WO2013104257A1 - 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2013104257A1
WO2013104257A1 PCT/CN2012/087606 CN2012087606W WO2013104257A1 WO 2013104257 A1 WO2013104257 A1 WO 2013104257A1 CN 2012087606 W CN2012087606 W CN 2012087606W WO 2013104257 A1 WO2013104257 A1 WO 2013104257A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
cycloalkyl
formula
tautomer
Prior art date
Application number
PCT/CN2012/087606
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
杨方龙
董庆
韩吉慧
王春飞
张羚
王阳
Original Assignee
江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP2014551505A priority Critical patent/JP6122871B2/ja
Priority to BR112014016648-0A priority patent/BR112014016648B1/pt
Priority to EP12865081.9A priority patent/EP2803664B1/en
Priority to CN201280011690.XA priority patent/CN103429581B/zh
Priority to UAA201408867A priority patent/UA115975C2/uk
Priority to AU2012365706A priority patent/AU2012365706B2/en
Priority to MX2014008125A priority patent/MX357780B/es
Priority to KR1020147022007A priority patent/KR102036547B1/ko
Application filed by 江苏恒瑞医药股份有限公司, 上海恒瑞医药有限公司 filed Critical 江苏恒瑞医药股份有限公司
Priority to RU2014132158A priority patent/RU2621039C1/ru
Priority to CA2860353A priority patent/CA2860353A1/en
Priority to US14/371,123 priority patent/US9139548B2/en
Publication of WO2013104257A1 publication Critical patent/WO2013104257A1/zh
Priority to HK14101853.8A priority patent/HK1188781A1/zh
Priority to ZA2014/04625A priority patent/ZA201404625B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel polycyclic derivative, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same, and as a therapeutic agent, particularly as a GPR40 agonist and in the preparation of a medicament for treating diseases such as diabetes and metabolic disorders the use of. Background technique
  • Metformin and (X - Glycosidase inhibitors often cause gastrointestinal problems, and PPAR-gamma agonists are prone to cause weight gain and edema.
  • Free fatty acids play a key role in many aspects of metabolism, including as a "fuse” for pancreatic beta cells to enhance insulin response to glucose in the fasted state and as a starting point for lipid synthesis.
  • GPR40 was first discovered in the human genome as an orphan receptor. GPR40 is highly expressed in pancreatic beta cells and insulin secreting cell lines. GPR40, also known as fatty acid receptor 1 (FFAR1), is a member of the G protein coupled receptor (“GPCRs”) gene superfamily. GPCRs are a class of membrane proteins with seven transmembrane domains that respond to a variety of molecules, thereby activating signal transduction pathways within cells, essential for achieving a variety of physiological functions.
  • GPR40 is the first fatty acid cell surface receptor identified and binds to the most common fatty acids in plasma such as palmitic acid, oleic acid, stearic acid, linoleic acid and linolenic acid. GPR40 is also available It is thought to be a "nutrient sensing" receptor that exerts multiple tissue-dependent effects that may affect total glucose utilization and/or fat metabolism. For example, long-chain free fatty acids are activated by GPR40, amplifying GSISo in pancreatic beta cells.
  • the GPR40 modulator acts as an incretin to promote GSIS, and it can also be used in combination with a variety of therapeutic diabetes drugs.
  • GPR40 agonists can treat diabetes and related indications, especially type II diabetes, obesity, glucose intolerance, insulin resistance, metabolic syndrome X, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, neurodegenerative Sexual diseases (such as Alzheimer's), and other indications such as stroke.
  • GPR40 as a potential therapeutic target, the discovery and modification of GPR40 compounds has very important research value and application prospects.
  • the object of the present invention is to provide a compound represented by the formula (I), and tautomers, mesomers, racemates, enantiomers, diastereomers thereof, Mixture form and pharmaceutically acceptable salts, as well as metabolites and metabolic precursors
  • A is -0-, -CH 2 - or -CH 2 CH :
  • Ring B is selected from aryl or heteroaryl
  • R 5 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group, the aryl group or the heteroaryl group are each independently Further selected by one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, cyano, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylate groups
  • substituents selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, cyano, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylate groups
  • R 6 and R 7 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or hetero group
  • the aryl groups are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halo, hydroxy, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylate groups. Substituted by a substituent;
  • n 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • p 0, 1, 2, 3 or 4;
  • a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer a conformation, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof which are compounds represented by the formula ( ⁇ ) or tautomers thereof, racemates, enantiomers, diastereomers Body, mixture shape
  • n, p and q are as described in the general formula (I).
  • a compound of the formula (I) or formula ( ⁇ ) Or a tautomer, a mesophile, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 1 is an alkyl group, Halogen or hydroxyalkyl.
  • a compound of the formula (I) or formula ( ⁇ ) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer thereof And diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R 4 is selected from cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl, wherein said cycloalkyl or heterocyclyl are each independently Optionally optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 5 Substituting a group of -OC(0)R 5 , -C(0)R 5 , -NHC(0)R 5 , -NR 6 R 7 or -S(0) m R 5 ; and R 5 , R 6 , R 7 , m are as defined in the general formula (I).
  • a compound of the formula (()) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a non-pair Is a mixture, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound represented by the formula ( ⁇ ) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer , diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof: Its towel:
  • Ring E is a cycloalkyl group, a heterocyclic group or a heteroaryl group
  • R 1 is each independently selected from the group consisting of hydroxy, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 5 , -OC (0) R 5 , -C(0)R 5 , -NHC(0)R 5 , -NR 6 R 7 or -S(0) m R 5 , wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the alkoxy group Or a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aromatic Base, heteroaryl, -C(0)OR 5 , -OC(0)R 5 , -C(0)R 5 , -NHC(0)R 5 , -NR 6 R 7 or -S(0) m Substituted by
  • R 5 is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic group, the aryl group or the heteroaryl group are each independently Further selected by one or more substituents selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, cyano, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylate groups
  • substituents selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, cyano, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylate groups
  • R 6 and R 7 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or hetero group
  • the aryl groups are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of alkyl, halo, hydroxy, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylate groups. Substituted by a substituent;
  • R 8 is each independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -C(0)OR 5 , -OC ( 0) Substituted by a group of R 5 , -C(0)R 5 , -NHC(0)R 5 , -NR 6 R 7 or -S(0) m R 5 ;
  • n 0, 1 or 2;
  • q 0, 1, 2, 3 or 4;
  • cycloalkyl, heterocyclyl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, -C(0)OR 5 -OC(0) Substituting a group of R 5 -C(0)R 5 -NHC(0)R 5 -NR 6 R 7 or -S(0) m R 5 ; and R 5 , R 6 , R 7 , m are as defined Defined in ( ⁇ ).
  • a compound of the formula ( ⁇ ) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a non-pair Isomers, mixtures thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a compound of the formula (IV) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer or a non-pair salt thereof:
  • Typical compounds of the invention include, but are not limited to:
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) according to claim 1 or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer thereof, a diastereomer Structure, its mixture form, and
  • the compound (IA) and the hydroxy-substituted benzocyclo compound are subjected to a condensation reaction in a solvent, optionally further subjected to ester hydrolysis under basic conditions to obtain a compound (1), and the alkaline reagent is an alkali metal hydroxide.
  • the alkaline reagent is an alkali metal hydroxide. Preferred is sodium hydroxide or potassium hydroxide;
  • Rings 8, A, L, R to R 4 , n, p and q are as defined in the general formula (I).
  • the present invention relates to a compound of the formula (IB):
  • Rings 8, A, L, 1 ⁇ 11 3 , n, p and q are as defined in the general formula (I).
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) according to claim 1 or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer thereof, a diastereomer a method of constructing, a mixture thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising:
  • the compound (IB) and the R 4 -substituted alkyl sulfonate are subjected to a substitution reaction in a solvent, optionally further subjected to ester hydrolysis under basic conditions to obtain a compound (1), and the basic reagent is an alkali metal hydroxide. , preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide;
  • Ring B, A, L, Ri ⁇ R 4 , n, p and q are as defined in the general formula (I), and R 9 is an alkyl group, preferably a methyl group.
  • R 9 is an alkyl group, preferably a methyl group.
  • another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention or a tautomer thereof, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a non-pair Isomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable carriers or excipients thereof.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) as a GPR40 receptor modulator or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer thereof, a diastereomer Isomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions comprising the same.
  • Another aspect of the invention relates to a method of modulating a GPR40 receptor comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a tautomer thereof, a mesogen, or an external Racemates, enantiomers, diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions comprising the same.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof And a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for use in the preparation of a GPR40 agonist.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) as a GPR40 agonist or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer thereof, a diastereomer a form, a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Another aspect of the invention relates to a method of agonizing GPR40 comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a tautomer thereof, a mesogen, racemic a form, a enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • the present invention also relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, and Use of a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition comprising the same, in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease of diabetes and metabolic syndrome, wherein said diabetes is preferably sputum type diabetes.
  • Another aspect of the present invention relates to a method for preventing a disease for treating diabetes and metabolic syndrome, which comprises administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of the formula (I) or a tautomer thereof, a meso form, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, wherein the diabetes is preferably Type 2 diabetes.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer thereof, which is a medicament for the prevention and treatment of diseases of diabetes and metabolic syndrome Isomers, diastereomers, mixtures thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the diabetes is preferably sputum type diabetes.
  • Another aspect of the invention relates to a method of modulating insulin comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a tautomer thereof, a mesogen, a topical A rot, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (I), or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer thereof, as a medicament for modulating insulin A construct, a mixture thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Another aspect of the invention is a compound of the formula (I) or a tautomer, a mesogen, a racemate, an enantiomer, a diastereomer, a mixture thereof, And use of a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition comprising the same, for the preparation of a medicament for modulating insulin.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition comprising the same, for the preparation of a medicament for modulating insulin.
  • Alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. An alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is preferred, and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is more preferred.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2 -methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl,
  • lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms More preferred are lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethyl Propyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethyl Butyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3- Methyl amyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, and the like
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkyl, alkenyl, Block group, alkoxy group, alkylthio group, alkylamino group, halogen, thiol, hydroxy group, nitro group, cyano group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, cycloalkoxy group, hetero Cycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, -C(OX)R 5 , -OC(0)R 5 -C(0)R 5 -NHC(0)R 5 , NR 6 R 7 or -S(0) m R 5 .
  • Cycloalkyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably the cycloalkyl ring comprises from 3 to 10 One carbon atom, most preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Alkenyl, cyclooctyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.
  • Spirocycloalkyl means a polycyclic group of 5 to 20 members which shares a carbon atom (referred to as a spiro atom) between the monocyclic rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings are fully conjugated. ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group, depending on the number of common spiro atoms between the ring and the ring.
  • it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6 yuan monospirocycloalkyl.
  • fused cycloalkyl means 5 to 20 members, each ring of the system sharing an adjacent carbon atom of an all-carbon polycyclic group with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more Two double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused ring alkyl group, preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring, more preferably.
  • fused cycloalkyl groups include
  • Bridge cycloalkyl means 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon-free all-carbon polycyclic groups, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total The ⁇ electronic system of the yoke. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring. Bridged cycloalkyl
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydrogen Naphthyl, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio ,heterocycloalkylthio,oxo, -C(0)OR 5 -OC(0)R 5 -C(0)R 5 -NHC(0)R 5 -NR 6 R 7 or -S(0) m R 5 .
  • Heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 ring atoms wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m ( Wherein m is a hetero atom of the integer 0 to 2), but does not include a ring moiety of -0-0-, -0-S- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • the heterocyclic ring Preferably, it comprises 3 to 12 ring atoms, wherein 1 to 4 are hetero atoms, more preferably the heterocyclic ring contains 3 to 10 ring atoms; most preferably, the heterocyclic ring contains 4 to 6 ring atoms, and contains one Or a plurality of heteroatoms selected from nitrogen or oxygen.
  • monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, furyl, azetidinyl and the like.
  • the polycyclic heterocyclic group includes a spiro ring, a fused ring, and a heterocyclic group of a bridged ring.
  • spiroheterocyclyl means a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 members in which one atom (called a spiro atom) is shared between the monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m A hetero atom (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. These may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi-electron system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispirocyclic heterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of the shared spiro atoms between the ring and the ring, and is preferably a monospiroheterocyclic group and a dispiroheterocyclic group. More preferably, it is 4 yuan / 4 yuan, 4 yuan / 5 yuan, 4 yuan / 6 yuan, 5 yuan / 5 yuan or 5 yuan / 6-membered monospiroheterocyclic group.
  • Spiro heterocyclyl embodiment contains
  • “Fused heterocyclic group” means 5 to 20 members, each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more a bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused heterocyclic groups include
  • “Bridge heterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members in which two rings share two atoms which are not directly bonded, and these may contain one or more double bonds, but none of the rings have a complete conjugation
  • a ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclic group preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • bridge heterocyclic groups preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring.
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is heterogeneous.
  • Non-limiting examples include: with
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably a group of one or less, independently selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, a blocked group, an alkoxy group, an alkylthio group, Alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocyclomethoxy, cycloalkylthio, hetero Cycloalkylthio, oxo, -C(0)OR 5 , -OC(0)R 5 , -C(0)R 5 , -NHC(0)R 5 , -NR 6 R 7 or -S(0 ) m R 5 .
