CN103570621A - 一种（-）-石杉碱甲的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种(-)-石杉碱甲的制备方法，所述方法是将化学合成得到的(+)-石杉碱甲混合物，在适宜条件下与手性酸形成石杉碱甲手性酸盐，该手性酸盐经有机溶剂重结晶，碱游离，得到光学纯的(-)-石杉碱甲，该方法操作方便，适合工业化生产；采用该方法得到的(-)-石杉碱甲化学纯度和光学纯度均大于99.5%，满足了制药行业对原料药纯度的要求。

Description

一种(-)-石杉碱甲的制备
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种石杉碱甲的拆分方法，该方法通过将消旋体石杉碱甲制备成手性酸盐，再通过重结晶、游离进一步制备成(-)-石杉碱甲。
技术背景
石杉碱甲是从石松科植物千层塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev.]中分离到的一种高活性生物碱。通常用其光学异构体(-)-石杉碱甲作为药物活性成分,(-)-石杉碱甲的结构式如下：
Figure BDA00003512282000011
(-)-石杉碱甲，其化学名称为：(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亚乙基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-亚甲基环辛四烯并[b]吡啶-2-(1H)-酮。
(-)-石杉碱甲是一高效、高选择性的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,具有提高学习、记忆效果的功能,可用于多种神经精神类疾病的治疗。
(-)-石杉碱甲片于1995年在中国上市，临床用于老年痴呆症（AD）和记忆障碍的治疗；在国外石杉碱甲作为食品添加剂、功能性饮料活性成分得到广泛使用，主要用于改善老年人记忆功能，提高运动员大脑反应速度。(-)-石杉碱甲制剂有提高学习、记忆效率，修复神经元损伤的功能，主要应用于治疗重症肌无力，精神分裂症，老年痴呆，良性记忆障碍等病征，特别是对老年性健忘症和老年痴呆症有效,对少儿记忆提高有效。
天然(-)-石杉碱甲在石杉科植物千层塔中含量只有万分之一左右，由于千层塔系植物生长周期长达8-10年，单纯的提取远远不能满足市场需求，必须借助化学合成来提高市场供应量。
(-)-石杉碱甲的化学制备主要有不对称合成和外消旋体拆分法两种方法，现有不对称合成技术制备（-）-石杉碱甲均需要用到昂贵的金属钯催化剂，以及与钯形成配位的相关手性配体，由于钯催化剂回收困难，加之手性配体的制备、分离及纯化的成本、难度也非常大，目前这些不对称合成的实验仅能在实验室内小试，不能实现放大生产，更不可能工业化为制药行业提供成本低廉、生产便利的（-）-石杉碱甲样品。
除不对称合成外，专利CN101130520报道了一种外消旋体拆分制备（-）-石杉碱甲的方法。何煦昌等人将化学合成得到的外消旋O-甲基-石杉碱甲与酸性拆分剂(-)-2,3-二苯甲酰-L-酒石酸形成非对映异构体盐，经有机溶剂反复重结晶纯化，再经游离、脱保护得(-)-石杉碱甲，其反应过程如下：
Figure BDA00003512282000021
在该发明专利中，经拆分后得到的（-）-O-甲基石杉碱甲的中间体收率为16%，也就是说，在制备（-）-石杉碱甲的过程中，由于对拆分工作未进行创造性的系统研究，导致了34%左右的终产物未能一次性得到；虽然经过回收、游离、重新拆分可以进一步提高中总收率，但由于需要增加繁琐的操作，而且回收的物料质量很难稳定控制，不符合GMP生产的要求，很难满足制药业API生产的要求。
由于制备得到(+)-O-甲基石杉碱甲的路线长达10步以上，通过这些步骤制备得到(+)-O-甲基石杉碱甲的总收率已非常低（<5%）；加上其中必须使用多种价格较贵的原料，如起始原料丙烯腈（>4000元/公斤）、甲基化试剂Ag2CO3（>6000元/公斤）、30%Pd/C（>1000元/公斤），四氢铝锂（>1900元/公斤）等，(+)-O-甲基石杉碱甲的生产成本已经非常高，如果按照CN101130520中用来制备(+)-O-甲基石杉碱甲的参考文献Chinese J.Med.Chem.1992,2(2),1的收率计算，(+)-O-甲基石杉碱甲的生产成本已经超过14万元/公斤，详细计算方式如下：
原料 用量/kg 单价(元/kg) 总价/元
丙烯腈 45 900 40500
乙酰乙酸乙酯 90 63.4 5706
30%Pd/C 4.5 27000 12150(回收率90%)
碳酸银 40 5500 22000(回收率90%)
碘甲烷 50 700 35000
四氢铝锂 6.5 1950 12675
氰化钠 15 600 9000
2-甲基丙烯醛 4 500 2000
叠氮磷酸二苯酯 12.0 450 5400
合计 约14万元
按照以上的成本计算，如果在(+)-O-甲基石杉碱甲这一步按照16%的收率进行拆分，(-)-0-甲基石杉碱甲的物料成本直接从28万元/公斤（按50%的拆分收率计算）上升至87万元/公斤！
鉴于拆分收率对终产物（-）-石杉碱甲的生产成本具有决定性的影响，选择恰当的拆分步骤非常重要，经重复试验发现，在(+)-O-甲基石杉碱甲进行拆分确实收率偏低，很难进一步提高；通过实验还发现，(+)-石杉碱甲的溶解度非常不好，大部分溶剂难以很好地溶解，这可能也是至今未见在最后一步进行拆分报道的原因。
以上实验的结果表明，对(+)-石杉碱甲直接进行拆分是一项非常有挑战性和创造性的工作。本发明人通过对拆分溶剂、拆分剂种类、拆分过程进行了大量筛选工作后，令人惊奇地找到了一种可以以大于70%的（-）-石杉碱甲回收率拆分其异构体混合物的方法：直接以(+)-石杉碱甲与合适的手性酸在合适的溶剂中成盐，得到(+)-石杉碱甲手性酸盐；再经重结晶、游离等过程可以得到高纯度的(-)-石杉碱甲，目标构型回收率大于70%，由于收率的提高，将（-）-石杉碱甲的生产成本降低至现有技术的二分之一；此外，采用本方法得到的目标产物光学纯度可大于99.8%，化学纯度大于99.5%，进一步重结晶能达到99.9%以上，单一杂质含量均在0.02%以下，完全符合药用原料的需求。
发明内容
本发明公开了一种(-)-石杉碱甲的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1）将(+)-石杉碱甲与手性酸成盐，得到(-)-石杉碱甲手性酸盐；
2）将(-)-石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-)-石杉碱甲。
其中步骤1）中(+)-石杉碱甲属于现有技术，可以使用CN101333190文献方法制备，其成本价格为：150元/克，也可以购买得到。
