CN113402390B - 一种阿司匹林药物共晶体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物共晶技术领域，具体公开阿司匹林药物共晶体及其制备方法和应用。所述阿司匹林药物共晶体包括摩尔比为1:1的阿司匹林和川芎嗪。其制备方法包括如下步骤：将阿司匹林和川芎嗪加入乙腈中，搅拌混合均匀，过滤，收集粉末，干燥，得所述阿司匹林药物共晶体。本发明通过阿司匹林与川芎嗪形成共晶，同时解决了阿司匹林胃中溶解度差、溶出速率慢，以及川芎嗪易升华的问题，解决了阿司匹林和川芎嗪对胃黏膜刺激大的问题，提高了两者的生物利用度，可用于开发成多种制剂，用于作为抗凝血、抗血栓、预防或治疗心血管疾病的新型药物，具有较高的应用前景。

Description

一种阿司匹林药物共晶体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物共晶技术领域，尤其涉及一种阿司匹林药物共晶体及其制备方法和应用。
背景技术
阿司匹林(Aspirin，ASA)，是一类非甾体抗炎药，最初被广泛用于解热、镇痛、抗炎，效果显著。后经科学家们研究发现，阿司匹林还可以抑制血小板的凝聚，因此，可以作为抗血栓药物。低剂量的阿司匹林在预防不良心血管事件的发生中起着至关重要的作用，特别是在有心血管疾病的患者中作用明显。但是，由于胃液中的pH较低阻碍了阿司匹林的溶解，因此，阿司匹林在胃液条件下的溶解性较差，导致不溶性颗粒在胃中聚集，这些不溶性聚集体会对胃黏膜造成损害，从而导致出现胃炎和消化性溃疡等问题，且导致阿司匹林的生物利用度降低。
药物共晶是指药物活性组分(API)与共晶形成物(CCF)以一定比例，通过分子间非共价相互作用力形成的晶体。选择合适的共晶形成物与药物活性组分API形成共晶体，往往可以在很大程度上改善药物的各种理化性质和药学性质。但是，并非任意药物都可以形成共晶体，共晶形成物的选择至关重要，且共晶体的制备方法也会对API的理化性质和药学性质产生重要影响。目前还没有公开任何阿司匹林共晶体药物及其相应的制备方法。
发明内容
针对现有技术中阿司匹林药物在胃中的溶解性差，药效不能得到充分发挥以及损伤胃黏膜等问题，本发明提供一种阿司匹林药物共晶体及其制备方法和应用。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
一种阿司匹林药物共晶体，包括摩尔比为1:1的阿司匹林和川芎嗪。
本发明提供了一种由阿司匹林和川芎嗪两种药物活性组分通过氢键作用力结合形成的药物共晶体，不但提高了阿司匹林原料药在酸性条件下的溶解度和溶出速率，减少了胃中阿司匹林聚集体的形成，从而减少了其与胃黏膜的接触，降低了对胃的损伤，同时还显著降低了川芎嗪的升华性，改善其在机体内的吸收利用度。本发明提供的阿司匹林-川芎嗪共晶体既保留了两种活性组分本身的药理性质，又可以改善药物稳定性、溶解度等理化性质，具有更稳定的物理化学性质，能够有效的促进药物吸收，从而提高生物利用度，抗凝血和抗血栓效果明显增强，是一种有较高应用前景的抗血小板凝集、抗血栓及预防、治疗心血管疾病的新型药物。
川芎嗪(Ligustrazine，TMP)为伞形科蒿木属植物川芎根茎中主要活性生物碱，具有活血化瘀，扩张血管，增加冠状动脉和脑血管血流，改善微循环，抗血小板凝集和血栓形成等作用，是国内缺血性脑血管病的常用药物。但川芎嗪本身易升华、难溶于水，且口服剂型对胃黏膜刺激大，首过效应明显，生物利用度低，临床患者使用顺应性欠佳。本发明通过阿司匹林(ASA)与川芎嗪(TMP)形成共晶，同时解决了阿司匹林胃中溶解度差、溶出速率慢，以及川芎嗪易升华的问题，解决了阿司匹林和川芎嗪对胃黏膜刺激大的问题，提高了两者的生物利用度。
优选的，所述阿司匹林药物共晶体在2θ＝12.5°±0.2°、13.0°±0.2°、14.0°±0.2°、14.37°±0.2°、17.3°±0.2°、20.0°±0.2°、23.5°±0.2°、24.7°±0.2°、25.5°±0.2°、26.4°±0.2°处具有特征衍射峰。