  • Cycloalkylene means a radical formed by the elimination of two hydrogen atoms from a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbons More preferably, the atom, more preferably the monocyclic cycloalkylene ring contains from 3 to 10 carbon atoms, and most preferably from 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkylene groups include cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, cyclohexylene, cyclooctylene, 1,2-cyclopropylene , 1,3-cyclopentylene, 1,4-cyclohexylene, and the like.
  • Polycyclic cycloalkylene groups include a hypocycloalkylene, a fused ring, and a cycloalkylene ring of a subbridged ring.
  • Aryl means a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms) having a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, such as phenyl. And naphthyl, preferably phenyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring is bonded to the parent structure
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio, alkane.
  • Heteroaryl means a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen. It is preferably 5 to 10 yuan.
  • the heteroaryl group is preferably a 5- or 6-membered compound such as a furyl group, a thienyl group, a pyridyl group, a pyrrolyl group, an N-alkylpyrrolyl group, a pyrimidinyl group, a pyrazinyl group, an imidazolyl group, a tetrazolyl group and the like.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the parent structure is attached to
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably a group of one or less, independently selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, a blocked group, an alkoxy group, and an alkylthio group.
  • Alkoxy means -o-(fluorenyl) and -o-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl, cycloalkyl are as defined above. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, a block group, an alkoxy group, and an alkane group.
  • Haloalkyl means an alkyl group substituted by one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Hydroalkyl means an alkyl group substituted by a hydroxy group, wherein the alkyl group is as defined above.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Amino means -NH 2 .
  • Neitro means -N0 2 .
  • Network group means -CH 2 -phenyl.
  • Carboxylic acid group means -C(0)OH.
  • the "carboxylate group” means -c(o)o(alkyl) or (cycloalkyl), wherein the alkyl group and the cycloalkyl group are as defined above.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, including the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • Substituted means one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms are independently substituted with each other by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration of the organism, which facilitates the absorption of the active ingredient and thereby the biological activity.
  • the R 4 -substituted hydroxy compound is reacted with an alkylsulfonyl halide (preferably methanesulfonyl chloride) in a solvent under basic conditions to give an R 4 -substituted alkyl sulfonate, and the R 4 -substituted alkyl sulfonate is in a solvent.
  • an alkylsulfonyl halide preferably methanesulfonyl chloride
  • the hydroxy-substituted phenyl compound is reacted under heating in the presence of cesium carbonate to give the compound (IA), the compound (IA) and the hydroxy-substituted benzo ring compound in a solvent, in the triphenylphosphine, azodicarboxylic acid In the presence of isopropyl ester, a condensation reaction occurs to obtain a compound (I);
  • Ring 8, L, A, Ri ⁇ R 4 , n, p and q are as defined in the general formula (I), and R 9 is an alkyl group, preferably a methyl group.
  • Basic conditions include organic bases and inorganic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, N,N-dimethylformamide, n-butyl Lithium, potassium t-butoxide, tetrabutylammonium bromide, preferably triethylamine; said inorganic bases include, but are not limited to, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate And potassium hydrogencarbonate or cesium carbonate, preferably sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water or N,N-dimethylformamide.
  • Rings L, A, Ri ⁇ R 4 , n, p and q are as defined above, and R 9 is an alkyl group, preferably a methyl group.
  • Basic conditions include organic bases and inorganic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, N,N-dimethylformamide, n-butyl Lithium, potassium t-butoxide, tetrabutylammonium bromide, preferably triethylamine; said inorganic bases include, but are not limited to, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate And potassium hydrogencarbonate or cesium carbonate, preferably sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water or N,N-dimethylformamide.
  • Ring E substituted hydroxy compound is reacted with an alkylsulfonyl halide (preferably methanesulfonyl chloride) in a solvent under basic conditions to give a ring E substituted alkyl sulfonate, a ring E substituted alkyl sulfonate in a solvent
  • the hydroxy-substituted biphenyl alcohol compound is reacted under heating in the presence of cesium carbonate to obtain a compound ( ⁇ - ⁇ ), a compound ( ⁇ - ⁇ ) and a benzofuran cyclohydroxyl group in a solvent, in triphenylphosphine, or In the presence of diisopropyl nitrogen dicarboxylate, a condensation reaction occurs to obtain a compound (III);
  • Rings, R 1 , R 8 , s and q are as defined in the formula ( ⁇ ), and R 9 is an alkyl group, preferably a methyl group.
  • R 9 is an alkyl group, preferably a methyl group.
  • the alkylsiloxy-substituted biphenyl alcohol compound and the hydroxy-substituted benzofuran ring compound are subjected to a condensation reaction in a solvent in the presence of triphenylphosphine or diisopropyl azodicarboxylate to obtain a compound ( ⁇ - ⁇ ), the compound ( ⁇ - ⁇ ) is reacted with a ring E-substituted alkyl sulfonate (preferably a ring E-substituted mesylate) in a solvent, under heating, in the presence of cesium carbonate to obtain a compound (III). ;
  • R 8 is selected from a hydroxyl group
  • the optional hydroxyl group is further protected by a protecting group, and then the protecting group is removed to obtain a compound (III);
  • Basic conditions include organic bases and inorganic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, N,N-dimethylformamide, n-butyl Lithium, potassium t-butoxide, tetrabutylammonium bromide, preferably triethylamine; said inorganic bases include, but are not limited to, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate And potassium hydrogencarbonate or cesium carbonate, preferably sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water or N,N-dimethylformamide.
  • ( ⁇ - ⁇ ) is reacted with a ring E-substituted alkyl sulfonate (preferably a ring E-substituted mesylate) in a solvent, under heating, in the presence of cesium carbonate to obtain a compound (mc); a compound (mc) Reaction with substituted R 8 (preferably sulfonyl chloride or anhydride) to give compound (m); Wherein: Ring E, RR 8 , s and q are as defined by the formula ( ⁇ ).
  • Basic conditions include organic bases and inorganic bases including, but not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, N,N-dimethylformamide, n-butyl Lithium, potassium t-butoxide, tetrabutylammonium bromide, preferably triethylamine; said inorganic bases include, but are not limited to, sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate And potassium hydrogencarbonate or cesium carbonate, preferably sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • Solvents used include, but are not limited to, acetic acid, methanol, ethanol, acetonitrile, tetrahydrofuran, dichloromethane, dimethyl sulfoxide, 1,4-dioxane, water or N,N-dimethylformamide. detailed description
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the NMR was measured by a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO- ⁇ ), deuterated chloroform (CDC1 3 ) deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard was four.
  • DMSO- ⁇ dimethyl sulfoxide
  • CDC1 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • methylsilane CTMS chemical shifts are 10- 6 Cppm
  • the MS was assayed using a FINMGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINMGAN LCQAd
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C 18 150 x 4.6 mm column).
  • the average inhibition rate of the kinase and the IC 5Q value were determined using a NovoStar plate reader (BMG, Germany).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) has a specification of 0.15 mm ⁇ 0.2 mm, and the thin layer chromatography separation and purification product adopts the specification of 0.4 mm. ⁇ 0.5 mm silica gel plate.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc. Companies such as Dare Chemicals.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction was carried out using a Parr Model 3916EKX hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 type hydrogen generator or a HC2-SS type hydrogenation apparatus.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction used a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • the solution in the reaction means an aqueous solution unless otherwise specified.
  • reaction temperature is room temperature, and the temperature range is from 20 ° C to 30 ° C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system used for the reaction was: A: dichloromethane and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: petroleum ether And the ethyl acetate system, D: acetone, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound.
  • the system of the eluent for column chromatography and the system for developing the thin layer chromatography of the purified compound include: A: dichloromethane and methanol system, B: n-hexane and ethyl acetate system, C: n-hexane and acetone System, D: hexamethylene, E: ethyl acetate, the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and may be adjusted by adding a small amount of triethylamine and an acidic or alkaline reagent.
  • A dichloromethane and methanol system
  • B n-hexane and ethyl acetate system
  • C n-hexane and acetone System
  • D hexamethylene
  • E ethyl acetate
  • the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and may be adjusted by adding a small amount of triethylamine and an acidic
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure and purified to purified crystals eluted elution -2',6'-Dimethylbiphenyl-3-yl)methoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid methyl ester 6a (10 mg, colorless oil) , Yield: 47.0%.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure to give crude title product: 2-(s)-6- 2', <6> Methyl bromide-3-yl)methoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate 8a (90 mg, colorless oil). reaction.
  • cyclopentanone 10a (lg, 0.01 mol) was dissolved in 10 mL of methanol, and sodium borohydride (542) was added. Mg, 0.01 mmol), warmed to room temperature and stirred for 2 h. After adding 10 mL of water, the mixture was extracted with EtOAc (EtOAc) (EtOAc) Pentyl alcohol 10b (lg, colorless oil), product was taken directly to the next step without purification.
  • Cyclopentyl methanesulfonate 10c (50 mg, 0.28 mmol), (-2-(6-((4'-hydroxy-2',6'-dimethylbiphenyl-3-yl)methoxy)) Methyl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate 3h (60 mg, 0.14 mmol) and cesium carbonate (100 mg, 0.30 mmol) dissolved in 10 mL of N,N-dimethylformamide , heating to 80 ° C, stirring the reaction for 12 hours.
  • 2-methyl-3-bromo-benzyl alcohol (201 mg, 1 mmol, prepared by the method disclosed in "Patent Application WO2010143733”), 4-(Benzyloxy)-2,6-dimethylphenylboronic acid 12b (300 mg, 1.20 mmol), 1 mL of 2 M sodium carbonate solution, 2-biscyclohexylphosphine-2',6'-dimethoxy-1, fluorene-biphenyl (33 mg, 0.08 mmol) and Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium (18 mg, 0.02 mmol) was dissolved in 1 mL of N,N-dimethylformamide, and subjected to microwave reaction at 120 ° for 1 hour.
  • Acetic acid (3R, 4Ry(3S,4 -4-(3'-formyl-2,6-dimethylbiphenyl-4-yloxy)tetrahydrofuran-3-yl ester in ice bath, 4'-( (3R,4Ry(3S,4 -4-hydroxytetrahydrofuran-3-yloxy)-2',6'-dimethylbiphenyl-3-carbaldehyde 13b (312 mg, 1 mmol) dissolved in 5 mL of dichloro In methane, triethylamine (0.3 mL, 2 mmol) and acetyl chloride (0.1 mL, 1.50 mmol) were added sequentially, then warmed to room temperature and stirred for 30 minutes.
  • Acetic acid (3R, 4Ry(3S, 3 ⁇ 4-4-(3'-hydroxymethyl-2,6-dimethylbiphenyl-4-yloxy)tetrahydrofuran-3-yl) acetic acid (3W, 4R)/ (3S,4 -4-(3'-formyl-2,6-dimethylbiphenyl-4-yloxy)tetrahydrofuran-3-yl ester 13c (280 mg, 0.79 mmol) dissolved in 5 mL of methanol Cool to 0 ° C, add sodium borohydride (45 mg, 1.20 mmol), warm to room temperature, stir the reaction for 30 minutes.
  • sodium borohydride 45 mg, 1.20 mmol
  • Acetic acid (3W,4R)/(3S,4 -4-(3'-hydroxymethyl-2,6-dimethylbiphenyl-4-yloxy)tetrahydrofuran-3-ylindole 13d 200 mg , 0.56 mmol
  • methyl 2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate 117 mg, 0.56 mmol
  • triphenylphosphine (221 mg, 0.84 mmol) Dissolve in 5 mL of dichloromethane, cool to 0 ° C, add diisopropyl azodicarboxylate (170 mg, 0.84 mmol), warm to room temperature, stir the reaction for 3 hours.
  • the crude product is 2-(6-"2',6'-dimethyl-4 1-propionylazetidin-3-yloxy)biphenyl-3-yl)methoxy)-2 ,3-Dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid methyl ester 14d (45 mg, 0.09 mmol) was dissolved in 3 mL of methanol, 1 M lithium hydroxide solution (0.5 mL, 0.50 mmol) was added, and the reaction was stirred for 3 hours. .
  • EtOAc (3 mL), EtOAc (EtOAc) Drying over anhydrous magnesium sulfate, EtOAc (EtOAc m.) -2',6'-Dimethylbiphenyl-3-yl)methoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid 15 (20 mg, yellow solid), Yield: 44.0 %.
  • EtOAc (3 mL), EtOAc (EtOAc) Drying over anhydrous magnesium sulfate, filtered, EtOAcjjjjjjjjjjjj -2',6'-Dimethylbiphenyl-3-yl)methoxy)-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetic acid 16 (65 mg, pale yellow solid yield: 95.6 %.
  • Acetic acid (1R, 2R) / (1 2 -2-(3'-formyl-2,6-dimethylbiphenyl-4-yloxy)cyclopentyl ester will be crude 4'-((lR, 2R /(l hydroxycyclopentane) -2',6'-dimethylbiphenyl-3-carbaldehyde 17b (155 mg, 0.50 mmol) was dissolved in 15 mL of dichloromethane, followed by the addition of triethylamine (0.1 mL) , l mmol) and acetyl chloride (61 mg, 0.60 mmol), stirred for 2 hours.
  • Acetic acid (1R, 2R) / (1 2 -2-(3'-(hydroxymethyl)-2,6-dimethylbiphenyl-4-yloxy)cyclopentyl ester will be acetic acid (1R, 2R) /(1 2 -2-(3'-formyl-2,6-dimethylbiphenyl-4-yloxy)cyclopentyl ester 17c (71 mg, 0.20 mmol) was dissolved in 10 mL of methanol and added Sodium borohydride (15 mg, 0.40 mmol) was stirred for 2 hr. EtOAc (EtOAc m.
  • Acetic acid (1R, 2R) / (1 2 -2-(3'-(hydroxymethyl)-2,6-dimethylbiphenyl-4-yloxy)cyclopentyl ester 17d (61 mg, 0.17 Methyl) (methyl 2-(6-hydroxy-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)acetate (36 mg, 0.17 mmol) and triphenylphosphine (68 mg, 0.26 mmol)
  • dichloromethane cool to 0 ° C, add diisopropyl azodicarboxylate (53 mg, 0.26 mmol), warm to room temperature, and stir the reaction for 1.5 hours.
  • Second step (4'-(Benzyloxy)-4-fluoro-2',6'-dimethylbiphenyl-3-yl)methanol 4'-(benzyloxy)-4-fluoro-2',6' -Dimethylbiphenyl-3-carbaldehyde 18a (390 mg, 1.17 mmol) was dissolved in 5 mL of methanol, sodium borohydride (C66 mg, 1.75 mmol) was added, and the reaction was stirred for 30 minutes.
  • examples 25-34 were synthesized using appropriate reactants.
  • the following are example numbers, structures and characterization data.
  • Acetic acid (RH3'_(hydroxymethyl)-6-methyl-4-(tetrahydrofuran-3-yloxy)biphenyl-2-yl)methyl ester crude acetic acid (R)-2-bromo-3-methyl 5-(tetrahydrofuran-3-yloxy)phenyl ester 35c (658 mg, 2 mmol) dissolved in 50 mL of dioxane, added 3-hydroxymethyl-phenylboronic acid (608 mg, 4 mmol) 6 mL of potassium carbonate (636 mg, 4 mmol) in water, then [1,1 '-bis(;diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (74 mg, 0.10 mmol), warmed to 70 ° C, The reaction was stirred for 4 hours.
  • Test Example 1 The agonistic activity of the compound of the present invention on CHO-K 1/GPR40 cells
  • CHO-K1/GPR40 cells were seeded in 96-well plates (CHO-K1 cell line expressing GPR40, abbreviated as CHO-K1/GPR40 cells, wherein CHO-K1 cells were constructed by retroviral transfection method) It was purchased from the Cell Bank of the Chinese Academy of Sciences, catalog number GNHa 7; GPR40 cDNA was purchased from Guangzhou Fueneng Gene Co., Ltd., catalog number EX-U0270-M02), and the seeding density was 25000 per well. The cells were cultured at 37 ° C, 5 % C0 2 24 hours.
  • the compounds of the invention have significant agonistic activity against GPR40. Pharmacokinetic test
  • the concentration of the drug in the plasma at different times after oral administration of the compound of the present invention was tested.
  • the pharmacokinetic behavior of the compounds of the invention in rats was tested and their pharmacokinetic characteristics were evaluated.
  • the rats were intragastrically administered at a dose of 5.0 mg/kg and a dose of 10 mL/kg. Blood was collected at various times before administration and within 24 hours after administration, and heparin was anticoagulated, and the separated plasma was stored at -20 °C. Eat 2 hours after administration.
  • 0.1 mL of blood was collected before and after administration, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 11.0, 24.0, 48.0 h, placed in heparinized tubes, and centrifuged at 3500 rpm for 5 minutes to separate plasma. °C save. Eat 2 hours after administration.
  • the content of the test compound in the plasma of rats after intragastric administration of different compounds was determined by LC/MS/MS method.
  • the linear range of the method was 1.00 ⁇ 2000 ng/ml; plasma samples were analyzed by methanol precipitation protein analysis.
  • the pharmacokinetic parameters of the compounds of the invention are as follows:
  • the compound of the present invention has higher blood concentration and exposure level after oral administration, and has a long half-life and good pharmacokinetic characteristics.
  • a suspension containing the corresponding concentration of 0.5% CMC-Na aqueous solution was prepared and ultrasonically assisted.
  • the dose was 20 mg/kg or 40 mg/kg, and the blank group was given 0.5% CMC-Na water.
  • the blood glucose level (-15 minutes) was measured by dose administration.
  • the blood glucose level of each mouse was measured at 120 minutes using a Roche Rocco whole blood glucose meter.
  • tuQmin is the blood glucose level measured at different time points.
  • the compound 4 of the present invention is administered orally at a dose of 20 mg/kg or 40 mg/kg, which has a significant decrease in blood glucose elevation caused by glucose administration in high-fat fed mice. effect.

