CN106478616A - 一种gpr40激动剂的结晶形式及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种GPR40激动剂的结晶形式及其制备方法。具体地,本发明涉及2‑((S)‑6‑((2',6'‑二甲基‑4'‑(((R)‑四氢呋喃‑3‑基)氧基)‑[1,1'‑联苯]‑3‑基)甲氧基)‑2,3‑二氢苯并呋喃‑3‑基)乙酸的I型结晶及制备方法。本发明所得到式(I)化合物的I型结晶具备良好的化学稳定性和晶型稳定性,并且所用结晶溶剂低毒低残留,可更好地用于临床治疗。
Description
技术领域
本发明涉及2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸的结晶形式及制备方法。
背景技术
糖尿病是一种常见的慢性非传染性疾病,由人体内胰岛素缺乏或抵抗所致。糖尿病通常分为Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病两种。其中Ⅱ型糖尿病最为常见,约占总病患数的90%。不良反应是许多降糖药面临的一道难题,首先是严重的低血糖反应,因此,开发具有全新作用机制以及更加安全有效的新型降糖药已经成为亟待解决的一项重要任务。
GPR40是十年前发现的一个G蛋白偶联受体,其内源性配体是FFAs(free fattyacids),在游离脂肪酸的刺激下,它能起到放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌效应,是一种潜在的治疗糖尿病药物的靶标。武田(Takeda)公司的TAK-875是目前全球此类药物中首只进入临床晚期研究的新药。TAK-875是用于治疗II型糖尿病的口服降糖药,其为GPR40选择性的小分子激动剂。已有的临床前以及临床研究数据表明:药效上,TAK-875可剂量依赖性的降低糖尿病大鼠的空腹(餐后)血糖,增加体内的胰岛素分泌,但不降低正常动物的血糖水平;药代上,大鼠和犬灌胃给药后的AUC0→t和Cmax均随口服剂量的增加而增加,且半衰期可满足1次/日给药。毒性上,TAK-875具有足够的安全性;人体内的药代动力学研究结果预示着TAK-875会有很好的开发潜力。
WO2013014257公开了一种式(I)所示化合物,该化合物的体外活性是30nM,和阳性化合物相当,糖尿病小鼠的OGTT实验表明该化合物的降糖效果要优于TAK-875,在糖尿病猴的实验中,该化合物也有明显的降糖效果,降糖活性优于TAK-875。另外,式(I)所示化合物的大鼠药代和TAK-875相当,犬药代以及猴药代要明显优于TAK-875,毒理结果也显示,在500mg/kg的剂量下,该化合物没有明
显毒副作用。但是WO2013014257未对式(I)所示化合物的结晶形态进行任何研究。
药用的活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学稳定性,结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化,有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说,无定型的药物产品没有规则的晶型结构,往往具有其它缺陷,比如产物稳定性较差,析晶较细,过滤较难,易结块,流动性差等。因此,改善上述产物的各方面性质是很有必要的,我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定性的新晶型。
发明内容
本发明提供了2-((S)-6-((2',6'-二甲基-4'-(((R)-四氢呋喃-3-基)氧基)-[1,1'-联苯]-3-基)甲氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸,(如式((I))所示)的结晶形式以及制备方法。
式(I)所示化合物在不同结晶条件下得到的一系列结晶产物,对所得结晶产物进行了X-衍射及DSC检测,发现式(I)所示化合物在本发明提供的特定结晶条件下,可以得到一种稳定性良好的晶型,我们称其为I型结晶。本申请中的I型结晶的DSC图谱显示在133℃附近有熔融吸热峰,X-射线粉末衍射图谱如图1所示,使用Cu-Ka辐射,以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱,其中在4.96(17.79),12.11(7.30),13.12(6.75),14.84(5.97),16.02(5.53),16.61(5.33),18.20(4.87),19.67(4.51),20.83(4.26),21.81(4.07),22.29(3.99),22.76(3.91),24.36(3.65),24.88(3.58),25.45(3.50)26.16(3.40),27.17(3.28),27.94(3.19),32.10(2.79),33.00(2.71),34.39(2.61)和37.39(2.40)有特征峰。
本发明制备I型结晶的方法中,可作为原料式(I)所示化合物的存在形态没有特别限定,可以使用任意晶型或无定型固体,本发明的式(I)所示化合物I型结晶的制备方法为:
(1)将式(I)所示化合物固体加热溶解于适量的溶剂中,冷却析晶;
