CN104650055A

CN104650055A - 芳香多环羧酸衍生物

Info

Publication number: CN104650055A
Application number: CN201310596387.7A
Authority: CN
Inventors: 吴永谦
Original assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Current assignee: Shandong Xuanzhu Pharma Co Ltd
Priority date: 2013-11-22
Filing date: 2013-11-22
Publication date: 2015-05-27

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式（Ⅰ）所示的芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中R₁、R₂、R₃、R₄和R₅如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，药物制剂及药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备作为GPR40受体激动剂用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。

Description

芳香多环羧酸衍生物

1、技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，这些化合物的制备方法、药物制剂及药物组合物，以及这些化合物作为GPR40受体激动剂用于制备预防和/或治疗糖尿病和代谢性病症的药物中的应用。

2、背景技术

最新研究表明，GPR40受体激动剂类化合物是治疗II型糖尿病的一种新药物，其改善血糖控制效果与格列美脲相似，但引起低血糖的风险明显低于后者。

II型糖尿病是最常见的糖尿病类型。目前美国约有1.5亿人患有糖尿病，其中90%是II型糖尿病。对人群总体健康的危害程度已居慢性非传染性疾病的第3位。随着我国经济的快速发展及人民物质生活的改善，我国已成为糖尿病患病人数最高的国家之一。糖尿病以及它们的并发症已成为21世纪全球重大的公共卫生问题，根据2007～2008年全国糖尿病流行病学调查结果，在年龄≥20岁的中国人群中，糖尿病和糖尿病前期患病率分别为9.7%和15.5%，以此推算目前中国约有9240万成年人患有糖尿病，为2003年的4倍。

该病主要是由于机体对胰岛素的反应降低，从而导致血糖升高和各种慢性疾病。II型糖尿病患者中大约只有1/2能将血糖控制在理想水平。

游离脂肪酸受体1(FFAR1)，或称为G蛋白偶联受体40(GRP40)在刺激和调节胰岛素生成过程中起关键作用。游离脂肪酸(FFA)经由GPR40引起细胞内钙离子浓度升高的机制：葡萄糖浓度升高加速细胞内葡萄糖的代谢，引起胞液中ATP/ADP水平上升，关闭ATP依赖的钾离子通道，引起细胞膜去极化，激活L型钙离子通道打开。然后FFA刺激细胞膜上七次跨膜受体GPR40，循磷脂酰肌醇信息转到途径，刺激内质网上释放钙离子，并进一步打开L型钙离子通道，引起细胞外钙离子内流，大大升高细胞内钙离子浓度，从而导致胰岛素分泌。当餐后血中葡萄糖和脂肪酸升高时，FFAR1通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素来降低血糖水平。因此能激活FFAR1的药物，通过帮助糖尿病患者释放更多的胰岛素进而有效地控制血糖水平。

GPR40受体激动剂，是以葡萄糖依赖方式来增强胰岛素分泌的新型口服药物，通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥作用，值得注意的是，此类药物只有在患者最需要的时候（如餐后血中葡萄糖和脂肪酸上升时）才起作用，如餐后血中葡萄糖和脂肪酸上升时，即当血糖水平正常时，该激动剂对胰岛素分泌无任何作用。因此，GPR40受体激动剂既可以有效控制血糖升高，又可以使低血糖的发生风险最小化。

考虑到很多药物(例如格列美脲等)治疗后频发低血糖，而GPR40受体激动剂治疗后低血糖风险较低。这表明以FFAR1为靶点治疗II型糖尿病有明显的优势。

长期临床实验的安全性和有效性也将证明GPR40受体激动剂可以在II型糖尿病中的药物治疗中占有一席之地。

通过使用GPR40受体激动剂，可有效地治疗具有相同发病机制的糖尿病，迄今为止，还没有以GPR40为靶标的正式上市新药。WO2008001931（公开日2008.01.03）中公开了由Takeda公司开发的处于临床实验III期的药物TAK-875，用于治疗糖尿病，已经取得了明确的疗效。因此，研发具有更强的药理活性，更高的安全性的GPR40激动剂，对于治疗II型型糖尿病具有非常重要的意义，且市场巨大。

