CS197093B1 - Způsob přípravy čistého dihydrochloridu triethylentetraminu - Google Patents
Způsob přípravy čistého dihydrochloridu triethylentetraminu Download PDFInfo
- Publication number
- CS197093B1 CS197093B1 CS398078A CS398078A CS197093B1 CS 197093 B1 CS197093 B1 CS 197093B1 CS 398078 A CS398078 A CS 398078A CS 398078 A CS398078 A CS 398078A CS 197093 B1 CS197093 B1 CS 197093B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- teta
- triethylenetetramine
- hydrochloric acid
- pure
- dihydrochloride
- Prior art date
Links
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- FFRVQTGCNAGNJO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CN)N1CCCC1 FFRVQTGCNAGNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims description 4
- OKHMDSCYUWAQPT-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(2-aminoethylamino)ethyl]ethane-1,2-diamine;tetrahydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.NCCNCCNCCN OKHMDSCYUWAQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 5
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 2
- UPANVVPVAPXMCY-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylbutane-1,3-diamine Chemical compound NCCC(N)CN1CCNCC1 UPANVVPVAPXMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- WYHIICXRPHEJKI-UHFFFAOYSA-N Trientine hydrochloride Chemical class Cl.Cl.NCCNCCNCCN WYHIICXRPHEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WBIWIXJUBVWKLS-UHFFFAOYSA-N n'-(2-piperazin-1-ylethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCCNCCN1CCNCC1 WBIWIXJUBVWKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález ee týká způsobu přípravy čistého dihydrochloridu triethylentetraminu z technického produktu s obsahem 60 až 80% hmotn. báze triethylentetraminu.
Dihydrochlorid triethylentetraminu (TETA,2 HCl) je vhodnou náhradou penicilaminu při léčení Víilsonovy nemoci u těch pacientů, u kterých penicilamin vyvolává nežádoucí toxické reakce (J.M.Walshes Lancet 1970 ii k54, Quart. J.Med.New Ser. 42 (167), 441, 1973).
K terapeutickým účelům je ovšem nutno používat sůl co nejčistší, neboí některé příměsi, například 2,2',2 -triaminotriethylamln, 1-/2'-aminoethyl-aminoethyl/piperazin a l,4-bis-/2'-aminoethyl/piperazin, které do ní přecházejí ve formě hydrochloridů z technických, komerčně vyráběných bází, jsou značně toxické (J.M.Walshes Lancet 1970. ii 154).
Dosud známé metody čistění technických bází jsou založeny na jejich frakcionaci (R.S.Dubois se sp.s Lancet 1970 ii 775, G.Sohwarzenbach: Helv.Chim.Acta 33, 974, 1950) a na frakcionované krystalizací TETA.2 HCl (H.B.P.Dixon se sp.s Lancet 1972 ii 853), popřípadě s využitím tvorby krystalické Schiffovy báze triethylentetraminu se 3 mol benzaldehydu, zařazení do těchto operací (van Alphens Rec.Trav.Chim. 55, 415, 1936).
Hlavními nevýhodami zmíněných metod jsou vedle relativně nízkých výtěžků předevěím značná pracnost a náročnost na zařízení (frakcionová destilace ve vysokém vakuu), které
197 093 jejloh význam omezují jen na laboratorní přípravu meněíoh množství čistého dihydrochloridu TETA.
Bylo zjištěno, že lze připravovat čistý dihydrochlorid triethylentetraminu (stanoveno ohromatografloky), použitelný pro preparáty určené ke klinioké aplikaci, vychází-li se z tetrahydroohloridu triethylentetraminu, získávaného z technického produktu s obsahem 60 až 80% hmotn. báze triethylentetraminu a postupuje-li se způsobem podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že ee nejprve výchozí technický produkt neutralizuje 15 až 20%nl kyselinou chlorovodíkovou, potom se přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové v množství 6 až 24 hmotn. dílů, vztaženo na 1 hmotn. díl výchozího technického produktu, vyloučí krystalický tetrahydrochlorid triethylentetraminu, který se izoluje a ze kterého ee po případném překrystalování odstraní 2 mol chlorovodíku působením bázloky reagujícího činidla, s výhodou hydroxidu nebo alkoholátu alkalického kovu nebo anexu v OH-oyklu.