Abstract

本发明公开了一种通式（I）所示的多环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，及其作为治疗剂，特别是GPR40激动剂和在制备治疗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物中的用途，其中通式（I）的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

多环类衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种新的多环类衍生物、 其制备方法及含有该衍生物的药物组合 物以及其作为治疗剂特别是作为 GPR40激动剂和在制备治疗糖尿病和代谢性病症 等疾病的药物中的用途。 背景技术
II型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病或成年型糖尿病，主要表现为病患体内 胰岛素分泌量太少或者机体不能有效地利用胰岛素 （胰岛素抵抗）。 目前全球已有 糖尿病患者 1.85亿左右， 其中 II型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的 90〜95%， 同时以 6%的增长率继续上升。 2010年我国 20岁以上的人群中， II型糖尿病总体 患病率已达 9.7%。
目前， Π型糖尿病的治疗方法包括： 胰岛素促分泌剂如磺酰脲类， 促使胰腺 β 细胞生成更多胰岛素； 降糖剂如二甲双胍类， 减少肝脏中葡萄糖的形成； 氧化物 酶体增殖物激活受体 γ (ΡΡΑΓΙ-γ)激活剂如噻唑烷二酮类， 提高胰岛素敏感性， 增强 胰岛素的生物效用； （X-葡萄糖苷酶抑制剂， 干扰肠道内葡萄糖的生产。 但是， 目前 现行的治疗方法都有一定的缺陷。 例如磺酰脲类和胰岛素注射剂， 可能伴有低血 糖发作和体重增加。 此外， 久而久之患者机体往往对磺酰脲类药物失去应答， 产 生耐受。 二甲双胍类和 (X-糖苷酶抑制剂常常会导致胃肠道问题， PPAR-γ激动剂易 引起体重增加和水肿。
针对多个领域的研究正在进行中， 以期为市场带来更有效的新型降糖药物。 例如， 目前发明者正在探索减少肝脏葡萄糖生产过多， 增强胰岛素引起葡萄糖吸 收这一信号通路的传导，提高胰腺 β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌 (GSIS),针对 肥胖和脂肪代谢、 累积异常等方面的研究。
游离脂肪酸 (FFA)在新陈代谢的多个方面发挥关键作用， 包括在禁食状态下作 为胰腺 β细胞增强胰岛素对葡萄糖应答的"导火索"，并作为脂质合成的起点。最初， GPR40是先以一个孤儿受体的形式从人类基因组中发现的。 GPR40在胰腺 β细胞 和分泌胰岛素的细胞系中高表达。 GPR40又称脂肪酸受体 l(FFARl), 是 G蛋白偶 联受体 ("GPCRs")基因超家族的一员。 GPCRs是一类具有七次跨膜结构域的膜蛋 白， 能对多种分子产生应答， 从而激活细胞内的信号转导通路的， 对实现多种的 生理机能至关重要。 GPR40的激活关系到调节胞内信号蛋白 Gq家族，并伴着随诱 导钙离子水平升高。 GPR40是所识别的第一个脂肪酸细胞表面受体， 能结合如软 脂酸， 油酸， 硬脂酸， 亚油酸和亚麻酸等血浆中最为普遍的脂肪酸。 GPR40也可 以认为是一个 "营养传感"受体，发挥多个组织依赖作用，其间可能影响总葡萄糖利 用和 /或脂肪代谢。 例如， 长链游离脂肪酸通过 GPR40活化， 放大胰腺 β细胞中 GSISo
GPR40调制剂发挥肠促胰岛素作用来促进 GSIS, 此外也可多种治疗糖尿病药 物联合使用。 基于以上， GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症， 尤其是 II 型糖尿病， 肥胖， 葡萄糖耐受不良， 胰岛素抵抗， 代谢综合征 X， 高血脂， 高胆 固醇血症， 动脉粥样硬化， 神经退行性疾病 (如阿尔茨海默氏症)， 及其他适应症如 中风。 以 GPR40为潜在的治疗靶点，发现和改造 GPR40的化合物具有非常重要的 研究价值和应用前景。
目前公开了一系列的 GPR40激动剂的专利申请， 其中包括 WO2005087710、
WO2005051890或 WO2004106276等。
尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等疾病的 GPR40 激动 剂， 但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物， 经过不断努力， 本发明设计具 有通式（I )所示的结构的化合物， 并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果 和作用。 发明内容
本发明的目的在于提供一种通式（ I )所示的化合物， 以及它们的互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式和可药用的盐， 以及代谢产物和代谢前体
Figure imgf000004_0001
其巾 :
A为 -0-、 -CH2-或 -CH2CH:
L为 -0-或 -NH-;
环 B选自芳基或杂芳基；
R R2和 R3各自独立地选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环烷 基、杂环基、 芳基、杂芳基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7 或 -S(0)mR5， 其中所述烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地 任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5的基团所取代；
R4选自环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述环烷基、 杂环基、 芳基或 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5的基团所取代；
R5选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸基或羧酸酯 基的取代基所取代；
R6和 R7各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其 中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或 多个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸基 或羧酸酯基的取代基所取代；
m为 0、 1或 2;
n为 0、 1、 2或 3 ;
p为 0、 1、 2、 3或 4; 且
q为 0、 1、 2、 3或 4;
条件是， 当 p， n为 0， q为 2， R1 为甲基， A为 -0-， R4为杂环基时， 所述的 杂环基不含 S原子。 在本发明的一个具体实施方案中， 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可 药用的盐， 其中环 B为芳基， 优选为苯基。 在本发明的另一个具体实施方案中， 一种通式（I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可 药用的盐， 其为通式 (Π)所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 混合物形
Figure imgf000005_0001
n、 p和 q的定义如通式（I )中所述。 在本发明的另一个具体实施方案中， 种通式（ I )或通式 （Π) 所示的化合物 或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物 形式、 及其可药用的盐， 其中 L为- 0-。
在本发明的另一个具体实施方案中， 一种通式（I ) 或通式（Π)所示的化合物 或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物 形式、 及其可药用的盐， 其中 R1为烷基、 卤素或羟烷基。 在本发明的另一个具体实施方案中， 一种通式（I ) 或通式（Π)所示的化合物 或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物 形式、 及其可药用的盐， 其中 R2为氢原子、 烷基或卤素。 在本发明的另一个具体实施方案中， 一种通式（I ) 或通式（Π)所示的化合物 或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物 形式、 及其可药用的盐， 其中 R3为氢原子。 在本发明的另一个具体实施方案中， 一种通式（I ) 或通式（Π)所示的化合物 或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物 形式、 及其可药用的盐， 其中 R4选自环烷基、 杂环基或杂芳基， 其中所述环烷基 或杂环基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷 基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5的基团所取代； 且 R5、 R6、 R7、 m如通式（I )中所 定义。 在本发明的另一个具体实施方案中， 一种通式（I ) 或通式（Π)所示的化合物 或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物 形 4选自以下的环烷基、 杂环基或杂芳基：
Figure imgf000006_0001
其中所述环烷基、 杂环基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自 卤素、羟基、烷基、烷氧基、 -C(0)OR5 -OC(0)R5 -C(0)R5 -NHC(0)R5 -NR6R7 或 -S(0)mR5的基团所取代； 且 R5、 R6、 R7、 m如通式（I )中所定义。 进一步，在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式（ Π )所示的化合物或其 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐， 其为通式 (ΠΙ)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐：
Figure imgf000006_0002
其巾：
环 E为环烷基、 杂环基或杂芳基；
R1各自独立地选自^素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环 基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5， 其中所述烷基、 环烷基、 烷氧基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步 被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5 的基团所取代；
R5选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸基或羧酸酯 基的取代基所取代；
R6和 R7各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其 中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或 多个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸基 或羧酸酯基的取代基所取代；
R8各自独立地选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环 基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5 的基团所取代；
m为 0、 1或 2;
q为 0、 1、 2、 3或 4; 且
s为 0、 1、 2或 3;
条件是， 当 q为 2， R1 为甲基， E为杂环基时， 所述的杂环基不含 S原子。 在本发明的另一个具体实施方案中，一种通式 (ΠΙ)所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可 药用
Figure imgf000007_0001
其中所述环烷基、 杂环基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自 卤素、羟基、烷基、烷氧基、 -C(0)OR5 -OC(0)R5 -C(0)R5 -NHC(0)R5 -NR6R7 或 -S(0)mR5的基团所取代； 且 R5、 R6、 R7、 m如通式 (ΠΙ )中所定义。 进一步， 在本发明的另一个具体实施方案中， 一种通式 (ΠΙ)所示的化合物或其 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐， 其为通式 (IV)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋 体、 对映异构体、 非对 的盐：
Figure imgf000008_0001
( IV )
其中： E、 R R8、 s和 q的定义如通式 (ΠΙ)中所述。
本发明的典型化合物包括， 但不限于：
Figure imgf000008_0002
2-( -6-( 4'- (； -1- (；叔丁氧基羰基)口比咯烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲 基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
2-(( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-(( -1- (甲磺酰基)口比咯烷 -3-基氧代)联 苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
2-(( -6-((4'- ( - 1 -乙酰吡咯烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3- 基） 甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
( -2-(6-((4'- (环戊基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基） 甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
。=\ 1 π
2- ( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-((R)-l- (甲磺酰基) B比咯烷 -3-基氧代)联 苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
2-(( -6-((2，2'，6'-三甲基 -4'-(( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基） 甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
ho ^cooh及其对应异构体
-(( -6-((4'-((3R，4R)/(3S，4^-4-羟基四氢呋喃 -3-基氧代 )-2'，6'-二 甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
W-2-(6- 2'，6'-二甲基 -4'-G-丙酰基氮杂环丁烷 -3-基氧代)联苯
-3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 (； -2-(；6-(；(；4'-0(；环丙基羰基)氮杂环丁烷 -3-基氧代 2' 6'-二甲基 联苯 -3- -23-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
Figure imgf000010_0001
( -2-(6-((4'- (氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2' 6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
2-(( -6-((4'-((lR2R)/(l 2S)-2-羟基环戊烷) -2' 6'-二甲基联苯 -3- 基)甲氧基 )-23-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
2-( -6-(Χ4-氟 -2' 6'-二甲基 -4'-( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3- 基)甲 -23-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
Figure imgf000010_0002
2-(( -6-((3'-氟 -2' 6'-二甲基 -4'-(( -四氢呋喃 -3-基氧代)联 苯 -3-基)甲氧基 )-23-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
2-( -6-( 4'-0(;(^-2-羟基丙酰基)氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2' 6'- 二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-23-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
( -2-(6-((4'-(1-(2-羟基乙酰基)氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2' 6'-二甲 基联苯 -3-基)甲氧基 )-23-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
2-( -6-( 4'-0(;(^-2-羟基丙酰基)氮杂环己烷 -4-基氧代 )-2' 6'-
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物 形式、 及其可药用的盐。 本发明涉及一种通式（IA)所示的化合物:
Figure imgf000013_0001
( IA )
可作为合成通式 (I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对 映异构体、非对映异构体及其混合物形式的中间体； 其中， 环8、 L、 R R2、 R4 、 p和 q的定义如通式 (I)中所述。 本发明涉及一种制备根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其互变异 构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其
Figure imgf000013_0002
化合物 (IA)与羟基取代的苯并环化合物在溶剂中发生縮和反应，任选进一步在 碱性条件下进行酯水解， 得到化合物（1 )， 提供碱性的试剂为碱金属氢氧化物， 优 选为氢氧化钠或氢氧化钾；
其中： 环8、 A、 L、 R 〜R4、 n、 p和 q的定义如通式 (I)中所述。 本发明涉及一种通式（ IB )所示的化合物：
Figure imgf000013_0003
( IB )
其中： 环8、 A、 L、 1^〜113、 n、 p和 q的定义如通式 (I)中所述。 本发明涉及一种制备根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其互变异 构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其 可药用盐的方法， 该方法包括：
Figure imgf000014_0001
化合物 (IB)与 R4取代的烷基磺酸酯在溶剂中发生取代反应， 任选进一步在碱 性条件下进行酯水解， 得到化合物（1 )， 提供碱性的试剂为碱金属氢氧化物， 优选 为氢氧化钠或氢氧化钾；
其中： 环 B、 A、 L、 Ri〜R4、 n、 p和 q的定义如通式（ I )所述， 且 R9为烷基， 优选为甲基。 进一步， 本发明的另一方面涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的本 发明化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐及其可药用的载体或赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式 （I) 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐， 或包 含其的药物组合物在制备 GPR40受体调节剂中的用途。
本发明的另一方面涉及作为 GPR40受体调节剂的通式（I)所示的化合物或其 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种调节 GPR40受体的方法， 该方法包括给予所需患 者治疗有效量的通式 （I) 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用盐， 或包含其的药物组 合物。
本发明的另一方面涉及通式 （I) 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐， 或包 含其的药物组合物在制备 GPR40激动剂中的用途。
本发明的另一方面涉及作为 GPR40激动剂的通式（I)所示的化合物或其互变 异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及 其可药用的盐， 或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面涉及一种激动 GPR40的方法， 该方法包括给予所需患者治 疗有效量的通式 （I) 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映 异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用盐， 或包含其的药物组合物。
本发明还涉及通式（I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物 组合物在制备治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物中的的用途， 其中所述的糖 尿病优选为 Π型糖尿病。 本发明的另一方面涉及一种预防治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的方法， 该 方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式 （I) 所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可 药用的盐， 或包含其的药物组合物， 其中所述的糖尿病优选为 Π型糖尿病。
本发明的另一方面涉及作为预防和治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的药物的 通式 （I) 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非 对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐， 其中所述的糖尿病优选为 Π型糖 尿病。
本发明的另一方面涉及一种调节胰岛素的方法， 该方法包括给予需要治疗的 患者有效治疗量的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物 组合物。
本发明的另一方面涉及作为调节胰岛素的药物的通式 （I) 所示的化合物或其 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其的药物组合物。
本发明的另一方面通式 （I) 所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消 旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐， 或包含其 的药物组合物在制备调节胰岛素的药物中的用途。 发明的详细说明
除非有相反陈述， 否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。 "烷基 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。 优选 含有 1至 10个碳原子的烷基， 更优选含有 1至 6个碳原子的烷基。 非限制性实施 例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊 基、 1，1-二甲基丙基、 1，2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1,2- 二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基 戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己 基、 5-甲基己基、 2，3-二甲基戊基、 2，4-二甲基戊基、 2，2-二甲基戊基、 3，3-二甲基 戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、 正辛基、 2，3-二甲基己基、 2，4-二甲基己基、 2，5- 二甲基己基、 2，2-二甲基己基、 3，3-二甲基己基、 4，4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3- 乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2-乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3-乙基己基、 2，2-二乙基戊基、 正癸基、 3，3-二乙基己基、 2，2- 二乙基己基， 及其各种支链异构体等。 更优选的是含有 1至 6个碳原子的低级烷 基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁 基、 仲丁基、 正戊基、 1，1-二甲基丙基、 1，2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基 丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁基等。 烷基可以是取代的或 未取代的， 当被取代时， 取代基可以在任何可使用的连接点上被取代， 优选为一 个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氧代、 -C(OX)R5、 -OC(0)R5 -C(0)R5 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5。
"环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包括 3至 20个碳 原子， 优选包括 3至 12个碳原子， 更优选环烷基环包含 3至 10个碳原子， 最优 选 3至 6个碳原子。 单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚三烯基、 环辛基等。 多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的环烷基。
"螺环烷基"指 5至 20元， 单环之间共用一个碳原子 (称螺原子)的多环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系统。 优选 为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷 基分为单螺环烷基、 双螺环烷基基或多螺环烷基， 优选为单螺环烷基和双螺环烷 基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环烷基。
Figure imgf000016_0001
"稠环烷基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对 碳原子的全碳多环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一 个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据 组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环烷基， 优选为双环或三环， 更优 。 稠环烷基的非限制性实施例包含
Figure imgf000016_0002
"桥环烷基"指 5至 20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多 环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电子系 统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为双环或三环。 桥环烷基的非
Figure imgf000017_0001
所述环烷基环可以稠合于芳基、 杂芳基或杂环烷基环上， 其中与母体结构连 接在一起的环为环烷基， 非限制性实施例包括茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚烷基 等。 环烷基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、 -C(0)OR5 -OC(0)R5 -C(0)R5 -NHC(0)R5 -NR6R7或 -S(0)mR5。
"杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括 3至 20个环 原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 但不包括 -0-0-、 -0-S-或 -S-S-的环部分， 其余环原子为碳。 优选包括 3至 12个环 原子， 其中 1〜4个是杂原子， 更优选杂环基环包含 3至 10个环原子； 最优选杂 环基环包含 4至 6个环原子， 并且其中包含一个或多个选自氮或氧的杂原子。 单 环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉 基、 高哌嗪基、 呋喃基、 吖丁啶基等。 多环杂环基包括螺环、 稠环和桥环的杂环 基。
"螺杂环基"指 5至 20元， 单环之间共用一个原子 (称螺原子)的多环杂环基团， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 其余 环原子为碳。 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π 电 子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的 数目将螺环烷基分为单螺杂环基、 双螺杂环基或多螺杂环基， 优选为单螺杂环基 和双螺杂环基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单 螺杂环基。 螺杂环基 施例包含
Figure imgf000017_0002
"稠杂环基"指 5至 20元， 系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对 原子的多环杂环基团， 一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具 有完全共轭的 π电子系统， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是 整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠杂环烷基， 优选为双环或 三环， 更优选为 5元 /5元或 5元 /6元双环稠杂环基。 稠杂环基的非限制性实施例 包含
Figure imgf000018_0001
禾口
"桥杂环基"指 5至 14元， 任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环 基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子， 其余 环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 7至 10元。 根据组成环的 数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥杂环基， 优选为双环、 三环或四环， 更 有选为双环或三环。 桥杂环基的非限 施例
Figure imgf000018_0002
所述杂环基环可以稠合于芳基、 杂芳基或环烷基环上， 其中与母体结构连接 在一起的环为杂 非限制性实施例包含：
Figure imgf000018_0003
和
等。 杂环基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个 个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 浣氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5。
"亚环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃从形式上消除两个氢原子 所形成的基团， 其包括 3至 20个碳原子， 优选包括 3至 12个碳原子， 更优选单 环亚环烷基环包含 3至 10个碳原子， 最优选 3至 6个碳原子。 单环亚环烷基的非 限制性实施例包含亚环丙基、 亚环丁基、 亚环戊基、 亚环己基、 亚环庚基、 亚环 辛基、 1，2-亚环丙基、 1，3-亚环丁基、 1，4-亚环己基等。 多环亚环烷基包括亚螺环、 亚稠环和亚桥环的亚环烷基。 "芳基"指具有共轭的 π电子体系的 6至 14元全碳单环或稠合多环 (也就是共享 毗邻碳原子对的环)基团， 优选为 6至 10元， 例如苯基和萘基， 优选苯基。 所述芳 基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一起的环
Figure imgf000019_0001
芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 ^素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷 硫基、杂环烷硫基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5。
"杂芳基"指包含 1至 4个杂原子， 5至 14个环原子的杂芳族体系， 其中杂原 子包括氧、硫和氮。优选为 5至 10元。杂芳基优选为是 5元或 6元， 例如呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 N-烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。
