CN101166725A - 吡啶基乙酸化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用式(I)表示的化合物或其盐：其中R1为任选地被C3－10环烷基取代的C1－6烷基，R2为C2－6烷基，R3为氢原子、C1－6烷基或卤原子，和X为－OR6或－NR4R5，其中R4和R6各自独立地为氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，R5为任选取代的烃基、任选取代的杂环基或任选取代的羟基，或R4和R5任选地与相邻氮原子共同形成任选取代的含氮杂环。本发明的化合物具有良好的肽酶抑制作用，能用作糖尿病等的预防或治疗药。

Description

吡啶基乙酸化合物
技术领域
本发明涉及具有肽酶抑制活性的吡啶基乙酸化合物，其用作糖尿病等的预防或治疗药。
背景技术
已知肽酶涉及各种疾病。二肽基二肽酶-IV(下文中有时缩写为DPP-IV)为一种肽酶，是能在N-末端的第2节处特异性结合含脯氨酸(或丙氨酸)的肽并裂解脯氨酸(或丙氨酸)的C-末端侧产生二肽的丝氨酸蛋白酶。已表明DPP-IV是与CD26相同的分子，并报道还包括在免疫系统中。尽管DPP-IV在哺乳动物中的作用还不完全清楚，但认为它在神经肽的代谢、T细胞的活化、癌细胞对内皮细胞的粘附、HIV到细胞内的侵入等中起着重要的作用。尤其从糖代谢的方面看，在作为肠降血糖素的GLP-1(胰高血糖素类肽-1)和GIP(胃抑制肽/葡萄糖倚赖型促胰岛肽)的灭活中涉及DPP-IV。此外，对于GLP-1，已知GLP-1的生理活性显著受损，因为它具有1-2分钟短的血浆半衰期，作为DPP-IV降解产物的GLP-1(9-36)酰胺对作为拮抗剂对GLP-1受体起作用，因而GLP-1被DDP-IV分解。还知道通过抑制DPP-IV活性来抑制GLP-1的分解会导致GLP-1所表现的生理活性增强，如葡萄糖浓度依赖性胰岛素促分泌效应等。基于这些事实，期望具有DPP-IV抑制活性的化合物对I型和II型糖尿病等中观察到的葡萄糖耐量受损、饭后高血糖和空腹高血糖、与糖尿病有关的肥胖或糖尿病并发症等表现出作用。
作为具有DPP-IV抑制作用的化合物，例如，报道了用式
Figure S2006800139906D00011
表示的化合物或其盐，其中X为N或CR5(其中R5为氢或低级烷基)；R1和R2独立地为氢或低级烷基；R3为杂环基或芳基，各自任选地被低级烷基等取代；R4为低级烷基等(见WO03/068757)。
但是，没有关于本发明的化合物的报道。
发明公开内容
需要开发具有肽酶抑制作用的化合物，其能用作糖尿病等的预防或治疗药，并且在功效、作用持续时间、特异性、低毒性等方面优异。
本发明人首先发现用式(I)表示的化合物或其盐[下文中有时缩写为化合物(I)]具有良好的肽酶抑制作用，并能用作糖尿病等的预防或治疗药：
其中
R1为任选地被C3-10环烷基取代的C1-6烷基，
R2为C2-6烷基，
R3为氢原子、C1-6烷基或卤原子，和
X为-OR6或-NR4R5，其中R4和R6各自独立地为氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，R5为任选取代的烃基、任选取代的杂环基或任选取代的羟基，或R4和R5任选地与相邻氮原子共同形成任选取代的含氮杂环，化合物(I)特征在于化学结构，其中氨基通过亚甲基键合到吡啶环的3-位上；任选取代的苯基键合到吡啶环的4-位上；酰基通过亚甲基键合到吡啶环的5-位上；C2-6烷基键合到吡啶环的6-位上。基于这种发现，本发明人进行了广泛研究并完成了本发明。
因此，本发明涉及：
1)化合物(I)；
2)化合物(I)，其中X为-OH；
3)化合物(I)，其中R1为C3-6烷基；
4)化合物(I)，其中R3为C1-6烷基；
5)化合物(I)，其为：
[5-(氨基甲基)-2-乙基-6-异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸；
[5-(氨基甲基)-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸；
[5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸；或
1-{[5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酰基}-L-脯氨酰胺；
或它们的盐；
6)化合物(I)的前药；
7)包含化合物(I)或其前药的药物；
8)上述7)的药物，其为糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量受损或肥胖症的预防或治疗药；
9)包含化合物(I)或其前药的肽酶抑制剂；
10)上述9)的抑制剂，其中肽酶为二肽基肽酶-IV；
11)化合物(I)或其前药在生产糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量受损或肥胖症的预防或治疗药中的用途；
12)化合物(I)或其前药在生产肽酶抑制剂中的用途；
13)预防或治疗哺乳动物中糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量受损或肥胖症的方法，其包括为所述哺乳动物给药化合物(I)或其前药；
14)抑制哺乳动物中肽酶的方法，其包括为所述哺乳动物给药化合物(I)或其前药；
15)生产用式(I-a)表示的化合物或其盐的方法：
Figure S2006800139906D00031
其中
R1为任选地被C3-10环烷基取代的C1-6烷基，
R2为C2-6烷基，和
R3为氢原子、C1-6烷基或卤原子，
其包括对用式(1)表示的化合物或其盐进行水解和去保护，
Figure S2006800139906D00032
其中
P为氢原子或氨基保护基团，和
R1、R2和R3各自如上面所定义；等等。
本发明的化合物具有良好的肽酶抑制作用，能用作糖尿病等的预防或治疗药。
实施发明的最佳方式
下面详细描述式(I)中的每个符号。
对于R1的“任选地被C3-10环烷基取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”，例如，可提到甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
对于R1的“任选地被C3-10环烷基取代的C1-6烷基”的“C3-10环烷基”，例如，可提到环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[4.3.1]癸基、金刚烷基等。
R1优选为C3-6烷基，更优选为支链C3-6烷基，尤其优选异丁基或新戊基。
对于R2的“C2-6烷基”，例如，可提到乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
R2优选为乙基或异丁基。
对于R3的“C1-6烷基”，可提到为上述R1列举的那些。
对于R3的“卤原子”，例如，可提到氟、氯、溴和碘。
R3优选为C1-6烷基，更优选甲基。
对于R4、R5或R6的“任选取代的烃基”中的“烃基”，例如，可提到C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基、C3-10环烷基-C1-6烷基等。
这里，对于C1-10烷基，例如，可提到甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
对于C2-10烯基，例如，可提到乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。
对于C2-10炔基，例如，可提到乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。
对于C3-10环烷基，例如，可提到环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.2.2]壬基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[4.3.1]癸基、金刚烷基等。
对于C3-10环烯基，例如，可提到2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基等。
对于C4-10环二烯基，例如，可提到2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等。
上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基各自任选地与苯环稠合，例如，可提到茚满基、二氢萘基、四氢萘基、芴基等。
对于C6-14芳基，例如，可提到苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、联苯基等。在这些中，苯基、1-萘基、2-萘基等是优选的。
对于C7-13芳烷基，例如，可提到苄基、苯乙基、萘甲基、联苯基甲基等。
对于C8-13芳基烯基，例如，可提到苯乙烯基等。
对于C3-10环烷基-C1-6烷基，例如，可提到环己基甲基等。
上述C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地在可取代位处具有1-3个取代基。
对于这类取代基，例如，可提到
(1)C3-10环烷基(例如环丙基、环己基)；
(2)C6-14芳基(例如苯基、萘基)；
(3)任选地被选自羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基和C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)中的1-3个取代基取代的芳香杂环基(例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、唑基、噻唑基、四唑基、二唑基、吡嗪基、喹啉基、吲哚基)；
(4)任选地被C1-6烷基(例如甲基、乙基)取代的非芳香杂环基(例如四氢呋喃基、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷基、哌嗪基、氧代间二氧杂环戊烯基(oxodioxolyl)、氧代二氧戊环基(oxodioxolanyl)、氧代-2-苯并呋喃基、氧代二唑基)；
(5)任选地被选自C1-6烷基(例如甲基、乙基)、C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、异丁酰基、异戊酰基)和C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)中的取代基一或二取代的氨基；
(6)C1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基)；
(7)脒基；
(8)C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、异丁酰基、异戊酰基)；
(9)C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)；
(10)C1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基)；
(11)任选地被由1-3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)任选取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基)一或二取代的氨基甲酰基；
(12)任选地被由1-3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)任选取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基)一或二取代的硫代氨基甲酰基；
(13)任选地被由1-3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)任选取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基)一或二取代的氨磺酰基；
(14)羧基；
(15)羟基；
(16)任选地被1-3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)；
(17)任选地被1-3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的C2-6烯氧基(例如乙烯氧基)；
(18)C3-10环烷氧基(例如环己氧基)；
(19)C7-13芳烷氧基(例如苄氧基)；
(20)C6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)；
(21)C1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、叔丁基羰氧基)；
(22)硫羟基；
(23)任选地被1-3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基)；
(24)C7-13芳烷基硫基(例如苄硫基)；
(25)C6-14芳硫基(例如苯硫基、萘硫基)；
(26)磺基；
(27)氰基；
(28)叠氮基；
(29)硝基；
(30)亚硝基；
(31)卤原子(例如氟、氯、溴、碘)；
(32)C1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基)；等。
为了上述“烃基”而示例性列出的C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基和C3-10环烷基-C1-6烷基任选地在可取代位处具有1-3个取代基。
对于这类取代基，例如，可提到为上述C1-10烷基等的取代基示例性列出的那些；任选地被选自卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、羧基、C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、氨基甲酰基和C1-6烷氧基(例如甲氧基)中的1-3个取代基取代的C1-6烷基(例如甲基、乙基)；任选地被选自卤原子(例如氟、氯、溴、碘)、羧基、C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)和氨基甲酰基中的1-3个取代基取代的C2-6烯基(例如乙烯基、1-丙烯基)；C7-13芳烷基(例如苄基)；和氧代基；等。
对于R4、R5或R6的“任选取代的杂环基”中的“杂环基”，可提到芳香杂环基和非芳香杂环基。
对于芳香杂环基，例如，可提到包含选自氧原子、硫原子和氮原子中的1-4个杂原子作为除碳原子外的环构成原子的5-7元单环芳香杂环基和稠合芳香杂环基。对于稠合芳香杂环基，例如，可提到其中这些5-7元单环芳香杂环基和包含1或2个氮原子的6-元环、苯环或包含一个硫原子的5-元环被稠合的基团等。
作为芳香杂环基的优选例子，可提到单环芳香杂环基如呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、哒嗪基(例如3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基、唑基(例如2-唑基、4-唑基、5-唑基)、异唑基(例如3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、二唑基(例如1，2，4-二唑-5-基、1，3，4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，3-三唑-4-基)、四唑基(例如四唑-1-基、四唑-5-基)等；稠合芳香杂环基如喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基)、苯并呋喃基(例如2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(例如2-苯并唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并噻二唑基(例如苯并[1，2，5]噻二唑-4-基)、苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基)、吲哚基(例如吲哚-1-基、吲哚-3-基)、吲唑基(例如1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)、咪唑并吡啶基(例如1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)、咪唑并吡嗪基(例如1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)等；等等。
对于非芳香杂环基，例如，可提到包含选自氧原子、硫原子和氮原子中的1-4个杂原子作为除碳原子外的环构成原子的5-7元单环非芳香杂环基和稠合非芳香杂环基。对于稠合非芳香杂环基，例如，可提到其中这些5-7元单环非芳香杂环基和包含1或2个氮原子的6-元环、苯环或包含一个硫原子的5-元环被稠合的基团等。
