JPH0469157B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の技術分野〕
本発明は新規な化合物である５，６，７，８−
テトラヒドロ−Ｌ−エリスロ−ビオプテリンの硫
酸塩およびその製法に関する。 〔従来技術〕 （6R）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−
エリスロ−ビオプテリン（以下、（6R）−テトラ
ヒドロビオプテリンという）は生体内におけるカ
テコールアミン、セロトニン合成系の補酵素とし
て重要な役割を果していることはよく知られてお
り、近年基礎的研究の進歩により増々その重要性
が認識されてきている。 それに伴ない、薬効も従来より認められている
フエニルケトン尿症の治療以外にパーキンソン
病、うつ病など幅広い薬効が期待されるようにな
つてきている。 （6R）−テトラヒドロビオプテリンは一般にＬ
−エリスロ−ビオプテリンの接触水素添加によつ
て合成されるが、従来の反応条件では非天然型で
ある（6S）体が（6R）体の50％前後の割合で副
生してくる。この（6R）体と（6S）体のテトラ
ヒドロビオプテリンの混合物は従来塩酸塩として
取得されてきたが、この塩酸塩を分別晶析によつ
て各々の異性体に分離することは容易でない。 このことは、テトラヒドロビオプテリンの塩酸
塩の結晶性の悪さに起因するものである。そこ
で、高速液体クロマトグラフイーによつて（6R）
体と（6S）体を分離する方法（S.W.Bailyら：J.
Biological Chem.，2536598（1978）；松浦ら：J.
Biochem.87，951（1980））やテトラヒドロビオプ
テリンのポリアシル化体、たとえば２−Ｎ−アセ
チル−５，８−ジ−Ｎ−アセチル−1′，2′−ジ−
０−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロビ
オプテリンを合成し、その分別結晶によつて
（6R）体を取得する方法（M.Viscontiniら：
Helv.Chim.Acta.、65，．1090（1982））などの方
法が行なわれてきたが、液体クロマトグラフイー
は工業的生産には使用できず、後者の分別結晶法
はステツプが多く収率が悪いなどの欠点があり、
これらはいづれも実用的でない。 〔発明の目的〕 本発明者らはかかる問題点に鑑み、より簡便な
（6R）−テトラヒドロビオプテリンの製法を開発
すべく（6R）−テトラヒドロビオプテリンの単離
方法につぎさらに鋭意検討を重ねた結果、驚くべ
きことに、テトラヒドロビオプテリンの硫酸塩が
非常に結晶性が高くかつ容易に精製できること、
また（6S）体に比べて（6R）体の結晶性がより
高いため再結晶をくり返すことによつて収率よく
（6R）体をうることができることを見出し、本発
明を完成した。 〔発明の構成〕 すなわち本発明は、５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−Ｌ−エリスロ−ビオプテンの硫酸塩および
その製法に関する。 本発明の化合物は式（）： で示されるテトラヒドロビオプテリンの硫酸塩で
あつて、６位の炭素原子に関して２つのジアステ
レオマー、すなわち（6R）−テトラヒドロビオプ
テリン硫酸塩および（6S）−テトラヒドロビオプ
テリン硫酸塩を有しているが、本発明の化合物は
それら２つのジアステレオマーおよび（または）
それらの混合物を含むものである。 本発明の硫酸塩におけるテトラヒドロビオプテ
リンと硫酸の割合はモル比で１：１ないしそれ以
上の硫酸を含むばあいもあるが、本発明の効果を
達成するには式（）： で示されるモノ硫酸塩であればよく、それ以上の
硫酸を含むばあいも効果の点において等価であ
る。 〔発明の実施態様〕 本発明の化合物のテトラヒドロビオプテリンの
硫酸塩は５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−エ
リスロ−ビオプテリンを硫酸を含む水性媒質中よ
り結晶化することによつて白色針状晶として取得
することができる。この際、用いるテトラヒドロ
ビオプテリンの濃度は0.1−20重量％、添加する
硫酸は１〜10重量％である。水性媒質としては水
や水−アルコール溶液が用いられる。テトラヒド
ロビオプテリンはＬ−エリスロ−ビオプテリンの
