KR20230172013A - 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 및 이의 제조 방법 및 이의 조성물 - Google Patents
트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 및 이의 제조 방법 및 이의 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 출원은 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 결정을 위한 제조 방법을 제공한다. 제조 방법은 공급 온도에서 역-용매를 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 용액에 첨가하고 얻어진 혼합물을 교반하여 결정을 침전시키는 단계를 포함하며, 여기서, 공급 온도는 50℃ 내지 75℃이며, 역-용매는 알코올 용매이다. 본 출원은 또한, 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드를 제공한다. 이의 결정의 XRPD 패턴에서, 2θ가 21.9, 24.8, 25.2, 28.0 및 35.6±0.1°일 때의 피크 값이 존재한다. 본 출원의 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드로부터 제조된 조성물은 안정적인 저장의 장점을 갖는다.
Description
관련 출원에 대한 참조
본 출원은 2022년 2월 23일에 출원된 중국 출원 제202210168899.2호에 기초하고 이를 우선권으로 주장하며, 이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 분야에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드의 합성 및 적용에 관한 것이다.
화학식 1에 도시된 바와 같은 화학 구조를 갖는 트리엔틴(TETA)은 인체로부터 자주 과량의 구리의 배설 및 윌슨병(Wilson's disease) 요법을 위해 구리에 래칭하기(latch) 위해 이의 구조에서 4개의 질소 원자에 의존한다. 현재, 트리엔틴은 주로 하이드로클로라이드 염, 즉, 트리엔틴 디하이드로클로라이드(TETA·2HCl) 및 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드(TETA·4HCl)를 기반으로 하는 치료 및 연구에 적용 가능하다.
특허 번호 CN102924289B호, "염산 트리엔틴의 합성 공정"에 개시된 바와 같이, TETA·2HCl의 안정성은 TETA·4HCl의 안정성보다 나쁘다. 특허 TW202002956A호, "트리에틸렌테트라민 테트라클로라이드의 결정질 형태 및 이의 약학적 용도"에 개시된 바와 같이, WO 2006/027705호의 방법에 의해 제조된 TETA·4HCl은 형태 A의 결정질 형태의 특징이며, 퇴색된 파편(faded debris)은 40℃ 및 75% RH에서 6개월 저장 후 TETA·4HCl 형태 A로 제조된 정제에서 발견된다. 비교해서, TETA·4HCl 형태 B로 제조된 정제는 시간이 지남에 따라 덜 퇴색되고 더 안정하다. 그러나, TW202002956A호에 개시된 바와 같은 방법은 저온 결정화 및 시딩의 조건 하에 제조된 TETA·4HCl 형태 B로 인해 이의 공정이 복잡하고 불편하다는 비판을 받고 있다.
따라서, 종래 기술에서 TETA·4HCl의 안정성 및 TETA·4HCl의 제조 방법에 대한 단점은 수정될 가치가 있다.
상기 문제로 인해, 본 발명은 단계 1: 공급 온도에서 역-용매를 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 용액에 첨가하고 결정화를 위해 교반하는 단계로서 공급 온도는 50℃ 내지 75℃의 범위이며, 역-용매는 알코올 용매인 단계를 포함하는 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 결정의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이를 위해, 알코올 용매는 메탄올(MeOH) 또는 에탄올일 수 있고, 바람직하게는 메탄올일 수 있다.
이를 위해, 5℃ 내지 25℃ 범위 및 바람직하게는 15±5℃의 특정 온도에서 적어도 1시간의 지속기간 동안 교반이 수행된다.
이를 위해, 단계 1은 <1%의 LOD(건조시 손실)의 결정을 위해 결정을 건조시키는 것을 추가로 포함한다.
이를 위해, 단계 1은 (a) 전-단계 1: 트리엔틴 디하이드로클로라이드(TETA·2HCl) 용액 및 산성화를 위한 산성 용액을 혼합함으로써 반응 유체를 제조하는 단계; (b) 전-단계 2: 알코올 역-용매가 첨가된 반응 유체를 미정제 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드의 결정화를 위해 교반하는 단계를 추가로 포함한다.
