CN101541747B - 作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的联苯基酰胺内酰胺衍生物 - Google Patents
作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的联苯基酰胺内酰胺衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了具有11β-HSD1型拮抗活性的式I的新型化合物：
Description
本申请要求2006年4月21日提交的美国临时申请No.60/745,311的权益。
本发明涉及作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1型(“11-β-HSD1”)的抑制剂的化合物，并涉及其药物组合物，和这些化合物和组合物在人体或动物体治疗中的用途，并涉及可用于制备该抑制剂的新型中间体。本化合物表现出11-β-HSD1的有力和选择性抑制，并因此可用于治疗响应11-β-HSD1的调节的失调症，例如糖尿病、代谢综合征、认知障碍等。
在肝、脂肪组织和肌肉中发挥作用的糖皮质激素是葡萄糖、脂质和蛋白质代谢的重要调节剂。慢性糖皮质激素过量与胰岛素抵抗、内脏肥胖、高血压和血脂异常相关，它们也代表了代谢综合征的典型标志。11-β-HSD1催化无活性可的松向活性氢化可的松的转化，并参与代谢综合征的发展。啮齿动物和人类体内的证据将11-β-HSD1与代谢综合征联系在一起。证据表明，在2型糖尿病患者体内特异性抑制11-β-HSD1的药物可以通过降低肝糖原异生来降低血糖，降低中心肥胖，改进致动脉粥样化的脂蛋白表型，降低血压，并降低胰岛素抵抗。肌肉内的胰岛素效应增强，并且也可能增加来自胰岛的β细胞的胰岛素分泌。来自动物和人类研究的证据也表明，过量糖皮质激素损害认知功能。最近的结果表明，11-β-HSD1的失活在人和小鼠体内均增强记忆功能。11-β-HSD抑制剂生胃酮表明改善了健康中老年人的认知功能和2型糖尿病，且11-β-HSD1基因的失活预防小鼠体内的年龄诱发受损。用药剂选择性抑制11-β-HSD1最近表明改善了小鼠的记忆维持。
近年来出现了许多报道抑制11-β-HSD1的药剂的出版物。参见国际申请WO2004/056744，其公开了作为11-β-HSD的抑制剂的金刚烷基乙酰胺；国际申请WO2005/108360，其公开了作为11-β-HSD的抑制剂的吡咯烷-2-酮和哌啶-2-酮衍生物；和国际申请WO2005/108361，其公开了作为11-β-HSD的抑制剂的金刚烷基吡咯烷-2-酮衍生物。尽管涉及11-β-HSD1的疾病有许多疗法，但现有疗法具有一种或多种不足，包括差的或不完全的效力、不可接受的副作用、和对某些患者种群的禁忌征。因此，仍然需要使用抑制11-β-HSD1并治疗可获益于11-β-HSD1抑制的疾病的替代性的或改进的药剂的改进疗法。本发明基于下述发现对本领域作出这一贡献，该发现是，一种新型类型的化合物对11-β-HSD1具有有力和选择性抑制活性。本发明在特定结构及其活性方面是截然不同的。仍然需要治疗糖尿病、代谢综合征和认知障碍的新型方法，且本发明的目的是满足这些和其它需要。
本发明提供了在结构上如式I所示的化合物：
或其药物上可接受的盐，其中
R1是
R2是
-H，-卤素，-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R3是
-卤素，-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R4是-H或-卤素；
R5是
其中n是0，1，或2，和其中当n是0时，则“(CH2)n”是一个键；
其中m是1或2；
R6是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C1-C3)烷基-O-R20，-(C1-C3)烷基-吡咯烷基，苯基，-HET1，
-HET2，-CH2-苯基，-CH2-HET1，-CH2-HET2，
-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)，-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2，
-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)，-CH(C(O)OH)(CH2OR20)，
-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))，-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20，
或其中虚线表示R6所示位置的连接点；
HET1是
HET2是
或
其中虚线表示HET2所示位置的连接点；
R7是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或
-(C1-C3)烷基-O-R20；
R8是
-H，-OH，-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C1-C3)烷基-O-R20，-C(O)-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-C(O)O-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或
-C(O)-N(R20)(R20)；
R9是
-H，-卤素，-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或
-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R10在每种情况下独立地是-H，或-卤素；
R11在每种情况下独立地是-H，-CH3或-CH2-CH3；
R20在每种情况下独立地是-H，或-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R21在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R22在每种情况下独立地是-H，或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R23在每种情况下独立地是-H，-(C1-C4)烷基，或-C(O)O-(C1-C4)烷基；
R24在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R31在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；和
R41在每种情况下独立地是-H，或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
条件是该化合物不是{[3′-氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-氨基}-乙酸，4-{[3′-氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-氨基}-丁酸，3′-氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸哌啶-4-基酰胺，或3-[3-氯-4′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-环己基-吡咯烷-2-酮。
本发明提供了可用作11-β-HSD1的有力和选择性抑制的式I的化合物。本发明进一步提供了包含式I的化合物或其药用盐和药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。此外，本发明提供了代谢综合征和相关失调症的治疗方法，其包括对有此需要的患者施用有效量的式I的化合物或其药物上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了如上文详述的式I的化合物或其药物上可接受的盐。尽管本发明的所有化合物都是可用的，但某些化合物特别有意义并且是优选的。下列名单列出优选化合物的一些组。
在本发明另一实施方案中，提供了在结构上由式I代表的化合物，或其药物上可接受的盐，其中
R1是
或
其中虚线表示式I中R1位置的连接点；
R2是-卤素；
R3是-卤素；
R4是-H或-卤素；
R5是
或
其中虚线代表式I中R5位置的连接点；
R6是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C1-C3)烷基-O-R20，-(C1-C3)烷基-吡咯烷基，苯基，-HET1，
-HET2，-CH2-苯基，-CH2-HET1，-CH2-HET2，
-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)，-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2，
-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)，-CH(C(O)OH)(CH2OR20)，
-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))，-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20，
或其中虚线表示R6所示位置的连接点；
HET1是
HET2是
或
其中虚线表示HET2所示位置的连接点；
R7是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或
-(C1-C3)烷基-O-R20；
R8是
-H，-OH，-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C1-C3)烷基-O-R20，-C(O)-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-C(O)O-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或
-C(O)-N(R20)(R20)；
R9是
-H，-卤素，-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或
-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R10在每种情况下独立地是-H或-卤素；
R11在每种情况下独立地是-H，-CH3，或-CH2-CH3；
R20在每种情况下独立地是-H或-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R21在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R22在每种情况下独立地是-H，或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R23在每种情况下独立地是-H，-(C1-C4)烷基，或-C(O)O-(C1-C4)烷基；
R24在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R31在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)；和
R41在每种情况下独立地是-H或-(C1-C6)烷基(任选被1-3个卤素取代)。
在另一实施方案中，本发明提供了在结构上由式I表示的化合物，或其药物上可接受的盐，其中
R1是
R2是-卤素；
R3是-卤素；
R4是-H或-卤素；
R5是
或
其中虚线代表式I中R5位置的连接点；
R6是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C1-C3)烷基-O-R20，-(C1-C3)烷基-吡咯烷基，苯基，-HET1，
-HET2，-CH2-苯基，-CH2-HET1，-CH2-HET2，
-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)，-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2，
-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)，-CH(C(O)OH)(CH2OR20)，
-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))，-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20，
或
其中虚线表示R6所示位置的连接点；
HET1是
HET2是
或
其中虚线表示HET2所示位置的连接点；
R7是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或
-(C2-C3)烷基-O-R20；
R8是
-H，-OH，-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C2-C3)烷基-O-R20，-C(O)-(C1-C4)烷基，-C(O)O-(C1-C4)烷基，或
-C(O)-N(R20)(R20)；
R9是
-H，-卤素，-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或
-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R10在每种情况下独立地是-H或-卤素；
R11在每种情况下独立地是-H，-CH3，或-CH2-CH3；
R20在每种情况下独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R21在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基；
R22在每种情况下独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R23在每种情况下独立地是-H，-(C1-C3)烷基，或-C(O)O-(C1-C4)烷基；
R24在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R31在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基；和
R41在每种情况下独立地是-H或-CH3.
在另一实施方案中，本发明提供了在结构上由式I表示的化合物，或其药物上可接受的盐，其中
R1是
R2是-卤素；
R3是-卤素；
R4是-H或-卤素；
R5是
或
其中虚线代表式I中R5位置的连接点；
R6是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C1-C3)烷基-O-R20，-(C1-C3)烷基-吡咯烷基，苯基，-HET1，
-HET2，-CH2-苯基，-CH2-HET1，-CH2-HET2，
-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)，-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2，
-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)，-CH(C(O)OH)(CH2OR20)，
-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))，-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20，
或
其中虚线表示R6所示位置的连接点；
HET1是
HET2是
或其中虚线表示HET2所示位置的连接点；
R7是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或
-(C2-C3)烷基-O-R20；
R8是
-H，-OH，-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C2-C3)烷基-O-R20，-C(O)-(C1-C4)烷基，-C(O)O-(C1-C4)烷基，或
-C(O)-N(R20)(R20)；
R9是
-H，-卤素，-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或
-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R10在每种情况下独立地是-H或-卤素；
R11在每种情况下独立地是-H，-CH3，或-CH2-CH3；
R20在每种情况下独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R21在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基；
R22在每种情况下独立地是-H，或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R23在每种情况下独立地是-H，-(C1-C3)烷基，或-C(O)O-(C1-C4)烷基；
R24在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R31在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基；和
R41在每种情况下独立地是-H或-CH3。
在另一实施方案中，本发明提供了在结构上由式I表示的化合物，或其药物上可接受的盐，其中
R1是
R2是-卤素；
R3是-卤素；
R4是-H或-卤素；
R5是
或
其中虚线代表式I中R5位置的连接点；
R6是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C1-C3)烷基-O-R20，-(C1-C3)烷基-吡咯烷基，苯基，-HET1，
-HET2，-CH2-苯基，-CH2-HET1，-CH2-HET2，
-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)，-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2，
-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)，-CH(C(O)OH)(CH2OR20)，
-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))，-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20，
或
其中虚线表示R6所示位置的连接点；
HET1是
或
HET2是
或
其中虚线表示HET2所示位置的连接点；
R7是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或
-(C2-C3)烷基-O-R20；
R8是
-H，-OH，-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C2-C3)烷基-O-R20，-C(O)-(C1-C4)烷基，-C(O)O-(C1-C4)烷基，或
-C(O)-N(R20)(R20)；
R9是
-H，-卤素，-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或
-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R10在每种情况下独立地是-H或-卤素；
R20在每种情况下独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R21在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基；
R22在每种情况下独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R23在每种情况下独立地是-H，-(C1-C3)烷基，或-C(O)O-(C1-C4)烷基；
R24在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R31在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基；和
R41在每种情况下独立地是-H或-CH3。
在另一实施方案中，本发明提供了在结构上由式I表示的化合物，或其药物上可接受的盐，其中
R1是
其中虚线表示式I中R1位置的连接点；
R2是-卤素；
R3是-卤素；
R4是-H或-卤素；
R5是
或
其中虚线代表式I中R5位置的连接点；
R6是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C1-C3)烷基-O-R20，-(C1-C3)烷基-吡咯烷基，苯基，-HET1，
-HET2，-CH2-苯基，-CH2-HET1，-CH2-HET2，
-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)，-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2，
-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)，-CH(C(O)OH)(CH2OR20)，
-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))，-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20，
或
其中虚线表示R6所示位置的连接点；
HET1是
HET2是
或
其中虚线表示HET2所示位置的连接点；
R7是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或
-(C2-C3)烷基-O-R20；
R8是
-H，-OH，-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C2-C3)烷基-O-R20，-C(O)-(C1-C4)烷基，-C(O)O-(C1-C4)烷基，或
-C(O)-N(R20)(R20)；
R9是
-H，-卤素，-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或
-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R10在每种情况下独立地是-H或-卤素；
R20在每种情况下独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R21在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基；
R22在每种情况下独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R23在每种情况下独立地是-H，-(C1-C3)烷基，或-C(O)O-(C1-C4)烷基；
R24在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R31在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基；和
R41在每种情况下独立地是-H或-CH3。
在另一实施方案中，本发明提供了在结构上由式I表示的化合物，或其药物上可接受的盐，其中
R1是
R2是-氟，-氯，或-溴；
R3是-氟，-氯，或-溴；
R4是-H或-卤素；
R5是
或
其中虚线代表式I中R5位置的连接点；
R6是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C1-C3)烷基-O-R20，-(C1-C3)烷基-吡咯烷基，苯基，-HET1，
-HET2，-CH2-苯基，-CH2-HET1，-CH2-HET2，
-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)，-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2，
-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)，-CH(C(O)OH)(CH2OR20)，
-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))，-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20，
或