Použití krystalického tetrahydroohloridu triethylentetraminu jako mezistupně pro přípravu chromatograficky čistých preparátů dihydrochloridu triethylentetraminu, vhodných pro klinickou apllkaol, je výhodné zejména tím, že uvedená sůl je velmi málo rozpustná v koncentrované vodné kyselině chlorovodíkové a methánolu, popřípadě v jejich směsi, kdy za vhodných podmínek hydrochloridy nežádoucích příměsí, včetně 1-/2*-aminoethyl-aminoethyl/piperazinu/ jehož dihydrochlorid lze od dihydrochloridu TETA oddělit frakcionovanou kryetalizaol jen velmi obtížně/, zůstávají v matečných louzích, i když byly ve výchozí směsi přítomny ve velkém množství 20 až 40%. Dalěí výhodu způsobu podle vynálezu proti metodám dosavadním představují podstatně vyěší výtěžky, meněí pracnost a možnost realizace na běžných aparaturách chemického průmyslu. Rovněž není zanedbatelná i ta skutečnost, že tetrahydrochlorid TETA je jako meziprodukt proti dihydrochloridu TETA solí podstatně stabilnější, nepodléhající tak snadno rozkladu na vzduchu světlem a teplem. Proto může být připraven čistý ve větším množství do zásoby a na dihydrochlorid TETA zpracováván jednou operací, postupně v menších dávkách podle potřeby.
Při realizaol způsobu podle vynálezu ee účelně postupuje tak, že se výchozí technický produkt s obsahem 60 až 80% hmotn. báze triethylentetraminu zneutralizuje nejdříve 15 až 20%ním vodním roztokem kyseliny chlorovodíkové. Z tohoto roztoku se potom přídavkem konoentrované kyseliny chlorovodíkové, zpravidla v množství 6 až 24 hmotn. dílů, vztaženo na 1 hmotn. díl výchozího teohnlokého produktu vyloučí krystalický tetrahydrochlorid TETA. Tento postup lze obměnit též tak, že se po úvodní neutralizaci vyloučí krystalický tetrahydrochlorid (přídavkem aměsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové s methanolem a získaný surový produkt se přečistí krystalizací vodného methánolu.
Jinou možnost, jak se rychle zbavit nežádoucích příměsí, provázejících triethylentetramln v teohnioké bázi, představuje reakce s benzaldehydem za vzniku Schiffovy báze vzorce
CgHjCH - NCHgCHg
197 093 která ee vyloučí v krystalické formě a jejímž rozkladem koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou aa zvýšení teploty se získá krystalický tetrahydroohlorid TETA, vhodný k přípravě čistého dihydroohloridu TETA v dalším stupni.
Tento stupeň lze realizovat několika cestami: Při první se k odstranění 2 mol chlorovodíku používá roztoku alkoholátu sodného, například methylátu a reakce se pak provádí v methanolu, při druhé se používá alkoholického roztoku hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného v ethanolu, za varu reakční směsi. Třetí cestu představuje použití anexu v OH-cyklu, který se uvádí do styku s vodným roztokem čistého tetrahydrochloridu TETA, upravený roztok se odpaří a odparek se překrystaluje z bezvodého ethanolu.
Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou patrny z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují.
Příklad 1
Ke směsi 20 ml kono. kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody se za chlazení a míchání přikape 5,0 g technické báze triethylentetraminu (TETA). K roztoku se potm přidá naráz 50 ml. konc. kyseliny chlorovodíkové a krystalický produkt, vyloučený po 2 hodinách stání při teplotě místnosti, se odsaje, promyje 2x po 10 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a vysuší do konstantní váhy v exsikátoru nad pevným hydroxidem sodným. Získá se 5,10 g tetrahydrochloridu TETA (69,7% hmotn. vztaženo na skutečný obsah TETA ve výchozí technické bázi), vykazujícího při chromatografií na tenké vrstvě jen velmi slabou skvrnu l-(2*-aminoethyl-aminoethyl)piperazinu.