所述杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连接 在一
Figure imgf000019_0002
杂芳基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个 ί 个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5。
"烷氧基" 指 -o- (浣基)和 -o- (未取代的环烷基)， 其中烷基、 环烷基的定义如上 所述。 非限制性实施例包含甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁 氧基、 环戊氧基、 环己氧基等。 烷氧基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代 时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自为烷基、 烯基、 块基、 烷氧 基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、 -C(0)OR5、-OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5。 "卤代烷基"指烷基被一个或多个卤素取代， 其中烷基的定义如上所述。
"羟基 "指 -OH基团。
"羟烷基"指被羟基取代的烷基， 其中烷基的定义如上所述。
"卤素"指氟、 氯、 溴或碘。
"氨基 "指 -NH2。
"氰基 "指 -CN。
"硝基 "指 -N02。
"节基 "指 -CH2-苯基。
"氧代 "指 =0。
"羧酸基"指 -C(0)OH。
"羧酸酯基"指 -c(o)o(烷基)或 (环烷基)， 其中烷基、 环烷基的定义如上所述。
"任选 "或"任选地 "意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包 括该事件或环境发生或不发生地场合。例如， "任选被烷基取代的杂环基团"意味着 烷基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被 烷基取代的情形。
"取代的"指基团中的一个或多个氢原子， 优选为最多 5个， 更优选为 1〜3个 氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。 不言而喻， 取代基仅处在它们的可 能的化学位置， 本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定 (通过实验或 理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯属) 键的碳原子结合时可能是不稳定的。
"药物组合物 "表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /可药用的盐 或前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学 /可药用的载体和 赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而发 挥生物活性。
m和 R5〜R7的定义如通式 (； I )化合物中所述。 本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
本发明通式（I )所述的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对 映异构体、 混合物形式、 及其可药用盐的制备方法， 该方法包括以下方案：
方案一：
Figure imgf000021_0001
R4取代的羟基化合物在碱性条件下溶剂中与烷基磺酰卤素 (优选甲磺酰氯)反 应得到 R4取代的烷基磺酸酯， R4取代的烷基磺酸酯在溶剂中与羟基取代的苯基化 合物在加热条件下、 在碳酸铯存在下反应得到化合物 (IA)， 化合物 (IA)与羟基取代 的苯并环化合物在溶剂中、 在三苯基膦、 偶氮二甲酸二异丙酯存在下， 发生縮和 反应， 得到化合物（I );
其中： 环8、 L、 A、 Ri〜R4、 n、 p和 q的定义如通式（ I )中所述， R9为烷基， 优选甲基。
碱性的条件包括有机碱和无机碱类， 所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、 N，N-二甲基甲酰胺、 正丁基锂、 叔丁醇钾、 四丁基溴化铵， 优选为三乙胺； 所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳 酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾或碳酸铯， 优选为碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化 钠或氢氧化钾。
所用溶剂包括但不限于： 醋酸、 甲醇、 乙醇、 乙腈、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 二 甲基亚砜、 1，4-二氧六环、 水或 N，N-二甲基甲酰胺。
Figure imgf000021_0002
烷基硅氧基取代的苯基化合物与羟基取代的苯并环化合物在溶剂中、 在三苯 基膦、 偶氮二甲酸二异丙酯存在下， 发生縮和反应得到化合物 (IB), 化合物 (IB)与 R4取代的烷基磺酸酯 (优选 R4取代的甲磺酸酯)在溶剂中、 加热条件下、 在碳酸铯 存在下反应， 得到化合物（I );
其中： 环^ L、 A、 Ri〜R4、 n、 p和 q的定义如上所述， R9为烷基， 优选甲 基。
碱性的条件包括有机碱和无机碱类， 所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、 N，N-二甲基甲酰胺、 正丁基锂、 叔丁醇钾、 四丁基溴化铵， 优选为三乙胺； 所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳 酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾或碳酸铯， 优选为碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化 钠或氢氧化钾。
所用溶剂包括但不限于： 醋酸、 甲醇、 乙醇、 乙腈、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 二 甲基亚砜、 1，4-二氧六环、 水或 N，N-二甲基甲酰胺。
Figure imgf000022_0001
环 E 取代的羟基化合物在碱性条件下溶剂中与烷基磺酰卤素 (优选甲磺酰氯） 反应得到环 E取代的烷基磺酸酯， 环 E取代的烷基磺酸酯在溶剂中与羟基取代的 联苯醇化合物在加热条件下、在碳酸铯存在下反应得到化合物 (ΠΙ-Α),化合物 (ΙΠ-Α) 与苯并呋喃环羟基化物在溶剂中、 在三苯基膦、 偶氮二甲酸二异丙酯存在下， 发 生縮和反应， 得到化合物（III );
其中： 环£、 R1, R8、 s和 q的定义如通式（ΠΙ )中所述， R9为烷基， 优选甲基。 方案四:
Figure imgf000023_0001
( HI )
烷基硅氧基取代的联苯醇化合物与羟基取代的苯并呋喃环化合物在溶剂中、 在三苯基膦、 偶氮二甲酸二异丙酯存在下， 发生縮和反应得到化合物 (ΙΠ-Β), 化合 物 (ΙΠ-Β)与环 E取代的烷基磺酸酯 (优选环 E取代的甲磺酸酯)在溶剂中、加热条件 下、 在碳酸铯存在下反应， 得到化合物（III );
当 R8选自羟基时， 任选羟基进一步被保护基保护， 后再脱去保护基， 得到得 到化合物（III );
其中： 环£、 R1, R8、 s和 q的定义如通式（ΠΙ )所述， R9为烷基， 优选甲基。 碱性的条件包括有机碱和无机碱类， 所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、 N，N-二甲基甲酰胺、 正丁基锂、 叔丁醇钾、 四丁基溴化铵， 优选为三乙胺； 所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳 酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾或碳酸铯， 优选为碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化 钠或氢氧化钾。
所用溶剂包括但不限于： 醋酸、 甲醇、 乙醇、 乙腈、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 二 甲基亚砜、 1，4-二氧六环、 水或 N，N-二甲基甲酰胺。
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0003
(ΙΠ-Β)与环 E取代的烷基磺酸酯 (优选环 E取代的甲磺酸酯)在溶剂中、加热条 件下、 在碳酸铯存在下反应， 得到化合物（m-c); 化合物（m-c)与取代的 R8 (优选 为磺酰氯或酸酐)反应， 得到化合物（m); 其中： 环 E、 R R8、 s和 q的定义如通式（ΠΙ )所述。
碱性的条件包括有机碱和无机碱类， 所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、 N，N-二甲基甲酰胺、 正丁基锂、 叔丁醇钾、 四丁基溴化铵， 优选为三乙胺； 所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳 酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾或碳酸铯， 优选为碳酸钠、 碳酸钾、 氢氧化 钠或氢氧化钾。
所用溶剂包括但不限于： 醋酸、 甲醇、 乙醇、 乙腈、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 二 甲基亚砜、 1，4-二氧六环、 水或 N，N-二甲基甲酰胺。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的 范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或质谱 (MS)来确定的。 NMR的测定是用 Bruker AVANCE-400核磁仪， 测定溶剂为氘代二甲基亚砜 (； DMSO-^)、 氘代氯仿 (CDC13) 氘代甲醇 (； CD3OD)， 内标为四甲基硅烷 CTMS), 化学位移是以 10— 6Cppm) 作为单位给出。
MS的测定用 FINMGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C18 150x4.6mm 色谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C 18 150x4.6mm色谱柱）。
激酶平均抑制率及 IC5Q值的测定用 NovoStar酶标仪 (德国 BMG公司）。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 (TLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm〜0.2 mm, 薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0.4 mm〜0.5 mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海 200〜300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成， 或可购 买自 ABCR GmbH & Co.KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, 韶远 化学科技 (； Accela ChemBio Inc) 达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明， 反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用 Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝 QL-500型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
微波反应使用 CEM Discover-S 908860型微波反应器。 实施例中如无特殊说明， 反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明， 反应的温度为室温， 温度范围是 20°C〜30°C。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC)， 反应所使用的展开剂的体 系有： A: 二氯甲烷和甲醇体系， B: 正己烷和乙酸乙酯体系， C : 石油醚和乙酸 乙酯体系， D: 丙酮， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包 括： A: 二氯甲烷和甲醇体系， B: 正己烷和乙酸乙酯体系， C : 正己烷和丙酮体 系， D: 正己浣， E: 乙酸乙酯， 溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。 实施例 1
2-(( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-(( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并
-3-基)乙酸
Figure imgf000025_0001
第一步
(R)-四氢呋喃 -3-基 甲磺酸酯
冰浴下， 将 (R)-四氢呋喃 -3-醇 la(300 mg， 3.40 mmol)和三乙胺 (687 mg， 6.80 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 加入甲磺酰氯 (468 mg， 4.10 mmol), 升至室温， 搅拌反应 2小时。 加入 10 mL二氯甲烷， 用水洗涤 (30 mL><3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 (R)-四氢呋喃 -3-基 甲磺酸酯 lb(520 mg， 黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
( -(2'，6'-二甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲醇 将粗品 (R)-四氢呋喃 -3-基 甲磺酸酯 lb(520 mg， 3.13 mmol), 3'- (羟甲基) -2,6- 二甲基联苯 -4酚 (714 mg， 3.13 mmol, 采用 "专利申请 CN101616913" 公开的方法 制备而得)和碳酸铯 (3.10 g， 9.39 mmol)溶解于 30 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热至 80°C， 搅拌反应 7小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化 所得残余物， 得到标题产物 ( -(2'，6'-二甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲醇 lc(500 mg, 无色油状物)， 产率： 54.0 %。
MS m/z (ESI): 299.3 [M+l ]
第三步
2-(( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-(( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并 呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将 ( -(2'，6'-二甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基）甲醇 lc(143 mg , 0.48 mmol), ( -2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (l OO mg, 0.48 mmol, 采用 "专利申请 CN101616913" 公开的方法制备而得， 然后进行手性拆分， 采用 HPLC 法， 用手性 HPLC对消旋体进行分离， 分离条件： 手性柱 Chiralpak IA, 流动相： 正己烷： 四氢呋喃 =80 : 20， 流速： l .O mL/分钟， 收集其相应组分， 旋转蒸发除去 溶剂)和三苯基膦 (189 mg， 0.72 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 冷却至 0°C， 加 入偶氮二甲酸二异丙酯 (146 mg， 0.72 mmol) , 升至室温， 搅拌反应 2小时。 减压 浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-(( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基）甲氧基 )-2，3-二氢苯并 呋喃 -3-基)乙酸甲酯 ld(220 mg， 白色固体)， 产率： 94.0 %。
MS m/z (ESI): 489.4 [M+l ]
第四步
2-(( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-(( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并 呋喃 -3-基)乙酸
将 2- ( -6-((2'，6'-二甲基 -4'- ( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二 氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 ld(220 mg, 0.45 mmol)溶解于 15 mL甲醇中，加入 3 M 氢氧化钠溶液 C1.5 mL , 4.50 mmol) ,搅拌反应 3小时。减压浓縮反应液，加入 10 mL 水， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 2， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标 题产物 2-(( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-(( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二 氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 1(210 mg， 白色固体)， 产率： 100 %。
MS m/z (ESI): 473.2 [M- l ]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45 (dt， 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd， 2H), 6.66 (s, 2H), 6.58-6.46 (m， 2H), 5.10 (s, 2H), 5.04-4.94 (m， 1H)， 4.80 (t， 1H)， 4.33 (dd， 1H)， 4.11 -4.01 (m， 3H), 4.01 -3.92 (m， 1H)， 3.85 (ddd, 1H)， 2.85 (dd， 1H)， 2.66 (dd， 1H)， 2.30-2.19 (m， 2H), 2.03 (s， 6H). 实施例 2
2- ( -6-《2'，6'-二甲基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并 呋喃 -3-基)乙酸
Figure imgf000027_0001
第一步
( -四氢呋喃 -3-基 甲磺酸酯
冰浴下， 将 (^-四氢呋喃 -3-醇 2a(300 mg， 3.40 mmol)和三乙胺 (687 mg， 6.80 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 加入甲磺酰氯 (908 mg， 7.93 mmol), 升至室温， 搅拌反应 2小时。 加入 10 mL二氯甲烷， 用水洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 ( -四氢呋喃 -3-基 甲磺酸酯 2b(522 mg， 黄色油状物)， 产率： 92.5 %。
第二步
(RM2'，6'_二甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲醇 将粗品 (^-四氢呋喃 -3-基 甲磺酸酯 2b(522 mg， 3.14 mmol), 3'- (羟甲基) -2,6- 二甲基联苯 -4-酚 (714 mg， 3.13 mmol,采用 "专利申请 CN101616913" 公开的方法 制备而得)和碳酸铯 (3.10 g， 9.39 mmol)溶解于 30 mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热至 80°C， 搅拌反应 12小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化 所得残余物， 得到标题产物 (R)-(2'，6'-二甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲醇 2c(540 mg, 无色油状物)， 产率： 58.0 %。
MS m/z (ESI): 299.2 [M+l]
第三步
2- ( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并 呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将 (R)-(2'，6'-二甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基）甲醇 2c(143 mg , 0.48 mmol), 0-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (lOO mg, 0.48 mmol)和三苯 基膦 C189 mg， 0.72 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 冷却至 0°C， 加入偶氮二甲酸 二异丙酯 (146 mg， 0.72 mmol), 升至室温， 搅拌反应 12小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(( -6-((2'，6'-二 甲基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲 酯 2d(201 mg， 无色液体)， 产率： 85.9 %。
MS m/z (ESI): 489.4 [M+l] 第四步
2- ( -6-《2'，6'-二甲基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并 呋喃 -3-基)乙酸
将 2-(( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二 氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 2d(201 mg， 0.41 mmol)溶解于 15 mL甲醇中，加入 2 M 氢氧化钠溶液 (2 mL， 4.10 mmol) , 搅拌反应 3小时。减压浓縮反应液， 加入 10 mL 水， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 2〜3， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标 题产物 2-(( -6-《2'，6'-二甲基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 2，3-二 氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 2(150 mg， 白色固体 产率： 77.1 %。
MS m/z (ESI): 473.4 [M- l ]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.45 (dt， 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd， 2H), 6.66 (s, 2H), 6.58-6.48 (m， 2H), 5.10 (s, 2H), 5.04-4.94 (m， 1H)， 4.80 (t， 1H)， 4.33 (dd， 1H)， 4.11 -4.01 (m， 3H), 4.00-3.91 (m， 1H)， 3.86 (dd， 1H)， 2.85 (dd， 1H)， 2.66 (dd， 1H)， 2.33-2.16 (m, 2H), 2.03 (s, 6H). 实施例 3
d2-(6- 4'-G- (叔丁氧基羰基)哌啶 -4-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
Figure imgf000028_0001
第一步 4-羟基哌啶 -1-甲酸叔丁酯
冰浴下， 将 4-羟基 -哌啶 3a(1.01 g， 10 mmol)和三乙胺 (2.02 g， 20 mmol)溶解 于 20 mL二氯甲烷中， 加入二碳酸二叔丁基甲酯 (2.18 g， lO mmol), 升至室温， 搅 拌反应 3小时。 反应液用水洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤 液， 得到粗品标题产物 4-羟基哌啶 -1-甲酸叔丁酯 3b(2 g， 无色油状物)， 产物不经 纯化直接进行下一步反应。
第二步
4- (甲磺酰氧)哌啶 -1-甲酸叔丁酯
冰浴下， 将粗品 4-羟基哌啶 -1-甲酸叔丁酯 3b(2.01 g， 10 mmol)溶解于 30 mL 二氯甲烷中， 加入三乙胺 (2.02 g， 20 mmol)和甲磺酰氯 (1.26 g， l l mmol), 升至室 温， 搅拌反应 3小时。 反应液用水洗涤 (20 mLx2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压 浓縮滤液， 得到粗品标题产物 4- (甲磺酰氧)哌啶 -1-甲酸叔丁酯 3c(2.20 g， 淡黄色 固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
4'- (叔丁基二甲基硅氧基) -2'，6'-二甲基联苯 -3-甲基醛 将 4'-羟基 -2'，6'-二甲基联苯 -3-甲基醛 3d(7.20 g， 31.80 mmol, 采用 "专利申请 CN101616913" 公开的方法制备而得)， 叔丁基二甲基硅氯 (5.27 g， 34.90 mmol)和 咪唑 (2.60 g， 38.10 mmol)溶解于 60 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加热至 60°C， 搅拌 反应 12小时。减压浓縮反应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4'- (叔丁基二甲基硅氧基) -2'，6'-二甲基联苯 -3-甲基醛 3e(10 g，黄棕色 油状物)， 产率： 92.0 %。
MS m/z (ESI): 341.2 [M+l]
第四步
(4'- (叔丁基二甲基硅氧基) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲醇 将 4'- (叔丁基二甲基硅氧基) -2'，6'-二甲基联苯 -3-甲基醛 3e(2.60 g， 38.10 mmol) 溶解于 80 mL甲醇中， 加入硼氢化钠 G .66 g， 43.95 mmol), 搅拌反应 3小时。 加 入 50 mL丙酮， 减压浓縮反应液， 加入 200 mL 乙酸乙酯， 反应液用水洗涤 (60 mLx2), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 (4'- (叔丁基二 甲基硅氧基) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲醇 3f(9.80 g， 无色油状物)， 产率： 98.0 %。 MS m/z (ESI): 343.2 [M+l]
第五步
( -2-(6-((4'- (叔丁基二甲基硅氧基) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋 喃 -3-基)乙酸甲酯
将 (4'- (叔丁基二甲基硅氧基) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲醇 3f(1.19 g， 3.48 mmol), ( -2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基）乙酸甲酯 (660 mg， 3.17 mmol)和三苯基膦 (1.34 g, 4.75 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 冷却至 0°C， 加入偶氮二甲酸二异 丙酯 (960 mg， 4.75 mmol), 升至室温， 搅拌反应 4小时。 减压浓縮反应液， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 ( -2-(6-((4'- (叔丁基二 甲基硅氧基) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基）甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基）乙酸甲酯 3g(1.28 g, 白色固体)， 产率： 76.0 % o
MS m/z (ESI): 533.3 [M+l]
第六步
( -2-(6-((4'-羟基 -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 将 ( -2-(6-((4'- (叔丁基二甲基硅氧基) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢 苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3gC1.28 g， 2.40 mmol)溶解于 50 mL四氢呋喃中， 加入 10 mL 6 M 盐酸， 室温反应， 搅拌反应 12小时。 减压浓縮反应液， 加入 100 mL乙酸 乙酯，有机相依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化钠溶液 (20 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 加入 60 mL甲醇和 1 mL浓硫酸， 升温至 70°C， 搅拌反应 1.5小时。 减压浓縮反应液， 加入 100 mL乙酸乙酯， 用水洗涤 (20 mLx2)， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余 物， 得到标题产物 C¾-2 6- 4'-羟基 -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋 喃 -3-基)乙酸甲酯 3h(670 mg， 无色油状物)， 产率： 67.0 %。
MS m/z (ESI): 419.2 [M+l]
第七步
d2-(6- 4'-G- (叔丁氧基羰基)哌啶 -4-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将 4- (；甲磺酰氧)哌啶 -1-甲酸叔丁酯 (134 mg， 0.48 mmol), (； -2-(；6-(；(；4'-羟基 -2'，6'- 二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3h(200 mg， 0.48 mmol) 和碳酸铯 (470 mg， 1.43 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加热至 80°C， 搅拌反应 12小时。 加入 30 mL乙酸乙酯， 有机相依次用水 (20 mLx2)和饱和氯化 钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 ( -2-(6-((4'-(1- (叔丁氧基羰基)哌啶 -4-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3j(101 mg， 无色粘稠物)， 产率： 35.0 %。
MS m/z (ESI): 502.3 [M-99]
第八步
d2-(6- 4'-G- (叔丁氧基羰基)哌啶 -4-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
将 )-2-(6- 4'-0- (叔丁氧基羰基)哌啶 -4-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基）甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3j(26 mg， 0.04 mmol)溶解于 5 mL甲醇中， 加入 1 M氢氧化钠溶液 (0.5 mL, 0.43 mmol),搅拌反应 1.5小时。减压浓縮反应液， 加入 3 mL水， 滴加 1 M柠檬酸至反应液 pH为 4〜5， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮 滤液，得到标题产物 )-2 6-《4'-G-(叔丁氧基羰基)哌啶 -4-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 3(12 mg， 白色固体)， 产率： 47.4%。 MS m/z (ESI): 586.3 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.51-7.38 (m， 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd， 2H), 6.70 (s， 2H), 6.51-6.54 (m， 2H), 5.10 (s， 2H), 4.80 (t， 1H), 4.52 (s， 1H), 4.33 (t， 1H), 3.76-3.85 (m， 3H), 3.41 (s, 2H), 2.85 (d, 1H)， 2.66 (dd， 1H)， 2.03 (s, 6H)， 1.90 (d， 4H)， 1.52 (s， 9H). 实施例 4
( -2-(6- 2'，6'-二甲基 -4 哌啶 -4-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)
Figure imgf000031_0001
第一步