优选的，所述阿司匹林药物共晶体还在2θ＝7.2°±0.2°、9.9°±0.2°、11.2°±0.2°、15.7°±0.2°、16.6°±0.2°、18.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.9°±0.2°、22.5°±0.2°、25.1°±0.2°、27.8°±0.2°、28.3°±0.2°、29.7°±0.2°、30.0°±0.2°、33.5°±0.2°、34.6°±0.2°处具有特征衍射峰。
优选的，所述阿司匹林药物共晶体为单斜晶系的I2/a空间群，晶胞参数为
Figure BDA0003174086700000031
α＝γ＝90°，β＝102.143°。
本发明还提供一种阿司匹林药物共晶体的制备方法，包括如下步骤：将阿司匹林和川芎嗪加入溶剂中，搅拌混合均匀，过滤，收集粉末，干燥，得所述阿司匹林药物共晶体。
本发明所提供的阿司匹林-川芎嗪共晶体的制备方法简单，操作条件温和，不易形成水合物和溶剂化物，适合规模化工业生产，具有较高的推广价值。
优选的，每毫升溶剂中加入360mg-721mg阿司匹林和272mg-545mg川芎嗪。
优选的，所述搅拌的温度为15℃-30℃，搅拌转速为200rpm-300rpm，搅拌时间为8h-24h。
优选的，所述溶剂为乙腈。
可选的，干燥方式为将过滤所得的固体粉末置于通风橱中自然放置挥干溶剂。
优选的反应条件有利于形成结晶度高、晶型稳定性好的阿司匹林-川芎嗪共晶体。
本发明还提供了一种药物组合物，含有有效剂量的上述任一项的阿司匹林药物共晶体和药学上可接受的载体。
药学上可接受的载体包括本领域已知的可用于药物制剂中的载体、稀释剂、润湿剂、乳化剂、粘合剂、包衣剂、填充剂、助流剂、润滑剂、崩解剂或pH缓冲物等。
优选的，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释制剂或控释制剂。
本发明提供的阿司匹林-川芎嗪共晶体可以制成多种剂型，如片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸等，也可以制成缓释制剂、控释制剂。按照本领域剂型的常规方法制备即可。
本发明还提供了上述任一项所述的阿司匹林药物共晶体或上述任一项所述的药物组合物在制备抗血小板聚集药物、抗血栓药物、以及预防或治疗心血管疾病药物中的应用。
本发明提供的阿司匹林-川芎嗪共晶体稳定性良好、溶解度高，可用于开发成多种制剂，用于作为抗凝血、抗血栓、预防或治疗心血管疾病的新型药物，具有较高的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1中制备的阿司匹林-川芎嗪共晶体的粉末X射线衍射图；
图2为阿司匹林的粉末X射线衍射图；
图3为川芎嗪的粉末X射线衍射图；
图4为本发明实施例1中制备的阿司匹林-川芎嗪共晶体的扫描电子显微镜(SEM)图；
图5为阿司匹林的扫描电子显微镜(SEM)图；
图6为川芎嗪的扫描电子显微镜(SEM)图；
图7为本发明实施例1中制备的阿司匹林-川芎嗪共晶体的不对称单元结构示意图；
图8为本发明实施例1中制备的阿司匹林-川芎嗪共晶体的由不对称单元结构形成的一维链状结构示意图；
图9为本发明实施例1中制备的阿司匹林-川芎嗪共晶体的一维链状结构形成的二维结构示意图；
图10为本发明实施例1中制备的阿司匹林-川芎嗪共晶体的一维链状结构形成的三维结构示意图；
图11为本发明实施例1制备的阿司匹林-川芎嗪共晶体、阿司匹林和川芎嗪的差示扫描量热分析(DSC)图；
图12为本发明实施例1制备的阿司匹林-川芎嗪共晶体、阿司匹林和川芎嗪的热重分析(TG)图；
图13为本发明实施例1制备的阿司匹林-川芎嗪共晶体、阿司匹林和川芎嗪的红外光谱分析(FT-IR)图；
图14为本发明实施例1制备的阿司匹林-川芎嗪共晶体、阿司匹林和川芎嗪的重量升华图；