所述手性酸选自任何一种能够和(+)-石杉碱甲形成稳定盐并能够进一步制备成(-)-石杉碱甲的具有手性的酸，如：手性有机酸，手性无机酸，优选以下手性酸：（D）-二苯甲酰酒石酸、（D）-酒石酸、（D）-苹果酸、（D）-扁桃酸和（D）-樟脑磺酸等。所述成盐是将(+)-石杉碱甲与手性酸在溶剂中反应得到，其中，(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:0.5至1:2。其中所述溶剂选自：乙醇，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃，水中的一种或多种混合溶剂。优选的溶剂为丙酮和水、乙醇和水的混合溶剂，丙酮和水的比例为1:1-5:1。乙醇和水的比例为1:1-5:1。
反应条件如下：
将(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中，两者比例为1:5-1:15,混合均匀后加入手性酸，搅拌0.5-2小时，过滤，固体经重结晶，得(-)-石杉碱甲手性酸盐。
其中所述重结晶使用的溶剂选自：丙酮，乙醇，乙酸乙酯，水中的一种或多种混合溶剂。其中步骤2）所述脱盐，方法如下：
将(-)-石杉碱甲手性酸盐加入到水中，两者比例为1:2-1:8,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-10.0，析出结晶后，过滤，得到固体，经干燥得(-)-石杉碱甲。
本发明优选的制备方法如下：
一种(-)-石杉碱甲的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1）将(+)-石杉碱甲与手性酸成盐，得到(-)-石杉碱甲手性酸盐；
2）将(-)-石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-)-石杉碱甲；
其中步骤1）中所述手性酸选自：（D）-二苯甲酰酒石酸、（D）-酒石酸、（D）-苹果酸、（D）-扁桃酸和（D）-樟脑磺酸；步骤1）所述成盐是将(+)-石杉碱甲与手性酸在溶剂中反应得到，其中所述溶剂选自：丙酮和水、乙醇和水的混合溶剂。
优选的，其中步骤1）中所述手性酸选自：（D）-二苯甲酰酒石酸；步骤1）中所述溶剂选自：丙酮和水、乙醇和水的混合溶剂，其中，丙酮和水的比例为1:1-5:1；乙醇和水的比例为1:1-5:1，(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:0.5至1:2。更优选的，丙酮和水的比例为1:1-3:1；乙醇和水的比例为1:1-3:1，(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:0.75至1:1.5。最优选的，丙酮和水的比例为1:1；乙醇和水的比例为1:1，(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:0.8-0.9。
为此，本发明更优选的制备方法如下：
将(+)-石杉碱甲悬浮在丙酮/水或乙醇/水的混合溶剂中，其中溶剂丙酮和水的比例为1:1-5:1，乙醇和水的比例为1:1-5:1，(+)-石杉碱甲和溶剂的重量比例为1:5-1:15，然后加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸使成盐，(+)-石杉碱甲和D-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:0.5至1:2，成盐后，经过滤、洗涤、干燥得到(-)-石杉碱甲手性酸盐，将该盐加入到水中，两者重量比例为1:2-1:8,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-9.3，析出结晶后，过滤，得到固体，经干燥得(-)-石杉碱甲。
为此，本发明最优选的制备方法如下：
将(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇/水混合溶剂中，乙醇和水的比例为1:1(+)-石杉碱甲和溶剂的重量比例为1:10，然后加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸使成盐，(+)-石杉碱甲和D-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:1，搅拌1小时，过滤，固体经无水乙醇重结晶，得(-)-石杉碱甲（D）-二苯甲酰酒石酸盐。将(-)-石杉碱甲（D）-二苯甲酰酒石酸盐加入到水中，两者重量比例为1:4，以40%氢氧化钠水溶液调节pH至9.0-9.3，过滤，固体真空干燥得(-)-石杉碱甲。
本发明虽然发现使用手性酸作为拆分剂，可以达到将(+)-石杉碱甲拆分得到(-)-石杉碱甲的目的，即用不同光学异构体在不同溶剂中的溶解度不同的原理，用拆分的方法可以得到高纯度的(-)-石杉碱甲，但在生产过程中发现，拆分剂，拆分溶剂的选择对工业生产至关重要，同时需要严格控制反应条件才能达到本发明的目的，为此，本发明对反应条件进行了筛选，以期得到适合工业化生产的反应条件。
本发明的筛选过程如下：
本发明首先制备了一系列的石杉碱甲手性酸盐，并通过1H-NMR、TGA等分析手段确定了其结构，测定了熔点、溶解度等相关的物化性质。
在考察过程中我们发现：(-)-石杉碱甲手性酸盐和(+)-石杉碱甲手性酸盐的形成速度有着明显不同，(-)-石杉碱甲与D-二苯甲酰酒石酸在溶剂中成盐非常迅速，1分钟左右开始成盐析出，1小时成盐完全。(+)-石杉碱甲与D-二苯甲酰酒石酸在溶剂中成盐较慢，10分钟左右开始成盐析出，3小时成盐完全。(-)-石杉碱甲与D-酒石酸在溶剂中成盐较快，1小时开始成盐析出，2小时左右成盐完全。(+)-石杉碱甲与D-酒石酸在溶剂中成盐较慢，5小时开始成盐析出，6小时左右成盐完全。
拆分剂详细的筛选过程：
我们筛选了多种常用、便宜的拆分试剂，拆分效果存在很大差异，见表1所示：
表1不同拆分剂效果比较
拆分剂 收率 光学纯度
D-二苯甲酰酒石酸 75%-85% 95%-99.5%
D-酒石酸 50% 95%
D-苹果酸 79% 10%
D-扁桃酸 50% 10%
D-樟脑磺酸 75% 10%
在具体实验中还发现，采用苹果酸、樟脑磺酸制备石杉碱甲盐时，产物析出不完全，纯化困难，收率低，得到的盐光学纯度在10%左右。而二苯甲酰酒石酸产物收率高，纯化简单，光学纯度高，为此，本发明中最优选的手性酸为二苯甲酰酒石酸，即D-(-)-二苯甲酰酒石酸。
在考察过程中我们发现：(-)-石杉碱甲手性酸盐和(+)-石杉碱甲手性酸盐在不同溶剂中的溶解度有着明显不同，如表2、3所示:
表2石杉碱甲二苯甲酰酒石酸盐溶解度比较（温度：25度，g/100ml）
Figure BDA00003512282000061
表3石杉碱甲酒石酸盐溶解度比较（温度：25度）
Figure BDA00003512282000071
