由實例27之對掌性分離製備。LC-MS：398.3(M+H)+。此化合物係對應至特徵峰1。
實例36
7-(6-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺 [4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：348.3(M+H)+。
實例37
2-(反式-4-羥基環己基)-7-(3-甲基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：344.2(M+H)+。
實例38
2-(反式-4-羥基環己基)-7-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：360.3(M+H)+。
實例39
2-(反式-4-羥基環己基)-7-吡啶-2-基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：330.3(M+H)+。
實例40
(5R)-2-環己基-7-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例17所述之程序，接著使用對掌性管柱分離對映體製備。LC-MS：313.3(M+H)+。對掌性LC預備條件：管柱：ChiralCel OD-H,20x250 mm,5 μm(Chiral Technologies,Inc.)；移動相：60%乙醇/40%己烷；流速：8 mL/min；檢測：220 nm；滯留時間：特徵峰1之t=8.66 min；特徵峰2之t=11.40 min。此化合物係對應至特徵峰1。
實例41
(5S)-2-環己基-7-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例17所述之程序，接著使用對掌性管柱分離對映體製備。LC-MS：313.3(M+H)+。此化合物係對應至該對掌性管柱之特徵峰2。
實例42
7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：432.2(M+H)+。
實例43
4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係使用類似於合成實例17所述之程序製備，但以K2CO3代替NaO-(t-Bu)。LC-MS：354.2(M+H)+。
實例44
2-(反式-4-羥基環己基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例1，步驟1-5所述之程序，接著經微波調節之胺/芳基偶合程序製備。
使含2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(25毫克，0.000086莫耳)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(29毫克。0.00013莫耳)、第三丁氧化鈉(28毫克，0.00029莫耳)、乙酸鈀(0.6毫克，0.000002莫耳)及2-(二第三丁基膦基)聯苯(0.8毫克，0.000002莫耳)之1,4-二烷(1.0毫升。0.013莫耳)混合物在100℃下攪拌加熱16小時。LCMS顯示大部份所需產物已經氧化成酮，因此將粗反應混合物冷卻至-10℃，且添加含1.0 M L-selectride®之四氫呋喃(0.2毫升)，且使混合物攪拌20分鐘。經LCMS顯示酮轉化成醇。粗混合物經製備性-HPLC純化，獲得5.2毫克所需產物。LC-MS：397.2(M+H)+。
實例45
3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係使用類似於合成實例43所述之程序製備。LC-MS：372.2(M+H)+。
實例46
4-(2-環己基-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)苄腈
此化合物係使用類似於合成實例43所述之程序製備。LC-MS：338.3(M+H)+。
實例47
4-(2-環己基-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-氟苄腈
此化合物係使用類似於合成實例43所述之程序製備。LC-MS：356.3(M+H)+。
實例48
2-(反式-4-羥基環己基)-7-(哌啶-1-基羰基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例1，步驟1-5所述之程序，接著經尿素偶合程序製備。
步驟1. 2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸4-硝基苯酯
使含2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(0.30克，0.0010莫耳)、氯甲酸對-硝基苯酯(0.25克，0.0012莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(540微升，0.0031莫耳)之二氯甲烷(4毫升，0.06莫耳)混合物在室溫下攪拌16小時。粗反應混合物經快速管柱層析，獲得120毫克所需產物。
步驟2. 2-(反式-4-羥基環己基)-7-(哌啶-1-基羰基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
於含2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸4-硝基苯酯(30毫克，0.00007莫耳)之四氫呋喃 (0.5毫升，0.006莫耳)溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(25.0微升，0.000144莫耳)及哌啶(10微升，0.0001莫耳)。在室溫下攪拌16小時後，使粗反應混合物經製備性-HPLC純化，獲得所需產物。LC-MS：364.3(M+H)+。
實例49
2-(反式-4-羥基環己基)-7-(吡咯啶-1-基羰基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：350.3(M+H)+。
實例50
2-(反式-4-羥基環己基)-7-[(4-苯基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)羰基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。 LC-MS：438.3(M+H)+。
實例51
2-(反式-4-羥基環己基)-7-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：440.3(M+H)+。
實例52
2-(反式-4-羥基環己基)-7-[(4-苯基哌 -1-基)羰基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：441.2(M+H)+。
實例53
7-{[4-(2-氟苯基)哌 -1-基]羰基}-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：459.2(M+H)+。
實例54
2-(反式-4-羥基環己基)-7-({4-[2-(三氟甲基)苯基]哌 -1-基}羰基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：509.2(M+H)+。
實例55
2-環己基-7-異菸鹼醯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例1，步驟1-5所述之程序，接著使用以下醯化程序製備。
使含2-環己基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(15毫克，0.000055莫耳)、異菸鹼醯氯鹽酸鹽(12毫克，0.000066莫耳)及三乙胺(27微升，0.00019莫耳)之乙腈(0.5毫升，0.01莫耳)混合物在室溫下攪拌2小時。使粗反應混合物經製備性-HPLC純化，獲得所需產物。LC-MS：342.3(M+H)+。
實例56
7-苯甲醯基-2-環己基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例55所述之程序製備。LC-MS：341.3(M+H)+。
實例57
2-環己基-7-(吡啶-3-基羰基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例55所述之程序製備。LC-MS：342.3(M+H)+。
實例59
7-苯甲醯基-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例55所述之程序製備。LC-MS：357.2(M+H)+。
實例61
{4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸異丙酯
步驟1. 7-(4-胺基苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
使含2-(反式-4-羥基環己基)-7-(4-硝基苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(0.13克，0.00028莫耳，使用與實例43之合成所述類似之程序製備)、10% Pd/C(活化)之甲醇(5毫升，0.1莫耳)混合物在H2氣體(氣泡)中攪拌1.5小時。過濾觸媒且真空濃縮濾液，獲得定量產率之所需產物。LC-MS：344.3(M+H)+。
步驟2. {4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸異丙酯
使含7-(4-胺基苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(20毫克，0.00006莫耳)、氯甲酸異丙酯(11毫克，0.000087莫耳)及三乙胺(20微升，0.0002莫耳)之二氯甲烷(300微升，0.005莫耳)混合物在室溫下攪拌2小時。粗反應混合物經製備性-HPLC純化，獲得17.4毫克所需產物。LC-MS：430.3(M+H)+。
實例62
{4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7- 基]苯基}胺基甲酸丙-2-炔-1-基酯
此化合物係使用類似於合成實例61所述之程序製備。LC-MS：426.3(M+H)+。
實例63
{4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例61所述之程序製備。LC-MS：402.2(M+H)+。
實例64
N-{4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例61所述之程序製備。LC-MS：386.3(M+H)+。
實例65
N-{4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}環丙烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例61所述之程序製備。LC-MS：412.3(M+H)+。
實例66
{3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸異丙酯
此化合物係使用類似於合成實例61所述之程序製備。LC-MS：448.3(M+H)+。
實例67
{3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸丙-2-炔-1-基酯
此化合物係使用類似於合成實例61所述之程序製備。LC-MS：444.3(M+H)+。
實例68
{3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例61所述之程序製備。LC-MS：420.3(M+H)+。
實例69
N-{3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}環丙烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例61所述之程序製備。LC-MS：430.3(M+H)+。
實例70
7-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：365.3(M+H)+。
實例71
2-環己基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：382.2(M+H)+。
實例72
2-環己基-7-吡啶-2-基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：314.3(M+H)+。
實例73
7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-環己基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：416.2(M+H)+。
實例74
2-環己基-7-(哌啶-1-基羰基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例1，步驟1-5所述之程序，及使用以下之尿素偶合程序製備：
於含2-環己基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(20毫克，0.00007莫耳)之二氯甲烷(0.5毫升，0.008莫耳)之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(14.0微升，0.0000806莫耳)，且 使溶液在室溫下攪拌5分鐘，接著添加N,N-羰基二咪唑(24毫克，0.00015莫耳)。使反應混合物在室溫下攪拌3小時後，添加哌啶(6.2毫克，0.00007莫耳)，且持續攪拌12小時。為使反應完全，因此使混合物經微波幅射於170℃下加熱1小時。粗混合物經製備性-HPLC純化，獲得所需產物。LC-MS：348.2(M+H)+。
實例75
2-環己基-7-(吡咯啶-1-基羰基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例74所述之程序製備。LC-MS：334.2(M+H)+。
實例76
2-環己基-7-[(4-苯基-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)羰基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例74所述之程序製備。 LC-MS：422.2(M+H)+。
實例77
2-環己基-7-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例74所述之程序製備。LC-MS：424.2(M+H)+。
實例78
2-環己基-7-[(4-苯基哌 -1-基)羰基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例74所述之程序製備。LC-MS：425.2(M+H)+。
實例79
2-環己基-7-{[4-(2-氟苯基)哌 -1-基]羰基}-2,7-二氮雜螺 [4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例74所述之程序製備。LC-MS：443.2(M+H)+。
實例80
2-環己基-7-({4-[2-(三氟甲基)苯基]哌 -1-基}羰基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例74所述之程序製備。LC-MS：493.2(M+H)+。
實例83
2-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]菸鹼腈
此化合物係使用類似於合成實例27所述之程序製備。LC-MS：355.2(M+H)+。
實例84
7-(5-氯吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例27所述之程序製備。LC-MS：364.2/366.2(M+H)+。
實例85
7-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例27所述之程序製備。LC-MS：398.2/400.2/402.2(M+H)+。
實例86
2-(反式-4-羥基環己基)-7-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例27所述之程序製備。LC-MS：398.2(M+H)+。
實例87
2-(反式-4-羥基環己基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例27所述之程序製備。LC-MS：412.3(M+H)+。
實例88
6-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]菸鹼酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例27所述之程序製備。LC-MS：388.2(M+H)+。
實例89
2-(反式-4-羥基環己基)-7-異喹啉-1-基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例27所述之程序製備。LC-MS：380.3(M+H)+。
實例90
2-(反式-4-羥基環己基)-7-喹啉-2-基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例27所述之程序製備。LC-MS：380.2(M+H)+。
實例91
N-{3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例27所述之程序製備。LC-MS：404.3(M+H)+。
實例92
(5S)-2-(2-氯苯基)-7-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
步驟1. 3-(2-氯乙基)哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯
在-78℃下將二異丙基醯胺鋰(THF中1.8 M，3.9毫升)緩慢添加於含哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(1.50克，0.00583莫耳)之四氫呋喃(20毫升，0.2莫耳)溶液中，且使混合物攪拌約1小時，期間使溫度上升至約-50℃。將1-溴-2-氯-乙烷(0.75毫升，0.0082莫耳)緩慢添加於混合物中，接著使所得混合物升溫至rt(室溫)。攪拌2小時後，以飽和 NH4Cl使反應混合物終止反應，且以乙酸乙酯萃取二次。合併之有機層經脫水且真空濃縮，獲得粗產物，使之經以己烷/EtOAc溶離之CombiFlash純化(最大EA 20%)。
步驟2. (5S)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯及(5S)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯
在-78℃下將六甲基二矽烷胺鋰(四氫呋喃中1.0 M，2.5毫升)緩慢添加於含鄰-氯苯胺(0.14克，0.0011莫耳)之四氫呋喃(4.0毫升，0.049莫耳)之溶液中，且攪拌30分鐘。於該混合物中添加含3-(2-氯乙基)哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(0.320克，0.00100莫耳)之THF(0.5毫升)溶液，再使所得混合物攪拌18小時。反應混合物經由添加甲醇(2毫升)終止反應，且真空移除溶劑，獲得消旋產物，使之經CombiFlash(12克管柱，以己烷/EtOAc及最大EtOAc 30%溶離)純化，獲得所需消旋體(0.26克，72%)。LC-MS：309.1(M+H-t-Bu(56)).+。純對映體係經由對掌性HPLC(Chiralcel OD-H column,30 x 250mm,5 micron particle size from Chiral Ttechnologies,Inc。產品編號：14475；移動相：(等強度)30%乙醇/70%己烷；流速：26 mL/min)分離。較短之駐留時間峰係發現為R-對映體，且較長之駐留時間峰係發現為S-對映體(S-對映體經發現為較具活性)。
步驟3. (5S)-2-(2-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮鹽酸鹽
將氯化氫(4.0 M於1,4-二烷中，2.0毫升)添加於含(5S)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(0.103克，0.000283莫耳)之乙酸乙酯(0.5毫升)溶液中，且使混合物攪拌2小時。接著真空移除溶劑，獲得所需產物。LC-MS：265.2(M+H).+。
步驟4. (5S)-2-(2-氯苯基)-7-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