이를 위해, 반응 유체는 pH 값 ≤ 2.0을 특징으로 한다.
이를 위해, 전-단계 2에서 알코올 역-용매는 메탄올 또는 에탄올, 바람직하게는 메탄올이다.
이를 위해, 전-단계 2에서의 교반은 15℃ 내지 35℃ 범위 및 바람직하게는 25±5℃의 특정 온도에서 적어도 2시간의 지속기간 동안 수행된다.
이를 위해, 전-단계 2는 미정제 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드의 LOD(건조시 손실)가 <10%가 되도록 미정제 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드를 건조시키는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 결정이 21.9, 24.8, 25.2, 28.0 및 35.6±0.1°2θ에서 검출된 XRPD 피크를 특징으로 하는 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 또한 제조 방법에 의해 제조된 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 결정 또는 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드를 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
이를 위해, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 비히클을 추가로 포함한다.
이를 위해, 비히클은 용해제, 희석제, 윤활제, 결합제, 해중합제, 발포성 혼합물, 염료, 감미제, 습윤제, 또는 약학적 혼합물을 위한 무독성 및 약학적으로 불활성인 물질을 포함한다.
이를 위해, 용해제는 사이클로덱스트린 또는 개질된 사이클로덱스트린으로부터 선택되며; 희석제는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분으로부터 선택되며; 윤활제는 실리콘 이산화물, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜로부터 선택되며; 결합제는 전분, 트래거캔스 검, 젤라틴, 시럽, 아라비아 검, 소르비톨, 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택되며; 해중합제는 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 소듐 전분 글리콜레이트로부터 선택되며; 습윤제는 레시틴, 폴리소르베이트 또는 라우릴 설페이트로부터 선택된다.
이를 위해, 약학적 조성물의 제형은 용액, 에멀젼, 현탁액, 분말, 정제, 환제, 트로키 또는 캡슐일 수 있다.
본 발명은 또한 제조 방법에 의해 제조된 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 결정 또는 윌슨병이 예방 또는 치료되는 약학적 조성물의 제조를 위한 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드를 제공하는 것을 목적으로 한다.
요약하면, 본 발명은 TETA·4HCl 결정 형태 N 및 이의 제조 방법을 제공한다. 본 개시내용에서 TETA·4HCl은 높은 수율로 용이하게 제조된다. 또한, 시험 결과에 제시된 바와 같이, 본 개시내용의 TETA·4HCl 결정 형태 N 및 이의 약학적 조성물은 종래 기술에서 TETA·4HCl 및 이의 정제의 저장에 대한 단점 없이 우수한 안정성 및 수분 흡수 방지를 특징으로 한다.
도 1은 본 개시내용에서 미정제 TETA·4HCl의 제조를 위한 흐름도이다.
도 2는 본 개시내용에서 TETA·4HCl 결정의 제조를 위한 흐름도이다.
도 3은 본 개시내용의 일 구현예에서 TETA·4HCl에 대한 XRPD 분석의 시험 결과를 예시한다.
도 4는 본 개시내용에서 TETA·4HCl 정제의 수분 흡수의 시험 결과를 예시한다.
도 5는 본 개시내용의 일 구현예에서 TETA·4HCl에 대한 XRPD 분석의 시험 결과를 예시한다.
도 6은 일 구현예에서 특허 TW202002956A호의 TETA·4HCl 형태 B에 대한 XRPD 분석의 시험 결과를 예시한다.
도 7은 1개월 저장 후 본 개시내용의 TETA·4HCl 및 특허 TW202002956A호의 TETA·4HCl 형태 B 각각에 대한 안정성의 시험 결과를 예시한다.
도 8은 1개월 저장 후 본 개시내용의 TETA·4HCl 및 특허 TW202002956A호의 TETA·4HCl 형태 B 각각에 대한 안정성의 시험 결과를 예시한다.
