CS197093B1 - Způsob přípravy čistého dihydrochloridu triethylentetraminu - Google Patents

Description

Vynález ee týká způsobu přípravy čistého dihydrochloridu triethylentetraminu z technického produktu s obsahem 60 až 80% hmotn. báze triethylentetraminu.

Dihydrochlorid triethylentetraminu (TETA,2 HCl) je vhodnou náhradou penicilaminu při léčení Víilsonovy nemoci u těch pacientů, u kterých penicilamin vyvolává nežádoucí toxické reakce (J.M.Walshes Lancet 1970 ii k54, Quart. J.Med.New Ser. 42 (167), 441, 1973).

K terapeutickým účelům je ovšem nutno používat sůl co nejčistší, neboí některé příměsi, například 2,2',2 -triaminotriethylamln, 1-/2'-aminoethyl-aminoethyl/piperazin a l,4-bis-/2'-aminoethyl/piperazin, které do ní přecházejí ve formě hydrochloridů z technických, komerčně vyráběných bází, jsou značně toxické (J.M.Walshes Lancet 1970. ii 154).

Dosud známé metody čistění technických bází jsou založeny na jejich frakcionaci (R.S.Dubois se sp.s Lancet 1970 ii 775, G.Sohwarzenbach: Helv.Chim.Acta 33, 974, 1950) a na frakcionované krystalizací TETA.2 HCl (H.B.P.Dixon se sp.s Lancet 1972 ii 853), popřípadě s využitím tvorby krystalické Schiffovy báze triethylentetraminu se 3 mol benzaldehydu, zařazení do těchto operací (van Alphens Rec.Trav.Chim. 55, 415, 1936).

Hlavními nevýhodami zmíněných metod jsou vedle relativně nízkých výtěžků předevěím značná pracnost a náročnost na zařízení (frakcionová destilace ve vysokém vakuu), které

197 093 jejloh význam omezují jen na laboratorní přípravu meněíoh množství čistého dihydrochloridu TETA.

Bylo zjištěno, že lze připravovat čistý dihydrochlorid triethylentetraminu (stanoveno ohromatografloky), použitelný pro preparáty určené ke klinioké aplikaci, vychází-li se z tetrahydroohloridu triethylentetraminu, získávaného z technického produktu s obsahem 60 až 80% hmotn. báze triethylentetraminu a postupuje-li se způsobem podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že ee nejprve výchozí technický produkt neutralizuje 15 až 20%nl kyselinou chlorovodíkovou, potom se přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové v množství 6 až 24 hmotn. dílů, vztaženo na 1 hmotn. díl výchozího technického produktu, vyloučí krystalický tetrahydrochlorid triethylentetraminu, který se izoluje a ze kterého ee po případném překrystalování odstraní 2 mol chlorovodíku působením bázloky reagujícího činidla, s výhodou hydroxidu nebo alkoholátu alkalického kovu nebo anexu v OH-oyklu.

Použití krystalického tetrahydroohloridu triethylentetraminu jako mezistupně pro přípravu chromatograficky čistých preparátů dihydrochloridu triethylentetraminu, vhodných pro klinickou apllkaol, je výhodné zejména tím, že uvedená sůl je velmi málo rozpustná v koncentrované vodné kyselině chlorovodíkové a methánolu, popřípadě v jejich směsi, kdy za vhodných podmínek hydrochloridy nežádoucích příměsí, včetně 1-/2*-aminoethyl-aminoethyl/piperazinu/ jehož dihydrochlorid lze od dihydrochloridu TETA oddělit frakcionovanou kryetalizaol jen velmi obtížně/, zůstávají v matečných louzích, i když byly ve výchozí směsi přítomny ve velkém množství 20 až 40%. Dalěí výhodu způsobu podle vynálezu proti metodám dosavadním představují podstatně vyěší výtěžky, meněí pracnost a možnost realizace na běžných aparaturách chemického průmyslu. Rovněž není zanedbatelná i ta skutečnost, že tetrahydrochlorid TETA je jako meziprodukt proti dihydrochloridu TETA solí podstatně stabilnější, nepodléhající tak snadno rozkladu na vzduchu světlem a teplem. Proto může být připraven čistý ve větším množství do zásoby a na dihydrochlorid TETA zpracováván jednou operací, postupně v menších dávkách podle potřeby.

Při realizaol způsobu podle vynálezu ee účelně postupuje tak, že se výchozí technický produkt s obsahem 60 až 80% hmotn. báze triethylentetraminu zneutralizuje nejdříve 15 až 20%ním vodním roztokem kyseliny chlorovodíkové. Z tohoto roztoku se potom přídavkem konoentrované kyseliny chlorovodíkové, zpravidla v množství 6 až 24 hmotn. dílů, vztaženo na 1 hmotn. díl výchozího teohnlokého produktu vyloučí krystalický tetrahydrochlorid TETA. Tento postup lze obměnit též tak, že se po úvodní neutralizaci vyloučí krystalický tetrahydrochlorid (přídavkem aměsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové s methanolem a získaný surový produkt se přečistí krystalizací vodného methánolu.