以微波輻射含(5S)-2-(2-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(18.2毫克，0.0000604莫耳)、2,3,5-三氯吡啶(16毫克，0.000091莫耳)及三乙胺(0.025毫升，0.00018莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.4毫升，0.005莫耳)混合物，使混合物加熱至180℃歷時20分鐘。粗產物經製備性HPLC純化，獲得所需產物。LC-MS：410.1/412.1/414.0(M+H)+。
實例93
2-(2-氯苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
含2-(2-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(16.0毫克，0.0000604莫耳，使用類似於合成實例92，步驟1-4所用之 程序製備)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(13毫克，0.000072莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(0.032毫升，0.00018莫耳)之N-甲基吡咯啶酮(0.4毫升，0.005莫耳)混合物經微波幅射，將反應混合物加熱至180℃歷時20分鐘。粗產物經製備性HPLC純化，獲得所需產物。LC-MS：410.2/412.2(M+H)+。
實例94
2-(2-氯苯基)-7-(3-氯吡 -2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：377.1/379.1(M+H)+。
實例95
2-(2-氯苯基)-7-(3-氯吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：376.1/378.1(M+H)+。
實例96
2-[(5S)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]菸鹼腈
此化合物係使用類似於合成實例92所述之程序製備。LC-MS：367.2/369.1(M+H)+。
實例97
(5S)-2-(2-氯苯基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例92所述之程序製備。LC-MS：410.1/412.1(M+H)+。
實例98
6-[(5S)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]菸鹼腈
此化合物係使用類似於合成實例92所述之程序製備。LC-MS：367.2/369.1(M+H)+。
實例99
{6-[(5S)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸甲酯
步驟1. (5S)-7-(5-胺基吡啶-2-基)-2-(氯苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
使含(5S)-2-(2-氯苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(40.0毫克，0.000133莫耳，使用與實例92，步驟1-3之合成所述類似之程序製備)、2-氯-5-硝基吡啶(23毫克，0.00015莫耳)及碳酸鉀(55毫克，0.00040莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(1.0毫升，0.013莫耳)混合物在120℃下攪拌1.5小 時。使反應混合物冷卻至周圍溫度後，過濾固體且真空濃縮濾液，獲得所需產物。LC-MS：387.1(M+H)+。將所得殘留物溶於甲醇中，且在室溫下及H2氣體(g)中於該混合物中添加鉑[活性碳上5 wt%(無水基準)，濕潤，Degussa型F101,RA/W(Aldrich # 330159)，15毫克]歷時2小時。自混合物過濾觸媒且真空濃縮濾液，獲得定量產率之產物。LC-MS：357.1(M+H)+。
步驟2. {6-[(5S)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸甲酯
將氯甲酸甲酯(4.4微升，0.000057莫耳)添加於含(5S)-7-(5-胺基吡啶-2-基)-2-(氯苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(18.5毫克，0.0000478莫耳)及吡啶(13微升，0.00016莫耳)之二氯甲烷(1.0毫升，0.016莫耳)溶液中，且使混合物在室溫下攪拌0.5小時。真空移除揮發物，且使粗產物經製備性HPLC純化。LC-MS：415.1/417.1(M+H)+。
實例100
{6-[(5S)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例99所述之程序製備。LC-MS：429.1(M+H)+。
實例101
{6-[(5S)-2-(2-氯苯基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸丙酯
此化合物係使用類似於合成實例99所述之程序製備。LC-MS：443.1(M+H)+。
實例102
6-[2-(2-氯苯基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-N-甲基菸鹼醯胺
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：399.2(M+H)+。
實例103
6-[2-(2-氯苯基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-N-乙基菸鹼醯胺
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：413.2(M+H)+。
實例104
(5R)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮及(5S)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
以對掌性管柱(見實例92之管柱條件)使消旋2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(9.0毫克，0.000023莫耳，消旋混合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備)純化，獲得純的二種對映體。較短之駐留時間峰係發現為R-對映體，且較長之駐留時間峰係發現為S-對映體。經發現S-對映體為較具活性。LC-MS：384.2(M+H)+。
實例105
{6-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸甲酯
步驟1. (5S)-7-(5-胺基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
使含(5S)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮[90毫克，0.0004莫耳，此化合物係使用類似於合成實例92，步驟1-3所述之程序製備]、2-氯-5-硝基吡啶(69毫克，0.00044莫耳)及碳酸鉀(160毫克，0.0012莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(2毫升，0.02莫耳)混合物在120℃下攪拌1.5小時。使反應混合物冷卻至周圍溫度後，過濾固體，且真空濃縮濾液，獲得所需產物。LC-MS：361.2(M+H)+。將所得殘留物溶於甲醇中，且於該溶液中添加10% Pd/碳，且將反應槽置於H2(g)氣體中，且在室溫下攪拌1.5小時。自混合物過濾觸媒，且濃縮濾液，獲得定量產率之所需產物，且未經進一步純化用於下一步驟中。LC-MS：331.2(M+H)+。
步驟2. {6-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸甲酯
將氯甲酸甲酯(4.4微升，0.000057莫耳)添加於含(5R)-7-(5-胺基吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(15.8毫克，0.0000478莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(27微升，0.00016莫耳)及二氯甲烷(1.0毫升，0.016莫耳)溶液中，且使混合物攪拌1小時。真空移除揮發物，且使粗產物經製備性HPLC純化。LC-MS：389.2(M+H)+。
實例106
{6-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：403.3(M+H)+。
實例107
{6-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：417.3(M+H)+。
實例108
{6-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸異丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：417.3(M+H)+。
實例109
{6-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸異丁酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：431.3(M+H)+。
實例110
(5S)-7-(3-氯吡 -2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜 螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備，起始自如實例105中所述之(5S)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮。LC-MS：351.1(M+H)+。
實例111
3-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡 -2-甲腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備，起始自如實例105中所述之(5S)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮。LC-MS：342.2(M+H)+。
實例112
(5S)-7-(3-氯吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備，起始自如實例105中所述之(5S)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮。LC-MS：350.2(M+H)+。
實例113
2-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]菸鹼腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備，起始自如實例105中所述之(5S)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮。LC-MS：341.2(M+H)+。
實例114
(5S)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備，起始自如實例105中所述之(5S)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮。LC-MS：384.2(M+H)+。
實例115
(5S)-7-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成如實例105所述之實例93所述之程序製備。LC-MS：384.1(M+H)+。
實例116
(5S)-7-(5-氯吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
使含(5S)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮鹽酸鹽(29.4毫克，0.000107莫耳，此化合物係使用類似於合成實例92，步驟1-3所述之程序製備)、5-氯-2-氟吡啶(17毫克，0.00013莫耳)及碳酸鉀(0.029毫升，0.00032莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺(0.6毫升，0.008莫耳)混合物在120℃下加熱5小時。粗產物經製備性HPLC純化，獲得所需產物。LC-MS：350.2(M+H)+。
實例117
{5-氯-6-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：423.1(M+H)+。
實例118
{5-氯-6-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：437.2(M+H)+。
實例119
{5-氯-6-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。 LC-MS：451.2(M+H)+。
實例120
{5-氯-6-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸異丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：451.2(M+H)+。
實例121
{5-氯-6-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸異丁酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：465.2(M+H)+。
實例122
3-氯-4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係使用類似於合成實例116所述之程序製備。LC-MS：374.1(M+H)+。
實例123
6-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]菸鹼腈
此化合物係使用類似於合成實例116所述之程序製備。LC-MS：341.2(M+H)+.。
實例124
(5S)-7-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例116所述之程序製備。LC-MS：352.2(M+H)+。
實例125
(5S)-7-異喹啉-1-基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例116所述之程序製備。LC-MS：366.3(M+H)+。
實例126
(5S)-7-喹啉-2-基-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例116所述之程序製備。LC-MS：366.2(M+H)+。
實例127
{5-甲基-6-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：403.2(M+H)+。
實例128
{5-甲基-6-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：417.2(M+H)+。
實例129
{5-甲基-6-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：431.2(M+H)+。
實例130
{3-氟-4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：406.3(M+H)+。
實例131
{3-氟-4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：420.2(M+H)+。
實例132
{3-氟-4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：434.2(M+H)+。
實例133
{3-氟-4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸異丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：434.3(M+H)+。
實例134
{3-氟-4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸異丁酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：448.3(M+H)+。
實例135
{4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：388.3(M+H)+。
實例136
{4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：402.2(M+H)+。
實例137
{4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：416.3(M+H)+。
實例138
{4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸異丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：416.2(M+H)+。
實例139
{4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸異丁酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：430.3(M+H)+。
實例140
甲基{4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸甲酯
在室溫下將氫化鈉(1.6毫克，0.000041莫耳)添加於含{4-[(5R)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸甲酯(8.0毫克，0.000021莫耳)之四氫呋喃(1.0毫升，0.012莫耳)溶液中。攪拌5分鐘後，添加甲基碘(2.6微升，0.000041莫耳)，且使反應混合物在室溫下攪拌1小時。粗產物經製備性HPLC純化。LC-MS：402.3(M+H)+。
實例141
3-氟-4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係使用類似於合成實例116所述之程序製備。LC-MS：358.2(M+H)+。
實例142
2-(1-甲基哌啶-4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：397.2(M+H)+。
實例143
4-{1-氧代-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯
步驟1. 2-哌啶-4-基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
含4-(1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)哌啶-1-甲酸第三 丁酯(36.0毫克，0.000107莫耳，使用與實例1，步驟1-4並接著以Pd催化性氫化反應移除該Cbz保護基之合成所述類似之程序製備該化合物)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(23毫克，0.00013莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(0.056毫升，0.00032莫耳)之N-甲基吡咯啶酮(0.8毫升，0.008莫耳)混合物經微波輻射，使混合物加熱至180℃歷時20分鐘。混合物以乙酸乙酯稀釋，且以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，經過濾且濃縮，獲得所需經Boc-保護之產物。LC-MS：483.2(M+H)+。殘留物經含4 N HCl之二烷處理，獲得去-Boc之產物。LC-MS：383.2(M+H)+。
步驟2. 4-{1-氧代-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}哌啶-1-甲酸甲酯
將氯甲酸甲酯(4.4微升，0.000057莫耳)添加於含2-哌啶-4-基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(18.3毫克，0.0000478莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(27微升，0.00016莫耳)之二氯甲烷(1.0毫升，0.16莫耳)溶液中；且使混合物攪拌0.5小時。真空移除揮發物且使產物經製備性HPLC純化。LC-MS：441.2(M+H)+。
實例144
N,N-二甲基-4-{1-氧代-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}哌啶-1-甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例143所述之程序製備。LC-MS：454.2(M+H)+。