도 9는 3개월 저장 후 본 개시내용의 TETA·4HCl 및 특허 TW202002956A호의 TETA·4HCl 형태 B 각각에 대한 안정성의 시험 결과를 예시한다.
도 10은 3개월 저장 후 본 개시내용의 TETA·4HCl 및 특허 TW202002956A호의 TETA·4HCl 형태 B 각각에 대한 안정성의 시험 결과를 예시한다.
도 2는 본 개시내용에서 TETA·4HCl 결정의 제조를 위한 흐름도이다.
도 3은 본 개시내용의 일 구현예에서 TETA·4HCl에 대한 XRPD 분석의 시험 결과를 예시한다.
도 4는 본 개시내용에서 TETA·4HCl 정제의 수분 흡수의 시험 결과를 예시한다.
도 5는 본 개시내용의 일 구현예에서 TETA·4HCl에 대한 XRPD 분석의 시험 결과를 예시한다.
도 6은 일 구현예에서 특허 TW202002956A호의 TETA·4HCl 형태 B에 대한 XRPD 분석의 시험 결과를 예시한다.
도 7은 1개월 저장 후 본 개시내용의 TETA·4HCl 및 특허 TW202002956A호의 TETA·4HCl 형태 B 각각에 대한 안정성의 시험 결과를 예시한다.
도 8은 1개월 저장 후 본 개시내용의 TETA·4HCl 및 특허 TW202002956A호의 TETA·4HCl 형태 B 각각에 대한 안정성의 시험 결과를 예시한다.
도 9는 3개월 저장 후 본 개시내용의 TETA·4HCl 및 특허 TW202002956A호의 TETA·4HCl 형태 B 각각에 대한 안정성의 시험 결과를 예시한다.
도 10은 3개월 저장 후 본 개시내용의 TETA·4HCl 및 특허 TW202002956A호의 TETA·4HCl 형태 B 각각에 대한 안정성의 시험 결과를 예시한다.
특허 명세서에서 기술 용어 및 과학 용어는 달리 명시되지 않는 한 당업자에 의해 일반적으로 이해된다.
특허 명세서 또는 청구범위에서 단수 명사는 달리 명시되지 않는 하나 초과대상을 지칭할 수 있다.
"또는" 또는 "및"과 같은 단어는 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 지칭한다. 또한, "포함하다(comprise)" 또는 "포함하다(include)"와 같은 단어는 개방형 용어이다. 이전 섹션의 설명은 일반적인 관련을 지칭하지만 본 발명의 주제에 대한 제한으로 해석되지 않는다.
"요법", "요법에 사용되는"의 용어 및 다른 유사한 용어는 환자의 진단 가능한 병태 및/또는 이러한 병태와 상관관계가 있는 증상을 완화, 개선, 경감 또는 역전시키고 이러한 병태 또는 임의의 관련 증상을 예방하는 임의의 방법을 의미한다.
"약학적으로 허용되는"의 용어는 서로 상용성이지만 환자의 증상을 악화시키지 않는 물질 또는 이의 약학적 혼합물의 다른 성분 또는 조성물을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 비히클"의 용어는 용매, 유화제, 현탁제, 분해제, 결합제, 부형제, 안정화제, 킬레이트제, 희석제, 겔화제, 보존제, 윤활제, 계면활성제 및 또 본 발명에 적용 가능한 다른 유사한 비히클로부터 선택된 하나 이상의 타입의 구성성분을 포함한다.
"약학적으로 허용되는 부형제"의 용어는 비제한적으로, 폴리머, 수지, 가소제, 패딩(padding), 윤활제, 희석제, 접착제, 붕해제, 용매, 보조-용매, 계면 제제, 보존제, 감미제, 향미제, 약학적-등급 염료 또는 안료 및 결합제로부터 선택된 적어도 하나의 구성성분을 포함한다.