其中虚线表示R6所示位置的连接点；
HET1是
其中虚线表示HET1所示位置的连接点；
HET2是
或其中虚线表示HET2所示位置的连接点；
R7是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或
-(C2-C3)烷基-O-R20；
R8是
-H，-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C2-C3)烷基-O-R20，-C(O)-(C1-C4)烷基，-C(O)O-(C1-C4)烷基，或
-C(O)-N(R20)(R20)；
R9是
-H，-卤素，-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或
-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R10在每种情况下独立地是-H或-卤素；
R11在每种情况下独立地是-H或-CH3；
R20在每种情况下独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R21在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基；
R22在每种情况下独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R23在每种情况下独立地是-H，-(C1-C3)烷基，或-C(O)O-(C1-C4)烷基；
R24在每种情况下独立地是-H；
R31在每种情况下独立地是-H；和
R41在每种情况下独立地是-H。
在另一实施方案中，本发明提供了在结构上由式I表示的化合物，或其药物上可接受的盐，其中
R1是
R2是-氟，-氯，或-溴；
R3是-氟，-氯，或-溴；
R4是-H；
R5是
其中虚线代表式I中R5位置的连接点；
R8是
-H，-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C2-C3)烷基-O-R20，-C(O)-(C1-C4)烷基，-C(O)O-(C1-C4)烷基，或
-C(O)-N(R20)(R20)；
R9是
-H，-卤素，-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或
-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；
R10在每种情况下独立地是-H或-卤素；
R11在每种情况下独立地是-H；
R20在每种情况下独立地是-H，或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R21在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基；
R22在每种情况下独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
和
R23在每种情况下独立地是-H，-(C1-C3)烷基，或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了在结构上由式I表示的化合物，或其药物上可接受的盐，其中
R1是
R2是-氟，-氯，或-溴；
R3是-氟，-氯，或-溴；
R4是-H；
R5是
R6是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，
-(C1-C3)烷基-O-R20，-(C1-C3)烷基-吡咯烷基，苯基，-HET1，
-HET2，-CH2-苯基，-CH2-HET1，-CH2-HET2，
-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)，-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2，
-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)，-CH(C(O)OH)(CH2OR20)，
-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))，-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20，
或
其中虚线表示R6所示位置的连接点；
HET1是
或
HET2是
或
其中虚线表示HET2所示位置的连接点；
R7是
-H，-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，或
-(C2-C3)烷基-O-R20；
R11在每种情况下独立地是-H或-CH3；
R20在每种情况下独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R21在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基；
R22在每种情况下独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；
R23在每种情况下独立地是-H，-(C1-C3)烷基，或-C(O)O-(C1-C4)烷基；
R24在每种情况下独立地是-H；
R31在每种情况下独立地是-H；和
R41在每种情况下独立地是-H。
提供了本发明的其它实施方案，其中上文所述的各实施方案如下列优选情况中所述进一步缩窄。具体而言，下列各优选情况独立地与上述各实施方案组合，且具体组合提供了另一实施方案，其中该优选情况中所示的变量根据该优选情况缩窄。
优选地，本发明的实施方案在结构上由下式表示：
其中R1是
或
优选地R1是
优选地R1是
优选地R1是
优选地R1是
优选地R1是
优选地R1是
或
优选地R2是-卤素，-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)。优选地R2是-卤素。优选地R2是-CH3(任选被1-3个卤素取代)。优选地R2是-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)。优选地R2是-氯，-氟，或-溴。优选地R2是-氯。优选地R3是-卤素，-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)。优选地R3是-卤素。优选地R3是-CH3(任选被1-3个卤素取代)。优选地R3是-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)。优选地R3是-氯，-氟，或-溴。优选地R3是-氯。优选地R3是-氟。优选地R2是-氯，-氟，或-溴，和R3是-氯，-氟，或-溴。优选地R2和R3是氯。优选地R4是-H。优选地R4是-卤素。优选地R4是-氟或-氯。优选地R5是
或
优选地R5是 
或
优选地R5是
优选地R5是
优选地R5是
优选地R5是
优选地R5是
优选地R5是
优选地R5是
优选地R5是
优选地R5是
优选地R5是
或
其中
R8是-H，-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)，-(C2-C3)烷基-O-R20，-C(O)-(C1-C4)烷基，-C(O)O-(C1-C4)烷基，或-C(O)-N(R20)(R20)；R9是-H，-卤素，-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)；R10在每种情况下独立地是-H或-卤素；R20在每种情况下独立地是-H，或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R21在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基；R22在每种情况下独立地是-H或-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)；和R23在每种情况下独立地是-H，-(C1-C3)烷基，或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
优选地R5是
其中
R8是-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)；R9是-H，-卤素，-CH3(任选被1-3个卤素取代；和R10在每种情况下独立地是
-H或-卤素。优选地R5是其中R8是-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选地R5是
或
优选地R5是
优选地R5是
优选地R6是-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，-(C1-C3)烷基-O-R20，-(C1-C3)烷基-吡咯烷基，苯基，-HET1，-HET2，-CH2-苯基，-CH2-HET1，-CH2-HET2，-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)，-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2，-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)，-CH(C(O)OH)(CH2OR20)，-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))，-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20，
或
优选地R6是-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)，-(C1-C3)烷基-O-R20，-(C1-C3)烷基-吡咯烷基，-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)，-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2，-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)，-CH(C(O)OH)(CH2OR20)，-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))，
-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20，
或
优选地R7是-H。优选地R7是-(C1-C3)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选地R7是-(C2-C3)烷基-O-R20。
优选地R8是-H。优选地R8是-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)，-(C2-C3)烷基-O-R20，-C(O)-(C1-C4)烷基，-C(O)O-(C1-C4)烷基，或-C(O)-N(R20)(R20)。优选地R8是-(C1-C4)烷基(任选被1-3个卤素取代)。优选地R8是-(C2-C3)烷基-O-R20，-C(O)-(C1-C4)烷基，-C(O)O-(C1-C4)烷基，或-C(O)-N(R20)(R20)。优选地R8是-(C2-C3)烷基-O-R20。优选地R8是-C(O)-(C1-C4)烷基。优选地R8是-C(O)O-(C1-C4)烷基。优选地R8是-C(O)-N(R20)(R20)。
优选地R9是-H。优选地R9是-卤素。优选地R9是-CH3(任选被1-3个卤素取代)，或-O-CH3(任选被1-3个卤素取代)。
优选地R10是-H。优选地R10是-卤素。优选地R9是-H和R10是-H。优选地R9是-卤素和R10是-卤素。
优选地R11是-H。优选地R11是-CH3或-CH2-CH3。优选地R11是-CH3。优选地R11是-CH2-CH3。
在另一实施方案中，本发明提供了在结构上由式I表示的化合物，或其药物上可接受的盐，其中
R1是
R2是-氯；R3是-氯；R4是-H或-氟；
R5是
或
其中虚线代表式I中R5位置的连接点；
R6是
-H，-CH3，-CH2-CH3，-CH2-CF3，-C(CH3)2，-CH2-CH2-OH，
-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-吡咯烷基，-CH2-CH2-N(CH3)2，
-CH2-CH2-NH2，-CH2-C(O)OH，
R7是-H，-CH3，或-CH2-CH2-O-CH3；
R8是-H，-CH3，-CH(CH3)2，-CH2-CH2-O-H，-CH2-CH3，-CH2-CH2F，
-CH2-CF3，-C(O)CH3，-C(O)N(CH3)2，-C(O)NH2，或-C(O)O-CH3；
R9是-H，-氟，或-CF3；R10是-H或-氟；R11是-H或-CH3；
R20在每种情况下独立地是-H或-CH3；
R21在每种情况下独立地是-H或-氟；
R22在每种情况下独立地是-H，-CH3，或-CF3；和
R23是-H。
本发明的实施方案包括式I化合物的所有立体异构形式和构象形式以及上述更窄的实施方案。
本发明的优选实施方案是下式的化合物1-环己基-3-{3，5-二氯-4′-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮和(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-酮。本发明进一步的实施方案是本文所述的新颖中间体制品，其适用于制备根据式I和本文所述实施方案的11-β-HSD1抑制剂。本发明进一步的实施方案是本文所述的新颖中间体制品，其适用于制备1-环己基-3-{3，5-二氯-4′-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮和(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-酮，或其药物上可接受的盐。
2型糖尿病患者经常产生“胰岛素抵抗”，这造成异常葡萄糖体内平衡和高血糖，从而造成提高的发病率和过早死亡率。异常葡萄糖体内平衡与肥胖、高血压、和脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的变化相关。2型糖尿病是处于产生心血管并发症，例如动脉粥样硬化、冠心病、中风、周围性血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病的增加的危险。因此，葡萄糖体内平衡、脂质代谢、肥胖和高血压的治疗性控制在糖尿病的管理和治疗中是重要的。许多具有胰岛素抵抗但尚未发展成2型糖尿病的患者也处于产生“X综合征”或“代谢综合征”的危险中。代谢综合征以胰岛素抵抗以及腹部肥胖、高胰岛素血症、高血压、低HDL、高VLDL、高血压、动脉粥样硬化、冠心病和慢性肾衰竭为特征。这些患者处于更高的产生上列心血管并发症的危险中，无论他们是否产生显性糖尿病。
由于它们的11-β-HSD1抑制，本发明的化合物可用于治疗获益于11-β-HSD1抑制的多种状况和失调症。这些失调症和状况在本文中定义为“糖尿病失调”和“代谢综合征失调”。本领域技术人员能够通过11-β-HSD1活性在失调症的病理生理学中或在对失调症的体内平衡响应中的参与来识别“糖尿病失调”和“代谢综合征失调”。因此，这些化合物可用于例如预防、治疗或减轻“糖尿病失调”和“代谢综合征失调”的疾病或状况或相关状况或后遗症。
“糖尿病失调”和“代谢综合征失调”包括，但不限于，糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖、高胰岛素血症、β-细胞休息(rest)、通过修复第一阶段响应而改善的β-细胞功能、膳食高血糖、预防细胞凋亡、空腹血糖受损(IFG)、代谢综合征、低血糖症、高钾血/低钾血、使胰高血糖素水平正常化、改善的LDL/HDL比率、减少零食(reducingsnacking)、进食失调、减重、多囊卵巢综合征(PCOS)、糖尿病引起的肥胖、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、胰岛炎、胰岛移植、小儿糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病后发症、微量/大量蛋白尿、肾病、视网膜病、神经病、糖尿病足溃疡、胰高血糖素给药引起的降低的肠运动性、短肠综合征、止泻、增加胃液分泌、血流降低、勃起功能障碍、青光眼、术后应力、改善由局部缺血后的血流再灌注引起的器官组织损伤、局部缺血性心脏病、心功能不全、充血心力衰竭、中风、心肌梗塞、心律失常、早亡、抗细胞凋亡、伤口愈合、糖耐量低减(IGT)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、X综合征、高脂血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂蛋白血、高胆甾醇血症、动脉硬化症包括动脉粥样硬化、胰升糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病、高血压、心脏肥大、肠胃失调、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、糖尿病血脂异常等。因此，本发明还提供了“糖尿病失调”和“代谢综合征失调”的治疗方法，同时降低和或消除与现有疗法相关的一种或多种不想要的副作用。
此外，本发明提供了式I的化合物或其药用盐，或包含式I的化合物或其药用盐和药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物：用于抑制11-β-HSD1活性；用于抑制11-β-HSD1活性介导的哺乳动物细胞响应；用于降低哺乳动物的血糖水平；用于治疗由过度11-β-HSD1活性引起的疾病；用于治疗哺乳动物的糖尿病和其它代谢综合征失调；和用于治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖、高血糖、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病和伤口愈合。因此，本发明的方法包括式I的化合物的预防性和治疗性给药。
本发明进一步提供了式I的化合物或其药用盐用于制造抑制11-β-HSD1活性用的药物；用于制造抑制11-β-HSD1活性介导的哺乳动物细胞响应用的药物；用于制造降低哺乳动物的血糖水平用的药物；用于制造治疗由过度11-β-HSD1活性引起的疾病用的药物；用于制造治疗哺乳动物的糖尿病和其它代谢综合征失调用的药物；和用于制造预防或治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖、高血糖、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病和不适当伤口愈合用的药物的用途。
本发明进一步提供了治疗哺乳动物的由过度11-β-HSD1活性引起的状况的方法；抑制哺乳动物的11-β-HSD1活性的方法；抑制11-β-HSD1活性介导的哺乳动物细胞响应的方法；降低哺乳动物的血糖水平的方法；治疗哺乳动物的糖尿病和其它代谢综合征失调的方法；预防或治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖、高血糖、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病和不适当伤口愈合的方法；所述方法包括对需要这类治疗的哺乳动物施用11-β-HSD1活性抑制量的式I的化合物或其药物上可接受的盐或包含式I的化合物或其药用盐和药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
此外，本发明提供了包含式I的化合物或其药用盐和药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物：其适用于抑制11-β-HSD1活性；适用于抑制11-β-HSD1活性介导的细胞响应；适用于降低哺乳动物的血糖水平；适用于治疗哺乳动物的糖尿病和其它代谢综合征失调；和适用于预防或治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖、高血糖、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病和伤口愈合。
在本发明的又一方面中，本发明的化合物与一种或多种其它活性物质以任何合适的比率联合给药。这样的其它活性物质可以例如选自抗糖尿病药、抗肥胖药、抗高血压药、用于治疗由糖尿病引起的或与其相关的并发症的药剂、和用于治疗由肥胖引起的或与其相关的并发症和失调症的药剂。下列名单列出几类组合。要理解的是，所提到的各药剂可以与提到的其它药剂联合以产生附加组合。
由此，在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种抗糖尿病药联合给药。
合适的抗糖尿病药包括胰岛素、胰岛素类似物和衍生物，如EP792290(Novo Nordisk A/S)中公开的那些，例如NεB29-十四酰基des(B30)人胰岛素；EP 214 826和EP705275(Novo Nordisk A/S)中公开的那些，例如AspB28人胰岛素；US5,504,188(Eli Lilly)中公开的那些，例如LysB28ProB29人胰岛素；EP 368 187(Aventis)中公开的那些，例如Lantus、GLP-1和GLP-1衍生物，例如WO98/08871(Novo NordiskA/S)中公开的那些，以及口服活性降血糖药。
口服活性降血糖药优选包含咪唑啉、磺酰脲、双胍、格列奈类、噁二唑烷二酮(oxadiazolidinediones)、噻唑烷二酮、胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素例如格列美脲，α-葡糖苷酶抑制剂、作用于β-细胞的依赖于ATP的钾通道的药剂，例如钾通道开放剂，例如WO97/26265、WO99/03861和WO00/37474(Novo Nordisk A/S)中公开的那些，或米格列奈，或钾通道阻断剂，例如BTS-67582、那格列奈、胰高血糖素拮抗剂，如WO99/01423和WO00/39088(Novo Nordisk A/S and AgouronPharmaceuticals，Inc.)中公开的那些，GLP-1拮抗剂、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、PTPase(蛋白酪氨酸磷酸酶)抑制剂、参与糖原异生和/或糖原分解的激发的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、葡糖激酶(GK)活化剂，例如WO00/58293、WO01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706、WO01/85707和WO02/08209(Hoffman-La Roche)中公开的那些或WO03/00262、WO03/00267和WO03/15774(AstraZeneca)中公开的那些，GSK-3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂、改进脂质代谢的化合物，例如降血脂药，如HMG CoA抑制剂(他汀类)、降低食物摄取的化合物、PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)配体，包括PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ亚型和RXR(维生素A类X受体)激动剂，如ALRT-268、LG-1268或LG-1069、
在另一实施方案中，本发明的化合物与胰岛素或胰岛素类似物或衍生物，例如NεB29-十四酰基des(B30)人胰岛素、AspB28人胰岛素、LysB28ProB29人胰岛素、Lantus
或包含这些中的一种或多种的混合制剂联合给药。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物与磺酰脲，如格列本脲、格列甲嗪、甲苯胺丁脲(tolbautamide)、chloropamidem、妥拉磺脲、格列美脲、格列齐特和优降糖联合给药。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物与双胍，例如二甲双胍联合给药。
在本发明的再一实施方案中，本发明的化合物与格列奈类，例如瑞格列奈或那格列奈联合给药。
在本发明的又一实施方案中，本发明的化合物与噻唑烷二酮胰岛素增敏剂，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮、isaglitazone、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T174或WO97/41097、WO97/41119、WO97/41120、WO00/41121和WO98/45292(Dr.Reddy’sResearch Foundation)中公开的化合物联合给药。
