RU2444521C2 - Конденсированные циклические соединения - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I):

где каждые радикалы R-R⁵ и Y имеют значения, определенные в описании, или его солям, которые обладают модулирующим действием в отношении функции рецептора GPR40. Изобретение также относится к способу получения соединений формулы I, его применению в качестве средства, усиливающего секрецию инсулина, или средства для профилактики или лечения диабета, и фармацевтической композиции на основе этих соединений. 11 н. и 6 з.п. ф-лы, 34 пр., 1 табл.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым конденсированным циклическим соединениям, обладающим модулирующим в отношении функции рецептора GPR40.

Предпосылки создания изобретения

В качестве агонистов рецептора GPR40, полезных в качестве средств для профилактики или лечения диабета и подобных заболеваний, сообщалось о следующих соединениях.

(1) WO2004/041266 раскрывает регулятор функции рецептора GPR40, включающий соединение, содержащее ароматическое кольцо и группу, способную к высвобождению катиона.

(2) WO2004/106276 раскрывает соединение, представленное следующей формулой (I):

где Ar представляет собой необязательно замещенную циклическую группу;

кольцо A представляет собой необязательно замещенное кольцо (кольцо не должно представлять собой тиазол, оксазол, имидазол и пиразол);

Xa и Xb каждый представляет собой связь или спейсер, содержащий от 1 до 5 атомов в основной цепи;

Xc представляет собой O, S, SO или SO₂;

кольцо B представляет собой 5-7-членное кольцо;

Xd представляет собой связь, CH или CH₂; и

R¹ представляет собой необязательно замещенную гидроксигруппу.

(3) WO2005/063729 раскрывает соединение, представленное следующей формулой (I):

где

R¹, R³, R⁴ и R⁵ каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную углеводородную группу или необязательно замещенную гидроксигруппу;

R¹⁰ и R¹¹ каждый представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкоксигруппу;

R представляет собой необязательно замещенную гидроксигруппу или необязательно замещенную аминогруппу;

R² представляет собой атом галогена, нитрогруппу, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гидроксигруппу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную меркаптогруппу, необязательно замещенную ацильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу;

E представляет собой связь, необязательно замещенную C_1-4 алкиленовую группу, -W¹-O-W²-, -W¹-S-W²- или -W¹-N(R⁶)-W²- (где W¹ и W² каждый представляет собой связь или необязательно замещенную C_1-3 алкиленовую группу и R⁶ представляет собой атом водорода, необязательно замещенную ацильную группу или необязательно замещенную углеводородную группу); и

кольцо S¹ является необязательно дополнительно замещенным заместителем(ями), выбранным из атома галогена, необязательно замещенной углеводородной группы, необязательно замещенной гидроксигруппы и необязательно замещенной аминогруппы;

при условии, что R¹ и R³ не должны одновременно представлять собой H.

Однако ни один из указанных документов конкретно не раскрывает соединения по настоящему изобретению.

В качестве соединений дигидробензофурана, полезных в качестве синтетических промежуточных соединений, сообщалось о следующих соединениях.

(1) WO2004/106276 раскрывает метил(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетат.

(2) Helvetica Сhimica Acta (1982), 65(6), 1837-1852 раскрывает оптическое разделение 7-метокси-3-(карбоксиметил)-2,3-дигидробензофурана.

(3) WO01/14358 раскрывает оптическое разделение 3-(карбоксиметил)-2,3-дигидробензофурана.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение нацелено на предоставление новых конденсированных циклических соединений, обладающих модулирующим действием в отношении функции рецептора GPR40, которые являются полезными в качестве средств, усиливающих секрецию инсулина, или средств для профилактики или лечения диабета и подобных заболеваний.

Авторами настоящего изобретения были проведены различные тщательные исследования, и было обнаружено, что соединения, представленные следующей формулой (I), неожиданно обладают исключительно высокой агонистической активностью в отношении рецептора GPR40, демонстрируют исключительно высокие характеристики в качестве фармацевтических соединений, такие как стабильность и подобные, в частности обладают низкой токсичностью, и демонстрируют хорошие фармококинетические свойства, такие как поддержание нужного уровня лекарственного средства в крови и подобные, основанные на их специфической химической структуре, и, вследствие этого, могут быть безопасными и полезными фармацевтическими средствами для профилактики или лечения патологии или заболеваний, связанных с рецептором GPR40, у млекопитающих, что привело к созданию настоящего изобретения.

Следовательно, настоящее изобретение относится к

[1] соединению, представленному формулой (I):

где

R¹ представляет собой R⁶-SO₂- (где R⁶ представляет собой заместитель) или необязательно замещенную 1,1-диоксидотетрагидротиопиранильную группу;

X представляет собой связь или двухвалентную углеводородную группу;

R² и R³ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную углеводородную группу или необязательно замещенную гидроксигруппу;

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой (группами);

кольцо A представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно имеющее заместитель(заместители), выбранный из атома галогена, необязательно замещенной углеводородной группы, необязательно замещенной гидроксигруппы и необязательно замещенной аминогруппы;

кольцо B представляет собой 5-7-членное кольцо;

Y представляет собой связь или CH₂; и

R представляет собой необязательно замещенную гидроксигруппу,

или его солям (здесь и далее обозначенное как соединение (I));

[2] соединению (I), где R¹ представляет собой R⁶-SO₂- (где R⁶ представляет собой заместитель);

[3] соединению в соответствии с приведенным выше п.2, где R⁶ представляет собой C_1-6 алкильную группу;

[4] соединению (I), где X представляет собой C_1-6 алкиленовую группу;

[5] соединению (I), где R² и R³ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу;

[6] соединению (I), где R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой C_1-6 алкильную группу;

[7] соединению (I), где кольцо A представляет собой незамещенное бензольное кольцо;

[8] соединению (I), где кольцо B представляет собой тетрагидрофуран;

[9] соединению (I), где Y представляет собой CH₂;

[10] соединению (I), где R представляет собой гидроксигруппу;

[11] соединению (I), выбрано из следующих соединений:

[(3S)-6-({4'-[(4-гидрокси-1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота,

[(3S)-6-({2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота,

[(3S)-6-({3'-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота,

[(3S)-6-({3'-хлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота,

[(3S)-6-({3',5'-дихлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота и

[(3S)-6-({2',6'-диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота;

[12] пролекарству соединения (I);

[13] модулятору функции рецептора GPR40, включающему соединение (I) или его пролекарство;

[14] фармацевтическому средству, включающему соединение (I) или его пролекарство;

[15] фармацевтическому средству в соответствии с приведенным выше п.[14], которое представляет собой средство для профилактики или лечения диабета;

[16] способу профилактики или лечения диабета у млекопитающего, который включает введение млекопитающему эффективного количества соединения (I) или его пролекарства;

[17] применению соединения (I) или его пролекарства для получения средства для профилактики или лечения диабета;

[18] (6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)уксусной кислоте или ее соли;

[19] способу получения оптически активной формы соединения, представленного формулой (III):

где

Z представляет собой атом галогена или необязательно замещенную гидроксигруппу и

R представляет собой необязательно замещенную гидроксигруппу,

или его соли (здесь и далее обозначенному как соединение (III)), который включает реакцию ассиметричного восстановления соединения, представленного формулой (II):

где каждый символ имеет значение, определенное выше,

или его соли (здесь и далее обозначенному как соединение (II));

и т.п.

Соединения по настоящему изобретению обладают исключительно высокой агонистической активностью в отношении рецептора GPR40, демонстрируют исключительно высокие характеристики в качестве фармацевтических продуктов, такие как стабильность и подобные, в частности обладают низкой токсичностью, и демонстрируют хорошие кинетические свойства, такие как поддержание нужного уровня лекарственного средства в крови и подобные, и поэтому могут быть безопасными и полезными для профилактики или лечения патологии или заболеваний, опосредованных рецептором GPR40, у млекопитающих.

[Подробное описание изобретения]

Если специально не указано иное, в качестве “атома галогена” в настоящем описании можно указать атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода.

Если специально не указано иное, в качестве “необязательно замещенной углеводородной группы” в настоящем описании можно указать, например, “необязательно замещенную C_1-6 алкильную группу”, “необязательно замещенную C_2-6 алкенильную группу”, “необязательно замещенную C_2-6 алкинильную группу”, “необязательно замещенную C_3-8 циклоалкильную группу”, “необязательно замещенную C_6-14 арильную группу”, “необязательно замещенную C_7-16 аралкильную группу” и подобные.

Если специально не указано иное, в качестве “C_1-6 алкильной группы” в настоящем описании можно указать, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_2-6 алкенильной группы” в настоящем описании можно указать, например, винил, пропенил, изопропенил, 2-бутен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 5-гексен-1-ил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_2-6 алкинильной группы” в настоящем описании можно указать, например, 2-бутин-1-ил, 4-пентин-1-ил, 5-гексин-1-ил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_3-8 циклоалкильной группы” в настоящем описании можно указать, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_6-14 арильной группы” в настоящем описании можно указать, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил, 2-антрил и подобные группы. C_6-14 арил может быть частично насыщенным, и в качестве частично насыщенного C_6-14 арила можно указать, например, тетрагидронафтил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_7-16 аралкильной группы” в настоящем описании можно указать, например, бензил, фенэтил, дифенилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2,2-дифенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 2-бифенилилметил, 3-бифенилилметил, 4-бифенилилметил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “необязательно замещенной гидроксигруппы” в настоящем описании можно указать, например, “гидроксигруппу”, “необязательно замещенную C_1-6 алкоксигруппу”, “необязательно замещенную гетероциклилоксигруппу”, “необязательно замещенную C_6-14 арилоксигруппу”, “необязательно замещенную C_7-16 аралкилоксигруппу” и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_1-6 алкоксигруппы” в настоящем описании можно указать, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигруппы” в настоящем описании можно указать, например, метоксиметокси, метоксиэтокси, этоксиметокси, этоксиэтокси и подобные группы.

В качестве “гетероциклилоксигруппы” в настоящем описании можно указать гидроксигруппу, замещенную “гетероциклической группой”, описанной ниже. В качестве предпочтительных примеров гетероциклилоксигруппы можно указать тетрагидропиранилокси, тиазолилокси, пиридилокси, пиразолилокси, оксазолилокси, тиенилокси, фурилокси и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_6-14 арилоксигруппы” в настоящем описании можно указать, например, фенокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_7-16 аралкилоксигруппы” в настоящем описании можно указать, например, бензилокси, фенэтилокси и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “необязательно замещенной меркаптогруппы” в настоящем описании можно указать, например, “меркаптогруппу”, “необязательно замещенную C_1-6 алкилтиогруппу”, “необязательно замещенную гетероциклилтиогруппу”, “необязательно замещенную C_6-14 арилтиогруппу”, “необязательно замещенную C_7-16 аралкилтиогруппу” и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_1-6 алкилтиогруппы” в настоящем описании можно указать, например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “гетероциклилтиогруппы” в настоящем описании можно указать меркаптогруппу, замещенную “гетероциклической группой”, описанную ниже. В качестве предпочтительных примеров гетероциклилтиогруппы можно указать тетрагидропиранилтио, тиазолилтио, пиридилтио, пиразолилтио, оксазолилтио, тиенилтио, фурилтио и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_6-14 арилтиогруппы” в настоящем описании можно указать, например, фенилтио, 1-нафтилтио, 2-нафтилтио и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_7-16 аралкилтиогруппы” в настоящем описании можно указать, например, бензилтио, фенэтилтио и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “гетероциклической группы” в настоящем описании можно указать, например, 5-14-членную (моноциклическую, бициклическую или трициклическую) гетероциклическую группу, содержащую, в качестве составляющего кольцо атома, помимо атомов углерода, один или два вида 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, предпочтительно (i) 5-14-членную (предпочтительно 5-10-членную) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) 5-10-членную неароматическую гетероциклическую группу и подобные группы. Среди них 5- или 6-членная ароматическая гетероциклическая группа является предпочтительной. В частности можно указать ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), пиразинил, пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), триазолил (например, 1-триазолил, 2-триазолил), тетразолил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил, 4-изотиазолил, 5-изотиазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил), индолил (например, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил), 2-бензотиазолил, 2-бензоксазолил, бензимидазолил (например, 1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил), бензо[b]тиенил (например, 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил), бензо[b]фуранил (например, 2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил), хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (например, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил) и подобные группы;

неароматические гетероциклические группы, такие как пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил), оксазолидинил (например, 2-оксазолидинил), имидазолинил (например, 1-имидазолинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил), пиперидинил (например, пиперидино, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил), пиперазинил (например, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил), морфолинил (например, 2-морфолинил, 3-морфолинил, морфолино), тиоморфолинил (например, 2-тиоморфолинил, 3-тиоморфолинил, тиоморфолино), тетрагидропиранил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_1-6 алкилкарбонильной группы” в настоящем описании можно указать, например, ацетил, изобутаноил, изопентаноил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_1-6 алкоксикарбонильной группы” в настоящем описании можно указать, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_3-8 циклоалкилкарбонильной группы” в настоящем описании можно указать, например, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_6-14 арилкарбонильной группы” в настоящем описании можно указать, например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_7-16 аралкил карбонильной группы” в настоящем описании можно указать, например, фенилацетил, 2-фенилпропаноил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_6-14 арилоксикарбонильной группы” в настоящем описании можно указать, например, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_7-16 аралкилоксикарбонильной группы” в настоящем описании можно указать, например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “азотсодержащей гетероциклилкарбонильной группы” в настоящем описании можно указать, например, пирролидинилкарбонил, пиперидинокарбонил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_1-6 алкилсульфонильной группы” в настоящем описании можно указать, например, метилсульфонил, этилсульфонил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_6-14 арилсульфонильной группы” в настоящем описании можно указать, например, фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_1-6 алкилсульфинильной группы” в настоящем описании можно указать, например, метилсульфинил, этилсульфинил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “C_6-14 арилсульфинильной группы” в настоящем описании можно указать, например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “необязательно этерифицированной карбоксильной группы” в настоящем описании можно указать, например, карбоксильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, C_6-14 арилоксикарбонильную группу, C_7-16 аралкилоксикарбонильную группу и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “необязательно галогенированной C_1-6 алкильной группы” в настоящем описании можно указать описанную выше “C_1-6 алкильную группу”, необязательно замещенную 1-5 определенными выше “атомами галогена”. Например, можно указать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, трифторметил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “необязательно галогенированной C_1-6 алкоксигруппы” в настоящем описании можно указать описанную выше “C_1-6 алкоксигруппу”, необязательно замещенную 1-5 определенными выше “атомами галогена”. Например, метокси, этокси, изопропокси, трет-бутокси, трифторметокси и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “моно- или ди-C_1-6 алкиламиногруппы” в настоящем описании можно указать аминогруппу, моно- или дизамещенную описанной выше “C_1-6 алкильной группой (группами)”. Например, можно указать метиламино, этиламино, пропиламино, диметиламино, диэтиламино и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “моно- или ди-C_6-14 ариламиногруппы” в настоящем описании можно указать аминогруппу, моно- или дизамещенную описанной выше “C_6-14 арильной группой (группами)”. Например, можно указать фениламино, дифениламино, 1-нафтиламино, 2-нафтиламино и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “моно- или ди-C_7-16 аралкиламиногруппы” в настоящем описании можно указать аминогруппу, моно- или дизамещенную описанной выше “C_7-16 аралкильной группой (группами)”. Например, можно указать бензиламино, фенэтиламино и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “N-C_1-6 алкил-N-C_6-14 ариламиногруппы” в настоящем описании можно указать аминогруппу, замещенную описанной выше “C_1-6 алкильной группой” и описанной выше “C_6-14 арильной группой”. Например, можно указать N-метил-N-фениламино, N-этил-N-фениламино и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “N-C_1-6 алкил-N-C_7-16 аралкиламиногруппы” в настоящем описании можно указать аминогруппу, замещенную определенной выше “C_1-6 алкильной группой” и определенной выше “C_7-16 аралкильной группой”. Например, можно указать N-метил-N-бензиламино, N-этил-N-бензиламино и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы” в настоящем описании можно указать карбамоильную группу, моно- или дизамещенную определенной выше “C_1-6 алкильной группой (группами)”. Например, можно указать метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоильной группы” в настоящем описании можно указать карбамоильную группу, моно- или дизамещенную определенной выше “C_6-14 арильной группой (группами)”. Например, можно указать фенилкарбамоил, 1-нафтилкарбамоил, 2-нафтилкарбамоил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “моно- или ди-C_3-8 циклоалкилкарбамоильной группы” в настоящем описании можно указать карбамоильную группу, моно- или дизамещенную определенной выше “C_3-8 циклоалкильной группой (группами)”. Например, можно указать циклопропилкарбамоил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “моно- или ди-C_7-16 аралкилкарбамоильной группы” в настоящем описании можно указать карбамоильную группу, моно- или дизамещенную определенной выше “C_7-16 аралкильной группой (группами)”. Например, можно указать бензилкарбамоил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “моно- или ди-5-7-членной гетероциклилкарбамоильной группы” в настоящем описании можно указать карбамоильную группу, моно- или дизамещенную 5-7-членной гетероциклической группой (группами). В качестве 5-7-членной гетероциклической группы можно указать гетероциклическую группу, содержащую, в качестве составляющего кольцо атома, помимо атомов углерода, один или два вида 1-4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. В качестве предпочтительных примеров “моно- или ди-5-7-членной гетероциклилкарбамоильной группы” можно указать 2-пиридилкарбамоил, 3-пиридилкарбамоил, 4-пиридилкарбамоил, 2-тиенилкарбамоил, 3-тиенилкарбамоил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “моно- или ди-C_1-6 алкилсульфамоильной группы” в настоящем описании можно указать сульфамоильную группу, моно- или дизамещенную определенной выше “C_1-6 алкильной группой (группами)”, например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “моно- или ди-C_6-14 арилсульфамоильной группы” в настоящем описании можно указать сульфамоильную группу, моно- или дизамещенную определенной выше “C_6-14 арильной группой (группами)”, например, фенилсульфамоил, дифенилсульфамоил, 1-нафтилсульфамоил, 2-нафтилсульфамоил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “моно- или ди-C_7-16 аралкилсульфамоильной группы” в настоящем описании можно указать сульфамоильную группу, моно- или дизамещенную определенной выше “C_7-16 аралкильной группой (группами)”, например, бензилсульфамоил и подобные группы.

Если специально не указано иное, в качестве “необязательно замещенной C_1-6 алкильной группы”, “необязательно замещенной C_2-6 алкенильной группы”, “необязательно замещенной C_2-6 алкинильной группы”, “необязательно замещенной C_1-6 алкоксигруппы” и “необязательно замещенной C_1-6 алкилтиогруппы” в настоящем описании можно указать, например, “C_1-6 алкильную группу”, “C_2-6 алкенильную группу”, “C_2-6 алкинильную группу”, “C_1-6 алкоксигруппу” и “C_1-6 алкилтиогруппу”, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 5 заместителей в замещаемых положениях, выбранных из

(1) атома галогена;

(2) гидроксигруппы;

(3) аминогруппы;

(4) нитрогруппы;

(5) цианогруппы;

(6) гетероциклической группы (предпочтительно фурила, пиридила, тиенила, пиразолила, тиазолила, оксазолила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, необязательно галогенированной C_1-6 алкильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкиламиногруппы, C_6-14 арильной группы, моно- или ди-C_6-14 ариламиногруппы, C_3-8 циклоалкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилсульфинильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, необязательно этерифицированной карбоксильной группой, карбамоильной группы, тиокарбамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоильной группы, сульфамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилсульфамоильной группы и моно- или ди-C_6-14 арилсульфамоильной группы;

(7) моно- или ди-C_1-6 алкиламиногруппы;

(8) моно- или ди-C_6-14 ариламиногруппы;

(9) моно- или ди-C_7-16 аралкиламиногруппы;

(10) н-C_1-6 алкил-N-C_6-14 ариламиногруппы;

(11) н-C_1-6 алкил-N-C_7-16 аралкиламиногруппы;

(12) C_3-8 циклоалкильной группы;

(13) необязательно галогенированной C_1-6 алкоксигруппы;

(14) C_1-6 алкилтиогруппы;

(15) C_1-6 алкилсульфинильной группы;

(16) C_1-6 алкилсульфонильной группы;

(17) необязательно этерифицированной карбоксильной группы;

(18) C_1-6 алкилкарбонильной группы;

(19) C_3-8 циклоалкилкарбонильной группы;

(20) C_6-14 арилкарбонильной группы;

(21) карбамоильной группы;

(22) тиокарбамоильной группы;

(23) моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы;

(24) моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоильной группы;

(25) моно- или ди-5-7-членной гетероциклилкарбамоильной группы;

(26) C_1-6 алкилкарбониламиногруппы (например, ацетиламино, пропиониламино), необязательно замещенной карбоксильной группой (группами);

(27) C_6-14 арилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, необязательно галогенированной C_1-6 алкильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкиламиногруппы, C_6-14 арильной группы, моно- или ди-C_6-14 ариламиногруппы, C_3-8 циклоалкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилсульфинильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, необязательно этерифицированной карбоксильной группы, карбамоильной группы, тиокарбамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоильной группы, сульфамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилсульфамоильной группы и моно- или ди-C_6-14 арилсульфамоильной группы;

(28) C_6-14 арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, необязательно галогенированной C_1-6 алкильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкиламиногруппы, C_6-14 арильной группы, моно- или ди-C_6-14 ариламиногруппы, C_3-8 циклоалкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилсульфинильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, необязательно этерифицированной карбоксильной группы, карбамоильной группы, тиокарбамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоильной группы, сульфамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилсульфамоильной группы и моно- или ди-C_6-14 арилсульфамоильной группы;

(29) гетероциклилоксигруппы;

(30) сульфамоильной группы;

(31) моно- или ди-C_1-6 алкилсульфамоильной группы;

(32) моно- или ди-C_6-14 арилсульфамоильной группы;

(33) C_7-16 аралкилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, необязательно галогенированной C_1-6 алкильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкиламиногруппы, C_6-14 арильной группы, моно- или ди-C_6-14 ариламиногруппы, C_3-8 циклоалкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилсульфинильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, необязательно этерифицированной карбоксильной группы, карбамоильной группы, тиокарбамоильной группы, моно- или ди- C_1-6 алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоильной группы, сульфамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилсульфамоильной группы и моно- или ди-C_6-14 арилсульфамоильной группы; и подобных групп.