實例145
7-(3-氯吡 -2-基)-2-喹啉-5-基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：394.2(M+H)+。
實例146
7-(3-氯吡啶-2-基)-2-喹啉-5-基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：393.2(M+H)+。
實例147
7-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-喹啉-5-基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：427.2(M+H)+。
實例148
2-(2-甲基苯基)-7-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：391.2(M+H)+.。
實例149
7-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(2-甲基苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：357.2(M+H)+。
實例150
7-(6-氯-7H-嘌呤-2-基)-2-(2-甲基苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：397.2(M+H)+。
實例151
3-[2-(2-甲基苯基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡 -2-甲腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：348.2(M+H)+。
實例152
7-(6-氯吡 -2-基)-2-(2-甲基苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：357.2(M+H)+。
實例153
7-(3-氯吡 -2-基)-2-(2-甲基苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷- 1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：357.2(M+H)+。
實例154
2-(2-甲基苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：390.2(M+H)+.。
實例155
2-喹啉-5-基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：427.2(M+H)+。
實例156
2-異喹啉-5-基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：427.2(M+H)+。
實例157
2-(4-溴-2-甲基苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：468.1/470.1(M+H)+。
實例158
3-甲基-4-{1-氧代-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}苄腈
2-(4-溴-2-甲基苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(63.6毫克，0.000136莫耳)、氰化鋅(32毫克，0.00027莫耳)、碳酸鉀(0.056克，0.00041莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(0)(8毫克，0.000007莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5毫升，0.006莫耳)之混合物在100℃攪拌2天。反應混合物冷卻至周圍溫度並藉製備性HPLC(在pH約10)純化獲得所需產物。LC-MS：415.2(M+H)+。
實例159
N-(3-甲基-4-{1-氧代-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}苯基)乙醯胺
於含2-(4-溴-2-甲基苯基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(38.1毫克，0.0000814莫耳)之1,4-二烷(0.5毫升，0.006莫耳)溶液中添加(1S,2S)-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(2.3毫克，0.000016莫耳)、碘化銅(I)(1.6毫克，0.0000081莫耳)、乙醯胺(9.6毫克，0.00016莫耳)及碳酸鉀(23.6毫克，0.000171莫耳)，且使混合物在100℃下攪拌隔夜。產物經製備性-HPLC純化。LC-MS：447.2(M+H)+。
實例160
N-(3-甲基-4-{1-氧代-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}苯基)甲烷磺醯胺
此化合物係使用類似於合成實例159所述之程序製備。LC-MS：483.2(M+H)+。
實例161
2-(3-甲基吡啶-4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
步驟1. 3-[2-(三苯甲基胺基)乙基]哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯
將三苯甲基胺(180毫克，0.00068莫耳)添加於含3-(2-氧代乙基)哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(0.170克，0.000568莫耳，使用類似合成實例1，步驟1-2所述之程序製備)之1,2-二氯乙烷(4.0毫升，0.051莫耳)溶液，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.36克，0.0017莫耳)，且使混合物 攪拌隔夜。將混合物倒入預冷之水中，且以乙酸乙酯萃取。分離有機層，經脫水(Na2SO4)且真空濃縮。產物經以己烷/EtOAc(max EtOAc 20%)溶離之CombiFlash純化。LC-MS：543.3(M+H)+；243.2。
步驟2. 2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
將三氟乙酸(1.0毫升，0.013莫耳)添加於含3-[2-(三苯甲基胺基)乙基]哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(0.10克，0.00018莫耳)之二氯甲烷(1.0毫升，0.016莫耳)溶液中，且使混合物於室溫下攪拌1小時，以移除Boc及三苯甲基。再真空移除溶劑，且於所得殘留物中添加1,4-二烷(3.0毫升，0.038莫耳)，接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.13毫升，0.00074莫耳)，且使所得混合物在150℃(微波)下攪拌1小時。自混合物真空移除溶劑，粗產物可未經進一步純化用於下一步驟中。LC-MS：155.2(M+H)+。
步驟3. 7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
使含2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(50.0毫克，0.000324莫耳)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(71毫克，0.00039莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(0.17毫升，0.00097莫耳)之N-甲基吡咯啶酮(2毫升，0.02莫耳)混合物經微波輻射在180℃下加熱20分鐘。產物經製備性HPLC純化。LC-MS：300.2(M+H)+。
步驟4. 2-(3-甲基吡啶-4-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
於含7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷- 1-酮(24.4毫克，0.0000814莫耳)之1,4-二烷(0.5毫升，0.006莫耳)溶液中添加(1S,2S)-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(2.3毫克，0.000016莫耳)、碘化銅(I)(1.6毫克，0.0000081莫耳)、4-溴-3-甲基吡啶(28毫克，0.00016莫耳)及碳酸鉀(23.6毫克，0.000171莫耳)；且使混合物在100℃下攪拌隔夜。產物經製備性HPLC純化。LC-MS：391.2(M+H)+。
實例162
2-(4-甲基吡啶-3-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
步驟1. 3-{2-[(4-甲基吡啶-3-基)胺基]乙基}哌啶-1,3-二甲基1-第三丁酯3-乙酯
將4-甲基吡啶-3-胺(36.0毫克，0.000333莫耳)添加於含3-(2-氧代乙基)哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(0.095克，0.00032莫耳)之1,2-二氯乙烷(1.9毫升，0.025莫耳)溶液中，接著添加三乙醯氧基硼氫化那(0.20克，0.00095莫耳)，且使混合物攪拌24小時。將混合物倒入預冷之水中，以乙酸乙酯萃取。分離有機層，經脫水且濃縮。產物 經使用CH2Cl2/EtOAc(max EtOAc 50%)之CombiFlash純化。LC-MS：392.3(M+H)+。
步驟2. 3-{2-[(4-甲基吡啶-3-基)胺基]乙基}哌啶-3-甲酸乙酯三鹽酸鹽
將含鹽酸之1,4-二烷(4.0 M，2.0毫升)添加於含3-{2-[(4-甲基吡啶-3-基)胺基]乙基}哌啶-1,3-二甲基1-第三丁酯3-乙酯(0.036克，0.000092莫耳)之乙酸乙酯(0.5毫升)溶液中，且使混合物攪拌2小時。接著真空移除溶劑，獲得產物。LC-MS：292.3(M+H)+。
步驟3. 2-(4-甲基吡啶-3-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
含3-{2-[(4-甲基吡啶-3-基)胺基]乙基}哌啶-3-甲酸乙酯三鹽酸鹽(42.8毫克，0.000107莫耳)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(23毫克，0.00013莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(0.056毫升，0.00032莫耳)之N-甲基吡咯啶酮(0.8毫升，0.008莫耳)混合物經微波輻射至180℃歷時20分鐘。接著將氫化鈉添加於上述溶液中，且使混合物攪拌隔夜。產物經製備性HPLC純化。LC-MS：391.2(M+H)+。
實例163
7-(3-氯吡 -2-基)-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：364.1(M+H)+。
實例164
{4-[(5S)-2-環己基-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：454.2(M+H)+。
實例165
{4-[(5S)-2-環己基-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：468.2(M+H)+。
實例166
{4-[(5S)-2-環己基-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸丙-2-炔-1-基酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：478.1(M+H)。
實例167
N-{4-[(5S)-2-環己基-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}乙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：438.1(M+H)+。
實例168
N-{4-[(5S)-2-環己基-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}甲烷磺醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：474.1(M+H)+。
實例169
甲基{4-[(5S)-2-環己基-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例140所述之程序製備。LC-MS：468.1(M+H)+。
實例170
{5-氯-6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸丙-2-炔-1-基酯
此化合物係使用類似於合成實例105，其係起始自(5S)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮。LC-MS：461.1(M+H)+。
實例171
{5-氯-6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備，其係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮。LC-MS：437.1(M+H)+。
實例172
{5-氯-6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：451.1(M+H)+。
實例173
N-{5-氯-6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}乙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備，其係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮。LC-MS：421.1(M+H)+。
實例174
N-{5-氯-6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}甲烷磺醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備，其係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮。LC-MS：457.2(M+H)+。
實例175
4-{1-氧代-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}環己烷甲腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：407.2(M+H)+。
實例176
4-{1-氧代-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}環己烷甲腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：406.2(M+H)+。
實例177
4-{7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}環己烷甲腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：441.2(M+H)+。
實例178
4-[7-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2- 基]環己烷甲腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：407.2/409.2(M+H)+。
實例179
4-[7-(6-氟吡啶-2-基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]環己烷甲腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：357.1(M+H)+。
實例180
(5S)-7-(2-氟-4-甲基苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
使含(5R)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(20毫克，0.00007莫耳，其係使用類似於合成實例1(步驟1-4)所述之程序製備，其使用芐氧羰基(Cbz)做為保護基、4-甲基-2-氟-1-碘苯(21毫克，0.00009莫耳)、第三丁氧化鈉(9.98毫克，0.000104莫耳)、1,4,7,10,13,16-六氧雜環十八烷(27.4毫克，0.000104莫耳)、2-(二-第三丁基膦醯基)聯苯(0.8毫克，0.000003莫耳)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1毫克，0.000001莫耳)之第三丁醇(1.0毫升，0.010莫耳)混合物在室溫下攪拌18小時。粗產物經製備性-HPLC純化，獲得所需產物。LC-MS：361.1(M+H)+。
實例181
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-(4-甲氧基苯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：359.1(M+H)+。
實例182
{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙腈
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：368.1(M+H)+。
實例183
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：413.1(M+H)+。
實例184
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[3-(三氟甲基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：397.1(M+H)+。
實例185
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[2-(三氟甲氧基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：413.1(M+H)+。
實例186
(5S)-7-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：377.1(M+H)+。
實例187
(5S)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：377.1(M+H)+。
實例188
(5S)-7-(2-氯-4-甲基苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
使含(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(20毫克，0.00007莫耳，其係使用類似於合成實例1(步驟1-4)所述之程序製備，其使用芐氧羰基(Cbz)做為保護基、2-氯-1-碘-4-甲基苯(22.7毫克，0.0000831莫耳)、碳酸鉀(20.1毫克，0.000145莫耳)、碘化酮(I)(0.6毫克，0.000003莫耳)及(1S,2S)-環己烷-1,2-二醇(16.1毫克，0.000138莫耳)之第三丁醇(1.0毫升，0.010莫耳)混合物在100℃下加熱18小時。粗產物經製備 性-HPLC純化，獲得所需產物。LC-MS：377.1(M+H)+。
實例189
2-氟-6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係使用類似於合成實例188所述之程序製備。LC-MS：372.1(M+H)+。
實例190
(5S)-7-(2,5-二氯苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例188所述之程序製備。LC-MS：397.2/399.2(M+H)+。
實例191
(5S)-7-(2,3-二氯苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜 螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例188所述之程序製備。LC-MS：397.2/399.2(M+H)+。
實例192
(5S)-7-(3,5-二氟苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例188所述之程序製備。LC-MS：365.1(M+H)+。
實例193
