JPS591719B2 - チミン誘導体の製造法 - Google Patents
チミン誘導体の製造法Info
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- JPS591719B2 JPS591719B2 JP7913779A JP7913779A JPS591719B2 JP S591719 B2 JPS591719 B2 JP S591719B2 JP 7913779 A JP7913779 A JP 7913779A JP 7913779 A JP7913779 A JP 7913779A JP S591719 B2 JPS591719 B2 JP S591719B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、チミン誘導体の新規な製造法に関するもので
ある。
ある。
本発明方法の目的化合物であるチミン誘導体は次の一般
式〔■〕で表わされる。
式〔■〕で表わされる。
該式中、Ｒ１は水素原子またはハイドロキシル基を示す
。
。
Ｒ２は、Ｒ１が水素原子のときは水素原子、ハイドロキ
シル基もしくはその保護されたものまたはりん酸もしく
はりん酸塩残基を示し、Ｒ１がハイドロキシル基のとき
は水素原子を示す。Ｒ３はハイドロキシル基もしくはそ
の保護されたものまたはりん酸もしくはりん酸塩残基を
示す。Ｒ４はハイドロキシル基もしくはその保護された
ものまたはりん酸もしくはりん酸塩残基を示す。Ｒ，お
よびＲ３がともに保護されたハイドロキシル基であると
き、その保護基は両者のハイドロキシル基を同時に保護
する単一のものであつてもよく、またＲ２およびＲ３が
りん酸もしくはりん酸塩残基のとき、両者が単一のりん
酸もしくはりん酸塩残基である環状りん酸体である場合
も含むものである。これらのチミン誘導体は、医薬およ
び生化学研究用試薬として、またそれらの製造中間体と
して重要である。たとえば、チミジン（一般式〔〕中、
Ｒ，＝Ｒ２＝水素原子、Ｒ３＝Ｒ４＝ハイドロキシル基
）は、メソトレキセート、５−フルオロウラシルなどの
抗腫瘍剤の副作用を軽減する作用が知られており（たと
えば、アナルス・オブ・ザ・ニユーヨーク・アカデミ一
・オブ・サイエンス（Ａｒｍ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ）第２５巻、第２６１〜２６５頁、１９７５年参照）
、さらにそれ自体の大量投与によつて腫瘍細胞の増殖を
抑える効果をもたらすことが報告されている（キヤンサ
一・レターズ（ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓ）第３巻、
第２０９〜２１４頁、１９７７年参照）。また、１−β
一Ｄ−アラビノフラノシルチミン（一般式〔〕中、Ｒ２
＝水素原子、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝ハイドロキシル基）は
抗ウイルス活性を有する生理活性物質であり、その医薬
としての用途が期待されている。一方、１−β−Ｄ−リ
ボフラノシルチミン（一般式〔〕中、Ｒ１一水素原子、
Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４＝ハイドロキシル基）は、１−β−Ｄ
−アラビノフラノシルチミンの合成中間体などとして重
要である。チミン誘導体の製造法としては、それぞれ種
々の化学合成法、発酵法、酵素法などが知られている。
これらのうち、入手が容易なウラシル誘導体の塩基部の
５位にメチル基を導入してチミン誘導体を得る方法とし
て、ウラシル誘導体を酸性もしくはアルカリ性条件下で
ホルムアルデヒドど反応させて得られる５−ハイドロキ
シメチルウラシル誘導体を接触還元する方法が報告され
ている（ザ・ジヤーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ（Ｊ．Ａｎｌ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．
）第８１巻、第２５２１〜２５２７頁、１９５９年参照
）。しかしながら、この方法は、使用する触媒（酸化白
金など）が高価である、中圧接触還元装置などの特別な
設備を必要とするなど工業的製造法としては必ずしも満
足されるものではなかつた。本発明者らは、５−ハイド