在本发明的再一实施方案中，本发明的化合物可以与胰岛素增敏剂，例如GI262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或WO99/19313、WO00/50414、WO00/63191、WO00/63192、WO00/63193中公开的化合物，如ragaglitazar(NN622或(-)DRF2725)(Dr.Reddy’s Research Foundation)和WO00/23425、WO00/23415、WO00/23451、WO00/23445、WO00/23417、WO00/23416、WO00/63153、WO63196、WO00/63209、WO00/63190和WO00/63189(Novo Nordisk A/S)中公开的化合物联合给药。
在本发明的又一实施方案中，本发明的化合物与α-葡糖苷酶抑制剂，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖联合给药。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物与作用于β-细胞的ATP-依赖的钾通道的药剂，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列甲嗪、格列齐特、BTS-67582或瑞格列奈联合给药。
在本发明的又一实施方案中，本发明的化合物可以与那格列奈联合给药。
在本发明的再一实施方案中，本发明的化合物与降血脂药或抗高血脂药，例如降胆敏、考来替泊、氯贝丁酯、吉非罗齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、普罗布考、右旋甲状腺素、非诺贝特或阿托伐他汀联合给药。
在本发明的再一实施方案中，本发明的化合物与降低食物摄取的化合物联合给药。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物与多于一种的上述化合物联合给药，例如与二甲双胍和磺酰脲，如优降糖；磺酰脲和阿卡波糖；那格列奈和二甲双胍；瑞格列奈和二甲双胍、阿卡波糖和二甲双胍；磺酰脲、二甲双胍和曲格列酮；胰岛素和磺酰脲；胰岛素和二甲双胍；胰岛素、二甲双胍和磺酰脲；胰岛素和曲格列酮；胰岛素和洛伐他汀；等联合给药。
本文所述的化合物的描述中所用的一般术语具有其普通含义。
本文所用的术语“(C1-C3)烷基”、“(C1-C4)烷基”或“(C1-C6)烷基”是指具有所示碳原子数的直链或支链饱和脂族基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。术语“(C1-C6)烷氧基”代表经由氧连接的C1-C6烷基并包括如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基之类的部分。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“(C3-C8)环烷基”是指具有3至8个碳原子，通常3至7个碳原子的饱和或部分饱和碳环。(C3-C8)环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
本文所用的术语“任选取代的”或“任选取代基”意味着所述基团是未取代的或被一个或多个指定取代基取代。当所述基团被多于一个的取代基取代时，取代基可以相同或不同。此外，当使用术语“独立地”、“独立地为”和“独立地选自”时，是指所述基团可以相同或不同。本文指定的某些术语可以在结构式中出现多于一次，并且在这样出现时，各术语应该彼此独立地定义。
要理解的是，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类动物，包括人，是在术语“患者”的含义范围内的患者的实例。优选患者包括人。术语“患者”包括牲畜动物。牲畜动物是为生产食物而饲养的动物。反刍动物，例如奶牛、公牛、小母牛、阉牛、绵羊、水牛、野牛、山羊和羚羊是牲畜的实例。牲畜的其它实例包括猪和鸟类(家禽)，如鸡、鸭、火鸡和鹅。要治疗的患者优选为哺乳动物，特别是人类。
本文所用的术语“治疗”包括它们的公认含义，即以预防、降低指定状况或疾病的发病或发展危险、抑制、阻遏、减轻、改善、延缓、阻止、推迟或逆转本文所述的疾病、失调症或病理状况的发展或严重性和控制和/或治疗本文所述的疾病、失调症或病理状况的现有特性，包括减轻或缓解症状或并发症，或以治愈或消除该疾病、失调症或状况为目的患者管理和护理。本方法视需要包括医学治疗和/或预防性治疗。
本文所用的术语“治疗有效量”是指能够减轻本文所述各种病理状况的症状的本发明的化合物的量。根据本发明给药的化合物的具体剂量当然由具体情况决定，包括例如，要给药的化合物、给药途径、患者状况、和要治疗的病理状况。
“组合物”是指药物组合物，并且意在包括包含活性成分(包括式I的化合物(一种或多种))和构成载体的惰性成分(一种或多种)的药物产品。相应地，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物和药物上可接受的载体混合而制成的任何组合物。
术语“基本纯净”是指包含多于大约90％所需晶型，优选多于大约95％所需晶型的化合物的纯晶型。
术语“合适的溶剂”是指对正在进行的反应呈惰性的任何溶剂或溶剂混合物，它们充分溶解反应物以提供在其中实现所需反应的介质。
术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于人类对象和其它非人类动物的物理上分离的单位，各单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性材料，以及合适的药物载体。
本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且可以以各种立体异构构型存在。由于这些手性中心，本发明的化合物可以作为外消旋物、作为单独的对映体或对映体混合物以及非对映体和非对映体混合物存在。所有这样的外消旋物、对映体、非对映体和混合物都在本发明的范围内，无论是纯净的、部分提纯的还是未提纯的混合物。对于本文提供的实施例，当列出含有手性中心或具有已知构型的中心的分子时，其立体化学以分子的名称和结构示意图标明。如果立体化学是未知或未指定的，其立体化学不以分子的名称或结构示意图标明。本发明的实施方案包括本文提供的实施例，且尽管所提供的实施例可以是一种手性或构象形式或其盐，但本发明的其它实施方案包括所述实施例的所有其它立体异构和或构象形式以及其药物上可接受的盐。这些实施方案包括这些结构的任何分离的对映体、非对映体和或构象异构体，以及含有多于一种形式的任何混合物。
此外，当在分子中存在双键或完全或部分饱和的环体系或多于一个不对称中心或具有受限旋转性的键时，可能形成非对映体。分离出的任何非对映体，纯净或部分提纯的非对映体或其混合物包括在本发明的范围内。此外，本发明的一些化合物可以以不同的互变异构形式存在并且这些化合物能够形成的任何互变异构体也在本发明的范围内。
本文所用的术语“对映体富集”是指一种对映体的量与另一种相比提高。表达所实现的对映体富集的方便方法是对映体过量或“ee”的概念，其使用下列公式得出：
其中E1是第一对映体的量，E2是第二对映体的量。因此，如果两种对映体的初始比率为50：50，例如外消旋混合物中存在的那样，并实现足以产生70：30最终比率的对映体富集，相对于第一对映体的ee为40％。但是，如果最终比率为90：10，相对于第一对映体的ee为80％。大于90％的ee是优选的，大于95％的ee最优选，且大于99％的ee尤其优选。本领域普通技术人员使用标准技术和程序，例如带有手性柱的气相或高效液相色谱法容易测定对映体富集。实现对映体对的分离所必须的适当手性柱、洗脱剂和条件的选择完全在本领域普通技术人员的知识范围内。此外，本领域普通技术人员采用公知的技术和方法，例如J.Jacques等人，＂Enantiomers，Racemates，和Resolutions＂，John Wiley和Sons，Inc.，1981，和E.L.Eliel和S.H.Wilen，”Stereochemistry of Organic Compounds”，(Wiley-Interscience 1994)，和1998年4月29日公开的欧洲专利申请No.EP-A-838448中公开的那些可以制备式I的化合物的具体立体异构体和对映体。拆分的实例包括重结晶技术或手性色谱法。
本领域普通技术人员可以根据各种程序制备式I的化合物，其中一些程序显示在下列程序和方案中。制造式I的化合物所需的步骤的特定次序取决于要合成的特定化合物、原料化合物和被取代部分的相对不稳定性。试剂或原材料是本领域技术人员易得的，并在不可购得的情况下，可以由本领域普通技术人员根据本领域中常用的标准程序以及下示各种程序和方案容易地合成。
提供下列方案、制品、实施例和程序以更好地阐明本发明的实践，并且不应该以限制其范围的任何方式解释。本领域技术人员会认识到，可以在不背离本发明的精神和范围的情况下作出各种修改。说明书中提到的所有出版物指示了本发明所属领域技术人员的水平。
通过经由传统色谱技术监测反应进程，可以测定用于实施这些方案、制品、实施例和程序的反应的最佳时间。此外，优选在惰性气氛，例如氩气、氮气下进行本发明的反应。溶剂的选择通常不是关键的，只要所用溶剂对正在进行的反应呈惰性并充分溶解反应物以实现所需反应。这些化合物优选在其用在后继反应中之前分离和提纯。一些化合物可以在其形成过程中从反应溶液中结晶出来，然后通过过滤收集，或反应溶剂可以通过萃取、蒸发或滗析来除去。如果需要，中间体和式I的最终产物可以通过常见技术，例如在固体载体，如硅胶或氧化铝上的重结晶或色谱法进一步提纯。
技术人员会认识到，并非所有取代基都与所有反应条件相容。这些化合物可以在合成中的方便时刻通过本领域中公知的方法保护或改性。
除非另行指明，本方案、制品、实施例和程序中所用的术语和缩写具有其普通含义。例如，本文所用的下列术语具有所示含义：”eq”指当量；“psi”是指磅/平方英寸；＂min＂指分钟；＂h＂或＂hr＂指小时。“TLC”是指薄层色谱法；“HPLC”是指高效液相色谱法；“Rf”是指保留系数；“Rt”是指保留时间；“δ”是指距四甲基硅烷左位移的ppm(part per milliondown-field from tetramethylsilane)；“MS”是指质谱法，观察到的质量是指[M+H]，除非另行指明。“MS(FD)＂是指场解吸质谱法，“MS(IS)”是指离子喷雾质谱，“质谱(离子喷雾)”是指离子-喷雾电离模式。“MS(FIA)”是指流动注射分析质谱，“MS(FAB)”是指快速原子轰击质谱，“MS(EI)”是指电子碰撞质谱，“MS(ES)”是指电子喷雾质谱，“MS(EI)”是指电子碰撞质谱-电喷射电离，“MS(ES+)”是指质谱-电喷射离子化。“MS(APCi)”是指大气压化学电离质谱法，“UV”是指紫外线光谱法，“1H NMR”是指质子核磁共振谱。“LC-MS”是指液相色谱-质谱法。“GC/MS”是指气相色谱/质谱法。“IR”是指红外光谱法，对于IR光谱所列的吸收最大值仅是有兴趣的那些而非观察到的所有最大值。“RT”是指室温。
“THF”是指四氢呋喃，“LAH”是指氢化锂铝，“LDA”是指二异丙基氨化锂，“DMSO”是指二甲亚砜，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“Pd-C”是指碳载钯，“DCM”是指二氯甲烷，“DMAP”是指二甲基氨基吡啶，“LiHMDS”是指六甲基二硅氧烷(silisane)锂，“TFA”是指三氟乙酸，“EDAC”是指N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，“HOBT”是指1-羟基苯并三唑，“Bn-9-BBN”是指苄基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷，“Pd(dppf)Cl2”是指[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)，“EDCI”是指N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，“DBU”是指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7，“TBSCl”是指叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基氯，“NBS”是指N-溴代琥珀酰亚胺，“TsOH”是指对甲苯磺酸，“DCE”是指二氯乙烷，“DAST”是指(二乙基氨基)三氟化硫，“EA/H”是指乙酸乙酯/己烷混合物，“Pd2(dba)3”是指双(二亚苄基丙酮)钯，“BINAP”是指2，2’-双(二苯基膦基-1，1’-联萘)，“NMP”是指N-甲基吡咯烷，“TMSCN”是指三甲基甲硅烷基氰化物，“TBAF”是指四丁基氟化铵，“Tf2O”是指三氟甲烷磺酸酐，“TBSO”是指叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基，“OTf”是指三氟甲烷磺酸酯，MeTi(Oi-Pr)3是指三异丙醇甲基钛，“BBr3”是指三溴化硼，“PBr3”是指三溴化磷，“Pd(PPh3)4”是指四(三苯基膦)钯(0)，“OAc”是指乙酸盐，“DME”是指二甲基乙烷，“Et2O”是指二乙醚，“(Ph3P)4Pd”是指四(三苯基膦)钯(0)，“DMFDMA”是指N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，“Et3N”是指三乙胺，“tBu”是指叔丁基，“DIPEA”是指二异丙基乙胺，“EDC”是指-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，“HOAc”是指乙酸，“boc”是指叔丁氧基羰基。在结构中，“Ph”是指苯基，“Me”是指甲基，“Et”是指乙基，“Bn”是指苄基，“MeOH”是指甲醇，“OTf”是指三氟甲烷磺酸酯，“TIPSO”是指三异丙基甲硅烷氧基，“TBSO”是指叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基。
本文提供的实施例例示本文请求保护的本发明而不是要以任何方式限制请求保护的本发明的范围。制品和实施例使用来自MDLInformation Systems，Inc.的ChemDraw Ultra中AutoNom 2.2或MDLISIS/Draw2.5版本SP1中AutoNom 2000命名或由Chemical AbstractsServices提供。
使用Varian INOVA400MHz光谱仪在所示溶剂中获得1H NMR谱。使用配有质谱仪的A gilent HP1100仪器(Agilent MSD SL)获得LCMS。使用Waters Xterra C18(2.1X50毫米，3.5微米)作为固定相，且标准方法是含有0.2％甲酸铵的5-100％乙腈/甲醇(50：50)梯度经过3.5分钟，然后在100％B下在50℃柱温度和1.0毫升/分钟流速下保持0.5分钟。另一标准方法是含有0.2％甲酸铵的5-100％乙腈/甲醇(50：50)梯度经过7.0分钟，然后在100％B下在50℃柱温度和1.0毫升/分钟流速下保持1.0分钟。经由Agilent MSD(环路机器)的另一MS分析是标准流注射分析(FIA)，不存在柱，且流速为0.5毫升/分钟80％MeOH，6.5mM乙酸铵，30秒运行时间。
方案A
在方案A中，任选取代的酚(1)被保护(例如用TBSCl)以形成化合物2，然后将化合物2转化成醛(3)。使化合物3与含有保护基团(Pg)和离去基团(Lg)的化合物反应以产生醚化合物4。Pg可以是-CH3或-CH2-苯基且Lg可以是甲磺酸基或卤素基团。优选地，Lg-Pg化合物是I-CH3或Br-CH2-苯基。将醛还原形成醇(5)和然后转化成化合物6，可以用来与化合物7反应的合适形式。优选地，用PBr3卤化化合物5得到2-溴-甲基化合物。内酰胺(7)与碱比如LDA，n-BuLi，或叔丁醇钾(优选LDA)起反应然后在非质子溶剂(优选地THF)中用化合物6烷基化以形成化合物8。化合物8通过通过合适的方法脱保护，比如使用BBr3或氢与催化剂，以形成苯酚(9)。化合物9通过与三氟甲磺酸酐(三氟甲烷磺酸酐)和碱，例如吡啶反应转化为(10)。偶联反应在(10)上进行，使用苯基硼酸反应剂和催化剂，比如四(三苯基膦)钯。苯基硼酸可以是对羧基苯基硼酸或对羧甲基苯基硼酸。如果使用对羧基苯基硼酸，形成化合物12。然而，如果使用对-羧甲基苯基硼酸，获得化合物11。因此，甲酯的水解必需的，使用合适的碱比如氢氧化钾。酰胺(Ia)可以使用偶联程序如偶联程序1、2、3，或4所述形成，如制品和实施例中所述。
这些化合物保护和脱保护形成式Ia的化合物和其它化合物是技术人员公知的并描述在文献中。(例如，参见：Greene和Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，第三版，John Wiley and Sons Inc.，1999)。
方案B
方案B中，酰胺(Ib)可以是由化合物10形成，通过与任选地取代的4-氰基苯基硼酸反应以形成化合物13。化合物13然后被氧化以形成酰胺Ib。
方案C
方案C中，化合物10可以在合适的溶剂比如二甲氧基乙烷中使用催化剂比如钯，对氯羰基苯基硼酸、碱和胺以一锅法(one pot)转化为Ic。
制品1
2，6-二氯-4-羟基-苯甲醛
将3，5二氯酚(1千克，6.13摩尔)溶解在3升二甲基甲酰胺(DMF)中并冷却至0℃。加入咪唑(918.74克，6.75摩尔)，然后加入四丁基二甲基甲硅烷基氯(1017.13克，6.75摩尔)。将该混合物升至室温并搅拌15分钟。倒入水(6升)中并用醚(4升)萃取。将有机层用水洗涤2次，再用10％氯化锂水溶液随后盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并在真空下浓缩以获得油状的叔丁基-(3，5-二氯-苯氧基)-二甲基-硅烷(1700克)。
将叔丁基-(3，5-二氯-苯氧基)-二甲基-硅烷(425克，1.5摩尔)溶解在4升无水四氢呋喃中并冷却至-68℃。在-68℃下缓慢加入1.1当量的仲丁基锂(103.1克，1.61摩尔)(～1.75小时)。在添加完成后，将该反应在-70℃下搅拌30分钟。加入二甲基甲酰胺(168.5克，2.3摩尔)并将该反应在-70℃下搅拌1小时。加入在水中的1M盐酸(3.5升)并使该反应升温至室温。
将反应混合物倒入醚(5升)中，用水然后盐水洗涤。在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩成橙色固体。用冷二氯甲烷研制并过滤回收250克(80％)浅黄色固体。
制品2
2，6-二氯-4-甲氧基-苯甲醛
将2，6-二氯-4-羟基-苯甲醛(120克，628.24毫摩尔)和碳酸钾(173.65克，1256.5毫摩尔)在900毫升二甲基甲酰胺中合并并用碘甲烷(107克，753.9毫摩尔)处理。将该反应在室温下搅拌3小时。滤出固体并倒入6升水中。过滤固体，用水洗涤几次，风干并溶解在乙酸乙酯中。用水然后盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并在真空下浓缩成～100毫升体积，此时固体开始坠落出来。过滤然后浓缩滤液以产生第二批。用己烷洗涤，合并所有固体并真空干燥以产生112.3克灰白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.41(s，1H)，6.90(s，2H)，3.87(s，3H)。
制品3
2，6-二氯-4-苄氧基-苯甲醛
在2升二甲基甲酰胺中用苄基溴(268.64克，1.57摩尔)处理2，6-二氯-4-羟基-苯甲醛(250克，1.3摩尔)和碳酸钾(361.8克，2.62摩尔)的混合物。将反应在室温下搅拌1小时。滤出固体并倒入12升水中。滤出固体，用水洗涤几次，风干并溶解在乙酸乙酯中。在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下浓缩至～1.5升。使其静置过夜，然后过滤。用极少量的己烷洗涤固体并真空干燥。在真空下浓缩滤液并用己烷研制以产生第二批产物，其在与第一批结合时产生245克白色晶体。重复以获得第三批80克浅褐色粉末(88％总收率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.26(s，1H)，7.43(m，5H)，7.28(s，2H)，5.25(s，2H)。
制品4
(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-甲醇
将2，6-二氯-4-甲氧基-苯甲醛(112克，546毫摩尔)悬浮在1500毫升乙醇中并在冰浴中冷却至7℃。逐份加入硼氢化钠(20.67，546毫摩尔)以获得溶液。移除冰浴并搅拌2小时。将反应混合物小心加入饱和氯化铵溶液(～4升)中并搅拌直至完全猝灭。用二氯甲烷(3x1升)萃取并将合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥。过滤并在真空下浓缩以产生113克浅褐色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.86(s，2H)，4.86(s，2H)，3.78(s，3H)，2.07(s，1H)。
制品5
(2，6-二氯-4-苄氧基-苯基)-甲醇
基本通过制品4的方法制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ 7.38(m，4H)，7.33(m，1H)，7.12(s，2H)，5.14(s，2H)，5.05(t，1H)，4.59(d，2H)。
制品6
2-溴甲基-1，3-二氯-5-甲氧基-苯
将(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-甲醇(113克，545.76毫摩尔)溶解在1200毫升无水THF中并在氮气下冷却至0℃。在氮气下加入PBr3(59.1克，218.3毫摩尔)并在0℃下搅拌30分钟。倒入饱和含水NaHCO3并用EtOAc萃取。干燥并在真空下浓缩以获得129.4克灰白色固体产物。NMR(CDCl3)δ 6.88(s，2H)，4.73(s，2H)，3.79(s，3H)。
制品7
2-溴甲基-1，3-二氯-5-苄氧基-苯
基本通过制品6的方法以89％收率制备标题化合物。ES MS(m/z)：347(M+1)。
制品8
1-环己基-3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮
在2500毫升四氢呋喃中溶解市售可得的1-环己基-吡咯烷-2-酮(88.2g，527.9mmol)并且冷却至-78℃。添加176毫升2M LDA并且搅拌～5分钟。添加2-溴甲基-1，3-二氯-5-甲氧基-苯(95g，351.9mmol)并且允许反应温热到室温。倾倒混合物入饱和氯化铵并且用二氯甲烷萃取两次。用硫酸钠干燥，过滤并且在真空条件下浓缩，获得棕褐色固体。添加己烷并且在过滤之前迅速地搅拌。用冷的己烷洗涤滤饼若干次，获得86g(69％)的浅-棕褐色固体：MS(m/z)：356(M+)。
制品9
1-环己基-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-吡咯烷-2-酮
在1300毫升二氯甲烷中溶解1-环己基-3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮(86g，241.4mmol)然后在氮气下冷却至0℃。慢慢地添加BBr3(120.9g，482.75mmol)至搅拌的冷溶液，保持内部温度低于3.5℃。搅拌冷溶液～2小时，然后倾入4L的饱和碳酸氢钠并且迅速地搅拌～20分钟。过滤并且用水洗涤固体，然后在漏斗上风干。分离该滤液的有机物部分并且用水然后盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并且在真空条件下浓缩。悬浮所得二氯甲烷中的棕褐色固体，过滤，用二氯甲烷洗涤固体并且干燥，得到10.5g的灰白色固体。合并全部固体并且在真空烘箱中在45℃干燥过夜，得到78.6g(95％)的浅-棕褐色固体：MS：(m/z)342(M+)。
制品10
三氟-甲磺酸3，5-二氯-4-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-苯酯
在1200毫升二氯甲烷中悬浮1-环己基-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-吡咯烷-2-酮73.5g，214.75mmol)并且冷却至0℃。添加吡啶(169.9g，2147.5mmol)，随后添加三氟甲磺酸酐(90.9g，322.12mmol)。