接触還元によつてえられる。かかるＬ−エリスロ
−ビオプテリンの接触還元は従来公知の方法、た
とえば、触媒として白金族のPt、Pd、Rhなどを
用い、溶媒として塩酸やトリフルロオロ酢酸を用
いる方法（松浦：蛋白質核酸酵素、26、1934
（1981）；M.Viscontiniら：Helv.Chim.Acta.、
61、2731（1978））で行なうことができる。これら
の方法でえられるテトラヒドロビオプテリンを含
有する反応液に硫酸を添加すると、テトラヒドロ
ビオプテリンの硫酸塩が形成される。この際、添
加する硫酸は出発原料であるＬ−エリスロ−ビオ
プテリンの20〜400重量％が好ましいが、とくに
好ましくは40〜200重量％である。 また前記公知の接触還元方法により生成したテ
トラヒドロビオプテリンの塩酸塩や、トリフルロ
オロ酢酸塩を一担取得し、ついで硫酸水溶液中ま
たは硫酸を含有する水−アルコール溶液中で硫酸
塩に変換して、テトラヒドロビオプテリンの硫酸
塩の結晶を析出させることもできる。 さらには、Ｌ−エリスロ−ビオプテリンの接触
還元を硫酸水溶液中で実施してテトラヒドロビオ
プテリンの硫酸塩をうることもできる。 この際、用いるビオプテリンの濃度は0.1〜20
重量％、硫酸水溶液の濃度は１〜10重量％の範囲
が適当である。また触媒としては、たとえばPt、
Pd、Rhなど白金族触媒が用いられ、ビオプテリ
ンに対して１〜50重量％加える。 前記のごとき方法で生成させたテトラヒドロビ
オプテリンの硫酸塩を分別晶析させるには、溶媒
として水、アルコールまたは鉱酸の１種または２
種以上の混合溶媒から晶析させるが、この際のテ
トラヒドロビオプテリンの硫酸塩の濃度は0.1〜
20重量％の範囲であればよい。 かかる混合溶媒が水−アルコール混合溶液であ
るばあいは、アルコール類は水に対して５〜50容
量％が適当である。アルコールとしては、たとえ
ばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノールなどがあげられるが、メタノール、エタノ
ールが好ましい。またこの水−アルコール溶液に
鉱酸を加えてもよく、鉱酸としてはたとえば硫
酸、塩酸などが好ましい。これはテトラヒドロビ
オプテリンの硫酸塩の反応溶液中での安定性を増
すためであり、鉱酸濃度は１〜10重量％の範囲が
適当である。 かくして析出されるテトラヒドロビオプテリン
の硫酸塩は通常（6R）体と（6S）体の混合物で
あるが、（6R）体の方が結晶性がよいため（6R）
体の組成に富んだテトラヒドロビオプテリンの硫
酸塩を取得しうる。さらにかかる分別結晶をくり
返すことによつて（6R）体の組成が98％以上の
テトラヒドロビオプテリンの硫酸塩を取得しう
る。 本発明の方法はテトラヒドロビオプテリンの硫
酸塩の特性を利用したものであり、塩酸塩では参
考例に示されるように分別晶析が円滑に進行しな
い。 本発明の化合物であるテトラヒドロビオプテリ
ンの硫酸塩の結晶性の良さを利用する最適な方法
としては、たとえば本発明者らによるＬ−エリス
ロ−ビオプテリンの改良された還元方法（「５，
６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−エリスロ−ビオ
プテリンの製造法」、昭和59年２月23日出願）を
用いて製造される（6R）体の組成に富んだテト
ラヒドロビオプテリンを用いてこれを硫酸塩に変
換し、結晶化する方法である。かかる改良された
還元方法に示すようにＬ−エリスロ−ビオプテリ
ンの白金族触媒による接触還元を塩基性媒体中で
実施すると、生成するテトラヒドロビオプテリン
の（6R）／（6S）比の値は６〜９であり、（6R）
体の組成に富んだテトラヒドロビオプテリンを含
有する反応液がえられる。かくしてえられる反応
液に硫酸を添加してテトラヒドロビオプテリンの
硫酸塩を形成させるのが効率も良く、また（6R）
体の組成に富んだテトラヒドロビオプテリンの硫
酸塩を針状結晶として取得できる。 この際、添加する硫酸は、塩基性媒体中の塩
基、たとえば炭酸カリウムを中和する量以上の量
を加え、さらに生成しているテトラヒドロビオプ
テリンと硫酸塩を形成しうる量の硫酸を添加す
る。このように、反応溶液を硫酸酸性にしたのち
に濃縮して無機塩を濾別後、濾液を冷却放置する
か、さらにエタノールなどのアルコールを添加し
て目的のテトラヒドロビオプテリンの硫酸塩を析