综上所述，寻找具有、且活性好、选择性高的GPR40受体激动剂类化合物，已成为当前研究的热点。由于GPR40受体激动剂类化合物在人体内参与多种生理过程，还可能与其他多种疾病有密切的相关。所以研究GPR40的高效低毒的激动剂，对于治疗糖尿病（尤其是II型糖尿病）以及相关适应症例如肥胖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、代谢综合征X、高血脂、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、Alzheimer症、帕金森症、中风和某些癌症（如乳腺癌）等，均具有非常重要的意义。

3、发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种芳香多环羧酸衍生物类GPR40受体激动剂，用于制备预防和/或治疗糖尿病等药物中的应用。

本发明的技术方案如下：

通式（I）所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体：

其中，R₁为氢原子，任选被取代基取代的3-14元环烷基，3-14元杂环基，6-14元芳基或5-14元杂芳基，所选取代基选自卤素原子、羟基、氨基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基和芳基。

R₂、R₃、R₄、R₅分别独立地选自氢原子、卤素原子、羟基或任选被取代基取代的C_1-6烷基，所述取代基选自卤素原子、羟基、氨基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基或C_1-6烷基磺酰基。

通式（I）所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体的优选技术方案，具有如下通式（II）所示结构：

通式（I）所示的化合物，其药学上可接受的盐、酯及其立体异构体的优选技术方案为：

其中，R₁为任选被取代基取代的3-7元环烷基，3-7元杂环基，6-8元芳基或5-8元杂芳基，所选取代基选自卤素原子、羟基、氨基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基和芳基；

R₂、R₃、R₄、R₅分别独立地选自氢原子、卤素原子或C_1-4烷基。

其中，R₁为5-6元杂环基、5-6元环烷基或5-6元杂芳基；

R₂、R₃、R₄、R₅分别独立地选自氢原子或C_1-4烷基。

其中，R₁为四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩或四氢吡喃基；

R₂、R₃为甲基；R₄、R₅为氢原子。

特别优选的化合物包括：

本发明所述“卤代”是指被“卤素原子”取代，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。

本发明所述“C_1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C_1-4烷基”指上述实例中的含有1-4个碳原子的具体实例。

本发明所述的“卤代C_1-6烷基”指一至多个“卤素原子”取代“C_1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“卤素原子”和“C_1-6烷基”如前文所定义。

本发明所述的“C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基磺酰基”是指以C_1-6烷基-C(O)-、C_1-6烷基-SO₂-方式连接的基团，其中“C_1-6烷基”如前文所定义。

本发明所述的“3-14元环烷基”是指环原子全部为碳原子的3-14元环状基团，包括3-8元单环环烷基和8-14元稠环环烷基；本发明所述的“3-7元环烷基”是指“3-14元环烷基”中含有3-7个环原子的具体实例；本发明所述的“5-6元环烷基”是指“3-14元环烷基”中含有5-6个环原子的具体实例；

3-8元单环烷基，是指含有3-8个碳原子的饱和的环状烷基，具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、1-戊基环丙基、1,2-二乙基环丁基、1-甲基环丁基、1-丁基环丁基、1,3-二甲基环丁基、1-甲基环戊基、1-丁基环戊基、1-甲基环己基、1-乙基环戊基等。

8-14元稠环环烷基，是指含有8-14个环原子由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的饱和的稠环结构，具体实例包括但不限于：等。

本发明所述的“3-14元杂环基”是指含有3-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）环状基团，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括3-8元单杂环基、6-14元稠杂环基。本发明所述的“3-7元杂环基”是指“3-14元杂环基”中含有3-7个环原子的具体实例。本发明所述的“5-6元杂环基”是指“3-14元杂环基”中含有5-6个环原子的具体实例。

3-8元单杂环基是指含有3-8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的环状基团，具体实例包括但不仅限于氮杂环丙烷、二氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、1,2-二氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、环氧乙烷、二氧杂环丙烷、环硫乙烷、氧杂环丁烷、1,2-二氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烷、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、1,3-氧硫杂环己烷、氧氮杂环丙烷、四氢噁唑、四氢异噁唑、四氢噻唑、1,1-二氧代异噻唑啉、吗啉、2H-氮杂环丙烷、3H-二氮杂环丙烯、氮杂环丁二烯、1,2-二氮杂环丁烯、二氢吡咯、4,5-二氢咪唑、4,5-二氢吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、2-吡啶酮、4-吡啶酮、1,2-二氮杂环庚三烯、1,3-二氮杂环庚三烯、1,4-二氮杂环庚三烯、1,4-二氢-1,4-二氮杂环辛三烯、1,2-二硫杂环丁烯、2,5-二氢噻吩、1,2-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烯、2H-吡喃、2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-吡喃、4H-吡喃、4H-吡喃-4-酮、4,5-二氢噁唑、4,5-二氢异噁唑、2,3-二氢异噁唑、4,5-二氢噻唑、2H-1,2-噁嗪、4H-1,2-噁嗪、6H-1,2-噁嗪、2H-1,3-噁嗪、4H-1,3-噁嗪、6H-1,3-噁嗪、2H-1,4-噁嗪、4H-1,4-噁嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪、2H-1,3-噻嗪、4H-1,3-噻嗪、6H-1,3-噻嗪、2H-1,4-噻嗪、4H-1,4-噻嗪、5,6-二氢-4H-1,3-噻嗪等。