В качестве “необязательно замещенной C_3-8 циклоалкильной группы”, “необязательно замещенной C_6-14 арильной группы”, “необязательно замещенной C_7-16 аралкильной группы”, “необязательно замещенной гетероциклической группы”, “необязательно замещенной гетероциклилоксигруппы”, “необязательно замещенной C_6-14 арилоксигруппы”, “необязательно замещенной C_7-16 аралкилоксигруппы”, “необязательно замещенной гетероциклилтиогруппы”, “необязательно замещенной C_6-14 арилтиогруппы” и “необязательно замещенной C_7-16 аралкилтиогруппы” в настоящем описании можно указать, например, “C_3-8 циклоалкильную группу”, “C_6-14 арильную группу”, “C_7-16 аралкильную группу”, “гетероциклическую группу”, “гетероциклилоксигруппу”, “C_6-14 арилоксигруппу”, “C_7-16 аралкилоксигруппу”, “гетероциклилтиогруппу”, “C_6-14 арилтиогруппу” и “C_7-16 аралкилтиогруппу”, каждая из которых необязательно содержит от 1 до 5 заместителей в замещаемых положениях, выбранных из

(1) атома галогена;

(2) гидроксигруппы;

(3) аминогруппы;

(4) нитрогруппы;

(5) цианогруппы;

(6) необязательно замещенной C_1-6 алкильной группы;

(7) необязательно замещенной C_2-6 алкенильной группы;

(8) необязательно замещенной C_2-6 алкинильной группы;

(9) C_6-14 арильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, необязательно галогенированной C_1-6 алкильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкиламиногруппы, C_6-14 арильной группы, моно- или ди-C_6-14 ариламиногруппы, C_3-8 циклоалкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилсульфинильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, необязательно этерифицированной карбоксильной группы, карбамоильной группы, тиокарбамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоильной группы, сульфамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилсульфамоильной группы и моно- или ди-C_6-14 арилсульфамоильной группы;

(10) C_6-14 арилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, необязательно галогенированной C_1-6 алкильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкиламиногруппы, C_6-14 арильной группы, моно- или ди-C_6-14 ариламиногруппы, C_3-8 циклоалкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилсульфинильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, необязательно этерифицированной карбоксильной группы, карбамоильной группы, тиокарбамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоильной группы, сульфамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилсульфамоильной группы и моно- или ди-C_6-14 арилсульфамоильной группы;

(11) C_7-16 аралкилоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, необязательно галогенированной C_1-6 алкильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкиламиногруппы, C_6-14 арильной группы, моно- или ди-C_6-14 ариламиногруппы, C_3-8 циклоалкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилсульфинильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, необязательно этерифицированной карбоксильной группы, карбамоильной группы, тиокарбамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоильной группы, сульфамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилсульфамоильной группы и моно- или ди-C_6-14 арилсульфамоильной группы;

(12) гетероциклической группы (предпочтительно фурила, пиридила, тиенила, пиразолила, тиазолила, оксазолила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, нитрогруппы, цианогруппы, необязательно галогенированной C_1-6 алкильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкиламиногруппы, C_6-14 арильной группы, моно- или ди-C_6-14 ариламиногруппы, C_3-8 циклоалкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилсульфинильной группы, C_1-6 алкилсульфонильной группы, необязательно этерифицированной карбоксильной группы, карбамоильной группы, тиокарбамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоильной группы, сульфамоильной группы, моно- или ди-C_1-6 алкилсульфамоильной группы и моно- или ди-C_6-14 арилсульфамоильной группы;

(13) моно- или ди-C_1-6 алкиламиногруппы;

(14) моно- или ди-C_6-14 ариламиногруппы;

(15) моно- или ди-C_7-16 аралкиламиногруппы;

(16) N-C_1-6 алкил-N-C_6-14 ариламиногруппы;

(17) N-C_1-6 алкил-N-C_7-16 аралкиламиногруппы;

(18) C_3-8 циклоалкильной группы;

(19) необязательно замещенной C_1-6 алкоксигруппы;

(20) необязательно замещенной C_1-6 алкилтиогруппы;

(21) C_1-6 алкилсульфинильной группы;

(22) C_1-6 алкилсульфонильной группы;

(23) необязательно этерифицированной карбоксильной группы;

(24) C_1-6 алкилкарбонильной группы;

(25) C_3-8 циклоалкилкарбонильной группы;

(26) C_6-14 арилкарбонильной группы;

(27) карбамоильной группы;

(28) тиокарбамоильной группы;

(29) моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоильной группы;

(30) моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоильной группы;

(31) моно- или ди-5-7-членной гетероциклилкарбамоильной группы;

(32) сульфамоильной группы;

(33) моно- или ди-C_1-6 алкилсульфамоильной группы;

(34) моно- или ди-C_6-14 арилсульфамоильной группы;

(35) C_1-6 алкилкарбониламиногруппы (например, ацетиламино, пропиониламино), необязательно замещенной карбоксильной группой (группами);

(36) гетероциклилоксигруппы;

и подобных групп.

Если специально не указано иное, в качестве “необязательно замещенной аминогруппы” в настоящем описании можно указать аминогруппу, необязательно замещенную 1 или 2 заместителями, выбранными из

(1) необязательно замещенной C_1-6 алкильной группы;

(2) необязательно замещенной C_2-6 алкенильной группы;

(3) необязательно замещенной C_2-6 алкинильной группы;

(4) необязательно замещенной C_3-8 циклоалкильной группы;

(5) необязательно замещенной C_6-14 арильной группы;

(6) необязательно замещенной C_1-6 алкоксигруппы;

(7) необязательно замещенной ацильной группы;

(8) необязательно замещенной гетероциклической группы (предпочтительно фурила, пиридила, тиенила, пиразолила, тиазолила, оксазолила);

(9) сульфамоильной группы;

(10) моно- или ди-C_1-6 алкилсульфамоильной группы;

(11) моно- или ди-C_6-14 арилсульфамоильной группы;

и подобные группы.

Если “необязательно замещенная аминогруппа” представляет собой аминогруппу, замещенную 2 заместителями, эти заместители могут образовывать азотсодержащий гетероцикл вместе со смежным атомом азота. В качестве “азотсодержащего гетероцикла” можно указать, например, 5-7-членный азотсодержащий гетероцикл, содержащий в качестве составляющего кольцо атома, помимо атомов углерода, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из атома кислорода, атома серы и атома азота. В качестве предпочтительных примеров азотсодержащего гетероцикла можно указать пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, оксазолидин и подобные.

Если специально не указано иное, в качестве “необязательно замещенной ацильной группы” в настоящем описании можно указать группы, представленные формулой: -COR⁷, -CO-OR⁷, -SO₂R⁷, -SOR⁷, -PO(OR⁷)(OR⁸), -CO-NR^7aR^8a и -CS-NR^7aR^8a, где R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, и R^7a и R^8a являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную углеводородную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, или R^7a и R^8a могут образовывать необязательно замещенной азотсодержащий гетероцикл вместе со смежным атом азота, и подобные группы.

В качестве “азотсодержащего гетероцикла” “необязательно замещенного азотсодержащего гетероцикла”, который R^7a и R^8a образуют вместе со смежным атомом азота, можно указать, например, 5-7-членный азотсодержащий гетероцикл, содержащий в качестве составляющего кольцо атома, помимо атомов углерода, по меньшей мере, один атом азота и необязательно дополнительно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота. В качестве предпочтительных примеров “азотсодержащего гетероцикла” можно указать пирролидин, имидазолидин, пиразолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, тиазолидин, оксазолидин и подобные группы.

Азотсодержащий гетероцикл необязательно содержит 1-2 заместителя в замещаемых положениях. В качестве таких заместителей можно указать гидроксигруппу, необязательно галогенированную C_1-6 алкильную группу, C_6-14 арильную группу, C_7-16 аралкильную группу и подобные группы.

В качестве предпочтительных примеров “необязательно замещенной ацильной группы” можно указать такие группы, как

формильная группа;

карбоксильная группа;

карбамоильная группа;

C_1-6 алкилкарбонильная группа;

C_1-6 алкоксикарбонильная группа;

C_3-8 циклоалкилкарбонильная группа;

C_6-14 арилкарбонильная группа;

C_7-16 аралкилкарбонильная группа;

C_6-14 арилоксикарбонильная группа;

C_7-16 аралкилоксикарбонильная группа;

моно- или ди-C_1-6 алкилкарбамоильная группа;

моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоильная группа;

моно- или ди-C_3-8 циклоалкилкарбамоильная группа;

моно- или ди-C_7-16 аралкилкарбамоильная группа;

C_1-6 алкилсульфонильная группа;

C_6-14 арилсульфонильная группа, необязательно замещенная нитрогруппой (группами);

азотсодержащая гетероциклилкарбонильная группа;

C_1-6 алкилсульфинильная группа;

C_6-14 арилсульфинильная группа;

тиокарбамоильная группа;

сульфамоильная группа;

моно- или ди-C_1-6 алкилсульфамоильная группа;

моно- или ди-C_6-14 арилсульфамоильная группа;

моно- или ди-C_7-16 аралкилсульфамоильная группа;

и подобные группы.

Каждый символ в формуле (I) подробно описан ниже.

R¹ представляет собой R⁶-SO₂- (где R⁶ представляет собой заместитель) или необязательно замещенную 1,1-диоксидотетрагидротиопиранильную группу.

Как используется в настоящей заявке, в качестве “заместителя” для R⁶ можно указать “необязательно замещенную углеводородную группу”, “необязательно замещенную гетероциклическую группу”, “необязательно замещенную гидроксигруппу”, “необязательно замещенную аминогруппу”, “необязательно замещенную меркаптогруппу”, “цианогруппу”, “необязательно замещенную ацильную группу”, “атом галогена” и подобные группы.

R⁶ предпочтительно представляет собой необязательно замещенную углеводородную группу, более предпочтительно C_1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил).

“1,1-диоксидотетрагидротиопиранильная группа” в “необязательно замещенной 1,1-диоксидотетрагидротиопиранильной группе” для R¹ необязательно содержит от 1 до 5 заместителей, предпочтительно от 1 до 3 заместителей в замещаемых положениях. В качестве “заместителя” могут быть использованы заместители, приведенные в качестве примера заместителей для упомянутой выше “необязательно замещенной C_3-8 циклоалкильной группы”. Если “1,1-диоксидотетрагидротиопиранильная группа” содержит два или более заместителей, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

“Заместитель” предпочтительно представляет собой гидроксигруппу и подобные группы.

R¹ предпочтительно представляет собой C_1-6 алкилсульфонильную группу (предпочтительно метилсульфонил, этилсульфонил) или 1,1-диоксидотетрагидротиопиранильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и подобных групп, более предпочтительно C_1-6 алкилсульфонильную группу (предпочтительно метилсульфонил, этилсульфонил) или 1,1-диоксидотетрагидротиопиранильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой (группами).

В качестве еще одного варианта воплощения R¹ предпочтительно представляет собой R⁶-SO₂- (где R⁶ представляет собой заместитель), более предпочтительно C_1-6 алкилсульфонильную группу (предпочтительно метилсульфонил, этилсульфонил).

X представляет собой связь или двухвалентную углеводородную группу.

В качестве “двухвалентной углеводородной группы” для X можно указать, например, такие как двухвалентная цепная углеводородная группа, двухвалентная циклическая углеводородная группа, двухвалентная цепная-циклическая углеводородная группа. В частности, можно указать следующие группы:

(1) C_1-10 алкиленовая группа (например, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -(CH₂)₆-, -CHCH₃-, -C(CH₃)₂-, -(CH(CH₃))₂-, -(CH₂)₂C(CH₃)₂-, -(CH₂)₃C(CH₃)₂-);

(2) C_2-10 алкениленовая группа (например, -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -CH=CH-CH₂-CH₂-, -C(CH₃)₂-CH=CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-CH₂-CH₂-);

(3) C_2-10 алкиниленовая группа (например, -C≡C-, -CH₂-C≡C-, -CH₂-C≡C-CH₂-CH₂-);

(4) C_3-8 циклоалкиленовая группа (например, 1,2-циклопропилен, 1,3-циклобутилен, 1,3-циклопентилен, 1,3-циклогексилен, 1,4-циклогексилен, 1,4-циклогептилен, 1,5-циклооктилен);

(5) C_6-14 ариленовая группа (например, фенилен (например, 1,2-фенилен, 1,3-фенилен, 1,4-фенилен), нафтилен (например, 1,2-нафтилен, 1,3-нафтилен, 1,4-нафтилен, 1,5-нафтилен, 1,6-нафтилен, 1,7-нафтилен, 1,8-нафтилен, 2,3-нафтилен, 2,6-нафтилен, 2,7-нафтилен), бифенилен (например, 2,2'-бифенилен, 3,3'-бифенилен, 4,4'-бифенилен) и подобные группы. C_6-14 арилен может быть частично насыщенным, и в качестве частично насыщенного C_6-14 арилена можно указать, например, тетрагидронафтилен и подобные группы);

(6) Сочетание любых двух групп, выбранных из вышеуказанных в (1)-(5) (например, метилен-фенилен, фенилен-метилен, этилен-фенилен, фенилен-этилен, метилен-циклогексилен, циклогексилен-метилен, метилен-нафтилен, нафтилен-метилен);

и подобные группы.

X предпочтительно представляет собой связь или C_1-10 алкиленовую группу (предпочтительно C_1-6 алкиленовую группу, более предпочтительно C_1-3 алкиленовую группу с прямой цепью), более предпочтительно C_1-6 алкиленовую группу (предпочтительно C_1-3 алкиленовую группу с прямой цепью, более предпочтительно -(CH₂)₃-).

R² и R³ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, необязательно замещенную углеводородную группу или необязательно замещенную гидроксигруппу.

Предпочтительно R² и R³ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

атом водорода;

атом галогена или

C_1-6 алкильную группу (предпочтительно метил),

и более предпочтительно R² и R³ каждый представляет собой атом водорода.

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой (группами).

Предпочтительно R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой C_1-6 алкильную группу и более предпочтительно R⁴ и R⁵ каждый представляет собой метил.

Кольцо A представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно содержащее заместитель(заместители), выбранный из атома галогена, необязательно замещенной углеводородной группы, необязательно замещенной гидроксигруппы и необязательно замещенной аминогруппы.

Кольцо A предпочтительно представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно содержащее от 1 до 3 заместителей, выбранных из

атома галогена;

C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 C_6-14 арилоксигруппами (предпочтительно фенокси);

C_1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 C_6-14 арильными группами (предпочтительно фенилом); и

C_6-14 арилоксигруппы (предпочтительно фенокси),

более предпочтительно бензольное кольцо, необязательно дополнительно содержащее 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, C_1-6 алкильной группы и C_1-6 алкоксигруппы, в частности предпочтительно незамещенное бензольное кольцо.

Кольцо B представляет собой 5-7-членное кольцо.

В качестве “5-7-членного кольца” для кольца B можно указать, например, 5-7-членные ароматические кольца, такие как бензольное кольцо, 5-7-членный ароматический гетероцикл и подобные группы; 5-7-членные неароматические кольца, такие как 5-7-членный алициклический углеводород, 5-7-членный неароматический гетероцикл и подобные группы.

В качестве 5-7-членного ароматического гетероцикла можно указать, например, 5-7-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий в качестве составляющего кольцо атома, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота.

В качестве предпочтительных примеров моноциклического ароматического гетероцикла можно указать фуран, тиофен, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, пиррол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, оксазол, тиазол, оксадиазол, тиадиазол, триазол, тетразол, триазин и подобные группы.

В качестве 5-7-членного алициклического углеводорода можно указать насыщенный или ненасыщенный алициклический углеводород, содержащий 5-7 атомов углерода, например, C_5-7 циклоалкан, C_5-7 циклоалкен и подобные группы.

В качестве предпочтительных примеров C_5-7 циклоалкана можно указать циклопентан, циклогексан, циклогептан и подобные группы.

В качестве предпочтительных примеров C_5-7 циклоалкена можно указать циклопентен, циклогексен, циклогептен и подобные группы.

В качестве 5-7-членного неароматического гетероцикла можно указать, например, 5-7-членный моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий в качестве составляющего кольцо атома, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота.

В качестве предпочтительных примеров моноциклического неароматического гетероцикла можно указать дигидрофуран, тетрагидрофуран, дигидротиофен, тетрагидротиофен, пирролидин, пирролин, пиразолидин, пиразолин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, гексаметиленимин, оксазолидин, оксазолин, тиазолидин, тиазолин, имидазолидин, имидазолин, азепан, оксазепан, тетрагидропиридин, дигидропиридин и подобные группы.

Кольцо B предпочтительно представляет собой 5-7-членный моноциклический неароматический гетероцикл, более предпочтительно тетрагидрофуран. То есть кольцо, представленное формулой

представляет собой

особенно предпочтительно

Y представляет собой связь или CH₂.

Y предпочтительно представляет собой CH₂.

R представляет собой необязательно замещенную гидроксигруппу.

Как используется в настоящей заявке, “заместитель”, который содержит “необязательно замещенную гидроксигруппу”, предпочтительно представляет собой C_1-6 алкильную группу.

R предпочтительно представляет собой

гидроксигруппу; или

C_1-6 алкоксигруппу (предпочтительно метокси),

более предпочтительно гидроксигруппу.

В формуле (I) частичная структура:

предпочтительно представляет собой (2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)уксусную кислоту, а именно

В частности, соединение (I), содержащее частичную структуру ((3S)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)уксусной кислоты, обладает превосходной агонистической в отношении рецептора активностью GPR40 и является предпочтительным.

В качестве предпочтительных примеров соединения (I) можно указать следующие соединения.

[Соединение A]

Соединение (I), в котором

R¹ представляет собой C_1-6 алкилсульфонильную группу (предпочтительно метилсульфонил, этилсульфонил) или 1,1-диоксидотетрагидротиопиранильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и подобных групп

[R¹ предпочтительно представляет собой C_1-6 алкилсульфонильную группу (предпочтительно метилсульфонил, этилсульфонил) или 1,1-диоксидотетрагидротиопиранильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой (группами)];

X представляет собой связь или C_1-6 алкиленовую группу (предпочтительно C_1-3 алкиленовую группу с прямой цепью);

R² и R³ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

атом водорода;

атом галогена или

C_1-6 алкильную группу (предпочтительно метил);

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой C_1-6 алкильную группу (предпочтительно метил);

кольцо A представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно содержащее от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, C_1-6 алкильной группы и C_1-6 алкоксигруппы (предпочтительно незамещенное бензольное кольцо);

кольцо B представляет собой 5-7-членный моноциклический неароматический гетероцикл (предпочтительно тетрагидрофуран);

Y представляет собой CH₂; и

R представляет собой гидроксигруппу или C_1-6 алкоксигруппу

[R предпочтительно представляет собой гидроксигруппу].

[Соединение B]

Соединение (I), в котором

R¹ представляет собой C_1-6 алкилсульфонильную группу (предпочтительно метилсульфонил, этилсульфонил) или 1,1-диоксидотетрагидротиопиранильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, и подобных групп;

[R¹ предпочтительно представляет собой C_1-6 алкилсульфонильную группу (предпочтительно метилсульфонил, этилсульфонил) или 1,1-диоксидотетрагидротиопиранильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой (группами)];

X представляет собой связь или C_1-6 алкиленовую группу (предпочтительно C_1-3 алкиленовую группу с прямой цепью);

R² и R³ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой

атом водорода,

атом галогена или

C_1-6 алкильную группу (предпочтительно метил);

R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой C_1-6 алкильную группу (предпочтительно метил, этил), необязательно замещенную гидроксигруппой (группами);

[предпочтительно R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой C_1-6 алкильную группу (предпочтительно метил)];

кольцо A представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно содержащее от 1 до 3 заместителей, выбранных из

атома галогена;

C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 C_6-14 арилоксигруппами (предпочтительно фенокси);

C_1-6 алкоксигруппы, необязательно замещенной 1-3 C_6-14 арильными группами (предпочтительно фенил); и

C_6-14 арилоксигруппы (предпочтительно фенокси)

[кольцо A предпочтительно представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно содержащее от 1 до 3 заместителей, выбранных из атома галогена, C_1-6 алкильной группы и C_1-6 алкоксигруппы, в частности предпочтительно незамещенное бензольное кольцо];

кольцо B представляет собой 5-7-членный моноциклический неароматический гетероцикл (предпочтительно тетрагидрофуран);

Y представляет собой CH₂ и

R представляет собой гидроксигруппу или C_1-6 алкоксигруппу

[R предпочтительно представляет собой гидроксигруппу].

[Соединение C]

Соединение (I), которое выбрано из следующей группы:

[(3S)-6-({4'-[(4-гидрокси-1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота (Пример 6),

[(3S)-6-({2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота (Пример 10),

[(3S)-6-({3'-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота (Пример 13),

[(3S)-6-({3'-хлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота (Пример 22),

[(3S)-6-({3',5'-дихлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота (Пример 24), и

[(3S)-6-({2',6'-диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота (Пример 26).

В качестве соли соединения (I) можно указать, например, соли металлов, соль аммония, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с основными или кислотными аминокислотами и подобные.

Предпочтительные примеры солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия, соль калия и подобные; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния, соль бария и подобные; соль алюминия и подобные соли.

Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соль с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, 2,6-лутидином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, циклогексиламином, дициклогексиламином, N,N'-дибензилэтилендиамином и подобные соли.

Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соль с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой и подобные соли.

Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соль с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и подобные соли.

Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соль с аргинином, лизином, орнитином и подобные. Предпочтительные примеры соли с кислотной аминокислотой включают соль с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и подобные соли.

Из указанных выше солей предпочтительной является фармакологически приемлемая соль.

Пролекарство соединения (I) представляет собой соединение, которое преобразуется в соединение (I) при взаимодействии с ферментом, желудочной кислотой и т.д., в физиологических условиях в живом организме, то есть соединение, которое преобразуется в соединение (I) путем ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и т.д.; соединение, которое преобразуется в соединение (I) путем гидролиза и т.д. под воздействием желудочной кислоты и т.п.

Примеры пролекарства соединения (I) включают соединение, в котором аминогруппа соединения (I) является ацилированной, алкилированной или фосфорилированной (например, соединение, в котором аминогруппа соединения (I) является эйкозаноилированной, аланилированной, пентиламинокарбонилированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированной, тетрагидрофуранилированной, пирролидинметилированной, пивалоилоксиметилированной или трет-бутилированной); соединение, в котором гидроксигруппа соединения (I) является ацилированной, алкилированной, фосфорилированной или борированной (например, соединение, в котором гидроксигруппа соединения (I) является ацетилированной, пальмитоилированной, пропаноилированной, пивалоилированной, сукцинилированной, фумарилированной, аланилированной или диметиламинометилкарбонилированной); соединение, в котором карбоксильная группа соединения (I) является этерифицированной или амидированной (например, соединение, в котором карбоксильная группа соединения (I) является C_1-6 алкилэтерифицированной, фенилэтерифицированной, карбоксиметилэтерифицированной, диметиламинометилэтерифицированной, пивалоилоксиметилэтерифицированной, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицированной, фталидилэтерифицированной, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерифицированной, циклогексилоксикарбонилэтилэтерифицированной или метиламидированной) и т.п. Из них предпочтительным является соединение, в котором карбоксильная группа соединения (I) этерифицирована C_1-6 алкильной группой, такой как метил, этил, трет-бутил и подобные группы. Такие соединения могут быть получены из соединения (I) в соответствии со способом, известным per se.

Пролекарство соединения (I) может представлять собой соединение, которое преобразуется в соединение (I) в физиологических условиях, как описано в Development of Pharmaceutical Products, vol.7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990).

Далее разъясняются способы получения соединения (I).