由于不同种类石杉碱甲手性酸盐的形成速度、溶解度有着明显的差异，可以用来进行高光学纯度石杉碱甲的拆分。
拆分溶剂详细的筛选过程：我们尝试了多种常用拆分溶剂以及混合溶剂不同比例，发现拆分效果也有明显差异，如表4所示：
表4不同拆分溶剂拆分效果比较
拆分溶剂 收率 光学纯度
丙酮 50%-55% 95%-99.5%
乙醇 50-60% 95%-99.5%
乙酸乙酯 60%-70% 90%
DMF 5%-10% 80%-90%
DMSO 5%-10% 80%-90%
丙酮/水=5/1 80% 95%
丙酮/水=3/1 75% 98%
丙酮/水=1/1 74% 99.5%
乙醇/水=5/1 79% 95%
乙醇/水=3/1 75% 98%
乙醇/水=2/1 73% 99%
乙醇/水=1/1 70% 99.5%
在具体实验中还发现，溶剂对(+)-石杉碱甲与手性酸的成盐完全度及成盐效率影响较大。采用多种单一溶剂成盐时，(+)-石杉碱甲溶解度较差，成盐不完全，直接影响产物的光学纯度；采用DMF、DMSO等多种极性非质子溶剂时，产物析出差，纯化困难，导致收率极低。本发明中所用溶剂可选择水、丙酮、乙酸乙酯及乙醇等单一溶剂，也可选择由以上溶剂形成的混合溶剂，更优选的溶剂为丙酮和水、乙醇和水的混合溶剂。
(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比的详细的筛选过程：我们尝试了多种拆分剂与石杉碱甲的多种比例，发现拆分效果也有明显差异，如表5所示：
表5石杉碱甲与拆分剂不同比例拆分效果比较
摩尔比 收率 光学纯度
1:2 80% 92%
1:1.5 75% 95%
1:1 71% 99%
1:0.8 71% 99.5%
1:0.5 60% 99.5%
在具体实验过程中发现，(+)-石杉碱甲与手性酸的比例对拆分产物的光学纯度影响较大，减少手性酸用量时，产物析出时间长，收率低；当手性酸用量超过一定量时，所得到的产物光学纯度显著降低。本发明优选(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:0.5至1:2。
经过筛选，本发明提供的最优选的实验方法为：将(+)-石杉碱甲悬浮在丙酮/水或乙醇/水的混合溶剂中，其中溶剂丙酮和水的比例为1:1-5:1（v:v）。乙醇和水的比例为1:1-5:1（v:v）。(+)-石杉碱甲和溶剂的重量比例为1:5-1:15，然后加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸使成盐，(+)-石杉碱甲和手性酸的摩尔比为1:0.5至1:2，成盐后，经过滤、洗涤、干燥得到(-)-石杉碱甲手性酸盐，将该盐加入到水中，两者重量比例为1:2-1:8,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-9.3，析出结晶后，过滤，得到固体，经干燥得(-)-石杉碱甲，产物回收率大于70%，光学纯度大于99.5%，化学纯度大于99.5%。
为此，本发明提供一种(-)-石杉碱甲的纯品，用本发明的方法制备，可以得到光学纯度大于99.5%，化学纯度大于99.5%的(-)-石杉碱甲的纯品。本发明的纯品是以结晶形式存在的，为此本发明还提供一种(-)-石杉碱甲的结晶，其红外图谱和X射线衍生图谱见附图。其熔点：222-224°C。颜色：白色。
因采用本发明方法可以得到工业化规模的(-)-石杉碱甲，而且该方法及其制备过程未见报道，为此本发明还提供一种本发明制备过程中得到的中间体化合物，石杉碱甲手性酸盐，优选的本发明的石杉碱甲手性酸盐是：石杉碱甲二苯甲酰酒石酸盐、石杉碱甲酒石酸盐、石杉碱甲苹果酸盐、石杉碱甲扁桃酸盐和石杉碱甲樟脑磺酸盐。
由于这些盐以(+)-石杉碱甲手性酸盐形式存在，也可以以(-)-石杉碱甲手性酸盐形式存在，因此这些盐都包括在本发明中。中间体选自：
(+)-石杉碱甲（D）-二苯甲酰酒石酸盐，
(+)-石杉碱甲（D）-酒石酸盐，
(+)-石杉碱甲（D）-苹果酸盐，
(+)-石杉碱甲（D）-扁桃酸盐，
(+)-石杉碱甲（D）-樟脑磺酸盐，
(-)-石杉碱甲（D）-二苯甲酰酒石酸盐，
(-)-石杉碱甲（D）-酒石酸盐，
(-)-石杉碱甲（D）-苹果酸盐，
(-)-石杉碱甲（D）-扁桃酸盐，
(-)-石杉碱甲（D）-樟脑磺酸盐。
为证明本发明得到的这些盐作为化合物的真实存在，本发明进行了结构确认如下：
(-)-石杉碱甲二苯甲酰酒石酸盐，其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.96(d,J=7.6Hz,2H),7.79(d,J=9.6Hz,1H),7.61-7.65(m,1H),7.47-7.51(m,2H),6.15(d,J=9.6Hz,1H),5.68(s,1H),5.41-5.46(m,2H),3.56(s,1H),2.63-2.68(m,1H),2.51-2.55(m,1H),2.11-2.31(m,2H),1.63(d,J=6.4Hz,3H),1.49(s,3H).
(-)-石杉碱甲酒石酸盐，其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.87(d,J=9.6Hz,1H),6.63(d,J=9.6Hz,1H),5.63-5.64(m,1H),5.51-5.56(m,1H),4.51(s,2H),3.88(s,1H),3.04-3.10(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.68-2.72(m,1H),2.53-2.57(m,1H),1.82(d,J=6.4Hz,3H),1.65(s,3H).
(-)-石杉碱甲樟脑磺酸盐，其核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.88(d,J=9.6Hz,1H),6.64(d,J=9.6Hz,1H),5.62-5.66(m,1H),5.52-5.57(m,1H),3.89(s,1H),3.33-3.37(m,1H),3.05-3.11(m,1H),2.91-2.95(m,1H),2.81-2.85(m,1H),2.68-2.72(m,1H),2.45-2.57(m,3H),2.21-2.23(m,1H),2.07-2.14(m,2H),1.83(d,J=6.4Hz,3H),1.66-1.74(m,4H),1.48-1.54(m,1H),1.11(s,3H),0.90(s,3H).
本发明还包括，石杉碱甲手性酸盐在制备(-)-石杉碱甲中应用。
本发明还包括，一种(-)-石杉碱甲的纯品，用本发明涉及的方法制备，光学纯度大于99.5%，化学纯度大于99.5%。
通过本发明的方法获得的(-)-石杉碱甲，具有比现有其他技术明显的优点，具体如下：1）纯度高
本发明得到的(-)-石杉碱甲的纯品，其特征在于，其含量大于99.5%；其中杂质I的含量在0.01%至0.03%之间.