(5S)-7-(4-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例188所述之程序製備。LC-MS：377.1(M+H)+。
實例194
(5S)-7-(3-氯-2-甲基苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例188所述之程序製備。LC-MS：377.1(M+H)+。
實例195
(5S)-7-(2,6-二氯苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例188所述之程序製備。LC-MS：397.2/399.2(M+H)+。
實例196
3-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係使用類似於合成實例188所述之程序製備。LC-MS：354.2(M+H)+。
實例197
(5S)-7-(2-氟苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：347.1(M+H)+。
實例198
(5S)-7-(2-氯苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：363.1(M+H)+。
實例199
(5S)-7-(4-氯-2-氟苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：381.1(M+H)+。
實例200
(5S)-7-(2,4-二氟苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：365.1(M+H)+。
實例201
(5S)-7-(3-氯-2-氟苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：381.1(M+H)+。
實例202
(反式-4-{1-氧代-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}環己基)乙腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：421.1(M+H)+。
實例203
(反式-4-{1-氧代-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}環己基)乙腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：420.1(M+H)+。
實例204
(反式-4-{7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}環己基)乙腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：455.1(M+H)+。
實例205
{反式-4-[7-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]環己基}乙腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：421.1(M+H)+。
實例206
{反式-4-[7-(6-氟吡啶-2-基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]環己基}乙腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：371.1(M+H)+。
實例207
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-(3,5,6-三氟吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：384.1(M+H)+。
實例208
(5S)-7-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：391.1(M+H)+。
實例209
(5S)-7-[4-氟-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：417.1(M+H)+。
實例210
(5S)-7-(2,5-二氟苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：365.1(M+H)+。
實例211
(5S)-7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：395.1(M+H)+。
實例212
(5S)-7-(4-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：349.1(M+H)+。
實例213
(5S)-7-[4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：433.1(M+H)+。
實例214
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-喹唑啉-4-基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：381.1(M+H)+。
實例215
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：360.1(M+H)+。
實例216
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[6-(甲基胺基)-9H-嘌呤-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：400.1(M+H)+。
實例218-a
7-{[4-(2-氯苯基)哌 -1-基]羰基}-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：475.1(M+H)+。
實例218-b
2-(反式-4-羥基環己基)-7-({4-[2-(三氟甲基)喹啉-4-基]哌 -1-基}羰基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：560.1(M+H)+。
實例219
2-(反式-4-羥基環己基)-7-({4-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌 -1-基}羰基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：510.1(M+H)+。
實例220
2-(反式-4-羥基環己基)-7-{[4-(2-甲基苯基)哌 -1-基]羰基}-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：455.1(M+H)+。
實例221
7-{[4-(3,4-二氯苯基)哌 -1-基]羰基}-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：509.1(M+H)+。
實例222
2-(反式-4-羥基環己基)-7-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌 -1-基}羰基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：509.1(M+H)+。
實例223
7-[(4-聯苯-4-基哌 -1-基)羰基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：517.1(M+H)+。
實例224
2-(反式-4-羥基環己基)-7-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌 -1-基}羰基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：510.1(M+H)+。
實例225
2-(反式-4-羥基環己基)-7-{[4-(2-甲氧基苯基)哌 -1-基]羰基}-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：471.1(M+H)+。
實例226
2-(反式-4-羥基環己基)-7-[(4-吡啶-2-基哌 -1-基)羰基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：442.1(M+H)+。
實例227
7-{[4-(4-氯苯基)哌 -1-基]羰基}-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：475.1(M+H)+。
實例228
7-{[4-(2-乙氧基苯基)哌 -1-基]羰基}-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
使用與實例48之合成所述類似之程序製備該化合物。LC-MS：485.1(M+H)+。
實例229
2-(反式-4-羥基環己基)-7-{[4-(3-甲氧基苯基)哌 -1-基]羰基}-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：471.1(M+H)+。
實例230
2-(反式-4-羥基環己基)-7-{[4-(3-甲基苯基)哌 -1-基]羰基}-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：455.1(M+H)+。
實例231
7-{[4-(3-氯苯基)哌 -1-基]羰基}-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：475.1(M+H)+。
實例232
2-(反式-4-羥基環己基)-7-{[4-(4-甲氧基苯基)哌 -1-基]羰基}-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：471.1(M+H)+。
實例233
4-(4-{[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]羰基}哌 -1-基)苄腈
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：466.1(M+H)+。
實例234
7-{[4-(3,5-二氯吡啶-4-基)哌 -1-基]羰基}-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：510.1(M+H)+。
實例235
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-(1,3-噻唑-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：336.2(M+H)+。
實例236
2-(反式-4-羥基環己基)-7-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌 -1-基}羰基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例48所述之程序製備。LC-MS：509.1(M+H)+。
實例237
7-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-(4-羥基-1-金剛烷基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：451.1(M+H)+。
實例238
{3-氟-4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸丙酯
此化合物係起始自2-(4-羥基-1-金剛烷基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：500.2(M+H)+。
實例239
2-(4-羥基-1-金剛烷基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：450.2(M+H)+。
實例240
{3-氟-4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸乙酯
此化合物係起始自2-(4-羥基-1-金剛烷基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：486.2(M+H)+。
實例241
7-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2-(4-羥基-1-金剛烷基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：418.2(M+H)+。
實例242
3-氟-4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：424.2(M+H)+。
實例243
2-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]菸鹼腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：407.2(M+H)+。
實例244
4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：406.2(M+H)+。
實例245
N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}環丙烷甲醯胺
此化合物係起始自2-(4-羥基-1-金剛烷基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：482.2(M+H)+。
實例246
2-(4-羥基-1-金剛烷基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：450.2(M+H)+。
實例247
7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(4-羥基-1-金剛烷基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：411.2(M+H)+。
實例248
7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(4-羥基-1-金剛烷基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：400.2(M+H)+。
實例249
N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙醯胺
此化合物係起始自2-(4-羥基-1-金剛烷基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：456.2(M+H)+。
實例250
N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}丙醯胺
此化合物係起始自2-(4-羥基-1-金剛烷基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：470.2(M+H)+。
實例251
N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}甲烷磺醯胺
此化合物係起始自2-(4-羥基-1-金剛烷基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：492.2(M+H)+。
實例252
(5S)-7-(2,3-二氟苯基)-2-(4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例44所述之程序製備。LC-MS：365.2(M+H)+。
實例253
(5S)-7-(3-氟苯基)-2-(4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例44所述之程序製備。LC-MS：347.3(M+H)+。
實例254
(5S)-7-(2-氯-3-氟苯基)-2-(4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例44所述之程序製備。LC-MS：381.2(M+H)+。
實例255
(5S)-7-(4-氟苯基)-2-(4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例44所述之程序製備。LC-MS：347.2(M+H)+。
實例256
(5S)-7-[3-氯-5-(2-氧代-1,3- 烷-3-基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
將氯代碳酸3-氯丙酯(15.1微升，0.000125莫耳)添加於含(5R)-7-(5-胺基-3-氯吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(37.89毫克，0.0001000莫耳，此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例105，步驟1所述 之程序製備)及4-二甲基胺基吡啶(18.3毫克，0.000150莫耳)之DMF(1.00毫升)混合物中。使混合物攪拌1小時後，添加含1.0000 M第三丁氧化鉀之四氫呋喃(0.375毫升)，且使反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物以甲醇(0.8毫升)稀釋，且以TFA調整至pH=2.0。所得溶液經製備性HPLC純化，獲得所需產物。LC-MS：463.1(M+H)+。
實例257
(5S)-7-(3,4'-聯吡啶-6-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
將含碳酸鈉(10.6毫克，0.000100莫耳)之水(0.10毫升)添加於含(5R)-7-(5-溴吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(20.4毫克，0.0000500莫耳，此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備)、NMP(0.25毫升)4-吡啶基硼酸(9.22毫克，0.0000750莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(0)(1.7毫克，0.0000015莫耳)之甲苯(200.0微升，0.001878莫耳)及乙醇(100.000微升， 1.7126E-3莫耳)混合物中。使所得混合物在120℃下加熱20分鐘。過濾混合物，以甲醇稀釋濾液且以TFA調整至pH=2。所得溶液經製備性HPLC純化，獲得所需產物。LC-MS：407.2(M+H)+。
實例258
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-(6'-甲氧基-3,3'-聯吡啶-6-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：437.3(M+H)+。
實例259
4-{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}-N,N-二甲基苄醯胺
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：477.3(M+H)+。
實例260
4-{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苄醯胺
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：449.3(M+H)+。
實例261
N-環丙基-4-{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苄醯胺
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：489.3(M+H)+。
實例262
N-(4-{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苯基)乙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：463.3(M+H)+。
實例263
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：436.3(M+H)+。
實例264
(5S)-7-[5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：424.2(M+H)+。
實例265
(5S)-7-(3,3'-聯吡啶-6-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：407.3(M+H)+。
實例266
(5S)-7-(6'-氟-3,3'-聯吡啶-6-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：425.3(M+H)+。
實例267
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：408.3(M+H)+。