作为非芳香杂环基的优选例子，可提到吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基)、哌啶基(例如哌啶子基)、吗啉基(例如吗啉代)、硫代吗啉基(例如硫代吗啉代)、哌嗪基(例如1-哌嗪基)、六亚甲基亚胺基(hexamethyleniminyl)(例如六亚甲基亚胺-1-基)、唑烷基(例如唑烷-3-基)、噻唑烷基(例如噻唑烷-3-基)、咪唑烷基(例如咪唑烷-3-基)、氧代咪唑烷基(例如2-氧代咪唑烷-1-基)、二氧代咪唑烷基(例如2，4-二氧代咪唑烷-3-基)、二氧代唑烷基(例如2，4-二氧代唑烷-3-基、2，4-二氧代唑烷-5-基、2，4-二氧代唑烷-1-基)、二氧代噻唑烷基(例如2，4-二氧代噻唑烷-3-基、2，4-二氧代噻唑烷-5-基)、二氧代异二氢吲哚基(例如1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)、氧代二唑烷基(例如5-氧代二唑烷-3-基)、氧代噻二唑烷基(例如5-氧代噻二唑烷-3-基)、氧代哌嗪基(例如3-氧代哌嗪-1-基)、二氧代哌嗪基(例如2，3-二氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代哌嗪-1-基)、氧代间二氧杂环戊烯基(例如2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)、氧二氧戊环基(例如2-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)、3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃基(例如3-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-1-基)、氧代二氢二唑基(例如5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)、氧代二氢吡唑基(例如5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-3-基)、4-氧代-2-硫代-1，3-噻唑烷-5-基、4-氧代-2-硫代-1，3-唑烷-5-基、四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)、4-氧代-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃基(例如4-氧代-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)、1，3(2H，5H)-二氧代四氢咪唑并[1，5-a]吡啶基、1，3(2H，5H)-二氧代-10，10a-二氢咪唑并[1，5-b]异喹啉基、氮杂双环辛基(例如1-氮杂双环[2.2.2]辛-2-基、1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基)等。
对于R4和R5与邻近氮原子共同形成的“任选取代的含氮杂环”中的“含氮杂环”，例如，可提到包含至少一个氮原子和任选地还包含1或2个选自氧原子、硫原子和氮原子中的杂原子作为除碳原子外的环构成原子的5-7元含氮杂环。作为“含氮杂环”的优选例子，可提到吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、氧代哌嗪、高哌啶、高哌嗪、噻唑烷、二氢吲哚(例如2，3-二氢吲哚)、二氢异吲哚(例如1，3-二氢异吲哚)、四氢喹啉(例如1，2，3，4-四氢喹啉)、三氮杂螺癸二酮(例如1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2，4-二酮)、六氢吡嗪并嗪酮(例如六氢吡嗪并[2，1-c][1.4]嗪-4(3H)-酮)等。
含氮杂环任选地在可取代位处具有1-3个(优选1或2个)取代基。对于这类取代基，例如，可提到针对为R4或R5的“任选取代的烃基”中的上述“烃基”示例性列出的C3-10环烷基的取代基而示例性列出的那些。
对于R5的“任选取代的羟基”，例如，可提到任选地被烃基取代的羟基。
对于烃基，这里，可提到为R4、R5或R6的“任选取代的烃基”中的上述“烃基”而示例性列出的那些。
“任选取代的羟基”优选为羟基、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)等。
R4和R5优选相同或不同，并各自为氢原子(只对于R4)、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C7-13芳烷基、任选取代的杂环基或任选取代的羟基(只对于R5)。具体地说，
(1)氢原子(只对于R4)；
(2)任选地被选自C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷氧基和杂环(例如2-噻吩基)中的1-3个取代基取代的C1-10烷基(优选甲基、乙基)；
(3)任选地与苯环稠合的C3-10环烷基(优选茚满基、四氢萘基)；
(4)任选地被选自以下中的1-3个取代基取代的C6-14芳基(优选苯基)：
(4a)卤原子；
(4b)任选地被C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷基；
(4c)C1-6烷基-羰基；
(4d)C1-6烷基磺酰基；和
(4e)任选地被1-3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基；
(5)任选地被1-3个C1-6烷基磺酰基取代的C7-13芳烷基(优选苄基)；
(6)任选地被选自C1-6烷基、C6-14芳基、C7-13芳烷基和C1-6烷氧基-羰基中的1-3个取代基取代的杂环基(例如吡啶基、异唑基、吡唑基、噻二唑基、苯并噻二唑基、氧代二氢吡唑基、氮杂双环辛基、吡咯烷基)；和
(7)C1-6烷氧基(只对于R5)是优选的。
对于R4和R5与邻近氮原子共同形成的“任选取代的含氮杂环”中的“含氮杂环”，例如，吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高哌啶、高哌嗪、噻唑烷、二氢吲哚、二氢异吲哚、四氢喹啉、三氮杂螺癸二酮、六氢吡嗪并嗪酮等是优选的。
对于含氮杂环的取代基，
(1)氨基甲酰基；
(2)C1-6烷基-羰基；
(3)C1-6烷氧基-羰基；
(4)C1-6烷基磺酰基；
(5)任选地被选自C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-羰基中的1-3个取代基取代的C1-6烷基；
(6)非芳香杂环基(例如吡咯烷基)；
(7)任选地被C1-6烷基-羰基一或二取代的氨基；和
(8)卤原子(例如氟、氯、溴、碘)是优选的。
R6优选为氢原子或任选取代的C1-10烷基。作为C1-10烷基的取代基，可提到被C1-6烷基任选取代的非芳香杂环基(例如氧代间二氧杂环戊烯基)。R6尤其优选为氢原子。
作为化合物(I)的优选例子，可提到以下化合物。
[化合物A]
一种化合物，其中
R1为C3-6烷基(优选异丁基、新戊基)；
R2为C2-6烷基(优选乙基、异丁基)；
R3为C1-6烷基(优选甲基)；
X为-OR6或-NR4R5，
R6为氢原子或任选地由被C1-6烷基任选取代的非芳香杂环基(例如氧代间二氧杂环戊烯基)取代的C1-10烷基；
R4和R5相同或不同，并各自为
(1)氢原子(只对于R4)；
(2)任选地被选自C1-6烷氧基-羰基、C1-6烷氧基和杂环(优选2-噻吩基)中的1-3个取代基取代的C1-10烷基(优选甲基、乙基)；
(3)任选地与苯环稠合的C3-10环烷基(优选茚满基、四氢萘基)；
(4)任选地被选自以下中的1-3个取代基取代的C6-14芳基(优选苯基)：
(4a)卤原子；
(4b)任选地被C1-6烷氧基-羰基取代的C1-6烷基；
(4c)C1-6烷基-羰基；
(4d)C1-6烷基磺酰基；和
(4e)任选地被1-3个卤原子(例如氟、氯、溴、碘)取代的C1-6烷氧基；
(5)任选地被1-3个C1-6烷基磺酰基取代的C7-13芳烷基(优选苄基)；
(6)任选地被选自C1-6烷基、C6-14芳基、C7-13芳烷基和C1-6烷氧基-羰基中的1-3个取代基取代的杂环基(例如吡啶基、异唑基、吡唑基、噻二唑基、苯并噻二唑基、氧代二氢吡唑基、氮杂双环辛基、吡咯烷基)；或
(7)C1-6烷氧基(只对于R5)；或
R4和R5与邻近氮原子共同形成任选地被选自以下中的1-3个取代基取代的含氮杂环(优选吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高哌啶、高哌嗪、噻唑烷、二氢吲哚、二氢异吲哚、四氢喹啉、三氮杂螺癸二酮、六氢吡啶并嗪酮)：
(1)氨基甲酰基；
(2)C1-6烷基-羰基；
(3)C1-6烷氧基-羰基；
(4)C1-6烷基磺酰基；
(5)任选地被选自C1-6烷氧基和C1-6烷氧基-羰基中的1-3个取代基取代的C1-6烷基；
(6)非芳香杂环基(例如吡咯烷基)；
(7)任选地被C1-6烷基-羰基一或二取代的氨基；和
(8)卤原子(例如氟、氯、溴、碘)。
[化合物B]
在上述[化合物A]中，其中X为-OH的化合物。
[化合物C]
[5-(氨基甲基)-2-乙基-6-异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸(实施例1)；
[5-(氨基甲基)-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸(实施例2)；
[5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸(实施例4)；或
1-{[5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酰基}-L-脯氨酰胺(实施例6)；或它们的盐。
对于化合物(I)的盐，药学可接受盐是优选的。这种盐的例子包括与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。
与无机碱的盐的优选例子包括碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐等；铝盐；铵盐等。
与有机碱的盐的优选例子包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇[三(羟基甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、苄胺、二环己胺、N，N-二苄基乙二胺等的盐。
与无机酸的盐的优选例子包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
与有机酸的盐的优选例子包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
与碱性氨基酸的盐的优选例子包括与精氨酸、赖氨酸(lysin)、鸟氨酸等的盐。
与酸性氨基酸的盐的优选例子包括与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
在上述盐中，与无机酸的盐和与有机酸的盐是优选的，盐酸盐、三氟乙酸盐等是较优选的。
化合物(I)的前药为能在身体内生理学条件下通过酶、胃酸等的反应转化成化合物(I)的化合物；也就是说，能通过酶氧化、还原、水解等转化成化合物(I)的化合物，和能利用胃酸等通过水解等转化成化合物(I)的化合物。化合物(I)的前药的例子包括其中化合物(I)的氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物(例如，化合物(I)的氨基被被二十酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化的化合物)；化合物(I)的羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物(例如，化合物(I)的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化的化合物)；化合物(I)的羧基被酯化或酰胺化的化合物(例如，化合物(I)的羧基被乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、2-苯并呋喃酮基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化的化合物)等。可按照本来已知的方法由化合物(I)制备这些化合物。
化合物(I)的前药可为能在如Development of Pharmaceutical Products，vol.7，Molecule Design，163-198，Hirokawa Shoten(1990)中所述生理学条件下转化成化合物(I)的化合物。
可用同位素(例如3H，14C，35S，125I等)等标记化合物(I)。
化合物(I)可为酐或水合物。
当化合物(I)和其前药(下文中有时简单称为本发明的化合物)其本身或通过与药学可接受载体等混合提供药物组合物时，它们表现出低的毒性，并可用作下文中为哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猿)提到的各种疾病的预防或治疗药。
这里，常规用作药物制剂材料的各种有机或无机载体被用作药学可接受载体，对于固体制剂，它们被加入作为赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等；对于液体制剂，作为溶剂、溶解助剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、抚慰剂等。必要时，可使用药物制剂添加剂如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
赋形剂的优选例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶粉、支链淀粉、轻质硅酸酐、合成硅酸铝、偏硅酸铝酸镁等。
润滑剂的优选例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
粘合剂的优选例子包括预糊化淀粉、糖精、明胶、阿拉伯胶粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。
崩解剂的优选例子包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质硅酸酐、低取代羟丙基纤维素等。
溶剂的优选例子包括注射用水、生理盐水、Ringer溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油、棉籽油等。
溶解助剂的优选例子包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、乙酸钠等。
悬浮剂的优选例子包括表面活性剂如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、氯化苄烷铵、氯化苄乙氧铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；聚山梨醇酯，聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
等渗剂的优选例子包括氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨糖醇、葡萄糖等。
缓冲剂的优选例子包括磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、柠檬酸缓冲液等。
缓和剂(soothing agent)的优选例子包括苄醇等。
防腐剂的优选例子包括对氧苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、二氢乙酸、山梨酸等。
抗氧化剂的优选例子包括亚硫酸盐、抗坏血酸盐等。
着色剂的优选例子包括水溶性可食用焦油(Tar)颜料(例如食品色素，如食品色素红2和3号、食品色素黄4和5号、食品色素蓝1和2号等)、水溶性沉淀色料(例如上述水溶性可食用焦油颜料的铝盐)、天然颜料(例如β-胡罗卜素、chlorophil、氧化铁红)等。
甜味剂的优选例子包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴特糖精、甜叶菊糖等。
上述药物组合物的剂型为例如口服药剂如片剂(包括舌下片剂和口腔崩解片剂)、胶囊(包括软胶囊和微胶囊)、颗粒剂、粉剂、锭剂、糖浆、乳剂、混悬剂等；或肠胃外药剂如注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂、滴注剂)、外用药剂(例如经皮制剂、药膏)、栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂)、丸剂、鼻用制剂、肺制剂(吸入剂)、眼用制剂等。这些可通过口服或肠胃外途径安全给药。
这些药剂可为控释制剂如快速释放制剂和缓释制剂(例如缓释微胶囊)。
可按照药物制剂领域中常用的方法生产药物组合物，如日本药典等中描述的方法。
尽管药物组合物中本发明的化合物的含量随本发明化合物的剂型、剂量等变化，但它为例如约0.1-100wt％。
必要时，为了掩蔽味道、肠内性质或缓释的目的，用包衣底料对上述口服药剂进行包衣。
包衣底料的例子包括糖包衣底料、水溶性薄膜包衣底料、肠薄膜包衣底料、缓释薄膜包衣底料等。
对于糖包衣底料，可使用蔗糖，如果需要，可与选自滑石、沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯胶粉、支链淀粉、巴西棕榈蜡等中的一种或多种一起使用。