倾倒混合物入2L的水，并且分离各层。用饱和CuSO4洗涤，获得乳状液。添加固体NaCl以得到具有乳状液的固体蓝色沉淀物。添加水以制备混合物流体并滤出固体。用水然后用二氯甲烷冲洗固体并且从红色有机层分离蓝色含水层。用硫酸钠干燥，过滤并且在真空条件下浓缩，得到粘性的红油。通过硅胶色谱法使用2kg的硅胶和25％乙酸乙酯/己烷纯化，获得78.4g(77％)的灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.8(s，2H)，3.7(m，1H)，3.3(m，2H)，3.15(m，1H)，2.85(m，1H)，2.67(m，1H)，1.95(m，1H)，1.7(m，3H)，1.58(m，3H)，1.4-1.2(m，4H)，1.15(m，1H)。
制品11
3’，5’-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯-4-羧酸甲酯
在50毫升甲苯中溶解三氟-甲磺酸3，5-二氯-4-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-苯酯(5g，10.54mmol)，添加含水的2M碳酸钠并且用氮气排空/吹扫3次。添加对-羧甲基苯基硼酸(2.85g，15.81mmol)，再次脱气，然后添加Pd(PPh3)4(1.22g，1.05mmol)。再一次脱气/吹扫，然后回流过夜。分离各层，用水洗涤有机层两次，然后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并且在真空条件下浓缩，得到褐色泡沫。添加乙酸乙酯以得到棕褐色固体并过滤以得到3.8g产物。经硅胶色谱使用25％乙酸乙酯纯化后浓缩该滤液以回收0.4g另外的产物：MS(m/z)：460(M+)。
制品12
3’，5’-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸
将3’，5’-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸甲酯(45g，97.74mmol)放入2L的乙醇中并且添加KOH(27.42g，488.7mmol)。加热混合物至50℃达～4小时。在仍然热的时候过滤暗色的混合物通过Celite
。用～3L的水稀释并且容许至冷却至室温。用1N盐酸酸化至pH为2，同时迅速地搅拌。过滤，用水冲洗并且真空干燥，得到42g(96％)的浅-棕褐色固体：MS(m/z)：446(M+)。
合成3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-3-氟-联苯-4-腈。
制品13
在圆底烧瓶中合并制品10(三氟-甲磺酸3，5-二氯-4-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-苯酯)(1.85g，3.90mmol)，THF(40毫升)，4-氰基-3-氟苯基硼酸(0.77g，4.68mmol)，碳酸钠(1.24g，11.70mmol)和水(10毫升)。在60℃搅拌混合物5分钟并随后添加四(三苯基膦)钯(0.225g，0.20mmol)。在80℃温热混合物并且搅拌3小时。冷却并且在乙酸乙酯和含水盐酸(1N)之间分配。分离有机相，用水洗涤然后用盐水洗涤。通过硫酸钠干燥液体，过滤，并且在真空条件下浓缩。通过硅胶(25％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1.07g(62％)的产物：MS(m/z)：445.0(M+)。
方案D
在方案D，内酰胺(15)由内酯与顺式或反式4-氨基环己醇反应而形成。然后，硝基-苯甲酸4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己基酯(16)由(15)与4-硝基苯甲酸反应形成。在这些反应中，如果15是顺式羟基化合物，那么16是反式硝基-苯甲酸4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己基酯并且在化合物Id中4-羟基是反式的。如果15是反式羟基化合物，那么16是顺式硝基-苯甲酸4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己基酯并且在化合物Id中的4-羟基是顺式的。4-羟基化合物(17)适当地被保护(参见Greene)，优选地用TBSCl，并且保护的内酰胺(18)用6烷基化(参见方案A)以形成化合物19。醚(19)被脱保护以形成20并且与三氟甲磺酸酐起反应以形成21。羧酸(22)由硼酸偶联反应形成。形成酰胺(23)并随后脱保护以形成式Ic的化合物。
制品14
1-(反式-4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮
添加反式-4-氨基环己醇(230g，2.0摩尔)至在装备有大型磁力搅拌器，温度计和冷凝器/氮气鼓泡器的1L圆底烧瓶中的γ-丁内酯(140ml，1.82摩尔)。在190℃加热混合物68小时。冷却至环境温度并且与水(1升)混合。萃取入二氯甲烷(10x1.5升)。通过硫酸镁干燥萃取物，过滤并且蒸发至褐色固体。用二乙醚研制，得到144.7g(43％)的标题化合物：MS(m/z)：184(M+1)。
制品15
顺式-4-硝基-苯甲酸4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己基酯
在干燥四氢呋喃(5升)中溶解1-(反式-4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮(144g，0.79摩尔)并且在氮气下冷却至-5℃。添加三苯膦(310g，1.185摩尔)和4-硝基苯甲酸(198g，1.185摩尔)。逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(230毫升，1.185摩尔)并且在室温搅拌过夜。添加饱和含水碳酸氢钠(1升)并且在20L分液漏斗中萃取入二氯甲烷(2x2.5升)。通过硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并且浓缩。通过硅胶(异己烷/乙酸乙酯50-100％然后在乙酸乙酯中10％甲醇)纯化，得到163g(62％)的标题化合物。
制品16
顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮
在甲醇(1.35升)和水(150毫升)中溶解顺式-4-硝基-苯甲酸4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-环己基酯(87.9g，264mmol)并且用碳酸钾(109.5g，800mmol)处理。在室温搅拌过夜而得到白色沉淀物。蒸干。通过与乙醇混合除去过量水并在真空条件下浓缩至干燥。重复该程序。在四氢呋喃(1升)中搅拌1小时然后过滤。蒸发该滤液至油和从二乙醚(100毫升)结晶，得到40g(83％)的标题化合物。
制品17
顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-吡咯烷-2-酮
在干燥二氯甲烷(1升)中溶解顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮(40g，220mmol)。添加咪唑(22.5g，330mmol)随后添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(50g，330mmol)。在氮气下在室温搅拌过夜。用水(250毫升)和饱和含水碳酸氢钠(250毫升)洗涤。通过硫酸镁干燥，过滤和蒸发至油。用异己烷/乙酸乙酯(0-50％)通过硅胶衬垫，得到51g(79％)标题化合物，为透明的，浅黄色油：MS(m/z)：298(M+1)。
制品18
3-(4-苄基氧基-2，6-二氯-苄基)-顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-吡咯烷-2-酮
基本上通过制品8方法(1-环己基-3-(2，6-二氯-4-甲氧基-苄基)-吡咯烷-2-酮)制备标题化合物，53％收率，起始于2-溴甲基-1，3-二氯-5-苄氧基苯和顺式-1[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-吡咯烷-2-酮。
制品19
顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-吡咯烷-2-酮
添加3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-吡咯烷-2-酮(8.5g15.1mmol)在25毫升四氢呋喃中的溶液至0.5g Pearlman′s催化剂和在氢气球下氢化所得的混合物2小时。滤过
和浓缩以得到固体。通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯纯化以回收4.4g(61％)的产物。
制品20
三氟-甲磺酸4-{顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二氯-苯酯
基本上通过制品10方法制备标题化合物，88％收率，起始于顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-吡咯烷-2-酮。
制品21
4′-{顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基}-3′，5′-二氯-联苯基-4-羧酸
基本上通过制造制品11的方法制备标题化合物，88％收率，起始于三氟-甲磺酸4-{顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二氯-苯酯和4-羧基苯基硼酸。
表1：在表1中的制品可以基本上如实施例3所述来制备，除胺替换为如所示的胺。
表2：在表2中的制品可以基本上如制品8a所述，除胺替换为如所示的胺之外。
*1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.8-7.75(m，4H)，7.45(d，2H)，3.85(s，4H)，3.6-3.55(m，2H)，3.4-3.2(m，5H)，3.15(q，1H)，2.9-2.8(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.75-1.5(m，10H)，1.45-1.15(m，4H)，1.1-1.0(m，1H)。
方案E
方案E显示立体选择性合成以形成中间体化合物26。化合物24由用4-戊烯酰基氯酰化市售可得的(R)-4-苄基-噁唑烷-2-酮形成。其然后用任选地取代的化合物6(参见方案A)烷基化而得到化合物25。使用臭氧和三苯膦或四氧化锇和氧化剂比如偏高磺酸钠，化合物25被氧化以形成醛中间体化合物26。
方案F
在方案F中，中间体(27)转化为内酰胺化合物28，其为＂R＂构型。在环己基上的醇被合适的保护基保护(参见Greene)，例如通过与TBSCl或三异丙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐反应形成化合物29。进行脱保护而得到化合物30，其然后被trfliated形成化合物31。形成羧酸酯化合物(32)和经水解转化为酸(33)。任选地，化合物31可以直接通过使用4-羧基苯基硼酸转化为羧酸33。酰胺(34)用酸与合适的包含氨基的化合物反应而形成并随后脱保护以形成式Id的化合物。
方案G
在方案G，醛(27)被转化为内酰胺(35)，具有立体命名“R.＂苄基被除去以形成36，随后36被三氟甲基磺酸化以形成37。羧酸酯(38)被形成并随后酸被形成。酰胺(Ie)由合适的包含胺的化合物与酸(39)反应形成。
方案H
在方案H，四氢吡喃内酰胺(40)由27的醛与4-氨基四氢吡喃反应形成。反应使得化合物40处于＂R＂立体构型。在40上的苄基被除去以形成41的醇。化合物41被三氟甲基磺酸化以形成42，并且然后羧酸酯(43)通过与4-甲氧基羰基苯基硼反应而形成。酸(44)被形成并随后合适的包含胺的化合物与酸(44)起反应以形成化合物If的酰胺。
方案I
在方案I，甲氧基化合物(46)由羟基化合物(45)与碘代甲烷反应形成。然后，化合物46被脱保护以形成化合物47，其被三氟甲基磺酸化以形成化合物48。羧酸酯(49)通过与4-甲氧基羰基苯基硼酸反应形成。形成酸(50)，并随后合适的含胺的化合物与酸(50)起反应以形成化合物Ig。
制品25
(R)-4-苄基-3-戊-4-烯酰基-噁唑烷-2-酮
用氮气吹扫12升装备有机械搅拌器，内部温度探针/氮气入口，和1L加料漏斗的3-颈圆底烧瓶20分钟并随后添加(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮(250克，1.41摩尔)。用四氢呋喃(THF)(1.8升)稀释并且在干冰/丙酮浴中冷却直到内部温度为-74℃。经套管转移正丁基锂的1.6M己烷溶液(970毫升，1.552摩尔)到加料漏斗，并且加入噁唑烷酮溶液，加入速度使得内部温度不到达-65℃上。添加完成后，使反应在冷却浴中搅拌30分钟。转移4-戊烯酰基氯(175毫升，1.585摩尔)至加料漏斗并且在25分钟时期内滴加至阴离子溶液。冷却浴中搅拌反应45分钟。除去冷却浴并且随着其慢慢地到达室温搅拌反应18小时。用1N含水盐酸(1.5升)和二乙醚(1升)稀释混合物。分离层和用水(2X1升)然后盐水(1升)洗涤有机相。用醚(1升)萃取合并的含水洗液。经无水硫酸镁干燥合并的有机物相，过滤，并且浓缩至390g的淡棕褐色的油。通过硅胶色谱法使用己烷：乙酸乙酯纯化该材料，获得345克(94.5％)的透明，黄色油。
制品26
(R)-4-苄基-3-[2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-戊-4-烯酰基]-噁唑烷-2-酮
具有内部温度探针/氮气入口和加料漏斗的12升3-颈圆底烧瓶中，在氮气氛下搅拌(R)-4-苄基-3-戊-4-烯酰基-噁唑烷-2-酮(345克，1.33摩尔)和THF(1.8升)的混合物，并且冷却至-75℃。转移1M LiHMDS(1.6升)到加料漏斗并且添加速度使得内部温度不到达-60℃以上。添加完成后，允许反应在-25℃搅拌30min，然后冷却到约-60℃。此时在5分钟内逐份添加固体2-溴甲基-1，3-二氯-5-苄氧基-苯。添加完成后，转移反应容器到-10℃丙酮浴并且保持内部反应温度低于10℃达1小时。冷却混合物至0℃然后用2升含水1N盐酸猝灭。转移混合物至22升分液漏斗并且用2.5升水和2升醚稀释。分离各层并且用醚萃取含水层。经无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并且浓缩为800g的稠油。通过硅胶色谱法使用己烷：乙酸乙酯纯化，获得597克，(86％)的无色的油。
制品27
4-(4-(R)-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-4-氧代-丁醛
冷却(R)-4-苄基-3-[2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-戊-4-烯酰基]-噁唑烷-2-酮(100克，190.68mmol)和二氯甲烷(800毫升)的混合物至-74℃。鼓泡臭氧，经由A-113臭氧发生器以75％的速率产生，以5CFM速率经由载体空气通过反应直到溶液呈现蓝色(大约3小时)。添加为200毫升二氯甲烷中的溶液的三苯膦(60克，228.8mmol)，并且允许反应搅拌同时到达室温过夜。在真空条件下浓缩溶液并且使用己烷中20-50％乙酸乙酯梯度通过硅胶色谱法纯化，获得82.1克(82％)的产物，为白色泡沫：MS(m/z)：526(M+)。
对于制备4-(4-(R)-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-4-氧代-丁醛的替代程序：
用在叔丁醇(46mg，0.18mmol)中的2.5％四氧化锇处理(R)-4-苄基-3-[2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-戊-4-烯酰基]-噁唑烷-2-酮(0.96克，1.8mmol)，THF(21毫升)和水(7毫升)的混合物。添加高碘酸钠(1.17克，5.5mmol)和在室温搅拌反应4小时。用水猝灭反应并且用乙酸乙酯萃取。用含水1N硫代硫酸钠然后盐水洗涤有机相。经过硫酸镁干燥有机层，过滤，并且在真空条件下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗制材料，使用己烷：乙酸乙酯以洗脱纯的产物。在真空条件下浓缩含该级分的产物，得到0.46克(48％)的期望的产物。MS(m/z)：526(M+)。
制品28
3-(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮
在氮气鼓泡器下，在氮气吹扫烧瓶中，在室温搅拌二氯乙烷(600毫升)，硫酸镁(100g)，二异丙基乙胺(20.26克，156.7mmol)，顺式-4-氨基-环己醇(11g，95.5mmol)，和4-(4-(R)-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-4-氧代-丁醛(32克，62.69mmol)的混合物24小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(80g)并且搅拌1小时。在加热混合物至50℃前添加50毫升二异丙基乙胺和20克三乙酰氧基硼氢化钠，同时在环境压力旋转。1小时后加热混合物至内部温度70℃。冷却反应至35℃，添加水并过滤。用醚稀释滤液并且分离各层。用1：1水：盐水洗涤有机层，然后用醚萃取合并的含水层。经过硫酸钠干燥合并有机物相，并且浓缩为约48g的油。使用9∶1，然后9∶5乙酸乙酯：甲醇的阶式梯度，经由二氧化硅柱纯化，获得22克(78％)的产物，为白色泡沫：MS(m/z)：448(M+)。
制品29
3-(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-反式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮
基本上通过制品28中方法制备标题化合物，54％收率，起始于反式-氨基环己醇和4-(4-(R)-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-4-氧代-丁醛：MS(m/z)：448(M+)。
制品30
3-(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-顺式-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮
在冰/丙酮浴中搅拌3-(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮(20.3克，45.27mmol)和30毫升二氯甲烷的混合物。添加吡啶(4.3克，54.33mmol)，随后为三异丙基甲硅烷基三氟甲烷磺酸盐(15.3，49.8mmol)。除去冷浴并且搅拌反应30分钟。倾入500mL水，分离各层并且用50毫升二氯甲烷萃取水相。经过硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，通过用9：1至7：3己烷：乙酸乙酯洗脱，而得到24.3克(88.8％)的产物，为象牙色的苍白泡沫：MS(m/z)：604(M+)。
制品31
3-(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮
基本上通过制品31中方法制备标题化合物，99％收率，起始于3-(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-反式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮：MS(m/z)：604(M+)。
制品32
(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-吡咯烷-2-酮
在50毫升干燥二甲基甲酰胺中合并10.8克(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮，5.4克叔丁基二甲基甲硅烷基氯，和2.7克咪唑并且在环境温度搅拌过夜。倾入300毫升盐水并且用200毫升二乙醚萃取两次。用盐水洗涤合并的萃取物，通过硫酸镁干燥并且在真空条件下浓缩至干燥。通过硅胶色谱法纯化，使用己烷中10-15％乙酸乙酯以回收11.5g的油状产物。
制品33
(R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-顺式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮
添加250毫升乙酸乙酯中3-(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-顺式-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮(24.3克，40.18mmol)的溶液至5克Pearlman′s催化剂并且在氢气气氛中氢化所得的混合物2小时。滤过
并且浓缩成20.7克(100％)的泡沫：MS(m/z)：515(M+1)。
制品34
(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-反式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-吡咯烷-2-酮
基本上通过制品32中方法制备标题化合物，起始于3-(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-反式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮(制品29)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯。
制品35
(R)-反式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-吡咯烷-2-酮
基本上通过制品34方法制备标题化合物，起始于(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-反式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-吡咯烷-2-酮。
制品36
(R)-顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-吡咯烷-2-酮
基本上通过制品34方法制备标题化合物，起始于(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-吡咯烷-2-酮。
制品37
(R)-反式-1-[4-(三异丙基-硅烷基氧基)-环己基]-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-吡咯烷-2-酮
基本上通过制品35的方法制备标题化合物，91％收率，起始于(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-反式-1-[4-(三异丙基-硅烷基氧基)-环己基]-吡咯烷-2-酮：MS(m/z)：514(M+)。
制品38
三氟-甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-顺式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯
在冰/水浴中搅拌(R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-顺式-1-(4三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮(20.7克，40.22mmol)在150毫升吡啶中的溶液10分钟，然后经注射器在5分钟内添加三氟甲磺酸酐(12.48克，44.25mmol)。除去冷却浴并且在室温搅拌反应18小时。冰/盐水浴中冷却至0℃并且慢慢地添加500mL水以便内部温度不上升超过5℃。转移到分液漏斗，用300毫升醚稀释，分离各层并随后用150毫升醚萃取含水层。用水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤并且在真空条件下浓缩。通过用40-50％乙酸乙酯/己烷洗脱经硅胶色谱纯化以回收25克(96％)的产物：MS(m/z)：646(M+)。
制品39
三氟-甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯
基本上通过制品38的方法制备标题化合物，起始于(R)-反式-1-[4-(三异丙基-硅烷基氧基)-环己基]-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-吡咯烷-2-酮。
制品40