Jinou možnost, jak se rychle zbavit nežádoucích příměsí, provázejících triethylentetramln v teohnioké bázi, představuje reakce s benzaldehydem za vzniku Schiffovy báze vzorce

CgHjCH - NCHgCHg

197 093 která ee vyloučí v krystalické formě a jejímž rozkladem koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou aa zvýšení teploty se získá krystalický tetrahydroohlorid TETA, vhodný k přípravě čistého dihydroohloridu TETA v dalším stupni.

Tento stupeň lze realizovat několika cestami: Při první se k odstranění 2 mol chlorovodíku používá roztoku alkoholátu sodného, například methylátu a reakce se pak provádí v methanolu, při druhé se používá alkoholického roztoku hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného v ethanolu, za varu reakční směsi. Třetí cestu představuje použití anexu v OH-cyklu, který se uvádí do styku s vodným roztokem čistého tetrahydrochloridu TETA, upravený roztok se odpaří a odparek se překrystaluje z bezvodého ethanolu.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou patrny z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují.

Příklad 1

Ke směsi 20 ml kono. kyseliny chlorovodíkové a 20 ml vody se za chlazení a míchání přikape 5,0 g technické báze triethylentetraminu (TETA). K roztoku se potm přidá naráz 50 ml. konc. kyseliny chlorovodíkové a krystalický produkt, vyloučený po 2 hodinách stání při teplotě místnosti, se odsaje, promyje 2x po 10 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a vysuší do konstantní váhy v exsikátoru nad pevným hydroxidem sodným. Získá se 5,10 g tetrahydrochloridu TETA (69,7% hmotn. vztaženo na skutečný obsah TETA ve výchozí technické bázi), vykazujícího při chromatografií na tenké vrstvě jen velmi slabou skvrnu l-(2*-aminoethyl-aminoethyl)piperazinu.

Příklad 2

Ke směsi 250 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a 250 ml vody se přikape za míchání a chlazení v průběhu 30 minut 200 g technické báze s obsahem 73,3% hmotn. TETA. K roztoku se potom přidá 1000 ml. konc. kyseliny chlorovodíkové a po vyhřátí na teplotu 50 až 55° 0 se za intenzivního míchání přidá naráz 1000 ml methanolu, předehřátého na teplotu 50 až 55°C. Suspenze vyloučené bílé sraženiny se míchá dále do vychladnutí na teplotu místnosti a krystalizace se dokončí stáním přes noc v lednici při 5° C. Produkt se odsaje a postupně promývá 400 ml směsi konc. kyseliny chlorovodíkové s methanolem (1:1), směsí 550 ml methanolu a 50 ml konc. kyseliny chlorovodíkové a 2x po 300 ml methanolu. Vysušením ve vakuu při 60° C se získá 290,7 g surového tetrahydroohloridu TETA, který se překrystaluje tímto postupem: uvedené množství autového produktu se rozpustí v 1400 ml vody a roztok se zfiltruje. K filtrátu vyhřátému na 60° C se za intenzivního míchání přidá naráz 7000 ml methanolu, předehřátého na 50 až 55° C, Suspenze vyloučených krystalů se za míchání nechá volně vychladnout na teplotu místnosti a krystalizace se dokončí stáním přes noo v lednici. Vyloučený produkt se odsaje, promyje 2x po 300 ml methanolu a vysuší ve vakuu při 60 až 70° 0, Získá se 213,9 g čistého tetrahydroohloridu TETA (73,1% teorie), vhodného pro přípravu čistého dihydroohloridu TETA,

197 093

Příklad 3

200,0 g tetrahydroohloridu TETA, připraveného podle příkladu 2, se suspenduje ve 4000 ml bezvodého ethanolu a suspenze aa za míchání vyhřeje k varu· K vroucí suspenzi se za míchání připustí roztok ethanolátu sodného, připravený rozpuštěním 32,2 g so- dílu v 625 ml bezvodého ethanolu. Suspenze se po přidání ethanolátu refluxuje za Intenzivního míchání dále ještě 45 minut. Potom se vyloučený chlorid sodný odfiltruje a filtrát se nechá za míchání vychladnout na teplotu místnosti, při čemž vykrastaluje dihydroohlorid TETA, Krystalizace se dokončí 10 hodinovým stáním při 5° C. Produkt se odsaje, promyje 3x po 100 ml ethamolu a vysuší ve vakuu při 40° C. Získá se 121,2 g čistého dihydrochloridu TETA, tj. 80,7% teorie, vztaženo na výchozí tetrahydroohlorid a 59,0% teorie, vztaženo na skutečný obsah TETA ve výchozí bázi.