对于水溶性薄膜包衣底料，例如，可使用纤维素聚合物如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物如聚乙烯缩醛二乙基氨基醋酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E，商品名，Roehm Pharmal]、聚乙烯基吡咯烷酮等；多糖如支链淀粉等；等等。
对于肠薄膜包衣底料，例如，可使用纤维素聚合物，如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸醋酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素等；丙烯酸聚合物如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L，商品名，Roehm Pharmal]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55，商品名，Roehm Pharmal]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S，商品名，Roehm Pharmal]等；天然产品如虫胶等；等等。
对于缓释薄膜包衣底料，例如，可使用纤维素聚合物如乙基纤维素等；丙烯酸聚合物如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS，商品名，Roehm Pharmal]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE，商品名，Roehm Pharmal]等；等等。
可以以适当的比例混合使用上述包衣底料的两种或多种。另外，可在包衣过程中使用遮光剂如氧化钛、氧化铁等。
本发明的化合物表现出低毒性(例如急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、再生毒性、血管毒性、致癌性)，产生较少的副作用，并可用作哺乳动物(例如人、牛、马、狗、猫、猿、小鼠、大鼠，尤其是人)的各种疾病的预防或治疗或诊断药。
本发明的化合物具有良好的肽酶抑制活性，并可抑制肽酶引起的生理活性物质如肽激素、细胞因子、神经递质等的降解。
肽激素的例子包括高血糖素类肽-1(GLP-1)、高血糖素类肽-2(GLP-2)、GIP、生长激素释放激素(GHRH)等。
细胞因子的例子包括趋化因子如RANTES等。
神经递质的例子包括神经肽Y等。
肽酶的例子包括EC 3.4.11.1(亮氨酰氨基肽酶)、EC 3.4.11.2(膜丙氨酸氨基肽酶)、EC 3.4.11.3(Cystinyl氨基肽酶)、EC 3.4.11.4(三肽氨基肽酶)、EC3.4.11.5(脯氨酰氨基肽酶)、EC 3.4.11.6(氨基肽酶B)、EC 3.4.11.7(谷氨酰氨基肽酶)、EC 3.4.11.9(Xaa-Pro氨基肽酶)、EC 3.4.11.10(细菌亮氨酰氨基肽酶)、EC 3.4.11.13(梭菌氨基肽酶)、EC 3.4.11.14(细胞溶质丙氨酰氨基肽酶)、EC 3.4.11.15(赖氨酰氨基肽酶)、EC 3.4.11.16(Xaa-Trp氨基肽酶)、EC3.4.11.1 7(色氨酰基氨基肽酶)、EC 3.4.11.1 8(甲二磺酰基氨基肽酶)、EC3.4.11.19(D-立体特异性氨基肽酶)、EC 3.4.11.20(氨基肽酶Ey)、EC 3.4.11.21(天冬氨酰氨基肽酶)、EC 3.4.11.22(氨基肽酶I)、EC 3.4.13.3(Xaa-His二肽酶)、EC 3.4.13.4(Xaa-Arg二肽酶)、EC 3.4.13.5(Xaa-甲基-His二肽酶)、EC3.4.13.7(Glu-Glu二肽酶)、EC 3.4.13.9(Xaa-Pro二肽酶)、EC 3.4.13.12(Met-Xaa二肽酶)、EC 3.4.13.17(非立体特异性二肽酶)、EC 3.4.13.18(细胞溶质非特异性二肽酶)、EC 3.4.13.19(膜二肽酶)、EC 3.4.13.20(Beta-Ala-His二肽酶)、EC 3.4.14.1(二肽基-肽酶I)、EC 3.4.14.2(二肽基-肽酶II)、EC3.4.14.4(二肽基-肽酶III)、EC 3.4.14.5(二肽基-肽酶IV)、EC 3.4.14.6(二肽基-二肽酶)、EC 3.4.14.9(三肽基-肽酶I)、EC 3.4.14.10(三肽基-肽酶II)、EC 3.4.14.11(Xaa-Pro二肽基-肽酶)等，如International Union of Biochemistryand Molecular Biology所分类。对于肽酶，还可提到FAPα、DPP8、DPP9等。
在这些中，EC 3.4.14.1、EC 3.4.14.2、EC 3.4.14.4、EC 3.4.14.5、EC3.4.14.6、EC 3.4.14.9、EC 3.4.14.10和EC 3.4.14.11是优选的。尤其优选的是EC 3.4.14.5(二肽基-肽酶IV)。
除了肽酶抑制作用外，本发明的化合物可同时具有高血糖素拮抗作用或CETP(胆固醇酯转移蛋白)抑制作用。当本发明的化合物同时具有这些作用时，本发明的化合物能更有效地作为糖尿病(例如1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、缓慢进展性胰岛素依赖型糖尿病(SPIDDM)、LDDA(成人隐匿性自身免疫糖尿病)、胰岛素缺乏糖尿病、肥胖糖尿病)和高脂血(例如高甘油三脂血症、高胆固醇血症、hypoHDLemia、饭后高脂血)的预防或治疗药。
本发明的化合物可用作糖尿病(例如1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、缓慢进展性胰岛素依赖型糖尿病(SPIDDM)、LDDA(成人隐匿性自身免疫糖尿病)、胰岛素缺乏糖尿病、肥胖糖尿病)的预防或治疗药；高脂血(例如高甘油三脂血症、高胆固醇血症、hypoHDLemia、饭后高脂血)的预防或治疗药；动脉硬化的预防或治疗药；葡萄糖耐量受损[IGT]的预防或治疗药；胰岛素促分泌素；和阻止葡萄糖耐量受损发展成糖尿病的药剂。
对于糖尿病的诊断标准，日本糖尿病协会、ADA(美国糖尿病协会)和WHO报道了新的诊断标准。
根据这些报道，糖尿病为表现出下面中任何一种的症状：空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl，75g口服葡萄糖耐量测试(75gOGTT)2h水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl，和非空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl。未落在上述糖尿病情况下且不同于“表现出空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐量测试(75g OGTT)2h水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于140mg/dl的症状”(正常型)的症状被称为“临界型“。
根据上述报道，葡萄糖耐量受损为表现出空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于126mg/dl且75g口服葡萄糖耐量测试2h水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于140mg/dl和小于200mg/dl的症状。根据ADA的报道，表现出空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于110mg/dl且小于126mg/dl的症状被称为IFG(空腹葡萄糖受损)。根据WHO的报道，在IFG(空腹葡萄糖受损)中，表现出75g口服葡萄糖耐量测试2h水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于140mg/dl的症状被称为IFG(空腹血糖受损)。
本发明的化合物还可用作糖尿病、临界型、葡萄糖耐量受损、IFG(空腹葡萄糖受损)和IFG(空腹血糖受损)的预防或治疗药，这些症状按照上述诊断标准确定。此外，本发明的化合物可阻止临界型、葡萄糖耐量受损、IFG(空腹葡萄糖受损)或IFG(空腹血糖受损)发展成糖尿病。
本发明的化合物还可用作例如以下病症的预防或治疗药：糖尿病并发症[例如，神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病变、骨质减少、高渗性糖尿病昏迷、传染病(例如，呼吸道感染、尿道感染、胃肠感染、皮肤软组织感染、下肢感染)、糖尿病性坏疽、口腔干燥、听力减退、脑血管疾病、周边血循环疾病]、肥胖、骨质疏松、恶病质(例如，癌性恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液疾病性恶病质、内分泌病性恶病质、传染病性恶病质或由于获得性免疫缺陷综合症引起的恶病质)、脂肪肝、高血压、多囊性卵巢综合症、肾病(例如，糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合症、高血压性肾硬化、末期肾病)、肌肉营养不良症、心肌梗塞、心绞痛、脑血管意外(例如，脑梗塞、脑溢血)、Alzheimer病、帕金森综合症、焦虑、痴呆、精神分裂症、胰岛素抵抗综合症、综合症X、代谢综合症、血胰岛素过多、血胰岛素过多诱发的感觉障碍、肿瘤(例如，白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌)、肠易激综合症、急性或慢性腹泻、炎性疾病(例如，慢性类风湿性关节炎、脊椎炎变形、骨关节炎、腰痛、痛风、术后或外伤发炎、肿胀、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、胰腺炎、肠炎、炎性肠疾病(包括大肠的炎性疾病)、溃疡性结肠炎、胃黏膜受损(包括阿司匹林引起的胃黏膜受损)、小肠黏膜外伤、吸收不良、睾丸机能障碍、内脏肥大综合症等。
本发明的化合物还可用于：减少内脏脂肪，抑制内脏脂肪积聚，改善糖代谢，改善脂代谢，抑制氧化LDL的产生，改善脂蛋白代谢，改善冠状动脉代谢，预防和治疗心血管并发症，预防和治疗心力衰竭并发症，降低血残留物，预防和治疗不排卵，预防和治疗多毛症，预防和治疗高雄激素血症，改善胰腺(β细胞)机能，再生胰腺(β细胞)，促进胰腺(β细胞)再生，食欲控制等。
本发明的化合物还可用于二级预防和防止上述各种疾病(例如心血管事件如心肌梗塞等)的发展。
本发明的化合物为能选择性促进高血糖患者(例如，表现出空腹血糖水平不小于126mg/dl或75g口服葡萄糖耐量测试(75g OGTT)2h水平不小于140mg/dl的患者)中胰岛素分泌的葡萄糖依赖性胰岛素促分泌素。因此，本发明的化合物能用作糖尿病预防或治疗的安全药剂，由胰岛素引起的血管并发症、低血糖症诱导等的风险低。
本发明的化合物还用作磺酰脲从属失效的糖尿病的治疗药，并为磺酰脲化合物和速效胰岛素促分泌素不能提供胰岛素分泌效应并因此不能提供充分降血糖效应的糖尿病患者提供良好的胰岛素分泌效应和降血糖效应。
对于这里的磺酰脲化合物，可提到具有磺酰脲骨架的化合物或其衍生物，如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑等。
对于速效胰岛素促分泌素，可提到以与磺酰脲化合物相同的方式促进胰腺β细胞胰岛素分泌的化合物，但它不具有磺酰脲骨架，如列奈化合物(例如瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈、它的钙盐水合物)等。
尽管本发明的化合物的剂量随给药对象、给药途径、目标疾病、症状等变化，但本发明的化合物通常以单剂量提供，例如在口服给药给成人糖尿病患者的情况下，为约0.01-100mg/kg体重，优选0.05-30mg/kg体重，更优选0.1-10mg/kg体重。该剂量理想地一天给予1-3次。
本发明的化合物可与以下药物组合使用，药物如：糖尿病治疗药，糖尿病并发症治疗药，抗高脂血症药，抗高血压药，抗肥胖药，利尿剂，化疗药，免疫治疗药，抗血栓形成药，骨质疏松治疗药，抗痴呆药，改善勃起功能障碍的药，失禁或频尿的治疗药，排尿困难治疗药等(下文中称为组合药物)。在这种情况下，对本发明的化合物和组合药物的给药时间安排没有限制。这些药物可同时被给药到给药对象上或以错开方式给药。此外，本发明的化合物和组合药物可作为各自包含活性成分的两种制剂来给药，或可作为包含两种活性成分的单一制剂来给药。
可根据临床使用的剂量适当确定组合药物的剂量。根据给药对象、给药途径、目标疾病、症状、组合等适当确定本发明的化合物和组合药物的比例。例如，当给药对象为人时，使用每1重量份本发明的化合物数量为0.01-100重量份的组合药物。
对于糖尿病治疗药，可提到胰岛素制剂(例如，从牛和猪胰腺提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母在遗传学上合成的人胰岛素制剂；胰岛素锌；精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如INS-1)，口服胰岛素制剂)，胰岛素增敏剂(例如吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)，罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)，Reglixane(JTT-501)，GI-262570，Netoglitazone(MCC-555)，DRF-2593，KRP-297，R-119702，利格列酮(Rivoglitazone)(CS-011)，FK-614，WO99/58510中描述的化合物(例如，(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸)，WO01/38325中描述的化合物，替格列扎(Tesaglitazar)(AZ-242)，罗格里扎(Ragaglitazar)(NN-622)，莫格他唑(Muraglitazar)(BMS-298585)，ONO-5816，依格列宗(Edaglitazone)(BM-13-1258)，LM-4156，MBX-102，Naveglitazar(LY-519818)，MX-6054，LY-510929，巴格列酮(Balaglitazone)(NN-2344)，T-131或其盐，THR-0921)，PPARγ激动剂，PPARγ拮抗剂，PPARγ/α双重激动剂，α-糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯)，双胍(例如，苯乙双胍，二甲双胍，丁福明或其盐(例如，盐酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐))，胰岛素促分泌素[磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)，瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈、它的钙盐水合物]，GPR40激动剂，GLP-1受体激动剂[例如，GLP-1，GLP-1MR，Liraglutide(NN-2211)，Exenatide(AC-2993，exendin-4)，Exenatide LAR，BIM-51077，Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH2，CJC-1131]，糊精激动剂(例如，普兰林肽)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)，二肽基肽酶IV抑制剂(例如，NVP-DPP-728，PT-100，P32/98，Vidagliption(LAF-237)，P93/01，TS-021，Sitagliptin(MK-0431)，Saxagliptin(BMS-477118)，T-6666)，β3激动剂(例如，AJ-9677，AZ40140)，葡萄糖异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，高血糖素拮抗剂)，SGLT(钠-葡萄糖共转运载体)抑制剂(例如T-1095)，11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如BVT-3498)，脂联素(adiponectin)或其激动剂，IKK抑制剂(例如AS-2868)，瘦素抵抗改善药物，生长抑素受体激动剂(WO01/25228、WO03/42204、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735中描述的化合物)，葡糖激酶激活剂(例如Ro-28-1675)等。
糖尿病并发症的治疗药的例子包括醛糖还原酶抑制剂(例如托瑞司他，依帕司他，折那司他，唑泊司他，米那司他，非达司他(SNK-860)，CT-112，Ranirestat)，神经营养因子和其增效药(例如NGF，NT-3，BDNF，WO01/14372中描述的神经营养因子产生-分泌促进剂(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑))，神经再生刺激剂(例如Y-128)，PKC抑制剂(例如甲磺酸ruboxistaurin；LY-333531)，AGE抑制剂(例如ALT946，匹马吉定，pyratoxanthine，N-苯甲酰甲基噻唑溴化物(ALT766)，ALT-711，EXO-226，Pyridorin，吡多胺)，活性氧清除剂(例如硫辛酸)，脑血管扩张药(例如硫必利，美西律)，促生长素抑制素受体激动剂(例如BIM23190)和细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂。