三氟-甲磺酸4-{(R)-顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二氯-苯酯
基本上通过制品38的方法制备标题化合物，起始于(R)-顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-吡咯烷-2-酮。
制品41
三氟-甲磺酸4-{(R)-反式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二氯-苯酯
搅拌(R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-反式-1-(4叔丁基二甲基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮(4.2克，8.9mmol)和N-苯基-双三氟甲烷磺酰亚胺(3.2克，8.9mmol)在50毫升二氯甲烷中的溶液。添加三乙胺(1.8克，17.8mmol)并且在室温搅拌反应18小时。用5％柠檬酸水溶液洗涤混合物，通过硫酸镁干燥，过滤并且在真空条件下浓缩。通过用hex-30％乙酸乙酯洗脱经硅胶色谱纯化以回收4.3克(79％)的产物。
制品42
4′-{(R)-反式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基}-3′，5′-二氯-联苯基-4-羧酸
基本上通过制品44的方法制备标题化合物，起始于三氟-甲磺酸4-{(R)-反式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二氯-苯酯和4-羧基苯基硼酸。
制品43
3′，5′-二氯-4’-[(R)-2-氧代-顺式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸甲酯
在室温鼓泡氮气通过三氟-甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-顺式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯(12.2克，18.87mmol)，4-甲氧基羰基苯基硼酸(4.1克，22.64mmol)，碳酸钠(6克，56.6mmol)，50毫升水，和150毫升四氢呋喃的混合物30分钟。通过称重添加四(三苯膦)钯(1.7g，147mmol)入充氮的小瓶并转移为干固体的材料至反应烧瓶。喷雾另外的5分钟，然后在80℃加热1小时。用各50毫升水和乙酸乙酯稀释，分离各层并且用25毫升乙酸乙酯萃取含水层。在合并有机层以后，用50毫升盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并且在真空条件下浓缩。通过用己烷中10-30％乙酸乙酯洗脱在二氧化硅上纯化而得到11.1克(93％)的产物，为象牙色泡沫：MS(m/z)：632(M+)。
制品44
3′，5′-二氯-4’-[(R)-2-氧代-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸甲酯
基本上通过制品43的方法制备标题化合物，80％收率，起始于三氟-甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯：MS(m/z)：632(M+)。
制品45
3′，5′-二氯-4’-[(R)-2-氧代-顺式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸
在冰/水浴中在氮气下搅拌3′，5′-二氯-4’-[(R)-2-氧代-顺式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸甲酯(35.6克，56.26mmol)，150毫升THF和100毫升甲醇的混合物。添加氢氧化锂(4.04克，168.79mmol)在100毫升水中的溶液。在室温搅拌混合物4小时。在冰/丙酮浴中冷却溶液到约1℃，用500ml水稀释，然后用0.5M含水盐酸调节pH到约2-3。用乙酸乙酯(3X150毫升)萃取，用各100毫升水和盐水洗涤然后通过硫酸镁干燥。过滤，并且浓缩至34.6克(99％)的泡沫。
制品46
3′，5′-二氯-4’-[(R)-2-氧代-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸
基本上通过制品42的方法制备标题化合物，74％收率，起始于3′，5′-二氯-4’-[(R)-2-氧代-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸甲酯和氢氧化钠：MS(m/z)：617(M-H)。
制品47
4′-{(R)-顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基}-3′，5′-二氯-联苯基-4-羧酸
用三苯膦(525mg，2mmol)处理三氟-甲磺酸4-{(R)-顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基}-3，5-二氯-苯酯(3克，4.96mmol)在90毫升二甲氧基乙烷中的溶液。通过置在真空条件下脱气并用氮气替换气氛若干次。添加Pd(OAc)2(150mg，0.67mmol)，4-苯基硼酸(0.82克，4.96mmol)，15毫升甲醇然后12毫升2N碳酸钠。回流2小时。在真空条件下浓缩和用100毫升5％含水柠檬酸和100毫升乙酸乙酯稀释残余物。分离各层，经过硫酸镁干燥有机层和在真空条件下浓缩。使用氯仿中70％(己烷/乙酸乙酯90/10)通过硅胶色谱法纯化以回收2.62克固体。
制品48
(R)-3-{3，5-二氯-4’-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-顺式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮
用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.1克，16.16mmol)处理3′，5′-二氯-4’-[(R)-2-氧代-顺式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸(4克，5.46mmol)，1-(2-氟-乙基)-哌嗪(2.97克，12.12mmol)和二异丙基乙胺(3.13克，24.24mmol)在125毫升二氯甲烷中的混合物并且在室温搅拌过夜。用150毫升饱和碳酸氢钠稀释并且分离各层。用150毫升水然后100毫升盐水洗涤有机层。用100毫升二氯甲烷萃取合并的含水层并且与原有机层合并。用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并且经二氧化硅色谱纯化以得到4克(67％)产物，为泡沫：MS(m/z)：732(M+)。
制品49
(外消旋)-顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-3-[3，5-二氯-4’-(硫代吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮
标题化合物可以基本上如制品8a所述制备，除了使用4′-{顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基}-3′，5′-二氯-联苯基-4-羧酸和硫代吗啉。
表1：表1中制品可以是基本上如制备6a所述制备，除了使用4′-{(R)-顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基}-3′，5′-二氯-联苯基-4-羧酸(制品44)和胺为替换为如所示的胺。
制品61
顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-3-[3，5-二氯-4’-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮
混合外消旋顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-3-[3，5-二氯-4’-(硫代吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮(320mg，0.5mmol)与25毫升二氯甲烷并且用间氯代过苯甲酸(2当量)处理。搅拌混合物3小时然后使用SAX筒和二氯甲烷通过离子交换色谱法纯化以回收310mg(92％)固体。
表2：表2中的制品可以是基本上如实施例3所述制备，除了使用3′，5′-二氯-4’-[(R)-2-氧代-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸和胺被替换为如所示的胺。
表3：表3中的制品可以基本上如制品8a所述制备，除了使用4′-{(R)-反式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基}-3′，5′-二氯-联苯基-4-羧酸(制品39b)和胺为替换为如所示的胺。
制品68
反式-甲磺酸4-{(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-环己基酯
在0℃在10ml的干燥二氯甲烷中溶解(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮(0.419克，0.70mmol)。添加三乙胺(0.18毫升，1.41mmol)随后甲磺酸酸酐(0.06ml，0.77mmol)。在室温搅拌5小时。用含水1N盐酸猝灭和用乙酸乙酯萃取。用含水1N盐酸，饱和含水碳酸氢钠然后盐水洗涤萃取物。通过硫酸镁干燥，过滤，并且在真空条件下浓缩。滤过二氧化硅短塞以回收0.45克(95％)的标题化合物：MS(m/z)：675(M+)。
制品69
(R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-酮
用乙酸(1毫升，20mmol)处理4-(4-(R)-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-4-氧代-丁醛(制品27)(10.4克，20mmol)和4-氨基四氢吡喃(2克，20mmol)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液。在室温搅拌反应1小时然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(12.6克，60mmol)和在室温搅拌另外的4小时。用水猝灭和分离有机层。用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并且在真空条件下除去溶剂。使用己烷：乙酸乙酯通过硅胶柱色谱法纯化，得到4.93克(57％)的期望的产物：MS(m/z)：434(M+)。
制品70
(R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-酮
用在碳上20％重量氢氧化钯(0.5g)和1个大气压的氢来氢化(R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-酮(4.9克，11mmol)在乙酸乙酯(50毫升)中的溶液。滤过Celite
而除去催化剂和在真空条件下浓缩，得到3.8克(97％)的期望的产物。MS(m/z)：344(M+)。
制品71
三氟-甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯
冷却(R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-酮(3.8克，11mmol)在吡啶(50毫升)中的溶液至0℃和用三氟甲烷磺酸酐(2.8毫升，16.6mmol)处理。允许反应在室温搅拌2小时然后用1N盐酸猝灭和用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，并且过滤。在真空条件下浓缩，得到4.58克(87％)的期望的产物：MS(m/z)：475(M+)。
制品72
3′，5′-二氯-4’-[(R)-2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸甲酯
用2M含水碳酸钾(9.5毫升)处理三氟-甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯(3.0克，6.3mmol)，4-甲氧基羰基苯基硼酸(2.3克，13mmol)，和四(三苯膦)钯(0)(0.73克，0.63mmol)在二甲氧基乙烷(40毫升)中的溶液。加热混合物至80℃过夜。冷却至室温，用1N盐酸猝灭和用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，并且过滤。通过硅胶色谱法使用己烷：乙酸乙酯纯化粗制材料，得到2.56克(88％)的期望的产物：MS(m/z)：462(M+)。
制品73
3′，5′-二氯-4’-[(R)-2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸
用5N含水氢氧化钠(5.5毫升)处理3′，5′-二氯-4’-[(R)-2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸甲酯(2.56克，5.5mmol)在甲醇(25毫升)中的溶液。加热反应至60℃并且搅拌1小时。冷却至室温，用1N盐酸猝灭并且用乙酸乙酯萃取含水物。用盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，并且过滤。在真空条件下除去溶剂，得到2.48克(100％)的期望的产物：MS(m/z)：448(M+)。
制品74
(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮
以定量的收率制备标题化合物，通过偶联程序1，起始于3′，5′-二氯-4’-[(R)-2-氧代-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸和4-二氟哌啶盐酸盐。
在CH2Cl2(15毫升)中混合3′，5′-二氯-4’-[(R)-2-氧代-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸(0.15克，0.24mmol)，N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.058克，0.3mmol)，N-甲基吗啉(0.1毫升，0.9mmol)，羟基苯并三唑(0.041克，0.3mmol)和4-二氟哌啶盐酸盐(0.08克，0.49mmol)。在室温搅拌反应12小时然后用1N盐酸水溶液猝灭且用乙酸乙酯萃取。用饱和含水碳酸氢钠然后盐水洗涤萃取物。通过硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化以回收0.175克(100％)的标题化合物。
制品75
(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮
以51％的收率制备标题化合物，通过偶联程序1，起始于3′，5′-二氯-4′-[(R)-2-氧代-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸和4-三氟甲基-哌啶盐酸盐。
在CH2Cl2(15毫升)中混合3′，5′-二氯-4’-[(R)-2-氧代-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸(0.94克，1.52mmol)，N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.358克，1.83mmol)，N-甲基吗啉(0.50毫升，4.57mmol)，羟基苯并三唑(0.511克，1.52mmol)和4-三氟甲基-哌啶盐酸盐(0.466克，3.05mmol)。在室温搅拌反应12小时然后用1N盐酸水溶液猝灭且用乙酸乙酯萃取。用饱和含水碳酸氢钠然后盐水洗涤萃取物。通过硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。通过硅胶色谱法纯化以回收0.586克(51％)的标题化合物：MS(m/z)：753(M+)。
制品76
3-[3-氯-2′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-环己基-吡咯烷-2-酮盐酸盐
向小瓶装入3′-氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-2-羧酸(70mg，0.17mmol)，EDCI(65mg，0.34mmol)和HOBt(23mg，0.17mmol)。溶于DMF(0.1M)和添加三乙胺(95μL，0.68mmol)和N-甲基哌嗪(34mg，0.34mmol)。在室温搅拌过夜。倾入水和用醚萃取。用硫酸钠干燥，过滤和浓缩。通过硅胶纯化。将残余物溶解在二氯甲烷之中和用4N HCl(二噁烷中)酸化。在真空中浓缩，其提供57mg(63％)的标题化合物：质谱m/z＝494.3(M+H-HCl)。
制品77
4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛
添加4-溴-1-碘代2-(三氟甲氧基)苯(22.04克，60mmol)至装备有磁力搅拌棒，热电偶，加料漏斗，和氮气入口的1000毫升3-颈烧瓶且以氮气替换烧瓶中气氛。在添加无水的THF(300mL)以后，冷却混合物至-74℃且用叔丁基锂(70ml的1.7M溶液，120mmol)的溶液逐滴处理。搅拌所得溶液90分钟然后用N-甲酰基吗啉(14.52克，126mmol)在THF(15毫升)中的溶液逐滴处理。在-74℃另外搅拌混合物15分钟然后在1小时内温热到0℃。通过添加0.25M柠檬酸(200毫升)猝灭反应和用乙酸乙酯(1×300毫升)萃取。用饱和氯化钠溶液(1×200毫升)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，滤过Celite，且浓缩成油。用己烷洗脱经硅胶色谱纯化粗产物，得到8.24克(51％)的产物，白色晶体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.32(s，1H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.63-7.53(m，2H)。
制品78
(4-溴-2-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
基本上通过制品4中的方法制备标题化合物，98％收率，起始于4-溴-2-三氟甲氧基-苯甲醛：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.50-7.44(m，2H)，7.43-7.39(m，1H)，7.74(d，J＝5.8Hz，2H)，1.79(t，J＝6.1Hz，1H)。
制品79
4-溴-1-溴甲基-2-三氟甲氧基-苯
添加(4-溴-2-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(9.757克，36mmol)和二氯甲烷(180毫升)至500ml装备有磁力搅拌棒和氮气入口的烧瓶。冷却溶液至0℃然后用三苯膦(11.33克，43mmol)和四溴化碳(14.26克，43mmol)处理。在0℃搅拌反应45分钟，温热到室温和搅拌另外的1小时。用水(2×180毫升)和饱和氯化钠溶液(1×180毫升)洗涤反应，然后用无水硫酸镁干燥。滤过Celite和在真空条件下浓缩至干燥。将残余物溶解在己烷之中，过滤而除去三苯膦氧化物，并且浓缩至无色的油。用己烷洗脱经硅胶色谱纯化粗产物，得到10.5克(88％)的产物，为无色的油：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.46-7.40(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，4.46(s，3H)。
制品80
4-溴-1-二溴甲基-2-三氟甲基-苯
添加4-甲基-3(三氟甲基)溴代苯(5.0克，20.9mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(9.308克，52.3mmol)，过氧苯甲酰(200mg，0.84mmol)，和四氯化碳(100毫升)至500ml装备有磁力搅拌棒，回流冷凝器，和氮气入口的烧瓶。在搅拌下回流反应16小时然后冷却至室温。在真空条件下浓缩混合物至橙残余物且添加己烷。滤过硅胶小柱塞且在真空条件下浓缩该滤液而得到7.6克(92％)的产物，白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.08(d，1H，J＝8.3Hz)，7.80(dd，1H，J＝1.8Hz，J＝8.6Hz)，7.70(d，1H，J＝1.9Hz)，7.91(s，1H)。
制品81
4-溴-2-三氟甲基-苯甲醛
在装备有磁力搅拌棒，回流冷凝器，和氮气入口的500ml烧瓶中合并4-溴-1-(二溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(6.66克，16.8mmol)，硝酸银(14.8g，87.3mmol)，THF(250毫升)，和水(35毫升)。回流混合物同时搅拌2.5小时然后冷却至室温。反应滤过Celite，添加乙酸乙酯(250毫升)和用水(2×200毫升)然后饱和氯化钠水溶液(1×200毫升)洗涤。用无水硫酸镁干燥，浓缩至橙油，并且用己烷洗脱经硅胶色谱纯化粗产物，得到3.46克(81％)的产物，为透明的油：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 10.35-10.33(m，1H)，8.0(d，1H，J＝8.3Hz)，7.93(d，1H，J＝1.4Hz)，7.86(dd，1H，J＝1.2Hz，J＝8.3Hz)。
制品82
4-溴-1-溴甲基-2-三氟甲基-苯
在500ml烧瓶中用硼氢化钠(778mg，20.6mmol)处理4-溴-2-(三氟甲基)苯甲醛(6.52克，25.8mmol)和甲醇(250毫升)的混合物。在室温搅拌反应1小时然后用乙酸乙酯(300毫升)稀释。用水(2×200毫升)和饱和氯化钠溶液(1×200毫升)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后，在真空条件下浓缩溶液至干燥。把二甲基甲酰胺(250毫升)加到残余物且冰浴中冷却，之后用四溴化碳(12.78克，38.5mmol)和三苯膦(10.11克，38.5mmol)处理3小时。添加乙酸乙酯和用水(2×200毫升)然后饱和氯化钠溶液(1×200毫升)洗涤。用无水硫酸镁干燥和在真空条件下浓缩。用己烷洗脱经硅胶色谱纯化粗产物，得到6.02g(74％)的产物，为透明的油：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.78(d，1H，J＝1.9Hz)，7.68(dd，1H，J＝1.9Hz，J＝8.3Hz)，7.47(d，1H，J＝8.3Hz)，4.57(s，2H)。
表4：表4中的制品基本上通过制品8方法来制备，除了替换2-溴甲基-1，3-二氯-5-甲氧基-苯为栏3所示反应剂。
| 制品 | 化学名称 | 使用的反应剂 | 物理数据 |
| 83 | 3-(4-溴-2-三氟甲氧基-苄基)-1-环己基-吡咯烷-2-酮 | 制品79 | MS(m/z)：421(M+1) |
| 84 | 3-(4-溴-2-三氟甲基-苄基)-1-环己基-吡咯烷-2-酮 | 制品82 | MS(m/z)：404(M+1)。 |
制品85
4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-3’-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸甲酯
在1升装备有磁力搅拌棒，回流冷凝器，和氮气入口的烧瓶中合并3-(4-溴-2-(三氟甲氧基)苄基)-1-环己基吡咯烷-2-酮(9.68克，23.0mmol)，4-(甲氧羰基)苯基硼酸(8.29克，46.1mmol)，二氯[1，1′-双(二苯基膦基(diphenylphosphino))二茂铁]钯(II)(2.87克，3.9mmol)，二氧杂环己烷(400毫升)和DMSO(8毫升)。添加乙酸钾(9.04克，92.1mmol)和加热至80℃同时搅拌2小时。冷却至室温，滤过硅胶和用乙酸乙酯(400毫升)冲洗。用水(2×400毫升)和饱和氯化钠溶液(1×400毫升)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥和浓缩至油。用己烷中10％至20％乙酸乙酯洗脱经硅胶色谱纯化粗产物，得到9.86克(90％)的产物，白色固体。MS(m/z)：476(M+1)。