Каждый символ для соединений в схематических рисунках представленных ниже схем является таким, как определено выше, если он конкретно не описан. Каждое соединение, описанное в схемах, может образовывать соль, если только это не ингибирует реакцию, и в качестве такой соли можно указать такие, которые являются аналогичными солям соединения (I).

Соединение, полученное на каждой стадии, также может быть использовано в качестве неочищенного продукта в форме реакционной смеси в следующей реакции, или может быть выделено из реакционной смеси в соответствии с обычным способом и легко дополнительно очищено при помощи способа разделения, такого как перекристаллизация, дистилляция, хроматография и подобные.

Соединение (I) (например, соединения, представленные формулами (Ia) и (Ia') (обозначены как соединение (Ia) и соединение (Ia'), соответственно)) может быть получено, например, в соответствии со способом, представленным на следующей схеме 1, или аналогичным этому способом.

Схема 1

где R1' представляет собой R⁶-S- (где R⁶ является таким, как определено выше) или тетрагидротиопиранильную группу, R' представляет собой необязательно замещенную C_1-6 алкоксигруппу, L представляет собой отщепляемую группу или гидроксигруппу, и другие символы имеют значения, определенные выше.

<Стадия 1A>

(i) Когда L представляет собой гидроксигруппу, соединение (Ia') можно получить, подвергая соединение, представленное формулой (V), и соединение, представленное формулой (VII) (обозначены как соединение (V) и соединение (VII), соответственно), реакции Мицунобу (Synthesis, 1981, pages 1-27).

В реакции Мицунобу соединение (V) и соединение (VII) подвергают взаимодействию в присутствии азодикарбонильного соединения (например, диэтилазодикарбоксилата, диизопропилазодикарбоксилата, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина) и фосфина (например, трифенилфосфина, трибутилфосфина).

Количество используемого соединения (VII), как правило, составляет около 0,2 до около 5 моль, предпочтительно от около 0,5 до около 2 моль, на 1 моль соединения (V).

Количество используемого азодикарбонильного соединения и фосфина, как правило, составляет около 1 до около 5 моль, предпочтительно около 1 до около 2 моль, на 1 моль соединения (V), соответственно.

Реакцию преимущественно осуществляют с использованием инертного к реакции растворителя. Хотя растворитель конкретно не ограничен при условии, что реакция может осуществляться, предпочтительными являются, например, эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и подобные; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфороамид и подобные; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и подобные; кетоны, такие как ацетон, этилметилкетон и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; их смешанный растворитель и подобные.

Температура реакции, как правило, составляет от -20 до 200°C, предпочтительно от 0 до 100°C. Время реакции, как правило, составляет от 5 минут до 100 часов, предпочтительно от 30 минут до 72 часов.

(ii) Когда L представляет собой отщепляемую группу, соединение (Ia') может быть получено путем взаимодействия соединения (V) с соединением (VII) в присутствии основания.

В качестве отщепляемой группы для L можно указать, например атом галогена, необязательно галогенированную C_1-6 алкилсульфонилоксигруппу (например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, трихлорметансульфонилокси, трифторметансульфонилокси), С_6-10 арилсульфонилоксигруппу, необязательно содержащую заместитель(заместители) [например, С_6-10 арилсульфонилоксигруппа (например, фенилсульфонилокси, нафтилсульфонилокси), необязательно содержащая 1-3 заместителя, выбранных из C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы и нитрогруппы и подобных групп; в частности фенилсульфонилокси, мета-нитрофенилсульфонилокси, пара-толуолсульфонилокси и подобные], ацилоксигруппу (например, трихлорацетокси, трифторацетокси) и подобные группы.

В качестве основания можно указать, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид бария и подобные; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия и подобные; фосфаты щелочных металлов, такие как трикалийфосфат и подобные; ацетаты, такие как ацетат натрия, ацетат аммония и подобные; ароматические амины, такие как пиридин, лутидин и подобные; третичные амины, такие как триэтиламин, трипропиламин, трибутиламин, N-этилдиизопропиламин, циклогексилдиметиламин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилпирролидин, N-метилморфолин и подобные; гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и подобные; амиды металлов, такие как амид натрия, литийдиизопропиламид, литийгексаметилдисилазид и подобные; алкоксиды щелочных металлов, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия и подобные; органические соединения лития, такие как метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и подобные.

Используемое количество соединения (VII), как правило, составляет около 0,2 до около 10 моль, предпочтительно около 0,5 до около 2 моль, на 1 моль соединения (V).

Используемое количество основания, как правило, составляет около 1 до около 10 моль, предпочтительно около 1 до около 3 моль, на 1 моль соединения (V).

Реакцию преимущественно осуществляют с использованием инертного к реакции растворителя. В качестве растворителя можно указать растворители, приведенные в качестве примера на стадии 1A-(i).

Температура реакции, как правило, составляет от -70 до 150°C, предпочтительно от -20 до 100°C. Время реакции, как правило, составляет от 10 минут до 100 часов, предпочтительно от 20 минут до 72 часов.

<Стадия 1B>

Соединение, представленное формулой (IV') (обозначено как соединение (IV')), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного формулой (VI) (обозначено как соединение (VI)), с соединением (VII), в соответствии со способом, представленным на стадии 1A или аналогичным ему.

<Стадия 2A>

Соединение (Ia) можно получить, подвергая соединение (Ia') реакции гидролиза.

Реакцию гидролиза осуществляют с использованием кислоты или основания в соответствии с обычным способом.

В качестве кислоты можно указать, например, минеральные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота и подобные; кислоты Льюиса, такие как трихлорид бора, трибромид бора и подобные; органические кислоты, такие как трифторуксусная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота и подобные. Кислоту Льюиса можно использовать параллельно с тиолом или сульфидом.

В качестве основания можно указать, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как литий гидроксид, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид бария и подобные; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия и подобные; алкоксиды щелочных металлов, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и подобные; органические основания (включая гидраты), такие как триэтиламин, имидазол, формамидин и подобные.

Количество используемой кислоты или основания, как правило, составляет от около 0,5 до около 10 моль, предпочтительно от около 0,5 до около 6 моль, на 1 моль соединения (Ia').

Реакцию гидролиза осуществляют без растворителя или с использованием растворителя, инертного к реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничен, при условии, что реакция может осуществляться, предпочтительными являются, например, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол и подобные; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и подобные; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и подобные; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота и подобные; эфиры, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и подобные; кетоны, такие как ацетон, этилметилкетон и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; вода; смешанный растворитель, включающий такие растворители, и подобные.

Температура реакции, как правило, составляет от -10 до 200°C, предпочтительно от 0 до 120°C. Время реакции, как правило, составляет от 10 минут до 100 часов, предпочтительно от 10 минут до 24 часов.

<Стадия 2B>

Соединение (IV) можно получить, подвергая соединение (IV') реакции гидролиза.

Реакцию гидролиза осуществляют в соответствии со способом, показанным на стадии 2A или аналогичным этому способом.

<Стадия 3A>

Соединение (Ia) можно получить, подвергая соединение (IV) реакции окисления.

Реакцию окисления, как правило, осуществляют с использованием окислителя в соответствии с обычным способом. В качестве окислителя можно указать, например, пероксид водорода, перуксусную кислоту, мета-хлорпербензойную кислоту, трет-бутилгидропероксид, пероксисульфат калия, метаперйодат натрия, перборат натрия, гипохлорит натрия, азотную кислоту, хромовую кислоту, дихромат натрия, перманганат калия, оксид осмия(VII), оксид рутения(VII), йодобензолдихлорид, йодобензолдиацетат, галоген, озон, несвязанный кислород и подобные вещества.

Количество используемого окислителя подходящим образом определяют в соответствии с типом окислителя. Как правило, оно составляет от около 0,25 до около 10 моль, предпочтительно от около 0,5 до около 5 моль, на 1 моль соединения (IV).

Реакцию преимущественно осуществляют с использованием растворителя, инертного к реакции. В качестве такого растворителя можно указать растворители, приведенные в качестве примера для стадии 2A.

Температура реакции, как правило, составляет от -10 до 200°C, предпочтительно от 0 до 120°C. Время реакции, как правило, составляет от 10 минут до 100 часов, предпочтительно от 10 минут до 24 часов.

<Стадия 3B>

Соединение (Ia') можно получить, подвергая соединение (IV') реакции окисления.

Реакцию окисления осуществляют в соответствии со способом, показанным на стадии 3A или аналогичным этому способом.

Соединение (VII), используемое на указанной выше схеме 1, может быть получено, например, в соответствии со способами, описанными в Journal of Medicinal Chemistry, vol.39, pages 4928-4934, 1996; Bioorganic and Medicinal Chemistry, vol.9, pages 1325-1335, 2001; Heterocycles, vol.41, pages 647-650, 1995; Journal of Medicinal Chemistry, vol.43, pages 2049-2063, 2000; Journal of Chemical Society Perkin Transactions 1, pages 2895-2900, 1996 и т.п. или аналогичным этому способами.

Соединение (V) и соединение (VI), используемое на указанной выше схеме 1, может быть получено, например, в соответствии со способом, представленным на следующей схеме 2 или аналогичным этому способом.

Схема 2

где R'' представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C_1-6 алкоксигруппу, L' представляет собой отщепляемую группу, и остальные символы имеют значения, определенные выше.

В качестве “отщепляемой группы” для L' можно указать группы, приведенные выше в качестве примера группы L.

<Стадия 4A>

Соединение, представленное формулой (IX) (обозначенное как соединение (IX)), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного формулой (VIII) (обозначенное как соединение (VIII)), с соединением, представленным формулой: R¹'-X-L'' (обозначенное как соединение R¹'-X-L''), или 1-окса-6-тиаспиро[2,5]октаном, в соответствии со способом, представленным на стадии 1A или аналогичным этому способом.

В данном случае L'' представляет собой отщепляемую группу или гидроксигруппу, и остальные символы имеют значения, определенные выше. В качестве “отщепляемой группы” для L'' можно указать группы, приведенные выше в качестве примера группы L.

<Стадия 4B>

Соединение, представленное формулой (X) (обозначенное как соединение (X)), может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного формулой (XI) (обозначенное как соединение (XI)), с соединением R¹'-X-L'' или 1-окса-6-тиаспиро[2,5]октаном, в соответствии со способом, представленным на стадии 1A или аналогичным этому способом.

<Стадия 4C>

Соединение, представленное формулой (XII) (обозначенное как соединение (XII)), может быть получено путем взаимодействия соединения (XI) с соединением, представленным формулой: R¹-X-L'' (обозначенное как соединение R¹-X-L''), или 6,6-диоксидом 1-окса-6-тиаспиро[2,5]октана, в соответствии со способом, представленным на стадии 1A или аналогичным этому способом.

<Стадия 4D>

Соединение (V) может быть получено путем взаимодействия соединения, представленного формулой (XIII) (обозначенное как соединение (XIII)), с соединением R¹-X-L'' или 6,6-диоксидом 1-окса-6-тиаспиро[2,5]октана, в соответствии со способом, представленным на стадии 1A или аналогичным этому способом.

<Стадия 4E>

Соединение (VI) может быть получено путем взаимодействия соединения (XIII) с соединением R1'-X-L'' или 1-окса-6-тиаспиро[2,5]октаном, в соответствии со способом, представленным на стадии 1A или аналогичным этому способом.

<Стадия 5A>

Соединение (X) можно получить, подвергая соединение (IX) и соединение, представленное формулой: Ar-M (обозначенное как соединение Ar-M), реакции сочетания или путем преобразования группы L' соединения (IX) в металл (например, калий, натрий, литий, магний, медь, цинк, олово, таллий и подобные, они могут составлять комплекс) в соответствии со способом, известным per se, и подвергая полученное соединение и соединение, представленное формулой: Ar-L''' (обозначенное как соединение Ar-L'''), реакции сочетания.

В данном случае Ar представляет собой

M представляет собой металл (например, калий, натрий, литий, магний, медь, цинк, олово, таллий и подобные, они могут быть связаны в комплекс), L''' представляет собой отщепляемую группу, и остальные символы имеют значения, определенные выше. В качестве “отщепляемой группы” для L''' можно указать группы, приведенные выше в качестве примера группы L.

Реакцию сочетания, как правило, осуществляют в присутствии основания. В качестве основания можно указать, например, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидрид калия и подобные; гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия и подобные; гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид бария и подобные; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и подобные; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и подобные; фосфаты щелочных металлов, такие как трикалийфосфат и подобные; алкоксиды щелочных металлов, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид натрия и подобные; органические основания, такие как триметиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, пиколин, н-метилпирролидин, н-метилморфолин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]-5-нонен, 1,4-диазабицикло[2,2,2]октан, 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7-ундецен и подобные; органические соединения лития, такие как метиллитий, н-бутиллитий, втор-бутиллитий, трет-бутиллитий и подобные; амиды металлов, такие как амид натрия, литийдиизопропиламид, литийгексаметилдисилазид и подобные.

Количество используемого соединения Ar-M или соединения Ar-L''', как правило, составляет от около 0,1 до около 10 моль, предпочтительно от около 0,5 до около 2 моль, на 1 моль соединения (IX). Количество используемого основания, как правило, составляет от около 1 до около 20 моль, предпочтительно от около 1 до около 5 моль, на 1 моль соединения (IX).

Реакцию сочетания преимущественно осуществляют с использованием растворителя, инертного к реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничен при условии, что реакция может осуществляться, предпочтительными являются, например, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутaнол, трет-бутaнол и подобные; эфиры, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и подобные; сложные эфиры, такие как этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат и подобные; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод, трихлорэтилен и подобные; углеводороды, такие как н-гексан, бензол, толуол и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные; сульфолан; гексаметилфосфороамид; вода; смешанный растворитель, включающий такие растворители, и подобные.

Для промотирования реакции сочетания можно использовать металлический катализатор, если это необходимо. В качестве металлического катализатора можно использовать комплексы металлов, содержащие различные лиганды, например, можно указать соединения палладия [например, ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трифенилфосфин)палладий(II)хлорид, дихлорбис(триэтилфосфин)палладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, комплекс ацетата палладия(II) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена]; соединения никеля [например, тетракис(трифенилфосфин)никель(0), бис(триэтилфосфин)никель(II) хлорид, бис(трифенилфосфин)никель(II)хлорид]; соединения родия [например, трис(трифенилфосфин)родий(III)хлорид]; соединения кобальта; соединения меди [например, оксид меди, хлорид меди(II)]; соединения платины и подобные. Из них предпочтительными являются соединения палладия, соединения никеля и соединения меди.

Количество используемого металлического катализатора, как правило, составляет от около 0,000001 до около 5 моль, предпочтительно от около 0,0001 до около 0,2 моль, на 1 моль соединения (IX). Когда в этой реакции используют металлический катализатор, неустойчивый к действию кислорода, реакцию предпочтительно осуществляют в потоке инертного газа (например, газообразного аргона или газообразного азота).

Температура реакции, как правило, составляет от -10 до 250°C, предпочтительно от 0 до 150°C. Хотя время реакции варьирует в зависимости от типа соединения (IX), соединения Ar-M или соединения Ar-L''', металлического катализатора, основания и растворителя, температуры реакции и тому подобного, как правило, оно составляет от 1 минуты до 200 часов, предпочтительно от 5 минут до около 100 часов.

<Стадия 5B>

Соединение (XI) можно получить, подвергая соединение (VIII) и соединение Ar-M реакции сочетания.

Реакцию сочетания осуществляют в соответствии со способом, представленным на стадии 5A или аналогичным этому способом.

<Стадия 6A>

Соединение (XII) можно получить, подвергая соединение (X) реакции окисления.

Реакцию окисления осуществляют в соответствии со способом, представленным на стадии 3A или аналогичным этому способом.

<Стадия 7A>

Соединение (V) может быть получено из соединения (XII).

Соединение (V), в котором L представляет собой гидроксигруппу [здесь и далее иногда сокращенно указано как соединение (V')], можно получить, подвергая соединение (XII) реакции восстановления.

Реакцию восстановления, как правило, осуществляют с использованием восстановителя в соответствии с обычным способом. В качестве восстановителя можно указать, например, гидриды металлов, такие как алюмогидрид, диизобутилалюмогидрид, гидрид трибутилолова и подобные; комплексы гидридов металлов, такие как цианоборгидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, боргидрид натрия, литийалюминийгидрид и подобные; комплексы борана, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран, комплекс боран-диметилсульфид и подобные; алкилбораны, такие как тексилборан, дисиамилборан и подобные; диборан; металлы, такие как цинк, алюминий, олово, железо и подобные; щелочные металлы, такие как натрий, литий и т.п./жидкий аммиак (восстановление по методу Birch) и подобные.

Количество используемого восстановителя подходящим образом определяют в соответствии с типом восстановителя. Например, количество используемого гидрида металла, комплекса гидрида металла, комплекса борана, алкилборана или диборана, как правило, составляет от около 0,25 до около 10 моль, предпочтительно от около 0,5 до около 5 моль, на 1 моль соединения (XII), и количество используемого металла (содержание щелочного металла, используемого по методу Birch), как правило, составляет от около 1 до около 20 моль, предпочтительно от около 1 до около 5 моль, на 1 моль соединения (XII).

Реакцию восстановления преимущественно осуществляют с использованием растворителя, инертного к реакции. Хотя растворитель конкретно не ограничен при условии, что реакция может осуществляться, предпочтительными являются, например, спирты, такие как метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутанол и подобные; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и подобные; насыщенные углеводороды, такие как циклогексан, гексан и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, гексаметилфосфороамид и подобные; органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота и подобные; смешанный растворитель, включающий такие растворители, и подобные.

Температура реакции, как правило, составляет от -20 до 100°C, предпочтительно от 0 до 80°C. Несмотря на то, что время реакции варьирует в зависимости от используемого реагента или растворителя, оно, как правило, составляет от 10 минут до 100 часов, предпочтительно от 30 минут до 50 часов.

Соединение (V), в котором L представляет собой отщепляемую группу, может быть получено путем взаимодействия соединения (V') с галогенирующим агентом или сульфонилирующим агентом.

В качестве галогенирующего агента можно использовать, например, тионилхлорид, фосфортрибромид и подобные агенты. В этом случае может быть получено соединение (V), в котором L представляет собой атом галогена (например, хлор, бром).

Реакцию соединения (V') с галогенирующим агентом осуществляют без растворителя или с использованием растворителя, инертного к реакции. В качестве растворителя, инертного к реакции, можно указать, например, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и подобные; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и подобные; эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и подобные; сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат, н-бутилацетат, трет-бутилацетат и подобные. Альтернативно галогенирующий агент можно использовать в избыточном количестве для замены растворителя.

Количество используемого галогенирующего агента, как правило, составляет от около 1 до около 10 моль, предпочтительно от около 1 до около 5 моль, на 1 моль соединения (V').

Температура реакции, как правило, составляет от -20 до 100°C, предпочтительно от 0 до 80°C. Время реакции, как правило, составляет от 10 минут до 100 часов, предпочтительно от 30 минут до 48 часов.

В качестве сульфонилирующего агента можно использовать, например, сульфонилгалогениды, такие как метансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, пара-толуолсульфонилхлорид и подобные; ангидриды сульфоновой кислоты, такие как метансульфоновый ангидрид, трифторметансульфоновый ангидрид и подобные. В этом случае может быть получено соединение (V), в котором L представляет собой, например, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси, пара-толуолсульфонилокси, трифторметансульфонилокси и т.п.

Реакцию соединения (V') с сульфонилирующим агентом, как правило, осуществляют в растворителе, инертном к реакции, в присутствии основания. В качестве растворителя, инертного к реакции, можно указать растворители, приведенные в качестве примера для вышеуказанной реакции соединения (V') с галогенирующим агентом.

Количество используемого сульфонилирующего агента, как правило, составляет от около 1 до около 10 моль, предпочтительно от около 1 до около 5 моль, на 1 моль соединения (V').

В качестве основания можно указать, например, амины, такие как триэтиламин, N-метилморфолин и подобные; гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и подобные; карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия и подобные.

Количество используемого основания, как правило, составляет от около 1 до около 10 моль, предпочтительно от около 1 до около 5 моль, на 1 моль соединения (V').

Температура реакции, как правило, составляет от -20 до 100°C, предпочтительно от -10 до 80°C. Время реакции, как правило, составляет от 10 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 8 часов.

<Стадия 7B>

Соединение (XIII) может быть получено из соединения (XI) в соответствии со способом, представленным на стадии 7A или аналогичным этому способом.

<Стадия 7C>

Соединение (VI) может быть получено из соединения (X) в соответствии со способом, представленным на стадии 7A или аналогичным этому способом.

Соединение (VIII), соединение R¹'-X-L'', соединение R¹-X-L'', соединение Ar-M и соединение Ar-L''', используемое в указанной выше схеме 2, являются коммерчески доступными и также могут быть получены в соответствии со способом, известным per se или аналогичным этому способом.

Из соединений (VII), оптически активная форма (6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)уксусной кислоты (которая является особенно полезным соединением) или ее соль или соединение (III), включая соединение, могут быть получены, например, в соответствии со способом, представленным на следующей схеме 3 или аналогичным этому способом.

Схема 3

где атом углерода, помеченный *, представляет собой асимметричный атом углерода, и остальные символы имеют значения, определенные выше.

<Стадия 8>

Оптически активную форму соединения (III) можно получить, подвергая соединение (II) реакции асимметричного восстановления.

Реакцию асимметричного восстановления преимущественно осуществляют при помощи гидрирования с использованием оптически активного комплекса родий-фосфин в качестве катализатора, в присутствии основания.

Оптически активный комплекс родий-фосфин можно получить путем его образования из оптически активного фосфина и родиевого комплекса в соответствии с известным способом, и выделения или очистки в соответствии с известными способами (например, концентрирование, экстракция растворителем, фракционирование, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография).

Оптически активный комплекс родий-фосфин также может быть получен путем добавления в реакционную систему оптически активного фосфина и родиевого комплекса.

В этом случае время и порядок добавления оптически активного фосфина и родиевого комплекса в реакционную систему конкретно не ограничены, и их можно одновременно добавлять в реакционную систему или можно добавлять по отдельности постадийно.