抗高脂血症药包括他汀化合物，其为HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，阿托伐他汀，氟伐他汀，罗苏伐他汀，匹伐他汀和它们的盐(例如，钠盐，钙盐))，角鲨烯合成酶抑制剂(例如，WO97/10224中描述的化合物，如N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)，贝特化合物(例如，苯扎贝特，氯贝特，双贝特，克利贝特)，ACAT抑制剂(例如，阿伐麦布，依鲁麦布)，阴离子交换树脂(例如考来烯胺)，普罗布考，烟酸药物(例如尼可莫尔，戊四烟酯)，廿六烷五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)，植物甾醇(例如，大豆固醇，γ-谷维素)等。
抗高血压药包括血管紧张素转换酶抑制剂(例如，卡托普利，依那普利，地拉普利)，血管紧张素II受体拮抗剂(例如，坎地沙坦，氯沙坦，依普罗沙坦，缬沙坦，替米沙坦，厄贝沙坦，他索沙坦，1-[[2’-(2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)，钙拮抗剂(例如，马尼地平，硝苯地平，氨氯地平，依福地平，尼卡地平)，钾通道开放剂(例如，左色满卡林，L-27152，AL 0671，NIP-121)，可乐定等。
抗肥胖药的例子包括对中枢神经系统起作用的抗肥胖药(例如，右芬氟拉明，芬氟拉明，phentermine，西布曲明，安非拉酮，右旋苯丙胺，马吲哚，苯丙醇胺，氯苄雷司；MCH受体拮抗剂(例如，SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925和WO01/87834中包含的化合物)；神经肽Y拮抗剂(例如CP-422935)；大麻素受体拮抗剂(例如SR-141716，SR-147778)；ghrelin拮抗剂；11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如BVT-3498))，胰脂肪酶抑制剂(例如orlistat，ATL-962)，β3激动剂(例如AJ-9677，AZ40140)，peptidic减食欲剂(例如，瘦素，CNTF(睫状神经营养因子))，胆囊收缩素激动剂(例如，林托必利，FPL-15849)，进食抑制剂(例如P-57)，GPR40拮抗剂等。
利尿剂的例子包括黄嘌呤衍生物(例如，水杨酸钠和可可碱，水杨酸钙和可可碱)，噻嗪类制剂(例如，乙噻嗪，环戊甲噻嗉，三氯甲噻嗪，双氢氯噻嗪，氢氟甲噻嗪，苄双氢氯噻嗪，戊氟噻嗪，泊利噻嗪，甲氯噻嗪)，抗醛固酮制剂(例如，螺内酯，氨苯蝶啶)，碳酸酯(carbonate)脱水酶抑制剂(例如乙酰唑胺)，氯苯磺胺制剂(例如，氯塞酮，美夫西特，吲达帕胺)，阿佐酰胺，异山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼，速尿灵等。
化疗药的例子包括烷基化剂(例如环磷酰胺，异环磷酰胺)，代谢拮抗剂(例如，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶或其衍生物)，抗癌抗生素(例如，丝裂霉素，阿霉素)，源于植物的抗癌药(例如，长春新碱，长春地辛，紫杉醇)，顺铂，卡铂，依托泊苷等。在这些中，作为5-氟尿嘧啶衍生物的氟铁龙和新氟铁龙等是优选的。
免疫治疗药的例子包括微生物或细菌成分(例如，胞壁酰基二肽衍生物，picibanil)，具有免疫增效活性的多糖(例如，蘑菇多糖，西索菲兰，云芝多糖K)，通过基因工程技术得到的细胞因子(例如，干扰素，白细胞介素(IL))，菌落刺激因子(例如，粒细胞菌落刺激因子，红细胞生成素)等，优选白细胞介素如IL-1、IL-2、IL-12等。
抗血栓形成药的例子包括肝素(例如，肝素钠、肝素钙、达肝素钠)，华法林(例如华法林钾)，抗凝血酶药(例如阿加曲班)，溶血栓药(例如，尿激酶，tisokinase，阿替普酶，那替普酶，孟替普酶，帕米普酶)，血小板聚集抑制剂(例如，盐酸噻氯匹定，西洛他唑，廿六烷五烯酸乙酯，贝前列素钠，盐酸沙格雷酯)等。
骨质疏松治疗药的例子包括阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑鱼降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸二钠、阿仑膦酸钠水合物、因卡膦酸二钠、利塞膦酸二钠等。
抗痴呆药的例子包括他克林、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏等。
改善勃起功能障碍的药的例子包括阿朴吗啡、柠檬酸西地那非等。
失禁或频尿的治疗药的例子包括盐酸黄酮哌酯、盐酸奥昔布宁、盐酸丙哌维林等。
排尿困难治疗药的例子包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如地斯的明)等。
另外，在动物模型中和临床情况下确定的具有恶病质改善作用的药物可与本发明的化合物组合使用，如环氧合酶抑制剂(例如吲哚美辛)、孕酮衍生物(例如醋酸甲地孕酮)、糖类固醇(例如地塞米松)、灭吐灵药、四氢大麻酚药、脂肪代谢改善药(例如二十碳五烯酸)、生长激素、IGF-1或对恶病质诱导因子如TNF-α、LIF、IL-6、制瘤素M等的抗体。
组合药物优选为胰岛素制剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、胰岛素促分泌素(优选磺酰脲)等。
可以以合适的比例组合使用上述组合药物的两种或多种。在使用两种或多种组合药物的情况下，优选的组合例如如下面所示。
1)胰岛素促分泌素(优选磺酰脲)和α-葡萄糖苷酶抑制剂；
2)胰岛素促分泌素(优选磺酰脲)和双胍；
3)胰岛素促分泌素(优选磺酰脲)、双胍和α-葡萄糖苷酶抑制剂；
4)胰岛素增敏剂和α-葡萄糖苷酶抑制剂；
5)胰岛素增敏剂和双胍；
6)胰岛素增敏剂、双胍和α-葡萄糖苷酶抑制剂。
通过组合本发明的化合物和组合药物，可获得良好的效果，如：
(1)与单一给药本发明的化合物或组合药物相比，可减少本发明的化合物和/或组合药物的剂量，
(2)通过选择与本发明的化合物具有不同作用和机理的组合药物可设计持续治疗效果，
(3)通过组合使用本发明的化合物和组合药物，可提供协同效应等。
当本发明的化合物与组合药物组合使用时，可考虑这些药物的副作用将其数量减少到安全范围内。尤其是胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素(优选磺酰脲)和双胍的剂量与正常剂量相比可减少。因此，可安全地防止由这些药剂引起的副作用。另外，糖尿病并发症治疗药、抗高脂血症药和抗高血压药的剂量可被减少，从而可有效防止由这些药剂引起的副作用。
下文中，将说明本发明的化合物的制备方法。
可按照本来已知的方法制备本发明的化合物，如下文中详细描述的方法，或它们的类似方法。
下面式中的化合物1-14可形成盐，对于这种盐，例如，可提到类似于化合物(I)的盐。
尽管下面式各个步骤中得到的化合物可以以反应混合物或粗产物的形式用于接下来的反应，但它们也可通过已知的分离和纯化手段容易地从反应混合物中分离和纯化，手段如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱法等。
当下面式中的化合物可在商业上得到时，也可原样使用可在商业上得到的产品。
在下面反应的每一个中，当起始化合物具有氨基、羧基或羟基作为取代基时，可将在肽化学等中常用的保护基团引入到这些基团内。通过在反应后按照需要消除保护基团，可得到目标化合物。
在本说明书中，对于氨基保护基团，例如，可提到甲酰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基)、C7-14芳烷氧基-羰基(例如苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N，N-二甲基氨基亚甲基、取代的甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如1-烯丙基)等。这些基团可任选地被选自卤原子、C1-6烷氧基和硝基中的1-3个取代基所取代。
对于羧基保护基团，例如，可提到C1-6烷基、C7-11芳烷基(例如苄基)、苯基、三苯甲基、取代的甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如1-烯丙基)等。
对于羟基保护基团，例如，可提到C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(例如苄基)、甲酰基、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、取代的甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如1-烯丙基)等。这些基团可任选地被选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基中的1-3个取代基所取代。
为了消除上述保护基团，可提到本来已知的方法，例如，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)等描述的方法。例如，利用使用酸、碱、UV光、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、醋酸钯、三烷基甲硅烷基卤化物(例如三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴等)等、还原等的方法。
可按照下面的流程1或类似于它的方法制备其中X为羟基的式(I)的化合物，即化合物(I-a)。
流程1
Figure S2006800139906D00251
其中式中的符号如上面所定义。
P的氨基保护基团优选为C1-6烷氧基-羰基(优选Boc(叔丁氧基羰基)基团))、C7-14芳烷氧基-羰基(优选Cbz(苯甲氧基羰基)基团、Fmoc(9-芴基甲氧基羰基))等。
在这种方法中，化合物1的氰基被水解，同时或随后消除氨基保护基团得到化合物(I-a)。
可通常在酸或碱存在下进行水解。
对于酸，例如，可提到矿物酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸)、羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸)等。在这些中，盐酸、硫酸等是优选的。
对于碱，例如，可提到碱金属盐如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠等；碱土金属盐如氢氧化钙、氢氧化钡等；胺如三甲胺、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等；等等。在这些中，氢氧化钾、氢氧化钠等是优选的。
要使用的酸或碱的数量对于每1mol化合物1通常为0.01-100mol，优选0.1-50mol。
通常在不会反面影响反应的溶剂中进行水解。对于这类溶剂，例如，可提到醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇等；芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪烃如己烷、庚烷等；醚如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜如二甲亚砜等；水等。可以以适当比例以混合物形式使用这些溶剂中的两种或多种。
反应温度通常为0℃-150℃，优选10℃-100℃。
尽管反应时间可随要使用的酸或碱试剂以及溶剂变化，但它通常为0.1-100小时，优选0.1-10小时。
可按照本来已知的方法消除氨基保护基团。
可按照下面的流程2或类似于它的方法制备要在上述流程1中用作起始化合物的化合物1。
流程2
Figure S2006800139906D00261
其中R7为任选取代的C1-10烷基，L为离去基团(例如取代的磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基)、卤原子(例如氯、溴))，其它符号如上面所定义。
对于R7的任选取代的C1-10烷基，可提到为上述R6列举的那些。
例如，可通过使用氰化剂来氰化化合物11制备化合物1。对于这里要使用的氰化剂，可提到常规氰化剂，如氰化钾、三甲基硅烷腈(trimethysilanecarbonitrile，TMSCN)等。当使用氰化钾作为氰化剂时，通过加入四丁基溴化铵等可提高反应效率，当使用三甲基硅烷腈时，通过加入四丁基氟化铵(TBAF)可提高反应效率。
例如，可通过将化合物10的羟基转化成离去基团来制备化合物11。可按照常规方法进行到离去基团的转化，例如，通过在合适的碱存在下与甲磺酰氯反应，或通过在合适的碱存在下与亚硫酰二氯反应等。对于用于到离去基团的转化的合适碱，例如，可提到N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、三乙胺(TEA)、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。
例如，可通过保护化合物9的氨基制备化合物10。可按照本来已知的方法进行氨基的保护。
例如，通过对化合物8进行还原反应，从而将5-位取代基(即氰基)和3-位取代基(即取代的羰氧基)分别转化成氨基甲基和羟基甲基来制备化合物9。氰基的还原反应和取代羰氧基的还原反应可依次或同时进行。当还原反应依次进行时，可首先进行还原反应中的任何一个，必要时，可分离并纯化一个还原反应结束时得到的中间体，然后可对该中间体进行另一还原反应。可在不反面影响反应的溶剂中在还原剂存在下按照常规方法进行这种还原反应。
对于还原剂，例如，可提到金属氢化物化合物如双(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBALH)等；金属氢化物络合物化合物如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢化铝钠等；等等。
要使用的还原剂的数量通常为0.1-20mol每1mol化合物8。
对于不会反面影响反应的溶剂，例如，使用醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇等；芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；脂肪烃如己烷、庚烷等；醚如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二烷、二甲氧基乙烷等；酯如醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸正丁酯、醋酸叔丁酯等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。可以以适当比例以两种或多种的混合物形式使用这些溶剂。
反应温度通常为-70℃-150℃，优选-20℃-100℃。
反应时间通常为0.1-100小时，优选0.1-40小时。
还可在金属催化剂(例如，钯-碳、钯黑、氯化钯、氧化铂、铂黑、铂-钯、阮内镍、阮内钴)和氢源存在下在不会反面影响反应的溶剂中进行氰基的还原反应。
对每1mol化合物8而言，要使用的金属催化剂的数量通常为0.001-1000mol，优选0.01-100mol。
对于氢源，例如，可提到氢气、甲酸、甲酸的胺盐、亚膦酸盐、肼等。对于不会反面影响反应的溶剂，例如，可提到甲醇、四氢呋喃、N，N-二甲基乙酰胺等。
必要时，这种反应可在氨(例如，氨水、氨-甲醇)存在时进行。在氨存在时的反应抑制了副反应，可高收率地制备化合物9。
例如，可通过氧化化合物7制备化合物8。在不会反面影响反应的溶剂(例如二烷、丙酮)中在氧化剂(例如稀硝酸、硝酸铈铵(CAN))存在时按照常规方法进行氧化反应。
例如，可按照本来已知的方法由化合物4和化合物6制备化合物7，如“Shin Jikken Kagaku Kouza(The Chemical Society of Japan ed.)，Vol.14，Synthesis and Reaction of Organic Compound IV，Maruzen(1978)，2057页中描述的Hantzch吡啶合成方法或类似于它的方法。
可按照本来已知的方法例如对化合物2和化合物3进行已知的Knoevenagel缩合来制备化合物4。
可按照本来已知的方法，如Synthesis，(1999)，vol.11，1951-1960页；Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1，(2002)，1663-1671页等中描述的方法或类似于它们的方法，通过化合物5与氨或铵盐的反应来制备化合物6。
可通过本来已知的方法制备上述化合物2、化合物3和化合物5。
可按照下面的流程3或类似于它的方法制备其中X为-OR8[R8为任选取代的烃基或任选取代的杂环基]的作为式(I)化合物的化合物(I-b)。
对于R8的任选取代的烃基或任选取代的杂环基，可分别提到为上述R6列举的那些。
流程3
其中Dox为(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基，其它符号如上面所定义。