Figure BDA00003512282000101
杂质I
本发明优选方法得到的（-）-石杉碱甲纯度均在99.5%以上，经进一步重结晶其纯度可达99.8%以上，远远高于目前市售的石杉碱甲原料及药典规定的石杉碱甲质量标准。
2）质量稳定、杂质谱清晰
通过对多批本发明终产品的杂质谱进行详细的研究，本发明人鉴定了其中超过0.005%的杂质结构，分别为：WB0001；WB0002；WB0003；WB0004；WB0005；WB0006；其结构如下：
Figure BDA00003512282000102
为此，本发明提供的（-）-石杉碱甲，其特征还在于，含有杂质WB0001；WB0002；WB0003；WB0004；WB0005；WB0006之和不多于0.05%。
3）成本低
由于提高了关键步骤的拆分收率，采用本发明制得的石杉碱甲的原料成本仅为现有其他技术的1/3-1/2,极大地降低了患者的用药成本。
由于本发明生产的石杉碱甲质量远高于药典标准和市场在售石杉碱甲原料，且大生产成本低、质量稳定，杂质谱清晰，完全符合作为新一代石杉碱甲药用原料制备成品制剂的要求。
鉴于此，本发明还提供一种含有以上质量(-)-石杉碱甲的药物制剂，本发明所述的药物制剂，其中的(-)-石杉碱甲是用本发明的方法制备的，可通过其与药学上可接受的惰性载体结合将其配制成口服、非胃肠使用或局部使用的固体、半固体或液体药物制剂。可用于该目的的药学上可接受的惰性载体可为固态或液态。可制备所述药物制剂包括但不限于以下剂型：片剂,胶囊剂，颗粒剂,散剂，栓剂,透皮剂,滴丸剂，口服液，喷雾剂和注射剂以及各种缓释，控释，填埋剂型等。当制备固体或半固体药物制剂时，通常使用固态载体。可使用的固体载体优选为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5%-70%的微粒化活性成分。适宜的固体载体的具体实例包括聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、硬脂酸聚烃氧（40）酯、碳酸镁、硬脂酸镁，滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄芪胶，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等、由于它们易于给药，滴丸剂、片剂、散剂、胶囊剂代表最有利吸收的口服固体制剂。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳液。例如非肠胃道给药的可注射制剂，可为水或水与乙醇或丙二醇的混合溶液形式，调节其等渗度，pH值等适于活体的生理条件。液体制剂还可制成聚乙二醇水溶液中形式。可通过将活性成分溶溶解在水中，再加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然或合成胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中，制备使用于口服的水悬浮液。
为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊剂或装在小管或小瓶中的散剂，或装在管或瓶中的滴丸剂、口服液。
虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在30—200μg范围内。
本发明优选的制剂包括：片剂,胶囊剂，滴丸剂，口服液和注射剂，它们可以按照药剂学常规技术制备，也可以通过本发明人精心设计的制备方法制备，以达到最优良的技术效果。
本发明人设计的制备方法如下：
其中片剂的制备方法如下：
将(-)-石杉碱甲与20至100重量份溶剂经溶解成溶液，然后按以下步骤操作：
A、通过分散喷加的方法将溶液加入到60至800重量份基质中，搅拌均匀，按湿法制粒法制粒，干燥，压片；或
B、通过制备固体分散物的方法将溶液加入到20至200重量份熔融的辅料基质中，冷却，粉碎，制成固体分散物，所述固体分散物是使用(-)-石杉碱甲通过加溶剂溶解后，加入熔融的基质中，搅拌均匀冷却，粉碎，制成均匀的固体分散物。固体分散物再加入到20至200重量份辅料基质中搅拌均匀，按湿法制粒法制粒，干燥，压片；
其中所述的溶剂选自：水、稀盐酸、乙醇、甘油、丙二醇、丙酮；
所述的辅料基质选自：聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、硬脂酸聚烃氧（40）酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯80、木糖醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、滑石粉、碳酸氢钠、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钠、虫蜡、蜂蜡、硬脂醇、鲸蜡醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶，黄芪胶，桃胶，阿拉伯胶，海藻酸，甲壳素及氨基葡萄糖。
其中胶囊剂的制备方法如下：
将(-)-石杉碱甲与溶剂经溶解成溶液，然后按以下步骤操作：
A、通过分散喷加的方法将溶液加入到60至800重量份基质中，搅拌均匀，按湿法制粒法制粒，干燥，装胶囊；
B、通过制备固体分散物的方法，将石杉碱甲溶液加入到20至200重量份熔融的辅料基质中，冷却，粉碎，制成固体分散物，所述固体分散物是使用(-)-石杉碱甲通过加溶剂溶解后，加入熔融的基质中，搅拌均匀冷却，粉碎，制成均匀的固体分散物。固体分散物再加入到20至200重量份辅料基质中搅拌均匀，按湿法制粒法制粒，干燥，填充成胶囊剂；
其中所述的溶剂选自：稀盐酸、乙醇、甘油、丙二醇、丙酮；
所述的辅料基质选自：聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、硬脂酸聚烃氧（40）酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯80、木糖醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、糊精、微晶纤维素、滑石粉、碳酸氢钠、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钠、虫蜡、蜂蜡、硬脂醇、鲸蜡醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶，黄芪胶，桃胶，阿拉伯胶，海藻酸，甲壳素及氨基葡萄糖。
其中滴丸剂的制备方法如下：
将1重量份(-)-石杉碱甲与10至100重量份溶剂经溶解成溶液，通过分散滴加分散的方法加入200至1500重量份熔融的基质中，搅拌均匀，按滴丸滴制法在冷却剂中滴制，冷凝成丸，擦除冷却剂，干燥，即得；
其中，所述的溶剂选自：稀盐酸、乙醇、甘油、丙二醇；
所述基质选自：聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、虫蜡、硬脂酸钠、硬脂酸聚烃氧（40）酯、聚山梨酯80、木糖醇、甘露醇、乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、药用植物油、甘油明胶，黄芪胶，桃胶，阿拉伯胶，海藻酸，氨基葡萄糖；
所述的冷却剂选自：二甲基硅油，液体石蜡，食用植物油，乙醇，冰盐水。
其中注射剂的制备方法如下：
取(-)-石杉碱甲与辅料混合配制而成，其中辅料包括：水溶性填充剂、PH调节剂、注射用水、滲透压调节剂等，其中所述的注射剂包括冻干粉针、小容量注射液和大容量注射液。其在水溶液状态下其PH值为5-9。
其中，所述水溶性填充剂选自：甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、聚山梨酯80、葡萄糖、乳糖或半乳糖；PH调节剂选自：枸橼酸、磷酸、盐酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等生理可接受的有机或无机酸和碱及盐；滲透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖。
本发明注射剂举例如下：
(1)冻干注射剂
(2)小容量注射液
Figure BDA00003512282000132
(3)大容量注射液
Figure BDA00003512282000141
取(-)-石杉碱甲和水溶性填充剂、滲透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至5-9使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5%活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，得到注射液。
本发明的优点如下：
1，终产品纯度高，化学纯度大于99.5%，光学纯度大于99.5%。现有市售药品中所含石杉碱甲的纯度均低于本发明产品。
2，拆分回收率高，大于70%，进一步保证了本发明产品的成本优势。
3，生产成本低，约为已报道路线的三分之一至二分之一，具有非常大的成本优势和可以预期的市场竞争力。
4，本发明所涉及的拆分工艺生产过程简单，所使用的溶剂和试剂均为环境友好型,生产过程无温度、压力等特殊环境要求，适合工业化生产。
5，产品纯度和质量高，符合各种对原料药纯度要求高的制剂种类的生产要求。
在已有的报道中，含量大于98%的高纯度(-)-石杉碱甲仅限于实验室方法才能够得到，成本昂贵，仅限于实验研究，不可能大量生产和广泛应用，采用本发明的方法，应用较简单的工艺即得到高纯度的(-)-石杉碱甲，成本低廉，实用性好。
和现有技术相比，本发明的生产成本大大降低，特别是采用常规的拆分方法，大大节约了生产成本，有关的实验数据如下：根据另外的专利CN101130520的方法：根据该方法，可以获得98%的(-)-石杉碱甲，但成本大大增加，约为600元/克。成本的计算方法如下：通过不对称合成、水解、Curtis等步骤，可得到(+)-O-甲基石杉碱甲，该中间体成本经计算为160元/克；但由于对(+)-O-甲基石杉碱甲拆分的收率只有16%，这一结果直接导致终产品成本增加至约600元/克。
本发明获得98%的(-)-石杉碱甲，产物颜色为：白色,熔点为：222-224℃，成本为400元/克。计算方法如下：通过对前面步骤工艺进行优化，很容易得到公斤级的(+)-石杉碱甲，成本约为150元/g,使用成本小于100元/kg的多种拆分剂进行拆分，回收率高，产品成本约为400元/克。
通过以上成本计算法计算，通过会计师的审核，证明上述计算具有客观公正性。
另外，和现有技术相比，本发明的产物化学纯度高，光学纯度高，而现有技术无论经过多少次重结晶也无法达到本发明的纯度。
附图说明
附图1（-）-石杉碱甲二苯甲酰酒石酸盐1H-NMR
附图2（-）-石杉碱甲二苯甲酰酒石酸盐13C-NMR
附图3（-）-石杉碱甲二苯甲酰酒石酸盐TGA
附图4（-）-石杉碱甲酒石酸盐1H-NMR
附图5（-）-石杉碱甲酒石酸盐TGA
附图6（-）-石杉碱甲樟脑磺酸盐1H-NMR
附图7（-）-石杉碱甲1H-NMR
附图8（-）-石杉碱甲红外图谱
附图9（-）-石杉碱甲X射线衍生图谱
附图10是通过本发明制得的（-）-石杉碱甲与市售（-）-石杉碱甲的HPLC对比图：从上至下：溶剂空白、本发明样品、市售样品
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
(-)-石杉碱甲-D-二苯甲酰酒石酸盐的制备
将7.3g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的混合溶剂中，两者比例为1:1（v/v）,20°C下加入8.9g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体以无水乙醇重结晶，得(-)-石杉碱甲-D-二苯甲酰酒石酸盐8.5g。
收率：82%；HPLC纯度：99%(310nm)；光学纯度：99.5%。熔点：175-177°C
1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ7.96(d,J=7.6Hz,2H),7.79(d,J=9.6Hz,1H),7.61-7.65(m,1H),7.47-7.51(m,2H),6.15(d,J=9.6Hz,1H),5.68(s,1H),5.41-5.46(m,2H),3.56(s,1H),2.63-2.68(m,1H),2.51-2.55(m,1H),2.11-2.31(m,2H),1.63(d,J=6.4Hz,3H),1.49(s,3H).