( -2-(6- 2'，6'-二甲基 -4 哌啶 -4-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 2，3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸甲酯
将 )-2-(6- 4'-0- (叔丁氧基羰基)哌啶 -4-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基）甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3d(75 mg， 0.13 mmol)溶解于 15 mL二氧六环 盐酸溶液中，搅拌反应 1小时。减压浓縮反应液，得到粗品标题产物 ( -2-(6-((2'，6'- 二甲基—4'- (哌啶 -4-基氧代)联苯 -3-基）甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基）乙酸甲酯 4a(75 mg, 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
( -2-(6- 2'，6'-二甲基 -4 哌啶 -4-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 2，3-二氢苯并呋喃 -3-基) 乙酸
将粗品 0¾-2 6- 2'，6'-二甲基 -4 哌啶 -4-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯 并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 4a(31 mg, 0.06 mmol)溶解于 5 mL甲醇中， 加入 1 M氢氧 化钠溶液 C0.6 mL， 0.62 mmol), 搅拌反应 2小时。减压浓縮反应液， 加入 3 mL水， 滴加 1 M柠檬酸至反应液 pH为 5， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题 产物 -2-(6-《2'，6'-二甲基 -4 哌啶 -4-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 4(31 mg， 白色固体)， 产率： 100%。
MS m/z (ESI): 486.3 [M-l]
1H NMR (400 MHz, DMSO- ) δ 7.51-7.38 (m， 2H), 7.21 (s， 1H)， 7.11 (dd， 2H), 6.70 (s: 2H), 6.51-6.54 (m， 2H), 5.10 (s, 2H), 4.80 (t, 1H)， 4.52 (s, 1H)， 4.33 (t, 1H)， 3.81-3.86 (m， 1H), 3.15 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.66 (dd， 1H), 2.03 (s, 6H)， 1.90 (d， 4H). 实施例 5
( -2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(1- (甲磺酰基)哌啶 -4-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢
-3-基)乙酸
Figure imgf000032_0001
第一步
( -2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(1- (甲磺酰基)哌啶 -4-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢 苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将 W-2-(6-《2'，6'-二甲基 -4 哌啶 -4-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋 喃 -3-基)乙酸甲酯 4a(26 mg， 0.05 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入甲磺酰氯 (6 mg， 0.05 mmol)和三乙胺（15 mg， 0.15 mmol), 搅拌反应 1小时。 加入 lO mL水， 减压浓縮反应液， 得到粗品标题产物 ( -2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(1- (甲磺酰基)哌啶 -4- 基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 5a(40 mg， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 578.3 [M-l]
第二步
( -2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(1- (甲磺酰基)哌啶 -4-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢 苯并呋喃 -3-基)乙酸
将粗品 )-2-(6-《2'，6'-二甲基 -4'-G 甲磺酰基)哌啶 -4-基氧代)联苯 -3-基)甲氧 基) -2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 5a(28 mg， 0.05 mmol)溶解于 5 mL乙醇中， 加入 1 M氢氧化钠溶液 C0.5 mL, 0.50 mmol), 搅拌反应 1小时。 滴加 1 M盐酸至 反应液 pH为 5， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用制备分离法纯化所得残余物， 得到标题产物 ( -2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(1- (甲磺酰基） 哌啶 -4-基氧代)联苯 -3-基)甲 氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 5(12 mg， 白色固体 产率： 44.0%。
MS m/z (ESI): 564.3 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38-7.45 (m， 2H), 7.18 (s, 1H)， 7.05-7.10 (m， 2H), 6.67 (s, 2H), 6.47-6.51 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.77 (t, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.30 (t, 1H), 3.82 (t, 1H), 3.36-3.41 (m， 4H)， 2.79-2.84 (m， 4H)， 2.59-2.66 (m， 1H)， 2.00-2.04 (m， 10H). 实施例 6
( -2-(6-((4'-(l-乙酰基哌啶 -4-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并
-3-基)乙酸
Figure imgf000033_0001
第一步
( -2-(6-((4'-(1-乙酰基哌啶 -4-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并 呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将 W-2-(6-《2'，6'-二甲基 -4'- (哌啶 -4-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋 喃 -3-基)乙酸甲酯 4a(20 mg，0.04 mmol)溶解于 2 mL二氯甲烷中，加入乙酸酐 (5 mg， 0.05 mmol)和三乙胺 (12 mg， 0.12 mmol), 搅拌反应 2小时。 减压浓縮反应液， 用 薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 ( -2-(6-((4'-(1-乙酰基 哌啶 -4-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 6a(10 mg, 无色油状物)， 产率： 47.0%。
MS m/z (ESI): 544.3 [M+l]
第二步
( -2-(6-((4'-(l-乙酰基哌啶 -4-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并 呋喃 -3-基)乙酸
将 ( -2-(6-((4'-(1-乙酰基哌啶 -4-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二 氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 6&(101¾，0.021^^1)溶解于2 1^四氢呋喃和甲醇 (V/V = 1:1)混合溶剂中， 加入 1 M氢氧化锂溶液 C0.2mL， 0.20 mmol), 搅拌反应 2小时。 减压浓縮反应液， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 5， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮 滤液， 得到标题产物 )-2-(6- 4'-G-乙酰基哌啶 -4-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基) 甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 6(8mg， 白色固体)， 产率： 84.2%。
MS m/z (ESI): 530.4 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.37-7.45 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.47-6.51 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.28-4.31 (m, 1H), 3.73-3.83 (m， 4H)， 2.78-2.83 (m， 1H), 2.58-2.64 (m， 1H), 2.22-2.26 (m， 1H), 2.15 (m, 3H), 1.94-2.06 (m, 10H). 实施例 7
2- (； -6-(K-( -l- (；叔丁氧基羰基)口比咯烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧
-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
Figure imgf000034_0001
第一步
(R)-3-羟基吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
冰浴下， 将 (R)-吡咯烷 -3-醇 7a(348 mg， 4 mmol)和三乙胺 (808 mg， 8 mmol)溶 解于 20 mL二氯甲烷中， 加入二碳酸二叔丁基甲酯 (959 mg， 4.40 mmol), 升至室 温， 搅拌反应 3小时。 加入 50 mL二氯甲烷， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mLx3)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物，得到标题产物 (R)-3-羟基吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯 7b(400mg，无色油状物)， 产率： 53.4%。 第二步
(R)-3- (甲磺酰氧基)吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯
冰浴下， 将 (； R 3-羟基吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯 7bC375 mg， 2 mmol)溶解于 10 mL 二氯甲烷中， 加入三乙胺 (404 mg， 4 mmol)和甲磺酰氯 (274 mg， 2.40 mmol), 升至 室温， 搅拌反应 3小时。 加入 5 mL水， 用二氯甲烷萃取 (20 mIX3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗 品标题产物 (R)-3- (甲磺酰氧基)吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯 7c(530 mg， 黄色油状物)， 产 物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-(d6-((4 dl 叔丁氧基羰基) B比咯烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将 CR)-3- (；甲磺酰氧基）吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯 7 190 mg， 0.72 mmol) , ( -2-(6-((4'-羟基 -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3h(200 mg， 0.48 mmol)和碳酸铯 (310 mg， 0.96 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲 酰胺中， 加热至 80°C， 搅拌反应 12小时。 加入 5 mL水和 50 mL乙酸乙酯， 有机 相用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(( -6-((4'-(( -1- (叔 丁氧基羰基)吡咯烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3- 基)乙酸甲酯 7d(130 mg， 无色油状物)， 产率： 46.4 %。
MS m/z (ESI): 488.2 [M-99]
第四步
2- ( -6-((4 W-l 叔丁氧基羰基) B比咯烷 -3-基氧代 2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
将 2-(W-6-《4'-(dl-(叔丁氧基羰基) B比咯烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基) 甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 7d(30 mg， 0.05 mmol)溶解于 4 mL四氢 呋喃和甲醇 (； V/V = 1 : 1)混合溶剂中， 加入 1 M氢氧化锂溶液 CO. l mL, 0.10 mmol), 搅拌反应 2小时。 减压浓縮反应液， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 5， 用乙酸乙酯 萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题 产物 2-(W-6-《4'-(dl 叔丁氧基羰基) B比咯烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲 氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 7(10 mg， 白色固体)， 产率： 34.4 %。
MS m/z (ESI): 572.3 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.37-7.45 (m, 2H), 7.18(s, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.47-6.51 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.28-4.32 (m, 1H)， 3.80-3.86 (m， 1H)， 3.52-3.67 (m， 3H), 2.78-2.84 (m， 1H)， 2.59-2.65 (m， 1H)， 2.59-2.66 (m， 1H), 2.22-2.24 (m， 1H), 2.00-2.03 (m， 7H), 1.49 (s, 9H). 实施例 8
2- ( -6-((2'，6'-二甲基 -4'- ( -1- (甲磺酰基) B比咯烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧
-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
Figure imgf000036_0001
第一步
2-(( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-((S)- 吡咯烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯 并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
冰浴下， 将 2-(( -6-((4'-(( -1- (叔丁氧基羰基) B比咯烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联 苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 7d(100 mg， 0.17 mmol)溶解于 3 mL二氯甲烷中， 加入 2 mL三氟乙酸， 搅拌反应 1小时。 减压浓縮反应液， 得到 粗品标题产物 2-^)-6- 2'，6'-二甲基 -4'-《S)- 吡咯烷 -3-基氧代)联苯 -3-基）甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 8a(90 mg， 无色油状物)， 产物不经纯化直接 进行下一步反应。
第二步
2- ( -6-((2'，6'-二甲基 -4'- ( -1- (甲磺酰基) B比咯烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将粗品 2- -6 (2'，6'-二甲基 -4'- S)- 吡咯烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 8a(45 mg， 0.09 mmol)溶解于 3 mL二氯甲烷中，加入 甲磺酰氯 (13 mg， 0.11 mmol)和三乙胺 (18 mg， 0.18 mmol), 搅拌反应 2小时。 加 入 30 mL乙酸乙酯， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物 2-(( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-(( -1- (甲磺酰基) B比咯烷 -3-基氧代)联苯 -3-基）甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 8b(40 mg， 无色油状物） ， 产率： 77.0 %。 MS m/z (ESI): 583.4 [M+18]
第三步
2- ( -6-((2'，6'-二甲基 -4'- ( -1- (甲磺酰基) B比咯烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧 基) -2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
将 2-(( -6-((2'，6'-二甲基 (甲磺酰基) B比咯烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 8b(30 mg， 0.05 mmol)溶解于 2 mL四氢呋喃 和甲醇 (； V/V = 1 : 1)混合溶剂中， 加入 1 M氢氧化锂溶液 (O. l mL, 0.10 mmol), 搅拌 反应 2小时。 减压浓縮反应液， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 5， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2),合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 2-(( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-(( -1- (甲磺酰基)吡咯烷 -3- 基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 8(28 mg， 白色固体)，产率： 94.2 %。
MS m/z (ESI): 550.2 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38-7.46 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.47-6.52 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.75-4.79 (m, 1H), 4.28-4.32 (m, 1H), 3.80-3.86 (m， 1H), 3.61-3.67 (m， 3H), 3.45-3.52 (m， 1H), 2.88 (s， 3H), 2.79-2.84 (m， 1H)， 2.59-2.66 (m， 1H), 2.33-2.38 (m， 1H), 2.17-2.25 (m， 1H), 1.99 (s， 6H). 实施例 9
2-((S)-6-((4'-((S)- 1 -乙酰吡咯烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基） 甲氧基) -2,3- -3-基)乙酸
Figure imgf000037_0001
2-((S)-6-((4'-((S)- 1 -乙酰吡咯烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基） 甲氧基) -2,3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将粗品 2- -6 (2'，6'-二甲基 -4'- S)- 吡咯烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 8a(45 mg， 0.09 mmol)溶解于 3 mL二氯甲烷中，加入 乙酸酐 (13 mg， 0.11 mmol)和三乙胺 (18 mg， 0.18 mmol), 搅拌反应 2小时。 加入 20 mL二氯甲烷， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 2-(( -6-((4'-(( -1-乙酰吡咯烷 -3-基氧代 )-2'，6'- 二甲基联苯 -3-基） 甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 9a(45 mg， 无色油状 物） ， 产率： 92.5 %。
MS m/z (ESI): 530.4 [M+l]
第二步
2-((5)-6-((4'-((^- 1 -乙酰吡咯烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基） 甲氧基) -2,3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
将粗品 2-(( -6-((4'-(( -1-乙酰吡咯烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基） 甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 9a(40 mg， 0.08 mmol)溶解于 2 mL四氢呋喃 和甲醇 (； V/V = 1 :1)混合溶剂中， 加入 1 M氢氧化锂溶液 (0.4 mL， 0.40 mmol), 搅拌 反应 3小时。 减压浓縮反应液， 加入 10 mL水， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 3， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(( -6-((4'-(( -1-乙酰吡咯烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基） 甲 氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 9(20 mg， 白色固体 产率： 51.3 %。
MS m/z (ESI): 514.3 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41 (dd， 2H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.52-6.42 (m， 2H), 5.06 (s, 2H), 4.97 (d， 1H), 4.76 (dd， 1H), 4.28 (dd， 1H), 3.93-3.56 (m: 5H)， 2.79 (dd， 1H), 2.60 (dd， 1H), 2.40-2.17 (m， 2H), 2.16-2.07 (m， 3H), 2.02-1.92 (m， 6H). 实施例 10
( -2-(6-((4'- (环戊基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基） 甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基）
Figure imgf000038_0001
第一步
环戊醇
冰浴下，将环戊酮 10a(l g， 0.01 mol)溶解于 10 mL甲醇中，加入硼氢化钠 (542 mg， 0.01 mmol), 升至室温，搅拌反应 2小时。加入 10 mL水，用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物环戊醇 10b(l g， 无色油状物)， 产物不经纯化直 接进行下一步反应。
第二步
甲磺酸环戊酯
将粗品环戊醇 10b(50 mg， 0.58 mmol), 甲磺酰氯 (80 mg， 0.70 mmol)和三乙胺 (117 mg, 1.16 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 搅拌反应 2小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物甲磺酸环戊酯 10c(90 mg， 黄 色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
( -2-(6-((4'- (环戊基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基） 甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基） 乙酸甲酯
将甲磺酸环戊酯 10c(50 mg， 0.28 mmol), ( -2-(6-((4'-羟基 -2'，6'-二甲基联苯 -3- 基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3h(60 mg, 0.14 mmol)和碳酸铯 (100 mg, 0.30 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加热至 80°C， 搅拌反应 12小 时。加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 有机相依次用水 (20 mLx2)和饱和 氯化钠溶液 (20 mL)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 ( -2-(6-((4'- (环戊基氧代 )-2'，6'- 二甲基联苯 -3-基） 甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 10d(40 mg， 无色粘稠 物)， 产率： 30.0 %。
MS m/z (ESI): 487.3 [M+l]
第四步
( -2-(6-((4'- (环戊基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基） 甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基） 乙酸
将 W-2-(6- 4 环戊基氧代) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基） 甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 10d(40 mg, 0.08 mmol)溶解于 Ί mL四氢呋喃和甲醇 (V/V = 2:5)混 合溶剂中， 加入 1 M氢氧化锂溶液 C0.8 mL， 0.80 mmol), 搅拌反应 2小时。 减压 浓縮反应液， 加入 10 mL水， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 4〜5， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2),合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 )-2-(6 4'-(环戊基氧代) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基） 甲 氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 10(30 mg， 白色固体 产率： 80.0 %。
MS m/z (ESI): 471.2 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38-7.42 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 6.47-6.5 l(m, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.74-4.79 (m, 2H), 4.27-4.31 (m, 1H), 3.75-4.90 (m， 1H), 2.79-2.81 (m， 1H), 2.63-2.66 (m， 2H), 1.99 (s, 6H)， 1.89-1.92(m, 6H)， 1.62-1.82(m, 2H). 实施例 11
2- ( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-((R)-l- (甲磺酰基) B比咯烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- -3-基)乙酸
Figure imgf000040_0001
第一步
( -3-羟基-吡咯烷
将 ( -3-羟基-吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯 lla(1.87 g， 10 mmol)溶解于 20 mL盐酸二 氧六环中， 搅拌反应 0.5小时。 减压浓縮反应液， 得到粗品标题产物 ( -3-羟基 -口比 咯烷盐酸盐 l lb(0.98 g， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第二步
甲磺酸 -( -1- (甲磺酰基)吡咯烷 -3-基-酯
将粗品 ( -3-羟基-吡咯烷盐酸盐 l lb(124 mg， 1 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷 中，加入三乙胺 (303 mg， 3 mmol),冷却至 0°C，再加入甲磺酰氯 (264 mg， 2.30 mmol), 升至室温， 搅拌反应 2.5小时。 加入 10 mL二氯甲烷， 滴加 1 M柠檬酸至反应液 pH为 4〜5， 有机相用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 甲磺酸 -( -1-(甲磺酰基)吡咯烷 -3-基-酯 llc(153 mg， 黄色固体)， 产物不经纯化直 接进行下一步反应。
第三步
2- ( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-((R)-l- (甲磺酰基) B比咯烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将甲磺酸 -( -1- (甲磺酰基)吡咯烷 -3-基-酯 llc(41 mg， 0.17 mmol), (5)-2-(6-((4'- 羟基 -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3h(70 mg， 0.17 mmol)和碳酸铯 (165 mg， 0.50 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加热 至 80°C， 搅拌反应 12小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-( 6-((2'，6'-二甲基 -4'-((R l- (甲磺酰基)吡咯烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 l ld(71 mg， 淡黄色 粘稠物)， 产率： 75.1 %。
MS m/z (ESI): 583.3 [M+18]
第四步
2- ( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-((R)-l - (甲磺酰基) B比咯烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
将 2-(( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-((R)-l - (甲磺酰基) B比咯烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 l ld(71 mg， 0.13 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 加入 2 M氢氧化钠溶液 (0.5 mL , 1 mmol) , 搅拌反应 2小时。滴加 1 M柠檬酸至反 应液 pH为 4〜5， 有机相用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 2-(( -6-((2'，6'-二甲基 -4'-((R)-l - (甲磺酰基) B比咯烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 11(70 mg， 黄色固体)， 产率： 100 %。
MS m/z (ESI): 550.3 [M- l ]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.53-7.37 (m， 2H), 7.20 (s， 1H), 7.11 (t， 2H), 6.62 (s， 2H) 6.58-6.47 (m， 2H), 5.10 (s， 2H), 4.99 (s， 1H)， 4.81 (t， 1H)， 4.33 (dd， 1H)， 3.85 (dt， 1H)， 3.75-3.61 (m， 3H), 3.58-3.45 (m， 1H)， 2.92 (s， 3H), 2.85 (dd， 1H)， 2.66 (dd， 1H)， 2.39 (dd， 1H), 2.32-2.15 (m， 1H), 2.02 (d， 6H). 实施例 12