"유효 투여량"의 용어는 생물체로부터 예상되는 생물학적 피드백을 위한 것이지만, 생물체를 회복시키지 못하는 특정 투여량을 의미한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 약학적 조성물의 유효 투여량은 예상되는 생물학적 종말점, 전달될 생물활성제, 캡슐화 매트릭스의 조성 및 표적 조직과 같은 인자에 따라 변할 수 있다.
"약학적 조성물"의 용어는 투여 후 예상되는 생리학적 변화가 유도되는 환자에 대한 의약 투여에 적용 가능한 이의 형태, 농도 및 순도를 갖는 고체 또는 액체 조성물을 의미하며, 약학적 조성물은 멸균 및/또는 비-발열성이다.
"공급물"의 용어는 물질이 제조 공정 동안 반응 탱크에 공급되는 물질을 의미한다.
"인-프로세스 제어(IPC)"의 용어는 생산 동안 제조 공정의 모니터링 및 조정을 의미한다.
"역-용매"의 용어는 용질의 용해도가 감소되는 용매를 의미한다.
"산성화"의 용어는 적절한 산이 첨가된 고체 또는 액체가 산성이고 산성으로 인해 반응하는 것을 의미한다.
"결정화"의 용어는 결정이 용액에서 과포화된 용질로부터 유래됨을 의미한다.
"세척"의 용어는 제조 공정으로부터 유래된 생성물이 특정 용매에 의해 세척되는 것을 의미한다.
"건조 손실(LOD)"의 용어는 일정한 중량으로 건조된 생성물의 중량 손실을 의미한다.
"재결정화"의 용어는 물질 또는 결정이 용매에 재용해되고 용액으로부터 재결정화되는 것을 의미한다.
본 개시내용에서 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드를 제조하는 방법은 필요에 따라 TETA·2HCl로부터 미정제 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드(미정제 TETA·4HCl)의 제조 및 미정제 TETA·4HCl로부터 TETA·4HCl의 추가의 제조를 포함한다.
미정제 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드(TETA·4HCl)의 제조:
미정제 TETA·4HCl의 제조를 위한 본 개시내용의 일 구현예에서, 예를 들어, TETA·2HCl을 혼합하고, 산성화를 위해 산성 용액을 추가로 첨가하는 정제수에 용해시키고; 역-용매를 상기 용액에 첨가하고 결정화를 위해 연속적으로 교반하고; 반응된 현탁액을 여과하여 세척, 건조 손실 및 미정제 TETA·4HCl의 제조를 수행한다.
제조 동안, 역-용매는 TETA·4HCl이 기본적으로 용해되지 않는 용매일 수 있으며, 예를 들어, 역-용매는 비제한적으로 에탄올 또는 메탄올, 및 바람직하게는 메탄올을 포함하며; 산성 용액은 산성화에 통상적인 용액일 수 있으며, 예를 들어, 산성 용액은 염산 용액이고, 바람직하게는 35% 초과의 농도를 갖는 염산 용액이다.
미정제 TETA·4HCl의 효과적인 제조를 위해, TETA·2HCl 대 정제수의 중량비는 0.5:1 내지 바람직하게는 1:1의 범위이며; 산성화 온도는 10℃ 내지 40℃ 및 바람직하게는 20±10℃ 범위이며; 산성화를 위한 반응 액체의 pH 값은 ≤ 2.0이며; 첨가되는 역-용매의 온도는 10℃ 내지 40℃ 및 바람직하게는 20±10℃의 범위이며; 역-용매 대 TETA·2HCl의 중량비는 2:1 내지 6:1, 및 바람직하게는 4:1의 범위이며; 결정화 온도는 15℃ 내지 35℃, 바람직하게는 25±5℃ 범위이며; 용액을 연속적으로 교반하는 지속기간은 적어도 2시간이며; 생성물의 건조 손실(LOD)은 10% 미만, 바람직하게는 5.0% 이하이다.