ロキシメチルウラシル誘導体から接触還元によらずにチ
ミン誘導体を製造する方法について研究を重ねた結果、
本発明方法を完成するに至つた。すなわち、本発明は、
一般式〔１〕〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前
記と同意義。
シル基もしくはその保護されたものまたはりん酸もしく
はりん酸塩残基を示し、Ｒ１がハイドロキシル基のとき
は水素原子を示す。Ｒ３はハイドロキシル基もしくはそ
の保護されたものまたはりん酸もしくはりん酸塩残基を
示す。Ｒ４はハイドロキシル基もしくはその保護された
ものまたはりん酸もしくはりん酸塩残基を示す。Ｒ，お
よびＲ３がともに保護されたハイドロキシル基であると
き、その保護基は両者のハイドロキシル基を同時に保護
する単一のものであつてもよく、またＲ２およびＲ３が
りん酸もしくはりん酸塩残基のとき、両者が単一のりん
酸もしくはりん酸塩残基である環状りん酸体である場合
も含むものである。これらのチミン誘導体は、医薬およ
び生化学研究用試薬として、またそれらの製造中間体と
して重要である。たとえば、チミジン（一般式〔〕中、
Ｒ，＝Ｒ２＝水素原子、Ｒ３＝Ｒ４＝ハイドロキシル基
）は、メソトレキセート、５−フルオロウラシルなどの
抗腫瘍剤の副作用を軽減する作用が知られており（たと
えば、アナルス・オブ・ザ・ニユーヨーク・アカデミ一
・オブ・サイエンス（Ａｒｍ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ）第２５巻、第２６１〜２６５頁、１９７５年参照）
、さらにそれ自体の大量投与によつて腫瘍細胞の増殖を
抑える効果をもたらすことが報告されている（キヤンサ
一・レターズ（ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓ）第３巻、
第２０９〜２１４頁、１９７７年参照）。また、１−β
一Ｄ−アラビノフラノシルチミン（一般式〔〕中、Ｒ２
＝水素原子、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝ハイドロキシル基）は
抗ウイルス活性を有する生理活性物質であり、その医薬
としての用途が期待されている。一方、１−β−Ｄ−リ
ボフラノシルチミン（一般式〔〕中、Ｒ１一水素原子、
Ｒ２−Ｒ３−Ｒ４＝ハイドロキシル基）は、１−β−Ｄ
−アラビノフラノシルチミンの合成中間体などとして重
要である。チミン誘導体の製造法としては、それぞれ種
々の化学合成法、発酵法、酵素法などが知られている。
これらのうち、入手が容易なウラシル誘導体の塩基部の
５位にメチル基を導入してチミン誘導体を得る方法とし
て、ウラシル誘導体を酸性もしくはアルカリ性条件下で
ホルムアルデヒドど反応させて得られる５−ハイドロキ
シメチルウラシル誘導体を接触還元する方法が報告され
ている（ザ・ジヤーナル・オプ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ（Ｊ．Ａｎｌ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．
）第８１巻、第２５２１〜２５２７頁、１９５９年参照
）。しかしながら、この方法は、使用する触媒（酸化白
金など）が高価である、中圧接触還元装置などの特別な
設備を必要とするなど工業的製造法としては必ずしも満
足されるものではなかつた。本発明者らは、５−ハイド
ロキシメチルウラシル誘導体から接触還元によらずにチ
ミン誘導体を製造する方法について研究を重ねた結果、
本発明方法を完成するに至つた。すなわち、本発明は、
一般式〔１〕〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前
記と同意義。
〕で表わされる５−ハイドロキシメチルウラシル誘導体
を、酸存在下、チオカルバモイル化合物と反応させて５
一置換チオメチルウラシル誘導体となし、さらにこれを
脱硫触媒と反応させて前記一般式〔〕で表わされるチミ
ン誘導体を得る方法である。本発明方法の第一工程であ
る５−ハイドロキシメチルウラシル誘導体から５一置換
チオメチルウラシル誘導体を得る公知方法として、５−
ハイドロキシメチルウラシル誘導体にハロゲン化水素酸
またはハロゲン化剤を作用させて５−ハロゲノメチルウ
ラシル誘導体となし、次いでこれにチオカルバモイル化