图15为本发明实施例1制备的阿司匹林-川芎嗪共晶体、阿司匹林和川芎嗪在pH1.2的盐酸缓冲液中固有溶出速率图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
本实施例提供一种阿司匹林-川芎嗪共晶体，制备方法包括如下步骤：
称取720.6mg的阿司匹林(分子量180.16)和544.8mg的川芎嗪(分子量136.2)，加入试管中，加入1mL乙腈，在25℃、200r/min的条件下，搅拌24h，然后采用滤纸过滤，将得到的固体粉末在通风橱中放置挥干溶剂，得阿司匹林-川芎嗪共晶体。
实施例2
本实施例提供一种阿司匹林-川芎嗪共晶体，制备方法包括如下步骤：
称取1441.2mg的阿司匹林(分子量180.16)和1089.6mg的川芎嗪(分子量136.2)，加入试管中，加入2mL乙腈，在20℃、250r/min的条件下，搅拌24h，然后采用滤纸过滤，将得到的固体粉末在通风橱中放置挥干溶剂，得阿司匹林-川芎嗪共晶体。
实施例3
本实施例提供一种阿司匹林-川芎嗪共晶体，制备方法包括如下步骤：
称取720.6mg的阿司匹林(分子量180.16)和544.8mg的川芎嗪(分子量136.2)，加入试管中，加入1mL乙腈，在30℃、300r/min的条件下，搅拌24h，然后采用滤纸过滤，将得到的固体粉末在通风橱中放置挥干溶剂，得阿司匹林-川芎嗪共晶体。
实施例4
本实施例提供一种阿司匹林-川芎嗪共晶体，制备方法包括如下步骤：
称取720.6mg的阿司匹林(分子量180.16)和544.8mg的川芎嗪(分子量136.2)，加入试管中，加入1mL乙腈，在15℃、200r/min的条件下，搅拌30h，然后采用滤纸过滤，将得到的固体粉末在通风橱中放置挥干溶剂，得阿司匹林-川芎嗪共晶体。
实施例5
本实施例提供一种阿司匹林-川芎嗪共晶体，制备方法包括如下步骤：
称取360mg的阿司匹林(分子量180.16)和272mg的川芎嗪(分子量136.2)，加入试管中，加入1mL乙腈，在30℃、300r/min的条件下，搅拌8h，然后采用滤纸过滤，将得到的固体粉末在通风橱中放置挥干溶剂，得阿司匹林-川芎嗪共晶体。
对比例1
称取180.2mg的阿司匹林(分子量180.16)和136.2mg的川芎嗪(分子量136.2)，加入试管中，加入1mL乙腈，在25℃、200r/min的条件下，搅拌24h，溶液澄清，无白色固体粉末形成，即未得阿司匹林-川芎嗪共晶体。
试验例
1.样品测定和结构表征
对实施例1制备的阿司匹林-川芎嗪共晶(ASA-TMP)进行测定和结构表征，具体方法如下：
1.1粉末X射线衍射
粉末X射线衍射(PXRD)采用德国布鲁克D8 Advance X射线衍射仪。测定条件：光源为Cu Kα(波长
Figure BDA0003174086700000071
)，控制仪器电压为40kV，电流为40mA，测试步长设为0.02°，测试速度为每步0.1s，扫描范围为3°-35°，测试温度为室温。
实施例1所得的阿司匹林-川芎嗪共晶体的粉末X射线衍射图如图1所示。阿司匹林-川芎嗪共晶体的X射线粉末衍射在衍射角度2θ＝7.2°±0.2°、9.9°±0.2°、11.2°±0.2°、12.5°±0.2°、13.0°±0.2°、14.0°±0.2°、14.37°±0.2°、15.7°±0.2°、16.6°±0.2°、17.3°±0.2°、18.7°±0.2°、20.0°±0.2°、21.0°±0.2°、21.9°±0.2°、22.5°±0.2°、23.5°±0.2°、24.7°±0.2°、25.1°±0.2°、25.5°±0.2°、26.4°±0.2°、27.8°±0.2°、28.3°±0.2°、29.7°±0.2°、30.0°±0.2°、33.5°±0.2°、34.6°±0.2°处具有特征衍射峰。
利用同样条件测试的阿司匹林(ASA)的粉末X射线衍射图，如图2所示。
利用同样条件测试的川芎嗪(TMP)的粉末X射线衍射图，如图3所示。
对比图1、图2、图3可得出，实施例1中制得的产物为一种新的结晶性物质，即阿司匹林-川芎嗪共晶体。
1.2扫描电子显微镜分析(SEM)