2-(( -6-((2，2'，6'-三甲基 -4'-(( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并
-3-基)乙酸
Figure imgf000041_0001
4- (苄氧基) -2,6-二甲基苯硼酸
干冰浴下， 将 5- (苄氧基) -2-溴 -1 ,3-二甲基苯 12a(2.91 g， 10 mmol, 采用 "专 利申请 WO2005019151"公开的方法制备而得)溶解于 35 mL四氢呋喃中，加入正丁 基锂 (4.8 mL， 12 mmol), 搅拌反应 1.5小时， 加入硼酸三丙酯 (5.64 g， 30 mmol), 升温至 30°C， 搅拌反应 12小时。 滴加 10 mL 2 M盐酸， 降至室温， 搅拌反应 2小 时。 减压浓縮反应液， 过滤， 依次用水 (10 mL)和正己烷 (10 mL)洗涤滤饼， 得到标 题产物 4- (苄氧基) -2,6-二甲基苯硼酸 12b(1.54 g， 白色固体)， 产率： 60.2 %。
MS m/z (ESI): 257.2 [M+l]
第二步
(4'- (苄氧基) -2，2'，6'-三甲基联苯 -3-基)甲醇
将 2-甲基 -3-溴-苯甲醇 (201 mg， 1 mmol,采用 "专利申请 WO2010143733" 公 开的方法制备而得)， 4- (苄氧基) -2,6-二甲基苯硼酸 12b(300 mg， 1.20 mmol), 1 mL 2 M的碳酸钠溶液， 2-双环己基膦 -2'，6'-二甲氧基 -1，Γ-二联苯 (33 mg， 0.08 mmol) 和三 (二亚苄基丙酮)二钯 (18 mg， 0.02 mmol)溶解于 1 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 120 °〇微波反应 1小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (4'- (节氧基) -2，2'，6'-三甲基 联苯 -3-基)甲醇 12c(190 mg， 红色粘稠物)， 产率： 57.2 %。
MS m/z (ESI): 333.3 [M+l]
第三步
3'- (羟甲基)- 2，2'，6-三甲基联苯 -4-酚
将 (4'- (苄氧基) -2，2'，6'-三甲基联苯 -3-基)甲醇 12c(190 mg， 0.57 mmol)溶于 5 mL 甲醇中， 加入钯 /碳 C20 mg， 10 %), 氢气球保护， 搅拌反应 12小时。 过滤， 滤液 减压浓縮， 得到粗品标题产物 3'- (羟甲基) - 2，2'，6-三甲基联苯-4-酚12d(128 mg， 黄 色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
m/z (E5I): 241.2 [M-1]
第四步
( -( 2，2'，6-三甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲醇 将粗品 (R)-四氢呋喃 -3-基 甲磺酸酯 lb(69 mg， 0.41 mmol), 粗品 3'- (羟甲基) - 2，2'，6-三甲基联苯 -4-酚 12d(100 mg， 3.13 mmol)和碳酸铯 (403 mg， 1.24 mmol)溶解 于 315mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加热至 80°C， 搅拌反应 12小时。 减压浓縮反应 液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 ( -(2，2'，6'- 三甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲醇 12e(110 mg， 类白色固体)， 产率： 86.0 %。
MS m/z (ESI): 313.2 [M+l]
第五步
2-(( -6-((2，2'，6'-三甲基 -4'- ( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并 呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将 - ( 2，2'，6-三甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲醇 12e(75 mg， 0.24 mmol), 0-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (50 mg， 0.24 mmol)和三苯 基膦 C94 mg， 0.36 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 冷却至 0°C， 加入偶氮二甲酸 二异丙酯 (73 mg， 0.36 mmol), 升至室温， 搅拌反应 2小时。 减压浓縮反应液， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(( -6-((2，2'，6'-三 甲基 -4'- ( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲 酯 12f(100 mg， 白色固体)， 产率： 83.0%。
MS m/z (ESI): 503.4 [M+l]
第六步
2-(( -6-((2，2'，6'-三甲基 -4'-(( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并 呋喃 -3-基)乙酸
将 2-(( -6-((2，2'，6'-三甲基 -4'- ( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二 氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 12f(100 mg， 0.20 mmol)溶解于 4 mL四氢呋喃和甲醇 (VA^ = 1 :1)混合溶剂中，加入 2 M氢氧化锂溶液 (I mL, 2 mmol),搅拌反应 2小时。 减压浓縮反应液， 加入 10 mL水， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 1〜2， 用乙酸乙酯 萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用制备分离法纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(( -6-((2，2'，6'-三甲基 -4'-(( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并 呋喃 -3-基)乙酸 12(80 mg， 白色固体)， 产率： 83.0%。
MS m/z (ESI): 487.2 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41-7.43 (d， 1H)， 7.24-7.26 (d， 1H)， 7.08-7.10 (d， 1H)， 7.02-7.04 (d, 1H)， 6.64 (s, 2H), 6.51-6.56 (m， 2H), 5.05 (s, 2H), 4.96-4.4.97 (m， 1H)， 4.77-4.81 (m， 1H), 4.30-4.31 (m， 1H), 4.03-4.07 (m， 3H), 3.92-3.97 (m， 1H), 3.83-3.85 (m， 1H)， 2.81-2.87 (m， 1H), 2.61-2.68 (m， 1H), 2.20-2.25 (m， 2H), 1.97 (s， 3H), 1.93 (s， 6H)， 1.27-1.30 (m, 1H). 实施例 13
2-(( -6-((4'-((3 4 /(3 4 -4-羟基四氢呋喃 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧
-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
4'-((3R，4R)/(3 4 -4-羟基四氢呋喃 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-甲醛 将 4'-羟基 -2'，6'-二甲基联苯 -3-甲基醛 3d(226 mg， 1 mmol), 3，4-环氧四氢呋喃 13a(600 mg， 6.97 mmol)和碳酸钾 (180 mg， 1.30 mmol)溶解于 1 mL 乙醇中， 100 °〇微波反应 90分钟。 加入 10 mL乙酸乙酯， 过滤， 用乙酸乙酯洗涤 (10 mIX3)， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4'-((3R，4R)/(3S，4 -4-羟基四氢呋喃 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-甲醛 13b(312 mg， 黄色粘稠物)， 产率： 100%。
MS m/z (ESI): 313.1 [M+1]
第二步
乙酸 （3R，4Ry(3S，4 -4-(3'-甲酰基 -2,6-二甲基联苯 -4-基氧代)四氢呋喃 -3-基酯 冰浴下， 将 4'-((3R，4Ry(3S，4 -4-羟基四氢呋喃 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3- 甲醛 13b(312 mg， 1 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 依次加入三乙胺 (0.3 mL, 2 mmol)和乙酰氯 (0.1 mL， 1.50 mmol), 升至室温， 搅拌反应 30分钟。 加入 10 mL 水， 用二氯甲烷 (10 mL X 3)萃取， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮 滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物乙酸 (3R，4R)/(3S，4 -4-(3'-甲酰基 -2,6-二甲基联苯 -4-基氧代）四氢呋喃 -3-基酯 13c(280 mg， 无色粘稠物)， 产率： 79.1%。
MS m/z (ESI): 372.3 [M+18]
第三步
乙酸 （3R，4Ry(3S， ¾-4-(3'-羟甲基 -2,6-二甲基联苯 -4-基氧代)四氢呋喃 -3-基酯 将乙酸 （3W，4R)/(3S，4 -4-(3'-甲酰基 -2,6-二甲基联苯 -4-基氧代)四氢呋喃 -3-基 酯 13c(280 mg， 0.79 mmol)溶解于 5 mL甲醇中，冷却至 0°C，加入硼氢化钠 (45 mg， 1.20 mmol), 升至室温， 搅拌反应 30分钟。 加入 5 mL丙酮， 减压浓縮反应液， 加 入 10 mL水， 分液， 水相用乙酸乙酯 (20 mL X 3)萃取， 合并有机相， 饱和氯化钠 溶液 (10 mL X 3)洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物乙酸 （3R，4R)/(3 4 -4-(3'-羟甲基 -2,6-二甲基联苯 -4-基氧代）四氢呋喃 -3-基酯 13d(200 mg， 无色粘稠物)， 产率： 70.9%。
MS m/z (ESI): 357.2 [M+l]
第四步
2-(( -6-((4'-((3R，4R)/(3S，4 -4-乙酰氧基四氢呋喃 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基) 甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
将乙酸 （3W，4R)/(3S，4 -4-(3'-羟甲基 -2,6-二甲基联苯 -4-基氧代)四氢呋喃 -3-基 酉旨 13d(200 mg， 0.56 mmol), ( -2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (117 mg， 0.56 mmol)和三苯基膦 (221 mg， 0.84 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 冷却至 0°C， 加入偶氮二甲酸二异丙酯 (170 mg， 0.84 mmol), 升至室温， 搅拌反应 3小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产 物 2-(( -6-((4'-((3R，4R)/(3 4 -4-乙酰氧基四氢呋喃 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3- 基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 13e(200 mg， 无色粘稠物)， 产率： 65.1 %。 MS m/z (ESI): 564.3 [M+l 8]
第五步
2-(( -6-((4'-((3 4 /(3 4 -4-羟基四氢呋喃 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
将 2-(( -6-((4'-((3R，4R)/(3S，4 -4-乙酰氧基四氢呋喃 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联 苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 13e(200 mg， 0.37 mmol)溶解于 4 mL 二氯甲烷和甲醇 CV:V = 1 :3)混合溶剂中， 加入 3 M 氢氧化锂溶液 C0.5 mL, 1.50 mmol), 搅拌反应 12小时。 减压浓縮反应液， 加入 10 mL水， 滴加 1 M盐酸至反 应液 pH为 2〜3， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(d6- 4'-(C3R，4Ry ^，4 -4-羟基四氢呋喃 -3- 基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 13(110 mg， 白 色固体)， 产率： 61.4 %。
MS m/z (ESI): 508.3 [M+l 8]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.40(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.06(m, 2H), 6.66(s ,2H), 6.48(m， 2H), 5.06(s， 2H), 4.76(m, 2H), 4.47(d, 1H), 4.29(m, 2H), 4.07(dd, 1H), 3.95(dd, 1H), 3.86(d, 1H)， 3.80(m, 1H)， 2.80(dd, 1H)， 2.61(dd, 1H)， 1.99(s, 6H). 实施例 14
C¾-2-(6-《2'，6'-二甲基 -4'-G-丙酰基氮杂环丁烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 2，3-二 氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
Figure imgf000046_0001
第一步
( -3-(3'-((3-(2-甲氧基 -2-羰基乙基) -2，3-二氢苯并呋喃 -6-基氧代)甲基) -2，6-二 甲基联苯 -4-基氧代)氮杂环丁烷- 1 -甲酸叔丁酯 将 3- (甲磺酰基)氮杂环丁烷 -1-甲酸叔丁酯 14a(100 mg， 0.40 mmol, 采用 "专 利申请 WO2011097958" 公开的方法制备而得)， （ -2-(；6-(；(；4'-羟基 -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 3h(80 mg， 0.19 mmol)和碳酸铯 (130 mg， 0.40 mmol)溶解于 10 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加热至 80°C， 搅拌反应 12小 时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 ( -3-(3'-((3-(2-甲氧基 -2-羰基乙基) -2,3-二氢 苯并呋喃 -6-基氧代）甲基) -2,6-二甲基联苯 -4-基氧代)氮杂环丁烷 -1-甲酸叔丁酯 14b(60 mg, 无色油状物)， 产率： 50.0 %。
第二步
( -2-(6-((4'- (氮杂环丁烷 -3-基氧代 2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 2，3-二氢苯 并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 2，2，2-三氟醋酸盐
将 ( -3-(3'-((3-(2-甲氧基 -2-羰基乙基) -2,3-二氢苯并呋喃 -6-基氧代）甲基) -2,6- 二甲基联苯 -4-基氧代)氮杂环丁烷 -1-甲酸叔丁酯 14b(100 mg， 0.17 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 加入 l mL三氟乙酸， 搅拌反应 2小时。 减压浓縮反应液， 得到 粗品标题产物 ( -2-(6-((4'-(氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基）甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 2，2，2-三氟醋酸盐 14c(80 mg， 褐色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 474.2 [M+l]
第三步
)-2-(6- 2'，6'-二甲基 -4'-G-丙酰基氮杂环丁烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将粗品 ( -2-(6-((4'- (氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 2，2，2-三氟醋酸盐 14c(40 mg， 0.09 mmol)溶解于 3 mL 二氯甲烷中， 加入三乙胺 (O.l mL, 0.26 mmol), 再加入丙酰氯 (11 mL， 0.13 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 10 mL二氯甲烷， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mL)， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 ( -2-(6-((2'，6'-二甲基 -4'-(1- 丙酰基氮杂环丁烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 14d(45 mg, 黄色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 474.2 [M+l]
第四步
)-2-(6- 2'，6'-二甲基 -4'-G-丙酰基氮杂环丁烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
将粗品 )-2-(6-《2'，6'-二甲基 -4 1-丙酰基氮杂环丁烷 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲 氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 14d(45 mg，0.09 mmol)溶解于 3 mL甲醇中， 加入 1 M氢氧化锂溶液 (0.5 mL, 0.50 mmol), 搅拌反应 3小时。 滴加 1 M盐酸至 反应液 pH为 3， 加入 3 mL水， 减压浓縮反应液， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合 并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤 液， 得到标题产物 )-2-(6- 2'，6'-二甲基 -4'-(1-丙酰基氮杂环丁烷 -3-基氧代)联苯 -3- 基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 14(20 mg， 黄色固体)， 产率： 43.0%。 MS m/z (ESI): 514.3 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.43-7.34 (m， 2H), 7.16 (s, 1H)， 7.08-7.05 (m， 2H), 6.50-6.46 (m， 4H)， 5.05 (s, 2H), 5.06-5.03 (m， 1H), 4.82-4.70 (m，lH)， 4.65-4.38 (m， 2H), 4.28-4.16 (m， 3H); 3.87-3.77 (m， 1H); 2.79-2.78 (m， 1H)， 2.65-2.62 (m， 1H)， 2.19-2.17 (q， 2H), 1.99 (s， 6H)， 1.16 (t, 3H). 实施例 15
( -2-(6-((4'-(l- (环丙基羰基)氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧
-2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
第一步
( -2-(6-((4'-(l- (环丙基羰基)氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将粗品 ( -2-(6-((4'- (氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 2，2，2-三氟醋酸盐 14c(40 mg， 0.09 mmol)溶解于 3 mL 二氯甲烷中， 加入三乙胺 (O.l mL, 0.26 mmol), 再加入环丙基甲酰氯 15a(14 mg， 0.13 mmol), 搅拌反应 12小时。 加入 10 mL二氯甲烷， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mL),无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮滤液，得到粗品标题产物 ( -2-(6-((4'-(1- (环 丙基羰基)氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 15b(46 mg， 红色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 542.2 [M+l]
第二步
( -2-(6-((4'-(l- (环丙基羰基)氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
将粗品 )-2-(6-《4'-G-(环丙基羰基)氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3- 基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 15b(46 mg， 0.09 mmol)溶解于 3 mL 甲醇中， 加入 1 M氢氧化锂溶液 C0.5 mL， 0.50 mmol), 搅拌反应 3小时。 减压浓 縮反应液， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 3， 加入 3 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 ( -2-(6-((4'-(1- (环丙基羰基)氮杂环丁烷 -3-基氧 代) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 15(20 mg， 黄色固 体)， 产率： 44.0 %。
MS m/z (ESI): 526.3 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.43-7.34 (m， 2H), 7.16 (s, 1H)， 7.08-7.05 (m， 2H), 6.50-6.46 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 5.06-5.03 (m, 1H), 4.82-4.70 (m, 1H), 4.65-4.38 (m, 2H), 4.28-4.16 (m， 3H), 3.87-3.77 (m， 1H), 2.79-2.78 (m， 1H), 2.65-2.62 (m， 1H), 1.99 (s, 6H)， 1.16 (m， 1H), 0.89 (m， 2H), 0.64 (m， 2H). 实施例 16 ( -2-(6-((4'- (氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 2，3-二氢苯并
-3-基)乙酸
Figure imgf000049_0001
第一步
2-氰基乙酰氯
将 2-氰基乙酸 16aC25 mg， 0.30 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入草酰氯 (47 mg, 0.45 mmol), 滴加一滴 N，N-二甲基甲酰胺， 搅拌反应 30分钟， 减压浓縮 反应液， 得到粗品 2-氰基乙酰氯 16b(30 mg, 红色油状物)， 产物不经纯化直接进 行下一步反应。
第二步
( -2-(6-((4'-(1-(2-氰基乙酰基）氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将 ( -2-(6-((4'- (氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 2，3-二氢 苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 2，2，2-三氟醋酸盐 14c(150 mg, 0.32 mmol)溶解于 10 mL 二氯甲烷中，加入三乙胺 (65 mg， 0.64 mmol)，再加入粗品 2-氰基乙酰氯 16b(49 mg, 0.48 mmol), 搅拌反应 16小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到粗品标题产物 ( -2-(6-((4'-(1-(2-氰基乙酰基） 氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 16c(80 mg，黄色固体)，产率： 46.2 %。 MS m/z (ESI): 558.3 [M+18]
第三步
( -2-(6-((4'- (氮杂环丁烷 -3-基氧代 2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 2，3-二氢苯并呋 喃 -3-基)乙酸
将 ( -2-(6-((4'-(1-(2-氰基乙酰基） 氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基) 甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 16c(80 mg, 0.15 mmol)溶解于 2 mL四氢 呋喃和甲醇 (； V/V = 1 : 1)混合溶剂中， 加入 1 M氢氧化锂溶液 (I mL, 1 mmol), 搅拌 反应 2小时。 减压浓縮反应液， 加入 10 mL水， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 3， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余 物， 得到标题产物 )-2-(6 4 氮杂环丁烷 -3-基氧代 )-2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 16(65 mg， 淡黄色固体 产率： 95.6 %。
MS m/z (ESI): 458.2 [M-l]
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.47-7.43 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H) 7.05 (d, 1H), 6.63 (s， 2H), 6.50-6.43 (m， 2H), 5.10 (s， 2H), 5.07-5.03 (m， 1H)，
4.73-4.65(m, 1H), 4.50-4.41 (m， 2H), 4.22-4.15 (m， 1H), 4.01-3.96 (m， 2H), 3.74-3.62 (m， 1H)， 2.75-2.65 (m， 1H), 2.50-2.43 (m， 1H), 1.93 (s, 6H). 实施例 17
2-(( -6-((4'-((lR，2R)/(l 2S)-2-羟基环戊烷) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢
-3-基)乙酸
Figure imgf000050_0001
第一步
4'-((lR，2R)/(l 羟基环戊烷) -2'，6'-二甲基联苯 -3-甲醛 将 4'-羟基 -2'，6'-二甲基联苯 -3-甲基醛 3d(113 mg， 0.50 mmol), 1 ,2-环氧环戊烷 17a(300 mg, 3.57 mmol)和碳酸钾 (90 mg， 0.65 mmol)溶解于 0.5 mL 乙醇中， 100
°〇微波反应 75分钟。 加入 15 mL乙酸乙酯， 过滤， 滤液用水洗涤 (10 mIX3)， 无 水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 4'-((lR，2Ry(l 2 -2-羟 基环戊烷) -2'，6'-二甲基联苯 -3-甲醛 17b(180 mg， 黄色粘稠物)， 产物不经纯化直接 进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 311.3 [M+l]
第二步
乙酸 （1R，2R)/(1 2 -2-(3'-甲酰基 -2，6-二甲基联苯 -4-基氧代)环戊基酯 将粗品 4'-((lR，2R)/(l 羟基环戊烷) -2'，6'-二甲基联苯 -3-甲醛 17b(155 mg， 0.50 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中， 依次加入三乙胺 (0.1 mL， l mmol)和乙酰氯 (61 mg, 0.60 mmol),搅拌反应 2小时。加入 10 mL二氯甲烷，用水洗涤 (10 mLx3)， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物乙酸 （1R，2R)/(1 2 -2-(3'-甲酰基 -2,6-二甲基联苯 -4-基氧 代)环戊基酯 17c( 1 mg， 白色固体)， 产率： 40.3%。
第三步
乙酸 （1R，2R)/(1 2 -2-(3'- (羟甲基) -2,6-二甲基联苯 -4-基氧代)环戊基酯 将乙酸 （1R，2R)/(1 2 -2-(3'-甲酰基 -2,6-二甲基联苯 -4-基氧代）环戊基酯 17c(71 mg, 0.20 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 加入硼氢化钠（15 mg， 0.40 mmol), 搅拌反应 2小时。 加入 6 mL丙酮， 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体 系 B纯化所得残余物， 得到标题产物乙酸 （；1 2 /(；1 2 -2-(；3'- (；羟甲基) -2,6-二甲 基联苯 -4-基氧代)环戊基酯 17d(61 mg， 无色粘稠物)， 产率： 85.2%。
MS m/z (ESI): 355.3 [M+l]
第四步
2-(( -6-((4'-((lR，2R)/(l 2 -2-羟基环戊烷) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢 苯并呋喃 -3-基)乙酸
将乙酸 （1R，2R)/(1 2 -2-(3'- (羟甲基) -2,6-二甲基联苯 -4-基氧代）环戊基酯 17d(61 mg, 0.17 mmol), ( -2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (36 mg， 0.17 mmol)和三苯基膦 (68 mg, 0.26 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 冷却至 0°C， 加 入偶氮二甲酸二异丙酯 (53 mg， 0.26 mmol), 升至室温， 搅拌反应 1.5小时。 减压 浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(( -6-((4'-((lR，2R)/(l 羟基环戊烷) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢 苯并呋喃 -3-基)乙酸 17e(64 mg， 无色粘稠物)， 产率： 69.0 %。
MS m/z (ESI): 520.4 [M+l 8]
第五步
2-(( -6-((4'-((lR，2R)/(l 2S)-2-羟基环戊烷) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢 苯并呋喃 -3-基)乙酸
将 2-(( -6-((4'-((lR，2R)/(l 2 -2-羟基环戊烷) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基）甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 17e(54 mg, 0.10 mmol)溶解于 10 mL甲醇中， 加 入 2 M氢氧化锂溶液 (0.5 mL， 1 mmol), 搅拌反应 2小时。 减压浓縮反应液， 加入 3 mL水， 滴加 1 M柠檬酸至反应液 pH为 2〜3， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2), 合并 有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 2-(( -6-((4'-((lR，2R)/(l 羟基环戊烷) -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲 氧基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 17(21 mg， 淡黄色固体)， 产率： 43.0 %。