В качестве оптически активного фосфина можно указать, например, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (здесь и далее иногда сокращенно указан как BINAP); производные BINAP, которые содержат заместитель(заместители) (например, C_1-6 алкильную группу, С_6-14 арильную группу и подобные) в нафтильном кольце BINAP, например, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-6,6'-диметил-1,1'-бинафтил; производные BINAP, где нафтильное кольцо BINAP является частично гидрированным, например, 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-5,6,7,8,5',6',7',8'-октагидро-1,1'-бинафтил (H8 BINAP); производные BINAP, которые содержат от 1 до 5 заместителей (например, C_1-6 алкильную группу и подобные) в одном бензольном кольце, связанные с атомом фосфора BINAP, например, 2,2'-бис-(ди-пара-толилфосфино)-1,1'-бинафтил (tol-BINAP), 2,2'-бис[бис(3,5-диметилфенил)фосфино]-1,1'-бинафтил (xyl-BINAP); 2,2'-бис(дициклогексилфосфино)-6,6'-диметил-1,1'-бифенил (BICHEP), 2,3-бис(дифенилфосфино)бутан (CHIRAPHOS), 1-циклогексил-1,2-бис(дифенилфосфино)этан (CYCPHOS), 1,2-бис[(2-метоксифенил)фенилфосфино]этан (DIPAMP), 1,2-бис(дифенилфосфино)пропан (PROPHOS), 2,4-бис(дифенилфосфино)пентан (SKEWPHOS), 1-[1',2-бис(дифенилфосфино)ферроценил]этилендиамин (BPPFA), 1-замещенный-3,4-бис(дифенилфосфино)пирролидин (DEGPHOS), 2,3-O-изопропилиден-2,3-дигидрокси-1,4-бис(дифенилфосфино)бутан (DIOP), замещенный-1,2-бисфосфоранобензол (DuPHOS), замещенный-1,2-бисфосфораноэтан (BPE), 5,6-бис-(дифенилфосфино)-2-норборнен (NORPHOS), N,N'-бис(дифенилфосфино)-N,N'-бис(1-фенилэтил)этилендиамин (PNNP), 2,2'-дифенилфосфино-1,1'-бициклопентил (BICP), 4,12-бис(дифенилфосфино)-[2,2]-парациклофан (PhanePHOS), N-замещенный-N-дифенилфосфино-1-[2-(дифенилфосфино)ферроценил]этиламин (BoPhoz), 1-[2-(2-замещенный-фосфино)ферроценил]этил-2-замещенный-фосфин (Josiphos), 1-[2-(2'-2-замещенный-фосфинофенил)ферроценил]этил-2-замещенный-фосфин (Walphos), 2,2'-бис(a-N,N-диметиламинофенилметил)-1,1'-бис(2-замещенный-фосфино)ферроцен (Mandyphos), 2-замещенный-фосфино-2-[α-(N,N-диметиламино)-o-2-замещенный-фосфинофенил-метил]ферроцен (Taniaphos), 1,1-бис(2-замещенный-фосфотано)ферроцен (FerroTANE), замещенный-Solphos и подобные. Из них DIOP, DuPHOS, BPE, BoPhoz, Josiphos, Walphos, Mandyphos, Taniaphos, FerroTANE и подобные являются предпочтительными и FerroTANE и BPE являются особенно предпочтительными.

В качестве родиевого комплекса можно указать, например, ацетилацетонатобис(циклооктен)родий(I), ацетилацетонатобис(этилен)родий(I), ацетилацетонатобис(1,5-циклооктадиен)родий(I), бис(1,5-циклооктадиен)родий тетрафторборат(I), (1,5-циклооктадиен)родий трифторметансульфонат(I), хлорбис(циклооктен)родий(I) диммер, хлорбис(этилен)родий(I) диммер, хлор(1,5-циклооктадиен)родий(I) диммер, хлор(дикарбонил)родий(I) диммер, хлорнорборнандиенродий(I) диммер, хлортрис(трифенилфосфин)родий(I), гидрокси(1,5-циклооктадиен)родий(I) диммер, дикарбонилацетилацетонатородий(I), дикарбонил(пентаметилциклопентадиенил)родий(III) и подобные. Из них бис(1,5-циклооктадиен)родий тетрафторборат(I) и (1,5-циклооктадиен)родий трифторметансульфонат(I) являются предпочтительными и (1,5-циклооктадиен)родий трифторметансульфонат(I) является особенно предпочтительным.

Хотя количество используемого оптически активного комплекса родий-фосфин варьирует в зависимости от реакционного сосуда, типа реакции и подобного, оно составляет, например, от около 0,1 до около 0,00001 моль, предпочтительно от около 0,02 до около 0,0001 моль, на 1 моль соединения (II).

В качестве основания, используемого в этой реакции, можно указать, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид калия, гидроксид натрия, гидроксид цезия и подобные; алкоксиды щелочных металлов, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метоксид лития, метоксид натрия, метоксид калия, этоксид лития, этоксид натрия, этоксид калия, пропоксид лития, пропоксид натрия, пропоксид калия, изопропоксид лития, изопропоксид натрия, изопропоксид калия, трет-бутоксид калия и подобные; тиоалкоксиды щелочных металлов, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как тиометоксид натрия и подобные. Из них гидроксид щелочного металла и алкоксид щелочного металла являются предпочтительными, и алкоксид щелочного металла, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, является особенно предпочтительным.

Количество используемого основания составляет от около 0,01 до около 100 моль, предпочтительно от около 0,1 до около 10 моль, на 1 моль соединения (II).

Эту реакцию, как правило, осуществляют в растворителе. Хотя растворитель конкретно не ограничен, при условии, что он инертен к реакции и может растворять исходное соединение и катализатор, можно использовать, например, ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол и подобные; алифатические углеводороды, такие как гептан, гексан и подобные; галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид и подобные; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и подобные; спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол, бутанол, бензиловый спирт и подобные; нитрилы, такие как ацетонитрил и подобные; амиды, такие как N,N-диметилформамид и подобные; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и подобные. Эти растворители можно использовать в смеси в подходящем соотношении. Растворитель предпочтительно представляет собой спирт, особенно предпочтительно метанол.

Указанные выше растворители предпочтительно используют для реакции после сушки и деаэрирования.

Количество используемого растворителя подходящим образом определяют в соответствии с растворимостью соединения (II) и тому подобного. Например, если в качестве растворителя используют спирт (предпочтительно метанол), реакция протекает в условиях от системы, почти не содержащей растворитель, до системы с использованием спиртового растворителя в количестве не менее чем 100-кратном относительно массы соединения (II). Как правило, растворитель предпочтительно используют в от около 2- до около 50-кратном массовом количестве по отношению к соединению (II).

Гидрирование осуществляют при помощи как периодической реакции, так и непрерывной реакции. Кроме того, гидрирование осуществляют в присутствии водорода, где давление водорода составляет, например, от 1 до 200 атм, предпочтительно от 1 до 10 атм.

Температура реакции, как правило, составляет от -30 до 100°C, предпочтительно от 10 до 80°C, более предпочтительно от 20 до 50°C. Время реакции, как правило, составляет от 0,5 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 24 часов.

Оптически активную форму соединения (III), полученную с помощью реакции асимметричного восстановления, можно очистить известными способами (например, фракционированной перекристаллизацией, способом с использованием хиральной колонки).

В каждой из вышеуказанных реакций, когда исходное соединение содержит аминогруппу, карбоксильную группу, гидроксигруппу или меркаптогруппу в качестве заместителя, можно ввести в эти группы защитную группу, обычно используемую в химии пептидов, и подобную группу. Целевое соединение может быть получено при помощи удаления защитной группы, если это необходимо, после реакции.

В качестве аминозащитной группы могут быть использованы, например, формильная группа; C_1-6 алкилкарбонильная группа (например, ацетил, пропионил), бензоильная группа, C_1-6 алкоксикарбонильная группа (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил (Boc)), аллилоксикарбонильная группа (Alloc), фенилоксикарбонильная группа, флуоренилметилоксикарбонильная группа (Fmoc), C_7-10 аралкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил), тритильная группа, фталоильная группа, дитиасукциноильная группа и N,N-диметиламинометиленовая группа, каждая необязательно содержащая заместитель(заместители), и подобные. В качестве заместителя используют, например, фенильную группу, атом галогена, C_1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил, пропионил, валерил), необязательно галогенированную C_1-6 алкоксигруппу, нитрогруппу и подобные группы. Число заместителей составляет от 1 до 3.

В качестве карбоксилзащитной группы можно использовать, например, C_1-6 алкильную группу, аллильную группу, бензильную группу, фенильную группу, тритильную группу и триалкилсилильную группу (например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил), каждая из которых необязательно содержит заместитель(заместители), и подобные группы. В качестве заместителя используют, например, атом галогена, формильную группу, C_1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил, пропионил, валерил), необязательно галогенированную C_1-6 алкоксигруппу, нитрогруппу, C_1-6 алкильную группу, C_6-10 арильную группу (например, фенил, нафтил) и подобные группы. Число заместителей составляет от 1 до 3.

В качестве гидроксизащитной группы можно использовать, например, формильную группу; C_1-6 алкильную группу, C_7-10 аралкильную группу, C_1-6 алкилкарбонильную группу (например, ацетил, пропионил), бензоильную группу, фенилоксикарбонильную группу, C_7-10 аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил), C_7-10 аралкилкарбонильную группу (например, бензилкарбонил), тетрагидропиранильную группу, тетрагидрофуранильную группу, фуранильную группу и триалкилсилильную группу (например, триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил), каждая из которых необязательно содержащая заместитель(заместители), и подобные группы. В качестве заместителя используют, например, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, C_7-10 аралкильную группу (например, бензил), C_6-10 арильную группу (например, фенил, нафтил), C_1-6 алкоксигруппу, нитрогруппу и подобные группы. Число заместителей составляет от 1 до 4.

В качестве меркаптозащитной группы можно указать, например, C_1-6 алкильную группу и C_7-20 аралкильную группу (например, бензил, тритил), каждая из которых, необязательно, содержит заместитель(заместители), и подобные группы. В качестве заместителя используют, например, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, фенильную группу, C_7-10 аралкильную группу (например, бензил), C_1-6 алкоксигруппу, нитрогруппу и подобные группы. Число заместителей составляет от 1 до 4.

Для отщепления защитной группы используют способ, известный per se, или аналогичный этому способ. Используют, например, обработку кислотой, основанием, ультрафиолетовыми лучами, гидрaзином, фенилгидразином, N-метилдитиокарбаматом натрия, тетрабутиламмонийфторидом, ацетатом палладия(II) и подобными веществами или восстановление.

На каждой из указанных выше стадиях реакции, где это желательно, соединение по настоящему изобретению можно синтезировать с использованием дополнительно гидролиза, удаления защитной группы, ацилирования, алкилирования, гидрирования, окисления, восстановления, удлинения углеродной цепи и реакции обмена заместителей, отдельно или в сочетании двух или более из них. Для этих реакций применяют, например, способы, описанные в Shin Jikken Kagaku Koza, Vols.14 and 15, 1977 (Maruzen Press) и подобные.

Когда целевой продукт получают в свободной форме при помощи указанных выше реакций, этот продукт может быть преобразован в соль обычным способом, и, когда его получают в виде соли, такой продукт может быть преобразован в свободную форму или другую соль обычным способом. Полученное, таким образом, соединение по настоящему изобретению может быть выделено и очищено из реакционной смеси при помощи известных способов, таких как фазовый перенос, концентрирование, экстракция растворителем, фракционирование, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и подобные способы.

Когда соединение (I) присутствует в виде конфигурационного изомера (стереоизомер), диaстереомера, конформера или подобного, каждый из них может быть выделен при помощи указанных выше способов разделения и очистки, по необходимости. Кроме того, когда соединение (I) находится в форме рацематов, они могут быть разделены на S- и R-формы с использованием любого традиционного способа оптического разделения.

Когда соединение (I) включает стереоизомеры, оба изомера по отдельности и смеси каждого изомера включены в объем настоящего изобретения.

Кроме того, соединение (I) может быть в форме гидрата или в негидратированной форме. Гидрат соединения (I) обычно демонстрирует превосходное сохранение стабильности.

Соединение (I) может быть помечено изотопом (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S и подобным) или т.п.

Поскольку соединение (I) и его пролекарство (здесь и далее вместе сокращенно указаны как соединение по настоящему изобретению) обладают действием, модулирующим функцию рецептора GPR40, в частности агонистической активностью в отношении рецептора GPR40, и обладают низкой токсичностью (например, влиянием на гематологические параметры, такие как число красных кровяных телец, гематокритное число, концентрация гемоглобина, MCH, MCHC, MCV, число тромбоцитов, число лейкоцитов, число ретикулоцитов крови, классификация лейкоцитов и т.п.; биохимические параметры крови, такие как общий белок, альбумин, отношение A/G, глюкоза, общий холестерин, триглицерид, азот мочевины, креатинин, общий билирубин, AST, ALT, LDH, ALP, CK, Na, K, Cl, кальций, неорганический фосфор, ретинол (витамин A) и т.п.) и меньшими побочными эффектами (такими как острая токсичность, хроническая токсичность, генетическая токсичность, репродуктивная токсичность, кардиотоксичность, взаимодействие лекарственных средств, канцерогенность), они используются в качестве безопасных модуляторов функции рецептора GPR40, предпочтительно агонистов GPR40.

Соединение по настоящему изобретению демонстрирует чрезвычайно высокое действие по модуляции функции рецептора GPR40 у млекопитающих (таких как мышь, крыса, хомяк, кролик, кошка, собака, крупный рогатый скот, овцы, обезьяны, человек), и является полезным в качестве модуляторов физиологической функции, в которую вовлечен рецептор GPR40, или в качестве средств для профилактики или лечения патологии или заболевания, в которые вовлечен рецептор GPR40.

Более конкретно соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве модулятора секреции инсулина (предпочтительно средства, усиливающего секрецию инсулина), гипогликемических средств и протекторов панкреатических β-клеток.

В частности, соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве зависимых от уровня глюкозы в крови средств, усиливающих секрецию инсулина, основанных на его агонистической активности в отношении рецептора GPR40. Таким образом, в отличие от сульфонилмочевин соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве средства, усиливающего секрецию инсулина, которое не вызывает гипогликемию.

Более того, соединение по настоящему изобретению является полезным в качестве средств для профилактики или лечения заболеваний, такие как диабет, нарушенная толерантность к глюкозе, избыточное образование кетоновых тел, ацидоз, диабетические осложнения (например, диабетическая невропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, макроангиопатия, диабетическая гангрена), отек желтого пятна, гиперлипидемия, половое расстройство, кожное заболевание, артропатия, остеопения, артериосклероз, тромботическое заболевание, диспепсия, расстройство памяти и способности к запоминанию, депрессия, депрессия и мания, шизофрения, расстройство гиперактивности и дефицита внимания, расстройство зрения, расстройство пищевого поведения (например, гиперорексия), ожирение, гипогликемия, гипертензия, отек, резистентность к инсулину, нестабильный диабет, жировая атрофия, аллергия к инсулину, инсулинома, липотоксичность, гиперинсулинемия, рак (например, рак молочной железы), метаболический синдром, иммунные заболеваниия (например, иммунодефицит), воспалительное заболевание (например, энтерит, артрит, аллергия), рассеянный склероз, острая почечная недостаточность и т.п. Здесь, диабет включает диабет типа I, диабет типа II, гестационный диабет и диабет “тучных”. Кроме того, гиперлипидемия включает гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, гиповысокой плотности липопротеинемию, возникающую после приема пищи, гиперлипидемию и т.п.

Что касается диагностических критериев диабета, в 1999 году было сообщение Japan Diabetes Society о новых диагностических критериях.

В соответствии с этим сообщением диабет представляет собой состояние, демонстрирующее любое из следующих: уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме крови из вены) не меньше чем 126 мг/дл, уровень через 2 часа после 75-г пероральной пробы на толерантность к глюкозе (75 г OGTT) (концентрация глюкозы в плазме крови из вены) не меньше чем 200 мг/дл, и уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме крови из вены) не меньше чем 200 мг/дл. Состояние, не подпадающее под указанный выше диабет и отличное от “состояния, демонстрирующего уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме крови из вены), меньше чем 110 мг/дл, или уровень через 2 часа после 75-г пероральной пробы на толерантность к глюкозе (75 г OGTT) (концентрация глюкозы в плазме крови из вены) меньше чем 140 мг/дл” (нормальный тип), называют состоянием “пограничного типа”.

Кроме того, были сообщения ADA (American Diabetes Association) и WHO о новых диагностических критериях диабета.

В соответствии с этими сообщениями диабет представляет собой состояние, демонстрирующее уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме крови из вены) не меньше чем 126 мг/дл, или уровень через 2 часа после 75-г пероральной пробы на толерантность к глюкозе (концентрация глюкозы в плазме крови из вены) не меньше чем 200 мг/дл.

В соответствии с указанными выше сообщениями ADA и WHO нарушенная толерантность к глюкозе представляет собой состояние, демонстрирующее уровень через 2 часа после 75-г пероральной пробы на толерантность к глюкозе (концентрация глюкозы в плазме крови из вены) не меньше чем 140 мг/дл и меньше 200 мг/дл. В соответствии с сообщением ADA состояние, демонстрирующее уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме крови из вены) не меньше чем 110 мг/дл и меньше 126 мг/дл, называют IFG (нарушение уровня глюкозы при голодании). В соответствии с сообщением WHO IFG (нарушение уровня глюкозы натощак) означает состояние, демонстрирующее уровень глюкозы в крови натощак (концентрация глюкозы в плазме крови из вены) не меньше чем 110 мг/дл и меньше 126 мг/дл, и его называют IFG (нарушенная гликемия натощак).

Соединение по настоящему изобретению также можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения диабета, состояния пограничного типа, нарушенной толерантности к глюкозе, IFG (нарушения уровня глюкозы натощак) и IFG (нарушенная гликемия натощак), определенных в соответствии с указанными выше новыми диагностическими критериями. Более того, соединение по настоящему изобретению может предотвращать развитие состояния пограничного типа, нарушенной толерантности к глюкозе, IFG (нарушения уровня глюкозы натощак) или IFG (нарушения гликемии натощак) в диабет.

Соединение по настоящему изобретению также является полезным в качестве терапевтического средства от диабета с сульфонилмочевинной вторичной недостаточностью и делает возможным более высокий эффект секреции инсулина и гипогликемический эффект для диабетических пациентов, для которых сульфонилмочевинные соединения и быстро действующие средства, усиливающие секрецию инсулина, не могут обеспечить действие, вызывающее секрецию инсулина, и поэтому не могут обеспечить достаточный гипогликемический эффект.

В качестве сульфонилмочевинного соединения здесь можно указать соединение, имеющее сульфонилмочевинный скелет или его производное (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол и т.п.).

В качестве быстро действующего средства, усиливающего секрецию инсулина, можно указать соединение, которое способствует секреции инсулина из панкреатической β-клетки таким же образом, как и сульфонилмочевинное соединение, но оно не имеет сульфонилмочевинный скелет, такое как глинидные соединения (например, репаглинид, сенаглинид, натеглинид, митиглинид или их кальциевая соль в форме гидрата и т.д.), и подобные соединения.

Соединение по настоящему изобретению демонстрирует низкую токсичность и его можно безопасно вводить перорально или парентерально (например, путем местного, ректального, внутривенного введения) в форме соединения по настоящему изобретению как такового или после его смешивания с фармакологически приемлемым носителем с получением фармацевтического препарата в соответствии со способом, известным per se, который используют для общих методов получения фармацевтических препаратов.

Дозированная форма вышеуказанного фармацевтического препарата представляет собой, например, пероральное средство, такое как таблетки (включая сублингвальные таблетки и перорально разлагаемые таблетки), капсулы (включая мягкие капсулы и микрокапсулы), гранулы, порошки, драже, сиропы, эмульсии, суспензии и т.п.; или парентеральное средство, такое как инъекции (например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции, интраперитонеальные инъекции, капельные инфузии), наружные средства (например, чрезкожные препараты, мази), суппозитории (например, ректальные суппозитории, вагинальные суппозитории), гранулы, назальные препараты, легочные препараты (ингаляции), офтальмологические препараты и т.п.

Эти препараты могут представлять собой препараты контролируемого высвобождения (например, микрокапсулы замедленного высвобождения), такие как препараты немедленного высвобождения, препараты замедленного высвобождения и т.п.

Содержание соединения по настоящему изобретению в фармацевтическом препарате составляет от около 0,01 до около 100% масс. в расчете на общую массу препарата. Хотя доза варьирует в зависимости от субъекта, которому ее вводят, пути введения, заболеваний, состояния и подобных факторов, например, соединение по настоящему изобретению (в качестве активного ингредиента) можно перорально вводить пациенту, страдающему диабетом (с массой тела около 60 кг), в количестве от около 0,01 до около 30 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от около 0,1 до около 20 мг/кг массы тела в день, более предпочтительно от около 1 до около 20 мг/кг массы тела в день, которое можно вводить в один прием или несколькими частями в течение дня.

В качестве указанного выше фармакологически приемлемого носителя можно указать различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве веществ для составления препаратов. Например, можно указать эксципиент, лубрикант, связующее и дезинтегрант для твердых препаратов; растворитель, вещества, способствующие растворению, суспендирующее вещество, агент изотоничности, буфер и успокаивающее средство для жидких препаратов и т.п. Если это необходимо, можно использовать традиционные добавки, такие как консерванты, антиоксиданты, красители, подсластители, адсорбирующие вещества, смачивающие вещества и т.п.

В качестве эксципиента можно указать, например, лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, светлую безводную кремневую кислоту и т.п.

В качестве лубриканта, например, можно указать стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный диокид кремния и т.п.

В качестве связующего, например, можно указать кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахарозу, желатин, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы и т.п.

В качестве дезинтегранта, например, можно указать крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натрий карбоксиметилкрахмал, L-гидроксипропилцеллюлозу и т.п.

В качестве растворителя, например, можно указать воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макроголь, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.п.

В качестве веществ, способствующих растворению, например, можно указать полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и т.п.

В качестве суспендирующего вещества, например, можно указать поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецитин, бензалконийхлорид, бензетонийхлорид, глицеринмоностеарат и подобные вещества; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.п.

В качестве агента изотоничности, например, можно указать глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннит и т.п.

В качестве буфера, например, можно указать такие буферы, как фосфаты, ацетаты, карбонаты, цитраты и подобные, и т.п.

В качестве успокаивающего средства, например, можно указать бензиловый спирт и т.п.

В качестве консерванта, например, можно указать п-гидроксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и т.п.

В качестве антиоксиданта, например, можно указать сульфиты, аскорбиновую кислоту, α-токоферол и т.п.

В качестве красителя можно указать например, водорастворимые пищевые пигменты на основе смол (например, пищевые красители, такие как пищевой краситель красный №№ 2 и 3, пищевой краситель желтый №№ 4 и 5, пищевой краситель синий №№ 1 и 2 и подобные), не растворимые в воде красочные лаки (например, алюминиевая соль вышеуказанных водорастворимых пищевого пигментов на основе смол и подобные), природные пигменты (например, β-каротин, хлорофил, оксид железа красный и т.д.) и подобные вещества.

В качестве подсластителя можно указать, например, натрийсахарин, дикалийглицирризинат, аспартам, посконник крапиволистный и т.п.

Более того, соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с лекарственными средствами, отличными от соединения по настоящему изобретению.

В качестве лекарственных средств, которые можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению (здесь и далее иногда указаны как сопутствующее лекарственное средство), например, можно указать другие терапевтические средства от диабета, терапевтические средства от диабетических осложнений, терапевтические средства от гиперлипидемии, антигипертензивные средства, средства против ожирения, диуретики, химиотерапевтические средства, иммунотерапевтические средства, противовоспалительные средства, антитромботические средства, терапевтические средства от остеопороза, витамины, средства для лечения деменции, терапевтические средства от поллакиурии или недержания мочи, терапевтические средства от расстройства мочеиспускания и подобные средства. В частности, можно указать следующие средства.