在这种方法中，化合物12被酯化，必要时，同时或随后消除氨基保护基团得到化合物(I-b)。
对于酯化，可提到本来已知的方法，如利用醇(R8-OH)的酯化、利用O-烷基化试剂(R8-L)的酯化等。
可通过使化合物12与醇在酸性催化剂或脱水试剂存在下按照常规方法进行用醇的酯化。尽管这种反应通常在不会反面影响反应的溶剂中进行，但醇本身可用作溶剂。
对于酸性催化剂，可提到在缩合中通常用作酸性催化剂的酸，如盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、氟化硼醚合物等。
对于每1mol化合物12，要使用的酸性催化剂的数量优选为约0.05-约50mol。
对于脱水剂，可提到能活化化合物12的试剂(例如二环己基碳二亚胺(DCC)、三氟乙酐)、能活化醇的试剂(例如有机磷化合物(例如三苯膦)和亲电子试剂(例如偶氮二羧酸二乙酯)等。
对于每1mol化合物12，要使用的脱水剂的数量优选为约1-约50mol。
对于不会反面影响反应的溶剂，例如，可提到醚如二乙醚、四氢呋喃、二烷等；卤化烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等；亚砜如二甲亚砜等；等等。这些溶剂可以以合适的比例混合。
反应温度通常为-30℃到150℃。
反应时间通常为0.5-20小时。
按照常规方法进行利用O-烷基化试剂的酯化，例如，在不会反面影响反应的溶剂中在碱的存在下使用O-烷基化试剂。
对于碱，可提到通常用于羧基的O-烷基化的碱，如胺(例如三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺)；碱金属盐(例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾)；等。
对于每1mol化合物12，要使用的O-烷基化试剂和碱的各自的数量优选为约1到约50mol。
对于不会反面影响反应的溶剂，例如，可提到醚如四氢呋喃、二烷等；卤化烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯、二甲苯等；酰胺如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜如二甲亚砜等；等等。这些溶剂可以以合适的比例混合使用。
反应温度通常为-30℃到100℃。
反应时间通常为0.5-20小时。
可按照本来已知的方法消除氨基保护基团。
可按照下面的流程4或类似于它的方法制备其中X为-NR4R5的作为式(I)化合物的化合物(I-c)。
流程4
Figure S2006800139906D00301
其中每个符号都如上面所定义。
在这种方法中，使化合物12与化合物13缩合，然后消除氨基保护基团得到化合物(I-c)。
按照常规方法例如常规的肽偶联方法进行缩合。对于这种方法，例如，可提到使用缩合剂的化合物12与化合物13的直接缩合、化合物12的反应衍生物与化合物13的反应等。
对于缩合剂，例如，可提到碳二亚胺缩合试剂如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、它们的盐酸盐等；磷酸缩合试剂如氰基磷酸二乙酯、二苯基磷酰叠氮化物等；羰基二咪唑、2-氯-1，3-二甲基咪唑四氟硼酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)等。
对于用于使用缩合剂的反应的溶剂，例如，可提到酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；亚砜如二甲基亚砜等；卤化烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、二乙醚、二甲氧基乙烷等；酯如醋酸甲酯、醋酸乙酯等；腈如乙腈、丙腈等；水等。这些溶剂可以以合适的比例以混合物的形式使用。
对于每1mol化合物12，要使用的化合物13的数量通常为1-10mol，优选1-3mol。
对于每1mol化合物12，要使用的缩合剂的数量通常为0.1-10mol，优选0.3-3mol。
当使用碳二亚胺缩合剂作为缩合剂时，可在需要时通过使用合适的缩合促进剂(例如1-羟基-7-氮杂苯并三唑、1-羟基苯并三唑、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺)提高反应效率。另外，当使用HATU或磷酸缩合试剂作为缩合试剂时，可通过使用有机胺碱如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺等提高反应效率。
对于每1mol化合物12，要使用的上述缩合促进剂和有机胺碱各自的数量通常为0.1-10mol，优选0.3-3mol。
反应温度通常为-30℃到120℃，优选-10℃到100℃。
反应时间通常为0.5-60小时。
作为化合物12的反应衍生物，例如，可提到酸酐、酰基卤(例如酰基氯、酰基溴)、imidazolide、混合酸酐(例如与碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸异丁酯的酐)等。
例如，当使用酸酐或酰基卤时，通常在不会反面影响反应的溶剂中在碱存在下进行反应。
对于碱，例如，可提到胺如三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、4-二甲基氨基吡啶等；碱金属盐如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等；等等。
对于不会反面影响反应的溶剂，例如，可提到酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；亚砜如二甲基亚砜等；卤化烃如氯仿、二氯甲烷等；芳香烃如苯、甲苯等；醚如四氢呋喃、二烷、二乙醚、二甲氧基乙烷等；酯如醋酸甲酯、醋酸乙酯等；腈如乙腈、丙腈等；水等。这些溶剂可以以合适的比例以混合物的形式使用。
当使用上述酰胺作为不会反面影响反应的溶剂时，还可在没有碱时进行反应。
对于每1mol化合物12，要使用的化合物13的数量通常为1-10mol，优选1-5mol。
对于每1mol化合物12，要使用的碱的数量通常为1-10mol，优选1-5mol。
反应温度通常为-30℃到100℃，优选-10℃到100℃。
反应时间通常为0.5-30小时。
当使用混合酸酐时，使化合物12与氯碳酸酯(例如氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸异丁酯)在碱的存在下反应，并使得到的化合物与化合物13反应。
对于这里要使用的碱，例如，可提到为用于化合物12的酸酐或酰基卤与化合物13的反应的碱在上文中列举的那些。
对于每1mol化合物12，要使用的化合物13的数量通常为1-10mol，优选1-5mol。
对于每1mol化合物12，要使用的碱的数量通常为1-10mol，优选1-3mol。
反应温度通常为-30℃到120℃，优选-10℃到100℃。
反应时间通常为0.5-20小时。
当使用imidazolide时，由化合物12和例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)得到相应的imidazolide，然后使它与化合物13反应。
对于每1mol化合物12，要使用的化合物13的数量通常为1-10mol，优选1-5mol。
对于每1mol化合物12，要使用的碱的数量通常为1-10mol，优选1-3mol。
反应温度通常为-30℃到120℃，优选-10℃到100℃。
反应时间通常为0.5-20小时。
可按照本来已知的方法消除氨基保护基团。
可通过已知的分离和纯化手段分离和纯化这样得到的化合物(I)，手段如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱法等。
当以游离化合物形式得到化合物(I)时，可按照本来已知的方法或类似于它的方法将它转化成目标盐，当以盐形式得到化合物(I)时，可按照本来已知的方法或类似于它的方法将它转化成游离化合物或目标盐。
当化合物(I)包含光学异构体、立体异构体、位置异构体或旋转异构体时，这些也包括在化合物(I)中，并可按照本来已知的合成方法和分离方法作为单一产品得到。例如，当化合物(I)具有光学异构体时，从这种化合物中拆分的光学异构体也包括在化合物(I)中。
可按照本来已知的方法制备光学异构体。具体地说，按照常规方法使用旋光合成中间体或对最终外消旋产物进行旋光拆分得到光学异构体。
旋光拆分的方法可为本来已知的方法，如分级重结晶法、手性柱法、非对映体方法等。
1)分级重结晶法
形成外消旋物与旋光化合物(例如(+)-扁桃酸、(-)-扁桃酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-苯乙胺、(-)-1-苯乙胺、辛可宁、(-)-辛可尼丁、马钱子碱)的盐，通过分级重结晶法分离，并通过在需要时的中和步骤得到游离光学异构体。
2)手性柱法
将外消旋物或其盐施加到用于分离光学异构体的柱(手性柱)上进行分离。在液相色谱法情况下，例如，将光学异构体的混合物施加到手性柱如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation制造)、CHIRAL系列(Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制造)等上面，并用水、各种缓冲液(例如磷酸盐缓冲液)和有机溶剂(例如乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、三氟乙酸、二乙胺)单独或混合地冲洗以分离光学异构体。在气相色谱情况下，例如，使用手性柱如CP-Chirasil-DeX CB(GL Sciences Inc.制造)等进行分离。
3)非对映体方法
通过与旋光试剂的化学反应将外消旋混合物制备成非对映混合物，通过典型的分离手段(例如分级重结晶、色谱法)等将其制备成单一物质，并进行化学处理如水解等来分离旋光试剂部分，于是得到光学异构体。例如，当化合物(I)在分子中包含羟基或伯或仲氨基时，对化合物和旋光有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]、(-)-甲氧基乙酸)等进行缩合分别得到它的酯形式非对映体或酰胺形式非对映体。当化合物(I)具有羧基时，对这种化合物和旋光胺或旋光醇进行缩合分别得到它的酰胺形式非对映体或酯形式非对映体。通过酸性水解或碱性水解将分离的非对映体转化成原始化合物的光学异构体。
化合物(I)可为晶体形式。
可按照本来已知的结晶方法通过使化合物(I)结晶来制备化合物(I)的晶体(下文中有时称为本发明的晶体)。
结晶方法的例子包括从溶液结晶、从蒸汽结晶、从熔体形式结晶等。
“从溶液结晶”通常为包括通过改变化合物溶解度涉及因素(溶剂组成、pH、温度、离子强度、氧化还原态等)或溶剂数量来转变非饱和状态到过饱和状态的方法。具体地说，例如，可提到浓缩方法、退火方法、反应方法(扩散方法、电解方法)、水热生长方法、熔剂方法等。要使用的溶剂的例子包括芳香烃(例如苯、甲苯、二甲苯)、卤化烃(例如二氯甲烷、氯仿)、饱和烃(例如己烷、庚烷、环己烷)、醚(例如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二烷)、腈(例如乙腈)、酮(例如丙酮)、亚砜(例如二甲亚砜)、酰胺(例如N，N-二甲基甲酰胺)、酯(例如醋酸乙酯)、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇)、水等。这些溶剂可单独使用，或以合适的比例组合两种或多种使用(例如1∶1到1∶100(体积比))。
“从蒸汽结晶”为例如蒸发方法(密封管方法、气流方法)、气相反应方法、化学转送方法等。
“从熔体形式结晶”为例如常规冷冻方法(Czockralski方法，温度梯度方法，Bridgman方法)、区域熔融方法(区域拉平方法、浮动区域方法)、特殊生长方法(VLS方法、液相外延生长法)等。
结晶方法的优选例子包括这样一种方法，包括在20-120℃的温度下在合适的溶剂(例如醇，如甲醇、乙醇等)中溶解化合物(I)或其盐，和冷却得到的溶液到不高于溶解温度的温度(例如，0-50℃，优选0-20℃)等。
这样得到的本发明的晶体可通过例如过滤等来分离。
在本说明书中，熔点指使用例如微熔点测量装置(Yanako，MP-500D或Buchi，B-545)或DSC(差示扫描量热法)设备(SEIKO，EXSTAR6000)等测量的熔点。
通常，熔点随测量装置、测量条件等变化。本说明书中的晶体可能表现出本说明书所述的不同熔点，但只要它在正常误差范围内即可。
本发明的晶体物理化学性质(例如熔点、溶解性、稳定性)和生物学性质(例如药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄)、效力表达)优良，能很好地用作药物。
实施例
通过参考下面的参考实施例、实施例、实验实施例和配方实施例更详细地说明本发明，这些例子都不应被视为限制性的。可在不脱离本发明范围的范围内改变本发明。
参考实施例和实施例中的缩写表示如下：
s：单峰，d：双峰，t：三重峰，q：四重峰，m：多重峰，J：耦合常数。
在实施例中，室温指10-30℃的温度，％指重量百分比，除非另外指明。
在下面的参考实施例和实施例中，使用Waters Corporation ZQ，ZMP或SHIMADZU CORPORATION LCMS-2010A通过电喷雾电离方法测量质谱(MS)。对于通过硅胶柱色谱法的纯化，使用快速色谱法(流动相：选自己烷、醋酸乙酯和甲醇的溶剂或它们的混合溶剂)。对于通过HPLC的纯化，使用Gilson，Inc.高通量纯化系统(YMC Combiprep Hydrosphere C18，S-5μm，50×20mm；流动相：从2％乙腈、98％水和0.1％三氟乙酸到95％乙腈、5％水和0.1％三氟乙酸的梯度洗脱)。
表1
Figure S2006800139906D00352
参考实施例1 [5-{[(叔-丁氧基羰基)氨基]甲基}-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲 基苯基)吡啶-3-基]乙酸
步骤A.5-氰基-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲 酯
使用Dean-Stark收集器在回流下加热按照类似于EP135252A2(Ex.Y)的方法制备的5-甲基-3-氧代己腈(5.0g，40mmol)、对-甲苯甲醛(4.8g，40mmol)、哌啶(0.34g，4.0mmol)、乙酸(0.48g，8.0mmol)和甲苯(200mL)的混合物12小时。使反应混合物冷却到室温，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将得到的残余物溶解在甲醇(50mL)中，加入3-氨基巴豆酸甲酯(4.6g，40mmol)，并在回流下加热混合物6小时。在减压下浓缩反应混合物，并通过硅胶柱色谱法纯化残余物得到标题化合物(7.45g，收率57％)，为无色晶体。
熔点：171℃。
步骤B.5-氰基-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)烟酸甲酯
向5-氰基-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(75.5g，0.23mol)在丙酮(500mL)中的冰冷溶液中滴加硝酸铈铵(319g，0.58mol)在水(300mL)中的溶液。在冰冷却下搅拌得到的混合物1小时，并在减压下浓缩。在乙酸乙酯和水之间分配残余物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。由己烷结晶残余物得到标题化合物(69.4g，收率93％)，为白色粉末。
MS 323(M+1)。
步骤C.5-(氨基甲基)-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)烟酸甲酯
在室温下在密封管中在0.3-0.5MPa的氢气气氛中搅拌5-氰基-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)烟酸甲酯(1.00g，3.10mmol)、阮内镍(4mL)、25％氨水(6mL)、四氢呋喃(15mL)和甲醇(45mL)的混合物6小时。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。在乙酸乙酯和10％碳酸钾水溶液之间分配残余物。用饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物得到标题化合物(0.97g，收率95％)，为浅黄色晶体。
步骤D.{[5-(羟基甲基)-2-异丁基-6-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基} 氨基甲酸叔丁酯
将5-(氨基甲基)-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)烟酸甲酯(9.3g，29mmol)在甲苯(150mL)中的溶液冷却到-78℃，并在30分钟内滴加1M氢化二异丁基铝甲苯溶液(100mL，100mmol)。使得到的混合物升温，并在0℃下加入丙酮(10mL)和十水合硫酸钠(40g)。在室温下搅拌反应混合物过夜，并滤出不溶材料，用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤溶液，加入1N氢氧化钠水溶液(30mL，30mmol)和二碳酸二叔丁酯(6.9mL，30mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟。依次用水和饱和盐水洗涤反应混合物，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物得到标题化合物(8.5g，收率75％)，为无色晶体。