트리엔틴 테트라하이드로클로라이드(TETA·4HCl) 결정의 제조:
TETA·4HCl 결정의 제조를 위한 본 개시내용의 일 구현예에서, 예를 들어, 미정제 TETA·4HCl을 역-용매가 추가로 첨가된 정제수에 혼합하고 용해시키고, 재결정화를 위해 연속적으로 교반하며; 반응된 현탁액을 여과하여 세척, 건조 손실 및 TETA·4HCl 결정의 제조를 수행한다.
제조 동안, 역-용매는 TETA·4HCl이 기본적으로 용해되지 않는 용매일 수 있으며, 예를 들어, 역-용매는 비제한적으로 에탄올 또는 메탄올, 및 바람직하게는 메탄올을 포함한다.
TETA·4HCl 결정의 효과적인 제조를 위해, 미정제 TETA·4HCl 대 정제수의 중량비는 1:1 내지 1:2, 및 바람직하게는 1:1.2의 범위이며; 정제수에 용해된 미정제 TETA·4HCl의 온도는 15℃ 내지 35℃, 및 바람직하게는 25±5℃이며; 미정제 TETA·4HCl 대 역-용매의 중량비는 1:2 내지 1:6 및 바람직하게는 1:4의 범위이며; 역-용매 공급 온도는 50℃ 내지 75℃, 및 바람직하게는 60±5℃이며; 연속 교반의 온도는 5℃ 내지 25℃, 및 바람직하게는 15±5℃이며; 연속 교반 지속기간은 적어도 1시간이며; 생성물의 건조 손실(LOD)은 1% 미만, 및 바람직하게는 0.6% 이하이다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 당업자에게 널리 공지되고 본 개시내용에 제시된 유효 구성성분 또는 복합체 뿐만 아니라 약학적 조성물에 필요한 경우 적어도 약학적으로 허용되는 비히클을 사용하여 제조된 제형의 제조에 대한 일반 지식을 갖는 기술에 기반한다. 제형은 비제한적으로 용액, 에멀젼, 현탁액, 분말, 정제, 환제, 트로키, 캡슐 및 본 발명에 적용 가능한 또 다른 유사한 제형을 포함한다.
또한, 본 개시내용의 약학적 조성물의 투여 경로는 비제한적으로 경구 투여, 주사, 점막, 경피 전달 및 본 개시내용의 약학적 조성물에 적용 가능한 다른 유사한 투여 경로를 포함하며; 약학적 조성물의 투여 경로는 바람직하게는 경구 투여이다.
적용 가능한 제형은 본 개시내용에서 TETA·4HCl 및 적어도 당업자에 의해 약학적으로 허용되고 기존 기술에 따라 통상적인 지식을 갖는 비히클을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 일 구현예에서 경구 제형으로서의 약학적 조성물은 하기 단계에서 제조된다. 단계 1: 본 개시내용에서 TETA·4HCl 결정을 필요에 따라 분쇄 또는 과립화하는 단계; 단계 2: TETA·4HCl 결정 및 약학적으로 허용되는 비히클을 필요에 따라 혼합물의 개발을 위해 서로 배합하는 단계.
정제로 제조된 경구 제형의 경우, 단계 2 후에 더 많은 단계가 있다. 단계 3: 혼합물을 압축 후 정제로 제조하는 단계; 단계 4: 정제를 필요에 따라 당 또는 박막으로 덮는 단계. 캡슐 또는 분말로 제조된 경구 제형의 경우, 단계 2 후에 혼합물을 캡슐로 캡슐화하는 하나 이상의 단계가 있다. 또한, 비제한적으로 분쇄, 과립화, 당 코팅 또는 박막 코팅을 포함하는 약제의 제조에 이용 가능한 다른 기본 단계가 있다.