MS m/z (ESI): 506.4 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41-7.48 (m， 2H), 7.22 (s, 1H)， 7.04-7.14 (m， 2H), 6.66 (s, 2H), 6.51-6.55 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.78-4.83 (s, 1H), 3.96-3.99 (m, 1H), 3.72-3.86 (m， 1H)， 2.83-2.88 (m， 1H)， 2.63-2.69 (m， 1H)， 2.24-2.76 (m， 2H), 2.03 (s, 6H)， 1.96-2.06 (m, 2H), 1.61-1.86 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 2H). 实施例 18
2-(( -6-((4-氟 -2'，6'-二甲基 -4'-(( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢
Figure imgf000052_0001
第一步
4'- (苄氧基) -4-氟 -2'，6'-二甲基联苯 -3-甲醛
将 4- (苄氧基) -2,6-二甲基苯硼酸 12b(256 mg， 1 mmol), 2-氟 -5-溴-苯甲醛 (203 mg， 1 mmol), 2 M碳酸钠溶液 (1 mL， 2 mmol), 2-双环己基磷 -2'，6'-二甲氧基联苯 (37 mg， 0.08 mmol)和三 (二亚苄基丙酮)二钯 (18 mg， 0.02 mmol)溶解于 3 mL乙二 醇二甲醚和甲苯 (V/V = 1 :2)混合溶剂中， 加热至 100°C， 搅拌反应 2小时。 120°C 微波反应 0.5小时。 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4'- (苄氧基) -4-氟 -2'，6'-二甲 基联苯 -3-甲醛 18a(390 mg， 无色粘稠物)， 产率： 58.4 %。
MS m/z (ESI): 335.2 [M+l]
第二步 (4'- (苄氧基) -4-氟 -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲醇 将 4'- (苄氧基) -4-氟 -2'，6'-二甲基联苯 -3-甲醛 18a(390 mg， 1.17 mmol)溶解于 5 mL甲醇中， 加入硼氢化钠 C66 mg， 1.75 mmol), 搅拌反应 30分钟。 加入 10 mL丙 酮， 减压浓縮反应液， 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mIX3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗 品标题产物 (4'- (苄氧基) -4-氟 -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲醇 18b(370 mg，无色粘稠物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
4'-氟 -3'- (羟甲基) -2'，6'-二甲基联苯 -4-酚
将粗品 (4'- (；苄氧基 )-4-氟 -2'，6'-二甲基联苯 -3-基)甲醇 18b(370 mg， 1.10 mmol) 溶于 5 mL甲醇中， 加入钯 /碳 C40 mg， 10 %), 氢气球保护， 搅拌反应 12小时。 过 滤， 滤液减压浓縮， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题 产物 4'-氟 -3'- (羟甲基) -2'，6'-二甲基联苯 -4-酚 18c(225 mg， 白色固体） ， 产率： 83.3 %。
MS m/z (ESI): 245.2 [M-l]
第四步
氟 -2'，6'-二甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲醇 将粗品 四氢呋喃 -3-基 甲磺酸酯 lbC83 mg， 0.50 mmol) , 4'-氟 -3'- (；羟甲 基) -2'，6'-二甲基联苯 -4-酚 18c(110 mg， 0.45 mmol)和碳酸铯 (293 mg， 0.90 mmol)溶 解于 2 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加热至 90°C， 搅拌反应 12小时。 减压浓縮反应 液， 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 洗涤 (30 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 ( -(4- 氟 -2'，6'-二甲基 -4'-(四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲醇 18dG50 mg， 无色粘稠物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 317.1 [M+1]
第五步
2-(( -6-((4-氟 -2'，6'-二甲基 -4'-(( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将粗品 氟 -2'，6'-二甲基 -4 四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基）甲醇 18d(150 mg， 0.45 mmol), (^-2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (94 mg， 0.45 mmol) 和三苯基膦 (177 mg， 0.68 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 冷却至 0°C， 加入偶氮 二甲酸二异丙酯 (136 mg， 0.68 mmol), 升至室温， 搅拌反应 12小时。 减压浓縮反 应液，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 2-(( -6-((4- 氟 -2'，6'-二甲基 四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3- 基)乙酸甲酯 18e(150 mg， 无色粘稠物)， 产率： 65.8 %。
MS m/z (ESI): 507.2 [M+1] 第六步
2-(( -6-((4-氟 -2'，6'-二甲基 -4'-(( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
将 2- -6- 4-氟 -2'，6'-二甲基 -4'-《 -四氢呋喃 -3-基氧代）联苯 -3-基）甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 18e(150 mg， 0.30 mmol)溶解于 4.5 mL四氢呋 喃， 甲醇和水 < /V = 1 :3 :0.5)混合溶剂中， 加入 1 M氢氧化锂溶液 (I mL, 1 mmol), 搅拌反应 12小时。 减压浓縮反应液， 加入 10 mL水， 滴加 2 M盐酸至反应液 pH 为 2〜3， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 2-(( -6-((4-氟 -2'，6'-二甲基 -4'-(( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 18(100 mg， 白色固体)， 产率： 66.7%。 MS m/z (ESI): 491.3 [M-l]
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.23 (dd， 1H), 7.14-7.04 (m， 3H), 6.60 (s, 2H), 6.50-6.45 (m， 2H), 5.13 (s, 2H), 4.94 (m， 1H), 4.76 (t, 1H), 4.28 (dd， 1H), 4.02-3.89 (m， 4H)， 3.80 (m， 1H), 2.80 (dd， 1H), 2.61 (dd， 1H), 2.20 (m， 2H), 1.96 (s， 6H). 实施例 19
2- ( -6-((3'-氟 -2'，6'-二甲基 -4'- ( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
Figure imgf000054_0001
3-氟 -3'- (羟甲基) -2,6-二甲基联苯 -4-酚
将 3'-氟 -4'-羟基 -2'，6'-二甲基联苯 -3-甲醛 19a(700 mg， 2.87 mmol, 采用 "专利 申请 WO2008001931" 公开的方法制备而得)溶解于 10 mL甲醇中， 加入硼氢化钠 (130 mg, 3.44 mmol), 搅拌反应 2小时。 减压浓縮反应液， 加入 10 mL水， 用乙 酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁 干燥，过滤，减压浓縮滤液，得到粗品标题产物 3-氟 -3'- (羟甲基) -2,6-二甲基联苯 -4- 酚 19b(700 mg， 白色固体)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z (ESI): 247.1 [M+l]
第二步
( -(3'-氟 -2'，6'-二甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲醇 将粗品 (R)-四氢呋喃 -3-基 甲磺酸酯 lb(202 mg， 1.22 mmol), 粗品 3-氟 -3'- (；羟 甲基) -2,6-二甲基联苯 -4-酚 19b(200 mg， 0.81 mmol)和碳酸铯 (527 mg， 1.62 mmol) 溶解于 5 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加热至 80°C， 搅拌反应 12小时。 加入 20 mL 水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx2)， 合并有机相， 依次用水 (30 mL)， 饱和氯化钠溶液 洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 ( -(3'-氟 -2'，6'-二甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧 代)联苯 -3-基)甲醇 19cG30 mg， 无色粘稠物)， 产率： 50.8 %。
MS m/z (ESI): 334.2 [M+l 8]
第三步
2-(( -6-((3'-氟 -2'，6'-二甲基 -4'-((S)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将 ( -(3'-氟 -2'，6'-二甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲醇 19c(130 mg， 0.41 mmol), ( -2-(6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 (85 mg， 0.41 mmol)和 三苯基膦 161 mg， 0.62 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入偶氮二甲酸二异丙 酯 (125 mg， 0.62 mmol), 搅拌反应 2小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(( -6-((3'-氟 -2'，6'-二甲基 -4'-((S)- 四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 19d(150 mg， 无色油状物)， 产率： 72.5 %。
MS m/z (ESI): 507.2 [M+l]
第四步
2- ( -6-((3'-氟 -2'，6'-二甲基 -4'- ( -四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
将 2-《 -6-((3'-氟 -2'，6'-二甲基 四氢呋喃 -3-基氧代）联苯 -3-基）甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 19d(150 mg， 0.30 mmol)溶解于 4 mL甲醇和 四氢呋喃 (； V/V = 1 : 1)混合溶剂中， 加入 1 M氢氧化锂溶液 C1.5 mL， 1.50 mmol), 搅 拌反应 2小时。 减压浓縮反应液， 加入 10 mL水， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 2〜3， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A纯化所得 残余物， 得到标题产物 2-^)-6- 3'-氟 -2'，6'-二甲基 -4'-^)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 19(85 mg， 白色固体)， 产率： 57.8 %。 MS m/z (ESI): 491.2 [M-l] O NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52-7.41 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.70 (d, 1H), 6.58-6.52 (m， 1H), 6.51 (s， 1H), 5.10 (s， 2H), 5.07-4.96 (m， 2H), 4.83-4.78 (m， 1H) 4.38-4.29 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 3H), 4.02-3.95 (m, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.70-2.60 (m， 1H)， 2.31-2.20 (m， 2H), 2.00 (s， 3H), 1.96 (d， 3H). 参照实施例 3和 5的操作步骤， 利用适当的反应物合成实施例 20-24。
以下是实施例编号， 结构和表征数据
Figure imgf000056_0001
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.78 (d，
1H), 8.19 (dd, 1H)， 7.48-7.40 (m， 2H), 7.23 (s, 1H)， 7.14 (d, 1H)， 7.08 (dd, 2H), 6.90 (s, 2H), 6.52-6.47 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.77 (t， 1H), 4.30 (dd, 1H), 3.82 (m， 1H), 3.11 (s, 3H), 2.82 (dd, 1H)， 2.62 (dd, 1H)， 2.04 (s， 6H).
参照实施例 1和 18的操作步骤， 利用适当的反应物合成实施例 25-34 以下是实施例编号， 结构和表征数据
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
实施例 35
-6-((2'- (羟甲基) -6'-甲基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2 3-二 氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
Figure imgf000059_0001
第一步
(W)-3-(4-溴 -3，5-二甲基苯氧基)四氢呋喃
将 (^-四氢呋喃 -3-醇 2a(l g， 11.35 mmol)溶解于 30 mL二氯甲烷中， 加入 4- 溴 -3,5-二甲基苯酚 (2.28 g， 11.35 mmol), 冷却至 0°C， 依次加入三苯基膦 (3.57 g， 13.62 mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯 (2.75 g， 13.62 mmol), 升至室温， 搅拌反应 12 小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到 标题产物 (R)-3-(4-溴 -3,5-二甲基苯氧基)四氢呋喃 35a(2.27 g， 无色油状物)， 产率： 73.9 %。
第二步
(W)-3-(4-溴 -3- (溴氧基) -5-甲基苯氧基)四氢呋喃 将 (R)-3-(4-溴 -3,5-二甲基苯氧基)四氢呋喃 35a(2.27 g， 8.37 mmol), N-溴代琥 珀酰亚胺 (1.79 g， 10.04 mmol)和偶氮二异丁腈 (64 mg， 0.42 mmol)溶解于 50 mL四 氯化碳中， 升温至 60°C， 搅拌反应 12小时。减压浓縮反应液， 加入 50 mL甲基叔 丁基醚， 搅拌 10分钟， 过滤， 用甲基叔丁基醚 (20 mLx2)洗涤， 合并滤液， 减压浓 縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (R)-3-(4- 溴 -3- (溴氧基) -5-甲基苯氧基)四氢呋喃 35b(707 mg， 淡黄色固体)， 产率： 24.2 %。
第三步
乙酸 （R)-2-溴 -3-甲基 -5- (四氢呋喃 -3-基氧代)苯酯 将 (R)-3-(4-溴 -3- (溴氧基) -5-甲基苯氧基)四氢呋喃 35b(700 mg， 2 mmol)溶解于 15 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入醋酸钾 (197 mg， 2 mmol), 升温至 50°C， 搅拌反 应 1小时。 冷却至室温， 加入 100 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机 相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得 到粗品标题产物乙酸 （R)-2-溴 -3-甲基 -5- (四氢呋喃 -3-基氧代)苯酯 35c(658 mg， 黄 色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 346.3 [M+18]
第四步
乙酸 （RH3'_ (羟甲基) -6-甲基 -4- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -2-基)甲酯 将粗品乙酸 （R)-2-溴 -3-甲基 -5- (四氢呋喃 -3-基氧代)苯酯 35c(658 mg， 2 mmol) 溶解于 50 mL二氧六环中， 加入 3-羟甲基-苯硼酸 (608 mg， 4 mmol)和 6 mL碳酸 钾 (636 mg， 4 mmol)的水溶液， 再加入 [1，1 '-双 (；二苯基磷)二茂铁]二氯化钯 (74 mg， 0.10 mmol) , 升温至 70 °C， 搅拌反应 4小时。 冷却， 倒入 100 mL 1 M的盐酸中， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余 物， 得到标题产物乙酸 （R)-(3'- (羟甲基) -6-甲基 -4- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -2-基) 甲酯 35d(476 mg， 黄色油状物)， 产率： 66.8 %。
MS m/z (ESI): 374.4 [M+18]
第五步
2- ( -6-((2'- (乙酰氧基甲基) -6'-甲基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将乙酸 （RM3'- (羟甲基) -6-甲基 -4- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -2-基)甲酯 35d(127 mg， 0.36 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 加入 (； -2-(；6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3- 基)乙酸甲酯 (89 mg， 0.43 mmol)和三苯基膦 (112 mg， 0.43 mmol) , 冷却至 0 °C， 加 入偶氮二甲酸二异丙酯 (87 mg， 0.43 mmol) , 升至室温， 搅拌反应 12小时。 减压 浓縮反应液，得到粗品标题产物 2-(( -6-((2'- (乙酰氧基甲基) -6'-甲基 -4'-((R)-四氢呋 喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 35e(189 mg，黄色 油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第六步
2-(( -6-((2'- (羟甲基) -6'-甲基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二 氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
将粗品 2-(( -6-《2'- (乙酰氧基甲基) -6'-甲基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3- 基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 35e(189 mg， 0.36 mmol)溶解于 10 mL 甲醇和四氢呋喃 (； V/V = 1 :4)混合溶剂中， 加入 1 M氢氧化锂溶液 C4 mL , 4 mmol) , 搅拌反应 3小时。 加入 50 mL水， 再加入 5 mL 2 M的氢氧化钠溶液， 水相用乙酸 乙酯洗涤 (30 mL)，再滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 2〜3，用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮 滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(( -6-((2'- (羟甲基) -6'-甲基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基）甲氧基 )-2，3-二 氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 35(15 mg， 白色固体)， 产率： 8.6 %。
MS m/z (ESI): 489.2 [M- l ]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7.35 - 7.48 (m， 2H), 7.03 - 7.19 (m， 3H), 6.93 (br， 1H), 6.73 (br, 1H), 6.42 - 6.52 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.03 (br, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.91 (dd, 1H), 3.73 - 3.88 (m, 3H), 3.61 - 3.73 (m, 1H), 2.64 - 2.77 (m， 1H)， 2.46 (d, 1H)， 2.16 - 2.30 (m， 1H)， 1.95 - 2.06 (m， 1H)， 1.91 (s, 3H) · 实施例 36
2- ( -6-((4-羟基 -2'，6'-二甲基 -4'-《R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二
Figure imgf000061_0001
第一步
(RM4- (苄氧基) -2'，6'-二甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲醇 将 (R)-3-(4-溴 -3,5-二甲基苯氧基)四氢呋喃 35a(731 mg， 2.69 mmol)溶解于 20 mL二氧六环中， 加入 (2- (苄氧基) -5-(4，4，5，5-四甲基 -1，3，2二杂氧戊硼烷 -2-基)苯基) 甲醇 G.28 g， 3.76 mmol, 采用 "专利申请 US2011275797" 公开的方法制备而得) 和 4 mL碳酸氢钠 (855 mg，， 8.07 mmol)的水溶液，再加入 [ 1，1 '-双 (；二苯基磷)二茂铁] 二氯化钯 (98 mg， 0.14 mmol) , 升温至 70 °C， 搅拌反应 4小时。 冷却， 倒入 100 mL 水中， 滴加 1 M盐酸至反应液 pH为 2〜3， 用乙酸乙酯萃取 (30 mIX3)， 合并有机 相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 ( -(4- (苄氧基) -2'，6'- 二甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲醇 36a(637 mg， 黄色油状物)， 产率： 63.7 %。
第二步
2-(( -6-((4-苄氧基 -2'，6'-二甲基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
将 (R)-(4- (苄氧基) -2'，6'-二甲基 -4'- (四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲醇 36a(637 mg， 1.69 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 加入 (； -2-(；6-羟基 -2,3-二氢苯并呋喃 -3- 基)乙酸甲酯 (423 mg， 2.03 mmol)和三苯基膦 (532 mg， 2.03 mmol) , 冷却至 0 °C， 加入偶氮二甲酸二异丙酯 (411 mg， 2.03 mmol) , 升至室温， 搅拌反应 12小时。 减 压浓縮反应液，得到粗品标题产物 2-(( -6-((4-苄氧基 -2'，6'-二甲基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 36b(l g， 褐色油状 物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。
第三步
2-(( -6-((4-苄氧基 -2'，6'-二甲基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3- 二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
将粗品 2-^)-6- 4-苄氧基 -2'，6'-二甲基 -4'- R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基) 甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯 36b(l g， 1.69mmol)溶解于 50 mL甲醇和 四氢呋喃 CV/V = 1 :4)混合溶剂中， 加入 1 M氢氧化锂溶液 C20 mL， 20 mmol) , 搅拌 反应 2小时。减压浓縮反应液， 加入 150 mL水和 30 mL乙酸乙酯， 滴加 1 M盐酸 至反应液 pH为 2〜3， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液 洗涤 (30 mL) ,无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮滤液，得到粗品标题产物 2-(( -6-((4- 苄氧基 -2'，6'-二甲基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋 喃 -3-基)乙酸 36c(152 mg， 褐色油状物)， 产物不经纯化直接进行下一步反应。 MS m/z (ESI): 579.4 [M- l ]
第四步
2- ( -6-((4-羟基 -2'，6'-二甲基 -4'-《R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧基 )-2，3-二 氢苯并呋喃 -3-基)乙酸
将 2- ( -6-((4-苄氧基 -2'，6'-二甲基 -4'-《R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基)甲氧 基) -2,3-二氢苯并呋喃 -3-基)乙酸 36c(152 mg， 0.26 mmol)溶于 5 mL乙酸乙酯中， 加入钯 /碳 30 mg， 10 % ), 搅拌反应 12小时。 过滤， 减压浓縮滤液， 用薄层色谱 法以展开剂体系 A纯化所得残余物，得到粗品标题产物 2-(( -6-((4-羟基 -2'，6'-二甲 基 -4'-((R)-四氢呋喃 -3-基氧代)联苯 -3-基）甲氧基 )-2，3-二氢苯并呋喃 -3-基）乙酸 36(18 mg, 白色固体)， 产率： 14.1 %。
MS m/z (ESI): 491.4 [M+l ]
1H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 12.34 (br， 1H)， 9.68 (s, 1H)， 7.08 (d, 1H)， 6.96 (s, 1H), 6.82 - 6.93 (m， 2H), 6.63 (s， 2H), 6.37 - 6.49 (m， 2H), 5.00 (s， 3H), 4.67 (t， 1H)， 4.12 - 4.22 (m， 1H)， 3.89 (dd， 1H)， 3.71 - 3.85 (m， 3H), 3.66 (t， 1H)， 2.68 (dd， 1H)， 2.45 (d, 1H)， 2.19 (dd， 1H)， 1.96 (dd， 1H)， 1.89 (s, 6H). 测试例：
生物学评价
测试例 1 本发明化合物对 CHO-K 1/GPR40细胞的激动活性
以下方法用来测定本发明化合物对 GPR40的激动活性。 实验方法简述如下： 在 96孔板中接种 CHO-K1/GPR40细胞 (通过逆转录病毒转染方法构建表达 GPR40的 CHO-K1细胞系， 简称 CHO-K1/GPR40细胞， 其中， CHO-K1细胞购自 中科院细胞库， 目录号 GNHa 7 ; GPR40 cDNA购自广州复能基因有限公司， 目录 号 EX-U0270-M02) , 接种密度为 25000个 /孔。 细胞在 37 °C， 5 % C02条件下培养 24小时。 实验时， 弃去细胞培养液， 将细胞用缓冲液 Clx HBSS + 20mM HEPES pH 7.4)洗一次后， 迅速在每孔中加入 ΙΟΟμΙ^ Fluo-4钙离子染料， 并在 37°C避光孵育 30分钟， 然后在室温继续孵育 30分钟。 测定时， 先读取每孔基线值， 然后在孔中 加入不同浓度药物 (50μΙ7孔)， 继续读取荧光值。 荧光激发波长为 494nm， 发射波 长为 516 nm。 荧光强度的增加与细胞内的钙离子水平成正比。 求出每孔细胞响应 率= (最大荧光值 -最小荧光值 )/最小荧光值， 计算化合物 EC5Q值。
Figure imgf000063_0001
本发明化合物对 GPR40具有明显的激动活性。 药代动力学测试
1、 测试目的
测试口服本发明化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。 测试本发明化合物在 大鼠体内的药代动力学行为， 评价其药动学特征。
2、 试验方案
2.1 试验药品
实施例 1、 实施例 2、 实施例 13、 实施例 30化合物
2.2 试验动物
健康成年 SD大鼠 16只， 每组 4只， 雌雄各半， 分成 4组， 购自上海西普尔 -必凯 实验动物有限公司， 动物生产许可证号： SCXK (沪） 2008-0016。
2.3 药物配制
称取一定量药物， 加入 0.5% 羧甲基纤维素钠， 超声制成 0.5 mg/mL混悬液。 2.4 给药与样品采集
禁食一夜后分别灌胃给药， 剂量均为 5.0 mg/kg， 给药体积 10 mL/kg。 于给药 前及给药后 24小时内各时刻采血，肝素抗凝，分离血浆于 -20°C保存。给药后 2 小 时进食。
3、 分析方法
于给药前及给药后 1.0, 2.0, 3.0, 4.0， 6.0， 8.0， 11.0, 24.0, 48.0 h采血 0.1 mL， 置 于肝素化试管中， 3500 转 /分钟离心 5 分钟分离血浆，于 -20°C保存。给药后 2 小 时进食。
用 LC/MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。 方法的线性范围均为 1.00〜2000 ng/ml; 血浆样品经甲醇沉淀蛋白处理后进行分析。
4、 药代动力学参数结果
本发明化合物的药代动力学参数如下表：
Figure imgf000064_0001
结论： 本发明化合物在口服给药后大鼠体内血药浓度及暴露水平均较高， 半衰 期长， 具有良好的药动力学特征。
药效学测试
1. 测试目的
以高脂伺料喂养的 ICR小鼠为受试动物， 观察本发明待测实施例化合物单次 单剂量口服给药对糖负荷小鼠口服葡萄糖耐量 (OGTT)的影响。
2. 受试化合物
实施例化合物 1、 实施例化合物 2、 实施例化合物 13、 实施例化合物 16、 实 施例化合物 18、 实施例化合物 19和实施例化合物 26
3. 试验动物
健康 ICR小鼠， 雄性， 购自上海西普尔 -必凯实验动物有限公司， 动物生产许 可证号： SCXK (沪) 2008-0016。
4. 药物配制
以含 0.5 % CMC-Na水溶液配制成相应浓度的混悬液， 并超声助悬。
5. 试验方法
5.1 分组
高脂伺料喂养的雄鼠， 过夜禁食 16小时。 称重后测定基础血糖值， 根据血糖 高低随机分组为空白 (Blank)组、 本发明各待测化合物组。
5.2 剂量设置
给药剂量为 20 mg/kg或 40 mg/kg, 空白组给与 0.5 % CMC-Na水。
5.3 给药方法
灌胃给药， 给药 15分钟后给予 20%的葡萄糖溶液 (每只小鼠给予 0.4 mL)。
5.4 血糖值的测定
按剂量给药， 测定血糖值 (-15分钟)。
给药 15分钟后按 2 g/kg给予 20 %的葡萄糖溶液， 并在 0、 15、 30、 45、 60和
120分钟时使用罗氏罗康全血糖测定仪测定各小鼠的血糖值。
5.5 数据统计
使用 Excel统计软件： 平均值以 avg计算； SD值以 STDEV计算； 组间差异 P 值以 TTEST计算。
AUC计算公式：
AUC tiSmin+tomii xO.SS/S+^Omin+tiSmii xO.SS/S+i^tSmin+tsOmii xO.SS/S+ eOmin+t min )x0.25/2+(ti20min+t60min)xl/2
其中 to n,
Figure imgf000065_0001
tuQmin为不同时间点测得的血糖值。
6. 试验结果 Auc下降率％= AUC UC
空白 AUC 实施例编号 剂量 Auc下降率％
1 40 mg/kg 36.08
2 40 mg/kg 29.49
13 40 mg/kg 39.71
16 40 mg/kg 15.72
18 40 mg/kg 44.13
19 40 mg/kg 36.78
26 40 mg/kg 26.06
29 20 mg/kg 20.41
30 40 mg/kg 29.59 结论： 本发明化合 4勿口服给药剂量为 20 mg/kg 或 40 mg/kg下， 对高脂伺料 喂养的小鼠葡萄糖给予引起的血糖升高， 具有明显的降低作用。