将实施例1制备得到的阿司匹林-川芎嗪共晶体样品粘在导电胶带上进行喷金，在5kV电压下拍摄的放大5000倍的扫描电子显微镜照片，如图4所示。
利用同样条件拍摄的阿司匹林放大2000倍的扫描电子显微镜照片，如图5所示。
利用同样条件拍摄的川芎嗪放大500倍的扫描电子显微镜照片，如图6所示。
对比图4、图5、图6可看出，阿司匹林为条状聚集，川芎嗪为不规则块状，阿司匹林-川芎嗪共晶为棱角分明的块状。
1.3单晶X射线衍射(SXRD)
将实施例1制备得到的阿司匹林-川芎嗪共晶体样品置于单晶X射线衍射仪样品装置处，测试温度150K，Cu Kα射线衍射
Figure BDA0003174086700000082
管压20kV，电流5mA。采集的单晶数据使用CrysAlisPRO程序进行晶胞细化和数据简化。该结构用Olex2程序解析并精修，用全矩阵最小二乘法在F2上进行优化，所有非氢原子都用各向异性位移参数进行了细化。所有氢原子都放置在具有固定各向同性热参数的计算位置。最后通过Mercury 4.2.0软件绘制晶体结构。
ASA-TMP的单晶结构分析显示，该共晶属于单斜晶系的I2/a空间群，晶胞参数为
Figure BDA0003174086700000081
α＝γ＝90°，β＝102.143°。阿司匹林-川芎嗪共晶体的不对称单元结构示意图如图7所示，不对称单元中有一个阿司匹林分子和一个川芎嗪分子，阿司匹林分子和川芎嗪分子之间以较强的氢键(O4-H4…N1)作用力连接成一个二聚体结构。相邻的二聚体通过π-π堆积和范德华力形成一维链状结构，如图8所示。一维链通过范德华力堆积成二维和三维结构，如图9和10所示。
1.4差示扫描量热分析(DSC)
对阿司匹林、川芎嗪和实施例1制备得到的阿司匹林-川芎嗪共晶体进行差示扫描量热分析(DSC)。
使用差示扫描量热分析仪(美国TA公司SDT Q600)进行测定，分别将约5mg样品放置于铝盘中，盖上铝盖，在氮气的保护下，氮气流速为50mL/min，由40℃升温至250℃，升温速度为10℃/min，得到的差示扫描量热分析图如图11所示。
由图11结果显示：阿司匹林在144.2℃处有一个吸热峰，说明其熔点约为144.2℃。川芎嗪在88.3℃处有一个尖锐的吸热峰，说明其熔点约为88.3℃。阿司匹林-川芎嗪共晶体在95.3℃处有一个尖锐的吸热峰，说明其熔点为95.3℃，更说明此物质为单一晶相。
1.5热重分析(TG)
对阿司匹林、川芎嗪和实施例1制备得到的阿司匹林-川芎嗪共晶体进行热重分析(TG)。
使用热重分析仪(美国TA公司SDT Q600)进行测定，分别将约5mg样品放置于铝盘中，盖上铝盖，在氮气的保护下，氮气流速为50mL/min，由40℃升温至250℃，升温速度为10℃/min。得到的热重分析如图12所示。
图12的TG图显示，川芎嗪在熔点之前，由于升华作用会有一定程度的失重，当到达熔点后失重加快直至完全失重。阿司匹林在熔点之后开始失重，阿司匹林-川芎嗪共晶在熔点前无失重，说明改善了川芎嗪易升华的缺陷，温度到达熔点之后开始失重。
1.6红外光谱分析(FT-IR)
对阿司匹林、川芎嗪和实施例1制备得到的阿司匹林-川芎嗪共晶体进行红外光谱分析(FT-IR)。
使用红外光谱仪Nicolet iS5(美国赛默飞尼高力iS5红外光谱仪)进行红外光谱采集，采集范围为400-4000cm-1，分辨率为2cm-1，每个样品扫描64次。红外光谱分析结果如图13所示，阿司匹林在3487.04cm-1处为羧基上的羟基的吸收峰，川芎嗪在1411.34cm-1处为C＝N吸收峰，而阿司匹林-川芎嗪共晶在这两处的吸收峰均消失，提示这里有O4-H4…N1的形成。
1.7升华性研究
对阿司匹林、川芎嗪和实施例1制备得到的阿司匹林-川芎嗪共晶体进行升华性研究。
本研究比较了阿司匹林、川芎嗪和实施例1制备得到的阿司匹林-川芎嗪共晶体的升华特性。首先将锡箔纸裁成重量相近的几份，叠成大小均一的锡箔纸盘，将空的锡箔纸盘进行称重并记录。然后分别称取适量的阿司匹林、川芎嗪和阿司匹林-川芎嗪共晶体各6份，平铺于锡箔纸盘中，放于25℃常压恒湿的条件下，在0h、1h、2h、3h、4h、24h分别称量每个样品的重量，记录样品的减重情况，并计算减重百分比，用其平均值来评估该时间点时该样品减失的重量占原有重量的百分比。