制品86
4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-3’-三氟甲基-联苯基-4-羧酸甲酯
基本上通过针对制品85所述方法制备标题化合物，除使用3-(4-溴-2-三氟甲基-苄基)-1-环己基-吡咯烷-2-酮(制品84)外。MS(m/z)：460(M+1)。
制品87
4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-3’-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸
在500mL装备有磁力搅拌棒的烧瓶中合并4′-((1-环己基-2-氧代吡咯烷-3-基)甲基)-3’-(三氟甲氧基)联苯基-4-羧酸甲酯(9.15克，19.2mmol)，THF(175毫升)和水(175毫升)。搅拌的同时在冰浴中用氢氧化锂一水合物(2.42克，57.7毫摩尔)处理混合物。搅拌反应30分钟，温热到室温和搅拌另外的16小时。用乙酸乙酯(250毫升)稀释和用水(250毫升)洗涤。把盐酸(2N)加到含水层直到其为酸性，然后用乙酸乙酯(2x300毫升)萃取。用含水饱和氯化钠溶液(1×250毫升)洗涤萃取物，用无水硫酸镁干燥和浓缩，得到6.98克(79％)的产物，白色固体：MS(m/z)：462(M+1)。
制品88
4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-3’-三氟甲基-联苯基-4-羧酸
基本上通过针对制品87所述方法制备标题化合物，除使用4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-3’-三氟甲基-联苯基-4-羧酸甲酯外。MS(m/z)：446(M+1)。
表5：基本上通过制品74方法制备表5中的制品，除替换4-二氟哌啶盐酸盐为如栏3所示反应剂。
制品93
(R)-顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-3-{3，5-二氯-4’-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮
标题化合物的制备是通过在制品6a中的程序使用4′-{(R)-顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基}-3′，5′-二氯-联苯基-4-羧酸和1-(2-氟-乙基)-哌嗪。
制品94
(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-反式-1-(4-甲氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮
在0℃悬浮氢化钠(0.45克，11.15毫摩尔)在10ml的干燥二甲基甲酰胺中。在搅拌10分钟以后，添加(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-反式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮(2.50克，5.58毫摩尔)在5ml的干燥二甲基甲酰胺中的溶液。在0℃搅拌所得的混合物15分钟。添加碘代甲烷(1.40毫升，22.32毫摩尔)和使得混合物温热到室温。在室温搅拌反应另外的12小时然后用水猝灭并过滤白色沉淀物。在真空条件下干燥以回收2.59g的标题化合物：MS(m/z)：462(M+)。
制品95
(R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-反式-1-(4-甲氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮
搅拌100ml的乙酸乙酯中的(R)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-反式-1-(4-甲氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮(2.59克，5.61毫摩尔)和氢氧化钯(20％在碳上)(0.300g，10wt％)。鼓泡氢气通过溶液同时在室温搅拌5分钟。氢气气氛下搅拌混合物5小时。滤过Celite和在真空条件下浓缩以回收2.08g的标题化合物(99％)。MS(m/z)：372(M+)。
制品96
三氟-甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-反式-1-(4-甲氧基-环己基)-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯
在0℃在15ml干燥吡啶中溶解(R)-3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-反式-1-(4-甲氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮(2.08克，5.63毫摩尔)。逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(1.42毫升，8.45毫摩尔)。在室温搅拌2小时。用1N HCl猝灭和用乙酸乙酯萃取。用1N HCl，饱和含水碳酸氢钠然后盐水洗涤萃取物。通过硫酸镁干燥，过滤，并且在真空条件下浓缩。通过快速柱色谱法纯化回收2.134克(76％)的标题化合物：MS(m/z)：504(M+)。
制品97
3′，5′-二氯-4’-[(R)-反式-1-(4-甲氧基-环己基)-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸甲酯
混合三氟-甲磺酸3，5-二氯-4-[(R)-反式-1-(4-甲氧基-环己基)-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-苯酯(2.134克，4.24毫摩尔)，(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(0.926克，5.09毫摩尔)，四(三苯膦)钯(0)(0.490克，0.42毫摩尔)和6.36ml的碳酸钾在DME(10毫升)中的2M溶液。在80℃搅拌12小时。用水猝灭反应并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物和通过硫酸镁干燥。通过快速色谱法纯化以回收1.68克(81％)的标题化合物：MS(m/z)：490(M+)。
制品98
3′，5′-二氯-4’-[(R)-反式-1-(4-甲氧基-环己基)-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸
合并3′，5′-二氯-4’-[(R)-反式-1-(4-甲氧基-环己基)-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸甲酯(1.60克，3.3毫摩尔)，甲醇(15毫升)和1N NaOH溶液(15毫升)。在70℃搅拌3小时。在真空条件下浓缩和用1N HCl猝灭。过滤该白色沉淀物和用水冲洗固体。在真空条件下干燥以回收1.32克(86％)的标题化合物：MS(m/z)：476(M+)。
实施例1
3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-3-氟-联苯基-4-羧酸酰胺
添加碳酸钾(83mg，0.6毫摩尔)和过氧化氢(30％，在水中，0.5毫升)到制品13(3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-3-氟-联苯基-4-腈)(88mg，0.2毫摩尔)在DMSO(3毫升)的溶液中。在室温搅拌反应12小时。在乙酸乙酯(20毫升)和水(20毫升)之间分配混合物。分离有机层，用水(各15毫升)洗涤三次然后用盐水(15毫升)洗涤。经过硫酸钠再次干燥有机层，过滤和在真空条件下浓缩。用1：1乙酸乙酯/己烷通过硅胶色谱法纯化残余物，得到标题化合物：MS(m/z)：463(M+)。
实施例2
1-环己基-3-{3，5-二氯-4’-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮盐酸盐
合并制品10(三氟-甲磺酸3，5-二氯-4-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-苯酯)(250mg，0.53毫摩尔)，4-氯羰基苯基硼酸酐(263mg，0.53毫摩尔)和Pd(PPh3)4(61mg，0.053毫摩尔)且用氮气吹扫。添加2-(哌嗪-1-基)乙醇(0.32毫升，2.6毫摩尔)，随后迅速地添加二甲氧基乙烷(5毫升)和2M碳酸钠(1毫升)且加热至80℃1小时。冷却至室温和倾入1N氢氧化钠。用乙酸乙酯萃取和用水洗涤有机层两次，随后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥和在真空中浓缩。在SCX柱上纯化(用甲醇负载和洗涤，用甲醇中2M氨洗脱)。在二氯甲烷中溶解所得油。添加醚(1毫升)中的2M盐酸和在真空条件下浓缩。再溶于少量的二氯甲烷且滴加至强烈搅拌的醚。过滤沉淀物和在真空烘箱中干燥，得到231mg(74％)的标题化合物：MS(m/z)：558(M+)。
实施例3
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮
偶联程序1
惰性气氛下在二氯甲烷(5毫升)中溶解3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(0.200g，0.448毫摩尔)且添加哌啶(50mg，0.582毫摩尔)以及二异丙基乙胺(0.26毫升，1.48毫摩尔)。在冰浴(0℃)上冷冻反应且添加(N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.112克，0.582毫摩尔)。2小时内使得反应达到室温，用二氯甲烷(50毫升)稀释和用1.0N氢氧化钠(30毫升)和盐水(30毫升)洗涤。收集有机相，用无水硫酸镁干燥和在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化，获得109mg(47％)的产物，为米白色固体：MS(m/z)：513(M+)。
表6：表6中的实施例可以基本上通过实施例3中所述偶联程序1制备，除胺替换为如所示的胺之外。
制品6a
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮
偶联程序2
在二氯甲烷(100毫升)中溶解3’，5’-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(10克，22.40毫摩尔)且添加1，1′-羰基-二咪唑(3.81克，23.5毫摩尔)。在室温在氩气氛下搅拌1小时然后添加N-甲基哌嗪(2.36克，23.5毫摩尔)。搅拌1小时，用水稀释反应，分离各层然后顺序地用1.0N氢氧化钠，水和盐水洗涤。收集有机相，用无水硫酸镁干燥和在减压下浓缩。使用二氯甲烷中5％甲醇经快速色谱法纯化以回收10.8克(78％)的产物，白色固体：MS(m/z)：528(M+)。
表7：表7中的实施例或制品可以基本上通过在制品6a中的偶联程序2所述来制备，除胺替换为如所示的胺之外。
制备实施例7和其HCl盐的替代程序：放置3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(2.277克，5.1毫摩尔)于干燥二氯甲烷(50毫升)中且添加草酰氯(647mg，5.1毫摩尔)，并且搅拌1小时。浓缩而得到3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-酰基氯。溶于THF(20毫升)且添加1-甲基哌嗪(1.2克，12.4毫摩尔)且搅拌16小时。添加二氯甲烷和用1M NaOH和水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。溶于二氯甲烷(10毫升)且添加在醚中的HCl(2M，1毫升)且浓缩而得到67mg(36％)的标题化合物，为棕褐色固体。质谱(apci)m/z＝556.2(M+H)。
实施例39
{[3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-氨基}-乙酸
偶联程序3
悬浮3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(0.25g，.56毫摩尔)和N-羟基琥珀酰亚胺(0.078g，.67毫摩尔)于无水的二氧杂环己烷(5毫升)中。在室温搅拌且添加溶于无水二氧杂环己烷(5毫升)的N，N′-二环己基碳二亚胺(0.138g，.67毫摩尔)，逐滴，在20分钟内。搅拌反应过夜。滤出白色沉淀物(脲)和用冷的二噁烷(10毫升)洗涤。
添加甘氨酸(0.057g，0.75毫摩尔)和碳酸氢钠(0.063g，0.75毫摩尔)到溶液(10ml，0.56毫摩尔)。搅拌密封的反应，在室温过夜。在降低的真空下浓缩反应混合物体积的2/3，在0℃用浓盐酸酸化且经过滤收集所得白色固体。通过用5％异丙醇/93％二氯甲烷/2％乙酸至20％异丙醇/78％二氯甲烷/2％乙酸的梯度洗脱经快速色谱法纯化以回收0.097g(35％)产物，白色固体：MS(m/z)：503(M+)。
表8：表8中实施例可以是基本上如通过实施例39中偶联程序3所述制备，除胺替换为如所示的胺之外。
实施例43
3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸甲基-(1H-四唑-5-基)-酰胺
偶联程序4
用3滴二甲基甲酰胺然后草酰氯(0.14克，1.14毫摩尔)处理3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(0.50克，1.12毫摩尔)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液且在室温搅拌1小时。在0℃将该溶液逐滴添加到甲基-(1H-四唑-5-基)-胺[Finnegan，W.G.等，JOC，1953，18，770](0.166克，1.67毫摩尔)，三乙胺(0.34克，3.36毫摩尔)和DMAP(0.014克，0.114毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的另一溶液。温热反应至室温且在氮气下搅拌16小时。用1N盐酸猝灭反应，用水稀释且用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层和通过HPLC纯化粗产物，得到188mg(32％)的标题化合物：MS(m/z)：527(M+)。
表9：表9中实施例可以基本上通过如实施例43中偶联程序4所述来制备，除胺为替换为如所示的胺之外。
实施例46
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐
溶解10.6克(20.07毫摩尔)外消旋1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮于二氯甲烷中(～20毫升)且，同时迅速地搅拌，慢慢地添加21ml的二乙醚中1N盐酸。迅速地搅拌～15分钟，过滤和用二乙醚冲洗固体。真空干燥，得到11.2克(100％)的白色固体：MS(m/z)：528。
制备实施例46的替代程序：使用程序以合成制品76并使用反应剂3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(350mg，0.78毫摩尔)和N-甲基哌嗪(157mg，1.6毫摩尔)提供103mg(23％)的标题化合物：质谱(apci)m/z＝528.2(M+H-HCl)。
实施例47
3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸氮杂环丁烷-3-基酰胺
溶解外消旋3’，5’-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(0.200g，0.448mmol)于二氯甲烷(5毫升)中且添加1，1′-羰基-二咪唑(0.110g，0.670毫摩尔)。在室温在氩气氛下搅拌和经薄层色谱法检查反应发展。添加3-氨基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(0.093g，0.538毫摩尔)且继续搅拌，经LC/MS检验进度。一旦原材料已经完全地消耗，用二氯甲烷(50毫升)稀释反应且用1.0N氢氧化钠(30毫升)然后盐水(30毫升)洗涤反应。收集有机相，用无水硫酸镁干燥和在减压下浓缩。将残余物溶解在二氧杂环己烷(20毫升)之中，添加4N盐酸-二噁烷(10毫升)且搅拌1/2小时，反应容器中获得油状残余物。浓缩然后用二氯甲烷(100毫升)稀释。用饱和碳酸氢钠溶液(50毫升)猝灭，硫酸镁干燥有机相且浓缩成泡沫。经快速色谱法纯化，用梯度100％二氯甲烷至10％氨甲醇/90％二氯甲烷洗脱，获得0.014g(7.6％)的白色泡沫：MS(m/z)：500(M+)。
实施例48
3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(3-氨基-环己基)-酰胺
溶解外消旋3’，5’-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(1.00当量)于二氯甲烷(5-10毫升)中并且添加1，1′-羰基-二咪唑(1.50当量)。在室温在氩气氛下搅拌和经薄层色谱法检查反应发展。添加(3-氨基-环己基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.05-2.0当量)并且继续搅拌，经LC/MS检验进度。一旦原材料已经完全地消耗，用二氯甲烷(50毫升)稀释反应且用1.0N氢氧化钠(30毫升)和盐水(30毫升)洗涤。收集有机相，用无水硫酸镁干燥和在减压下浓缩。经快速色谱法纯化，通过用梯度100％二氯甲烷至10％氨甲醇/90％二氯甲烷洗脱以回收{1-[3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯。溶解{1-[3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.40，0.65mmol)于二氧杂环己烷(20毫升)中，添加二噁烷中4N盐酸(10毫升)并且搅拌30分钟。在真空条件下浓缩，二氯甲烷(100毫升)中稀释并且添加饱和含水碳酸氢钠(50毫升)。用硫酸镁干燥有机相并且浓缩成泡沫：MS(m/z)：528(M+)。
实施例49
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮
溶解外消旋4-[3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.843g，1.37毫摩尔)于二氯甲烷(25毫升)中并且冰浴中冷却至0℃同时惰性气氛下搅拌。添加三乙基硅烷(0.5毫升)和三氟乙酸(5.0毫升)至混合物并且允许温度上升到室温。经薄层色谱法监控反应。一旦原材料消耗，用二氯甲烷稀释反应并且用饱和碳酸氢钠猝灭。收集有机相并且用二氯甲烷(2x50毫升)萃取水相。合并有机物相并且通过硫酸镁干燥。用树脂结合的酸性介质(SCX)萃取所需材料，获得0.656克(93％)的白色固体：MS(m/z)：514.0(M+1)。
实施例50
3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(4-氨基-环己基)-酰胺
溶解外消旋1-[3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯(1.21g，1.92毫摩尔)于二氯甲烷(25毫升)中并且冰浴(0℃)中冷却同时惰性气氛下搅拌。添加三乙基硅烷(0.5毫升)和三氟乙酸(5.0毫升)至混合物并且允许温度上升到室温。一旦原材料消耗，用二氯甲烷稀释反应并且用饱和含水碳酸氢钠猝灭。分离各层并且用二氯甲烷(2x50毫升)萃取水相。合并有机物相并且通过硫酸镁干燥。用树脂结合的酸性介质(SCX)萃取所需材料，获得0.945克(93％)的泡沫(93％)：MS(m/z)528(M+)。
实施例51
3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺N-氧化物
在氩气氛下溶解外消旋3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺(0.097g，0.183毫摩尔)于二氯甲烷(5毫升)中。添加3-氯过氧苯甲酸(0.045g，0.200毫摩尔)并且在室温搅拌1小时。在减压下浓缩并且经快速色谱法纯化通过(100％)二氯甲烷至25％甲醇/75％二氯甲烷梯度洗脱，获得0.086g(87％)的白色固体：MS(m/z)：546(M+)。
实施例52
3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(1-氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺
在氩气氛下溶解外消旋3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺(0.100g，0.186毫摩尔)于二氯甲烷(5毫升)中。添加3-氯过氧苯甲酸(0.055g，0.233毫摩尔)并且在室温搅拌1小时。在减压下浓缩。通过100％二氯甲烷至25％甲醇/二氯甲烷的梯度洗脱经快速色谱法纯化，获得0.089克(86％)的产物，白色固体：MS(m/z)：552(M+)。
实施例53
3-[4’-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-3，5-二氯-联苯基-4-基甲基]-1-环己基-吡咯烷-2-酮
溶解外消旋1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮(0.082g，0.158毫摩尔)于二氯甲烷(5毫升)中，添加1.0N氢氧化钠溶液(0.5毫升)和乙酰氯(0.020毫升，0.281毫摩尔)。搅拌混合物，密封，在室温过夜。用二氯甲烷(20毫升)稀释反应并且用1.0N氢氧化钠(10毫升)然后盐水(5毫升)洗涤。收集有机相，用无水硫酸镁干燥和在减压下浓缩。通过用(100％)二氯甲烷至5％氨甲醇/95％二氯甲烷梯度洗脱经快速色谱法纯化，获得0.065克(74％)的产物，为白色泡沫：MS(m/z)：556(M+)。
实施例54
4-[3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺
溶解外消旋4-[3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.40，0.65mmol)于二氧杂环己烷(20毫升)中，添加二噁烷中的4N盐酸(10毫升)并且搅拌30分钟，以在反应容器中获得橙色残余物。在真空条件下浓缩，用水(10毫升)稀释残余物并且添加氰酸钾(0.55g，0.68毫摩尔)。在室温搅拌反应，获得白色沉淀物。滤出固体并且用水洗涤。在二氯甲烷中溶解固体并且在真空条件下浓缩，得到透明的泡沫。使用树脂结合的固相酸性介质(SCX)而除去残余原材料并且获得0.168克(46％)的产物，白色固体：MS(m/z)：557(M+)。
实施例55
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(1，1-二氧代-1λ*6*-硫代吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮
溶解外消旋1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(硫代吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮(0.185g，0.349毫摩尔)于THF(10毫升)中并且添加间氯-过苯甲酸(0.135克，0.785毫摩尔)。视需要添加另外的间氯-过苯甲酸以驱动反应完成。用乙酸乙酯稀释反应，用1.0N氢氧化钠洗涤两次，经过硫酸镁干燥有机相并且在减压下浓缩，得到白色泡沫。通过用100％二氯甲烷至10％异丙醇/二氯甲烷的梯度洗脱经快速色谱法纯化粗制材料，获得0.21克(94％)的产物，为白色泡沫：MS(m/z)：563(M+)。
实施例56
3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺
溶解外消旋3’，5’-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(0.200g，0.448mmol)于二氯甲烷(5毫升)中且添加1，1′-羰基-二咪唑(0.125g，0.760毫摩尔)。在室温在氩保护气氛下搅拌混合物并且经薄层色谱法检查反应发展。添加叔丁基N-(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(0.140毫升，0.896毫摩尔)并且继续搅拌，经LC/MS检验进度。一旦原材料已经完全地消耗，用二氯甲烷(50毫升)稀释反应且用1.0N氢氧化钠(30毫升)然后盐水(30毫升)洗涤反应。收集有机相，用无水硫酸镁干燥和在减压下浓缩。通过用二氯甲烷至10％氨甲醇/90％二氯甲烷梯度洗脱经快速色谱法纯化。在二氧杂环己烷(20毫升)中溶解回收材料(0.40，0.65mmol)，添加4N盐酸-二噁烷(10毫升)并且搅拌30分钟，反应容器中获得油状残余物。在真空条件下浓缩混合物然后用二氯甲烷(100毫升)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)猝灭，分离各层，用硫酸镁干燥有机相并且浓缩至0.155克(71％)的产物，为白色泡沫：MS(m/z)：490(M+2)。
实施例57
3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸哌啶-4-基酰胺
溶解外消旋3’，5’-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(0.200g，0.448mmol)于二氯甲烷(5毫升)中且添加1，1′-羰基-二咪唑(0.125g，0.760毫摩尔)。在室温在氩气氛下搅拌和经薄层色谱法检查反应发展。添加4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.180g，0.90毫摩尔)并且继续搅拌直到原材料已经完全地消耗。用二氯甲烷(50毫升)稀释反应并且用1.0N氢氧化钠(30毫升)然后盐水(30毫升)洗涤。收集有机相，用无水硫酸镁干燥和在减压下浓缩。通过用(0-100％)二氯甲烷至15％氨甲醇/85％二氯甲烷梯度洗脱经快速色谱法纯化。浓缩后，溶解4-{[3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁基酯于二氧杂环己烷(20毫升)中，添加4N盐酸-二噁烷(10毫升)并且搅拌1/2小时，反应容器中获得油状残余物。在真空条件下浓缩混合物然后在二氯甲烷中(100毫升)稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)猝灭，经过硫酸镁干燥有机相并且浓缩，获得0.195g(82％)的黄色泡沫：MS(m/z)：530(M+2)。
实施例58
4-[3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-1-甲基-哌嗪-2-酮
用60％氢化钠(0.037克，0.93毫摩尔)处理外消旋1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮(0.245克，0.46毫摩尔)在二甲基甲酰胺(6毫升)中的溶液并且在室温在氮气氛下搅拌15分钟。冷却反应至0℃，用碘代甲烷(0.25克，1.76毫摩尔)处理然后在室温在氮气氛下搅拌16小时。用1N盐酸猝灭反应，用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并且使用二氯甲烷中0-10％甲醇的梯度通过硅胶色谱法纯化得到产物。从丙酮/二乙醚再结晶得到81mg(32％)的标题化合物：MS(m/z)542(M+)。
制品59a
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮
溶解手性5-[3′，5′-二氯-4’-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(0.119克，0.19毫摩尔)于二氯甲烷(3毫升)中，用三氟乙酸(1毫升)处理并且在室温搅拌1小时。在真空条件下除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中并且用饱和含水碳酸氢钠然后水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，在真空条件下浓缩并且使用二氯甲烷中0-10％甲醇的梯度通过硅胶色谱法纯化粗产物得到100mg(100％)的标题化合物：MS(m/z)：526(M+)。
实施例60
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-((1S，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮
用氰基硼氢钠(0.055克，0.88毫摩尔)然后乙酸(0.057克，0.94毫摩尔)处理手性1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮(0.096克，0.18毫摩尔)在甲醇(3毫升)和丙酮(0.105克，1.81毫摩尔)中的溶液。在室温在氮气氛下搅拌混合物3小时，用乙酸乙酯稀释并且用饱和碳酸氢钠然后水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并且使用二氯甲烷中0-10％甲醇的梯度通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到71mg(68％)的标题化合物：MS(m/z)：568(M+)。
制品61a和实施例62
1-环己基-3-{3，5-二氯-4’-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮
用1-溴-2-氟代乙烷(0.99克，7.80毫摩尔)处理1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮(0.67克，1.30毫摩尔)在二甲基甲酰胺(7毫升)中的溶液并且在氮气氛下加热至55℃16小时。冷却反应，用乙酸乙酯稀释并且用饱和含水碳酸氢钠然后水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并且使用二氯甲烷中0-10％甲醇的梯度通过硅胶色谱法纯化粗产物，得到0.47克(64％)的标题化合物，以其外消旋形式。通过手性HPLC分离成对映体(Chiralpak AD8x33cm柱，等浓度的90：103A乙醇：乙腈，具有0.2％二甲基乙胺，400mL/min，300nM UV)，得到286mg的异构体1(>99％ee)和283毫克的异构体2(98.9％ee)：MS(m/z)：560。使用手性HPLC(Chiralpak AD-H4.6x150mm柱，等浓度的90：103A乙醇：乙腈，具有0.2％二甲基乙胺，0.6mL/min，270nM)检查各异构体纯度。
制品61a：在8.2分钟洗脱异构体1
实施例62：在12.6分钟洗脱异构体2。
实施例63和64
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮
通过手性HPLC(Chiralpak AD8x33厘米柱，等浓度的90：103A乙醇：乙腈，具有0.2％二甲基乙胺，400mL/min，300nM UV)分离1.2g的外消旋标题化合物(实施例4)成为其对映体，得到528毫克的对映体1(98.8％ee)和560毫克的对映体2(98.7％ee)：MS(m/z)：515(M+)。通过手性HPLC(Chiralpak AD-H4.6x150mm柱，等浓度的90：103A乙醇：乙腈，具有0.2％二甲基乙胺，0.6mL/min，270nM)检查各异构体纯度。
实施例63异构体1在8.5分钟洗脱，
实施例64异构体2在11.7分钟洗脱。
实施例65和66
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐
通过手性HPLC(Chiralpak AD8x33厘米柱，等浓度的90：103A乙醇：乙腈，具有0.2％二甲基乙胺，400mL/min，300nM UV)分离5.5g的外消旋化合物盐酸盐(实施例46)成为对映体，得到2.57g的对映体1(>99％ee)和2.85g的对映体2(99％ee)：MS(m/z)：528(M+)。使用手性HPLC(Chiralpak AD-H4.6x150mm柱，等浓度的90：103A乙醇：乙腈，具有0.2％二甲基乙胺，0.6mL/min，270nM)检查纯度。
实施例65异构体1在8.8分钟洗脱。
实施例66异构体2在13.5分钟洗脱。
实施例67和68
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮盐酸盐
通过手性HPLC(Chiralpak AD-H4.6x150mm柱，等浓度的90：103A乙醇：乙腈，具有0.2％二甲基乙胺，0.6mL/min，270nM UV)分离8.06g的外消旋化合物盐酸盐成为它的对映体，得到2.56g的对映体1(>94％ee)和3.6g的对映体2(99％ee)：MS(m/z)：556(M+)。使用手性HPLC(Chiralpak AD-H4.6x150mm柱，等浓度的90：103A乙醇：乙腈，具有0.2％二甲基乙胺，0.6mL/min，270nM)检查纯度。异构体1在6.6分钟洗脱。异构体2在8.9分钟洗脱。通过溶于EtOH，用一当量的乙酰氯处理并在真空条件下浓缩至干燥将各异构体转换为它的盐酸盐。
实施例67为异构体1的HCl盐。
实施例68为异构体2的HCl盐。
实施例69
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮
基本上通过实施例51的方法制备标题化合物，56％收率，起始于外消旋1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮：MS(m/z)：544(M+)。
实施例70
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮
基本上通过实施例51的方法制备标题化合物，95％收率，起始于1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮(异构体2，实施例66)：MS(m/z)：544(M+)。
实施例71
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(4-异丙基-4-氧基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮
基本上通过实施例51的方法制备标题化合物，起始于外消旋1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮(实施例7)：MS(m/z)：572(M+)。
实施例72
1-环己基-3-{3，5-二氯-4’-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮
用三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙基酯(0.41克，1.77毫摩尔)处理1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮(0.182克，0.35毫摩尔)和N，N-二异丙基乙胺(0.32克，2.47毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液且在氮气下加热至回流3小时。加入更多N，N-二异丙基乙胺(0.13克，1.03毫摩尔)和三氟甲烷磺酸2，2，2-三氟乙基酯(0.24克，1.03毫摩尔)和继续在回流加热2个多小时。冷却反应至室温，用乙酸乙酯稀释并且用饱和含水碳酸氢钠然后水洗涤。用硫酸钠干燥有机层和通过反相HPLC纯化粗产物，得到91毫克(43％)的标题化合物：MS(m/z)：596(M+)。
实施例73
3-{3，5-二氯-4’-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐
脱保护程序1：
在室温搅拌3-{3，5-二氯-4’-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-顺式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮(26.2克，35.75毫摩尔)，100毫升四氢呋喃和71.5毫升1M四丁基氟化铵的混合物过夜。在真空条件下浓缩和用500毫升饱和碳酸氢钠，500毫升水，250毫升己烷和250毫升乙酸乙酯稀释。在分离各层以后，洗涤有机物，300毫升1：1饱和碳酸氢盐：水，250毫升水然后100毫升盐水。通过硫酸镁干燥，过滤和浓缩至20.5g的泡沫。溶于100毫升3:1乙醇：乙酸乙酯的混合物，并且用45毫升1N盐酸(在醚中)处理。在真空条件下浓缩和用150毫升乙酸乙酯稀释。过滤固体和在真空条件下干燥1小时。与150毫升乙酸乙酯混合，洗涤，并且过滤，获得白色固体。在真空条件下在35-37℃干燥72小时以回收19.2克(87％)的产物：MS(m/z)：576(M+)。
脱保护程序2：
或者，混合250毫克的顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-3-[3，5-二氯-4’-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮与15毫升甲醇和0.8毫升1N盐酸。然后，温热到40℃4小时。在真空条件下浓缩至干燥和使用氯仿中10％甲醇通过硅胶色谱法纯化以回收105毫克固体。任选地，为制备HCl盐，溶于20毫升二氯甲烷和添加1当量的1N盐酸(二乙醚中)。在真空条件下浓缩至干燥：MS(m/z)：576(M+)。
表10：表10中实施例可以基本上如通过实施例73中脱保护程序2所述制备，除脱保护的制品显示在栏3之外。
实施例76，78和84为HCl盐。
实施例87
(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮
通过使用如实施例73所述脱保护程序1制备标题化合物并使用制品62以脱保护。MS(m/z)596(M+)。
用四丁基氟化铵(1.55毫升，1.55毫摩尔)的1M四氢呋喃溶液处理3-[3，5-二氯-4’-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮(0.548克，0.78毫摩尔)在15毫升干燥四氢呋喃中的溶液并且在室温搅拌2小时。用饱和含水碳酸氢钠猝灭反应并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，通过硫酸镁干燥，过滤，并且在真空条件下浓缩至干燥。通过硅胶色谱法纯化残余物以回收0.448g(97％)的标题化合物：MS(m/z)：596(M+)。
表11：表11中实施例可以基本上如通过实施例73中脱保护程序2所述制备，除脱保护的制品显示在栏3之外。
实施例90和91为HCl盐。
实施例92
(R)-1-环己-3-烯基-3-[3，5-二氯-4’-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮
溶解四丁基氟化铵三水合物(0.436g，1.36毫摩尔)于5ml的乙腈。添加水(0.05ml，2.72mmol)且搅拌10分钟。添加反式-甲磺酸4-{(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-2-氧代-吡咯烷-1-基}-环己基酯(0.458克，0.68毫摩尔)。在80℃搅拌12小时。用饱和含水碳酸氢钠猝灭和用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物。经过硫酸镁干燥有机层，过滤，并且在真空条件下浓缩。通过硅胶色谱法纯化回收0.036克(9％)的标题化合物：MS(m/z)：579(M+)。
实施例93
(R)-3-{3，5-二氯-4’-[4-(2-氟-乙基)-4-氧基-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮
添加(R)-顺式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-3-{3，5-二氯-4’-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮(制品93)(0.193克，0.28毫摩尔)到10ml的干燥二氯甲烷，冰浴中冷却和用间氯过氧苯甲酸(0.075g的77％商品级，0.335毫摩尔)处理。搅拌30分钟和浓缩反应至干燥。在二氧化硅上用氯仿中10％甲醇纯化，得到0.171g的(R)-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-3-{3，5-二氯-4’-[4-(2-氟-乙基)-4-氧基-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮：MS(m/e)：707(M+1)。
溶解(R)-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-3-{3，5-二氯-4’-[4-(2-氟-乙基)-4-氧基-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮于15ml的乙醇中和用含水1N盐酸溶液处理。在40℃加热反应过夜然后在真空条件下浓缩，得到定量收率的标题化合物：MS(m/z)：592(M+)。
实施例94
(R)-3-[3，5-二氯-4’-(1，1-二氧代-1-λ*6*-硫代吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮
溶解(R)-反式-1-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-环己基]-3-[3，5-二氯-4’-(硫代吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮(制品65)(0.366克，0.55毫摩尔)于25ml甲醇中且在冰浴中冷却。用溶于5ml的水中的过氧一硫酸钾(0.694克，1.13毫摩尔)处理溶液。在室温搅拌反应16小时然后加热至45℃2小时。在真空条件下除去溶剂，用水稀释和用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤有机层，合并和通过硫酸镁干燥。在真空条件下浓缩，得到定量收率的产物：MS(m/z)：579(M+)。
实施例95
(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-酮
用N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.13克，0.67毫摩尔)处理3′，5′-二氯-4’-[(R)-2-氧代-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸(0.25克，0.56毫摩尔)，4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(0.13克，0.67毫摩尔)，1-羟基苯并三唑(0.23克，0.67毫摩尔)，和4-甲基吗啉(0.18毫升，1.67毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液且在室温搅拌6小时。用1N盐酸猝灭反应且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，并且过滤。使用己烷：乙酸乙酯通过硅胶柱色谱法纯化粗制材料，得到0.23克(72％)的期望的产物：MS(m/z)：583(M+)。
表12：表12中实施例可以基本上如实施例95所述制备，除胺为替换为如所示的胺之外。
实施例104
(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮
通过脱保护程序1制备标题化合物，97％收率，起始于(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮。
用四丁基氟化铵(0.7毫升，0.7毫摩尔)的1M四氢呋喃溶液处理(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-三异丙基硅烷基氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮(0.175克，0.24毫摩尔)在15毫升干燥四氢呋喃中的溶液并且在室温搅拌2小时。用饱和含水碳酸氢钠猝灭反应并且用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤萃取物，通过硫酸镁干燥，过滤，并且在真空条件下浓缩至干燥。通过硅胶色谱法纯化残余物回收0.097克(71％)的标题化合物：MS(m/z)：565(M+)。
表13：表13中实施例可以基本上如实施例3所述制备，除使用4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-3’-三氟甲氧基-联苯基-4-羧酸(制品87)和以如所示的胺替换胺外。
表14：表14中实施例可以基本上如实施例3所述制备，除使用4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-3’-三氟甲基-联苯基-4-羧酸(制品88)和以如所示的胺替换胺外。
实施例116-120为TFA盐，因为TFA用于通过反相HPLC提纯。
表15：表15中实施例可以基本上如实施例3所述制备，除使用4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-3’-三氟甲基-联苯基-4-羧酸(制品88)和以如所示的胺替换胺外。
实施例125
(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-甲氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮
在CH2Cl2(10毫升)中混合3′，5′-二氯-4’-[(R)-反式-1-(4-甲氧基-环己基)-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸(0.350克，0.74毫摩尔)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.216克，1.11毫摩尔)，N-甲基吗啉(0.33毫升，2.95毫摩尔)，羟基苯并三唑(0.247克，0.74毫摩尔)和4-三氟甲基-哌啶盐酸盐(0.226克，1.47毫摩尔)。在室温搅拌12小时。用1N HCl猝灭和用乙酸乙酯萃取。用饱和含水碳酸氢钠盐水洗涤萃取物。通过硫酸镁干燥，过滤，并且在真空条件下浓缩。通过快速柱色谱法纯化以回收0.350克(78％)的标题化合物：MS(m/z)：611(M+)。
实施例126
(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-甲氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮
基本上如制品48所述制备标题化合物，起始于3′，5′-二氯-4’-[(R)-反式-1-(4-甲氧基-环己基)-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸和4，4-二氟哌嗪。MS(m/z)：580(M+)。
在下面部分描述用于评估本发明的化合物的酶和功能试验。
11β-HSD1型酶化验
通过荧光化验法检验NADPH生成，由此测量人11β-HSD1型活性。将固体化合物溶解在DMSO中至10mM的浓度。然后将各20微升转移到96孔聚丙烯Nunc板的柱中，在此使用Tecan Genesis200自动系统用附加DMSO将它们进一步稀释50倍，然后2倍滴定，在整个板上10次。然后将板转移到带有附加的Tecan Temo96-孔头和Ultra 384板读数器的Tecan Freedom 200系统中。在96孔聚丙烯Nunc板中供应试剂并以下列方式单独分配到黑色96-孔Molecular Devices HighEfficiency化验板(40微升/孔容积)中：9微升/孔底物(2.22mM NADP，55.5μM Cortisol，10mM Tris，0.25％Prionex，0.1％TritonX100)，3微升/孔水到化合物孔中或3微升到对照和标准孔中，6微升/孔重组人11β-HSD1型酶，2微升/孔化合物稀释液。对于抑制百分比的最终计算，添加代表化验最小值和最大值的一系列孔：一组含有底物以及667μM生胃酮(背景)，另一组含有底物和酶且不含化合物(最大信号)。对于所有化合物、对照物和标样，最终DMSO浓度为0.5％。然后通过Tecan的机器人臂将板置于摇振器上15秒钟，然后在室温下覆盖和堆叠三小时培养期。在该培养完成后，Tecan机器人臂将各板独立地从堆叠器(stacker)上移除并将它们放置就位以另外加入5微升/孔的250μM生胃酮溶液以终止酶促反应。然后将板再摇振1次15秒，然后放入Ultra384微板读数器(355EX/460EM)中以检测NADPH荧光。