(2)过滤、洗涤、干燥。
在本发明优选的实施方案中,所述溶剂选自碳原子数小于等于5的醇类、酮类、酯类、腈类、醚类的有机溶剂中的任意一种或几种;或选自所述有机溶剂与水的混合溶剂;优选所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚;或乙醇/水、丙酮/水、乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/异丙醚。
进一步地,最优选的单一溶剂为异丙醚。
在本发明的一个实施方案中,优选的混合有机溶剂为乙酸乙酯/异丙醚的混合溶剂,二者比例没有特别限制,在本发明优选的实施方案中,二者体积比为1:10至10:1,更优选1:5至1:1。
在本发明特别优选的实施方案中,所述的制备方法包括如下步骤:
将式(I)所示化合物固体加热溶解乙酸乙酯中,趁热过滤,滤液减压浓缩至油状物,于加热搅拌条件下,加入异丙醚,冷却搅拌析晶,过滤,干燥。其中,所述的乙酸乙酯和异丙醚的加入体积比优选为1:10至10:1,更优选1:5至1:1,最优选4:5。其中,所述的减压浓缩所得油状物的体积为乙酸乙酯加入体积的1/5至1/2,优选1/4。
重结晶的方法没有特别限定,可以用通常的重结晶操作方法进行。例如,可以用原料式(I)所示化合物在有机溶剂中加热溶解后慢慢冷却析晶,结晶完成后,经过滤干燥,即可得到所需要的结晶。需特别说明的是,所滤取的结晶体通常在减压下,在30~100℃左右,优选在40~60℃加热条件下进行减压真空干燥,就能达到去除重结晶溶剂的效果。
通过差示扫描热分析(DSC)、X-衍射图谱测定,对得到的式(I)所示化合物结晶体进行了晶型研究,同时对所得结晶的溶剂残留进行了检测。
按照本发明的方法制备的式(I)所示化合物I型结晶不含有或仅含有较低含量的残留溶剂,符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求,因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用。
经研究表明,本发明制备的式(I)所示化合物的I型结晶在光照、高温、高湿的条件下稳定性良好,且在研磨、压力和受热等条件下,晶型稳定性良好,能够满足生产运输储存的药用要求,生产工艺稳定可重复可控,能够适应于工业化生产。
本发明另一方面提供了含有式(I)所示化合物I型结晶的药物组合物,在某些实施方式中,药用组合物包含式(I)所示化合物结晶和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明另一方面涉及本发明的式(I)所示化合物的I型结晶或本发明的药物组合物在制备治疗与GPR40激动剂有关的疾病的药物中的用途;所述疾病优选糖尿病。
附图说明
图1是式(I)所示化合物I型结晶的X-射线粉末衍射图谱。
图2是式(I)所示化合物I型结晶的DSC图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
1、DSC谱
仪器型号:Mettler Toledo DSC 1Staree System
吹扫气:氮气
升温速率:10.0℃/min
温度范围:40~250℃
2、X-射线衍射谱
仪器型号:Bruker D8Focus X-射线粉末衍射仪
射线:单色Cu-Kα射线(λ=1.5406)
扫描方式:θ/2θ,扫描范围:2~40o
电压:40KV,电流:40mA
实施例1
取(1.0g,2.1mmol)式(I)所示化合物(按WO2013104257A1公开方法制备),加入4ml乙酸乙酯加热溶解,趁热过滤,滤液减压浓缩至油状物(约1ml),于加热搅拌条件下,加入5ml异丙醚,再自然冷却搅拌析晶,过滤,干燥,得到产物928mg,收率92.8%。X-射线粉末衍射图谱如图1所示,使用Cu-Ka辐射,以2θ角度和晶面间距(d值)表示的X-射线粉末衍射图谱,其中4.96(17.79),12.11(7.30),13.12(6.75),14.84(5.97),16.02(5.53),16.61(5.33),18.20(4.87),19.67(4.51),20.83(4.26),21.81(4.07),22.29(3.99),22.76(3.91),24.36(3.65),24.88(3.58),25.45(3.50)26.16(3.40),27.17(3.28),27.94(3.19),32.10(2.79),33.00(2.71),34.39(2.61)和37.39(2.40)处有特征峰。DSC谱图见图2,在133℃附近有熔融吸热峰,将此晶型定义为I晶型。
实施例2
取(1.0g,2.1mmol)式(I)所示化合物(按实施例1制备)加入到25ml单口瓶中,加入7ml甲醇,加热溶清,继续回流10分钟,冷却,析晶,抽滤,干燥得固体813mg,收率为81.3%。该结晶样品的X-射线衍射和DSC图谱经研究比对,确定产物为I晶型。
实施例3
取(1.0g,2.1mmol)式(I)所示化合物(按实施例1制备)加入到25ml单口瓶中,加入7ml乙醇,加热溶清,继续回流10分钟,冷却,析晶,抽滤,干燥得固体820mg,收率为82.0%。该结晶样品的X-射线衍射和DSC图谱经研究比对,确定产物为I晶型。
实施例4
