CN112345683A - Lc-ms同时测定血浆中川芎嗪与阿司匹林 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了LC‑MS同时测定血浆中川芎嗪与阿司匹林，涉及医药技术领域，包括通过十八烷基键合硅胶填料的色谱柱，液相流速为0.6ml/min‑1.4ml/min，流动相由甲醇与甲酸水溶液按一定配备配制而成，使用液质串联等度洗脱方法分离、分析血浆样品经处理后的川芎嗪与阿司匹林及其体内代谢产物，本方法灵敏高效，检测浓度低而准确，方法操作简便易行，可以有效的检验受试样品是否与参比制剂存在生物等效，也可以对单一成份进行测定，还可以在测定的血药浓度的基础上建立相应的房室模型，求出其关键参数Cmax、Tmax、T1/2、AUC等指标，从而推知制剂之间是否存在生物等效。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种LC-MS同时测定血浆中川芎 嗪与阿司匹林的检测方法。
背景技术
目前的存在以下缺点：阿司匹林与川芎嗪作为心血管领域各自有效药物， 合用可以降低阿司匹林单独作用时的出血倾向，又可以协同发挥对心脑血 管的修复与保护作用，发挥中西结合的药理作用，为证明其与市售参比制 剂的生物等效性，急需开发一种对血浆样品中相应两组份进行同时测定的 方法，填补需要同时给药的患者依从性差及没有同时检测二者血药浓度方 法的空白。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术中存在的不足，提供一种 LC-MS同时测定血浆中川芎嗪与阿司匹林的方法。
本发明是通过以下技术方案予以实现：
LC-MS同时测定血浆中川芎嗪与阿司匹林，其特征在于，包括通过十 八烷基键合硅胶填料的色谱柱，液相流速为0.6ml/min-1.4ml/min，流动 相由甲醇与甲酸水溶液按一定配备配制而成，使用液质串联等度洗脱方法 分离、分析血浆样品经处理后的川芎嗪与阿司匹林及其体内代谢产物。
所述流动相中甲醇比例通常为40％到90％的溶液体系，但通常采用甲 醇/0.1％甲酸水溶液(80：20)的溶液。
所述甲醇与甲酸水的混合溶液系指由甲醇、甲酸、纯净水混合而成的 PH值在2-3之间的溶液，其浓度为含甲酸0.05％到0.15％，通常为0.1％。
所述血浆样品处理包括先采用沉淀法提取血浆中主要成份川芎嗪与 阿司匹林，并经过振荡器进行窝流、离心、取上清、氮气吹干一系列步骤 对标准曲线及血浆样品进行处理。
所述标准曲线定为二个成份川芎嗪及阿司匹林均6个浓度点混合配制 为甲醇溶液，按照血浆样品预实验的血浆浓度结果进行设置线性范围，初 始浓度分别为0.02ug/ml、0.08ug/ml、0.4ug/ml、1.6ug/ml、8.0ug /ml、40.0ug/ml，其中0.08ug/ml、1.6ug/ml及另配的32.0ug/ml 设置为QC(质控)标准溶液浓度。
所述标准曲线及QC血浆样品配制过程如下：取线性浓度点100ul置 2.5ml离心管中分别加入等量的浓度为40.0ug/ml的内标水杨酸溶液，再 加入空白血浆500ul，加入甲醇沉淀试剂1000ul，用窝流机旋起窝流1min 左右，再用离心机3000转/min离心10min，移取上清液，氮气下室温吹 扫至液体挥干，用甲醇100ul复溶样品，精密量取20ul注入色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍，以供试品色谱图中川芎嗪及阿 司匹林与内标水杨酸的峰面积比值计算各自响应值当纵坐标，浓度为横坐 标，方法确证期间，每个浓度点重复配制3次，3条数据拟合作为标准曲 线。QC同法操作，低中高每浓度6样本，分步于当天试验内容之间，只有 QC代入当天曲线，偏差在合理范围内，二个QC之间的数据才可以采用，否则不合格的数据不予采信，需要重新配制进样分析。
本发明的有益效果是：本方法灵敏高效，检测浓度低而准确，方法操 作简便易行，可以有效的检验受试样品是否与参比制剂存在生物等效，也 可以对单一成份进行测定，还可以在测定的血药浓度的基础上建立相应的 房室模型，求出其关键参数Cmax、Tmax、T1/2、AUC等指标，从而推知制剂之间是 否存在生物等效。
附图说明
图1-4示出了记录色谱图计算其血浆浓度进而计算出各项药动学参 数。
图5为空白图谱。
图6为血浆样品图谱。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但本发明不不限于以下实施 例。