实施例化合物在11-βHSD1化验中的数据如下所示：
人主动脉平滑肌细胞化验
将人主动脉平滑肌细胞(AoSMC)在5％FBS生长培养基中培养至6传代数，然后通过离心制丸，并以9x104个细胞/毫升的密度再悬浮在含有12纳克/毫升hTNFα的0.5％FBS化验介质中以诱发11β-HSD1的表达。将细胞以100微升/孔(9x103个细胞/孔)接种到96孔组织培养化验板中并在37℃，5％CO2下培养48小时。在培养后，将细胞在含有试验化合物的化验介质中在37℃，5％CO2下培养4小时，然后用溶解在化验介质中的10微升/孔10μM可的松处理，并在37℃，5％CO2下培养16小时。将来自各孔的介质转移到板中以便随后使用竞争性荧光共振时间分辨免疫化验法分析氢化可的松。在溶液中，别藻蓝蛋白(APC)-氢化可的松缀合物和游离氢化可的松被分析物竞争结合到鼠-抗氢化可的松抗体/铕(Eu)-抗鼠IgG络合物上。较高含量的游离氢化可的松造成从铕-IgG到APC-氢化可的松络合物的能量转移变小，这导致更少的APC荧光。使用LJL Analyst AD测量铕和APC的荧光强度。分别使用360纳米激发和615纳米和650纳米发射过滤器测量铕和APC激发。对于铕，时间分辨参数为1000μs积分时间，以及200μs延迟。在150μs积分时间以及50μs延迟下设置APC参数。通过除以Eu荧光(APC/Eu)，改变对APC测得的荧光强度。该比率随后用于通过与4参数逻辑公式拟合的使用氢化可的松标准曲线的内插法确定未知的氢化可的松浓度。这些浓度随后用于通过绘制浓度相对于抑制％并与4参数曲线拟合和报道IC50来确定化合物活性。
本文公开的实施例具有人主动脉平滑肌细胞化验中的活性为小于300nM的IC50。实施例化合物在人主动脉平滑肌细胞化验中的数据如下所示：
急性体内可的松转化化验
一般而言，使小鼠口服化合物，且小鼠在化合物注射后的设定时间点通过皮下注射可的松来激发，并在一段时间后收集各动物的血液。然后将分离的血清分离并通过LC-MS/MS分析可的松和氢化可的松含量，然后计算各给药组的平均氢化可的松和抑制百分比。具体而言，雄性C57BL/6小鼠以25克的平均体重获自Harlan Sprague Dawley。在到达后称量精确体重，并将小鼠随机分成具有类似体重的组。化合物在1％w-w HEC、0.25％w-w聚山梨酯80、0.05％w-w Dow Corning防沫剂#1510-US中根据25克的假定平均体重以各种剂量制备。化合物以200微升/动物口服给药，然后在化合物给药后1至24小时皮下给药200微升/动物的30毫克/千克可的松。在可的松激发后10分钟，在CO2室中对各动物施以安乐死1分钟，然后经由心脏穿刺将血液收集到血清分离管中。一旦充分凝结，将管在2500xg，4℃下旋转15分钟，将血清转移到96孔板(Corning Inc，Costar#4410，管簇(cluster tubes)，1.2毫升，聚丙烯)的孔中，并将板在-20℃下冷冻直至通过LC-MS/MS进行分析。为了分析，将血清样品解冻并通过加入含乙腈的d4-氢化可的松内标来使蛋白质沉淀。将样品涡旋混合并离心。除去上清液，并在温氮气流下干燥。萃取物在甲醇/水(1:1)中重构并注射到LC-MS/MS系统上。通过在三重四极质谱分光光度计上遵循正性ACPI离子化的选择性反应监测模式，检验可的松和氢化可的松的含量。
实施例化合物在急性体内可的松转化化验中的数据如下所示：
药物上可接受的盐及其常用制备方法是本领域中公知的。参见例如P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES，SELECTION AND USE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，＂Pharmaceutical Salts，＂Journal of PharmaceuticalSciences，第66卷，No.1，1977年1月。本发明的化合物优选作为通过各种途径给药的药物组合物配制。最优选地，这类组合物用于口服。这类药物组合物及其制备方法是本领域中公知的。参见例如REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro等人，eds.，第19版，Mack Publishing Co.，1995)。
构成本发明的有效量所需的式(I)的化合物或其药物上可接受的盐的具体剂量取决于要治疗的状况的具体情况。如剂量、给药途径和给药频率之类的考虑因素最好由主治医师决定。通常，用于口服或肠道外给药的公认有效剂量范围为大约0.1毫克/千克/天至大约10毫克/千克/天，这对于人患者而言相当于大约6毫克至600毫克，更通常为30毫克至200毫克。将这些剂量每天1至3次或按需要的频率施用于需要治疗的患者以有效治疗选自上述那些的疾病。
制剂制备领域的技术人员可以容易地根据所选化合物的特定特性、要治疗的失调症或状况、失调症或状况的阶段和其它相关情况选择适当的剂型和给药模式。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。本文所要求保护的化合物可以通过各种途径给药。在治疗患有本文所述的失调症或可能产生本文所述的失调症的患者时，式(I)的化合物或其药物上可接受的盐可以以使该化合物在有效量下生物有效的任何剂型或模式给药，包括口服和肠道外途径。例如，活性化合物可以经直肠、口服、通过吸入或通过皮下、肌肉内、静脉内、经皮、鼻内、直肠、眼部(occular)、局部、舌下、颊部或经其它途径给药。口服给药对于本文所述的失调症的治疗可以是优选的。在口服给药不可能或不优选的那些情况下，该组合物可以以适合肠道外给药的形式，例如静脉内、腹膜内或肌肉内利用。
Claims (18)
1.化合物，在结构上由下式代表：
其中：
R1是
R2是
-H，-卤素，任选被1-3个卤素取代的-CH3，或
任选被1-3个卤素取代的-O-CH3；
R3是
-卤素，任选被1-3个卤素取代-CH3，或任选被1-3个卤素取代的-O-CH3；
R4是-H或-卤素；
R5是
其中虚线代表至R5位置的连接点；
其中n是1；
其中m是1或2；
R6是
-H，任选被1-3个卤素取代的-(C1-C3)烷基，
-(C1-C3)烷基-O-R20，-(C1-C3)烷基-吡咯烷基，-HET2，
-CH2-HET2，
-(C1-C3)烷基-N(R20)(R20)，-(C1-C3)烷基-N+(O-)(CH3)2，
-(C1-C3)烷基-C(O)N(R41)(R41)，
-(C1-C3)烷基-C(O)O-R20，
其中虚线表示至R6所示位置的连接点；
HET2是
R7是
-H，任选被1-3个卤素取代的-(C1-C3)烷基，或
-(C1-C3)烷基-O-R20；
R8是
-H，任选被1-3个卤素取代的-(C1-C6)烷基，
-(C1-C3)烷基-O-R20，任选被1-3个卤素取代的-C(O)-(C1-C4)烷基，或-C(O)-N(R20)(R20)；
R9是
-H，-卤素，任选被1-3个卤素取代的-CH3，或
任选被1-3个卤素取代的-O-CH3；
R10在每种情况下独立地是-H，或-卤素；
R11在每种情况下独立地是-H或-CH3；
R20在每种情况下独立地是-H，或任选被1-3个卤素取代的-(C1-C4)烷基；
R21在每种情况下独立地是-H，-卤素，或任选被1-3个卤素取代的-(C1-C4)烷基；
R22在每种情况下独立地是-H，或任选被1-3个卤素取代的-(C1-C6)烷基；
R23在每种情况下独立地是-H，-(C1-C4)烷基，或-C(O)O-(C1-C4)烷基；
R24在每种情况下独立地是-H；
R41在每种情况下独立地是-H，或任选被1-3个卤素取代的-(C1-C6)烷基；
条件是该化合物不是{[3′-氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-氨基}-乙酸，4-{[3′-氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-氨基}-丁酸，或3-[3-氯-4′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-环己基-吡咯烷-2-酮；
或其药物上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R1是 
或其药物上可接受的盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2和R3是氯，或其药物上可接受的盐。
4.权利要求1或2的化合物，其中R4是氢，或其药物上可接受的盐。
5.权利要求1或2的化合物，其中R1是 
或其药物上可接受的盐。
6.权利要求1或2的化合物，其中R1是 
或其药物上可接受的盐。
7.权利要求1或2的化合物，其中R1是 或其药物上可接受的盐。
8.权利要求1或2的化合物，其中R5是 
其中
R8是-H，任选被1-3个卤素取代的-(C1-C4)烷基，
-(C2-C3)烷基-O-R20，-C(O)-(C1-C4)烷基，或
-C(O)-N(R20)(R20)；
R9是-H，-卤素，任选被1-3个卤素取代的-CH3，或
任选被1-3个卤素取代的-O-CH3；
R10在每种情况下独立地是-H或-卤素；
R20在每种情况下独立地是-H，或任选被1-3个卤素取代的-(C1-C3)烷基；
R21在每种情况下独立地是-H，-卤素，或-(C1-C3)烷基；
R22在每种情况下独立地是-H或任选被1-3个卤素取代的-(C1-C3)烷基；和
R23在每种情况下独立地是-H，-(C1-C3)烷基，
或-C(O)O-(C1-C4)烷基；
或其药物上可接受的盐。
9.权利要求1或2的化合物，其中R5是 
其中
R8是任选被1-3个卤素取代的-(C1-C4)烷基；
R9是-H，-卤素，任选被1-3个卤素取代的-CH3；和
R10在每种情况下独立地是-H或-卤素；
或其药物上可接受的盐。
10.权利要求1或2的化合物，其中R5是 
其中R8是任选被1-3个卤素取代的-(C1-C3)烷基，或其药物上可接受的盐。
11.权利要求1或2的化合物，其中R5是 
或其药物上可接受的盐。
12.权利要求1或2的化合物，其中R5是 
或其药物上可接受的盐。
13.权利要求1或2的化合物，其中R5是 
或其药物上 可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，其是1-环己基-3-{3，5-二氯-4′-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮，或其药物上可接受的盐。
15.权利要求1的化合物，其是(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-酮，或其药物上可接受的盐。
16.化合物，选自：
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-3-氟-联苯基-4-羧酸酰胺；
1-环己基-3-{3，5-二氯-4′-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸双-(2-羟基-乙基)-酰胺；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4′-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-酰胺；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4′-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4′-(硫代吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；
1-环己基-3-{3，5-二氯-4′-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸甲基酰胺；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸二甲基酰胺；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸异丙基酰胺；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸乙基酰胺；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(吡啶-4-基甲基)-酰胺；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸环丙基酰胺；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸环丁基酰胺；
3-[4′-(氮杂环丁烷-1-羰基)-3，5-二氯-联苯基-4-基甲基]-1-环己基-吡咯烷-2-酮；
1-[3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-哌啶-4-酮；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(4-氨基-环己基)-酰胺；
4-[3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸二甲基酰胺；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4′-(六氢-吡咯并[1，2a]吡嗪-2-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4′-(六氢-吡嗪并[2，1-c][1，4] 
嗪-8-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4′-(1，4，6，7-四氢-咪唑并[4，5-c]吡啶-5-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4′-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
5-[3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4′-(吡咯烷-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
{[3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-氨基}-乙酸；
(S)-2-{[3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸；
(R)-2-{[3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸；
2-{[3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-氨基}-3-二甲基氨基-丙酸；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸甲基-(1H-四唑-5-基)-酰胺；
3-[4′-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-3，5-二氯-联苯基-4-基甲基]-1-环己基-吡咯烷-2-酮；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4′-(3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸氮杂环丁烷-3-基酰胺；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(3-氨基-环己基)-酰胺；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4’-(哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺N-氧化物；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(1-氧基-吡啶-4-基甲基)-酰胺；
3-[4′-(4-乙酰基-哌嗪-1-羰基)-3，5-二氯-联苯基-4-基甲基]-1-环己基-吡咯烷-2-酮；
4-[3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-哌嗪-1-羧酸酰胺；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺；
3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羧酸哌啶-4-基酰胺；
4-[3′，5′-二氯-4′-(1-环己基-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-联苯基-4-羰基]-1-甲基-哌嗪-2-酮；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4′-((1S，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4′-(吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4′-(4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
1-环己基-3-[3，5-二氯-4′-(4-异丙基-4-氧基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
1-环己基-3-{3，5-二氯-4′-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮；
3-{3，5-二氯-4′-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4’-(吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-顺式-1-(4-羟基 -环己基) -吡咯烷-2-酮；
(R)-3-{3，5-二氯-4’-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[4’-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-3，5-二氯-联苯基-4-基甲基]-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-([1，4]氧氮杂环庚烷-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4’-(3，3-二氟-吡咯烷-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4’-(4-甲氧基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4’-(2，6-顺式-二甲基-吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-{3，5-二氯-4′-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-联苯基-4-基甲基]-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-{3，5-二氯-4′-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-反式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4’-(吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-{3，5-二氯-4’-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-反式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[4’-(4-叔丁基-哌嗪-1-羰基)-3，5-二氯-联苯基-4-基甲基]-反式 -1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-1-环己-3-烯基-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-{3，5-二氯-4′-[4-(2-氟-乙基)-4-氧基-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-顺式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-{3，5-二氯-4′-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-联苯基-4-基甲基}-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-酮；
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(R)-3-[4′-(4-金刚烷-2-基-哌嗪-1-羰基)-3，5-二氯-联苯基-4-基甲基]-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(四氢-吡喃-4-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-羟基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
1-环己基-3-[4′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲氧基-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
1-环己基-3-[4′-(4-异丙基-哌嗪-1-羰基)-3-三氟甲氧基-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
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1-环己基-3-[3-三氟甲氧基-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
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1-环己基-3-{4′-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-3-三氟甲氧基-联苯基-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮；
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1-环己基-3-{4′-[4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-羰基]-3-三氟甲基-联苯基-4-基甲基}-吡咯烷-2-酮；
1-环己基-3-[3-三氟甲基-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-吡咯烷-2-酮；
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3′，5′-二氯-4′-[(R)-反式-1-(4-羟基-环己基)-2-氧代-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸甲基氨基甲酰基甲基-酰胺；
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(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-甲氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮；和
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-反式-1-(4-甲氧基-环己基)-吡咯烷-2-酮；
或其药物上可接受的盐。
17.包含如权利要求1至16任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐，和药物上可接受的载体的药物组合物。
18.如权利要求1至16任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗代谢综合征、2型糖尿病或动脉粥样硬化的药物方面的用途。
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