合物を反応させる二工程からなる方法が知られている（
特公昭４６−８９７５号公報参照）。
を、酸存在下、チオカルバモイル化合物と反応させて５
一置換チオメチルウラシル誘導体となし、さらにこれを
脱硫触媒と反応させて前記一般式〔〕で表わされるチミ
ン誘導体を得る方法である。本発明方法の第一工程であ
る５−ハイドロキシメチルウラシル誘導体から５一置換
チオメチルウラシル誘導体を得る公知方法として、５−
ハイドロキシメチルウラシル誘導体にハロゲン化水素酸
またはハロゲン化剤を作用させて５−ハロゲノメチルウ
ラシル誘導体となし、次いでこれにチオカルバモイル化
合物を反応させる二工程からなる方法が知られている（
特公昭４６−８９７５号公報参照）。
本発明者らは、５−ハイドロキシメチルウラシル誘導体
を、酸存在下で、直接チオカルバモイル化合物と反応さ
せるという一工程反応で５一置換チオメチルウラシル誘
導体を高収率で得られることを見出した。本反応は溶媒
中で行なわれ、水または含水もしくは無水の有機溶媒が
用いられる。
を、酸存在下で、直接チオカルバモイル化合物と反応さ
せるという一工程反応で５一置換チオメチルウラシル誘
導体を高収率で得られることを見出した。本反応は溶媒
中で行なわれ、水または含水もしくは無水の有機溶媒が
用いられる。
有機溶媒の具体例としては、ジオキサン、テトラハイド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ホルムアミド、エタノール、メタノール、アセトン
、グライム、ジグライムなどが挙げられる。また反応系
に存在させるべき酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨ
ウ化水素などのハロゲン化水素酸が好適なものとして例
示されるが、このほか、硫酸、硝酸などの強酸が適用可
能である。酸は、反応溶媒が水もしくは含水有機溶媒で
ある場合には濃厚な酸溶液を反応系に添加することによ
り、反応溶媒が有機溶媒である場合には・・ロゲン化水
素ガスを反応系に通気して飽和させることにより、存在
させればよい。酸の存在量は、原料化合物の５−ハイド
ロキシメチルウラシル誘導体１当量に対して、３〜５０
当量で十分であり、存在濃度は通常的２０％（Ｗ／Ｗ）
以上である。反応試薬のチオカルバモイル化合物は一般
式で表わされ、式中Ｒはアルキル基、アリール基、アミ
ノ基またはこれらの置換基を有するものなどを示す。
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ホルムアミド、エタノール、メタノール、アセトン
、グライム、ジグライムなどが挙げられる。また反応系
に存在させるべき酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨ
ウ化水素などのハロゲン化水素酸が好適なものとして例
示されるが、このほか、硫酸、硝酸などの強酸が適用可
能である。酸は、反応溶媒が水もしくは含水有機溶媒で
ある場合には濃厚な酸溶液を反応系に添加することによ
り、反応溶媒が有機溶媒である場合には・・ロゲン化水
素ガスを反応系に通気して飽和させることにより、存在
させればよい。酸の存在量は、原料化合物の５−ハイド
ロキシメチルウラシル誘導体１当量に対して、３〜５０
当量で十分であり、存在濃度は通常的２０％（Ｗ／Ｗ）
以上である。反応試薬のチオカルバモイル化合物は一般
式で表わされ、式中Ｒはアルキル基、アリール基、アミ
ノ基またはこれらの置換基を有するものなどを示す。
具体的な化合物例を挙げれば、チオ尿素、チオアセトア
ミド、チオプロピオンアミド、チオベンズアミド、チオ
シンナミン、チオセミカルバジドなどがある。反応生成
物の収率および単離のしやすさ、経済性、入手の容易性
などを考慮すればチオ尿素が最適である。かくして合成
される５一置換チオメチルウラシル誘導体は、酸と分離
して次の脱硫反応に供される。
ミド、チオプロピオンアミド、チオベンズアミド、チオ
シンナミン、チオセミカルバジドなどがある。反応生成
物の収率および単離のしやすさ、経済性、入手の容易性
などを考慮すればチオ尿素が最適である。かくして合成
される５一置換チオメチルウラシル誘導体は、酸と分離
して次の脱硫反応に供される。
反応溶媒として水を用いた場合には、反応液にアルコー
ル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなどの水と混和性のある有機溶媒を添加するこ