取(1.0g,2.1mmol)式(I)所示化合物(按实施例1制备)加入到25ml单口瓶中,加入7ml异丙醇,加热溶清,继续回流10分钟,冷却,析晶,抽滤,干燥得固体833mg,收率为83.3%。该结晶样品的X-射线衍射和DSC图谱经研究比对,确定产物为I晶型。
实施例5
取(1.0g,2.1mmol)式(I)所示化合物(按实施例1制备)加入到25ml单口瓶中,加入3ml乙酸乙酯,加热溶清,继续回流10分钟,冷却,析晶,抽滤,干燥得固体473mg,收率为47.3%。该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对,确定产物为I晶型。
实施例6
取(1.0g,2.1mmol)式(I)所示化合物(按实施例1制备)加入到25ml单口瓶中,加入5ml丙酮,加热溶清,继续回流10分钟,冷却,析晶,抽滤,干燥得固体537mg,收率为53.7%。该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对,确定产物为I晶型。
实施例7
取(1.0g,2.1mmol)式(I)所示化合物(按实施例1制备)加入到25ml单口瓶中,加入7ml乙腈,加热溶清,继续回流10分钟,冷却,析晶,抽滤,干燥得固体741mg,收率为74.1%。该结晶样品的X-射线衍射和DSC谱图经研究比对,确定产物为I晶型。
实施例8
取(1.0g,2.1mmol)式(I)所示化合物(按实施例1制备)加入到25ml单口瓶中,加入7ml异丙醚,加热溶清,继续回流10分钟,冷却,析晶,抽滤,干燥得固体813mg,收率为81.3%。该结晶样品的X-射线衍射和DSC图谱经研究比对,确定产物为I晶型。
实施例9
取(1.0g,2.1mmol)式(I)所示化合物(按实施例1制备)加入到25ml单口瓶中,加入16ml甲基叔丁基醚,加热溶清,继续回流10分钟,冷却,析晶,抽滤,干燥得固体602mg,收率为60.2%。该结晶样品的X-射线衍射和DSC图谱经研究比对,确定产物为I晶型。
实施例10
取(1.0g,2.1mmol)式(I)所示化合物(按实施例1制备)加入到25ml单口瓶中,加入7ml 90%乙醇,加热溶清,继续回流10分钟,冷却,析晶,抽滤,干燥得固体823mg,收率为82.3%。该结晶样品的X-射线衍射和DSC图谱经研究比对,确定产物为I晶型。
实施例11
取(1.0g,2.1mmol)式(I)所示化合物(按实施例1制备)加入到25ml单口瓶中,加入9ml丙酮/水(1:1),加热溶清,继续回流10分钟,冷却,析晶,抽滤,干燥得固体670mg,收率为67.0%。该结晶样品的X-射线衍射和DSC图谱经研究比对,确定产物为I晶型。
实施例12
取(1.0g,2.1mmol)式(I)所示化合物(按实施例1制备)加入到25ml单口瓶中,加入3ml乙酸乙酯/异丙醚(1:1),加热溶清,继续回流10分钟,冷却,析晶,抽滤,干燥得固体525mg,收率为52.5%。该结晶样品的X-射线衍射和DSC图谱经研究比对,确定产物为I晶型。
实施例13
取(1.0g,2.1mmol)式(I)所示化合物(按实施例1制备)加入到25ml单口瓶中,加入4.8ml乙酸乙酯,加热回流溶清,然后加入4ml预热好的正己烷,加热继续回流10min,冷却,搅拌析晶,抽滤,干燥得固体862mg,收率为86.2%。该结晶样品的X-射线衍射和DSC图谱经研究比对,确定产物为I晶型。
实施例14
将实施例1所得的I型结晶产物样品敞口平摊放置,考察在光照(4500Lux),加热(40℃,60℃),高湿(RH75%,RH90%)条件下样品的稳定性。考察取样时间为5天和10天,HPLC检测纯度见表1。
表1、式(I)所示化合物I晶型样品的稳定性比较
稳定性考察结果表明式(I)所示化合物I型结晶在敞口放置的条件下,经光照、高温和高湿条件下的稳定性发现,光照、高湿、高温对其影响不大。
实施例15
将按实施例1方法制得的式(I)所示化合物I型结晶进行研磨、加热及压片处理,研究结果表明晶型稳定,详细的实验数据参见下表2。
表2、式(I)所示化合物I晶型特殊稳定性研究
Claims (9)
1.式(I)所示化合物的I型结晶,其特征在于:使用Cu-Ka辐射,得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱,所述结晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱,其中在约4.96(17.79),12.11(7.30),13.12(6.75),14.84(5.97),16.02(5.53),16.61(5.33),18.20(4.87),19.67(4.51),20.83(4.26),21.81(4.07),22.29(3.99),22.76(3.91),24.36(3.65),24.88(3.58),25.45(3.50)26.16(3.40),27.17(3.28),27.94(3.19),32.10(2.79),33.00(2.71),34.39(2.61)和37.39(2.40)处有特征峰
2.一种制备如权利要求1所述的式(I)所示化合物的I型结晶的方法,所述方法包括下述步骤:
1)将任意晶型或无定型的式(I)化合物加热溶解于适量的溶剂中,冷却、析晶,所述溶剂选自碳原子数小于等于5的醇类、酮类、酯类、腈类、醚类的有机溶剂中的任意一种或几种;或选自所述有机溶剂与水的混合溶剂;