实施例2
(-)-石杉碱甲的制备
将8.5g(-)-石杉碱甲-D-二苯甲酰酒石酸加入到42.5ml水中，以40%的氢氧化钠调节pH至9.0-9.3，继续搅拌1小时，过滤，固体以10mL水洗涤，95%乙醇重结晶，真空干燥得(-)-石杉碱甲3.6g。
收率：74%；HPLC纯度：99.6%(310nm)；光学纯度：99.5%。熔点：217-219°C
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.16(br,1H),7.92(d,J=9.6Hz,1H),6.43(d,J=9.6Hz,1H),5.47-5.52(m,1H),5.41-5.43(m,1H),3.62(s,1H),2.88-2.93(m,1H),2.74-2.78(m,1H),2.12-2.19(m,2H),1.69(d,J=6.8Hz,3H),1.56(s,3H).
实施例3
(-)-石杉碱甲-D-酒石酸盐的制备
将6g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的混合溶剂中两者比例为:1:1（v/v），20°C下加入3.1g（D）-酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体以无水乙醇重结晶，得(-)-石杉碱甲-D-酒石酸4g。
收率：51%；HPLC纯度：98%(310nm)；光学纯度：95%。熔点：182-185°C
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.87(d,J=9.6Hz,1H),6.63(d,J=9.6Hz,1H),5.63-5.64(m,1H),5.51-5.56(m,1H),4.51(s,2H),3.88(s,1H),3.04-3.10(m,1H),2.79-2.84(m,1H),2.68-2.72(m,1H),2.53-2.57(m,1H),1.82(d,J=6.4Hz,3H),1.65(s,3H).
实施例4
(-)-石杉碱甲-D-（+）-苹果酸盐的制备
将1g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的混合溶剂中,两者比例为:1:1（v/v），20°C下加入0.45g D-(+)-苹果酸，搅拌1小时，过滤，固体以无水乙醇重结晶，得(-)-石杉碱甲-D）-酒石酸1g。
收率：79%；HPLC纯度：98%(310nm)；光学纯度：10%。
实施例5
(-)-石杉碱甲-（+）-樟脑磺酸盐的制备
将1g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的混合溶剂中，两者比例为:1:1（v/v）,20°C下加入0.78g（+）-樟脑磺酸，搅拌1小时，过滤，固体以无水乙醇重结晶，得(-)-石杉碱甲-（+）-樟脑磺酸盐1.2g。
收率：75%；HPLC纯度：98%(310nm)；光学纯度：10%。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.88(d,J=9.6Hz,1H),6.64(d,J=9.6Hz,1H),5.62-5.66(m,1H),5.52-5.57(m,1H),3.89(s,1H),3.33-3.37(m,1H),3.05-3.11(m,1H),2.91-2.95(m,1H),2.81-2.85(m,1H),2.68-2.72(m,1H),2.45-2.57(m,3H),2.21-2.23(m,1H),2.07-2.14(m,2H),1.83(d,J=6.4Hz,3H),1.66-1.74(m,4H),1.48-1.54(m,1H),1.11(s,3H),0.90(s,3H).
实施例6
将7.3g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的混合溶剂中，两者比例为:5:1（v/v）,20°C下加入8.9g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体以无水乙醇重结晶，再以40%的氢氧化钠调节pH至9.0-9.3，继续搅拌1小时，过滤，固体以10mL水洗涤，经95%乙醇重结晶，真空干燥得(-)-石杉碱甲。
产量：4.8g，HPLC纯度：99.5%(310nm)，光学纯度：99.5%。
实施例7
将7.3g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的混合溶剂中，两者比例为:3:1（v/v）,20°C下加入8.9g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体以无水乙醇重结晶，再以40%的氢氧化钠调节pH至9.0-9.3，继续搅拌1小时，过滤，固体以10mL水洗涤，经95%乙醇重结晶，真空干燥得(-)-石杉碱甲。
产量：4.5g，HPLC纯度：99.7%(310nm)，光学纯度：99.5%。
实施例8
将7.3g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的混合溶剂中，两者比例为:1:1（v/v）,20°C下加入8.9g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体以无水乙醇重结晶，再以40%的氢氧化钠调节pH至9.0-9.3，继续搅拌1小时，过滤，固体以10mL水洗涤，经95%乙醇重结晶，真空干燥得(-)-石杉碱甲。
产量：4.4g，HPLC纯度：99.8%(310nm)，光学纯度：99.5%。
实施例9
将7.3g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的混合溶剂中，两者比例为:1:1（v/v）,20°C下加入17.8g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体以无水乙醇重结晶，再以40%的氢氧化钠调节pH至10.0-10.3，继续搅拌1小时，过滤，固体以10mL水洗涤，经95%乙醇重结晶，真空干燥得(-)-石杉碱甲。
产量：5.0g，HPLC纯度：99.5%(310nm)，光学纯度：99.5%。
实施例10
将7.3g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的混合溶剂中，两者比例为:1:1（v/v）,20°C下加入13.4g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体以无水乙醇重结晶，再以40%的氢氧化钠调节pH至10-10.3，继续搅拌1小时，过滤，固体以10mL水洗涤，经95%乙醇重结晶，真空干燥得(-)-石杉碱甲。
产量：4.8g，HPLC纯度：99.5%(310nm)，光学纯度：99.5%。
实施例11
将7.3g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在丙酮和水的混合溶剂中，两者比例为:1:1（v/v），20°C下加入7.1g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体以约无水乙醇重结晶，再以40%的氢氧化钠调节pH至9.0-9.3，搅拌1小时，过滤，固体以10mL水洗涤，经95%乙醇重结晶，真空干燥得(-)-石杉碱甲。
产量：4.2g，HPLC纯度：99.8%(310nm)，光学纯度：99.5%.