とによつて、５一置換チオメチルウラシル誘導体を沈澱
として析出分離することができる。反応溶媒として有機
溶媒を用いた場合には、反応生成物の有する保護基の種
類にもよつては例外もあるが、目的物が直接反応の進行
とともに沈澱として反応液から析出するので、それを分
取すればよい。本発明方法の第二工程の脱硫反応は、溶
媒中で脱硫触媒を作用させることにより実施される。
ル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドなどの水と混和性のある有機溶媒を添加するこ
とによつて、５一置換チオメチルウラシル誘導体を沈澱
として析出分離することができる。反応溶媒として有機
溶媒を用いた場合には、反応生成物の有する保護基の種
類にもよつては例外もあるが、目的物が直接反応の進行
とともに沈澱として反応液から析出するので、それを分
取すればよい。本発明方法の第二工程の脱硫反応は、溶
媒中で脱硫触媒を作用させることにより実施される。
溶媒としては、水、または水と第一工程において反応溶
媒として例示された有機溶媒との混合溶媒が適用される
。脱硫触媒としては、ラネーニツケル、ラネーコバルト
、トリフエニルホスフインなどが適用可能であるが、反
応収率などの点からラネーニツケルが最適である。脱硫
触媒の使用量は、たとえばラネーニツケルの場合、５一
置換チオメチルウラシル誘導体１ミリモルあたり約０．
５〜２０ｍ１である。反応は、通常温度０〜１００℃に
おいて１〜２０時間の条件で行なわれる。
媒として例示された有機溶媒との混合溶媒が適用される
。脱硫触媒としては、ラネーニツケル、ラネーコバルト
、トリフエニルホスフインなどが適用可能であるが、反
応収率などの点からラネーニツケルが最適である。脱硫
触媒の使用量は、たとえばラネーニツケルの場合、５一
置換チオメチルウラシル誘導体１ミリモルあたり約０．
５〜２０ｍ１である。反応は、通常温度０〜１００℃に
おいて１〜２０時間の条件で行なわれる。
反応液から目的化合物を単離取得する方法は常法によれ
ばよい。
ばよい。
脱硫触媒としてラネーニツケルを用いた場合は、反応液
中のラネーニツケルを濾過して除き、濾液をイオン交換
樹脂あるいは活性炭処理して脱塩し、目的物を得ること
ができる。なお、本発明方法の目的化合物および原料化
合物がその糖残基部に保護基を有するものである場合に
おいて、その保護基には特に限定されるものではなく、
本発明方法の反応あるいは本発明の目的化合物の応用反
応に好適なものが適用される。保護基として常用される
ものとしては、たとえばアセチル、ベンゾイルなどのア
シル基、トリチル、ベンジルなどのアルアルキル基、イ
ソプロピリデン、エチリデンなどのアルキリデン基、メ
トキシメチレン、エトキシメチレン、メトキシエチレン
などのアルコキシアルキリデン基などが例示される。ア
ノレアルキル基、アルキリデン基またはアルコキシアル
キリデン基などは、水性溶媒中酸性条件下で脱離するの
で、本発明方法の第一工程反応を水性溶媒中で行なう場
合、これらの保護基を有する原料化合物を用いると保護
基が脱離した目的化合物が得られる。したがつて、前記
一般式〔１〕および〔〕においてＲ２、Ｒ３、Ｒ４の保
護基の有無は必ずしも対応しない。また、本発明方法の
目的化合物および原料化合物がそれらの糖残基部にりん
酸塩を有するものである場合において、それらの塩の種
類にも特に限定されるものではなく、両者は中途工程に
より必ずしも対応しない。
中のラネーニツケルを濾過して除き、濾液をイオン交換
樹脂あるいは活性炭処理して脱塩し、目的物を得ること
ができる。なお、本発明方法の目的化合物および原料化
合物がその糖残基部に保護基を有するものである場合に
おいて、その保護基には特に限定されるものではなく、
本発明方法の反応あるいは本発明の目的化合物の応用反
応に好適なものが適用される。保護基として常用される
ものとしては、たとえばアセチル、ベンゾイルなどのア
シル基、トリチル、ベンジルなどのアルアルキル基、イ
ソプロピリデン、エチリデンなどのアルキリデン基、メ
トキシメチレン、エトキシメチレン、メトキシエチレン
などのアルコキシアルキリデン基などが例示される。ア
ノレアルキル基、アルキリデン基またはアルコキシアル
キリデン基などは、水性溶媒中酸性条件下で脱離するの
で、本発明方法の第一工程反応を水性溶媒中で行なう場