Примеры других терапевтических средств от диабета включают инсулиновые препараты (например, препараты животного инсулина, экстрагированного из поджелудочной железы быка или свиньи; препараты человеческого инсулина, генетически синтезированного с использованием Escherichia Сoli или дрожжей; цинк инсулин; протаминцинк инсулин; фрагмент или производное инсулина (например, INS-1), пероральный инсулиновый препарат), модуляторы функции PPAR (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно гидрохлорид), розиглитазон или его соль (предпочтительно малеат), Регликсан, Нетоглитазон, FK-614, Ривоглитазон, соединения, описанные в WO01/38325, Тезаглитазар, Рагаглитазар, Мураглитазар, ONO-5816, Эдаглитазон, LM-4156, Метаглидазен (MBX-102), Навеглитазар, MX-6054, LY-510929, Балаглитазон, T-131 или его соль, THR-0921), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, фенформин, метформин, буформин или его соль (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)), средства, усиливающие секрецию инсулина [сульфонилмочевина (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид), репаглинид, сенаглинид, митиглинид или его кальциевая соль в форме гидрата, натеглинид], агонисты рецептора GLP-1 [например, GLP-1, GLP-1 MR средство, NN-2211, AC-2993 (эксендин-4), BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂, CJC-1131], ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, P93/01, NVP-DPP-728, Вилдaглиптин, Саксаглиптин, T-6666, ситаглиптин, TS-021, алоглиптин или его соль (предпочтительно бензоат), 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил или его соль (предпочтительно сукцинат), 2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил или его соль (предпочтительно тартрат)), агонисты β3 (например, AJ-9677), агонисты амилина (например, прамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия), ингибиторы глюконеогенеза (например, ингибиторы глиcогенфосфорилазы, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона), ингибиторы SGLT (ко-транспортер натрия-глюкозы) (например, T-1095), ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (например, BVT-3498), aдипонектин или его агонисты, ингибиторы IKK (например, AS-2868), лекарственные средства для повышения резистентности к лептину, агонисты рецептора соматостатина (соединения, описанные в WO01/25228, WO03/42204, WO98/44921, WO98/45285, WO99/22735), активаторы глюкокиназы (например, RO-4389620, PSN-010), GIP (глюкоза-зависимый инсулинoтропный пептид), PACAP (полипептид, активирующий гипофизарную аденилатциклазу), агонист GPR119 (например, PSN119-1) и т.п.

Примеры терапевтических средств от диабетических осложнений включают ингибиторы альдозаредуктазы (например, Толрестат, Эпалрестат, Зенарестат, Зополрестат, Фидарестат, Миналрестат, ранирестат, CT-112), нейротрофические факторы и лекарственные средства для их повышения (например, NGF, NT-3, BDNF, промоторы продукции-секреции нефротрофина, описанные в WO01/14372 (например, 4-(4-хлорфенил)-2-(2-метил-1-имидазолил)-5-[3-(2-метилфенокси)пропил]оксазол)), ингибиторы протеинкиназы C (PKC) (например, рубоксистаурин мезилат), ингибиторы AGE (например, ALT-945, пимагедин, пиратоксантин, N-фенацилтиазолий бромид (ALT-766), EXO-226, ALT-711, Пиридорин, Пиридоксамин), активные акцепторы кислорода (например, тиоктовая кислота), церебральные вазодилататоры (например, тиапурид), агонисты рецептора соматостатина (например, БИM23190), ингибиторы регулирующий сигналы апоптоза киназы-1 (ASK-1) и т.п.

Примеры терапевтических средств от гиперлипидемии включают ингибиторы HMG-CoA редуктазы (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, питавастатин, розувастатин или его соль (например, натриевая соль, кальциевая соль)), ингибиторы скваленсинтазы (например, соединения, описанные в WO97/10224, такие как N-[[(3R,5S)-1-(3-ацетокси-2,2-диметилпропил)-7-хлор-5-(2,3-диметоксифенил)-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензоксазепин-3-ил]ацетил]пиперидин-4-уксусная кислота), фибратные соединения (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), антиоксиданты (например, липоевая кислота, пробукол), ингибиторы ACAT (например, Авасимиб, Эфлуцимиб, Пактимиб), анионообменные смолы (например, колестирамин), пробукол, лекарственные средства на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол), этилайкозапентат, растительные стеролы (например, соевый стерол, γ-оризанол) и т.п.

Примеры антигипертензивных средств включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (например, каптоприл, эланаприл, делаприл), антагонисты ангиотензина II (например, лосартан, кандесартан цилексетил, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, олмесартан медоксомил, тасосартан, 1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-4H-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-2-этокси-1H-бензимидазол-7-карбоновая кислота), блокаторы кальциевых каналов (например, манидипин, нифедипин, aмлoдипин, эфонидипин, никардипин), агенты открытия калиевых каналов (например, левкромакалим, L-27152, AL0671, NIP-121), клонидин и т.п.

Примеры средств против ожирения включают средства против ожирения, действующие на центральную нервную систему (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс; антагонисты рецептора MCH (например, SB-568849; SNAP-7941; соединения, описанные в WO01/82925 и WO01/87834); антагонисты нейропептида Y (например, CP-422935); антагонисты каннабиноидного рецептора (например, SR-141716, SR-147778); антагонисты грелина; ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (например, BVT-3498)), ингибиторы панкреатической липазы (например, орлистат, цетилистат (ATL-962)), агонисты β3 (например, AJ-9677), пептидные анорексианты (например, лептин, CNTF (цилиарный нейротрофический фактор)), агонисты холецистокинина (например, линитрипт, FPL-15849), средство, сдерживающее прием пищи (например, P-57), ингибиторы ACC2 (например, CP-640186) и т.п.

Примеры диуретиков включают ксантиновые производные (например, натрия салицилат и теобромин, кальция салицилат и теобромин), тиазидные препараты (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бензилгидрохлортиазид, пенфлутизид, политиазид, метиклотиазид), антиальдостероновые препараты (например, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбонатдегидратазы (например, ацетазоламид), хлорбензолсульфонамидные препараты (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновая кислота, пиретанид, буметанид, фуросемид и т.п.

Примеры химиотерапевтических средств включают алкилирующие средства (например, циклофосфамид, ифосфамид), метаболические антагонисты (например, метотрексат, 5-фторурацил), противоопухолевые антибиoтики (например, митомицин, адриамицин), противоопухолевые средства растительного происхождения (например, винкристин, виндесин, Таксол), цисплатин, карбоплатин, этопозид и подобные. Из них Фуртулон или НеоФуртулон, которые представляют собой 5-фторурацильные производные, и подобные являются предпочтительными.

Примеры иммунотерапевтических средств включают компоненты микроорганизмов или бактерий (например, мурамилдипептидные производные, Пицибанил), полисахариды, обладающие иммуноактивирующим действием (например, лентинан, шизофиллан, крестин), цитокины, полученные методами генной инженерии (например, интерферон, интерлейкин (IL)), коллониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоэтин) и т.п. Из них интерлейкины, такие как IL-1, IL-2, IL-12 и подобные, являются предпочтительными.

Примеры противовоспалительных средств включают нестероидные противовоспалительные средства, такие как аспирин, ацетаминофен, индометацин и подобные.

Примеры антитромботических средств включают гепарины (например, натрий гепарин, кальций гепарин, натрий далтепарин), варфарины (например, калий варфарин), антитромбиновые лекарственные средства (например, аргатробан), тромболитические средства (например, урокиназа, тизокиназа, альтеплаза, натеплаза, монтеплаза, памитеплаза), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, тиклопидин гидрохлорид, цилостазол, этилайкозапентат, натрий берапрост, сарпогрелат гидрохлорид) и т.п.

Примеры терапевтических средств от остеопороза включают альфакальцидол, кальцитриол, элкатонин, кальцитонин лосося, эстриол, иприфлавон, динатрий памидронат, алендронат натрий гидрат, динатрий инкадронат, динатрий ризедронат и т.п.

Примеры витаминов включают витамин B₁, витамин B₁₂ и подобные.

Примеры средств для лечения деменции включают такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин и подобные.

Примеры терапевтических средств от поллакиурии или недержания мочи включают флавоксат гидрохлорид, оксибутинин гидрохлорид, пропиверин гидрохлорид и подобные.

Примеры терапевтических средств от расстройства мочеиспускания включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы (например, дистигмин) и т.п.

Кроме того, лекарственные средства, обладающие действием по улучшению состояния кахексии, установленным в животных моделях и клинических ситуациях, такие как ингибиторы циклооксигеназы (например, индометацин), производные прогестерона (например, мегестрол ацетат), глюкостероиды (например, дексаметазон), метоклопрамидные средства, средства на основе тетрагидроканнабинола, средства для улучшения жирового метаболизма (например, эйкозапентановая кислота), гормоны роста, IGF-1, антитела к кахексияиндуцирующим факторам, такие как TNF-α, LIF, IL-6, онкостатин M и подобные, и т.п. можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению.

Кроме того, ингибиторы гликозилирования (например, ALT-711), лекарственные средства, промотирующие регенерацию нервов (например, Y-128, VX853, просаптид), антидепрессанты (например, дезипрамин, амитриптилин, имипрамин), антиэпилептические средства (например, ламотригин, трилептал, Кеппра, Зонегран, Прегабалин, Харкосерид, карбамазепин), средства против аритмии (например, мексилетин), лиганды ацетилхолиновых рецепторов (например, ABT-594), антагонисты рецептора эндотелина (например, ABT-627), ингибиторы повторного поглощения моноамина (например, трамадол), наркотические анальгетики (например, морфин), агонисты рецептора GABA (например, габапентин, габапентин MR средство), агонисты α2 рецептора (например, клонидин), местные аналгетики (например, капсаицин), лекарственные средства от беспокойства (например, бензотиазепины), ингибиторы фосфодиэстеразы (например, силденафил), агонисты рецептора допамина (например, апоморфин), мидазолам, Кетоконазол и т.п. также можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению.

Комбинированное лекарственное средство предпочтительно представляет собой инсулиновый препарат, модулятор функции PPAR (предпочтительно пиоглитазон или его гидрохлорид), ингибитор α-глюкозидазы (предпочтительно воглибоза), бигуанид (предпочтительно метформин или его гидрохлорид), сульфонилмочевину (предпочтительно глибенкламид, глимепирид), митиглинид или его кальциевую соль в форме гидрата, натеглинид, ингибитор диpeпептидилпептидазы IV (предпочтительно алоглиптин или его бензоат, 2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2H)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрил или его сукцинат, 2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6H-пиримидин-1-илметил]бензонитрил или его тартрат) и т.п.

Путем комбинирования соединения по настоящему изобретению с сопутствующим лекарственным средством возможно достижение чрезвычайно высоких эффектов, таких как

(1) пониженная доза соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства по сравнению с отдельным введением соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства,

(2) возможная установка длительного периода лечения путем подбора сопутствующего лекарственного средства, обладающего другим действием и механизмом, отличным от действия и механизма соединения по настоящему изобретению,

(3) возможное моделирование эффекта замедленного лечения путем подбора сопутствующего лекарственного средства, обладающего другим действием и механизмом, отличным от действия и механизма соединения по настоящему изобретению,

(4) синергический эффект, обеспечиваемый путем совместного применения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства, и т.п.

Когда соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство используют в комбинации, время введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничено, и соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство можно вводить субъекту одновременно или их можно вводить раздельно с промежутками во времени. Дозу сопутствующего лекарственного средства можно определить в соответствии с клинически используемой дозой и ее можно выбрать подходящим образом в зависимости от субъекта, которому ее вводят, пути введения, заболевания, сочетания лекарственных средств и т.п.

В качестве способа введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства можно указать следующие способы: (1) соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство совместно формулируют с получением единого препарата, который вводят. (2) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство отдельно формулируют с получением двух отдельных препаратов, которые вводят одновременно одним и тем же путем введения. (3) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство отдельно формулируют с получением двух отдельных препаратов, которые вводят одним и тем же путем введения в разное время. (4) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство отдельно формулируют с получением двух отдельных препаратов, которые вводят одновременно разными путями введения. (5) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство отдельно формулируют с получением двух отдельных препаратов, которые вводят разными путями введения в разное время (например, соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство вводят в этом порядке или в обратном порядке), и т.п.

Настоящее изобретение также относится к (6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)уксусной кислоте, которая является полезным соединением в качестве исходного вещества для получения соединения по настоящему изобретению или его соли.

Соединение можно получить, например, в соответствии со способом, описанным в представленном ниже примере 17. Соединение может представлять собой рацемат или оптически активную форму. В качестве соли соединения можно указать соли, аналогичные соли соединения (I), при этом предпочтение отдается соли металла.

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ получения оптически активной формы соединения, представленного формулой (III):

где

Z представляет собой атом галогена или необязательно замещенную гидроксигруппу; и

R представляет собой необязательно замещенную гидроксигруппу,

или его соли, который включает реакцию асимметричного восстановления соединения, представленного формулой (II):

где каждый символ имеет значение, определенное выше,

или его соли.

Здесь Z предпочтительно представляет собой гидроксигруппу или С_1-6 алкоксигруппу, более предпочтительно гидроксигруппу.

R предпочтительно представляет собой гидроксигруппу или С_1-6 алкоксигруппу, более предпочтительно гидроксигруппу.

В качестве солей соединения (II) и соединения (III) можно указать соли, аналогичные соли соединения (I), при этом предпочтение отдается соли металла, соответственно.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение далее более подробно объясняется с помощью ссылок на следующие ссылочные примеры, примеры, примеры получения препаративной формы и экспериментальный пример, эти примеры не предназначены в качестве ограничивающих и могут быть изменены без отступления от объема настоящего изобретения.

Термин “комнатная температура” в следующих ссылочных примерах и примерах указывает диапазон обычно от около 10 до около 35°C. Химический выход представляет собой выход при выделении продукта (моль/моль%) или полученный при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии. Оптическую чистоту (асимметричный выход) оптически активных форм оценивали в соответствии с энантиомерным избытком (% эи). Энантиомерный избыток определяли с помощью следующей формулы:

энантиомерный избыток (% эи)=100×[(R)-(S)]/[(R)+(S)] или 100×[(S)-(R)]/[(R)+(S)],

где (R) и (S) каждый представляет собой площадь каждого энантиомера в высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Растворитель, используемый для хроматографии, представлен в объемных %, а другие “%” представляют собой массовые %.

OH протон, NH протон и т.д., которые не могут быть подтверждены из-за слишком широкого пика спектром протонного ЯМР, не включали в данные.

Остальные символы, используемые в настоящей заявке, означают следующее:

с: синглет

д: дублет

т: триплет

кв: квартет

м: мультиплет

ушир: уширенный

J: константа взаимодействия

Гц: Герц

CDCl₃: дейтерированный хлороформ

ДМСO-d₆: дейтерированный диметилсульфоксид

¹H ЯМР: протонный ядерно-магнитный резонанс

(R,R)-Me-BPE: (+)-1,2-бис((2R,5R)-2,5-диметилфосфорано)этан

(S,S)-Et-FerroTANE: (-)-1,1'-бис((2S,4S)-2,4-диэтилфосфотано)ферроцен

В представленных ниже ссылочных примерах и примерах точку плавления, масс-спектр (MС) и спектр ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) измеряли при следующих условиях.

Инструменты для измерения точки плавления: использовали аппарат Yanagimoto для микроизмерений точки плавления или использовали аппарат Büchi тип B-545 для измерения точки плавления.

Инструменты для измерения MS: Waters Corporation ZMD, Waters Corporation ZQ2000 или Micromass Ltd., platform II

Метод ионизации: ионизация электроспреем (ESI) или Химическая ионизация при атмосферном давлении (APCI). Если не указано специально, использовали ESI.

Инструменты для измерения ЯМР: Varian Inc. Varian Gemini 200 (200 MГц), Varian Gemini 300 (300 MГц), Bruker BioSpin Corp. AVANCE 300, JEOL JNM-AL400.

В ссылочных примерах и примерах очистку при помощи препаративной ВЭЖХ осуществляли в следующих условиях.

Инструменты препаративной ВЭЖХ: Gilson, Inc., система очистки с высокой пропускной способностью

колонка: YMC Combiprep ODS-A S-5 мкм, 20×50 мм

растворитель:

Раствор A; вода, содержащая 0,1% трифторуксусной кислоты,

Раствор B; ацетонитрил, содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты,

цикл градиента A: 0,00 минут (Раствор A/Раствор B=90/10), 1,20 минут (Раствор A/Раствор B=90/10), 4,75 минут (Раствор A/Раствор B=0/100), 7,30 минут (Раствор A/Раствор B=0/100), 7,40 минут (Раствор A/Раствор B=90/10), 7,50 минут (Раствор A/Раствор B=90/10).

цикл градиента B: 0,00 минут (Раствор A/Раствор B=95/5), 1,00 минут (Раствор A/Раствор B=95/5), 5,20 минут (Раствор A/Раствор B=5/95), 6,40 минут (Раствор A/Раствор B=5/95), 6,50 минут (Раствор A/Раствор B=95/5), 6,60 минут (Раствор A/Раствор B=95/5).

скорость потока: 25 мл/мин, метод детекции: УФ 220 нм

В примерах численная величина в круглых скобках во “времени удерживания”, указанная для условий высокоэффективной жидкостной хроматографии, показывает отношение каждого оптического изомера, полученного в смеси оптических изомеров.

Ссылочный пример 1

4-(4-Бром-3,5-диметилфенокси)тетрагидро-2H-тиопиран

К раствору 4-бром-3,5-диметилфенола (0,201 г, 1,00 ммоль), тетрагидро-2H-тиопиран-4-ола (0,130 г, 1,10 ммоль) и трифенилфосфина (0,341 г, 1,30 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли диэтилазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле, 0,591 мл, 1,30 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляли тетрагидро-2H-тиопиран-4-ол (0,0591 г, 0,500 ммоль), трифенилфосфин (0,157 г, 0,600 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (40% раствор в толуоле, 0,272 мл, 0,600 ммоль) и смесь снова перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=0:100-20:80) с получением указанного в заголовке соединения (0,261 г, выход 86%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,93-2,07 (2H, м), 2,10-2,23 (2H, м), 2,37 (6H, с), 2,49-2,61 (2H, м), 2,85-2,98 (2H, м), 4,26-4,35 (1H, м), 6,65 (2H, с).

Ссылочный пример 2

[2,6-Диметил-4-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-

илокси)фенил]бороновая кислота

К раствору 4-(4-бром-3,5-диметилфенокси)тетрагидро-2H-тиопирана (3,01 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) по каплям добавляли раствор н-бутиллития в гексане (1,6 M, 6,57 мл, 10,5 ммоль) при -78°C и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов при этой же температуре. Добавляли триизопропилборат (6,92 мл, 30,0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи, в течение этого времени смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли 2 M раствор хлористоводородной кислоты (50 мл) и смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Водный слой и органический слой разделяли, и органический слой промывали при помощи насыщенного солевого раствора и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, одновременно доводя до нейтрального. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали холодным гексаном с получением указанного в заголовке соединения (1,89 г, выход 71%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,90-2,06 (2H, м), 2,09-2,23 (2H, м), 2,35 (6H, с), 2,48-2,62 (2H, м), 2,83-2,98 (2H, м), 4,28-4,40 (1H, м), 6,51 (2H, с), 6,59 (2H, с).

Ссылочный пример 3

Метил 2',6'-диметил-4'-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илокси)бифенил-3-карбоксилат

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 6, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов из [2,6-диметил-4-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илокси)фенил]бороновой кислоты и метил 3-бромбензоата.

Выход 86%.

Точка плавления 69-71°C.

Ссылочный пример 4

4 Метил 4'-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси]-2',6'-диметилбифенил-3-карбоксилат

К раствору метил 2',6'-диметил-4'-(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илокси)бифенил-3-карбоксилата (1,56 г, 4,38 ммоль) в этилацетате (20 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (65%, 2,44 г, 9,20 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 16 часов, в течение этого времени смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли этилацетат. Смесь промывали смесью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и водного раствора тиосульфата натрия, затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (1,45 г, выход 85%) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 180°C.

Ссылочный пример 5

{4'-[(1,1-Диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метанол

К раствору метил 4'-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси]-2',6'-диметилбифенил-3-карбоксилата (0,128 г, 0,33 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) небольшими порциями добавляли литийалюминийгидрид (80%, 15,7 мг, 0,33 ммоль) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси небольшими порциями добавляли сульфат натрия 10 гидрат (0,106 г, 0,33 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворенное вещество отфильтровывали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,111 г, выход 93%) в виде бесцветного аморфного порошка.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,76 (1H, т, J=5,6 Гц), 2,00 (6H, с), 2,29-2,44 (2H, м), 2,44-2,58 (2H, м), 2,87-3,02 (2H, м), 3,37-3,53 (2H, м), 4,63-4,70 (1H, м), 4,74 (2H, д, J=5,6 Гц), 6,68 (2H, с), 7,05 (1H, дт, J=7,4, 1,5 Гц), 7,12 (1H, с), 7,31-7,38 (1H, м), 7,42 (1H, т, J=7,4 Гц).

Ссылочный пример 6

4'-Гидрокси-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегид

4-Бром-3,5-диметилфенол (10,3 г, 51,0 ммоль) и (3-формилфенил)бороновую кислоту (7,67 г, 51,2 ммоль) растворяли в смеси 1 M водного раствора карбоната натрия (150 мл), этанола (50 мл) и толуола (150 мл). После замещения атмосферы аргоном добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,95 г, 2,55 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 24 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и добавляли воду. Смесь разбавляли этилацетатом и нерастворенное вещество отфильтровывали через целит. Органический слой фильтрата промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=10:90-40:60) с получением указанного в заголовке соединения (9,53 г, выход 83%) в виде бледно-желтых кристаллов.

MС m/z 227 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 7

1-Окса-6-тиаспиро[2,5]октан

К суспензии йодида триметилсульфоксония (37,1 г, 165,1 ммоль) в диметилсульфоксиде (120 мл) медленно добавляли гидрид натрия (60% в масле, 6,10 г, 152,4 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционной смеси в течение 20 минут по каплям добавляли раствор тетрагидро-4H-тиопиран-4-она (14,8 г, 127,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (60 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток оставляли выстаиваться при комнатной температуре и осажденные кристаллы промывали небольшим количеством гексана и сушили с получением указанного в заголовке соединения (8,22 г, выход 50%) в виде бесцветных игл.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69-1,82 (2H, м), 1,93-2,09 (2H, м), 2,56-2,73 (4H, м), 2,85-3,01 (2H, м).

Ссылочный пример 8

4'-[(4-Гидрокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси]-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегид

К раствору 1-окса-6-тиаспиро[2,5]октана (6,33 г, 48,6 ммоль) и 4'-гидрокси-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегида (10,0 г, 44,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (150 мл) при комнатной температуре добавляли карбонат калия (6,11 г, 44,2 ммоль) и смесь перемешивали при 100°C в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток нейтрализовали 1 M раствором хлористоводородной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из диизопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (12,3 г, выход 78%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,77-1,91 (2H, м), 2,00 (6H, с), 2,06-2,16 (2H, м), 2,19 (1H, с), 2,42-2,53 (2H, м), 3,04-3,18 (2H, м), 3,81 (2H, с), 6,69 (2H, с), 7,41 (1H, дт, J=7,5, 1,5 Гц), 7,59 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,66 (1H, т, J=1,5 Гц), 7,87 (1H, дт, J=7,5, 1,5 Гц), 10,05 (1H, с).