實例268
3-{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苄醯胺
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：449.3(M+H)+。
實例269
N-(3-{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}苯基)乙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：463.3(M+H)+。
實例270
(5S)-7-[5-(3,5-二甲基異 唑-4-基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羥 基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：425.3(M+H)+。
實例271
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：410.3(M+H)+。
實例272
4-{2-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺 [4.5]癸-7-基]嘧啶-5-基}-N,N-二甲基苄醯胺
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：478.2(M+H)+。
實例273
(5S)-2-(反式-4-甲氧基環己基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備，其係起始自(5S)-2-(反式-4-甲氧基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮且藉由於DMF中的NaH及MeI處理(S)-苯甲基2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-羧 酸，接著藉由Pd催化Cbz的去保護反應。LC-MS：412.2(M+H)+。
實例274
N-環丙基-4-{2-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-5-基}苄醯胺
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：490.2(M+H)+。
實例275
(5S)-7-(5-氯-3,3'-聯吡啶-6-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：441.2(M+H)+。
實例276
(5S)-7-(5-溴嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：409.1/411.1(M+H)+。
實例277
(5S)-7-[3-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：444.2(M+H)+。
實例278
4-{2-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-5-基}苄醯胺
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：450.2(M+H)+。
實例279
(5S)-7-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-甲氧基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例273所述之程序製備。LC-MS：380.2(M+H)+。
實例280
(5S)-7-(5-氯-3,4'-聯吡啶-6-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：441.2(M+H)+。
實例281
(5S)-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(反式-4-甲氧基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例273所述之程序製備。LC-MS：373.3(M+H)+。
實例282
5-氯-6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3',6'-二氫-3,4'-聯吡啶-1'(2'H)-甲酸第三丁酯
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：545.3(M+H)+。
實例283
(5S)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：349.2(M+H)+。
實例284
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[4-(2-氧代-1,3- 唑啶-3-基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例256所述之程序製備。LC-MS：414.3(M+H)+。
實例285
(5S)-7-[2-氟-4-(2-氧代-1,3- 唑啶-3-基)苯基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例256所述之程序製備。LC-MS：432.2(M+H)+。
實例286
(5S)-7-[2-氟-4-(2-氧代吡咯啶-1-基)苯基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例256所述之程序製備。LC-MS：430.3(M+H)+。
實例287
(5S)-7-[3-氯-5-(2-氧代吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例256所述之程序製備。LC-MS：447.3(M+H)+。
實例288
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[4-(2-氧代吡咯啶-1-基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例256所述之程序製備。LC-MS：412.2(M+H)+。
實例289
(5S)-7-[3-氯-5-(2-氧代-1,3- 唑啶-3-基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例256所述之程序製備。LC-MS：449.1(M+H)+。
實例290
(5S)-7-(2-氟-4-吡咯啶-1-基苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
使含1,4-二碘丁烷(13.5微升，0.000100莫耳)、(5R)-7-(4-胺基-2-氟苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(28.9毫克，0.0000800莫耳，此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例105，步驟1所述之程序製備)及4-二甲基胺基吡啶(14.7毫克，0.000120莫耳)之DMF(1.00 毫升)混合物及碘化鉀(1.5毫克，0.0000090莫耳)經微波在110℃下加熱15分鐘。混合物以甲醇(0.8毫升)稀釋，且以TFA調整為酸性(pH約為2.0)。所得溶液經製備性-HPLC純化，獲得所需產物。LC-MS：416.2(M+H)+。
實例291
(5S)-7-(3-氯-5-吡咯啶-1-基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例290所述之程序製備。LC-MS：433.2(M+H)+。
實例292
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-(5-吡咯啶-1-基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例290所述之程序製備。LC-MS：399.2(M+H)+。
實例293
(5S)-7-[2-氟-4-(2-氧代-哌啶-1-基)-苯基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例256所述之程序製備。LC-MS：444.3(M+H)+。
實例294
(5S)-7-[2-氟-4-(2-氧代-1,3- 烷-3-基)苯基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例256所述之程序製備。LC-MS：446.3(M+H)+。
實例295
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例256所述之程序製備。LC-MS：426.3(M+H)+。
實例296
(5S)-7-(1,3-苯并噻唑-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：386.2(M+H)+。
實例297
2-[(5S)-2-(反式-4-甲氧基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]菸鹼腈
此化合物係使用類似於合成實例273所述之程序製備。LC-MS：369.2(M+H)+。
實例298
(5S)-2-(反式-4-甲氧基環己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例273所述之程序製備。LC-MS：412.2(M+H)+。
實例299
(5S)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-甲氧基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例273所述之程序製備。LC-MS：363.2(M+H)+。
實例300
(5S)-7-{3-氯-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例257所述之程序製備。LC-MS：524.2(M+H)+。
實例301
(5S)-7-(2-氯-9H-嘌呤-6-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：405.2(M+H)+。
實例302
(5S)-7-(4-胺基-5-氟嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：364.2(M+H)+。
實例303
N-{3-氟-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}環丙烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：430.3(M+H)+。
實例304
N-{3-氟-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}環丁烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：444.3(M+H)+。
實例305
N-{3-氟-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}環戊烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：458.3(M+H)+。
實例306
N-{3-氟-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}環己烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：472.3(M+H)+。
實例307
{3-氟-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：434.3(M+H)+。
實例308
{3-氟-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：448.3(M+H)+。
實例309
{3-氟-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸異丁酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：462.3(M+H)+。
實例310
N-{3-氟-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}丙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：418.3(M+H)+。
實例311
N-{3-氟-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}-2-甲基丙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：432.3(M+H)+。
實例312
N-{3-氟-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}甲烷磺醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：440.2(M+H)+。
實例313
N-{3-氟-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙烷磺醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：454.2(M+H)+。
實例314
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：398.2(M+H)+。
實例315
{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：484.3(M+H)+。
實例316
{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：470.2(M+H)+。
實例317
{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：498.3(M+H)+。
實例318
{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸異丁酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：512.3(M+H)+.。
實例319
{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}胺基甲酸異丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：498.3(M+H)+。
實例320
N-{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}環丙烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：480.3(M+H)+。
實例321
N-{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}環丁烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：494.3(M+H)+。
實例322
N-{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}環戊烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：508.3(M+H)+。
實例323
N-{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}甲烷磺醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：490.2(M+H)+。
實例324
N-{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}乙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：454.3(M+H)+。
實例325
N-{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}丙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：468.3(M+H)+。
實例326
N-{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-(三氟甲基)苯基}-2-甲基丙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：482.3(M+H)+。
實例327
(5S)-7-[2-氟-4-(吡啶-2-基氧基)苯基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：440.3(M+H)+。
實例328
{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：403.3(M+H)+。
實例329
{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：417.3(M+H)+。
實例330
{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：431.3(M+H)+。
實例331
{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸異丁酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：445.3(M+H)+。
實例332
{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}胺基甲酸異丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：431.3(M+H)+。
實例333
N-{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}環丙烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：413.3(M+H)+。
實例334
N-{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}環丁烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：427.3(M+H)+。
實例335
N-{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}環戊烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：441.3(M+H)+。
實例336
N-{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}乙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：387.3(M+H)+。
實例337
N-{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}丙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：401.3(M+H)+。
實例338
N-{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}-2-甲基丙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：415.3(M+H)+。
實例339
N-{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}環己烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：455.3(M+H)+。
實例340
N-{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：417.1(M+H)+。
實例341
{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：431.2(M+H)+。
實例342
{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-5-甲基吡啶-3-基}胺基甲酸丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：445.1(M+H)+。