MS 399(M+1)。
步骤E.{[5-(氰基甲基)-2-异丁基-6-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基} 氨基甲酸叔丁酯
向{[5-(羟基甲基)-2-异丁基-6-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(17.4g，43mmol)、三乙胺(15mL，108mmol)和四氢呋喃(150mL)的冰冷混合物中滴加甲磺酰氯(4.0mL，52mmol)，并在0℃下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩得到[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-6-异丁基]-2-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基甲磺酸酯，为粗产物(20g)。将粗产物(20g)溶解在乙腈(300mL)中，依次加入三甲基硅烷腈(6.7mL，50mmol)然后是1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(50mL，50mmol)。在室温下搅拌得到的混合物1小时，并在减压下浓缩。向残余物中加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取物，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。用己烷和二乙醚的混合物洗涤残余物得到标题化合物(15.6g，收率89％)，为白色粉末。
MS 408(M+1)。
步骤F.[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-6-异丁基]-2-甲基-4-(4-甲基苯 基)吡啶-3-基]乙酸
将{[5-(氰基甲基)-2-异丁基-6-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(14.5g，36mmol)悬浮在6N盐酸(150mL)中，并在90℃下搅拌悬浮液20小时。使反应混合物冷却到室温，并用二乙醚洗涤。用8N氢氧化钠水溶液碱化水层(pH8)，并加入乙酸乙酯(200mL)和二碳酸二叔丁酯(10mL，44mmol)。在室温下搅拌混合物1小时。用盐酸中和反应混合物并分配。用乙酸乙酯萃取水层，并合并有机层和萃取物。用饱和盐水洗涤混合物，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(14.0g，收率92％)，为白色粉末。
MS 427(M+1)。
参考实施例2[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-6- 新戊基吡啶-3-基]乙酸
步骤A.2-(3.3-二甲基丁酰基)-3-(4-甲基苯基)丙烯腈
使用Dean-Stark收集器在回流下加热按照类似于EP135252A2(Ex.V)的方法制备的5，5-二甲基-3-氧代己腈(302g，2.2mol)、对-甲苯甲醛(256mL，2.2mol)、哌啶(22mL，0.22mol)、乙酸(25mL，0.43mol)和甲苯(1.4L)的混合物8小时。使反应混合物冷却到室温，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发溶剂，由己烷-甲苯重结晶残余物得到标题化合物(390g，收率75％)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10(9H，s)，2.44(3H，s)，2.81(2H，s)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，8.13(1H，s)。
步骤B.5-氰基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸叔 丁酯
在80℃下搅拌2-(3，3-二甲基丁酰基)-3-(4-甲基苯基)丙烯腈(495g，2.1mol)、3-氨基丁-2烯酸叔丁酯(354g，2.3mol)和乙酸(2.5L)的混合物30分钟。用冰冷却反应混合物，并通过过滤收集沉淀的晶体，用75％乙醇水溶液洗涤，干燥得到标题化合物(611g，收率78％)，为无色晶体。
熔点：202℃。
步骤C.5-氰基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基烟酸叔丁酯
通过类似于参考实施例1的步骤B的方法由5-氰基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸叔丁酯(152g，0.40mol)得到标题化合物(134g，收率89％)，为白色粉末。
MS 379(M+1)。
步骤D.5-氰基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基烟酸
在50℃下搅拌5-氰基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基烟酸叔丁酯(20g，53mmol)在三氟乙酸(50mL)中的溶液12小时。在减压下浓缩反应混合物，由己烷-乙酸乙酯结晶残余物得到标题化合物(12.1g，收率71％)，为白色粉末。
MS 323(M+1)。
步骤E.5-(羟基甲基)-6-甲基-4-(4-甲基苯基)-2-新戊基烟腈
向5-氰基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基烟酸(0.83g，2.6mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(0.02mL)和四氢呋喃(20mL)的冰冷混合物中滴加草酰氯(0.39g，3.1mmol)。在5℃下搅拌得到的混合物30分钟，并在减压下浓缩。将残余物溶解在四氢呋喃(10mL)和1，2-二甲氧基乙烷(10mL)的混合物中并用冰冷却。向冰冷却的溶液中加入四氢硼酸钠(0.34g，9.0mmol)，并搅拌混合物。向混合物中滴加甲醇(3mL)，在室温下搅拌混合物30分钟，并在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物得到标题化合物(0.69g，收率87％)，为无色晶体。
MS 309(M+1)。
步骤F.{[5-(羟基甲基)-6-甲基-4-(4-甲基苯基)-2-新戊基吡啶-3-基]甲基} 氨基甲酸叔丁酯
在室温下在密封管中在0.3-0.5MPa的氢气气氛中搅拌5-(羟基甲基)-6-甲基-4-(4-甲基苯基)-2-新戊基烟腈(0.61g，2.0mmol)、阮内镍(2mL)、25％氨水(2mL)和甲醇(50mL)的混合物1小时。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。将残余物溶解在四氢呋喃(100mL)中，向其中加入二碳酸二叔丁酯(0.50mL，2.2mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，并由二异丙醚-乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(0.67g，收率82％)，为白色粉末。
MS 413(M+1)。
步骤G.{[5-(氰基甲基)-6-甲基-4-(4-甲基苯基)-2-新戊基吡啶-3-基]甲基} 氨基甲酸叔丁酯
通过类似于参考实施例1的步骤E的方法由{[5-(羟基甲基)-6-甲基-4-(4-甲基苯基)-2-新戊基吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(6.0g，15mmol)得到标题化合物(5.7g，收率93％)，为无色晶体。
MS 422(M+1)。
步骤H.[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-甲基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊 基吡啶-3-基]乙酸
通过类似于参考实施例1的步骤F的方法由{[5-(氰基甲基)-6-甲基-4-(4-甲基苯基)-2-新戊基吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(15.5g，37mmol)得到标题化合物(13.0g，收率80％)，为白色粉末。
MS 441(M+1)。
参考实施例3 [5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯 基)吡啶-3-基]乙酸
步骤A.5-甲基-3-氧己酸甲酯
在氮气气氛中，向碳酸二甲酯(6.3g，70mmol)在1，4-二烷(15mL)中的溶液中加入氢化钠(2.2g，55mmol)，并在回流下加热混合物。将4-甲基-2-戊酮(2.5g，25mmol)在1，4-二烷(5mL)中的溶液滴加到悬浮液中，并在回流下加热混合物3小时。将反应混合物倒入到冰水中，用己烷洗涤混合物，用1N盐酸中和，并用二乙醚萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(3.9g，收率98％)，为橙色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(6H，d，J＝6.6Hz)，2.10-2.25(1H，m)，2.42(2H，d，J＝7.0Hz)，3.44(2H，s)，3.74(3H，s)。
步骤B.3-氨基-5-甲基己-2-烯酸甲酯
使用Dean-Stark收集器在回流下加热5-甲基-3-氧代己酸甲酯(4.0g，25mmol)、醋酸铵(9.8g，25mmol)、乙酸(1.5mL，25mmol)和甲苯(200mL)的混合物12小时。使反应混合物冷却到室温，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物得到标题化合物(3.0g，收率75％)，为浅黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.94(6H，d，J＝6.4Hz)，1.80-1.95(1H，m)，1.95-2.00(2H，m)，3.65(3H，s)，4.52(1H，s)。
步骤C.5-氰基-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)烟酸甲酯
通过类似于参考实施例1的步骤A的方法由5-甲基-3-氧代己腈(2.5g，20mmol)、对甲苯甲醛(2.4g，20mmol)和3-氨基-5-甲基己-2-烯酸甲酯(3.1g，20mmol)得到5-氰基-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯，为粗产物。通过类似于参考实施例1的步骤B的方法由粗产物得到标题化合物(4.8g，收率65％)，为白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(6H，d，J＝6.8Hz)，1.00(6H，d，J＝6.8Hz)，2.17-2.34(2H，m)，2.40(3H，s)，2.73(2H，d，J＝7.4Hz)，2.97(2H，d，J＝7.2Hz)，3.57(3H，s)，7.27(4H，s)。
步骤D.5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)烟 酸甲酯
通过类似于参考实施例1的步骤C的方法由5-氰基-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)烟酸甲酯(4.8g，13mmol)得到5-(氨基甲基)-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)烟酸甲酯，为粗产物。在室温下向粗产物在四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(3.4g，16mmol)，搅拌混合物30分钟，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物得到标题化合物(5.8g，收率95％)，为白色粉末。
MS 469(M+1)。
步骤E.{[5-(羟基甲基)-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}氨 基甲酸叔丁酯
将5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)烟酸甲酯(5.4g，12mmol)在甲苯(50mL)中的溶液冷却到-78℃，在30分钟内滴加1.5M氢化二异丁基铝甲苯溶液(35mL，52mmol)。在-78℃下搅拌得到的混合物30分钟，使其升温到0℃并搅拌30分钟。向反应混合物中加入甲醇(1mL)，并搅拌混合物15分钟。进一步加入十水合硫酸钠(17g)，并搅拌混合物1小时。滤出不溶物质，并用乙酸乙酯洗涤。合并滤液和洗涤溶液，在减压下浓缩混合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物得到标题化合物(2.5g，收率49％)。
MS 441(M+1)。
步骤F.{[5-(氰基甲基)-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}氨 基甲酸叔丁酯
通过类似于参考实施例1的步骤E的方法由{[5-(羟基甲基)-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(2.5g，5.7mmol)得到标题化合物(2.4g，收率94％)，为白色粉末。
MS 450(M+1)。
步骤G.[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)吡 啶-3-基]乙酸
通过类似于参考实施例1的步骤F的方法由{[5-(氰基甲基)-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(2.4g，5.3mmol)得到标题化合物(1.7g，收率67％)，为白色粉末。
MS 469(M+1)。
参考实施例4 [5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6- 新戊基吡啶-3-基]乙酸
步骤A.3-氨基戊-2-烯酸甲酯
使用Dean-Stark收集器在回流下加热3-氧代戊酸甲酯(3.3g，25mmol)、醋酸铵(9.8g，127mmol)、乙酸(1.45mL，25mmol)和甲苯(200mL)的混合物12小时。使反应混合物冷却到室温，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物，为粗产物(2.5g)。
步骤B.5-氰基-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲 酯
使用Dean-Stark收集器在回流下加热5，5-二甲基-3-氧代己腈(3.5g，19mmol)、对甲苯甲醛(2.3g，19mmol)、哌啶(0.19mL，1.9mmol)、乙酸(0.22mL，3.9mmol)和甲苯(200mL)的混合物3小时。使反应混合物冷却到室温，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩得到2-(3，3-二甲基丁酰基)-3-(4-甲基苯基)丙烯腈，为粗产物(5.7g)。将粗产物(5.7g)和参考实施例4步骤A中得到的粗产物(2.5g)溶解在乙酸(15mL)中，在80℃下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应混合物，并在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配残余物。用饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，并由己烷-乙酸乙酯结晶得到标题化合物(3.1g，收率45％)，为白色粉末。
熔点：126℃。
步骤C.5-氰基-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基烟酸甲酯
在室温下向5-氰基-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(3.0g，8.6mmol)在丙酮(75mL)中的溶液中滴加硝酸铈铵(11.8g，21mmol)在水(15mL)中的溶液。在室温下搅拌得到的混合物5分钟，在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。由己烷-乙酸乙酯结晶残余物得到标题化合物(2.5g，收率83％)，为白色粉末。
MS 351(M+1)。
步骤D.5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基烟酸甲酯