6-14元稠杂环基是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，具体实例包括但不仅限于八氢-苯并[d]咪唑、十氢喹啉基、八氢苯并噻吩、八氢苯并呋喃、六氢噻吩并咪唑、六氢呋喃并咪唑、4H-1,3-苯并噁嗪、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑等。

本发明所述的“5-14元杂芳基”是指含有5-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）、具有芳香性的环状基团，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括5-8元单杂芳基、6-14元稠杂芳基。本发明所述的“5-8元杂芳基”是指“5-14元杂芳基”中含有5-8个环原子的具体实例。本发明所述的“5-6元杂芳基”是指“3-14元杂芳基”中含有5-6个环原子的具体实例。

5-8元单杂芳基是指含有5-8个环原子（其中至少含有一个杂原子）的具有芳香性环状基团，具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,4-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。

6-14元稠杂芳基是指含有6-14个环原子（其中至少含有一个杂原子）由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，具体实例包括但不限于：苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基等。

本发明所述“6-14元芳基”是指含有6～14个碳原子的芳香族基团，包括6～8元单环芳基和8～14元稠环芳基。6～8元单环芳基是指全部不饱和的芳基，例如苯基、环辛四烯基等。8～14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的至少有一个环为不饱和的芳香环的稠环基团，包括8～14元不饱和稠环芳基，例如萘、菲等，还包括8～14元部分饱和稠环芳基，例如苯并C_3-8环烷基、苯并C_4-8环烯基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。

本发明要求保护式（Ⅰ）化合物的“药学上可接受的盐”，包括碱金属盐、碱土金属盐、无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、有机酸盐、氨基酸盐等。

本发明通式（I）所示化合物的“酯”表示当式（I）所示化合物存在羧基时，可与醇发生酯化反应而形成的酯，当式（I）所示化合物存在羟基时，可与有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可发生水解反应生成相应的酸或醇。

本发明通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的溶剂化物，可以例举水合物等，但不限定于此。

本发明通式（I）所示化合物的“立体异构体”分为构象体和构型异构体，而构型异构体还分为顺反异构体和旋光异构体。“立体异构体”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。

本发明通式（I）所示化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。

本发明通式（I）所示化合物可与一种或多种其他药物进行组合使用，所述其他药物可以是治疗糖尿病的药物、治疗糖尿病并发症的药物、治疗高脂血症的药物、抗高血压药物、抗肥胖药物、利尿药、化疗药物、免疫治疗药物、抗炎药物、抗血栓药物、用于骨质疏松的治疗药物、纤维素类、抗痴呆药物、用于尿频或尿失禁的治疗药物、用于排尿困难的治疗药物等。

本发明式（Ⅰ）所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体可以与两种或两种以上的化合物组成的药物活性成分或者与一种或多种药用载体组成的药物组合物。所述药物组合物可以制成临床上使用的常规药物制剂，可以口服或肠胃外给药等方式用于需要这种治疗的患者。如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。这些制剂可以通过常规方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等制备而成。所述赋形剂如乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质二氧化硅等。

本发明通式（I）所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，可以经口服、肠胃外（静脉内、肌肉内、皮下或直肠等）、经肺、局部等给药方式施用于哺乳动物，例如人。药物制剂中本发明的化合物的含量为相对于真个制剂为0.01至约100%的重量。剂量根据给药对象、给药途径、疾病、病症等而变化，例如本发明的化合物（作为活性成分）可以以下列剂量口服给药于糖尿病病人（体重约60kg）：约0.01～30mg/kg体重每天，优选约0.1～20mg/kg体重每天，更优选约1～20mg/kg体重每天。该剂量可以一天一次给予或者分成几次给予。