2)过滤结晶并洗涤,干燥。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于在步骤1)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、异丙醚、或乙醇/水、丙酮/水、乙酸乙酯/正己烷、乙酸乙酯/异丙醚;其中最优选单一溶剂为异丙醇,最优选的混合溶剂为乙酸乙酯/异丙醚。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于所述乙酸乙酯/异丙醚1:10至10:1,更优选1:5至1:1,最优选4:5。
5.根据权利要求2所述的方法,其包括如下步骤:将式(I)所示化合物固体加热溶解乙酸乙酯中,趁热过滤,滤液减压浓缩至油状物,于加热搅拌条件下,加入异丙醚,冷却搅拌析晶,过滤,干燥。
6.根据权利要求5所述的方法,其中所述的乙酸乙酯和异丙醚的加入体积比优选为1:10至10:1,更优选1:5至1:1,最优选4:5。
7.根据权利要求5所述的方法,其中所述的减压浓缩所得油状物的体积为乙酸乙酯加入体积的1/5至1/2,优选1/4。
8.一种药物组合物,其含有根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的I型结晶和至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
9.根据权利要求1所述的式(I)所示化合物的I型结晶或权利要求8所述的药物组合物在制备治疗与GPR40激动剂有关的疾病的药物中的用途;所述疾病优选糖尿病。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109879934A (zh) * | 2017-12-06 | 2019-06-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种苯基丙酰胺类衍生物的盐及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1630152A1 (en) * | 2003-05-30 | 2006-03-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed ring compound |
CN102186825A (zh) * | 2008-10-21 | 2011-09-14 | 麦它波莱克斯股份有限公司 | 芳基gpr120受体激动剂和其用途 |
US20110313003A1 (en) * | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Metabolex, Inc. | Gpr120 receptor agonists and uses thereof |
WO2013104257A1 (zh) * | 2012-01-12 | 2013-07-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
-
2016
- 2016-08-25 CN CN201610724022.1A patent/CN106478616B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1630152A1 (en) * | 2003-05-30 | 2006-03-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed ring compound |
CN102186825A (zh) * | 2008-10-21 | 2011-09-14 | 麦它波莱克斯股份有限公司 | 芳基gpr120受体激动剂和其用途 |
US20110313003A1 (en) * | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Metabolex, Inc. | Gpr120 receptor agonists and uses thereof |
WO2013104257A1 (zh) * | 2012-01-12 | 2013-07-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 多环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109879934A (zh) * | 2017-12-06 | 2019-06-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种苯基丙酰胺类衍生物的盐及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106478616B (zh) | 2020-05-12 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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