본 개시내용에서, 약학적으로 허용되는 비히클은 비제한적으로, 용해제, 희석제, 윤활제, 결합제, 해중합제, 발포성 혼합물, 염료, 감미제, 습윤제, 또는 약학적 혼합물을 위한 비독성 및 약학적으로 불활성인 물질을 포함한다. 용해제는 비제한적으로, 사이클로덱스트린 또는 개질된 사이클로덱스트린을 포함하며; 희석제는 비제한적으로, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분을 포함하며; 윤활제는 비제한적으로, 실리콘 이산화물, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함하며; 결합제는 비제한적으로, 전분, 트래거캔스 검, 젤라틴, 시럽, 아라비아 검, 소르비톨, 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함하며; 해중합제는 비제한적으로, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하며; 습윤제는 비제한적으로, 레시틴, 폴리소르베이트 또는 라우릴 설페이트를 포함한다.
본 개시내용에서, 약학적 조성물은 최대 85%(w/w)의 TETA·4HCl을 포함하며; 예를 들어, 약학적 조성물은 일 구현예에서 50%(w/w)의 TETA·4HCl을 포함한다. 또한, 약학적 조성물은 바람직하게는 멸균되고 비-발열성이다.
본 개시내용에서 사용되는 모든 물질은 달리 명시되지 않는 한 상업적으로 입수 가능하다.
본 발명의 신규성 및 이의 특정 특징은 이후의 청구범위에 개시되어 있으며; 본 개시내용의 기술적 특징은 본 발명의 사상에 기초하여 특허 명세서에 개시된 바와 같이 이해되고 바람직한 구현예 및 도면에서 설명된다.
본 발명은 본 발명을 제한하기 위한 예로서 취해져서는 안 되는 하기 구현예에서 설명된다.
구현예 1, TETA·4HCl의 합성
미정제 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드(TETA·4HCl)의 제조:
도 1의 흐름도에 도시된 바와 같이, 10 kg의 트리엔틴 디하이드로클로라이드(TETA·2HCl) 및 10 kg의 정제수(PW)를 반응 탱크에 붓고 25±5℃에서 용해시켰다. 반응 탱크의 온도가 15±5℃로 설정된 상태에서, 35% 염산(9.45 내지 9.9 kg; 20±10℃)을 20±10℃에서 산성화를 위해 반응 탱크에 첨가하고, 그 동안 반응 용액의 pH 값은 ≤ 2.0으로 유지된다. 이후, 반응 탱크의 온도가 15±5℃로 설정된 상태에서, 내부 온도가 20±10℃인 40 kg의 메탄올(MeOH)을 결정화를 위해 반응 탱크에 첨가하였다. 반응 탱크를 추가로 25±5℃로 유지하고, 반응 탱크에서 반응물을 적어도 2시간 동안 교반하였다. 반응 탱크로부터 여과된 현탁액을 매회 25 kg의 메탄올로 2회 세척하였다. 최종 생성물인 미정제 TETA·4HCl은 건조 후 LOD가 5% 미만일 때 유도되었다.
TETA·4HCl(트리엔틴 테트라하이드로클로라이드)의 제조:
도 2의 흐름도에 도시된 바와 같이, 이전 공정에서 유도된 미정제 TETA·4HCl 및 미정제 TETA·4HCl보다 1.2배 무거운 정제수를 반응 탱크에 붓고 25±5℃에서 용해시켰고; 미정제 TETA·4HCl보다 4배 무거운 메탄올을 60±5℃에서 반응 탱크에 추가로 첨가하였다. 이후, 반응 탱크를 냉각시키고, 15±5℃로 설정하였고, 이러한 온도에서 반응 탱크의 반응물을 재결정화를 위해 적어도 1시간 동안 교반하였다. 반응 탱크에서 현탁액을 여과하고 매번 미정제 TETA·4HCl보다 2.5배 더 무거운 메탄올로 2회 세척하였다. 최종 생성물인 TETA·4HCl은 건조 후 LOD가 0.6% 미만일 때 유도되었다.
구현예 2, TETA·4HCl 결정의 분석
구현예 1에서 제조된 TETA·4HCl을 X-선 분말 회절(XRPD)로 분석하였다. 시험 결과에 대해 도 3에 도시된 바와 같이, 21.9, 24.8, 25.2, 28.0 및 35.6±0.1° 2θ에서 검출된 XRPD 피크를 갖는 TETA·4HCl 결정은 형태 N으로 지정된다.