實例343
{3-氰基-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：427.2(M+H)+。
實例344
{3-氰基-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：441.3(M+H)+。
實例345
{3-氰基-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：455.3(M+H)+。
實例346
{3-氰基-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸異丁酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：469.3(M+H)+。
實例347
{3-氰基-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸異丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：455.3(M+H)+。
實例348
N-{3-氰基-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}環丙烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：437.3(M+H)+。
實例349
N-{3-氰基-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}環丁烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：451.3(M+H)+。
實例350
N-{3-氰基-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}環戊烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：465.3(M+H)+。
實例351
N-{3-氰基-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：411.3(M+H)+。
實例352
N-{3-氰基-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}環丙烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：425.3(M+H)+。
實例353
N-{3-氰基-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}-2-甲基丙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：439.3(M+H)+。
實例354
N-{3-氰基-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}環己烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：479.3(M+H)+。
實例355
{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：416.3(M+H)+。
實例356
{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：430.3(M+H)+。
實例357
{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}胺基甲酸丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：444.3(M+H)+。
實例358
{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}胺基甲酸異丁酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：458.3(M+H)+。
實例359
{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}胺基甲酸異丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：444.3(M+H)+。
實例360
N-{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}環丙烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：426.3(M+H)+。
實例361
N-{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}環丁烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：440.3(M+H)+。
實例362
N-{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}環戊烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：454.4(M+H)+。
實例363
N-{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}環己烷甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：468.3(M+H)+。
實例364
N-{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}乙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：400.3(M+H)+。
實例365
N-{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}丙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：414.3(M+H)+。
實例366
N-{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-3-甲基苯基}-2-甲基丙醯胺
此化合物係使用類似.於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：428.3(M+H)+。
實例367
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[4-(三氟甲基)喹啉-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：448.3(M+H)+。
實例368
(5S)-7-(3-氯吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：364.2(M+H)+。
實例369
(5S)-7-[3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：416.2(M+H)+。
實例370
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-(3,5,6-三氟-4-甲基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：398.2(M+H)+。
實例371
2,3,5-三氟-6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]異菸鹼腈
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：409.2(M+H)+。
實例372
(5S)-7-(3,5-二氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：366.2(M+H)+。
實例373
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：398.2(M+H)+。
實例374
(5S)-7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：348.2(M+H)+。
實例375
(5S)-7-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：382.1(M+H)+。
實例376
(5S)-7-(3-乙炔基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
使含(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-{3-[(三甲基矽烷基)乙炔基]吡啶-2-基}-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮(10毫克，0.00002莫耳，此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備)、氫氧化鋰單水合物(1.1毫克，0.000026莫耳)之四氫呋喃(0.5毫升，0.006莫耳)及二滴水混合物在室溫下攪拌30分鐘。粗反應混合物經製備性HPLC純化，獲得7.2毫克所需產物。LC-MS：354.2(M+H)+。
實例377
7-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
使用與實例43之合成所述類似之程序製備該化合物。LC-MS：392.2(M+H)+。
實例378
2-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-6-甲基菸鹼腈
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：369.2(M+H)+。
實例379
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-喹啉-2-基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：380.3(M+H)+。
實例380
2-(反式-4-羥基環己基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：412.3(M+H)+。
實例381
(5S)-7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：348.2(M+H)+。
實例382
7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：359.3(M+H)+。
實例383
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-(3-甲基喹啉-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：394.3(M+H)+。
實例384
N-{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}甲烷磺醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：422.2(M+H)+。
實例385
(5S)-7-[2-氟-4-(吡啶-4-基氧基)苯基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：440.2(M+H)+。
實例386
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[5-(羥基甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：360.2(M+H)+。
實例387
6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-N-甲基菸鹼醯胺
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：387.3(M+H)+。
實例388
(5S)-7-(3-氟吡啶-4-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：348.3(M+H)+.。
實例389
(5S)-7-(2-氯吡啶-4-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：364.2(M+H)+。
實例390
N-{3-氟-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}-N-甲基甲烷磺醯胺
使含N-{3-氟-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}甲烷磺醯胺(20毫克，0.00006莫耳，實例312)、甲基碘(4.1微升，0.000066莫耳)及碳酸鉀(10毫克，過量)之丙酮(2毫升，0.03莫耳)混合物在室溫下攪拌2小時，接著加熱至40℃歷時2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且經製備性HPLC純化，獲得所需產物。LC-MS：454.2(M+H)+。
實例391
N-{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-3-基}-2-甲基丙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。 LC-MS：415.3(M+H)+。
實例392
7-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：365.2(M+H)+。
實例393
6-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-N,N-二甲基菸鹼醯胺
此化合物係使用類似於合成實例29所述之程序製備。LC-MS：401.2(M+H)+。
實例394
{2-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：447.2(M+H)+。
實例395
{2-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：433.2(M+H)+。
實例396
N-{2-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}乙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：417.2(M+H)+。
實例397
5-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：387.2(M+H)+。
實例398
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-(3-甲氧基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮且NaH係使用做為取代N,N-二異丙基乙胺之鹼，並使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：360.2(M+H)+。
實例399
2-[8-(反式-4-羥基環己基)-7-氧代-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-基]菸鹼腈
此化合物係使用類似於合成實例1所述之程序製備。LC-MS：369.2(M+H)+。
實例400
2-(反式-4-羥基環己基)-8-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,8-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例1所述之程序製備。LC-MS：412.2(M+H)+。
實例401
3-環己基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
步驟1. 3-氧代哌啶-1-甲基第三丁酯
在室溫下於含吡啶鎓氯胺基甲酸鹽(3.21克，0.0149莫耳)之二氯甲烷(18毫升)溶液中添加另一種含3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00克，0.00497莫耳)之7毫升二氯甲烷溶液。攪拌18小時後，以二乙醚稀釋反應混合物，經矽藻土床過濾，經真空濃縮再經Combiflash純化，獲得經NMR確認之所需產物。
步驟2. 2,4-二氧代-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯
使含3-氧代哌啶-1-甲基第三丁酯(0.20克，0.0010莫耳)、氰化鉀(0.13克，0.0020莫耳)及碳酸銨(0.77克，0.0080莫耳)之乙醇(4.0毫升，0.068莫耳)及水(2.0毫升)混合物在70℃下攪拌4小時。混合物再經乙酸乙酯稀釋且以水、鹽水洗滌及經濃縮，獲得所需產物。LC-MS：292.0(M+Na)+。
步驟3. 3-環己基-2,4-二氧代-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯
將偶氮二甲酸二乙酯(0.315毫升，0.00200莫耳)添加於含2,4-二氧代-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸第三丁酯(269.3毫克，0.001000莫耳)、環己醇(0.156毫升，0.00150莫耳)及三苯基膦(524毫克，0.00200莫耳)與四氫呋喃(6毫升，0.08莫耳)混合物中。使反應混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物且使殘留物經乙酸乙酯/己烷之Combiflash純化。LC-MS：296.2(M-Bu+2H)+。
步驟4. 3-環己基-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
此化合物係使用類似於合成實例92，步驟3及4所述之程序製備。LC-MS：397.2(M+H)+。
實例402
6-(3-環己基-2,4-二氧代-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-7-基)菸鹼腈
此化合物係使用類似於合成實例401所述之程序製備。LC-MS：354.2(M+H)+。
實例403
4-(3-環己基-2,4-二氧代-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸-7-基)-3-氟 苄腈
此化合物係使用類似於合成實例401所述之程序製備。LC-MS：393.1(M+Na)+,371.1(M+H)+。
實例404
3-環己基-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
此化合物係使用類似於合成實例401所述之程序製備。LC-MS：358.1(M+H)+。
實例405
3-環己基-7-(3-氟吡啶-2-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
此化合物係使用類似於合成實例401所述之程序製備。LC-MS：347.1(M+H)+。
實例406
3-環己基-7-(3,5-二氟吡啶-2-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
此化合物係使用類似於合成實例401所述之程序製備。LC-MS：365.2(M+H)+。
實例407
3-環己基-7-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1,3,7-三氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
此化合物係使用類似於合成實例401所述之程序製備。LC-MS：397.1/399.1(M+H)+。
實例408
2-(3-甲基吡啶-2-基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例92所述之程序製備，起始自3-甲基吡啶-2-胺且如外消旋化合物所製備。LC-MS：391.2(M+H)+。
實例409
N,N-二甲基-5-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]吡啶-2-甲醯胺
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：387.2(M+H)+。
實例410
3-氟-4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係起始自如實例105中所述製備之(5S)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例43所述之程序製備。LC-MS：358.2(M+H)+。