Příklad 2
Ke směsi 250 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a 250 ml vody se přikape za míchání a chlazení v průběhu 30 minut 200 g technické báze s obsahem 73,3% hmotn. TETA. K roztoku se potom přidá 1000 ml. konc. kyseliny chlorovodíkové a po vyhřátí na teplotu 50 až 55° 0 se za intenzivního míchání přidá naráz 1000 ml methanolu, předehřátého na teplotu 50 až 55°C. Suspenze vyloučené bílé sraženiny se míchá dále do vychladnutí na teplotu místnosti a krystalizace se dokončí stáním přes noc v lednici při 5° C. Produkt se odsaje a postupně promývá 400 ml směsi konc. kyseliny chlorovodíkové s methanolem (1:1), směsí 550 ml methanolu a 50 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a 2x po 300 ml methanolu. Vysušením ve vakuu při 60° C se získá 290,7 g surového tetrahydroohloridu TETA, který se překrystaluje tímto postupem: uvedené množství autového produktu se rozpustí v 1400 ml vody a roztok se zfiltruje. K filtrátu vyhřátému na 60° C se za intenzivního míchání přidá naráz 7000 ml methanolu, předehřátého na 50 až 55° C, Suspenze vyloučených krystalů se za míchání nechá volně vychladnout na teplotu místnosti a krystalizace se dokončí stáním přes noo v lednici. Vyloučený produkt se odsaje, promyje 2x po 300 ml methanolu a vysuší ve vakuu při 60 až 70° 0, Získá se 213,9 g čistého tetrahydroohloridu TETA (73,1% teorie), vhodného pro přípravu čistého dihydroohloridu TETA,
197 093
Příklad 3
200,0 g tetrahydroohloridu TETA, připraveného podle příkladu 2, se suspenduje ve 4000 ml bezvodého ethanolu a suspenze aa za míchání vyhřeje k varu· K vroucí suspenzi se za míchání připustí roztok ethanolátu sodného, připravený rozpuštěním 32,2 g so- dílu v 625 ml bezvodého ethanolu. Suspenze se po přidání ethanolátu refluxuje za Intenzivního míchání dále ještě 45 minut. Potom se vyloučený chlorid sodný odfiltruje a filtrát se nechá za míchání vychladnout na teplotu místnosti, při čemž vykrastaluje dihydroohlorid TETA, Krystalizace se dokončí 10 hodinovým stáním při 5° C. Produkt se odsaje, promyje 3x po 100 ml ethamolu a vysuší ve vakuu při 40° C. Získá se 121,2 g čistého dihydrochloridu TETA, tj. 80,7% teorie, vztaženo na výchozí tetrahydroohlorid a 59,0% teorie, vztaženo na skutečný obsah TETA ve výchozí bázi.
Příklad 4
14,6 g čistého tetrahydroohloridu TETA, připraveného podle příkladů 1 nebo 2, se rozpustí v 50 ml vody a roztok se pouští přes kolonu o průměru 20 mm s náplní 130 ml anexu v 0H-oyklu (Zerollt PP) rychlostí 2 ml/min. a kolona se potom promyje stejnou průtokovou ryohlostí ještě 150 ml vody. Získá se 211 ml roztoku s obsahem 6,94 g báze TETA (tj, 94,8% teorie) a 3,29 g Cl. K tomuto roztoku se přidá 0,60 g tetrahydroohloridu TETA a po jeho rozpuštění se roztok odpaří do sucha na rotačním vakuovém odpařováku. Získá se 12,3 g olejovitého odparku, který se za varu rozpustí ve 300 ml ethanolu s obsahem 0,1% hmotn. vody. Roztok se zfiltruje a nechá krystalizovat 12 hodin při -12° C. Vyloučený produkt se odsaje, promyje ethanolem a vysuší ve vakuu při 40° C. Získá se 9,62 g (84,3% teorie) čistého dihydrochloridu TETA.
Příklad 5
29,5 čistého tetrahydroohloridu TETA se suspenduje ve 200 ml methanolu a k suspenzi se přidá roztok methanolátu sodného, připravený rozpuštěním 5,0 g sodíků ve 100 ml methanolu. Po dalších 30 min. míchání při teplotě 20° 0 se vyloučený chlorid sodný odsaje a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. 26,0 g získaného olejovltého odparku se rozpustí v 700 ml bezvodého ethanolu, roztok se zfiltruje a nechá krystalovat 16 hodin při teplotě -10 až 0° C, Vyloučený produkt se odsaje, promyje ethanolem a vysuší při 40° C vakuu. Získá se 19,78 g (90,2% teorie) čistého dihydrochloridu TETA.
Příklad 6
Suspenze 29,2 g čistého tetrahydroohloridu TETA v 500 ml bezvodého ethanolu se za míchání vyhřeje k varu a k vroucí suspenzi se přidá 112 ml ethanollokého roztoku hydroxidu sodného s oelkovým obsahem 8,0 g tohoto hydroxidu. Po 30 min. varu za míchání se vyloučený chlo· rid sodný odfiltruje a filtrát se nechá ohlednout za míchání na teplotu místnosti. Krystallzaoe se dokončí čtyřhodinovým stáním v mrazícím pultu, produkt se odsaje, promyje ethanolem a vysuší. Získá se 16,62 G (75,8% teorie) čistého dihydrochloridu TETA.