本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在哺乳动物中显示优异的GPR40受体功能调节作用，作为涉及GPR40受体的生理功能的调节剂是有用的，或者作为预防和/或治疗GPR40受体的病理或疾病的预防和/或治疗药物是有用的。

具体地，本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体作为胰岛素分泌调节剂（优选胰岛素促分泌素），低血糖症的药物和胰β细胞保护剂是有用的。

尤其，本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体基于其GPR40受体激动剂活性，作为依赖于血糖水平的胰岛素促分泌素是有用的。这与磺酰脲类不同，本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体作为不引起低血糖的胰岛素促分泌素是有用的。

本发明式(Ⅰ)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体可以作为预防和/或治疗如下疾病的药物，如：糖尿病、糖耐量受损、酮病、酸中毒、糖尿病并发症（例如，糖尿病性神经病、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、大血管病变、糖尿病性坏疽）、黄斑水肿、高脂血症、肥胖症、低血糖、高血压、水肿、胰岛素抵抗、不稳定型糖尿病、脂性萎缩胰岛素变应性、胰岛素瘤、脂毒性、高胰岛素血症、代谢综合征、免疫性疾病、炎性疾病、多发性硬化症、急性肾衰等。此外，糖尿病包括Ⅰ型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、妊娠糖尿病和肥胖性糖尿病。高脂血症包括高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低-高密度脂蛋白血症、餐后高脂血症等。

根据ADA（美国糖尿病协会American Diabetes Association）、WHO以及日本糖尿病协会报道的糖尿病的新的诊断标准，本发明式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体可以用于预防和/或治疗糖尿病、边缘型、受损的葡萄糖耐量、IFG（受损的禁食葡萄糖、Impaired Fasting Glucose）和IFG（受损的禁食血糖过多）的药物。此外，本发明式(Ⅰ)化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体能够预防边缘型、受损的葡萄糖耐量、IFG（受损的禁食葡萄糖、Impaired Fasting Glucose）和IFG（受损的禁食血糖过多）发展成为糖尿病。

本发明的芳香多环羧酸衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：

(1)通过体外实验对GPR40转染细胞株的钙流检测实验证明本发明化合物为完全激动剂，表明本发明化合物对GPR40的激动作用明显；

(2)通过动物体内药代动力学测定本发明化合物具有较好的药代动力学行为，清除率较低、暴露量较高、半衰期长、生物利用度高，具有较好的成药性，可用于糖尿病等疾病的治疗；

(3)本发明化合物在个体之间的疗效差异极小，保证接受相同剂量药物的患者可同等地获得适当疗效；

(4)本发明化合物起效快，药效强，半衰期长，有效地控制血糖水平；

(5)本发明化合物具有较高的化学稳定性、制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模工业生产。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

2-(6-羟基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)乙酸乙酯的制备

（1）4-((3-甲氧基苯基)硫)-3-氧代丁酸乙酯

将3-甲氧基苯硫酚(5g,35.7mmol)和碳酸钾(9.85g,71.4mmol)溶于120mL乙腈，冰水浴冷却至0℃，再加1-氯乙酰乙酸乙酯(6.44g,39.3mmol)，然后室温搅拌2小时，抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱柱层析(洗脱机石油醚/乙酸乙酯=5:1)分离提纯得目标物9.3g。

（2）2-(6-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)乙酸乙酯

将4-((3-甲氧基苯基)硫)-3-氧代丁酸乙酯(1g,3.73mmol)加入到甲磺酸(2.5mL)中，反应物于室温下搅拌30分钟，然后将反应液倾入冰水中，乙酸乙酯提取，合并有机相，干燥，浓缩，硅胶柱层析(洗脱机石油醚/乙酸乙酯=5:1)得粗品760mg。

（3）2-(6-甲氧基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)乙酸乙酯

将2-(6-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)乙酸乙酯(2.5g,10mmol)溶于三乙基硅烷/三氟乙酸(6mL/12mL)中，加热至75℃过夜，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解，依次用碳酸氢钠溶液和水洗，干燥，浓缩，硅胶柱层析(洗脱机石油醚/乙酸乙酯=20:1)，分离提纯得目标物2.2g。（4）2-(6-羟基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)乙酸乙酯