在室温下在密封管中在0.3-0.5MPa的氢气气氛中搅拌5-氰基-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基烟酸甲酯(1.0g，2.9mmol)、阮内镍(5mL)、25％氨水(5mL)和甲醇(50mL)的混合物1小时。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化残余物得到标题化合物(1.00g，收率99％)，为白色粉末。
MS 355(M+1)。
步骤E.{[6-乙基-5-(羟基甲基)-4-(4-甲基苯基)-2-新戊基吡啶-3-基]甲基} 氨基甲酸叔丁酯
将5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基烟酸甲酯(0.50g，1.4mmol)在甲苯(10mL)中的溶液冷却到-78℃，在30分钟内滴加1M氢化二异丁基铝甲苯溶液(3.3mL，4.9mmol)。使得到的混合物升温并在0℃下搅拌15分钟。向反应混合物中加入异丙醇(2mL)，然后加入四氢呋喃(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)。在室温下搅拌混合物5分钟。向反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.49mL，2.1mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。由己烷结晶残余物得到标题化合物(0.48g，收率80％)，为无色晶体。
MS 427(M+1)。
步骤F.{[5-(氰基甲基)-6-乙基-4-(4-甲基苯基)-2-新戊基吡啶-3-基]甲基} 氨基甲酸叔丁酯
向{[6-乙基-5-(羟基甲基)-4-(4-甲基苯基)-2-新戊基吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(2.0g，4.8mmol)、三乙胺(1.3mL，9.6mmol)和四氢呋喃(40mL)的冰冷却混合物中滴加甲磺酰氯(0.56mL，7.2mmol)。使混合物升温到室温，并搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩得到[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]甲基甲磺酸酯，为粗产物(2.6g)。将粗产物(2.6g)溶解在乙腈(40mL)和四氢呋喃(40mL)的混合物中，向其中依次加入三甲基硅烷腈(0.77mL，5.7mmol)和1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(5.7mL，5.7mmol)。在室温下搅拌得到的混合物10分钟，并在减压下浓缩。在乙酸乙酯和饱和盐水之间分配残余物，并用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，由己烷-乙酸乙酯结晶得到标题化合物(1.9g，收率92％)，为白色粉末。
MS 436(M+1)。
步骤G.[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊 基吡啶-3-基]乙酸
将{[5-(氰基甲基)-6-乙基-4-(4-甲基苯基)-2-新戊基吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(1.9g，4.3mmol)悬浮在6N盐酸(100mL)中，并在90℃下搅拌悬浮液24小时。在减压下浓缩反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配残余物。用饱和碳酸氢钠水溶液碱化水层，并加入四氢呋喃(200mL)和二碳酸二叔丁酯(1.5mL，6.5mmol)。在室温下搅拌混合物17小时。用1N盐酸酸化反应混合物并分配。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层和萃取物，用饱和盐水洗涤混合物，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(1.8g，收率94％)，为白色粉末。
MS 455(M+1)。
参考实施例5 1-{[5-(氨基甲基)-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3- 基]乙酰基}-L-脯氨酰胺(prolinamide)二盐酸盐
步骤A.{[5-{2-[(2S)-2-(氨基羰基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-2-异丁基 -6-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
在室温下搅拌[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸(0.50g，1.2mmol)、L-脯氨酰胺(0.32g，2.8mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(1.1g，2.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物16小时。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物得到标题化合物(0.49g，收率81％)，为白色粉末。
MS 523(M+1)。
步骤B.1-{[5-(氨基甲基)-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙 酰基}-L-脯氨酰胺二盐酸盐
在室温下搅拌{[5-{2-[(2S)-2-(氨基羰基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-2-异丁基-6-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.48g，0.90mmol)和4N氯化氢1，4-二烷溶液(5mL)的混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，用二异丙醚洗涤残余物得到标题化合物(0.37g，收率82％)，为白色粉末。
MS 423(M+1)。
参考实施例6 8-{[5-(氨基甲基)-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3- 基]乙酰基}六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-4(3H)-酮二盐酸盐
步骤A.8-苄基六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-4(3H)-酮
向通过类似于J.Med.Chem.1993，36，2075-2083中所述方法的方法制备的(4-苄基哌嗪-2-基)甲醇(6.4g，30mmol)、水(100mL)和四氢呋喃(100mL)的混合物中依次加入碳酸钾(8.3g，60mmol)和氯乙酰氯(3.6mL，45mmol)，并在室温下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配残余物。用饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将残余物溶解在乙醇(100mL)中，加入氢氧化钾(2g)，并在50℃下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物，并在乙酸乙酯和水之间分配残余物。用饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(2.6g，收率35％)，为黄色油。
MS 247(M+1)。
步骤B.六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-4(3H)-酮盐酸盐
向8-苄基六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-4(3H)-酮(2.6g，10.5mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入甲酸铵(3.0g)和钯-碳(10％，1.5g)，并在80℃下搅拌混合物15分钟。使反应混合物冷却到室温，并过滤除去钯-碳。在减压下浓缩滤液，并向残余物中加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液。通过过滤收集沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤，并在减压下干燥得到标题化合物(1.8g，收率93％)，为浅黄色粉末。
MS 157(M+1)。
步骤C.({2-异丁基-6-甲基-4-(4-甲基苯基)-5-[2-氧代-2-(4-氧代六氢吡嗪 并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基)乙基]吡啶-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
将[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸(0.43g，1.0mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并加入六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-4(3H)-酮盐酸盐(0.29g，1.5mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.57g，1.5mmol)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)，并在室温下搅拌混合物12小时。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。依次用1N盐酸和饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，并由己烷-二乙醚结晶得到标题化合物(0.42g，收率74％)，为白色粉末。
MS 565(M+1)。
步骤D.8-{[5-(氨基甲基)-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙 酰基}六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-4(3H)-酮二盐酸盐
将({2-异丁基-6-甲基-4-(4-甲基苯基)-5-[2-氧代-2-(4-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]嗪-8(1H)-基)乙基]吡啶-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.42g，0.74mmol)溶解在乙酸乙酯(2mL)中，加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)，在室温下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应混合物，并由己烷-二乙醚结晶得到标题化合物(0.39g，收率98％)，为白色粉末。
MS 465(M+1)。
参考实施例7 2-[5-(氨基甲基)-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3- 基]-N-[3-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺二盐酸盐
步骤A.{[2-异丁基-6-甲基-4-(4-甲基苯基)-5-(2-{[3-(甲基磺酰基)苯基] 氨基}-2-氧代乙基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
通过类似于参考实施例6的步骤C的方法由[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸(0.50g，1.17mmol)和3-甲基磺酰基苯胺盐酸盐(0.24g，1.17mmol)得到标题化合物(0.59g，收率87％)，为晶体。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.98(6H，d，J＝6.6Hz)，1.38(9H，s)，2.18-2.27(1H，m)，2.41(3H，s)，2.63(3H，s)，2.77(2H，d，J＝7.4Hz)，3.05(3H，s)，3.49(2H，s)，4.06(2H，d，J＝5.1Hz)，4.23(1H，s)，6.90(1H，m)，7.01(2H，d，J＝7.9Hz)，7.25(2H，d，J＝7.9Hz)，7.50(1H，t，J＝7.9Hz)，7.64-7.67(1H，m)，7.76(1H，d，J＝8.7Hz)，7.83(1H，t，J＝1.9Hz)。
步骤B.2-[5-(氨基甲基)-6-异丁基-2-甲基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3- 基]-N-[3-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺二盐酸盐
向{[2-异丁基-6-甲基-4-(4-甲基苯基)-5-(2-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.45g，0.78mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(10mL)，并在室温下搅拌混合物16小时。通过过滤收集沉淀的晶体，用乙酸乙酯洗涤，并由甲醇-乙酸乙酯重结晶得到标题化合物(0.31g，收率56％)，为晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.99(6H，d，J＝6.6Hz)，2.14-2.23(1H，m)，2.36(3H，s)，2.80(3H，s)，3.12-3.18(2H，m)，3.18(3H，s)，3.63(2H，s)，3.79-3.84(2H，m)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.55-7.64(2H，m)，7.70-7.74(1H，m)，8.16-8.18(1H，m)，8.37(3H，s)，10.6(1H，s)。
Figure S2006800139906D00471
表2
Figure S2006800139906D00472
实施例1 [5-(氨基甲基)-2-乙基-6-异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸
步骤A.5-氰基-2-乙基-6-异丁基-4-(4-甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲 酯
通过类似于参考实施例4的步骤A的方法由3-氧代戊酸甲酯(12.0g，92mmol)得到3-氨基戊-2-烯酸甲酯，为粗产物(11.5g)。使用Dean-Stark收集器在回流下加热5-甲基-3-氧代己腈(11.4g，91mmol)、对甲苯甲醛(11.0g，91mmol)、哌啶(0.90mL，9.1mmol)、乙酸(1.05mL，18mmol)和甲苯(200mL)的混合物12小时。使反应混合物冷却到室温，用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩得到2-(3-甲基丁酰基)-3-(4-甲基苯基)丙烯腈，为粗产物(21g)。将粗产物(21g)和上述3-氨基戊-2-烯酸甲酯粗产物(11.5g)溶解在乙酸(20mL)中，在90℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，用己烷洗涤得到的橙色油得到标题化合物(29.7g，收率96％)，为橙色油。
MS 339(M+1)。
步骤B.5-氰基-2-乙基-6-异丁基-4-(4-甲基苯基)烟酸甲酯
向5-氰基-2-乙基-6-异丁基-4-(4-甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(29.7g，88mmol)在丙酮(750mL)中的溶液中滴加硝酸铈铵(120g，0.21mol)在水(150mL)中的溶液。所得混合物在室温搅拌5分钟。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水依次洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，并由己烷结晶得到标题化合物(13.9g，收率47％)，为白色粉末。
MS 337(M+1)。
步骤C.5-(氨基甲基)-2-乙基-6-异丁基-4-(4-甲基苯基)烟酸甲酯
在50℃下在密封管中在0.3-0.5MPa的氢气气氛中搅拌5-氰基-2-乙基-6-异丁基-4-(4-甲基苯基)烟酸甲酯(22.7g，68mmol)、阮内镍(25mL)、25％氨水(25mL)和甲醇(200mL)的混合物4小时。过滤反应混合物，并在减压下浓缩滤液。将残余物溶解在1N盐酸中，并用乙酸乙酯洗涤溶液。分离水层，用5％氨水碱化，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(20.7g，收率90％)，为浅橙色油。
MS 341(M+1).