實例411
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：374.2(M+H)+。
實例412
(5S)-2-(4-羥基環己基)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：374.2(M+H)+。
實例413
(5S)-7-(2,6-二氟苯基)-2-(4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例180所述之程序製備。LC-MS：365.2(M+H)+。
實例414
7-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-羥基-1-金剛烷基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：416.2(M+H)+。
實例415
7-(3-氟吡啶-4-基)-2-(4-羥基-1-金剛烷基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：400.1(M+H)+。
實例416
N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}丙醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備，其係起始自N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺且如同外消旋化合物所製備。LC-MS：470.1(M+H)+。
實例417
{3-氟-4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備，其係起始自N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺且如同外消旋化合物所製備。LC-MS：472.1(M+H)+。
實例418
{3-氟-4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸丙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備，其係起始自N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺且如同外消旋化合物所製備。LC-MS：500.1(M+H)+。
實例419
N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙烷磺醯胺
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備，其係起始自N-{3-氟-4-[2-(4-羥基-1-金剛烷基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺且如同外消旋化合物所製 備。LC-MS：506.1(M+H)+。
實例420
2-[(5S)-2-(順式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]菸鹼腈
步驟1. (5S)-2-[順式-4-(苯甲醯基氧基)環己基]-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯
在室溫下將偶氮二甲酸二乙酯(163.0微升，0.001035莫耳)添加於含(5R)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯(200.0毫克，0.0005175莫耳，此混合物係使用類似於實例1，步驟1-4所述之程序製備)及三苯基膦(271.4毫克，0.001035莫耳)之四氫呋喃(3.0毫升，0.037莫耳)混合物中。使混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著添加苯甲酸(66.36毫克，0.0005434莫耳)。再攪拌2小時後，真空移除混合物中之揮發物，且使殘留物經快速層析純化，獲得所需產物。
步驟2. 苯甲酸順式-4-[(5S)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基]環己酯
使含(5S)-2-[順式-4-(苯甲醯基氧基)環己基]-1-氧代-2,7- 二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酸苄酯(0.16克，0.00033莫耳)之甲醇(5毫升，0.1莫耳)與鈀(20毫克，0.00002莫耳)在氫氣中攪拌2小時。過濾混合物且濃縮濾液，獲得所需產物。LC-MS：357.2(M+H)+。
步驟3. 2-[(5S)-2-(順式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]菸鹼腈
使含苯甲酸順式-4-[(5S)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-基]環己酯(19.0毫克，0.0000533莫耳)、2-氯菸鹼腈(8.12毫克，0.0000586莫耳)及N,N-二異丙基乙胺(20.0微升，0.00015莫耳)之N-甲基吡咯啶酮(0.6毫升，0.006莫耳)混合物羥微波在180℃下輻射20分鐘。冷卻至室溫後，添加氫氧化鋰水溶液(1.0 M，0.150毫升)，接著添加甲醇(0.2毫升)。使混合物在100℃下加熱5小時。粗反應混合物再於鹼性條件下羥製備性HPLC純化，獲得所需產物。LC-MS：355.2(M+H)+。
實例421
(5S)-2-(順式-4-羥基環己基)-7-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例420所述之程序製備。LC-MS：398.2(M+H)+。
實例422
(5S)-7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例420所述之程序製備。LC-MS：348.2(M+H)+。
實例423
(5S)-7-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例420所述之程序製備。LC-MS：398.1/400.2(M+H)+。
實例424
(5S)-7-(5-氯-3-氟吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例420所述之程序製備。LC-MS：382.2(M+H)+。
實例425
(5S)-7-(3-氯吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例420所述之程序製備。LC-MS：364.2(M+H)+。
實例426
{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5] 癸-7-基]-2-甲基苯基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：416.2(M+H)+。
實例427
{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基苯基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：430.3(M+H)+。
實例428
{4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5] 癸-7-基]-2-甲基苯基}胺基甲酸丙-2-炔-1-基酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：440.3(M+H)+。
實例429
{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-4-甲基吡啶-3-基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：417.2(M+H)+。
實例430
{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-4-甲基吡啶-3-基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：431.3(M+H)+。
實例431
{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-4-甲基吡啶-3-基}胺基甲酸丙-2-炔-1-基酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。 LC-MS：441.2(M+H)+。
實例432
{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：433.3(M+H)+。
實例433
{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}胺基甲酸乙酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：447.3(M+H)+。
實例434
{6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-5-甲氧基吡啶-3-基}胺基甲酸丙-2-炔-1-基酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：457.2(M+H)+。
實例435
{5-氟-2-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]嘧啶-4-基}胺基甲酸甲酯
此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備。LC-MS：422.2(M+H)+。
實例436
{3-氟-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}甲基胺基甲酸異丙酯
使含{3-氟-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸異丙酯(6毫克，0.00001莫耳，此化合物係使用類似於合成實例105所述之程序製備)、甲基碘(0.5毫升，0.008莫耳)及碳酸鉀(6毫克，0.00004莫耳)之混合物在60℃下攪拌24小時。冷卻後，使反應混合物經製備性HPLC純化，獲得所需產物。LC-MS：462.3(M+H)+。
實例437
(5S)-7-(3-溴-5-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：422.2/424.2(M+H)+。
實例438
2-[(5S)-2-環己基-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]菸鹼腈
此化合物係起始自以類似於合成實例92所述之程序製備之(S)-2-環己基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：339.2(M+H)+。
實例439
2-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]異菸鹼腈
此化合物係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：355.2(M+H)+。
實例440
(5S)-7-(3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：362.2(M+H)+。
實例441
6-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基]菸鹼腈
此化合物係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：369.2(M+H)+。
實例442
2-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-4,6-二甲基菸鹼腈
此化合物係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：383.2(M+H)+。
實例443
(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[2-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：449.1(M+H)+。
實例444
(5S)-2-環己基-7-[2-氟-4-(2-氧代-1,3- 唑啶-3-基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例256所述之程序製備。LC-MS：416.1(M+H)+。
實例445
(5S)-2-環己基-7-[2-氟-4-(2-氧代吡咯啶-1-基)苯基]-2,7-二 氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例256所述之程序製備。LC-MS：414.1(M+H)+。
實例446
(5S)-7-(3-氟吡啶-2-基)-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例116所述之程序製備。LC-MS：334.1(M+H)+。
實例447
(5S)-7-[2-氟-4-(2-氧代-1,3- 唑啶-3-基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例256所述之程序製備。LC-MS：418.1(M+H)+。
實例448
(5S)-7-[2-氟-4-(2-氧代-1,3- 烷-3-基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例256所述之程序製備。LC-MS：432.2(M+H)+。
實例449
(5S)-7-[2-氟-4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例256所述之程序製備。LC-MS：430.2(M+H)+。
實例450
(5S)-7-[2-氟-4-(2-氧代吡咯啶-1-基)苯基]-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例256所述之程序製備。LC-MS：416.2(M+H)+。
實例451
3-氟-N-甲基-4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄醯胺
此化合物係使用類似於合成實例116所述之程序製備。LC-MS：390.2(M+H)+。
實例452
3-氟-N,N-二甲基-4-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄醯胺
此化合物係使用類似於合成實例116所述之程序製備。LC-MS：404.2(M+H)+。
實例453
2-[(5S)-1-氧代-2-(四氫-2H-吡喃-4-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係使用類似於合成實例116所述之程序製備。LC-MS：340.2(M+H)+。
實例454
(5S)-7-(3,5-二氯吡啶-2-基)-2-(3-甲基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自使用類似於合成實例92所述之程序所製備之(S)-2-(3-甲基吡碇-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例116所述之程序製備。LC-MS：391.1(M+H)+。
實例455
3-溴-4-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例44所述之程序製備。LC-MS：432.1/434.1(M+H)+。
實例456
(5S)-7-(2,5-二氟苯基)-2-(4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例44所述之程序製備。LC-MS：365.2(M+H)+。
實例457
(5S)-7-(2-溴-3-氟苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例44所述之程序製備。LC-MS：425.1/427.1(M+H)+。
實例458
(5S)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例44所述之程序製備。LC-MS：361.2(M+H)+。
實例459
(5S)-7-(2,3-二氯苯基)-2-(4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例44所述之程序製備。LC-MS：397.1/399.1(M+H)+。
實例460
(5S)-7-(2,6-二氯苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例44所述之程序製備。LC-MS：397.1/399.1(M+H)+。
實例461
4-溴-2-[(5S)-2-(順式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例93所述之程序製備。LC-MS：432.1(M+H)+。
實例462
2-[(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例44所述之程序製備。LC-MS：354.2(M+H)+。
實例463
(5S)-7-(2-氟苯基)-2-(4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係起始自(S)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮，使用類似於合成實例44所述之程序製備。LC-MS：347.2(M+H)+。
實例464
2-[(5S)-2-(順式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]異菸鹼腈
此化合物係使用類似於合成實例420所述之程序製備。LC-MS：355.2(M+H)+。
實例465
(5S)-7-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例420所述之程序製備。 LC-MS：426.1/428.1(M+H)+。
實例466
(5S)-7-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例420所述之程序製備。LC-MS：362.2(M+H)+。
實例467
6-[(5S)-2-(順式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-2-甲基菸鹼腈
此化合物係使用類似於合成實例420所述之程序製備。LC-MS：369.2(M+H)+。
實例468
(5S)-7-(5-氯-3-甲基吡啶-2-基)-2-(順式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例420所述之程序製備。LC-MS：378.1(M+H)+。
實例469
4-氯-2-[(5S)-2-(順式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係使用類似於合成實例420所述之程序製備。LC-MS：388.1(M+H)+。
實例470
2-氟-4-[(5S)-2-(順式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係使用類似於合成實例420所述之程序製備。LC-MS：372.1(M+H)+。
實例471
4-溴-2-[(5S)-2-(順式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈
此化合物係使用類似於合成實例420所述之程序製備。LC-MS：432.1(M+H)+。
實例472
7-[(3-氯-2-甲基苯基)磺醯基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮
此化合物係使用類似於合成實例1所述之程序製備。LC-MS：441.2/443.2(M+H)+。
實例A 11βHSD1的酵素分析
所有體外分析以澄清化之溶胞物作為11βHSD1活性源進行。表現全長人類11βHSD1之抗原決定基標籤化變體的HEK-293暫時轉染物藉由離心收取。約略2×107個細胞懸浮於40毫升溶胞緩衝液(25 mM Tris-HCl、pH 7.5、0.1 M NaCl、1 mM MgCl2及250 mM蔗糖)中並於微流體化器中溶胞。溶胞物藉離心澄清化且上澄液整份取出並冷凍。