Ссылочный пример 9

4-({[3'-(Гидроксиметил)-2,6-диметилбифенил-4-ил]окси}метил)тетрагидро-2H-тиопиран-4-ол

К раствору 4'-[(4-гидрокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси]-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегида (2,12 г, 5,95 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (8 мл) и метанола (4 мл), при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (0,225 г, 5,95 ммоль) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 20 минут. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении к остатку добавляли водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,87 г, выход 88%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,70 (1H, т, J=5,8 Гц), 1,76-1,90 (2H, м), 2,01 (6H, с), 2,05-2,16 (2H, м), 2,20 (1H, с), 2,40-2,53 (2H, м), 3,03-3,18 (2H, м), 3,80 (2H, с), 4,73 (2H, д, J=5,8 Гц), 6,67 (2H, с), 7,02-7,09 (1H, м), 7,12 (1H, с), 7,31-7,37 (1H, м), 7,41 (1H, т, J=7,4 Гц).

Ссылочный пример 10

2-Гидрокси-3,4,6-триметилбензальдегид

Раствор 2,3,5-триметилфенола (13,6 г, 100 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали льдом, в течение 0,5 часов в атмосфере азота по каплям добавляли тетрахлорид титана (41,7 г, 220 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. По каплям добавляли дихлорметилметиловый эфир (11,5 г, 100 ммоль) и смесь снова перемешивали в течение 6 часов. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт последовательно промывали разбавленной хлористоводородной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=5:95-50:50) с получением указанного в заголовке соединения (6,58 г, выход 40%) в виде бледно-коричневых кристаллов.

MС m/z 165 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 11

2,3,5,6-Тетраметилфенол

2-Гидрокси-3,4,6-триметилбензальдегид (6,58 г, 40,1 ммоль) растворяли в метаноле (120 мл), добавляли в атмосфере водорода (давление баллона) 10% палладий-на-углероде (содержание воды в продукте 50%, 1,0 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов. Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осажденные кристаллы перекристаллизовывали из метанола с получением указанного в заголовке соединения (0,73 г, выход 12%) в виде бесцветных кристаллов. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением второго сбора (5,10 г, выход 85%).

MС m/z 151 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 12

4-Бром-2,3,5,6-тетраметилфенол

К суспензии 2,3,5,6-тетраметилфенола (5,10 г, 34,0 ммоль) в уксусной кислоте (90 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли раствор брома (1,98 мл, 38,6 ммоль) в уксусной кислоте (30 мл) и смесь перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом и промывали последовательно водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осажденные кристаллы промывали петролейным эфиром с получением указанного в заголовке соединения (5,10 г, выход 66%) в виде бледно-желтых кристаллов. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении и промывали петролейным эфиром с получением второго сбора (1,38 г, выход 18%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,23 (6H, с), 2,40 (6H, с), 4,59 (1H, с).

Ссылочный пример 13

4'-Гидрокси-2',3',5',6'-тетраметилбифенил-3-карбальдегид

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 6, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов из 4-бром-2,3,5,6-тетраметилфенола и (3-формилфенил)бороновой кислоты.

Выход 79%.

MС m/z 255 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 14

3'-(Гидроксиметил)-2,3,5,6-тетраметилбифенил-4-ол

Раствор 4'-гидрокси-2',3',5',6'-тетраметилбифенил-3-карбальдегида (2,03 г, 8,00 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (20 мл), охлаждали льдом, добавляли боргидрид натрия (90%, 0,336 г, 8,00 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь обрабатывали разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (1,90 г, выход 93%) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 152-153°C.

Ссылочный пример 15

3-(Метилтио)пропил 4-метилбензолсульфонат

Раствор 3-(метилтио)-1-пропaнола (5,30 г, 50,0 ммоль), триэтиламина (10,5 мл, 75,0 ммоль) и N,N,N',N'-тетраметил-1,6-гександиамина (0,861 г, 5,00 ммоль) в толуоле (50 мл) охлаждали льдом и в атмосфере азота по каплям добавляли раствор п-толуолсульфонилхлорида (14,3 г, 75,0 ммоль) в толуоле (50 мл). После завершения добавления по каплям смесь перемешивали в течение 3 часов, в течение этого времени смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=10:90-40:60) с получением указанного в заголовке соединения (12,2 г, выход 94%) в виде бесцветного масла.

MС m/z 261 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 16

3-(Метилсульфонил)пропил 4-метилбензолсульфонат

К раствору 3-(метилтио)пропил 4-метилбензолсульфоната (12,2 г, 46,9 ммоль) в метаноле (250 мл) по каплям при охлаждении льдом добавляли раствор пероксисульфата калия (торговая марка: OXОNE, 57,7 г, 93,8 ммоль) в воде (250 мл). После завершения добавления по каплям смесь перемешивали в течение 20 часов, в течение этого времени смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры. Метанол выпаривали при пониженном давлении и смесь разбавляли водой и органическое вещество экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осажденные кристаллы промывали смесью этилацетат-гептан с получением указанного в заголовке соединения (13,1 г, выход 96%) в виде бесцветных кристаллов.

MС m/z 293 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 17

{2',3',5',6'-Тетраметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метанол

К раствору 3'-(гидроксиметил)-2,3,5,6-тетраметилбифенил-4-ола (0,616 г, 2,40 ммоль) и 3-(метилсульфонил)пропил 4-метилбензолсульфоната (1,05 г, 3,60 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (0,597 г, 4,32 ммоль) и смесь перемешивали при 90°C в течение 12 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно 1 M водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=40:60-80:20) и полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,577 г, выход 85%) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 132-134°C.

Ссылочный пример 18

2',6'-Диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-карбальдегид

К раствору 4'-гидрокси-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегида (2,26 г, 10,0 ммоль) и 3-(метилсульфонил)пропил 4-метилбензолсульфоната (3,51 г, 12,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат калия (1,80 г, 13,0 ммоль) и смесь перемешивали при 90°C в течение 24 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно 1 M водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=40:60-80:20) и полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (2,68 г, выход 77%) в виде бесцветных кристаллов.

MС m/z 347 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 19

{2',6'-Диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метанол

Раствор 2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-карбальдегида (2,66 г, 7,68 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (20 мл), охлаждали льдом, добавляли боргидрид натрия (90%, 0,323 г, 7,68 ммоль) и смесь перемешивали в течение 6 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь обрабатывали разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (2,60 г, выход 97%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68 (1H, т, J=5,9 Гц), 2,00 (6H, с), 2,30-2,40 (2H, м), 2,97 (3H, с), 3,24-3,31 (2H, м), 4,13 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,73 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,64 (2H, с), 7,03-7,08 (1H, м), 7,12 (1H, с), 7,31-7,37 (1H, м), 7,41 (1H, т, J=7,5 Гц).

Ссылочный пример 20

3'-(Гидроксиметил)-2,6-диметилбифенил-4-ол

Раствор 4'-гидрокси-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегида (6,95 г, 30,7 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (30 мл) и тетрагидрофурана (60 мл), охлаждали льдом, добавляли боргидрид натрия (90%, 1,29 г, 30,7 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 часов в атмосфере азота, в течение этого времени смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток обрабатывали разбавленной хлористоводородной кислотой и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (6,56 г, выход 93%) в виде бесцветных кристаллов.

Точка плавления 175°C.

Ссылочный пример 21

{4'-[2-(Этилтио)этокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метанол

К раствору 3'-(гидроксиметил)-2,6-диметилбифенил-4-ола (1,83 г, 8,00 ммоль) и 2-хлорэтилэтилсульфида (1,07 мл, 12,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляли карбонат калия (1,33 г, 9,60 ммоль) и йодид калия (0,132 г, 0,800 ммоль) и смесь перемешивали при 95°C в течение 24 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно 1 M водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=10:90-50:50) с получением указанного в заголовке соединения (1,19 г, выход 47%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,31 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,67 (1H, т, J=5,8 Гц), 2,00 (6H, с), 2,67 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,92 (2H, т, J=7,0 Гц), 4,16 (2H, т, J=7,0 Гц), 4,73 (2H, д, J=5,8 Гц), 6,66 (2H, с), 7,06 (1H, дт, J=7,3, 1,3 Гц), 7,12 (1H, с), 7,30-7,36(1H, м), 7,41 (1H, т, J=7,3 Гц).

Ссылочный пример 22

Метил [(3S)-6-({4'-[2-(этилтио)этокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

Раствор метил [(3S)-6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,250 г, 1,20 ммоль), {4'-[2-(этилтио)этокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метанола (0,380 г, 1,20 ммоль) и трибутилфосфина (0,388 г, 1,92 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали, добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,484 г, 1,92 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли гексан (10 мл), осажденное нерастворившееся вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=5:95-40:60) с получением указанного в заголовке соединения (0,363 г, выход 60%) в виде бледно-желтого масла.

MС m/z 507 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 23

[(3S)-6-({4'-[2-(Этилтио)этокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота

К раствору метил [(3S)-6-({4'-[2-(этилтио)этокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,358 г, 0,707 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (1,5 мл) и тетрагидрофурана (3 мл), добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (0,750 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли при помощи 1 M раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,309 г, выход 89%) в виде бесцветного масла.

MС m/z 493 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 24

4-Бром-2-фтор-3,5-диметилфенол

К раствору 4-бром-3,5-диметилфенола (2,00 г, 9,95 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли трифлат N-фторпиридиния (6,15 г, 24,9 ммоль) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 7 часов. Реакционную смесь обрабатывали при помощи 1 M водного раствора тиосульфата натрия и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=0:100-30:70) с получением указанного в заголовке соединения (0,790 г, выход 36%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,29-2,36 (6H, м), 5,04 (1H, д, J=4,0 Гц), 6,79 (1H, д, J=9,0 Гц).

Ссылочный пример 25

3'-Фтор-4'-гидрокси-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегид

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 6, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов из 4-бром-2-фтор-3,5-диметилфенола и (3-формилфенил)бороновой кислоты.

Выход 49%.

MС m/z 245 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 26

3'-Фтор-2',6'-диметил-4'-[3-

(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-карбальдегид

К раствору 3'-фтор-4'-гидрокси-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегида (2,44 г, 10,0 ммоль) и 3-(метилсульфонил)пропил 4-метилбензолсульфоната (3,51 г, 12,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат калия (1,80 г, 13,0 ммоль) и смесь перемешивали при 90°C в течение 24 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно 1 M водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=40:60-80:20) и полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (3,45 г, выход 95%) в виде бесцветных кристаллов.

MС m/z 365 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 27

{3'-Фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метанол

Раствор 3'-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-карбальдегида (2,77 г, 8,00 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (10 мл) и тетрагидрофурана (20 мл), охлаждали льдом, добавляли боргидрид натрия (90%, 0,336 г, 8,00 ммоль) и смесь перемешивали в течение 8 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь обрабатывали разбавленной хлористоводородной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=40:60-80:20) и полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (2,75 г, выход 94%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,67 (1H, т, J=5,9 Гц), 1,91-1,95 (3H, м), 1,97 (3H, с), 2,32-2,45 (2H, м), 2,98 (3H, с), 3,27-3,35 (2H, м), 4,20 (2H, т, J=5,8 Гц), 4,74 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,03 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,10 (1H, с), 7,32-7,47 (2H, м).

Ссылочный пример 28

4-(Хлорметил)-7-гидрокси-2H-хромен-2-он

При охлаждении льдом этил 4-хлорацетоацетат (14,0 г, 85,0 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (30 мл), небольшими порциями добавляли резорцин (8,81 г, 80,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и осажденное твердое вещество собирали при помощи фильтрации, промывали водой и сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (14,1 г, выход 84%) в виде бежевого порошка.

MС m/z 211 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 29

(6-Гидрокси-1-бензофуран-3-ил)уксусная кислота

4-(Хлорметил)-7-гидрокси-2H-хромен-2-он (10,9 г, 51,8 ммоль) растворяли в 1 M водном растворе гидроксида натрия (500 мл) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, подкисляли концентрированной серной кислотой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,27 г, выход 83%) в виде коричневых кристаллов.

MС m/z 193 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 30

Метил (6-гидрокси-1-бензофуран-3-ил)ацетат

(6-Гидрокси-1-бензофуран-3-ил)уксусную кислоту (9,85 г, 51,3 ммоль) суспендировали в метаноле (45 мл), добавляли концентрированную серную кислоту (5 мл) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=10:90-50:50,) и полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (7,38 г, выход 70%) в виде бледно-желтых призматических кристаллов.

MС m/z 207 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 31

Метил (6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетат

К раствору метил (6-гидрокси-1-бензофуран-3-ил)ацетата (11,4 г, 55,3 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 10% палладий-на-углероде (содержание воды в продукте 50%, 2 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов в атмосфере водорода (давление баллона). Катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=20:80-50:50) и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан с получением указанного в заголовке соединения (8,74 г, выход 76%) в виде бесцветных призматических кристаллов.

MС m/z 209 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 32

4-Бром-3,5-диметилфенилацетат

К раствору 4-бром-3,5-диметилфенола (10,1 г, 50,0 ммоль) в пиридине (13 мл) добавляли уксусный ангидрид (7,66 г, 38,6 ммоль) и смесь перемешивали при 50°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали льдом, разбавляли 0,5 M раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (12,1 г, выход 99%) в виде желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,28 (3H, с), 2,40 (6H, с), 6,82 (2H, с).

Ссылочный пример 33

4-Бром-3-(бромметил)-5-метилфенилацетат

Суспензию 4-бром-3,5-диметилфенилацетата (12,1 г, 49,8 ммоль), N-бромсукцинимида (9,79 г, 55,0 ммоль) и 2,2'-азобисизобутиронитрила (82,1 мг, 0,500 ммоль) в четыреххлористом углероде (100 мл) перемешивали при 75°C в течение 5 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали льдом и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром, нерастворенное вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=0:100-25:75) с получением указанного в заголовке соединения (11,7 г, выход 73%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,29 (3H, с), 2,43 (3H, с), 4,60 (2H, с), 6,97 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,07 (1H, д, J=2,7 Гц).

Ссылочный пример 34

5-Ацетокси-2-бром-3-метилбензилацетат

К раствору 4-бром-3-(бромметил)-5-метилфенилацетата (11,7 г, 36,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (60 мл) добавляли ацетат натрия (5,96 г, 72,6 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли этилацетат и смесь последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=0:100-25:75) с получением указанного в заголовке соединения (7,29 г, выход 67%) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,15 (3H, с), 2,30 (3H, с), 2,42 (3H, с), 5,18 (2H, с), 6,95-7,03 (2H, м).

Ссылочный пример 35

(4-Ацетокси-3'-формил-6-метилбифенил-2-ил)метилацетат

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 6, получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла из 5-ацетокси-2-бром-3-метилбензилацетата и (3-формилфенил)бороновой кислоты. Выход 50%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,00 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,33 (3H, с), 4,74 (2H, с), 7,02 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,07 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,43-7,48 (1H, м), 7,62 (1H, т, J=7,6 Гц), 7,71 (1H, т, J=1,7 Гц), 7,88-7,93 (1H, м), 10,05 (1H, с).

Ссылочный пример 36

[4-Гидрокси-3'-(гидроксиметил)-6-метилбифенил-2-ил]метилацетат

К раствору (4-ацетокси-3'-формил-6-метилбифенил-2-ил)метилацетата (1,63 г, 4,99 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (5 мл), при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 0,210 г, 5,00 ммоль) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=20:80-80:20) с получением указанного в заголовке соединения (1,02 г, выход 71%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,00 (3H, с), 2,01 (3H, с), 4,72 (2H, с), 4,75 (2H, с), 5,20 (1H, ушир.с), 6,73 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,78 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,05-7,11 (1H, м), 7,15 (1H, с), 7,31-7,43 (2H, м).

Ссылочный пример 37

{3'-(Гидроксиметил)-6-метил-4-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-2-ил}метилацетат

К раствору [4-гидрокси-3'-(гидроксиметил)-6-метилбифенил-2-ил]метилацетата (1,02 г, 3,56 ммоль) и 3-(метилсульфонил)пропил 4-метилбензолсульфоната (1,25 г, 4,27 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (0,640 г, 4,32 ммоль) и смесь перемешивали при 90°C в течение 21 часа в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=50:50-100:0) с получением указанного в заголовке соединения (0,87 г, выход 60%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,81 (1H, т, J=6,0 Гц), 2,01 (3H, с), 2,03 (3H, с), 2,31-2,43 (2H, м), 2,97 (3H, с), 3,24-3,32 (2H, м), 4,16 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,72 (2H, д, J=6,0 Гц), 4,76 (2H, с), 6,78 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,05-7,10 (1H, м), 7,15 (1H, с), 7,32-7,43 (2H, м).

Ссылочный пример 38

Метил [(3S)-6-({2'-(ацетоксиметил)-6'-метил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

Раствор метил [(3S)-6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,208 г, 1,00 ммоль), {3'-(гидроксиметил)-6-метил-4-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-2-ил}метилацетата (0,360 г, 1,00 ммоль) и трибутилфосфина (0,324 г, 1,60 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали, добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,404 г, 1,60 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли гексан (8 мл), осажденное нерастворившееся вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=30:70-70:30) с получением указанного в заголовке соединения (0,432 г, выход 79%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,01 (6H, с), 2,31-2,42 (2H, м), 2,50-2,61 (1H, м), 2,70-2,80 (1H, м), 2,98 (3H, с), 3,24-3,32 (2H, м), 3,72 (3H, с), 3,75-3,86 (1H, м), 4,12-4,18 (2H, м), 4,26 (1H, дд, J=9,2, 6,0 Гц), 4,71-4,79 (3H, м), 5,04 (2H, с), 6,43-6,50 (2H, м), 6,78 (1H, д, J=2,5 Гц), 6,83 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,02 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,07-7,12 (1H, м), 7,19 (1H, с), 7,36-7,45 (2H, м).

Ссылочный пример 39

3'-Хлор-4'-гидрокси-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегид

К раствору 4'-гидрокси-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегида (11,3 г, 50,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) небольшими порциями при охлаждении льдом добавляли N-хлорсукцинимид (6,68 г, 50,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 13 часов и затем при 50°C в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли N-хлорсукцинимид (1,34 г, 10,0 ммоль) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 часов. Снова добавляли N-хлорсукцинимид (0,668 г, 5,00 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали при этой же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=5:95-40:60) и полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гептан с получением указанного в заголовке соединения (8,47 г, выход 65%) в виде бесцветных кристаллов.

MС m/z 261 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 40

4'-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3'-хлор-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегид

К раствору 3'-хлор-4'-гидрокси-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегида (1,41 г, 5,41 ммоль) и имидазола (1,10 г, 16,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при комнатной температуре добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (1,22 г, 8,09 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=0:100-20:80) с получением указанного в заголовке соединения (1,78 г, выход 88%) в виде бесцветного масла.

MС m/z 375 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 41

(4'-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3'-хлор-2',6'-диметилбифенил-3-ил)метанол

К раствору 4'-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3'-хлор-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегида (1,78 г, 4,75 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из тетрагидрофурана (10 мл) и метанола (5 мл), при охлаждении льдом добавляли боргидрид натрия (90%, 90 мг, 2,38 ммоль) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=5:95-40:60) с получением указанного в заголовке соединения (1,74 г, выход 97%) в виде бесцветного масла.

MС m/z 377 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 42

Метил {(3S)-6-[(4'-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3'-хлор-2',6'-диметилбифенил-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил}ацетат

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 22, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов из (4'-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3'-хлор-2',6'-диметилбифенил-3-ил)метанола и метил [(3S)-6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата. Выход 77%.

MС m/z 567 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 43

Метил {(3S)-6-[(3'-хлор-4'-гидрокси-2',6'-диметилбифенил-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил}ацетат

К раствору метил {(3S)-6-[(4'-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3'-хлор-2',6'-диметилбифенил-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил}ацетата (2,01 г, 3,54 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при комнатной температуре добавляли 1 M раствора тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (3,9 мл, 3,9 ммоль) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=10:90-50:50) с получением указанного в заголовке соединения (1,41 г, выход 88%) в виде бесцветного масла.

MС m/z 453 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 44

3',5'-Дихлор-4'-гидрокси-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегид

К раствору 4'-гидрокси-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегида (11,3 г, 50,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) небольшими порциями при охлаждении льдом добавляли N-хлорсукцинимид (13,4 г, 100 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов и затем при 50°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осажденные кристаллы промывали смесью этилацетат-гептан с получением указанного в заголовке соединения (8,88 г, выход 60%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,03 (6H, с), 6,00 (1H, с), 7,35-7,40 (1H, м), 7,60-7,66 (2H, м), 7,88-7,94 (1H, м), 10,06 (1H, с).

Ссылочный пример 45

3',5'-Дихлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-карбальдегид

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 18, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов из 3',5'-дихлор-4'-гидрокси-2',6'-диметилбифенил-3-карбальдегида и 3-(метилсульфонил)пропил 4-метилбензолсульфоната. Выход 53%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,03 (6H, с), 2,37-2,48 (2H, м), 3,00 (3H, с), 3,44-3,51 (2H, м), 4,18 (2H, т, J=5,7 Гц), 7,34-7,39 (1H, м), 7,61-7,68 (2H, м), 7,89-7,94 (1H, м), 10,06 (1H, с).

Ссылочный пример 46

[3',5'-Дихлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метанол

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 41, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла из 3',5'-дихлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-карбальдегида. Выход 98%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,76 (1H, т, J=5,7 Гц), 2,03 (6H, с), 2,36-2,47 (2H, м), 3,00 (3H, с), 3,43-3,51 (2H, м), 4,16 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,75 (2H, д, J=5,7 Гц), 6,97-7,03 (1H, м), 7,07-7,08 (1H, м), 7,36-7,48 (2H, м).

Ссылочный пример 47

3,5-Диэтилфенол

Смесь 4-этилфенола (25,7 г, 210 ммоль) и хлорида алюминия (62,5 г, 469 ммоль) перемешивали при 115°C в течение 4 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до 60°C и выливали в ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=0:100-25:75) с получением указанного в заголовке соединения (12,3 г, выход 78%) в виде красно-коричневого масла.

MС m/z 151 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 48

4-Бром-3,5-диэтилфенол

К раствору 3,5-диэтилфенола (9,30 г, 61,9 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли трибромид тетрабутиламмония (29,8 г, 61,9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=0:100-25:75) и полученные кристаллы перекристаллизовывали из гептана с получением указанного в заголовке соединения (1,85 г) в виде бесцветных кристаллов. Маточный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (8,68 г) в виде темно-коричневых кристаллов (всего 10,5 г, общий выход 74%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,21 (6H, т, J=7,6 Гц), 2,73 (4H, кв, J=7,6 Гц), 4,65 (1H, с), 6,59 (2H, с).