구현예 3, 안정성 시험 1
미국 약전(USP)에 개시된 방법에 따르면, 구현예 1에서 합성되고 1개월 동안 상이한 온도(25℃ 내지 40℃) 및 상대 습도(60% RH 내지 75% RH)에서 유지된 TETA·4HCl 내부의 불순물을 크로마토그래피 순도에 대해 박층 크로마토그래피(TLC)로 분석하였다. 시험 결과에 대해 표 1에 나타낸 바와 같이, 1개월 동안 상이한 온도 및 상대 습도에서 저장된 TETA·4HCl 내부의 불순물은 검출되지 않았고, 본 개시내용에서 TETA·4HCl의 안정성은 충분히 양호하다.
표 1
구현예 4, 안정성 시험 2
구현예 1에서 제조되고 압축된 TETA·4HCl을 정제로서 제조하고, 이러한 정제를 TETA·4HCl의 함량 및 임의의 불순물의 분석을 위해 25℃ 및 60% RH 또는 40℃ 및 75% RH의 조건에서 3개월 동안 추가로 저장하였다.
시험 결과에 대해 표 2에 제시된 바와 같이, 3개월 동안 저장된 정제에서 유의하게 분해된 TETA·4HCl은 검출되지 않았으며, 모든 불순물은 초기 불순물과 동일하고 정량 한계 미만이다.
표 2
구현예 5, 수분 흡수 시험
25℃ 및 75% RH의 조건에서 1개월 동안 저장된 구현예 4의 정제를 수분 흡수에 대해 시험하고, 상업적으로 입수 가능한 다른 제품, 예를 들어, Cuprior®(TETA·4HCl 형태 B 정제) 및 TETA·2HCl 캡슐과 비교하였다. 시험 결과에 대해 도 4에 도시된 바와 같이, 본 개시내용에서 TETA·4HCl 결정으로 제조된 유의하게 수분-흡수성이고 더 무거운 정제는 검출되지 않았지만, 상업적으로 입수 가능한 TETA·2HCl 캡슐의 중량은 수분 흡수로 인해 초기 중량보다 75% 더 무거웠다. 시험 결과로부터, 본 개시내용에서 TETA·4HCl 결정으로 제조된 정제가 수분 흡수 방지에 효과적임을 알 수 있다.
구현예 6, 수율 분석 및 안정성 비교
구현예 1에서 제조된 TETA·4HCl 형태 N을 특허 TW202002956A호에 개시된 TETA·4HCl 형태 B와 비교하였다.
XRPD 분석의 시험 결과에 대해 도 5 및 도 6에 도시된 바와 같이, 도 5 및 도 6은 각각 본 개시내용의 TETA·4HCl 결정 및 특허 TW202002956A호의 TETA·4HCl 형태 B의 시험 결과를 예시한다. 수율은 표 3에 제시되어 있다. 본 개시내용에서 제조된 TETA·4HCl(형태 N)의 수율은 예상외로 높고 최대 77.1% 내지 86.6%이다. 또한, 본 개시내용의 TETA·4HCl 결정의 제조 방법에서는 저온 결정화 또는 시딩이 필요하지 않다.
표 3
또한, 본 개시내용에서 TETA·4HCl 및 TETA·4HCl 형태 B의 순도(둘 모두는 25℃ 내지 40℃의 온도 및 60% RH 내지 75% RH의 상대 습도의 조건에서 1개월 또는 3개월 동안 저장됨)를 미국 약전(USP)에 개시된 박층 크로마토그래피(TLC)로 확인하였다. 안정성의 시험 결과에 대해 도 7 내지 도 10에 도시된 바와 같이, 본 개시내용에서 TETA·4HCl의 안정성은 TETA·4HCl 형태 B의 안정성과 유사하다.