Claims

权利要求书:
1、 一种通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映 异构体、 非对映异构体 其混合物形式、 及其可药用的盐：
Figure imgf000067_0001
其巾 :
A为 -0-、 -CH2-或 -CH2CH2-;
L为 -0-或 -顧-；
环 B选自芳基或杂芳基；
I 1、 R2和 R3各自独立地选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环烷 基、杂环基、 芳基、杂芳基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7 或 -S(0)mR5， 其中所述烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地 任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5的基团所取代；
R4选自环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述环烷基、 杂环基、 芳基或 杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5的基团所取代；
R5选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸基或羧酸酯 基的取代基所取代；
R6和 R7各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其 中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或 多个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸基 或羧酸酯基的取代基所取代；
m为 0、 1或 2;
n为 0、 1、 2或 3;
p为 0、 1、 2、 3或 4; 且
q为 0、 1、 2、 3或 4; 条件是， 当 p， n为 0， q为 2， R1 为甲基， A为 -0-， R4为杂环基时， 所述的 杂环基不含 S原子。
2、 根据权利要求 1所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐， 其中 环 B为芳基。
3、 根据权利要求 1或 2所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消 旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐， 其为通式 (II)所示的化合物或其互变异构体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构 体、 混合物形式、 及其可药用的盐：
Figure imgf000068_0001
( II )
其中： A、 L、 1^〜1 4、 n、 p和 q的定义如权利要求 1中所述。 4、根据权利要求 1〜3任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用 的盐， 其中 L为- 0-。
5、根据权利要求 1〜4任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用 的盐， 其中 R1为烷基、 卤素或羟烷基。
6、根据权利要求 1〜5任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用 的盐， 其中 R2为氢原子、 烷基或卤素。
7、根据权利要求 1〜6任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用 的盐， 其中 R3为氢原子。
8、根据权利要求 1〜7任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用 的盐， 其中 R4选自环烷基、 杂环基或杂芳基， 其中所述环烷基或杂环基各自独立 地任选进一步被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环烷 基、杂环基、 芳基、杂芳基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7 或 -S(0)mR5的基团所取代； 且 R5、 R6、 R7、 m如权利要求 1中所述。
9、 根据权利要求 8所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐， 其中 R4选自以下的环烷基、 杂环基或杂芳基：
Figure imgf000069_0001
其中所述环烷基、 杂环基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自 卤素、羟基、烷基、烷氧基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7 或 -S(0)mR5的基团所取代； 且 R5、 R6、 R7、 m如权利要求 1中所述。
10、 根据权利要求 3所述的通式 (I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐， 其为 通式 (III)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对 映异构体、 其混合物
Figure imgf000069_0002
( III )
其巾：
环 E为环烷基、 杂环基或杂芳基；
R1各自独立地选自^素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环 基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5， 其中所述烷基、 环烷基、 烷氧基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步 被一个或多个选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5 的基团所取代；
R5选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸基或羧酸酯 基的取代基所取代； R6和 R7各自独立地选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其 中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或 多个选自烷基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸基 或羧酸酯基的取代基所取代；
R8各自独立地选自卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环 基、芳基、杂芳基、 -C(0)OR5、 -OC(0)R5、 -C(0)R5、 -NHC(0)R5、 -NR6R7或 -S(0)mR5 的基团所取代；
m为 0、 1或 2;
q为 0、 1、 2、 3或 4; 且
s为 0、 1、 2或 3 ;
条件是， 当 q为 2， R1 为甲基， E为杂环基时， 所述的杂环基不含 S原子。
11、根据权利要求 10所述的通式 (I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用的盐， 其为 通式 (IV)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对 映异构体、 其混合物形 及其可药用的盐：
Figure imgf000070_0001
( IV )
其中： 环5、 R R8、 s和 q的定义如权利要求 10中所述。 12、 根据权利要求 1〜11任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0002
14、 一种制备根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用
Figure imgf000071_0003
化合物 (IA)与羟基取代的苯并环化合物在溶剂中发生縮和反应， 得到化合物
( 1 )；
其中： 环8、 A、 L、 1^〜1 4、 n、 p和 q的定义如权利要求 1中所述。 种通式（IB )所
Figure imgf000072_0001
其中： 环8、 A、 L、 1^〜1 3、 n、 p和 q的定义如权利要求 1中所述。
16、 一种制备根据权利要求 1所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用 盐
Figure imgf000072_0002
化合物 (IB)与 R4取代的烷基磺酸酯在溶剂中发生取代反应， 得到化合物（ I )； 其中： 环 B、 A、 L、 1^〜1 4、 n、 p和 q的定义如权利要求 1中所述， 且 R9 为烷基。
17、一种药物组合物， 所述药物组合物含有治疗有效剂量的根据权利要求 1〜 12任意一项所述的通式（I )所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用盐及可药用的载体。
18、 根据权利要求 1〜12任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可 药用盐， 或根据权利要求 17所述的药物组合物在制备 GPR40受体功能调节剂中 的用途。
19、 根据权利要求 1〜12任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可 药用盐， 或根据权利要求 17所述的药物组合物在制备预防和治疗糖尿病和代谢综 合症的疾病的药物中的用途， 其中所述的糖尿病优选为 II型糖尿病。 20、 根据权利要求 1〜12任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可 药用盐， 或根据权利要求 17所述的药物组合物， 其作为 GPR40受体功能调节剂。
21、 一种调节 GPR40受体的方法， 其包括给予所需患者治疗有效量的根据权 利要求 1〜12任意一项所述的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用盐， 或根据 权利要求 17所述的药物组合物。
22、 根据权利要求 1〜12任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可 药用盐， 或根据权利要求 17所述的药物组合物， 作为预防和治疗糖尿病和代谢综 合症的疾病的药物。
23、 一种预防和治疗糖尿病和代谢综合症的疾病的方法， 其包括给予所需患 者治疗有效量的根据权利要求 1〜12任意一项所述的通式 （I) 所示的化合物或其 互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用盐， 或根据权利要求 17所述的药物组合物。
24、 根据权利要求 1〜12任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可 药用盐， 或根据权利要求 17所述的药物组合物在制备 GPR40激动剂中的用途。 25、 根据权利要求 1〜12任意一项所述的通式（ I )所示的化合物或其互变异构 体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可 药用盐， 或根据权利要求 17所述的药物组合物， 其作为 GPR40激动剂。
26、 一种激动 GPR40受体的方法， 其包括给予所需患者治疗有效量的根据权 利要求 1〜12任意一项所述的通式（I)所示的化合物或其互变异构体、 内消旋体、 外消旋体、 对映异构体、 非对映异构体、 其混合物形式、 及其可药用盐， 或根据 权利要求 17所述的药物组合物。
PCT/CN2012/087606 2012-01-12 2012-12-27 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 WO2013104257A1 (zh)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MX2014008125A MX357780B (es) 2012-01-12 2012-12-27 Derivados policíclicos, proceso para su preparación y su uso farmacéutico.
EP12865081.9A EP2803664B1 (en) 2012-01-12 2012-12-27 Tetrahydrobenzofurane derivatives as gpr40 agonists for the treatment of diabetes
CN201280011690.XA CN103429581B (zh) 2012-01-12 2012-12-27 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
UAA201408867A UA115975C2 (uk) 2012-01-12 2012-12-27 Поліциклічні похідні як агоністи gpr40 для лікування діабету та метаболічного синдрому та спосіб їх отримання
AU2012365706A AU2012365706B2 (en) 2012-01-12 2012-12-27 Polycyclic derivatives, preparation method and medical uses thereof
JP2014551505A JP6122871B2 (ja) 2012-01-12 2012-12-27 多環式化合物誘導体、それらの製造方法および医薬用途
KR1020147022007A KR102036547B1 (ko) 2012-01-12 2012-12-27 다중고리 유도체들, 제조 방법 그리고 그것들의 약제 용도
BR112014016648-0A BR112014016648B1 (pt) 2012-01-12 2012-12-27 derivados policíclicos, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica
RU2014132158A RU2621039C1 (ru) 2012-01-12 2012-12-27 Полициклические производные, способ их получения и их фармацевтическое применение
CA2860353A CA2860353A1 (en) 2012-01-12 2012-12-27 Polycyclic derivatives, preparation method and medical uses thereof
US14/371,123 US9139548B2 (en) 2012-01-12 2012-12-27 Polycyclic derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof
HK14101853.8A HK1188781A1 (zh) 2012-01-12 2014-02-26 多環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
ZA2014/04625A ZA201404625B (en) 2012-01-12 2014-06-24 Polycyclic derivatives, preparation method and medical uses thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210008286.9 2012-01-12
CN201210008286 2012-01-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013104257A1 true WO2013104257A1 (zh) 2013-07-18

Family

ID=48781054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2012/087606 WO2013104257A1 (zh) 2012-01-12 2012-12-27 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9139548B2 (zh)
EP (1) EP2803664B1 (zh)
JP (1) JP6122871B2 (zh)
KR (1) KR102036547B1 (zh)
CN (1) CN103429581B (zh)
AU (1) AU2012365706B2 (zh)
BR (1) BR112014016648B1 (zh)
CA (1) CA2860353A1 (zh)
HK (1) HK1188781A1 (zh)
MX (1) MX357780B (zh)
RU (1) RU2621039C1 (zh)
TW (1) TWI588136B (zh)
UA (1) UA115975C2 (zh)
WO (1) WO2013104257A1 (zh)
ZA (1) ZA201404625B (zh)

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592211A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 广东东阳光药业有限公司 联苯类化合物及其用途
CN104650055A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 山东轩竹医药科技有限公司 芳香多环羧酸衍生物
WO2016019863A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016022742A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016022446A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
CN106478616A (zh) * 2015-08-27 2017-03-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种gpr40激动剂的结晶形式及其制备方法
CN108236609A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种gpr40激动剂药物组合物及其制备方法
US10710986B2 (en) 2018-02-13 2020-07-14 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US10774071B2 (en) 2018-07-13 2020-09-15 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US10899735B2 (en) 2018-04-19 2021-01-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN114163426A (zh) * 2020-09-10 2022-03-11 上海爱博医药科技有限公司 苯并含氧杂环类化合物及其医药应用
US11279702B2 (en) 2020-05-19 2022-03-22 Kallyope, Inc. AMPK activators
US11407768B2 (en) 2020-06-26 2022-08-09 Kallyope, Inc. AMPK activators
US11512065B2 (en) 2019-10-07 2022-11-29 Kallyope, Inc. GPR119 agonists

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104788412B (zh) * 2014-01-22 2017-02-15 山东轩竹医药科技有限公司 芳香多环羧酸衍生物
PL3206756T3 (pl) 2014-10-14 2019-06-28 Basf Se Zastosowanie heksadeka-8,15-dienalu jako aromatycznej substancji chemicznej
CN108236611A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 两种化合物联合在制备治疗糖尿病药物中的用途

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004106276A1 (ja) 2003-05-30 2004-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合環化合物
WO2005019151A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Eli Lilly And Company Ppar modulators
WO2005051890A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Smithkline Beecham Corporation Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to gpr40
WO2005087710A1 (ja) 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミノフェニルプロパン酸誘導体
US20070244155A1 (en) * 2006-03-14 2007-10-18 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
WO2008001931A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds
WO2010143733A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel fused cyclic compound and use thereof
WO2011097958A1 (zh) 2010-02-11 2011-08-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有氨基磺酰基氮杂环丁烷基的口服碳青霉烯化合物
CN102186825A (zh) * 2008-10-21 2011-09-14 麦它波莱克斯股份有限公司 芳基gpr120受体激动剂和其用途
US20110275797A1 (en) 2009-01-30 2011-11-10 Toyama Chemical Co., Ltd. N-acyl anthranilic acid derivative or salt thereof
US20110313003A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Metabolex, Inc. Gpr120 receptor agonists and uses thereof
CN102307860A (zh) * 2008-12-18 2012-01-04 麦它波莱克斯股份有限公司 Gpr120受体激动剂及其用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0772610T3 (da) * 1994-07-22 2001-01-29 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dihydrobenzofuraner
US7456218B2 (en) * 2003-12-25 2008-11-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl) propanoic acid derivatives
JP4074616B2 (ja) * 2003-12-25 2008-04-09 武田薬品工業株式会社 ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン酸誘導体
WO2005115384A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Metabolex, Inc. Bicyclic, substituted triazoles as modulators of ppar and methods of their preparation
CA2759690A1 (en) * 2009-04-22 2010-10-28 Astellas Pharma Inc. Carboxylic acid compound

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004106276A1 (ja) 2003-05-30 2004-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合環化合物
US20060258722A1 (en) * 2003-05-30 2006-11-16 Takeda Pharmaceutical Company., Ltd. Condensed ring compound
WO2005019151A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Eli Lilly And Company Ppar modulators
WO2005051890A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Smithkline Beecham Corporation Aminophenylcyclopropyl carboxylic acids and derivatives as agonists to gpr40
WO2005087710A1 (ja) 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミノフェニルプロパン酸誘導体
US20070244155A1 (en) * 2006-03-14 2007-10-18 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
WO2008001931A2 (en) 2006-06-27 2008-01-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused cyclic compounds
CN101616913A (zh) 2006-06-27 2009-12-30 武田药品工业株式会社 稠环化合物
CN102186825A (zh) * 2008-10-21 2011-09-14 麦它波莱克斯股份有限公司 芳基gpr120受体激动剂和其用途
CN102307860A (zh) * 2008-12-18 2012-01-04 麦它波莱克斯股份有限公司 Gpr120受体激动剂及其用途
US20110275797A1 (en) 2009-01-30 2011-11-10 Toyama Chemical Co., Ltd. N-acyl anthranilic acid derivative or salt thereof
WO2010143733A1 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel fused cyclic compound and use thereof
WO2011097958A1 (zh) 2010-02-11 2011-08-18 山东轩竹医药科技有限公司 含有氨基磺酰基氮杂环丁烷基的口服碳青霉烯化合物
US20110313003A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Metabolex, Inc. Gpr120 receptor agonists and uses thereof

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104592211A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 广东东阳光药业有限公司 联苯类化合物及其用途
CN104650055A (zh) * 2013-11-22 2015-05-27 山东轩竹医药科技有限公司 芳香多环羧酸衍生物
US10131651B2 (en) 2014-08-08 2018-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. [7,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016022742A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016022446A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
US10100042B2 (en) 2014-08-08 2018-10-16 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]—fused bicyclic antidiabetic compounds
US10968193B2 (en) 2014-08-08 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10662171B2 (en) 2014-08-08 2020-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016019863A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
CN106478616A (zh) * 2015-08-27 2017-03-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种gpr40激动剂的结晶形式及其制备方法
CN106478616B (zh) * 2015-08-27 2020-05-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种gpr40激动剂的结晶形式及其制备方法
CN108236609A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种gpr40激动剂药物组合物及其制备方法
CN108236609B (zh) * 2016-12-27 2022-10-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种gpr40激动剂药物组合物及其制备方法
US10710986B2 (en) 2018-02-13 2020-07-14 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11555029B2 (en) 2018-02-13 2023-01-17 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US10899735B2 (en) 2018-04-19 2021-01-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US10774071B2 (en) 2018-07-13 2020-09-15 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11512065B2 (en) 2019-10-07 2022-11-29 Kallyope, Inc. GPR119 agonists
US11279702B2 (en) 2020-05-19 2022-03-22 Kallyope, Inc. AMPK activators
US11851429B2 (en) 2020-05-19 2023-12-26 Kallyope, Inc. AMPK activators
US11407768B2 (en) 2020-06-26 2022-08-09 Kallyope, Inc. AMPK activators
CN114163426A (zh) * 2020-09-10 2022-03-11 上海爱博医药科技有限公司 苯并含氧杂环类化合物及其医药应用
WO2022053013A1 (zh) 2020-09-10 2022-03-17 上海爱博医药科技有限公司 苯并含氧杂环类化合物及其医药应用
CN114163426B (zh) * 2020-09-10 2024-03-19 上海爱博医药科技有限公司 苯并含氧杂环类化合物及其医药应用

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201404625B (en) 2015-11-25
CA2860353A1 (en) 2013-07-18
KR102036547B1 (ko) 2019-10-25
RU2621039C1 (ru) 2017-05-31
US20150005282A1 (en) 2015-01-01
HK1188781A1 (zh) 2014-05-16
CN103429581B (zh) 2015-08-26
CN103429581A (zh) 2013-12-04
MX2014008125A (es) 2014-09-22
AU2012365706B2 (en) 2015-08-20
JP6122871B2 (ja) 2017-04-26
US9139548B2 (en) 2015-09-22
JP2015503595A (ja) 2015-02-02
BR112014016648A8 (pt) 2017-07-04
TWI588136B (zh) 2017-06-21
UA115975C2 (uk) 2018-01-25
MX357780B (es) 2018-07-24
EP2803664B1 (en) 2018-11-21
BR112014016648B1 (pt) 2020-10-27
BR112014016648A2 (pt) 2017-06-13
AU2012365706A1 (en) 2014-07-24
EP2803664A4 (en) 2015-10-28
EP2803664A1 (en) 2014-11-19
KR20140117498A (ko) 2014-10-07
TW201329058A (zh) 2013-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI588136B (zh) 多環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TWI617546B (zh) 咪唑啉類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
EP2380881B1 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
CN113474338A (zh) 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
BR112021014180A2 (pt) Composto, medicamento, método para ativar um receptor de orexina tipo 2 em um mamífero, método para profilaxia ou tratamento de narcolepsia em um mamífero, e, uso de um composto
WO2008069242A1 (ja) 新規２環性複素環化合物
CN104418801A (zh) 苯并哌啶环与苯并吗啉环类化合物、其制法及医药应用
WO2015000412A1 (zh) 苯并环丁烯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CA2882123A1 (en) Substituted pyrazoles as n-type calcium channel blockers
EA031105B1 (ru) Ингибиторы альдостеронсинтазы
JP3162523B2 (ja) ピペリジルメチル−置換クロマン誘導体
CA2726666A1 (fr) Derives de 2-oxo-alkyl-1-piperazin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CA3191456A1 (en) Novel compounds having inhibitory activity on prostaglandin e2 receptor and uses thereof
CN107614484B (zh) 用于治疗肾脏和/或肝脏疾病的组合物
TWI832962B (zh) 雜環化合物及其用途
US6433004B1 (en) Substituted β,γ-anellated lactones
CN116891463A (zh) 作为at2r激动剂的杂环化合物
WO2011065519A1 (ja) 置換オキソピペラジン化合物
JPH08208595A (ja) スルホンアミド化合物、その製造法および剤
JP2012246246A (ja) 置換オキソピペラジン化合物を含有する医薬組成物
TW201029996A (en) Heterocyclic compound

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12865081

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014551505

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2014/008125

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2860353

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14371123

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2012365706

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20121227

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201408867

Country of ref document: UA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20147022007

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012865081

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014132158

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112014016648

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112014016648

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20140703