结果如图14所示，阿司匹林在24h时基本不减失重量，川芎嗪在24h时减重达到50.24％，而阿司匹林-川芎嗪共晶体在24h减重仅为8.50％，说明在常温下阿司匹林-川芎嗪共晶体显著改善了川芎嗪易升华的特性。
1.8固有溶出速率的测定
对阿司匹林、川芎嗪和实施例1制备得到的阿司匹林-川芎嗪共晶体进行固有溶出速率测定。
将约300mg的阿司匹林(ASA)、川芎嗪(TMP)、阿司匹林-川芎嗪共晶体(ASA-TMP)样品分别压片。将各片分别置于500mL pH1.2的盐酸缓冲液中，转速为100rpm，温度为37℃，分别在2min、5min、10min、15min、20min、30min、45min取出1mL溶出介质，并补充等体积新鲜介质。分别测定药物的浓度，每组实验平行三次。
结果如表1和图15所示，TMP原料药在pH1.2的盐酸缓冲液中溶出速率较高，在20min内线性良好；ASA原料和ASA-TMP共晶体在45min内线性良好。共晶中的ASA相比于原料药ASA，固有溶出速率提高了约28％。ASA在胃中的溶出速率提高可以减少药物颗粒与胃黏膜的接触，降低胃损伤。
表1
Figure BDA0003174086700000111
1.9药代动力学试验
对阿司匹林、川芎嗪和实施例1制备得到的阿司匹林-川芎嗪共晶体进行药代动力学试验。
将15只SPF大鼠(250±10g)随机分为三组(n＝5)，实验前禁食，将各组药物均匀悬浮于羧甲基纤维素钠中灌胃给药，给药剂量为ASA组(66.14mg/kg)，TMP组(50mg/kg)，ASA-TMP共晶组(116.14mg/kg)。自给药后不同时间点从眼眶采血400-500μL。血样以6000rpm离心10min，取上清液，采用蛋白质沉淀法进行处理，以12000rpm离心10min，取上清液，过滤，采用高效液相色谱进行分析。由于ASA进入体内后快速代谢为水杨酸(SA)，因此采用SA的血药浓度反应ASA的水平。药代动力学参数见表2。结果显示共晶中SA的达峰时间显著延长，药时曲线下面积增大了14.73％，共晶中的TMP达峰浓度和药时曲线下面积分别是TMP组的4.15倍和5.09倍。结果表明制成共晶后ASA和TMP的生物利用度均有不同程度地提高。
表2 ASA、TMP、ASA-TMP的药动学参数
Figure BDA0003174086700000112
Figure BDA0003174086700000121
注：SA之间比较，*P＜0.01表示差异极显著；TMP之间比较，#P＜0.01表示差异极显著。
2.药效学试验
对阿司匹林、川芎嗪和实施例1制备得到的阿司匹林-川芎嗪共晶进行药效学试验。
动物分组及给药：将36只SPF雄性大鼠(250±10g)随机分为六组，每组6只：①0.5％CMC-Na组；②ASA组(20.83mg kg-1)；③TMP组(15.75mg kg-1)；④ASA和TMP物理混合物组(36.58mg kg-1)；⑤ASA-TMP共晶低剂量组(18.29mg kg-1)；⑥ASA-TMP共晶高剂量组(36.58mg kg-1)。给大鼠口服给药，每天一次，连续七天。
对大鼠凝血时间的影响：最后一次灌胃结束1h后，用微量采血管眼眶采血，滴在载玻片上，立即用秒表记时，每隔20s用大头针自血滴边缘向中间轻挑一次，当有血丝挑起时停止记时，记录凝血时间。结果如表3所示，实验结果显示：物理混合物组和两个共晶组的凝血时间比ASA组和TMP组凝血时间明显延长(P<0.01)，并且相同剂量的共晶组凝血时间比物理混合物组延长了34.66％，低剂量的共晶组凝血时间比物理混合物组延长了17.22％，表明共晶组的抗凝血效果良好，且明显优于物理混合物组。
表3 ASA、TMP、ASA-TMP对大鼠凝血时间的影响
组别 给药剂量(mg/kg) 凝血时间(s)