合、これらの保護基を有する原料化合物を用いると保護
基が脱離した目的化合物が得られる。したがつて、前記
一般式〔１〕および〔〕においてＲ２、Ｒ３、Ｒ４の保
護基の有無は必ずしも対応しない。また、本発明方法の
目的化合物および原料化合物がそれらの糖残基部にりん
酸塩を有するものである場合において、それらの塩の種
類にも特に限定されるものではなく、両者は中途工程に
より必ずしも対応しない。
塩の種類としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカ
リ金属塩、カルシウム、マグネシウム、バリウムなどの
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミンなどのアルキルアミン塩など力穣
弥される。以下に本発明方法の具体的な実施態様を説明
する実施例を示す。
リ金属塩、カルシウム、マグネシウム、バリウムなどの
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミンなどのアルキルアミン塩など力穣
弥される。以下に本発明方法の具体的な実施態様を説明
する実施例を示す。
ただし、これらは単なる例示にすぎず、本発明方法の範
囲を限定するものではない。実施例 １ ５−ハイドロキシメチル−２′、３′−０−イソプカピ
リデンウリジン２０ｙとチオ尿素６７を３５％塩酸２７
ｍ１に溶解させ、室温、攪拌下１７時間反応させた。
囲を限定するものではない。実施例 １ ５−ハイドロキシメチル−２′、３′−０−イソプカピ
リデンウリジン２０ｙとチオ尿素６７を３５％塩酸２７
ｍ１に溶解させ、室温、攪拌下１７時間反応させた。
反応液にエタノール５０ｍ１を加えて冷却し、生じた結
晶を濾取、乾燥して５−Ｓ−チオウレイドメチルウリジ
ン（塩酸塩）の針状晶２１．５７（収率９１．７％）を
得た。融点 １５７〜１５９℃（分解） 紫外線吸収スペクトル ５−Ｓ−チオウレイドメチルウリジン１９．７７をＮ−
Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍ１と水８０ｍ１の混液
に懸濁させ、ラネーニツケル４０ｍ１を加え、５時間加
熱還流させた。
晶を濾取、乾燥して５−Ｓ−チオウレイドメチルウリジ
ン（塩酸塩）の針状晶２１．５７（収率９１．７％）を
得た。融点 １５７〜１５９℃（分解） 紫外線吸収スペクトル ５−Ｓ−チオウレイドメチルウリジン１９．７７をＮ−
Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ｍ１と水８０ｍ１の混液
に懸濁させ、ラネーニツケル４０ｍ１を加え、５時間加
熱還流させた。
反応終了後、反応液を冷却し、ラネーニツケルを濾過し
て除き、濾液を８０ｍ１の強酸性イオン交換樹脂（Ｈ型
）カラムと９５ＵＬ１の弱塩基性イオン交換樹脂（０Ｈ
型）カラムを通過させ、通過液と洗液を合わせ、濃縮乾
固した。残渣を水−エタノール（１：１）より再結晶し
て１−β−Ｄ−リボフラノシルチミンの針状晶１１．２
５？（収率８１．６％）を得た。融点 １８３〜１８５
℃紫外線吸収スペクトル 実施例 ２ ５−ハイドロキシメチルデオキシウリジン２５．８７と
チオ尿素１０７を３５％塩酸３５Ｔｎ１に溶解させ、室
温、撹拌下２０時間反応させた。
て除き、濾液を８０ｍ１の強酸性イオン交換樹脂（Ｈ型
）カラムと９５ＵＬ１の弱塩基性イオン交換樹脂（０Ｈ
型）カラムを通過させ、通過液と洗液を合わせ、濃縮乾
固した。残渣を水−エタノール（１：１）より再結晶し
て１−β−Ｄ−リボフラノシルチミンの針状晶１１．２
５？（収率８１．６％）を得た。融点 １８３〜１８５
℃紫外線吸収スペクトル 実施例 ２ ５−ハイドロキシメチルデオキシウリジン２５．８７と
チオ尿素１０７を３５％塩酸３５Ｔｎ１に溶解させ、室
温、撹拌下２０時間反応させた。
反応液にエタノールを加えて結晶を析出させ、５−Ｓ−
チオウレイドメチルデオキシウリジン（塩酸塩）３０．
０７を得た。紫外線吸収スペクトル 後、水から再結晶してチミジン１ ７３．８％）を得た。
チオウレイドメチルデオキシウリジン（塩酸塩）３０．
０７を得た。紫外線吸収スペクトル 後、水から再結晶してチミジン１ ７３．８％）を得た。
融点 １８４〜１８６℃
紫外線吸収スペクトル
５．２７（収率
元素分析値 ＣｌＯＨｌ４Ｎ２Ｏ５として実施例 ３