Příklad 7
K roztoku 15,97 g henzaldehydu ve 100 ml benzinu se přikape za míchání v průběhu 10 minut
197
7,31 g technické báze s obsahem 73,3% hmotn. TETA. Emulze se zahřeje k varu, benzinový roztok se oddělí od malého množství žlutohnědé olejovité spodní fáze, za horka zfiltruje a po zaočkování krystalickou Sohiffovou bází ^27^19^4 se nechá chladnout na teplotu místnosti. Krystalizaoe se dokončí pětihodinovým stáním při -10° C. Produkt se odsaje, promyj vychlezeným benzinem a vysuěí volně na vzduchu. Získá se 12,9 Schiffovy báze tj. 85,7% teorie, vztaženo na skutečný obsah TETA ve výchozí technické bázi.
Příklad 8
K 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, zahřáté na 80° C, se za míchání přidá 6 g Schiffovy báze z příkladu 7. Krystaly vyloučené ze spodní vodné fáze se po 5 hodinách stání při +5° C odsají, promyjí 3x po 20 ml methanolu a vysuší ve vakuu. Získá se 3,52 g tetrahydrochloridu TETA, vhodného k přípravě čistého dihydrochloridu TETA podle příkladů
3,4,5 nebo 6.
Příklad 9
6,0 g Schiffovy báze, připravené podle příkladu 7, se rozpustí zahřátím na 50° C v 50 ml methanolu a k roztoku se za míchání přidá 10 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Krystaliza oe vyloučeného tetrahydrochloridu TETA se dokončí pětihodinovým stáním v lednici při -12° C. Produkt se odsaje, promyje methanolem a vysuěí ve vakuu při 70° 0. Získá se 3,4 g (79,6% teorieú čistého tetrahydrochloridu TETA.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNALEZUZpůsob přípravy čistého dihydrochloridu triethylentetraminu z technického produktu s obsahem 60 až 80% hmotn. báze triethylentetraminu, vyznačující se tím, že se nejprve výchozí technický produkt neutralizuje 15 ař 20%ní kyselinou chlorovodíkovou, potom se přidavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové v množství 6 až 24 hmotn. dílů, vztaženo na1 hmotn. díl výchozího technického produktu, vyloučí krystalický tetrahydrochlorid triethylentetraminu, který se izoluje a ze kterého se po případném překrystalování odstraní
- 2 mol chlorovodíku působením bázicky reagujícího činidla, a výhodou hydroxidu nebo alkoholátu alkalického kovu nebo anexu v OH-oyklu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS398078A CS197093B1 (cs) | 1978-06-16 | 1978-06-16 | Způsob přípravy čistého dihydrochloridu triethylentetraminu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS398078A CS197093B1 (cs) | 1978-06-16 | 1978-06-16 | Způsob přípravy čistého dihydrochloridu triethylentetraminu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197093B1 true CS197093B1 (cs) | 1980-04-30 |
Family
ID=5381449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS398078A CS197093B1 (cs) | 1978-06-16 | 1978-06-16 | Způsob přípravy čistého dihydrochloridu triethylentetraminu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS197093B1 (cs) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1778618A4 (en) * | 2004-07-19 | 2008-07-16 | Protemix Corp Ltd | SYNTHESIS OF TRIETHYLENETETRAMINES |
| WO2019211464A1 (en) * | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Gmp-Orphan Sa | Crystalline form of triethylenetetramine tetrahydrochloride and its pharmaceutical use |
| EP4234532A1 (en) | 2022-02-23 | 2023-08-30 | Yu-Jet Co., Ltd. | Trientine tetrahydrochloride and a method of preparation and a pharmaceutical composition thereof |
| WO2023160520A1 (zh) * | 2022-02-23 | 2023-08-31 | 裕捷股份有限公司 | 一种三亚乙基四胺四氢氯化物及其制备方法与组合物 |
-
1978
- 1978-06-16 CS CS398078A patent/CS197093B1/cs unknown
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1778618A4 (en) * | 2004-07-19 | 2008-07-16 | Protemix Corp Ltd | SYNTHESIS OF TRIETHYLENETETRAMINES |