LC-MS同时测定血浆中川芎嗪与阿司匹林，其特征在于，包括通过十 八烷基键合硅胶填料的色谱柱，液相流速为0.6ml/min-1.4ml/min，流动 相由甲醇与甲酸水溶液按一定配备配制而成，使用液质串联等度洗脱方法 分离、分析血浆样品经处理后的川芎嗪与阿司匹林及其体内代谢产物，所 述流动相中甲醇比例通常为40％到90％的溶液体系，但通常采用甲醇/0.1％ 甲酸水溶液(80：20)的溶液，所述甲醇与甲酸水的混合溶液系指由甲醇、甲酸、纯净水混合而成的PH值在2-3之间的溶液，其浓度为含甲酸0.05％ 到0.15％，通常为0.1％，所述血浆样品处理包括先采用沉淀法提取血浆中 主要成份川芎嗪与阿司匹林，并经过振荡器进行窝流、离心、取上清、氮 气吹干一系列步骤对标准曲线及血浆样品进行处理，所述标准曲线定为二 个成份川芎嗪及阿司匹林均6个浓度点混合配制为甲醇溶液，按照血浆样 品预实验的血浆浓度结果进行设置线性范围，初始浓度分别为0.02ug/ml、0.08ug/ml、0.4ug/ml、1.6ug/ml、8.0ug/ml、40.0ug/ml，其中 0.08ug/ml、1.6ug/ml及另配的32.0ug/ml设置为QC(质控)标准溶 液浓度，所述标准曲线及QC血浆样品配制过程如下：
取线性浓度点100ul置2.5ml离心管中分别加入等量的浓度为40.0ug/ml 的内标水杨酸溶液，再加入空白血浆500ul，加入甲醇沉淀试剂1000ul， 用窝流机旋起窝流1min左右，再用离心机3000转/min离心10min，移取 上清液，氮气下室温吹扫至液体挥干，用甲醇100ul复溶样品，精密量取 20ul注入色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍，以供试品 色谱图中川芎嗪及阿司匹林与内标水杨酸的峰面积比值计算各自响应值 当纵坐标，浓度为横坐标，方法确证期间，每个浓度点重复配制3次，3 条数据拟合作为标准曲线。QC同法操作，低中高每浓度6样本，分步于当 天试验内容之间，只有QC代入当天曲线，偏差在合理范围内，二个QC之 间的数据才可以采用，否则不合格的数据不予采信，需要重新配制进样分 析。
按照以上配制过程，可以计算出6个浓度点标准曲线血浆浓度分别为4ng、 16ng、80ng、320ng、1600ng、8000ng，QC浓度同理分别为16ng、320ng、 6400ng。除将真正含主成份的血浆样品500ul替代空白血浆及100ul标准 曲线的甲醇空白外，其它操作均与标准曲线及QC血浆样品配制过程相同。 如需要计算浓度，当天随行标准曲线及QC，QC合格后，数据代放当天曲 线进行计算，得到血浆浓度数值。
其中，LC的条件如下：
1)色谱柱：用硅胶键合相(C18 4.6mm×150mm，5um或效能相当的色谱柱) 为填充剂
2)流动相：甲醇-0.1％甲酸水溶液80：20
3)进样量：20ul
4)流速：每分钟1.0ml，等度洗脱，
5)柱温为：40℃
质谱载气设置条件如下:
1)氮气流速：7ml/min
2)进样室温度：350℃
3)载气压力：35psi
质谱抽取离子设置条件如下：
1)对测试用对照品川芎嗪约1mg/ml进行SCAN模式扫描经烘炸后得到碎 片的M/Z137.2定量抽取(SIM)时设置为川芎嗪的专属性抽取数值。
2)对测试用对照品阿司匹林约1mg/ml进行SCAN模式扫描经烘炸后得到 碎片的M/Z179.2定量抽取(SIM)设置为阿司匹林的专属性抽取数值，其 中川芎嗪与阿司匹林在一个通道signal1中，0-4分钟定量抽取(SIM) M/Z137.2，4分钟后定量抽取(SIM)M/Z179.2。
3)对测试用内标对照品水杨酸进行SCAN模式扫描经烘炸后得到碎片的 M/Z137.0定量抽取(SIM)时设置为水杨酸的专属性抽取数值。
4)内标水杨酸占据signal2通道，定量抽取(SIM)M/Z137.0。
具体设置如下：
6min手动终止进样。
空白基质效应测定：将权利要求6中的标准曲线及QC血浆样品配制 过程中标准曲线及内标溶液的100ul均用相应体积的空白甲醇替代，其它 操作均同权利要求6中的样品操作过程。重复操作6次，注入色谱仪记录 色谱图。结果空白不干扰川芎嗪、阿司匹林及水杨酸的测定。
专属性试验：川芎嗪、阿司匹林及水杨酸40.0ug/ml的溶液分别注入 色谱仪，还有一分混合同浓度溶液分别注入色谱仪。三个成分互相分离度 良好，峰形良好，相互之前不干扰各自色谱峰的定量测定。
其它试验内容大致总结：
1)降解试验采用川芎嗪、阿司匹林对照品在酸、碱、热、光、氧化条件 下进行破坏，主成分与相邻峰分离度符合要求，产生杂质明确可辩认，质 量守恒。
2)定量限试验配制浓度为线性1一致的浓度，6样品分析，计算评价指标 结果的RSD小于10％，二成分信噪比均约为10：1符合验证要求。
3)检测限试验取2)定量限试验中定量限溶液3ml置10ml量瓶中，甲醇 溶解定容至刻度，注入色谱仪进行分析，3样本，二成分信噪比均约为3： 1符合验证要求。