５−ハイドロキシメチル−１−β−Ｄ−リボフラノシル
ウラシル一５′−りん酸１００ミリモルにチオ尿素１０
７および濃塩酸３５ｍ１を加え、６０℃、２時間加熱反
応させた。
ウラシル一５′−りん酸１００ミリモルにチオ尿素１０
７および濃塩酸３５ｍ１を加え、６０℃、２時間加熱反
応させた。
反応液に水を加え、強塩基性陰イオン交換樹脂（ギ酸型
）５００ｍ１カラムを通過させ、通過液を濃縮し、これ
にエタノールを加えてｌ−β−Ｄ−リボフラノシル一５
一Ｓ−チオウレイドメチルウラシル−５′−りん酸３８
７を得た。融点 ２３４〜２３６℃（分解） 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 （展開溶媒：イソ酪酸：濃アンモニア水：水６６：１：
３３）Ｒｆ値０．３９ 元素分析値（ＣｌｌＨｌ７Ｎ４Ｏ９ＳＰとして）１−β
−Ｄ−リボフラノシル一５−Ｓ−チオウレイドメチルウ
ラシル−５″−りん酸３８７に水を加え、希水酸化ナト
リウム溶液でＰＨ６．Ｏに調整しながら溶解させ、ラネ
ーニツケル１００ｍ１を加え、６『Ｃ、５時間反応させ
た。
）５００ｍ１カラムを通過させ、通過液を濃縮し、これ
にエタノールを加えてｌ−β−Ｄ−リボフラノシル一５
一Ｓ−チオウレイドメチルウラシル−５′−りん酸３８
７を得た。融点 ２３４〜２３６℃（分解） 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 （展開溶媒：イソ酪酸：濃アンモニア水：水６６：１：
３３）Ｒｆ値０．３９ 元素分析値（ＣｌｌＨｌ７Ｎ４Ｏ９ＳＰとして）１−β
−Ｄ−リボフラノシル一５−Ｓ−チオウレイドメチルウ
ラシル−５″−りん酸３８７に水を加え、希水酸化ナト
リウム溶液でＰＨ６．Ｏに調整しながら溶解させ、ラネ
ーニツケル１００ｍ１を加え、６『Ｃ、５時間反応させ
た。
反応終了後、ラネーニツケルを濾去し、強塩基性イオン
交換樹脂１′カラムに吸着させ、０．０３Ｎ塩酸で溶出
した。溶出液を１１の活性炭カラムに吸着させた後、０
．２Ｎアンモニア水で溶出し、溶出液を濃縮後、強酸性
陽イオン交換樹脂（Ｈ型）２００ｍ１カラムで処理し、
濃縮した。水酸化ナトリウム溶液で濃縮液のＰＨを７．
０に凋整後、凍結乾燥して１−β一Ｄ−リボフラノシル
チミン一５５−りん酸（２ナトリウム塩）２６．９７（
収率７７．３％）を得た。紫外線吸収スベクトルペーパ
ークロマトグラフイ一 （展開溶媒：イソ酪酸：濃アンモニア水：水＝６６：１
：３３）Ｒｆ値０．２８ 実施例 ４ １−β−Ｄ−アラビノフラノシル一５−ハイドロキシメ
チルウラシル−５′−りん酸１００ミリモルにチオ尿素
１０７および濃塩酸３０ｍ１を加えて溶解させ、６０℃
、２時間反応させた。
交換樹脂１′カラムに吸着させ、０．０３Ｎ塩酸で溶出
した。溶出液を１１の活性炭カラムに吸着させた後、０
．２Ｎアンモニア水で溶出し、溶出液を濃縮後、強酸性
陽イオン交換樹脂（Ｈ型）２００ｍ１カラムで処理し、
濃縮した。水酸化ナトリウム溶液で濃縮液のＰＨを７．
０に凋整後、凍結乾燥して１−β一Ｄ−リボフラノシル
チミン一５５−りん酸（２ナトリウム塩）２６．９７（
収率７７．３％）を得た。紫外線吸収スベクトルペーパ
ークロマトグラフイ一 （展開溶媒：イソ酪酸：濃アンモニア水：水＝６６：１
：３３）Ｒｆ値０．２８ 実施例 ４ １−β−Ｄ−アラビノフラノシル一５−ハイドロキシメ
チルウラシル−５′−りん酸１００ミリモルにチオ尿素
１０７および濃塩酸３０ｍ１を加えて溶解させ、６０℃
、２時間反応させた。
エタノールを加えて冷却し、結晶を析出させ、１−β−
Ｄアラビノフラノシル一５−Ｓ−チオウレイドメナルウ
ラシル一５５−りん酸３７７（収率８９．７％）を得た
。融点 ２１６〜２１８℃（分解） 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 （展開溶媒：イソ酪酸：濃アンモニア水：水６６：１：
３３）Ｒｆ値０．４１ 元素分析値 （ＣｌｌＨｌ７Ｎ４Ｏ９ＳＰとして）１−
β−Ｄ−アラビノフラノシル一５−Ｓ−チオウレイドメ
チルウラシル−５′−りん酸３７ｔに水を加え、希水酸
化ナトリウム溶液でＰＨ６．Ｏに調製しながら溶解させ
、ラネーニツケル１００ｍ１を加え、６０℃、５時間反
応させた。
Ｄアラビノフラノシル一５−Ｓ−チオウレイドメナルウ
ラシル一５５−りん酸３７７（収率８９．７％）を得た