藉閃爍鄰近分析(SPA)體外評估試驗化合物對11βHSD1之抑制作用。將乾燥的試驗化合物溶於DMSO成5 mM。該等稀釋於DMSO中至用於SPA分析之適宜濃度。在384孔盤上滴入0.8微升於DMSO中2-倍連續稀釋之化合物，使得涵蓋3個對數的化合物濃度。於各孔中添加20微升澄清化溶胞物。藉添加20微升受質輔因子混合物於分析緩衝液(25 mM Tris-HCl,pH 7.5,0.1 M NaCl,1 mM MgCl2)中至最終濃度為400 μM NADPH、25 nM 3H-可體松及0.007% Triton X-100而起始反應。該等盤在37℃培育1小時。藉添加40微升已與10 μM卡班氧酮及皮質醇專一的單株抗體預先培育的抗小鼠塗覆之SPA珠粒而淬冷。所淬冷之該等盤在RT培 育最少30分鐘後，在Topcount閃爍讀取機上讀取。例行地進行不含溶胞物、含受抑制之溶胞物及不含mAb之對照組。在該等條件下於未受抑制的反應中約有30%的輸入可體松被11βHSD1還原。
依據此分析具有小於約20 μM之IC50值的試驗化合物被視為具活性。
實例B HSD活性之細胞為主的分析
自正常人類自願者藉Ficoll密度離心法單離末梢血液單核細胞(PBMCs)。細胞含於200微升AIM V(Gibco-BRL)培養基中以4×105個細胞/孔舖於96孔盤中。細胞以50奈克/毫升重組人類IL-4(R&D系統)刺激隔夜。次晨，在各種濃度化合物的存在或不存在下，添加200 nM可體松(Sigma)。細胞培育48小時接著收取上澄液。藉市售ELISA(Assay Design)測定可體松轉化成皮質醇。
依據此分析具有小於約20 μM之IC50值的試驗化合物被視為具活性。
實例C 評估MR拮抗機制之細胞分析
基本上依所述方式(Jausons-Loffreda等人，J.Biolumin and Chemilumin,1994,9：217-221)進行MR拮抗機制之分析。簡言之，HEK293/MSR細胞(Invitrogen Corp.)以三種質體共轉染：1)設計為表現GAL4 DNA結合區域及礦物皮質醇受體配位體結合區域之質體，2)含有位於螢火蟲螢光 酶通訊基因(pFR-LUC,Stratagene,Inc.)上游之GAL4上游活化序列之質體，及3)含有胸苷激酶促進子(Promega)上游所選殖之Renilla蟲螢光酶通訊基因之質體。使用FuGEN6試劑(Roche)進行轉染。經轉染的細胞準備用於隨後的分析24小時後轉染。
為了評估化合物拮抗MR的能力，試驗化合物稀釋於補充有1 nM醛固酮之細胞培養物培養基(E-MEM，10%活性碳汽提之FBS、2 mM L-葡糖胺)中並施加至該轉染的細胞歷時16-18小時。以試驗化合物及醛固酮培育細胞後，使用Dual-Glo蟲螢光酶分析系統(Promega)測定螢火蟲螢光酶活性(MR藉醛固酮促效的指標)及Renilla蟲螢光酶活性(公稱化之對照組)。藉由追蹤試驗化合物弱化醛固酮誘發之螢火蟲螢光酶活性之能力而測定礦物皮質醇之拮抗機制。
具有IC50為100 μM或以下的化合物視為具活性。
除了本文所述者以外，本發明各種改質對熟知本技藝者自前述說明將為顯而易知。此等改質亦欲包含於所附申請專利範圍所列的範圍內。本申請案中引述之各參考文獻，包含所有專利、專利申請案及公報均整體併入本文供參考。

Claims (19)

  1. 一種式IIIa之化合物或其醫藥可接受性鹽， 其中：Cy為芳基或雜芳基，各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代；-W-X-Y-Z係各獨立為鹵基、CN、NO2、C1-4烷氧基、雜芳基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4鹵烷基、C1-6烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中該C1-6烷基、芳基或雜芳基各視情況經1、2或3個鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd或COORa取代；Q為在4位置經至少一個-W'-X'-Y'-Z'取代之環己基；各-W'-X'-Y'-Z'係獨立為OH、C1-4烷氧基、CN、C1-4烷基、-O-雜芳基、-(C1-4烷基)-CN、COORa、C(O)NRcRd或NRcC(O)ORa；Ra各獨立為H、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基，其中該C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、環烷基、雜芳基或雜環烷基係視情況經H、OH、胺基、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基取代； Rb各獨立為H、C1-6烷基或C1-6鹵烷基，其中該C1-6烷基或C1-6鹵烷基係視情況經H、OH、胺基、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基取代；Rc及Rd各獨立為H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基或環烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基或環烷基係視情況經H、OH、胺基、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基取代；及Re為H、C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C1-6)烷基、環烷基(C1-6)烷基或雜環烷基(C1-6)烷基，其中該C1-10烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基(C1-6)烷基、環烷基(C1-6)烷基或雜環烷基(C1-6)烷基係視情況經H、OH、胺基、鹵基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、環烷基或雜環烷基取代；各芳基，不管是獨自或為另一個取代基之部分，具有自6至20個碳原子；各雜芳基，不管是獨自或為另一個取代基之部分，具有自3至20個碳原子及1至4個選自氮、氧及硫之雜原子；各環烷基，不管是獨自或為另一個取代基之部分，係選自環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、原冰片基(norbornyl)、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)及金剛烷基；且 各雜環烷基，不管是獨自或為另一個取代基之部分，具有自3至20個碳原子及1至4個選自氮、氧及硫之雜原子。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中Cy為各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三基、呋喃基、噻唑基、吡基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基或1,3-苯并噻唑基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中Cy為各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代之苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三基、呋喃基或噻吩基。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中Cy為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三基、呋喃基、噻唑基、吡基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基或1,3-苯并噻唑基，其各視情況經1、2、3或4個鹵基、CN、NO2、C1-4烷氧基、雜芳基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4鹵烷基、C1-6烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基取代，其中該C1-6烷基、芳基或雜芳基各視情況經1、2或3個鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd或COORa取代。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中Cy為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、吡基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基或1,3-苯并噻唑基，其各視情況經1、2、3或4個獨立選自以下之取代基取代：鹵基、CN、NO2、C1-4烷氧基、吡啶-2-基氧基、C2-6炔基、C1-4鹵烷氧基、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、C(O)NRcRd、NRcRd、NReS(O)2Rb、C1-4鹵烷基、C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、異唑基、吡唑基、1,2,3,6-四氫-吡啶基、2-氧代-[1,3]唑啶基、2-氧代-吡咯啶基、吡咯啶基、2-氧代哌啶基及2-氧代-[1,3]烷基(2-oxo-[1,3]oxazinanyl)，其中該C1-6烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、異唑基、吡唑基、1,2,3,6-四氫-吡啶基、2-氧代-[1,3]唑啶基、2-氧代-吡咯啶基、吡咯啶基、2-氧代哌啶基或2-氧代-[1,3]烷基各視情況經1、2或3個鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)NRcRd、NRcC(O)Rd或COORa取代。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中Cy為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三基、呋喃基或噻吩基，其各視情況經1、2或3個鹵基、CN、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、C1-6烷基或芳基取代，其中該C1-6烷基或芳基係視情況經1、2或3個鹵基、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、CN、NO2、ORa或SRa取代。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中Cy為苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三基、呋喃基或噻吩基，其各視情況經1、2或3個鹵基、CN、C1-4烷氧基、 C1-4鹵烷氧基、C1-6烷基或芳基取代，其中該C1-6烷基或芳基係視情況經1、2或3個鹵基或C1-6烷基取代。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中Cy為苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或異喹啉基，其各視情況經1、2、3、4或5個-W-X-Y-Z取代。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中Cy為苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基或異喹啉基，其各視情況經1、2或3個鹵基、CN、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、NRcC(O)ORa或C(O)NRcRd取代。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中Q為在4位置經一個一W'-X'-Y'-Z'取代之環己基。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中Q為在4位置經至少一個OH或CN取代之環己基。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受性鹽，其中Q為在4位置經OH取代之環己基。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥可接受性鹽，係選自下列：7-(4-氟苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；7-(3-氟苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；2-(反式-4-羥基環己基)-7-苯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；2-(反式-4-羥基環己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]- 2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；6-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]菸鹼腈；2-(反式-4-羥基環己基)-7-(6-甲氧基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；2-(反式-4-羥基環己基)-7-(6-甲基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；2-(反式-4-羥基環己基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；7-(5-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；2-(反式-4-羥基環己基)-7-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；(5S)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；(5R)-2-(反式-4-羥基環己基)-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；7-(6-氟吡啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；2-(反式-4-羥基環己基)-7-(3-甲基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；2-(反式-4-羥基環己基)-7-(4-甲氧基吡啶-2-基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；2-(反式-4-羥基環己基)-7-吡啶-2-基-2,7-二氮雜螺[4.5] 癸烷-1-酮；7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-基]苄腈；2-(反式-4-羥基環己基)-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苄腈；{4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸異丙酯；{4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸丙-2-炔-1-基酯；{4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸甲酯；N-{4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙醯胺；N-{4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}環丙烷甲醯胺；{3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸異丙酯；{3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸丙-2-炔-1-基酯；{3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺 [4.5]癸-7-基]苯基}胺基甲酸甲酯；N-{3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}環丙烷甲醯胺；7-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；2-(反式-4-羥基環己基)-7-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；2-(反式-4-羥基環己基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；6-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]菸鹼酸甲酯；2-(反式-4-羥基環己基)-7-異喹啉-1-基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；2-(反式-4-羥基環己基)-7-喹啉-2-基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；N-{3-氟-4-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]苯基}乙醯胺；4-{1-氧代-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}環己烷甲腈；4-{1-氧代-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}環己烷甲腈；4-{7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}環己烷甲腈；4-[7-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸- 2-基]環己烷甲腈；4-[7-(6-氟吡啶-2-基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]環己烷甲腈；(反式-4-{1-氧代-7-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}環己基)乙腈；(反式-4-{1-氧代-7-[4-(三氟甲基)苯基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}環己基)乙腈；(反式-4-{7-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}環己基)乙腈；{反式-4-[7-(3,5-二氯吡啶-2-基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]環己基}乙腈；{反式-4-[7-(6-氟吡啶-2-基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]環己基}乙腈；7-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；2-(反式-4-羥基環己基)-7-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；7-(2-氯嘧啶-4-基)-2-(反式-4-羥基環己基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸烷-1-酮；及6-[2-(反式-4-羥基環己基)-1-氧代-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]-N,N-二甲基菸鹼醯胺或其醫藥可接受性鹽。
  14. 一種醫藥組合物，包括如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥可接受性鹽及醫藥可接受性載劑。
  15. 一種在活體外調節11βHSD1之方法，包括使該11βHSD1與如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥可接受性鹽接觸。
  16. 如請求項15之方法，其中該調節為抑制。
  17. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥可接受性鹽之用途，其係用以製造供治療與11βHSD1之表現或活性有關之疾病的醫藥。
  18. 如請求項17之用途，其中該疾病為肥胖症、糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素抗性、血糖過高症、高血壓、血脂過高症、認知受損、癡呆、抑鬱、青光眼、心血管失調、骨質疏鬆症、發炎、腎臟疾病、心臟衰竭、動脈硬化、冠狀動脈疾病、血栓、心絞痛、末梢血管疾病、血管壁損傷、中風、不良血脂症、血脂蛋白過高症、糖尿病性不良血脂症、混合型不良血脂症、血膽固醇過高症、血中三酸甘油脂過高症、代謝症候群或與全固酮有關之標的器官受損。
  19. 如請求項17之用途，其中該疾病為2型糖尿病。
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