요약하면, 본 개시내용에서 TETA·4HCl의 제조 방법은 제조 공정을 단순화하고 수율 레이트를 촉진하는데 유리하다. 또한, 본 개시의 제조 방법에 의해 제조된 TETA·4HCl 형태 N 및 이의 약학적 조성물은 종래 기술에서 TETA·4HCl의 안정성에 대한 단점 없이 우수한 안정성 및 수분 흡수 방지를 특징으로 한다.
특허 명세서의 바람직한 구현예에 개시된 바와 같이, 구현예는 당업자에게 잘 알려져 있고 통상적인 지식을 갖는 예일 뿐이다. 당업자에 의해 이루어지고 통상적인 지식을 갖는 특허 명세서의 기술적 특징의 임의의 변경 또는 수정은 본 개시의 특징과의 차이점으로 간주되어서는 안된다. 본 발명은 특허 명세서의 구현예 및 심지어 구현예의 다른 변경에 기초하여 충족될 수 있다. 특허 명세서의 청구범위에 정의된 바와 같이, 본 발명의 범위는 제조 방법 및 임의의 등가 변형을 포함해야 한다.
상기 언급된 다수의 기능은 신규성 및 독창성의 법적 특허 요건을 완전히 충족하므로, 법률에 따라 본 출원을 출원한다. 본 발명자는 발명을 장려하기 위해 본 발명 특허 출원을 승인을 귀 특허청에 진심으로 요청한다.
Claims (15)
- 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 결정의 제조 방법으로서,
단계 1: 공급 온도에서 역-용매를 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 용액에 첨가하고, 결정화를 위해 교반하는 단계를 포함하며,
상기 공급 온도는 50℃ 내지 75℃의 범위이며, 상기 역-용매는 알코올 용매인, 제조 방법. - 제1항에 있어서, 교반이 5℃ 내지 25℃ 범위의 특정 온도에서 적어도 1시간의 지속기간 동안 수행되는, 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 역-용매가 메탄올인, 제조 방법.
- 제3항에 있어서, 단계 1이 <1%의 LOD(건조시 손실)의 결정을 위해 결정을 건조시키는 것을 추가로 포함하는, 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 단계 1이
전-단계 1: 트리엔틴 디하이드로클로라이드(TETA·2HCl) 용액과 산성화를 위한 산성 용액을 혼합함으로써 반응 유체를 제조하는 단계;
전-단계 2: 알코올 역-용매가 첨가된 반응 유체를 미정제 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드의 결정화를 위해 교반하는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법. - 제5항에 있어서, 반응 유체가 ≤ 2.0의 pH 값을 특징으로 하는, 제조 방법.
- 제5항에 있어서, 전-단계 2에서 알코올 역-용매가 메탄올인, 제조 방법.
- 제5항에 있어서, 전-단계 2에서의 교반이 15℃ 내지 35℃ 범위의 특정 온도에서 적어도 2시간의 지속기간 동안 수행되는, 제조 방법.
- 제5항에 있어서, 전-단계 2가 미정제 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드의 LOD(건조시 손실)가 < 10%가 되도록 미정제 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드를 건조시키는 것을 추가로 포함하는, 제조 방법.
- 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 결정이 21.9, 24.8, 25.2, 28.0 및 35.6±0.1°2θ에서 검출된 XRPD 피크를 특징으로 하는, 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드.
- 제1항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 결정 또는 제5항에 따른 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 약학적 조성물이 약학적으로 허용되는 비히클을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 비히클이 용해제, 희석제, 윤활제, 결합제, 해중합제, 발포성 혼합물, 염료, 감미제, 습윤제, 또는 약학적 혼합물을 위한 비독성 및 약학적 불활성 물질을 포함하는, 약학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 약학적 조성물의 제형이 용액, 에멀젼, 현탁액, 분말, 정제, 환제, 트로키(troche) 또는 캡슐일 수 있는, 약학적 조성물.
- 윌슨병(Wilson's disease)을 예방 또는 치료하는 약학적 조성물의 제조를 위한, 제1항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드 결정 또는 제5항에 따른 트리엔틴 테트라하이드로클로라이드.
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