Ссылочный пример 49

2',6'-Диэтил-4'-гидроксибифенил-3-карбальдегид

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 6, получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла из 4-бром-3,5-диэтилфенола и (3-формилфенил)бороновой кислоты. Выход 68%.

MС m/z 255 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 50

2',6'-Диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-карбальдегид

К раствору 2',6'-диэтил-4'-гидроксибифенил-3-карбальдегида (2,44 г, 9,59 ммоль) и 3-(метилсульфонил)пропил 4-метилбензолсульфоната (3,36 г, 11,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли карбонат калия (1,73 г, 12,5 ммоль) и смесь перемешивали при 90°C в течение 70 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=30:70-70:30) с получением указанного в заголовке соединения (2,86 г, выход 80%) в виде бледно-желтого масла.

MС m/z 375 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 51

{2',6'-Диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метанол

Раствор 2',6'-диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-карбальдегида (2,86 г, 7,64 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (8 мл) и тетрагидрофурана (16 мл), охлаждали льдом, добавляли боргидрид натрия (90%, 0,161 г, 3,82 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь обрабатывали 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=40:80-80:20) и полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (2,41 г, выход 84%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,01 (6H, т, J=7,5 Гц), 1,66 (1H, т, J=5,9 Гц), 2,24-2,42 (6H, м), 2,97 (3H, с), 3,25-3,33 (2H, м), 4,16 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,73 (2H, д, J=5,9 Гц), 6,67 (2H, с), 7,06-7,10 (1H, м), 7,12-7,16 (1H, м), 7,32-7,43 (2H, м).

Ссылочный пример 52

{3',5'-Дихлор-2',6'-диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метанол

К раствору {2',6'-диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метанола (0,377 г, 1,00 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (0,267 г, 2,00 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=15:85-50:50) с получением указанного в заголовке соединения (0,260 г, выход 58%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 0,94 (6H, т, J=7,4 Гц), 1,74 (1H, т, J=5,6 Гц), 2,36-2,48 (6H, м), 3,00 (3H, с), 3,44-3,53 (2H, м), 4,18 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,75 (2H, д, J=5,6 Гц), 7,05-7,11 (1H, м), 7,14 (1H, с), 7,37-7,47 (2H, м).

Ссылочный пример 53

3-Бром-4-феноксибензальдегид

К раствору 3-бром-4-фторбензальдегида (2,03 г, 10,0 ммоль) и фенола (0,941 г, 10,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат калия (1,66 г, 12,0 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=0:100-15:85) с получением указанного в заголовке соединения (2,27 г, выход 82%) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 6,90 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,05-7,11 (2H, м), 7,21-7,29 (1H, м), 7,38-7,47 (2H, м), 7,72 (1H, дд, J=8,5, 2,1 Гц), 8,17 (1H, д, J=2,1 Гц), 9,89 (1H, с).

Ссылочный пример 54

2-Бром-1,3-диметил-5-[3-(метилтио)пропокси]бензол

К раствору 4-бром-3,5-диметилфенола (4,02 г, 20,0 ммоль), 3-(метилтио)-1-пропанола (2,12 г, 20,0 ммоль) и трибутилфосфина (7,97 мл, 32,0 ммоль) в толуоле (320 мл) добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (8,07 г, 32,0 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли гексан (160 мл), нерастворенное вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=0:100-25:75) с получением указанного в заголовке соединения (5,03 г, выход 87%) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,00-2,10 (2H, м), 2,12 (3H, с), 2,37 (6H, с), 2,67 (2H, т, J=7,1 Гц), 4,02 (2H, т, J=6,1 Гц), 6,65 (2H, с).

Ссылочный пример 55

{2,6-Диметил-4-[3-(метилтио)пропокси]фенил}бороновая кислота

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 2, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов из 2-бром-1,3-диметил-5-[3-(метилтио)пропокси]бензола. Выход 87%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,00-2,10 (2H, м), 2,12 (3H, с), 2,36 (6H, с), 2,67 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,1 Гц), 4,53 (2H, с), 6,55 (2H, с).

Ссылочный пример 56

2',6'-Диметил-4'-[3-(метилтио)пропокси]-6-феноксибифенил-3-карбальдегид

3-Бром-4-феноксибензальдегид (1,11 г, 4,00 ммоль), {2,6-диметил-4-[3-(метилтио)пропокси]фенил}бороновую кислоту (1,02 г, 4,00 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-1,1'-бифенил (0,263 г, 0,640 ммоль) и трикалийфосфат (1,70 г, 8,00 ммоль) растворяли в смешанном растворителе, состоящем из толуола (20 мл) и воды (4 мл). После замещения атмосферы аргоном добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,147 г, 0,160 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 18 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и добавляли воду. Смесь разбавляли этилацетатом и нерастворенное вещество отфильтровывали через целит. Органический слой фильтрата промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=0:100-20:80) с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г, выход 70%) в виде желтого масла.

MС m/z 407 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 57

{2',6'-Диметил-4'-[3-(метилтио)пропокси]-6-феноксибифенил-3-ил}метанол

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 41, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла из 2',6'-диметил-4'-[3-(метилтио)пропокси]-6-феноксибифенил-3-карбальдегида. Выход 92%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,63 (1H, т, J=5,8 Гц), 2,00-2,10 (8H, м), 2,12 (3H, с), 2,68 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,04 (2H, т, J=6,1 Гц), 4,69 (2H, д, J=5,8 Гц), 6,61 (2H, с), 6,82-6,89 (2H, м), 6,93-7,04 (2H, м), 7,14 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,18-7,32 (3H, м).

Ссылочный пример 58

Метил [(3S)-6-({2',6'-диметил-4'-[3-(метилтио)пропокси]-6-феноксибифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 22, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла из {2',6'-диметил-4'-[3-(метилтио)пропокси]-6-феноксибифенил-3-ил}метанола и метил [(3S)-6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата. Выход 71%.

MС m/z 599 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 59

2-Бром-5-(метоксиметокси)-1,3-диметилбензол

К гидриду натрия (50% в масле, 12,6 г, 264 ммоль) в атмосфере азота добавляли гексан (50 мл). Смесь перемешивали в течение 30 секунд и оставляли для выстаивания и надосадочную жидкость удаляли. К этой смеси добавляли тетрагидрофуран (460 мл) и смесь охлаждали до 0°C. Медленно по каплям добавляли раствор 4-бром-3,5-диметилфенола (53,0 г, 264 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). После завершения добавления по каплям смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 минут. Затем медленно при комнатной температуре добавляли хлорметилметиловый эфир (22,3 г, 277 ммоль) и смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли 1 M водным раствором гидроксида натрия (80 мл). Тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении и остаток экстрагировали диэтиловым эфиром. Экстракт промывали последовательно при помощи 2 M водного раствора гидроксида натрия и насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=0:100-10:90) с получением указанного в заголовке соединения (47,6 г, выход 74%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,38 (6H, с), 3,47 (3H, с), 5,13 (2H, с), 6,79 (2H, с).

Ссылочный пример 60

[4-(Метоксиметокси)-2,6-диметилфенил]бороновая кислота

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 2, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов из 2-бром-5-(метоксиметокси)-1,3-диметилбензола. Выход 91%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,36 6H, с), 3,46 3H, с), 4,65 2H, с), 5,15 (2H, с), 6,68 (2H, с).

Ссылочный пример 61

Метил 6-формил-4'-(метоксиметокси)-2',6'-диметилбифенил-3-карбоксилат

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 56, получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла из [4-(метоксиметокси)-2,6-диметилфенил]бороновой кислоты и метил 3-бром-4-формилбензоата. Выход 79%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,94 (6H, с), 3,52 (3H, с), 3,95 (3H, с), 5,21 (2H, с), 6,84 (2H, с), 7,89-7,91 (1H, м), 8,06-8,10 (1H, м), 8,11-8,17 (1H, м), 9,73 (1H, д, J=0,8 Гц).

Ссылочный пример 62

Метил 6-(гидроксиметил)-4'-(метоксиметокси)-2',6'-диметилбифенил-3-карбоксилат

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 41, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла из метил 6-формил-4'-(метоксиметокси)-2',6'-диметилбифенил-3-карбоксилата. Выход 93%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,58 (1H, т, J=5,9 Гц), 1,92 (6H, с), 3,52 (3H, с), 3,91 (3H, с), 4,38 (2H, д, J=5,9 Гц), 5,20 (2H, с), 6,81 (2H, с), 7,68 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,73 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,06 (1H, дд, J=8,0, 1,7 Гц).

Ссылочный пример 63

Метил 4'-(метоксиметокси)-2',6'-диметил-6-(феноксиметил)бифенил-3-карбоксилат

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 22, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла из метил 6-(гидроксиметил)-4'-(метоксиметокси)-2',6'-диметилбифенил-3-карбоксилата и фенола. Выход 96%.

MС m/z 407 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 64

Метил 4'-гидрокси-2',6'-диметил-6-(феноксиметил)бифенил-3-карбоксилат

К раствору метил 4'-(метоксиметокси)-2',6'-диметил-6-(феноксиметил)бифенил-3-карбоксилата (1,77 г, 4,35 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (10 мл) и диметоксиэтана (5 мл), добавляли 10% раствор хлористого водорода в метаноле (1 мл) и смесь перемешивали при 45°C в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=10:90-25:75) с получением указанного в заголовке соединения (1,47 г, выход 93%) в виде бесцветного аморфного порошка.

MС m/z 363 (M+H)⁺.

Ссылочный пример 65

Метил 2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]-6-(феноксиметил)бифенил-3-карбоксилат

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 18, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла из метил 4'-гидрокси-2',6'-диметил-6-(феноксиметил)бифенил-3-карбоксилата и 3-(метилсульфонил)пропил 4-метилбензолсульфоната. Выход 92%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,95 (6H, с), 2,28-2,42 (2H, м), 2,96 (3H, с), 3,22-3,32 (2H, м), 3,91 (3H, с), 4,13 (2H, т, J=5,4 Гц), 4,68 (2H, с), 6,65 (2H, с), 6,77-6,85 (2H, м), 6,88-6,97 (1H, м), 7,17-7,28 (2H, м), 7,71-7,80 (2H, м), 8,07 (1H, дд, J=8,0, 1,9 Гц).

Ссылочный пример 66

{2',6'-Диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]-6-(феноксиметил)бифенил-3-ил}метанол

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 5, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла из метил 2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]-6-(феноксиметил)бифенил-3-карбоксилата. Выход 100%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72 (1H, т, J=6,0 Гц), 1,96 (6H, с), 2,29-2,41 (2H, м), 2,95 (3H, с), 3,23-3,31 (2H, м), 4,11 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,64 (2H, с), 4,74 (2H, д, J=6,0 Гц), 6,63 (2H, с), 6,77-6,84 (2H, м), 6,88-6,96 (1H, м), 7,08 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,18-7,26 (2H, м), 7,40 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 7,64 (1H, д, J=7,9 Гц).

Ссылочный пример 67

5-Бром-2-фтор-4-гидроксибензальдегид

К раствору 2-фтор-4-гидроксибензальдегида (2,16 г, 15,4 ммоль) в уксусной кислоте (70 мл) добавляли раствор брома (2,71 г, 17,0 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) и смесь перемешивали при 45°C в течение 26 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный солевой раствор и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=5:95-40:60) с получением указанного в заголовке соединения (2,74 г, выход 81%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 6,85 (1H, д, J=12,2 Гц), 7,94 (1H, д, J=7,5 Гц), 9,96 (1H, с), 12,08 (1H, ушир.с).

Ссылочный пример 68

4-(Бензилокси)-5-бром-2-фторбензальдегид

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 18, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов из 5-бром-2-фтор-4-гидроксибензальдегида и бензилбромида. Выход 85%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 5,35 (2H, с), 7,33-7,53 (6H, м), 8,01 (1H, д, J=7,5 Гц), 10,03 (1H, с).

Ссылочный пример 69

6-(Бензилокси)-4-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилтио)пропокси]бифенил-3-карбальдегид

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 56, получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла из 4-(бензилокси)-5-бром-2-фторбензальдегида и {2,6-диметил-4-[3-(метилтио)пропокси]фенил}бороновой кислоты. Выход 88%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,97 (6H, с), 2,06-2,12 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,71 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,09 (2H, т, J=6,1 Гц), 5,12 (2H, с), 6,67 (2H, с), 6,74 (1H, д, J=12,4 Гц), 7,16-7,22 (2H, м), 7,27-7,36 (3H, м), 7,58 (1H, д, J=8,3 Гц), 10,23 (1H, с).

Ссылочный пример 70

{6-(Бензилокси)-4-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилтио)пропокси]бифенил-3-ил}метанол

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 41, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла из 6-(бензилокси)-4-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилтио)пропокси]бифенил-3-карбальдегида. Выход 89%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68 (1H, т, J=5,9 Гц), 1,99 (6H, с), 2,03-2,14 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,71 (2H, т, J=7,2 Гц), 4,09 (2H, т, J=6,5 Гц), 4,69 (2H, д, J=5,9 Гц), 5,01 (2H, с), 6,67 (2H, с), 6,72 (1H, д, J=11,9 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,14-7,20 (2H, м), 7,20-7,34 (3H, м).

Ссылочный пример 71

Метил [(3S)-6-({6-(бензилокси)-4-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилтио)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 22, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла из {6-(бензилокси)-4-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилтио)пропокси]бифенил-3-ил}метанола и метил [(3S)-6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата. Выход 80%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,97 (6H, с), 2,04-2,13 (2H, м), 2,14 (3H, с), 2,54 (1H, дд, J=16,5, 9,3 Гц), 2,66-2,79 (3H, м), 3,71 (3H, с), 3,73-3,85 (1H, м), 4,08 (2H, т, J=6,1 Гц), 4,25 (1H, дд, J=9,1, 6,1 Гц), 4,74 (1H, т, J=8,9 Гц), 5,02 (4H, с), 6,42-6,50 (2H, м), 6,66 (2H, с), 6,73 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,00 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,14-7,34 (5H, м).

Пример 1

Метил [(3S)-6-({4'-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

Раствор метил [(3S)-6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,208 г, 1,00 ммоль), {4'-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метанола (0,360 г, 1,00 ммоль) и трибутилфосфина (0,324 г, 1,60 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали, добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,404 г, 1,60 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли гексан (8 мл), осажденное нерастворившееся вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=30:70-70:30) с получением указанного в заголовке соединения (0,432 г, выход 79%) в виде бесцветного масла.

MС m/z 551 (M+H)⁺.

Пример 2

[(3S)-6-({4'-[(1,1-Диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота

К раствору метил [(3S)-6-({4'-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)окси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,427 г, 0,775 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (2 мл) и тетрагидрофурана (4 мл), добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли с помощью 1 M раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осажденные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,352 г, выход 85%) в виде бесцветных кристаллов.

MС m/z 537 (M+H)⁺.

Пример 3

Метил [6-({4'-[(4-гидрокси-1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

К раствору метил [6-({4'-[(4-гидрокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,689 г, 1,26 ммоль) в этилацетате (5 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (72%, 0,602 г, 2,51 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно 1 M водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=50:50-100:0) и полученные кристаллы перекристаллизовывали из гексан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,416 г, выход 57%) в виде бесцветных кристаллов.

MС m/z 581 (M+H)⁺.

Пример 4

[6-({4'-[(4-Гидрокси-1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота

Способом, аналогичным описанному в примере 2, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов из метил [6-({4'-[(4-гидрокси-1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата. Выход 89%.

MС m/z 567 (M+H)⁺.

Пример 5

Метил [(3S)-6-({4'-[(4-гидрокси-1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

К раствору метил [(3S)-6-({4'-[(4-гидрокситетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (1,43 г, 2,61 ммоль) в этилацетате (15 мл) при охлаждении льдом добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (65%, 1,39 г, 5,22 ммоль) и смесь перемешивали при этой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали последовательно водным раствором тиосульфата натрия, 1 M водным раствором гидроксида натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=40:60-80:20) и полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (1,20 г, выход 79%) в виде бесцветных кристаллов.

MС m/z 581 (M+H)⁺.

Пример 6

[(3S)-6-({4'-[(4-Гидрокси-1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота

К раствору метил [(3S)-6-({4'-[(4-гидрокси-1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,482 г, 0,830 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (2 мл) и тетрагидрофурана (4 мл), добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли с помощью 1 M раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осажденные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,358 г, выход 76%) в виде бесцветных кристаллов.

MС m/z 567 (M+H)⁺.

Элементный анализ для C₃₁H₃₄O₈S

Рассчитано: C, 65,71; H, 6,05.

Найдено: C, 65,69; H, 6,03.

Пример 7

Метил [(3S)-6-({2',3',5',6'-тетраметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

Раствор метил [(3S)-6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,208 г, 1,00 ммоль), {2',3',5',6'-тетраметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метанола (0,377 г, 1,00 ммоль) и трибутилфосфина (0,324 г, 1,60 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали, добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,404 г, 1,60 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли гексан (8 мл), осажденное нерастворившееся вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=30:70-80:20) с получением указанного в заголовке соединения (0,462 г, выход 82%) в виде бесцветного масла.

MС m/z 567 (M+H)⁺.

Пример 8

[(3S)-6-({2',3',5',6'-Тетраметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота

К раствору метил [(3S)-6-({2',3',5',6'-тетраметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,457 г, 0,806 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (2 мл) и тетрагидрофурана (4 мл), добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли с помощью 1 M раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осажденные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,417 г, выход 94%) в виде бесцветных кристаллов.

MС m/z 553 (M+H)⁺.

Пример 9

Метил [(3S)-6-({2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

Раствор метил [(3S)-6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,208 г, 1,00 ммоль), {2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метанола (0,348 г, 1,00 ммоль) и трибутилфосфина (0,324 г, 1,60 ммоль) в толуоле (15 мл) перемешивали, добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,404 г, 1,60 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли гексан (8 мл), осажденное нерастворившееся вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=40:60-80:20) с получением указанного в заголовке соединения (0,442 г, выход 82%) в виде бесцветного масла.

MС m/z 539 (M+H)⁺.

Пример 10

[(3S)-6-({2',6'-Диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота

К раствору метил [(3S)-6-({2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,438 г, 0,813 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (2 мл) и тетрагидрофурана (4 мл), добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли с помощью 1 M раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осажденные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,377 г, выход 88%) в виде бесцветных кристаллов.

MС m/z 525 (M+H)⁺.

Элементный анализ для C₂₉H₃₂O₇S

Рассчитано: C, 66,39; H, 6,15.

Найдено: C, 66,23; H, 6,14.

Пример 11

[(3S)-6-({4'-[2-(Этилсульфонил)этокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота

К раствору [(3S)-6-({4'-[2-(этилтио)этокси]-2',6'-диметилбифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусной кислоты (0,304 г, 0,617 ммоль) в метаноле (10 мл) по каплям добавляли раствор пероксисульфата калия (торговая марка: OXОNE, 0,569 г, 0,926 ммоль) в воде (5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 12 часов, в течение этого времени смеси давали постепенно нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи препаративной ВЭЖХ и полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,237 г, выход 73%) в виде бесцветных кристаллов.

MС m/z 525 (M+H)⁺.

Пример 12

Метил [(3S)-6-({3'-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

Раствор метил [(3S)-6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,729 г, 3,50 ммоль), {3'-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метанола (1,28 г, 3,50 ммоль) и трибутилфосфина (1,13 г, 5,60 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из толуола (45 мл) и тетрагидрофурана (5 мл), перемешивали, добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (1,41 г, 5,60 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли гексан (50 мл), осажденное нерастворившееся вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=40:60-80:20) и колоночной хроматографии на оснόвном силикагеле (этилацетат:гексан=40:60-100:0) и полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г, выход 77%) в виде бесцветных кристаллов.

MС m/z 557 (M+H)⁺.

Пример 13

[(3S)-6-({3'-Фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота

К раствору метил [(3S)-6-({3'-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,418 г, 0,740 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (4 мл) и тетрагидрофурана (8 мл), добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли с помощью 1 M раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=50:50-100:0) и полученные кристаллы перекристаллизовывали из гексана-этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (0,248 г, выход 62%) в виде бесцветных кристаллов.

MС m/z 543 (M+H)⁺.

Элементный анализ для C₂₉H₃₁FO₇S

Рассчитано: C, 64,19; H, 5,76.

Найдено: C, 64,40; H, 5,92.

Пример 14

Оптически активная форма метил (6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетата

К смеси (1,5-циклооктадиен)родийтрифторметансульфоната (12 мг) и (R,R)-Me-BPE (6,5 мг) добавляли метанол (2,5 мл), в достаточной степени замещенный газообразным аргоном, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Эту смесь добавляли к метил (6-гидрокси-1-бензофуран-3-ил)ацетату (51 мг) и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов в атмосфере водорода при 0,7 МПа. Осуществляли количественный анализ реакционной смеси при помощи ВЭЖХ. В результате получали энантиомерный избыток 47,9% и выход 41,5%.

(условия высокоэффективной жидкостной хроматографии)

колонка: CHIRALPAK AS (изготовитель DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.)

подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол (объемное соотношение: 85/15)

скорость потока: 0,75 мл/мин

детекция: УФ (220 нм)

температура: комнатная температура

время удерживания: 15 минут (74,0%), 19 минут (26,0%)

Пример 15

Оптически активная форма метил (6-метокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)ацетата

К смеси (1,5-циклооктадиен)родийтрифторметансульфоната (12 мг) и (R,R)-Me-BPE (6,5 мг) добавляли метанол (2,5 мл), в достаточной степени замещенный газообразным аргоном, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Эту смесь добавляли к метил (6-метокси-1-бензофуран-3-ил)ацетату (55 мг) и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов в атмосфере водорода при 0,7 МПа. Осуществляли количественный анализ реакционной смеси при помощи ВЭЖХ. В результате получали энантиомерный избыток 52,8% и выход 24,3%.

(условия высокоэффективной жидкостной хроматографии)

колонка: CHIRALPAK AD-RH (изготовитель DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.)

подвижная фаза: ацетонитрил/вода (объемное соотношение: 40/60)

скорость потока: 1,0 мл/мин

детекция: УФ (220 нм)

температура: комнатная температура

время удерживания: 19 минут (76,4%), 25 минут (23,6%)

Пример 16

Оптически активная форма (6-метокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)уксусной кислоты

К смеси (1,5-циклооктадиен)родийтрифторметансульфоната (5,9 мг) и (S,S)-Et-FerroTANE (5,5 мг) добавляли метанол (2,5 мл), в достаточной степени замещенный газообразным аргоном, и смесь перемешивали при комнатной температуре 15 минут. Эту смесь добавляли к смеси (6-метокси-1-бензофуран-3-ил)уксусной кислоты (51,5 мг) и метоксида натрия (7 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов в атмосфере водорода при 0,7 МПа. Осуществляли количественный анализ реакционной смеси при помощи ВЭЖХ. В результате получали энантиомерный избыток 86,2% и выход 88,4%.

(условия высокоэффективной жидкостной хроматографии)

колонка: CHIRALPAK AS-H (изготовитель DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.)

подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол/трифторацетат (объемное соотношение: 95/5/0,1)

скорость потока: 1,0 мл/мин

детекция: УФ (220 нм)

температура: комнатная температура

время удерживания: 22 минут (93,1%), 24 минут (6,9%)

Пример 17

Оптически активная форма (6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)уксусной кислоты

К смеси (1,5-циклооктадиен)родийтрифторметансульфоната (47 мг) и (S,S)-Et-FerroTANE (44 мг) добавляли метанол (15 мл), в достаточной степени замещенный газообразным аргоном, и смесь перемешивали при комнатной температуре 15 минут. К смеси (6-гидрокси-1-бензофуран-3-ил)карбоновой кислоты (1,92 г) и метоксида натрия (270 мг) добавляли метанол (35 мл), в достаточной степени замещенный газообразным аргоном. К полученной смеси добавляли приготовленный ранее метанольный раствор и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода при 0,7 МПа. Осуществляли количественный анализ реакционной смеси при помощи ВЭЖХ. В результате получали энантиомерный избыток 91,2% и выход 98,5%.

(условия высокоэффективной жидкостной хроматографии)

колонка: CHIRALPAK AD-H (изготовитель DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.)

подвижная фаза: н-гексан/этанол/трифторацетат (объемное соотношение: 90/10/0,1)

скорость потока: 1,0 мл/мин

детекция: УФ (220 нм)

температура: комнатная температура

время удерживания: 27 минут (4,4%), 29 минут (95,6%)

Реакционную смесь нейтрализовали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия, естественным образом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением бесцветных кристаллов (1,56 г). Выход 80,5%, энантиомерный избыток 90,3%.

¹H-ЯМР (400 MГц, тетрагидрофуран-d₆) δ: 2,43 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 2,67 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 3,67 (1H, м), 4,15 (1H, дд, J=9 Гц) 4,64 (1H, т-подобный, J=9 Гц), 6,13 (1H, д, J=2 Гц), 6,20 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 6,93 (1H, д, J=8 Гц) 8,03 (1H, ушир.с), 10,9 (1H, с).

Пример 18

Метил [(3S)-6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

К смеси (1,5-циклооктадиен)родийтрифторметансульфоната (656 мг) и (S,S)-Et-FerroTANE (620 мг) добавляли метанол (200 мл), в достаточной степени замещенный газообразным аргоном, и смесь перемешивали при комнатной температуре 15 минут. К смеси (6-гидрокси-1-бензофуран-3-ил)ацетата (26,1 г) и метоксида натрия (3,8 г) добавляли метанол (500 мл), в достаточной степени замещенный газообразным аргоном. К полученной смеси добавляли приготовленный ранее метанольный раствор и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере водорода при 0,7 МПа. Осуществляли количественный анализ реакционной смеси при помощи ВЭЖХ. В результате получали энантиомерный избыток 90,8%, выход количественный.

(условия высокоэффективной жидкостной хроматографии)

колонка: CHIRALPAK AD-H (изготовитель DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.)

подвижная фаза: н-гексан/этанол/трифторацетат (объемное соотношение: 90/10/0,1)

скорость потока: 1,0 мл/мин

детекция: УФ (220 нм)

температура: комнатная температура

время удерживания: 27 минут (4,6%), 29 минут (95,4%)

Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между разбавленной хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Органический слой промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом натрия, естественным образом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в метаноле (200 мл), при 0°C добавляли концентрированную серную кислоту (14,9 мл) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли ледяную воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (26,3 г, выход 93%) в виде бледно-коричневого твердого вещества. Этот продукт очищали с использованием следующих условий высокоэффективной жидкостной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения (24,4 г, энантиомерный избыток 99,6%, выход 93%).

(условия высокоэффективной жидкостной хроматографии)

колонка: CHIRALPAK AD (изготовитель DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES LTD.)

подвижная фаза: н-гексан/2-пропанол (объемное соотношение: 88/12)

Скорость потока: 60 мл/мин

Детекция: УФ (220 нм)

Температура: 30°C

Пример 19

[(3S)-6-({2'-(Гидроксиметил)-6'-метил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота

К раствору метил [(3S)-6-({2'-(ацетоксиметил)-6'-метил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (1,11 г, 1,86 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (4 мл) и тетрагидрофурана (8 мл), добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (2 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли с помощью 1 M раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=50:50-100:0) и препаративной ВЭЖХ и полученные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,508 г, выход 51%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 2,00 (3H, с), 2,30-2,41 (2H, м), 2,55-2,67 (1H, м), 2,72-2,81 (1H, м), 2,96 (3H, с), 3,23-3,31 (2H, м), 3,73-3,85 (1H, м), 4,16 (2H, т, J=5,9 Гц), 4,25-4,34 (3H, м), 4,69-4,78 (1H, м), 5,08 (2H, с), 6,40-6,50 (2H, м), 6,74 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,93 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,00-7,10 (2H, м), 7,16 (1H, с), 7,36-7,46 (2H, м).

Пример 20

0,5 Гидрат [(3S)-6-({2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусной кислоты

[(3S-6-({2',6'-Диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусную кислоту перекристаллизовывали из смеси этанол-вода с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветных кристаллов. Выход 85%.

¹H ЯМР (СDСl₃) δ: 1,99 (6Н, с), 2,29-2,41 (2Н, м), 2,61 (1Н, дд, J=16,9, 9,2 Гц), 2,81 (1Н, дд, J=16,9, 5,5 Гц), 2,97 (3Н, с), 3,23-3,31 (2Н, м), 3,75-3,87 (1Н, м), 4,13 (2Н, т, J=5,8 Гц), 4,28 (1Н, дд, J=9,1, 6,0 Гц), 4,76 (1Н, т, J=9,1 Гц), 5,06 (2Н, с), 6,44-6,52 (2Н, м), 6,64 (2Н, с), 7,02-7,10 (2Н, м), 7,16 (1Н, с), 7,35-7,46 (2Н, м).

Пример 21

Метил [(3S)-6-({3'-хлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

Способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 18, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного вязкого масла из метил {(3S)-6-[(3'-хлор-4'-гидрокси-2',6'-диметилбифенил-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил}ацетата и 3-(метилсульфонил)пропил 4-метилбензолсульфоната. Выход 88%.

MС m/z 573 (M+H)⁺.

Пример 22

[(3S)-6-({3'-Хлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота

К раствору метил [(3S)-6-({3'-хлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,676 г, 1,18 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (2 мл) и тетрагидрофурана (4 мл), добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли с помощью 1 M раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осажденные кристаллы перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,418 г, выход 63%) в виде бесцветных кристаллов.

MС m/z 559 (M+H)⁺.

Элементный анализ для C₂₉H₃₁ClO₇S

Рассчитано: C, 62,30; H, 5,59.

Найдено: C, 62,03; H, 5,58.

Пример 23

Метил [(3S)-6-({3',5'-дихлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

Раствор метил [(3S)-6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,237 г, 1,14 ммоль), {3',5'-дихлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метанола (0,475 г, 1,14 ммоль) и трибутилфосфина (0,453 мл, 1,82 ммоль) в толуоле (18 мл) перемешивали, добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,459 г, 1,82 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли гексан (9 мл), осажденное нерастворившееся вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=30:70-70:30) с получением указанного в заголовке соединения (0,622 г, выход 89%) в виде желтого масла.

MC m/z 607 (M+H)⁺.

Пример 24

[(3S)-6-({3',5'-Дихлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота

К раствору метил [(3S)-6-({3',5'-дихлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,617 г, 1,02 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (2 мл) и тетрагидрофурана (4 мл), добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли с помощью 10% водного раствора лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осажденные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,520 г, выход 86%) в виде бесцветных кристаллов.

MC m/z 593 (M+H)⁺.

Элементный анализ для C₂₉H₃₀Cl₂O₇S

Рассчитано: C, 58,69; H, 5,09.

Найдено: C, 58,69; H, 4,99.

Пример 25

Метил [(3S)-6-({2',6'-диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

Раствор метил [(3S)-6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,208 г, 1,00 ммоль), {2',6'-диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метанола (0,377 г, 1,00 ммоль) и трибутилфосфина (0,399 мл, 1,60 ммоль) в толуоле (16 мл) перемешивали, добавляли 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (0,404 г, 1,60 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли гексан (8 мл), осажденное нерастворившееся вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=30:70-70:30) с получением указанного в заголовке соединения (0,526 г, выход 93%) в виде желтого масла.

MC m/z 567 (M+H)⁺.

Пример 26

[(3S)-6-({2',6'-Диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота

К раствору метил [(3S)-6-({2',6'-диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,521 г, 0,919 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (2 мл) и тетрагидрофурана (4 мл), добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли с помощью 10% водного раствора лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Осажденные кристаллы перекристаллизовывали из смеси гептан-этилацетат с получением указанного в заголовке соединения (0,413 г, выход 81%) в виде бесцветных кристаллов.

MC m/z 553 (M+H)⁺.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 0,98 (6H, т, J=7,5 Гц), 2,22-2,42 (6H, м), 2,55-2,66 (1H, м), 2,75-2,85 (1H, м), 2,97 (3H, с), 3,25-3,33 (2H, м), 3,74-3,86 (1H, м), 4,15 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,28 (1H, дд, J=9,1, 6,1 Гц), 4,75 (1H, т, J=9,1 Гц), 5,07 (2H, с), 6,43-6,51 (2H, м), 6,66 (2H, с), 7,04 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,06-7,12 (1H, м), 7,18 (1H, с), 7,35-7,45(2H, м).

Пример 27

Метил [(3S)-6-({3',5'-дихлор-2',6'-диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

Способом, аналогичным описанному в примере 23, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла из метил [(3S)-6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата и {3',5'-дихлор-2',6'-диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метанола. Выход 74%.

MС m/z 635 (M+H)⁺.

Пример 28

[(3S)-6-({3',5'-Дихлор-2',6'-диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота

Способом, аналогичным описанному в примере 24, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов из метил [(3S)-6-({3',5'-дихлор-2',6'-диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата. Выход 66%.

MС m/z 621 (M+H)⁺.

Пример 29

Метил [(3S)-6-({2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]-6-феноксибифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

Способом, аналогичным описанному в примере 5, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла из метил [(3S)-6-({2',6'-диметил-4'-[3-(метилтио)пропокси]-6-феноксибифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата. Выход 99%.

MС m/z 631 (M+H)⁺.

Пример 30

0,5 Кальциевая соль [(3S)-6-({2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]-6-феноксибифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусной кислоты

К раствору метил [(3S)-6-({2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]-6-феноксибифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата (0,371 г, 0,588 ммоль) в смешанном растворителе, состоящем из метанола (2 мл) и тетрагидрофурана (4 мл), добавляли 2 M водный раствор гидроксида натрия (0,6 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляли водой, подкисляли с помощью 1 M раствора хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали при помощи насыщенного солевого раствора, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан=40:60-100:0) с получением масла (0,342 г). Полученное масло растворяли в смешанном растворителе, состоящем из метанола (2 мл) и воды (1 мл), и добавляли 1 M водный раствор гидроксида натрия (0,555 мл). К полученной смеси добавляли 1 M водный раствор хлорида кальция (0,333 мл). Осажденное твердое вещество собирали при помощи фильтрации, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,256 г, выход 68%) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (ДМСO-d₆) δ: 1,95 (6H, с), 2,01-2,29 (3H, м), 2,43-2,55 (1H, м), 3,01 (3H, с), 3,20-3,29 (2H, м), 3,62-3,74 (1H, м), 4,04 (2H, т, J=6,0 Гц), 4,11-4,19 (1H, м), 4,68 (1H, т, J=8,9 Гц), 4,99 (2H, с), 6,36-6,43 (2H, м), 6,64 (2H, с), 6,79-6,85 (2H, м), 6,95 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,00-7,12 (2H, м), 7,16 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,23-7,31 (2H, м), 7,37 (1H, дд, J=8,5, 2,0 Гц).

Пример 31

Метил [(3S)-6-({2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]-6-(феноксиметил)бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

Способом, аналогичным описанному в примере 1, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла из {2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]-6-(феноксиметил)бифенил-3-ил}метанола и метил [(3S)-6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата. Выход 72%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,95 (6H, с), 2,28-2,41 (2H, м), 2,55 (1H, дд, J=16,5, 9,1 Гц), 2,74 (1H, дд, J=16,5, 5,4 Гц), 2,95 (3H, с), 3,22-3,31 (2H, м), 3,71 (3H, с), 3,74-3,87 (1H, м), 4,11 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,26 (1H, дд, J=9,0, 6,1 Гц), 4,64 (2H, с), 4,75 (1H, т, J=9,0 Гц), 5,06 (2H, с), 6,43-6,50 (2H, м), 6,62 (2H, с), 6,77-6,84 (2H, м), 6,87-6,95 (1H, м), 7,01 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,12 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,18-7,26 (2H, м), 7,44 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,65 (1H, д, J=7,9 Гц).

Пример 32

[(3S)-6-({2',6'-Диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]-6-(феноксиметил)бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота

Способом, аналогичным описанному в примере 2, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла из метил [(3S)-6-({2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]-6-(феноксиметил)бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата. Выход 99%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,95 (6H, с), 2,28-2,42 (2H, м), 2,61 (1H, дд, J=16,7, 9,1 Гц), 2,80 (1H, дд, J=16,7, 5,3 Гц), 2,95 (3H, с), 3,21-3,33 (2H, м), 3,73-3,88 (1H, м), 4,11 (2H, д, J=7,2 Гц), 4,28 (1H, дд, J=9,1, 6,1 Гц), 4,64 (2H, с), 4,75 (1H, т, J=8,9 Гц), 5,06(2H, с), 6,42-6,52 (2H, м), 6,62 (2H, с), 6,77-6,97 (3H, м), 7,00-7,26 (4H, м), 7,40-7,50 (1H, м), 7,65 (1H, д, J=8,0 Гц).

Пример 33

Метил [(3S)-6-({6-(бензилокси)-4-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетат

Способом, аналогичным описанному в примере 5, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла из метил [(3S)-6-({6-(бензилокси)-4-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилтио)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата. Выход 78%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,97 (6H, с), 2,29-2,41 (2H, м), 2,54 (1H, дд, J=16,3, 9,1 Гц), 2,73 (1H, дд, J=16,3, 5,3 Гц), 2,95 (3H, с), 3,22-3,32 (2H, м), 3,71 (3H, с), 3,73-3,86 (1H, м), 4,12 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,25 (1H, дд, J=9,1, 6,1 Гц), 4,73 (1H, т, J=9,1 Гц), 5,01 (4H, с), 6,41-6,50 (2H, м), 6,64 (2H, с), 6,74 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,00 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,14-7,34 (5H, м).

Пример 34

[(3S)-6-({6-(Бензилокси)-4-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота

Способом, аналогичным описанному в примере 2, получали указанное в заголовке соединение в виде бесцветного аморфного порошка из метил [(3S)-6-({6-(бензилокси)-4-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]ацетата. Выход 81%.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ: 1,97 (6H, с), 2,29-2,41 (2H, м), 2,60 (1H, дд, J=16,6, 9,1 Гц), 2,79 (1H, дд, J=16,6, 5,6 Гц), 2,95 (3H, с), 3,23-3,31 (2H, м), 3,74-3,86 (1H, м), 4,12 (2H, т, J=5,7 Гц), 4,28 (1H, дд, J=9,1, 6,0 Гц), 4,75 (1H, т, J=9,1 Гц), 5,02(4H, с), 6,42-6,50 (2H, м), 6,64 (2H, с), 6,74 (1H, д, J=11,7 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,14-7,21 (2H, м), 7,22-7,34 (3H, м).

Пример получения препаративной формы 1 (получение капсулы)

1) соединение примера 1	30 мг
2) микрокристаллическая целлюлоза	10 мг
3) лактоза	19 мг
4) стеарат магния	1 мг
всего	60 мг

Указанные выше 1), 2), 3) и 4) смешивали и заполняли полученной смесью желатиновую капсулу.

Пример получения препаративной формы 2 (получение таблетки)

1) соединение примера 1	30 г
2) лактоза	50 г
3) кукурузный крахмал	15 г
4) кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы	44 г
5) стеарат магния	1 г
1000 таблеток всего	140 г

Общее количество указанных выше 1), 2) и 3) и 30 г 4) смешивали с водой, сушили в вакууме и гранулировали. Гранулированный порошок смешивали с 14 г 4) и 1 г 5) и таблетировали при помощи машины для таблетирования. Таким способом получали 1000 таблеток, содержащих 30 мг соединения примера 1 в расчете на одну таблетку.

Экспериментальный пример 1

Действие, направленное на модуляцию функции рецептора (агонистическое действие), в отношении GPR40 человека

Клеточную линию СHO, стабильно экспрессирующую GPR40 человека, использовали для определения агонистической активности. Если конкретно не описано иное, клеточную линию CHO культивировали в α-MEM среде (Invitrogen или Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), дополненной 10% диализованной фетальной телячьей сывороткой (TRA Thermo Electron).

За день до анализа клетки, культивированные почти до конфлюентности, промывали при помощи PBS (Invitrogen), отделяли с использованием 0,5 мМ EDTA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и выделяли при помощи центрифугирования. Полученные клетки подсчитывали и разбавляли до 3×10⁵ клеток на 1 мл среды. Клетки распределяли по лункам 96-луночного черного планшета с прозрачным дном (Coster) 100 мкл на лунку и культивировали в течение ночи в СO₂ инкубаторе. К CHO клеткам, полученным таким способом, добавляли различные испытываемые соединения и измеряли разницу в концентрации внутриклеточного кальция с использованием FLIPR (Molecular Device) или Cell Lux (PerkinElmer). Для измерения разницу в концентрации внутриклеточного кальция с использованием FLIPR или Cell Lux осуществляли следующую предварительную обработку.

Для добавления к клеткам флуоресцентного красителя Fluo3-AM (Molecular Device), к среде α-MEM добавляли не содержащий жирных кислот BSA до конечной концентрации 0,1% с получением буфера для анализа. Раствор флуоресцентного красителя получали путем растворения 500 мМ пробеницида в 1н NaOH, добавляя этот раствор к буферу для анализа до конечной концентрации 2,5 мМ, и полученный раствор (10 мл) добавляли в 1 флакон компонента A (Molecular Device). Среду из 96-луночного черного планшета с прозрачным дном, в которую высевали клетки CHO за день до анализа, удаляли. Клетки промывали при помощи D-PBS(-), затем добавляли 50 мкл буфера для анализа (среда α-MEM, к которой был добавлен не содержащий жирных кислот BSA до конечной концентрации 0,1%) и клетки культивировали при 37°C в течение 60 минут в СO₂ инкубаторе. Затем раствор флуоресцентного красителя распределяли в лунки в количестве 100 мкл на лунку и клетки культивировали в СO₂ инкубаторе в течение 1 часа для обеспечения возможности поглощения флуоресцентного красителя.

В течение этого времени испытываемое соединение разводили до заданной концентрации при помощи буфера для анализа и распределяли в лунки полипропиленового 96-луночного планшета (планшет для образца) по 100 мкл. Планшет с клетками и планшет для образца одновременно помещали в FLIPR или Cell Lux. После указанной выше предварительной обработки измеряли разницу в концентрации внутриклеточного кальция после добавления 50 мкл различных испытываемых соединений с использованием FLIPR или Cell Lux. На основании результатов рассчитывали агонистическую активность каждого соединения (1 мМ) как показатель относительной активности, где активность 10 мкМ γ-линоленовой кислоты (агонист GPR40) принимали за 100%. Результаты представлены в таблице 1.

FLIPR использовали для анализа соединений примеров 2, 6, 8, 10, 11 и 13, а Cell Lux использовали для анализа соединений примеров 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32 и 34.

Таблица 1
Соединение №	Показатель относительной активности
Пример 2	107
Пример 6	102
Пример 8	112
Пример 10	114
Пример 11	120
Пример 13	125
Пример 19	118
Пример 20	118
Пример 22	121
Пример 24	96
Пример 26	101
Пример 28	92
Пример 30	108
Пример 32	104
Пример 34	119
γ-линолевая кислота	100

Промышленная применимость

Соединения по настоящему изобретению обладают улучшенной модулирующей активностью в отношении функции рецептора GPR40 и являются полезными в качестве средств, усиливающих секрецию инсулина, или средств для профилактики или лечения диaбета и подобных заболеваний.

Настоящая заявка основана на заявке на патент № 177099/2006, поданный в Японии, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Claims (17)

1. Соединение, представленное формулой (I):

где R¹ представляет собой R⁶-SO₂-(где R⁶ представляет собой C_1-6 алкильную группу);
Х представляет собой связь или двухвалентную углеводородную группу;
R² и R³ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу;
R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой (группами);
кольцо А представляет собой бензольное кольцо, необязательно дополнительно имеющее заместитель(заместители), выбранный из группы, включающей атом галогена;
C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 С_6-14 арилоксигруппами;
C_1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 С_6-14 арильными группами;
С_6-14 арилоксигруппу;
кольцо В представляет собой тетрагидрофурановое кольцо;
Y представляет собой связь или СH₂; и
R представляет собой гидроксигруппу или C_1-6 алкоксигруппу,
или его соль.

2. Соединение по п.1, где Х представляет собой C_1-6 алкиленовую группу.

3. Соединение по п.1, где R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой C_1-6 алкильную группу.

4. Соединение по п.1, где кольцо А представляет собой незамещенное бензольное кольцо.

5. Соединение по п.1, где Y представляет собой CH₂.

6. Соединение по п.1, где R представляет собой гидроксигруппу.

7. Соединение по п.1 выбрано из группы, включающей
[(3S)-6-({2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусную кислоту,
[(3S)-6-({3'-фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил} метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусную кислоту,
[(3S)-6-({3'-хлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусную кислоту,
[(3S)-6-({3',5'-дихлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусную кислоту, и
[(3S)-6-({2',6'-диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусную кислоту.

8. Модулятор функции рецептора GPR40, включающий соединение по п.1.

9. Фармацевтическое средство для профилактики или лечения диабета, включающее соединение по п.1.

10. Применение соединения по п.1 для получения средства для профилактики или лечения диабета.

11. (6-Гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил)уксусная кислота или ее соль.

12. Способ получения оптически активной формы соединения, представленного формулой (III):

где Z представляет собой гидроксигруппу; и
R представляет собой гидроксигруппу,
или его соли, который включает реакцию ассимметричного восстановления соединения, представленного формулой (II):

где каждый символ имеет значение, определенное выше, или его соли.

13. [(3S)-6-({2',6'-Диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота или ее соль.

14. [(3S)-6-({3'-Фтор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)-пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота или ее соль.

15. [(3S)-6-({3'-Хлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)-пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота или ее соль.

16. [(3S)-6-({3',5'-Дихлор-2',6'-диметил-4'-[3-(метилсульфонил)пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота или ее соль.

17. [(3S)-6-({2',6'-Диэтил-4'-[3-(метилсульфонил)-пропокси]бифенил-3-ил}метокси)-2,3-дигидро-1-бензофуран-3-ил]уксусная кислота или ее соль.