实施例12
将7.3g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在在丙酮和水的混合溶剂中，两者比例为:1:1（v/v），20°C下加入4.45g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体以约无水乙醇重结晶，再以40%的氢氧化钠调节pH至9.0-9.3，搅拌1小时，过滤，固体以10mL水洗涤，经95%乙醇重结晶，真空干燥得(-)-石杉碱甲。
产量：3.5g，HPLC纯度：99.8%(310nm)，光学纯度：99.5%.
实施例13
将7g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇中，40°C下加入8.6g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，降温至20°C，继续搅拌1小时，过滤，固体以约无水乙醇重结晶，再以40%的氢氧化钠调节pH至9.0-9.3，搅拌1小时，过滤，经95%乙醇重结晶，固体以10mL水洗涤，真空干燥得(-)-石杉碱甲。
产量：3.0g，HPLC纯度：99.9%(310nm)，光学纯度：99.5%.
实施例14
将7g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇和水的混合溶剂中，两者比例为:1:1（v/v）,20°C下加入8.6g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体以约无水乙醇重结晶，再以40%的氢氧化钠调节pH至9.0-9.3，搅拌1小时，过滤，固体以10mL水洗涤，经95%乙醇重结晶，真空干燥得(-)-石杉碱甲。
产量：4.0g，HPLC纯度：99.7%(310nm)，光学纯度：99.6%.
实施例15
将7g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇和水的混合溶剂中，两者比例为:5:1（v/v）,20°C下加入8.6g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体以约无水乙醇重结晶，再以40%的氢氧化钠调节pH至9.0-9.3，搅拌1小时，过滤，固体以10mL水洗涤，经95%乙醇重结晶，真空干燥得(-)-石杉碱甲。
产量：4.5g，HPLC纯度：99.5%(310nm)，光学纯度：99.5%.
实施例16
将7g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇和水的混合溶剂中，两者比例为:3:1（v/v）,20°C下加入8.6g D-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体以约无水乙醇重结晶，再以40%的氢氧化钠调节pH至9.0-9.3，搅拌1小时，过滤，固体以10mL水洗涤，经95%乙醇重结晶，真空干燥得(-)-石杉碱甲。
产量：4.3g，HPLC纯度：99.5%(310nm)，光学纯度：99.5%.
实施例17
将7g(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇和水的混合溶剂中，两者比例为:2:1（v/v）,20°C下加入8.6gD-(-)-二苯甲酰酒石酸，搅拌1小时，过滤，固体以约无水乙醇重结晶，再以40%的氢氧化钠调节pH至10.0-10.3，搅拌1小时，过滤，固体以10mL水洗涤，经95%乙醇重结晶，真空干燥得(-)-石杉碱甲。
产量：4.2g，HPLC纯度：99.5%(310nm)，光学纯度：99.5%.
实施例18
石杉碱甲片剂举例如下：
处方：
Figure BDA00003512282000191
制法：将石杉碱甲在溶剂中充分溶解，搅拌均匀，成为-（-）石杉碱甲的分散液，喷加入已混合均匀辅料中，20目制粒后过筛整粒，干燥、加硬脂酸镁混合均匀，压片制成1000片。
实施例19
石杉碱甲口崩片举例如下：
处方
Figure BDA00003512282000201
制成1000片
制法：将石杉碱甲在溶剂中充分溶解，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，成为-（-）石杉碱甲的分散液，喷加入已混合均匀的交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、枸橼酸、甘露醇及阿司巴甜组成的辅料中，充分搅拌至均匀，加硬脂酸镁混合均匀，压片，即得。
实施例20
石杉碱甲胶囊剂制备方法如下：
处方：
Figure BDA00003512282000202
将(-)-石杉碱甲与溶剂经溶解成溶液，加入上述成分混合搅拌均匀，按湿法制粒法制粒后，过筛整粒，干燥、加微晶纤维素，装胶囊制成1000粒。
实施例21
石杉碱甲胶囊剂制备方法如下：
处方：
Figure BDA00003512282000203
Figure BDA00003512282000211
将(-)-石杉碱甲与溶剂经溶解成溶液，加入上述成分混合搅拌均匀，按湿法制粒法制粒后，过筛整粒，干燥、加微晶纤维素，装胶囊制成1000粒。
实施例22
石杉碱甲胶囊剂制备方法如下：
Figure BDA00003512282000212
将(-)-石杉碱甲与溶剂经溶解成溶液，加入上述成分混合搅拌均匀，按湿法制粒法制粒后，过筛整粒，干燥、加微晶纤维素，装胶囊制成1000粒。
实施例23
石杉碱甲滴丸剂制备方法如下：
处方：
(-)-石杉碱甲    0.05g
聚乙二醇4000    60.0g
稀盐酸、乙醇    适量
将(-)-石杉碱甲与溶剂经溶解成溶液，加入上述成分熔融混合搅拌均匀，于5-10℃液体石蜡或二甲基硅油下滴制成丸，擦油，干燥，制成1000丸。
实施例24
处方：
(-)-石杉碱甲    0.05g
聚乙二醇6000    60.0g
稀盐酸、乙醇    适量
取(-)-石杉碱甲与适量溶剂溶解均匀，加入已经融熔的聚乙二醇6000中混合，温度为60-90℃，融化并搅拌均匀后，移入滴丸机的滴灌中（保温70-90℃），滴入5-17℃的液状石蜡或甲基硅油中，取出滴丸，除去液状石蜡或甲基硅油，选丸，干燥，制得滴丸1000丸（丸重50-60mg）。
实施例25
冻干注射剂制备方法如下：
(-)-石杉碱甲  0.05%
甘露醇        50%
氯化钠        0.5%
其余为注射用水。（每单元瓶含-（-)石杉碱甲30-200μg)
取上述原辅料，加入注射用水适量，调节PH值至6-7使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5%活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例26
小容量注射剂制备方法如下：
(-)-石杉碱甲  0.05%
氯化钠        0.5%
其余为注射用水（每单元瓶含-（-)石杉碱甲30-200μg)
取上述原辅料，加入注射用水适量，调节PH值至5-7使溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5%活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，精滤、灌封到1-10ml安瓶、灭菌。
实施例27
大容量注射剂制备方法如下：
(-)-石杉碱甲  0.1%
氯化钠        0.5%
稀盐酸        适量
其余为注射用水（每单元瓶含-（-)石杉碱甲30-200μg)
取上述原辅料，加入注射用水适量，调节PH值至5-7使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5%活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，精滤、灌封到100-1000ml注射用容器中、灭菌。
实施例28
1）将(+)-石杉碱甲与手性酸成盐，得到(-)-石杉碱甲手性酸盐；
2）将(-)-石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-)-石杉碱甲。
其中步骤1）中所述手性酸为二苯甲酰酒石酸。所述成盐是将(+)-石杉碱甲与手性酸在溶剂中反应得到，其中，(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:0.5。其中所述溶剂选自：乙醇，反应条件如下：
将(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中，两者比例为1:5,混合均匀后加入手性酸，搅拌0.5小时，过滤，固体经重结晶，得(-)-石杉碱甲手性酸盐。
其中所述重结晶使用的溶剂选自：丙酮。
其中步骤2）所述脱盐，方法如下：
将(-)-石杉碱甲手性酸盐加入到水中，两者比例为1:2,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-9.3，析出结晶后，过滤，得到固体，经95%乙醇重结晶，干燥得(-)-石杉碱甲。
HPLC纯度：99.5%(310nm)，光学纯度：99.5%.