CMC-Na组 - 50.25±9.32<sup>#</sup>
ASA组 20.83 86.25±22.91<sup>*#</sup>
TMP组 15.75 91.00±14.49<sup>*#</sup>
物理混合物组 36.58 113.25±28.14<sup>*</sup>
共晶低剂量组 18.29 132.75±12.25<sup>*</sup>
共晶高剂量组 36.58 152.5±28.97<sup>*#</sup>
注：与CMC-Na组比较：*代表差异显著(P<0.05)；与物理混合物组比较：#代表差异显著(P<0.05)。
对大鼠尾血栓形成的影响：
大鼠眼眶采血结束后，立即向大鼠腹腔注射κ-卡拉胶(20mg/kg)。在κ-卡拉胶注射24h和48h后用钢尺测量大鼠尾部血栓长度并记录，统计大鼠的黑尾数量并计算黑尾率。
结果如表4所示，实验结果表明：在造模24h和48h时，CMC-Na组与ASA组黑尾率均达到100％，TMP组与物理混合物组黑尾率为83％，而共晶组黑尾率只有50％，比物理混合物的黑尾率降低了33个百分点，表明ASA-TMP共晶抑制大鼠尾血栓的作用明显优于单用组和两药的物理混合物组。
表4 ASA、TMP、ASA-TMP对大鼠黑尾率的影响
Figure BDA0003174086700000131
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种阿司匹林药物共晶体，其特征在于，所述阿司匹林药物共晶体包括摩尔比为1:1的阿司匹林和川芎嗪；
所述阿司匹林药物共晶体为单斜晶系的I2/a空间群，晶胞参数为a=14.4610(5) Å，b=9.5034(4) Å，c=24.8401(9) Å，α=γ=90°，β=102.143°。
2.如权利要求1所述的阿司匹林药物共晶体，其特征在于，所述阿司匹林药物共晶体在2θ=12.5°±0.2°、13.0°±0.2°、14.0°±0.2°、14.37°±0.2°、17.3°±0.2°、20.0°±0.2°、23.5°±0.2°、24.7°±0.2°、25.5°±0.2°、26.4°±0.2°处具有特征衍射峰。
3.如权利要求1所述的阿司匹林药物共晶体，其特征在于，所述阿司匹林药物共晶体还在2θ=7.2°±0.2°、9.9°±0.2°、11.2°±0.2°、15.7°±0.2°、16.6°±0.2°、18.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.9°±0.2°、22.5°±0.2°、25.1°±0.2°、27.8°±0.2°、28.3°±0.2°、29.7°±0.2°、30.0°±0.2°、33.5°±0.2°、34.6°±0.2°处具有特征衍射峰。
4.权利要求1-3任一项所述的阿司匹林药物共晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将阿司匹林和川芎嗪加入溶剂中，搅拌混合均匀，过滤，收集粉末，干燥，得所述阿司匹林药物共晶体；
其中，所述溶剂为乙腈，每毫升溶剂中加入360mg-721mg阿司匹林和272mg-545mg川芎嗪。
5.如权利要求4所述的阿司匹林药物共晶体的制备方法，其特征在于，所述搅拌的温度为15℃-30℃，搅拌转速为200rpm-300rpm，搅拌时间为8h-30h。
6.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-3中任一项所述的阿司匹林药物共晶体和药学上可接受的载体。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释制剂或控释制剂。
8.权利要求1-3任一项所述的阿司匹林药物共晶体或权利要求6-7任一项所述的药物组合物在制备抗血小板聚集药物、抗血栓药物、以及预防或治疗心血管疾病药物中的应用。
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