4)溶液稳定性试验各自取川芎嗪、阿司匹林标准溶液1mg/ml的溶液室 温放置，分别于0、1、2、4、6、8、12时取样，以考察其溶液稳定性。 结果表明2成分的标准溶液储备液室温放置12小时稳定，均无杂质产生。
回收率试验同QC溶液操作每个浓度三样本进行分析，低中高三个浓 度的回收率在80-120％之间，符合验证要求。
每日代入一条工作曲线及散在的QC质控当天样品，如果有超过曲线 范围的浓度点需要按比例稀释后落在工作曲线范围内，数据才可以进行计 算采用。具体方法：取6条beagle犬分三个周期给药，第一周期给受试 制剂，即川芎嗪和阿司匹林等量均为50mg的复合制剂,代谢一周后给参比 制剂1即市售的阿司匹林等量制剂，再代谢一周后给参比制剂2即市售的 川芎嗪等量制剂，按设定的时间点采集血样并及时抗凝防腐处理。用本发 明中所用的方法对三周期的血浆样品进样处理后注入质谱仪。记录色谱图 计算其血浆浓度进而计算出各项药动学参数，结果见图1～4。从所得数据 可知，按药时曲线下面积计算，参比制剂与受试制剂中川芎嗪及阿司匹林 的相对生物利用度均为100％左右，可知在犬体内参比制剂与受试制剂中川 芎嗪及阿司匹林的各项临床前药代动力学均相差无己。
本发明的有益效果是：本方法灵敏高效，检测浓度低而准确，方法操 作简便易行，可以有效的检验受试样品是否与参比制剂存在生物等效，也 可以对单一成份进行测定，还可以在测定的血药浓度的基础上建立相应的 房室模型，求出其关键参数Cmax、Tmax、T1/2、AUC等指标，从而推知制剂之间是 否存在生物等效。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的 普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进 和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.LC-MS同时测定血浆中川芎嗪与阿司匹林，其特征在于，包括通过十八烷基键合硅胶填料的色谱柱，液相流速为0.6ml/min-1.4ml/min，流动相由甲醇与甲酸水溶液按一定配备配制而成，使用液质串联等度洗脱方法分离、分析血浆样品经处理后的川芎嗪与阿司匹林及其体内代谢产物。
2.根据权利要求1所述的LC-MS同时测定血浆中川芎嗪与阿司匹林，其特征在于，所述流动相中甲醇比例通常为40％到90％的溶液体系，但通常采用甲醇/0.1％甲酸水溶液(80：20)的溶液。
3.根据权利要求1所述的LC-MS同时测定血浆中川芎嗪与阿司匹林，其特征在于，所述甲醇与甲酸水的混合溶液系指由甲醇、甲酸、纯净水混合而成的PH值在2-3之间的溶液，其浓度为含甲酸0.05％到0.15％，通常为0.1％。
4.根据权利要求1所述的LC-MS同时测定血浆中川芎嗪与阿司匹林，其特征在于，所述血浆样品处理包括先采用沉淀法提取血浆中主要成份川芎嗪与阿司匹林，并经过振荡器进行窝流、离心、取上清、氮气吹干一系列步骤对标准曲线及血浆样品进行处理。
5.根据权利要求4所述的LC-MS同时测定血浆中川芎嗪与阿司匹林，其特征在于，所述标准曲线定为二个成份川芎嗪及阿司匹林均6个浓度点混合配制为甲醇溶液，按照血浆样品预实验的血浆浓度结果进行设置线性范围，初始浓度分别为0.02ug/ml、0.08ug/ml、0.4ug/ml、1.6ug/ml、8.0ug/ml、40.0ug/ml，其中0.08ug/ml、1.6ug/ml及另配的32.0ug/ml设置为QC(质控)标准溶液浓度。
6.根据权利要求4所述的LC-MS同时测定血浆中川芎嗪与阿司匹林，其特征在于，所述标准曲线及QC血浆样品配制过程如下：取线性浓度点100ul置2.5ml离心管中分别加入等量的浓度为40.0ug/ml的内标水杨酸溶液，再加入空白血浆500ul，加入甲醇沉淀试剂1000ul，用窝流机旋起窝流1min左右，再用离心机3000转/min离心10min，移取上清液，氮气下室温吹扫至液体挥干，用甲醇100ul复溶样品，精密量取20ul注入色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的2倍，以供试品色谱图中川芎嗪及阿司匹林与内标水杨酸的峰面积比值计算各自响应值当纵坐标，浓度为横坐标，方法确证期间，每个浓度点重复配制3次，3条数据拟合作为标准曲线。QC同法操作，低中高每浓度6样本，分步于当天试验内容之间，只有QC代入当天曲线，偏差在合理范围内，二个QC之间的数据才可以采用，否则不合格的数据不予采信，需要重新配制进样分析。
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