。融点 ２１６〜２１８℃（分解） 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 （展開溶媒：イソ酪酸：濃アンモニア水：水６６：１：
３３）Ｒｆ値０．４１ 元素分析値 （ＣｌｌＨｌ７Ｎ４Ｏ９ＳＰとして）１−
β−Ｄ−アラビノフラノシル一５−Ｓ−チオウレイドメ
チルウラシル−５′−りん酸３７ｔに水を加え、希水酸
化ナトリウム溶液でＰＨ６．Ｏに調製しながら溶解させ
、ラネーニツケル１００ｍ１を加え、６０℃、５時間反
応させた。
反応終了後、ラネーニツケルを濾去し、強塩基性陰イオ
ン交換樹脂１１カラムに吸着させ、０．０３Ｎ塩酸で溶
出した。溶出液を濃縮し、析出した粗結晶を濾取し、こ
れを少量のメタノールに溶解させ、エーテルを加えて再
結晶して１−β−Ｄ−アラビノフラノシルチミン一５′
−りん酸２５７（収率８２．４％）を得た。融点 １５
８〜１６０℃ 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 （展開溶媒：イソ酪酸：濃アンモニア水：水＝６６：１
：３３）Ｒｆ値０，２９ 元素分析値 （ＣｌＯＨｌ５Ｎ２Ｏ，Ｐとして）実施例
５１−β−Ｄ−デオキシリボフラノシル一５−ハイド
ロキシメチルウラシル−５１−りん酸１００ミリモルに
チオ尿素１０７および濃塩酸３５ｄを加え、６０℃、１
時間加熱反応させた。
ン交換樹脂１１カラムに吸着させ、０．０３Ｎ塩酸で溶
出した。溶出液を濃縮し、析出した粗結晶を濾取し、こ
れを少量のメタノールに溶解させ、エーテルを加えて再
結晶して１−β−Ｄ−アラビノフラノシルチミン一５′
−りん酸２５７（収率８２．４％）を得た。融点 １５
８〜１６０℃ 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 （展開溶媒：イソ酪酸：濃アンモニア水：水＝６６：１
：３３）Ｒｆ値０，２９ 元素分析値 （ＣｌＯＨｌ５Ｎ２Ｏ，Ｐとして）実施例
５１−β−Ｄ−デオキシリボフラノシル一５−ハイド
ロキシメチルウラシル−５１−りん酸１００ミリモルに
チオ尿素１０７および濃塩酸３５ｄを加え、６０℃、１
時間加熱反応させた。
反応液に水を加え、強塩基性陰イオン交換樹脂（ギ酸型
）５００Ｔｎ１カラムを通過させ、通過液を濃縮し、エ
タノールを加えて１−β−Ｄ−デオキシリポフラノシル
一５−Ｓ−チオウレイドメチルウラシル５５−りん酸３
４ｔ（収率８５．８％）を結晶として得た。融点 ２１
４〜２１６℃（分解） 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 （展開溶媒：イソ酪酸：濃アンモニア水：水＝６６：１
：３３）Ｒｆ値０．４９ 元素分析値 （ＣｌｌＨｌ７Ｎ４Ｏ８ＳＰとして）１−
β−Ｄ−デオキシリボフラノシル一５−Ｓーチオウレイ
ドメチルウラシル−５′−りん酸３４７に水を加え、希
水酸化ナトリウム溶液でＰＨ６．Ｏに調整しながら溶解
させ、ラネーニツケル１００ｍ１を加え、６０℃、５時
間反応させた。
）５００Ｔｎ１カラムを通過させ、通過液を濃縮し、エ
タノールを加えて１−β−Ｄ−デオキシリポフラノシル
一５−Ｓ−チオウレイドメチルウラシル５５−りん酸３
４ｔ（収率８５．８％）を結晶として得た。融点 ２１
４〜２１６℃（分解） 紫外線吸収スベクトル ペーパークロマトグラフイ一 （展開溶媒：イソ酪酸：濃アンモニア水：水＝６６：１
：３３）Ｒｆ値０．４９ 元素分析値 （ＣｌｌＨｌ７Ｎ４Ｏ８ＳＰとして）１−
β−Ｄ−デオキシリボフラノシル一５−Ｓーチオウレイ
ドメチルウラシル−５′−りん酸３４７に水を加え、希
水酸化ナトリウム溶液でＰＨ６．Ｏに調整しながら溶解
させ、ラネーニツケル１００ｍ１を加え、６０℃、５時
間反応させた。
反応終了後、ラネーニツケルを濾去し、活性炭１１のカ
ラムに吸着させた後、０．２Ｎ水酸化ナトリウムで溶出
した。溶出液を強酸性陽イオン交換樹脂（Ｈ型）でＰＨ
７．２に調整後、濃縮し、エタノールおよびアセトンを
加えて析出した結晶を取得し、１−β−Ｄ−デオキシリ
ボフラノシルチミン一５／−りん酸（２ナトリウム塩）
２０．４７（収率６４．９％）を得た。紫外線吸収スベ
クトル ペーパークロマトグラフイ一 （展開溶媒：イソ酪酸：濃アンモニア水：水６６：１：
３３）Ｒｆ値０．３６
ラムに吸着させた後、０．２Ｎ水酸化ナトリウムで溶出
した。溶出液を強酸性陽イオン交換樹脂（Ｈ型）でＰＨ
７．２に調整後、濃縮し、エタノールおよびアセトンを