| WO2019211464A1 (en) * | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Gmp-Orphan Sa | Crystalline form of triethylenetetramine tetrahydrochloride and its pharmaceutical use |
| CN111479798A (zh) * | 2018-05-04 | 2020-07-31 | Gmp奥奋有限公司 | 三亚乙基四胺四盐酸盐的晶形及其医药用途 |
| US10988436B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-04-27 | Orphalan S.A. | Crystalline form of triethylenetetramine tetrahydrochloride and its pharmaceutical use |
| US11072577B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-07-27 | Orphalan S.A. | Crystalline form of triethylenetetramine tetrahydrochloride and its pharmaceutical use |
| US11117855B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-09-14 | Orphalan S.A. | Crystalline form of triethylenetetramine tetrahydrochloride and its pharmaceutical use |
| CN114394904A (zh) * | 2018-05-04 | 2022-04-26 | 奥法兰股份公司 | 三亚乙基四胺四盐酸盐的晶形及其医药用途 |
| CN111479798B (zh) * | 2018-05-04 | 2024-11-01 | 奥法兰股份公司 | 三亚乙基四胺四盐酸盐的晶形及其医药用途 |
| EP4613337A3 (en) * | 2018-05-04 | 2025-09-17 | Orphalan S.A. | Crystalline form of triethylenetetramine tetrahydrochloride and its pharmaceutical uses |
| EP4234532A1 (en) | 2022-02-23 | 2023-08-30 | Yu-Jet Co., Ltd. | Trientine tetrahydrochloride and a method of preparation and a pharmaceutical composition thereof |
| WO2023160520A1 (zh) * | 2022-02-23 | 2023-08-31 | 裕捷股份有限公司 | 一种三亚乙基四胺四氢氯化物及其制备方法与组合物 |
| CN116675607A (zh) * | 2022-02-23 | 2023-09-01 | 裕捷股份有限公司 | 一种三亚乙基四胺四氢氯化物及其制备方法与组合物 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3803292B2 (ja) | チアゾリジンの製造方法 | |
| CS272241B2 (en) | Method of crystalline citromycindihydrate production | |
| EP0034349B1 (en) | Novel pyridinecarboxamide derivatives, a process for the preparation thereof, the use of said derivatives and a pharmaceutical composition containing same | |
| EP0000200B1 (en) | New n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-pyrazinecarboxamides and process for preparing same | |
| JPS6055506B2 (ja) | 新規ω−アミノカルボン酸アミドとその製法 | |
| CS197093B1 (cs) | Způsob přípravy čistého dihydrochloridu triethylentetraminu | |
| JPH0393787A (ja) | 抗ウイルス活性を有する薬剤、燐脂質誘導体及びその製造方法 | |
| US4886785A (en) | Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions and method of using same | |
| KR900001194B1 (ko) | N-아미노피리디늄 베타인 유도체의 제조방법 | |
| JP2519205B2 (ja) | 全−シス−１，３，５−トリアミノ−２，４，６−シクロヘキサントリオ−ル誘導体 | |
| CN114213260B (zh) | 一种普罗碘铵的制备方法 | |
| Crowther et al. | 274. Synthetic antimalarials. Part XXXIX. Dialkylaminoalkylaminoquinoxalines | |
| JPH11228540A (ja) | ２−（４−ピリジル）エタンチオールの製造方法 | |
| JPS63295561A (ja) | ２−キノロン誘導体 | |
| US3769406A (en) | Treating hyperglycemia with phosphorylated guanidines and biguanidines | |
| US2475673A (en) | Aminobenzenesulfonamidohalopyrazines and method of preparing same | |
| NO170542B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en basisk thioether og saltet derav | |
| EP0152799A1 (en) | Compounds having peripheral calcium antagonist, anticonvulsive and eumetabolic activity, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4185114A (en) | Sulfur-containing N-benzylamino-acids and salts thereof | |
| US2654753A (en) | 2-sulfanilamido-5-aminopyrimidine and salts thereof | |
| US2748120A (en) | 2-amino-6-aryl-5, 6-dihydro-4-hydroxy-pyrimidines | |
| Jackson | Certain N-Alkyl, N-Carboxyalkyl and N-Hydroxyalkyl Derivatives of 4, 4'-Diamino-diphenyl Sulfone | |
| JPH05500797A (ja) | ケトン化合物の調製についての改良された方法 | |
| EP0012433B1 (en) | 1-(1-aminoalkyl) tricyclo (4,3,1,1 2,5) undecanes and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPS591719B2 (ja) | チミン誘導体の製造法 |