实施例29
1）将(+)-石杉碱甲与手性酸成盐，得到(-)-石杉碱甲手性酸盐；
2）将(-)-石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-)-石杉碱甲。
其中步骤1）中所述手性酸选自酒石酸。所述成盐是将(+)-石杉碱甲与手性酸在溶剂中反应得到，其中，(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:2。其中所述溶剂选自：乙酸。反应条件如下：
将(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中，两者比例为1:15,混合均匀后加入手性酸，搅拌2小时，过滤，固体经重结晶，得(-)-石杉碱甲手性酸盐。
其中所述重结晶使用的溶剂选自：乙醇。
其中步骤2）所述脱盐，方法如下：
将(-)-石杉碱甲手性酸盐加入到水中，两者比例为1:8,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-9.3，析出结晶后，过滤，得到固体，经95%乙醇重结晶，干燥得(-)-石杉碱甲。
HPLC纯度：99.6%(310nm)，光学纯度：99.5%.
实施例30
1）将(+)-石杉碱甲与手性酸成盐，得到(-)-石杉碱甲手性酸盐；
2）将(-)-石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-)-石杉碱甲。
其中步骤1）中所述手性酸选自苹果酸。所述成盐是将(+)-石杉碱甲与手性酸在溶剂中反应得到，其中，(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:1。其中所述溶剂选自：丙酮。反应条件如下：
将(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中，两者比例为1:10,混合均匀后加入手性酸，搅拌1小时，过滤，固体经重结晶，得(-)-石杉碱甲手性酸盐。
其中所述重结晶使用的溶剂选自：乙酸乙酯。其中步骤2）所述脱盐，方法如下：
将(-)-石杉碱甲手性酸盐加入到水中，两者比例为1:4,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-10.0，析出结晶后，过滤，得到固体，经95%乙醇重结晶，干燥得(-)-石杉碱甲。
HPLC纯度：99.5%(310nm)，光学纯度：99.5%.
实施例31
1）将(+)-石杉碱甲与手性酸成盐，得到(-)-石杉碱甲手性酸盐；
2）将(-)-石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-)-石杉碱甲。
其中步骤1）中所述手性酸选自扁桃酸。所述成盐是将(+)-石杉碱甲与手性酸在溶剂中反应得到，其中，(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:0.8。其中所述溶剂选自：四氢呋喃。
反应条件如下：
将(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中，两者比例为1:8,混合均匀后加入手性酸，搅拌1.5小时，过滤，固体经重结晶，得(-)-石杉碱甲手性酸盐。
其中所述重结晶使用的溶剂选自：水。其中步骤2）所述脱盐，方法如下：
将(-)-石杉碱甲手性酸盐加入到水中，两者比例为1:6,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-9.3，析出结晶后，过滤，得到固体，经95%乙醇重结晶，干燥得(-)-石杉碱甲。
HPLC纯度：99.9%(310nm)，光学纯度：99.8%.
实施例32
1）将(+)-石杉碱甲与手性酸成盐，得到(-)-石杉碱甲手性酸盐；
2）将(-)-石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-)-石杉碱甲。
其中步骤1）中手性酸选自樟脑磺酸。所述成盐是将(+)-石杉碱甲与手性酸在溶剂中反应得到，其中，(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:1.5。其中所述溶剂选自：丙酮和水的混合溶剂，丙酮和水的比例为1:1。反应条件如下：
将(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中，两者比例为1:10,混合均匀后加入手性酸，搅拌1小时，过滤，固体经重结晶，得(-)-石杉碱甲手性酸盐。
其中所述重结晶使用的溶剂选自：丙酮，乙醇，乙酸乙酯，水中的一种或多种混合溶剂。其中步骤2）所述脱盐，方法如下：
将(-)-石杉碱甲手性酸盐加入到水中，两者比例为1:4,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-9.3，析出结晶后，过滤，得到固体，经95%乙醇重结晶，干燥得(-)-石杉碱甲。
HPLC纯度：99.5%(310nm)，光学纯度：99.5%.
实施例33
1）将(+)-石杉碱甲与手性酸成盐，得到(-)-石杉碱甲手性酸盐；
2）将(-)-石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-)-石杉碱甲。
其中步骤1）中手性酸选自樟脑磺酸。所述成盐是将(+)-石杉碱甲与手性酸在溶剂中反应得到，其中，(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:1.5。其中所述溶剂选自：丙酮和水的混合溶剂，丙酮和水的比例为5:1。反应条件如下：
将(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中，两者比例为1:10,混合均匀后加入手性酸，搅拌1小时，过滤，固体经重结晶，得(-)-石杉碱甲手性酸盐。
其中所述重结晶使用的溶剂选自：丙酮，乙醇，乙酸乙酯，水中的一种或多种混合溶剂。其中步骤2）所述脱盐，方法如下：
将(-)-石杉碱甲手性酸盐加入到水中，两者比例为1:4,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-10.0，析出结晶后，过滤，得到固体，经95%乙醇重结晶，干燥得(-)-石杉碱甲。
HPLC纯度：99.5%(310nm)，光学纯度：99.5%.
实施例34
1）将(+)-石杉碱甲与手性酸成盐，得到(-)-石杉碱甲手性酸盐；
2）将(-)-石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-)-石杉碱甲。
其中步骤1）中手性酸选自樟脑磺酸。所述成盐是将(+)-石杉碱甲与手性酸在溶剂中反应得到，其中，(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:1.5。其中所述溶剂选自：乙醇和水的混合溶剂，乙醇和水的比例为1:1。反应条件如下：
将(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中，两者比例为1:10,混合均匀后加入手性酸，搅拌1小时，过滤，固体经重结晶，得(-)-石杉碱甲手性酸盐。
其中所述重结晶使用的溶剂选自：丙酮，乙醇，乙酸乙酯，水中的一种或多种混合溶剂。其中步骤2）所述脱盐，方法如下：
将(-)-石杉碱甲手性酸盐加入到水中，两者比例为1:4,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-10.0，析出结晶后，过滤，得到固体，经95%乙醇重结晶，干燥得(-)-石杉碱甲。
HPLC纯度：99.5%(310nm)，光学纯度：99.5%.
实施例35
1）将(+)-石杉碱甲与手性酸成盐，得到(-)-石杉碱甲手性酸盐；
2）将(-)-石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-)-石杉碱甲。
其中步骤1）中手性酸选自樟脑磺酸。所述成盐是将(+)-石杉碱甲与手性酸在溶剂中反应得到，其中，(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:1.5。其中所述溶剂选自：乙醇和水的混合溶剂，乙醇和水的比例为5:1。反应条件如下：
将(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在溶剂中，两者比例为1:10,混合均匀后加入手性酸，搅拌1小时，过滤，固体经重结晶，得(-)-石杉碱甲手性酸盐。
其中所述重结晶使用的溶剂选自：丙酮，乙醇，乙酸乙酯，水中的一种或多种混合溶剂。其中步骤2）所述脱盐，方法如下：
将(-)-石杉碱甲手性酸盐加入到水中，两者比例为1:4,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-10.0，析出结晶后，过滤，得到固体，经95%乙醇重结晶，干燥得(-)-石杉碱甲。
HPLC纯度：99.5%(310nm)，光学纯度：99.5%.