加えて析出した結晶を取得し、１−β−Ｄ−デオキシリ
ボフラノシルチミン一５／−りん酸（２ナトリウム塩）
２０．４７（収率６４．９％）を得た。紫外線吸収スベ
クトル ペーパークロマトグラフイ一 （展開溶媒：イソ酪酸：濃アンモニア水：水６６：１：
３３）Ｒｆ値０．３６
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子またはハイドロキシル基を示
す；Ｒ＿２は、Ｒ＿１が水素原子のときは水素原子、ハ
イドロキシル基もしくはその保護されたものまたはりん
酸もしくはりん酸塩残基を示し、Ｒ＿１がハイドロキシ
ル基のときに水素原子を示す；Ｒ＿３はハイドロキシル
基もしくはその保護されたものまたはりん酸もしくはり
ん酸塩残基を示す；Ｒ＿４はハイドロキシル基もしくは
その保護されたものまたはりん酸もしくはりん酸塩残基
を示す。 Ｒ＿２およびＲ＿３がともに保護されたハイドロキシル
基であるとき、その保護基は両者のハイドロキシル基を
同時に保護する単一のものであつてもよく、またＲ＿２
およびＲ＿３がりん酸もしくはりん酸塩残基のとき、両
者が単一のりん酸もしくはりん酸塩残基である環状りん
酸体である場合も含むものである。〕で表わされる５−
ハイドロキシメチルウラシル誘導体を、酸存在下、チオ
カルバモイル化合物と反応させて５−置換チオメチルウ
ラシル誘導体となし、さらにこれを脱硫触媒と反応させ
、一般式〔II〕▲数式、化学式、表等があります▼〔I
I〕〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前
記と同意義。 〕で表わされるチミン誘導体を得ることを特徴とするチ
ミン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7913779A JPS591719B2 (ja) | 1979-06-25 | 1979-06-25 | チミン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7913779A JPS591719B2 (ja) | 1979-06-25 | 1979-06-25 | チミン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS565499A JPS565499A (en) | 1981-01-20 |
| JPS591719B2 true JPS591719B2 (ja) | 1984-01-13 |
Family
ID=13681559
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7913779A Expired JPS591719B2 (ja) | 1979-06-25 | 1979-06-25 | チミン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS591719B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61102612U (ja) * | 1984-12-05 | 1986-06-30 | ||
| JPS623814U (ja) * | 1985-06-22 | 1987-01-10 | ||
| JPH0517238Y2 (ja) * | 1987-12-30 | 1993-05-10 |
-
1979
- 1979-06-25 JP JP7913779A patent/JPS591719B2/ja not_active Expired
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61102612U (ja) * | 1984-12-05 | 1986-06-30 | ||
| JPS623814U (ja) * | 1985-06-22 | 1987-01-10 | ||
| JPH0517238Y2 (ja) * | 1987-12-30 | 1993-05-10 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS565499A (en) | 1981-01-20 |
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