将2-(6-甲氧基-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)乙酸乙酯(2g,7.94mmol)溶于20mL二氯甲烷中，冰水浴冷却，滴加三溴化硼(3mL,31.7mmol)，然后室温搅拌2小时，冰浴冷却，甲醇淬灭反应，加水，乙酸乙酯提取，硅胶柱层析(洗脱机石油醚/乙酸乙酯=4～3:1)分离提纯得产物600mg。

分子式：C₁₂H₁₄O₃S 分子量：238.3 质谱(m/e)：239.1(M+H)

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ:6.97(d,J=8Hz,1H),6.70(d,J=2.4Hz,1H),6.49(dd,J=2.4,8Hz,1H),4.95(s,1H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.86(m,1H),3.62(m,1H),3.11(m,1H),2.66(m,2H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).

实施例12-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)乙酸（化合物1）的制备

（1）2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)乙酸乙酯

将(2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲醇(298mg，1mmol)，与ADDP(504mg，2mmol)加入到THF(20mL)，在冰浴下加入三正丁基磷(424mg，2mmol)，滴加完毕，升至室温。持续反应4小时，加入石油醚(40mL)，搅拌20min，然后抽滤，滤液旋干后柱层析(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=2:1)分离提纯得到产物420mg。

（2）2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)乙酸

将2-(6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)乙酸乙酯(378mg，0.73mmol)溶于THF/MeO H=1:1(10mL)中，并慢慢加入氢氧化锂一水化合物(93mg，2.2mmol)的水(5mL)溶液，在30℃搅拌2小时。旋干有机溶剂，乙酸乙酯萃取，水相中加入盐酸水溶液，调节pH=3。乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后柱层析(洗脱剂石油醚/乙酸乙酯=1:1)分离提纯得到产物198mg。

分子式：C₂₉H₃₀O₅S 分子量：490.6 质谱(m/e)：491.2(M+H)

实施例22-((3S)-6-((2',6'-二甲基-4'-((四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并[b]噻吩-3-基)乙酸（化合物2）的制备

采用HPLC法对化合物1以大赛璐手性柱进行手性异构体分离，收集其相应组分，旋转蒸发除去溶剂，得到光学异构体的纯品：化合物2。分离条件如下：

手性柱型号（Column）：CHIRALPAK AS-H

手性柱规格（Column size）：0.46cm I.D.×15cm L，5μm

流动相（Mobile phase）：Hexane/EtOH/TFA=85/15/0.1(V/V/V)

检测波长（Wave length）：UV220nm

柱温（Temperature）：30℃。

分子式：C₂₉H₃₀O₅S 分子量：490.6 质谱(m/e)：491.2(M+H)

Claims

1.通式（Ⅰ）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：

其中，

R₁为氢原子，任选被取代基取代的3-14元环烷基，3-14元杂环基，6-14元芳基或5-14元杂芳基，所选取代基选自卤素原子、羟基、氨基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基和芳基。

2.通式（I）所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，具有如下通式（II）所示结构：

其中

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅如权利要求1所定义。

3.权利要求1或2中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：

其中

R₁为任选被取代基取代的3-7元环烷基，3-7元杂环基，6-8元芳基或5-8元杂芳基，所选取代基选自卤素原子、羟基、氨基、硝基、烷基、环烷基、烷氧基和芳基；

4.权利要求3中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：

其中，

R₁为5-6元杂环基、5-6元环烷基或5-6元杂芳基；

R₂、R₃、R₄、R₅分别独立地选自氢原子、氟原子、氯原子或C_1-4烷基。

5.权利要求4中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：

其中，

R₁为四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢噻吩或四氢吡喃基；

R₂、R₃分别为甲基；R₄、R₅分别为氢原子。

6.权利要求5中所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，所述化合物为：

或

7.含有权利要求1-6任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包括一种或多种药用载体和/或稀释剂。

8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于还包括一种或多种其他药物，所述其他药物可以是治疗糖尿病的药物、治疗糖尿病并发症的药物、治疗高脂血症的药物、抗高血压药物、抗肥胖药物、利尿药、化疗药物、免疫治疗药物、抗炎药物、抗血栓药物、用于骨质疏松的治疗药物、纤维素类、抗痴呆药物、用于尿频或尿失禁的治疗药物、用于排尿困难的治疗药物。

9.权利要求7所述的药物组合物在制备GPR40受体激动剂用于预防和/或治疗糖尿病的药物中的应用。

10.权利要求1-6任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防糖尿病的药物中的应用。