实施例36
将(+)-石杉碱甲悬浮在丙酮/水的混合溶剂中，其中溶剂丙酮和水的比例为1:1（v:v）。(+)-石杉碱甲和溶剂的重量比例为1:5，然后加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸使成盐，(+)-石杉碱甲和手性酸的摩尔比为1:0.5，成盐后，经过滤、洗涤、干燥得到(-)-石杉碱甲手性酸盐，将该盐加入到水中，两者重量比例为1:2,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-10.0，析出结晶后，过滤，得到固体，经干燥得(-)-石杉碱甲，产物回收率大于70%，光学纯度大于99.5%，化学纯度大于99.5%。
实施例37
将(+)-石杉碱甲悬浮在丙酮/水的混合溶剂中，其中溶剂丙酮和水的比例为5:1（v:v）。(+)-石杉碱甲和溶剂的重量比例为1:15，然后加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸使成盐，(+)-石杉碱甲和手性酸的摩尔比为1:2，成盐后，经过滤、洗涤、干燥得到(-)-石杉碱甲手性酸盐，将该盐加入到水中，两者重量比例为1:8,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-10.0，析出结晶后，过滤，得到固体，经干燥得(-)-石杉碱甲，产物回收率大于70%，光学纯度大于99.5%，化学纯度大于99.5%。
实施例38
将(+)-石杉碱甲悬浮在乙醇/水的混合溶剂中，其中溶剂乙醇和水的比例为1:1（v:v）。(+)-石杉碱甲和溶剂的重量比例为1:5，然后加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸使成盐，(+)-石杉碱甲和手性酸的摩尔比为1:0.5，成盐后，经过滤、洗涤、干燥得到(-)-石杉碱甲手性酸盐，将该盐加入到水中，两者重量比例为1:2,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-10.0，析出结晶后，过滤，得到固体，经干燥得(-)-石杉碱甲，产物回收率大于70%，光学纯度大于99.5%，化学纯度大于99.5%。
实施例39
将(+)-石杉碱甲悬浮在乙醇/水的混合溶剂中，其中溶剂乙醇和水的比例为5:1（v:v）。(+)-石杉碱甲和溶剂的重量比例为1:15，然后加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸使成盐，(+)-石杉碱甲和手性酸的摩尔比为1:2，成盐后，经过滤、洗涤、干燥得到(-)-石杉碱甲手性酸盐，将该盐加入到水中，两者重量比例为1:8,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-10.0，析出结晶后，过滤，得到固体，经干燥得(-)-石杉碱甲，产物回收率大于70%，光学纯度大于99.5%，化学纯度大于99.5%。
实施例40
将(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇/水混合溶剂中，乙醇和水的比例为2.5:1（v:v）(+)-石杉碱甲和溶剂的重量比例为1:10，然后加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸使成盐，(+)-石杉碱甲和手性酸的摩尔比为1:1，搅拌1小时，过滤，固体经无水乙醇重结晶，得(-)-石杉碱甲（D）-二苯甲酰酒石酸盐。将(-)-石杉碱甲（D）-二苯甲酰酒石酸盐加入到水中，两者重量比例为1:4，以40%氢氧化钠水溶液调节pH至9.0-9.3，过滤，固体真空干燥得(-)-石杉碱甲。
产物回收率大于90%，光学纯度大于99.8%，化学纯度大于99.8%。

Claims (10)

1.一种(-)-石杉碱甲的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤： 
1）将(+)-石杉碱甲与手性酸成盐，得到(-)-石杉碱甲手性酸盐； 
2）将(-)-石杉碱甲手性酸盐脱盐得到(-)-石杉碱甲； 
其中步骤1）中所述手性酸选自：（D）-二苯甲酰酒石酸、（D）-酒石酸、（D）-苹果酸、（D）-扁桃酸和（D）-樟脑磺酸；步骤1）所述成盐是将(+)-石杉碱甲与手性酸在溶剂中反应得到，其中所述溶剂选自：丙酮和水、乙醇和水的混合溶剂。 
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，其中步骤1）中所述手性酸选自：（D）-二苯甲酰酒石酸；步骤1）中所述溶剂选自：丙酮和水、乙醇和水的混合溶剂，其中，丙酮和水的比例为1:1-5:1；乙醇和水的比例为1:1-5:1，(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:0.5至1:2。 
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，其中，丙酮和水的比例为1:1-3:1；乙醇和水的比例为1:1-3:1，(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:0.75至1:1.5。 
4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，其中，丙酮和水的比例为1:1；乙醇和水的比例为1:1，(+)-石杉碱甲和手性酸摩尔比范围为1:0.8-0.9。 
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下： 
将(+)-石杉碱甲悬浮在丙酮/水或乙醇/水的混合溶剂中，其中溶剂丙酮和水的比例为1:1-5:1，乙醇和水的比例为1:1-5:1，(+)-石杉碱甲和溶剂的重量比例为1:5-1:15，然后加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸使成盐，(+)-石杉碱甲和D-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:0.5至1:2，成盐后，经过滤、洗涤、干燥得到(-)-石杉碱甲手性酸盐，将该盐加入到水中，两者重量比例为1:2-1:8,混合均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH到：9.0-9.3，析出结晶后，过滤，得到固体，经干燥得(-)-石杉碱甲。 
6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤如下： 
将(+)-石杉碱甲非对映体混合物悬浮在乙醇/水混合溶剂中，乙醇和水的比例为2.5:1(+)-石杉碱甲和溶剂的重量比例为1:10，然后加入D-(-)-二苯甲酰酒石酸使成盐，(+)-石杉碱甲和D-(-)-二苯甲酰酒石酸的摩尔比为1:1，搅拌1小时，过滤，固体经无水乙醇重结晶，得(-)-石杉碱甲（D）-二苯甲酰酒石酸盐。将(-)-石杉碱甲（D）-二苯甲酰酒石酸盐加入到水中，两者重量比例为1:4，以40%氢氧化钠水溶液调节pH至 9.0-9.3，过滤，固体真空干燥得(-)-石杉碱甲。 
7.石杉碱甲手性酸盐，选自： 
(+)-石杉碱甲（D）-二苯甲酰酒石酸盐， 
(+)-石杉碱甲（D）-酒石酸盐， 
(+)-石杉碱甲（D）-苹果酸盐， 
(+)-石杉碱甲（D）-扁桃酸盐， 
(+)-石杉碱甲（D）-樟脑磺酸盐， 
(-)-石杉碱甲（D）-二苯甲酰酒石酸盐， 
(-)-石杉碱甲（D）-酒石酸盐， 
(-)-石杉碱甲（D）-苹果酸盐， 
(-)-石杉碱甲（D）-扁桃酸盐， 
(-)-石杉碱甲（D）-樟脑磺酸盐。 
8.权利要求7的石杉碱甲手性酸盐在制备(-)-石杉碱甲中应用。 
9.一种(-)-石杉碱甲的纯品，其特征在于， 
1)用权利要求1的方法制备，其含量大于99.5%； 
2)用权利要求1的方法制备,其中杂质I的含量在0.01%至0.03%之间. 
Figure FDA00003512281900021
杂质I。 
10.一种含有(-)-石杉碱甲的药物制剂，其特征在于，其中所述的(-)-石杉碱甲用权利要求1的方法制备；所述药物制剂选自：片剂,胶囊剂，颗粒剂，滴丸剂，口服液和注射剂；所述制剂有提高学习、记忆效率，修复神经元损伤的功能，具有治疗重症肌无力，精神分裂症，老年痴呆，良性记忆障碍的作用，特别是对老年性健忘症和老年痴呆症有效,对少儿记忆提高有效。 
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