Příklad 4

14,6 g čistého tetrahydroohloridu TETA, připraveného podle příkladů 1 nebo 2, se rozpustí v 50 ml vody a roztok se pouští přes kolonu o průměru 20 mm s náplní 130 ml anexu v 0H-oyklu (Zerollt PP) rychlostí 2 ml/min. a kolona se potom promyje stejnou průtokovou ryohlostí ještě 150 ml vody. Získá se 211 ml roztoku s obsahem 6,94 g báze TETA (tj, 94,8% teorie) a 3,29 g Cl. K tomuto roztoku se přidá 0,60 g tetrahydroohloridu TETA a po jeho rozpuštění se roztok odpaří do sucha na rotačním vakuovém odpařováku. Získá se 12,3 g olejovitého odparku, který se za varu rozpustí ve 300 ml ethanolu s obsahem 0,1% hmotn. vody. Roztok se zfiltruje a nechá krystalizovat 12 hodin při -12° C. Vyloučený produkt se odsaje, promyje ethanolem a vysuší ve vakuu při 40° C. Získá se 9,62 g (84,3% teorie) čistého dihydrochloridu TETA.

Příklad 5

29,5 čistého tetrahydroohloridu TETA se suspenduje ve 200 ml methanolu a k suspenzi se přidá roztok methanolátu sodného, připravený rozpuštěním 5,0 g sodíků ve 100 ml methanolu. Po dalších 30 min. míchání při teplotě 20° 0 se vyloučený chlorid sodný odsaje a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. 26,0 g získaného olejovltého odparku se rozpustí v 700 ml bezvodého ethanolu, roztok se zfiltruje a nechá krystalovat 16 hodin při teplotě -10 až 0° C, Vyloučený produkt se odsaje, promyje ethanolem a vysuší při 40° C vakuu. Získá se 19,78 g (90,2% teorie) čistého dihydrochloridu TETA.

Příklad 6

Suspenze 29,2 g čistého tetrahydroohloridu TETA v 500 ml bezvodého ethanolu se za míchání vyhřeje k varu a k vroucí suspenzi se přidá 112 ml ethanollokého roztoku hydroxidu sodného s oelkovým obsahem 8,0 g tohoto hydroxidu. Po 30 min. varu za míchání se vyloučený chlo· rid sodný odfiltruje a filtrát se nechá ohlednout za míchání na teplotu místnosti. Krystallzaoe se dokončí čtyřhodinovým stáním v mrazícím pultu, produkt se odsaje, promyje ethanolem a vysuší. Získá se 16,62 G (75,8% teorie) čistého dihydrochloridu TETA.

Příklad 7

K roztoku 15,97 g henzaldehydu ve 100 ml benzinu se přikape za míchání v průběhu 10 minut

197

7,31 g technické báze s obsahem 73,3% hmotn. TETA. Emulze se zahřeje k varu, benzinový roztok se oddělí od malého množství žlutohnědé olejovité spodní fáze, za horka zfiltruje a po zaočkování krystalickou Sohiffovou bází ^27^19^4 se nechá chladnout na teplotu místnosti. Krystalizaoe se dokončí pětihodinovým stáním při -10° C. Produkt se odsaje, promyj vychlezeným benzinem a vysuěí volně na vzduchu. Získá se 12,9 Schiffovy báze tj. 85,7% teorie, vztaženo na skutečný obsah TETA ve výchozí technické bázi.

Příklad 8

K 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, zahřáté na 80° C, se za míchání přidá 6 g Schiffovy báze z příkladu 7. Krystaly vyloučené ze spodní vodné fáze se po 5 hodinách stání při +5° C odsají, promyjí 3x po 20 ml methanolu a vysuší ve vakuu. Získá se 3,52 g tetrahydrochloridu TETA, vhodného k přípravě čistého dihydrochloridu TETA podle příkladů

3,4,5 nebo 6.

Příklad 9

6,0 g Schiffovy báze, připravené podle příkladu 7, se rozpustí zahřátím na 50° C v 50 ml methanolu a k roztoku se za míchání přidá 10 ml konc. kyseliny chlorovodíkové. Krystaliza oe vyloučeného tetrahydrochloridu TETA se dokončí pětihodinovým stáním v lednici při -12° C. Produkt se odsaje, promyje methanolem a vysuěí ve vakuu při 70° 0. Získá se 3,4 g (79,6% teorieú čistého tetrahydrochloridu TETA.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU

   Způsob přípravy čistého dihydrochloridu triethylentetraminu z technického produktu s obsahem 60 až 80% hmotn. báze triethylentetraminu, vyznačující se tím, že se nejprve výchozí technický produkt neutralizuje 15 ař 20%ní kyselinou chlorovodíkovou, potom se přidavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové v množství 6 až 24 hmotn. dílů, vztaženo na

   1 hmotn. díl výchozího technického produktu, vyloučí krystalický tetrahydrochlorid triethylentetraminu, který se izoluje a ze kterého se po případném překrystalování odstraní
2. 2 mol chlorovodíku působením bázicky reagujícího činidla, a výhodou hydroxidu nebo alkoholátu alkalického kovu nebo anexu v OH-oyklu.