步骤D.{[6-乙基-5-(羟基甲基)-2-异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基} 氨基甲酸叔丁酯
将5-(氨基甲基)-2-乙基-6-异丁基-4-(4-甲基苯基)烟酸甲酯(20.6g，61mmol)在甲苯(280mL)中的溶液冷却到-78℃，并在90分钟内滴加1M氢化二异丁基铝甲苯溶液(141mL，0.21mmol)。在该温度下搅拌得到的混合物10分钟，依次加入乙酸乙酯(20mL)和十水合硫酸钠(69g)。使反应混合物升温到室温，并搅拌12小时。滤出不溶材料，用甲苯洗涤。合并滤液和洗涤溶液，并在减压下浓缩混合物。将残余物溶解在四氢呋喃(180mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(14.5mL，63mmol)，在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，由己烷-二异丙醚结晶残余物得到标题化合物(15.7g，收率63％)，为灰白色粉末。
MS 413(M+1)。
步骤E.{[5-(氰基甲基)-6-乙基-2-异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基} 氨基甲酸叔丁酯
向{[6-乙基-5-(羟基甲基)-2-异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(15.7g，38mmol)、三乙胺(10.6mL，76mmol)和四氢呋喃(150mL)的冰冷混合物中滴加甲磺酰氯(4.4mL，57mmol)，并在5℃下搅拌混合物30分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤萃取物，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩得到[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-乙基-6-异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基甲磺酸酯，为粗产物(23g)。将粗产物(23g)溶解在乙腈(150mL)和四氢呋喃(150mL)的混合物中，向其中依次加入三甲基硅烷腈(6.1mL，46mmol)和1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(46mL，46mmol)。在室温下搅拌得到的混合物30分钟，并在减压下浓缩。在乙酸乙酯和水之间分配残余物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物得到标题化合物(15.7g，收率98％)，为白色粉末。
MS 422(M+1)。
步骤F.[5-(氨基甲基)-2-乙基-6-异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸
将{[5-(氰基甲基)-6-乙基-2-异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(15.6g，37mmol)悬浮在6N盐酸(60mL)中，并在90℃下搅拌悬浮液24小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解在水(150mL)中，用乙酸乙酯洗涤溶液。在5℃下搅拌水层，用8N氢氧化钠水溶液中和。在同样的温度下搅拌得到的悬浮液2小时，通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，干燥得到得到标题化合物的一水合物(9.1g，收率72％)，为浅黄色粉末。
C21H28N2O2H2O的元素分析
计算值：C，70.36；H，8.44；N，7.81。
实验值：C，69.95；H，8.18；N，7.54。
MS 341(M+1)。
实施例2 [5-(氨基甲基)-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸二 盐酸盐
在室温下搅拌在参考实施例3中制备的[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸(0.05g，0.11mmol)和4N氯化氢1，4-二烷溶液(5mL)的混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物，并由二异丙醚研磨残余物得到标题化合物(0.048g，收率100％)，为浅黄色粉末。
MS 369(M+1)。
实施例3 [5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸 二盐酸盐
将在参考实施例4中制备的[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸(0.14g，0.31mmol)悬浮在6N盐酸(5mL)中，并在室温下搅拌悬浮液3小时。在减压下浓缩反应混合物，并由二异丙醚研磨残余物得到标题化合物(0.13g，收率99％)，为白色粉末。
MS 355(M+1)。
实施例4 [5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸
将[5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸二盐酸盐(1.0g，2.3mmol)溶解在水(2mL)中，在冰冷却下用4N氢氧化钠水溶液中和溶液。在5℃下搅拌得到的悬浮液1小时，通过过滤收集得到的晶体。用冷水洗涤得到的晶体，干燥得到标题化合物(0.69g，收率83％)，为白色粉末。
MS 355(M+1)。
将[5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸二盐酸盐(3.6g，8.4mmol)溶解在水(7.2mL)中，在冰冷却下用4N氢氧化钠水溶液中和溶液。在5℃下搅拌得到的悬浮液1小时，通过过滤收集得到的晶体。用冷水(5ml)洗涤得到的晶体三次，干燥得到标题化合物的一水合物(2.4g，收率80％)，为白色粉末。
C22H30N2O2H2O的元素分析
计算值：C，70.94；H，8.66；N，7.52。
实验值：C，71.12；H，8.52；N，7.45。
实施例5 N-(3-乙酰基苯基)-2-[5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新 戊基吡啶-3-基]乙酰胺二盐酸盐
步骤A.{[5-{2-[(3-乙酰基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-6-乙基-4-(4-甲基苯 基)-2-新戊基吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
向参考实施例4中制备的[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸(0.35g，0.77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中依次加入3-氨基苯乙酮(0.16g，1.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.2mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.44g，1.2mmol)。在室温下搅拌混合物17小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，并由二异丙醚-乙酸乙酯结晶得到标题化合物(0.36g，收率82％)，为白色粉末。
MS 572(M+1)。
步骤B.N-(3-乙酰基苯基)-2-[5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新 戊基吡啶-3-基]乙酰胺二盐酸盐
将{[5-{2-[(3-乙酰基苯基)氨基]-2-氧乙基}-6-乙基-4-(4-甲基苯基)-2-新戊基吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.32g，0.56mmol)溶解在4N氯化氢乙酸乙酯溶液(5mL)中，并在室温下搅拌溶液1小时。在减压下浓缩反应混合物，由二异丙醚-甲醇结晶残余物得到标题化合物(0.28g，收率90％)，为白色粉末。
MS 472(M+1)。
实施例6 1-{[5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙 酰基}-L-脯氨酰胺
步骤A.{[5-{2-[(2S)-2-(氨基羰基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-乙基 -4-(4-甲基苯基)-2-新戊基吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
按照类似于实施例5的步骤A的方法由参考实施例4中制备的[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸(0.12g，0.26mmol)和L-脯氨酰胺(0.046g，0.4mmol)得到标题化合物(0.49g，收率81％)，为白色粉末。
MS 551(M+1)。
步骤B.1-{[5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙 酰基}-L-脯氨酰胺
向{[5-{2-[(2S)-2-(氨基羰基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-6-乙基-4-(4-甲基苯基)-2-新戊基吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.14g，0.26mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液中加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(3mL)，并在室温下搅拌混合物3小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯洗涤混合物。用25％氨水溶液碱化水层(pH8.0)，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取物，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，并由己烷-二乙醚结晶得到标题化合物的一水合物(0.057g，收率42％)，为白色粉末。
C27H38N4O2H2O
计算值：C，69.20；H，8.60；N，11.96。
实验值：C，69.23；H，8.54；N，11.53。
MS 451(M+1)。
实施例7 2-[5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3- 基]-N-[3-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺二盐酸盐
步骤A.{[6-乙基-4-(4-甲基苯基)-5-(2-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-2-氧 代乙基)-2-新戊基吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯
向参考实施例4中制备的[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸(0.18g，0.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中依次加入3-甲基磺酰基苯胺盐酸盐(0.12g，0.59mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.2mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.23g，0.59mmol)。在室温下搅拌混合物17小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，并由二异丙醚-乙酸乙酯结晶得到标题化合物(0.19g，收率77％)，为浅黄色粉末。
MS 608(M+1)。
步骤B.2-[5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3- 基]-N-[3-(甲基磺酰基)苯基]乙酰胺二盐酸盐
通过类似于实施例5的步骤B的方法由{[6-乙基-4-(4-甲基苯基)-5-(2-{[3-(甲基磺酰基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)-2-新戊基吡啶-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.25mmol)得到标题化合物(0.12g，收率85％)，为浅黄色晶体。
MS 508(M+1)。
实施例8 [5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸 甲酯二盐酸盐
在80℃加热下搅拌[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸(0.20g，0.44mmol)和10％氯化氢甲醇溶液(3mL)的混合物3小时。浓缩反应混合物，并在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液之间分配。用饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物。向得到的无色油中加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(1mL)，并搅拌混合物。通过过滤收集沉淀晶体，用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(0.18g，收率91％)，为白色粉末。
MS 369(M+1)。
实施例9 [5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸 (5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯二盐酸盐
步骤A.[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊 基吡啶-3-基]乙酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯
在60℃下搅拌[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸(0.77g，1.7mmol)、4-(氯甲基)-5-甲基-1，3-间二氧杂环戊烯-2-酮(0.38g，2.5mmol)、碳酸钾(0.35g，2.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物2小时。在乙酸乙酯和水之间分配反应混合物。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，并由二异丙醚结晶得到标题化合物(0.67g，收率71％)，为白色粉末。
MS 567(M+1)。
步骤B.[5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸 (5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯二盐酸盐
按照类似于实施例2的方法由[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(0.63g，1.1mmol)得到标题化合物(0.60g，收率99％)，为白色粉末。
MS 467(M+1)。
实施例10 [(2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)-5-{2-[3-(甲基磺酰基)吡咯烷 -1-基]-2-氧代乙基}吡啶-3-基)甲基]胺二三氟乙酸盐
向[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸(0.060mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的0.12M溶液(0.5mL)中依次加入3-(甲基磺酰基)吡咯烷(0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的0.24M溶液(0.5mL)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.12mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的0.24M溶液(0.5mL)，并在室温下搅拌混合物17小时。用二氯甲烷(2mL)稀释反应混合物，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。分离有机层，加入三氟乙酸(1mL)，并在室温下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，通过HPLC纯化残余物得到标题化合物(0.035g，收率81％)。
MS 500(M+1)。
通过类似于实施例10的方法由[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸和对应于表3的胺或由该胺的盐制备的游离胺来制备实施例11-53的化合物。
Figure S2006800139906D00541
表3-1
Figure S2006800139906D00542
Figure S2006800139906D00551
表3-2
Figure S2006800139906D00552
Figure S2006800139906D00561
表3-3
Figure S2006800139906D00562
Figure S2006800139906D00571
表3-4
Figure S2006800139906D00572
通过类似于实施例10的方法由[5-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸和对应于表4的胺或由该胺的盐制备的游离胺来制备实施例54-94的化合物。
Figure S2006800139906D00581
表4-1
Figure S2006800139906D00582
Figure S2006800139906D00591
表4-2
Figure S2006800139906D00601
表4-3
Figure S2006800139906D00611
实验实施例1
在大鼠血浆中测定二肽基肽酶IV抑制活性
在30℃下使用96孔平底培养皿按照Raymond等的方法(Diabetes，vol.47，1253-1258页，1998)进行反应。将包含试验化合物的二甲基甲酰胺溶液(1μL)加入到水(69μL)、1M Tris-氯化氢缓冲液(10μL，pH 7.5)和1mMGly-Pro-p-NA水溶液(100μL)的混合物中制备混合溶液。将按照常规方法由SD大鼠的血液制备的血浆(20μL)加入到上述混合溶液中，在30℃下开始酶反应，在405nm的波长下使用微培养皿读数器测量0小时和1小时后的吸收率，确定增量(ΔODs)。同时，测定没有试验化合物时的反应混合物的吸收率增量(ΔODc)，和没有试验化合物和酶时的反应混合物的吸收率增量(ΔODb)，并由下式计算二肽基肽酶IV酶活性的抑制率：
{1-[(ΔODs-ΔODb)/(ΔODc-ΔODb)]}×100
试验化合物组的二肽基肽酶IV抑制活性用IC50值(nM)表示，并显示在表5中。
表5
试验化合物(实施例号)     IC50值(nM)
    141020454764808789     33780.858.42.04.81.7110.323.6
试验实施例2
在大鼠血浆中测定二肽基肽酶IV抑制活性
按与试验实施例1相同的方式，使用试验化合物在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(1μL)测定二肽基肽酶IV酶活性的抑制率。
试验化合物组的二肽基肽酶IV抑制活性用IC50值(nM)表示，并显示在表6中。
表6
试验化合物(实施例号)     IC50值(nM)
    23567     35355.12.751
如上所示，本发明的化合物具有优良的二肽基肽酶IV抑制活性，能用作糖尿病等的预防或治疗药。
制剂实施例1(胶囊生产)
1)实施例1的化合物  30mg
2)细纤维素粉末     10mg
3)乳糖             19mg
4)硬脂酸镁         1mg
                            
总计               60mg
混合1)、2)、3)和4)并填充在明胶胶囊中。
制剂实施例2(片剂生产)
1)实施例1的化合物  30g
2)乳糖             50g
3)玉米淀粉         15g
4)羧甲基纤维素钙  44g
5)硬脂酸镁        1g
                            
1000个片剂总计    140g
将1)、2)和3)的全部数量和30g 4)用水捏和，在真空中干燥并造粒。使颗粒与14g 4)和1g 5)混合，用压片机压缩混合物，于是得到每个片剂包含30mg实施例1的化合物的1000个片剂。
工业实用性
本发明的化合物表现出优良的肽酶抑制活性，能用作糖尿病等的预防或治疗药。
本申请基于在日本提交的专利申请No.52018/2005，本文引入其内容作为参考。

Claims (15)

1.用式(I)表示的化合物或其盐：
Figure S2006800139906C00011
其中
R1为任选地被C3-10环烷基取代的C1-6烷基，
R2为C2-6烷基，
R3为氢原子、C1-6烷基或卤原子，和
X为-OR6或-NR4R5，
其中R4和R6各自独立地为氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，R5为任选取代的烃基、任选取代的杂环基或任选取代的羟基，或R4和R5任选地与相邻氮原子共同形成任选取代的含氮杂环。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中X为-OH。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为C3-6烷基。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中R3为C1-6烷基。
5.权利要求1的化合物或其盐，其为：
[5-(氨基甲基)-2-乙基-6-异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸；
[5-(氨基甲基)-2，6-二异丁基-4-(4-甲基苯基)吡啶-3-基]乙酸；
[5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酸；或
1-{[5-(氨基甲基)-2-乙基-4-(4-甲基苯基)-6-新戊基吡啶-3-基]乙酰基}-L-脯氨酰胺；
或其盐。
6.权利要求1的化合物或其盐的前药。
7.包含权利要求1的化合物或其盐或其前药的药物。
8.权利要求7的药物，其为糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量受损或肥胖症的预防或治疗药。
9.包含权利要求1的化合物或其盐或其前药的肽酶抑制剂。
10.权利要求9的抑制剂，其中肽酶为二肽基肽酶-IV。
11.权利要求1的化合物或其盐或其前药在制备糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量受损或肥胖症的预防或治疗药中的用途。
12.权利要求1的化合物或其盐或其前药在制备肽酶抑制剂中的用途。
13.预防或治疗哺乳动物中糖尿病、糖尿病并发症、葡萄糖耐量受损或肥胖症的方法，其包括为所述哺乳动物给药权利要求1的化合物或其盐或其前药。
14.抑制哺乳动物中肽酶的方法，其包括为所述哺乳动物给药权利要求1的化合物或其盐或其前药。
15.制备用式(I-a)表示的化合物或其盐的方法：
Figure S2006800139906C00021
其中
R1为任选地被C3-10环烷基取代的C1-6烷基，
R2为C2-6烷基，和
R3为氢原子、C1-6烷基或卤原子，
其包括对用式(1)表示的化合物或其盐进行水解和去保护，
Figure S2006800139906C00022
其中
P为氢原子或氨基保护基团，和
R1、R2和R3各自如上面所定义。
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