出させることができる。 また、前述のように、塩基性媒体中で生成させ
たテトラヒドロビオプテリンを塩酸の添加により
テトラヒドロビオプテリンの塩酸塩に変換後、硫
酸水溶液または硫酸を含有する水−アルコール溶
液に再溶解し、テトラヒドロビオプテリンの硫酸
塩として析出させることもできる。 この際、加える硫酸の量は0.1〜20重量％、好
ましくは１〜10重量％である。 以上述べたごとく、本発明の方法によりテトラ
ヒドロビオプテリンを硫酸塩に変換し、さらにそ
の結晶性の良さを利用して容易に（6R）体のテ
トラヒドロビオプテリンを取得することが可能と
なつた。 つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はかかる実施例のみに限定され
るものではない。 実施例 １ 酸化白金100mgを1N−塩酸50mlに分散し、水素
によつて活性化後、ビオプテリン（Ｌ−エリスロ
−ビオプテリン、以下同様）1.0ｇの1N−塩酸溶
液50mlを添加した。水素雰囲気下に常温常圧で３
時間攪拌して接触還元を行ない、触媒を濾別し、
高速液体クロマトグラフイー（カラム：ワツトマ
ンPartisil10sc×４×250mm；溶離液：30ｍＭ
NH4 H2 PO4（H3PO4）、PH３；以下、HPLCと
いう）分析で（6R）／（6S）比が58／42のテト
ラヒドロビオプテリンの塩酸溶液をえた。 この溶液に10％（重量％、以下同様）硫酸水溶
液を10ml添加し、さらにエタノール20mlを添加し
て１日冷暗所に保存すると白色の針状結晶を生成
した。これを濾別して乾燥すると、1.0ｇであつ
た。 えられた結晶の（6R）／（6S）比はHPLCで
78／22であつた。HPLC分析の結果を第１図に示
す。元素分析値は実測値（％）：C31.11、H5.06、
N19.80、S10.1（理論値（％）：C31.85、H5.04、
N20.63、S9.44）であり、えられた結晶がテトラ
ヒドロビオプテリンのモノ硫酸塩であることを支
持した。 実施例 ２ 酸化白金10mgを10％炭酸カリウム水溶液10mlに
分散させ、水素にて活性化後、ビオプテリン50mg
の10％炭酸カリウム溶液10mlを添加した。 水素雰囲気下、常温常圧で10時間攪拌して接触
還元を行ない、2N塩酸を添加して反応液のPHを
１とし、触媒を濾別した。 えられた反応溶液の（6R）／（6S）比は
HPLCで86／14であつた。溶液を濃縮して含量を
５mlとしたのちにエタノールを10ml加え、析出し
た塩化カリウムを濾別した。ついで10％硫酸を２
ml添加し、冷暗所に放置したところ、白色の針状
結晶が析出した。結晶を濾別し乾燥すると60mgで
あつた。えられた結晶の（6R）／（6S）比は
HPLCで93／７であつた。 実施例 ３ 酸化白金100mgを1N塩酸100mlに分散し、水素
にて活性化後ビオプテリン１ｇの1N塩酸溶液100
mlを添加した。水素雰囲気下、常温常圧で５時間
接触還元後、触媒を濾別し、HPLC分析で
（6R）／（6S）比が60／40のテトラヒドロビオプ
テリンの塩酸溶液をえた。濃縮とエタノール添加
をくり返すことにより淡黄色パウダーが生成し
た。これを濾別すると、1.08ｇであつた。えられ
たパウダーの（6R）／（6S）比はHPLCで57／
43であつた。 えられたテトラヒドロビオプテリンの塩酸塩
1.0ｇを水30mlに溶解し、10％硫酸水溶液10mlを
加えるとすぐに白色の針状結晶が析出した。 えられた結晶を濾別し、乾燥すると0.65ｇであ
つた。えられた結晶の（6R）／（6S）比は、
HPLCで80／20であつた。 実施例 ４ 酸化パラジウム10mgを５％硫酸水溶液10mlに分
散し、水素にて活性化後、ビオプテリン50mgの５
％硫酸水溶液10mlを添加した。水素雰囲気下、常
温常圧で３時間攪拌して接触還元を行ない、触媒
を濾別し、HPLC分析で（6R）／（6S）比が
70／30のテトラヒドロビオプテリンの硫酸水溶液
をえた。この溶液にエタノールを10ml添加し、一
晩冷暗所に放置したところ、白色の針状結晶が析
出した。結晶を濾別して乾燥すると、42mgであつ
た。えられた結晶の（6R）／（6S）比はHPLC
で90／10であつた。 実施例 ５ 白金黒10mgを10％炭酸カリウム水溶液10mlに分
散させ、水素にて活性化後、ビオプテリン50mgの
10％炭酸カリウム水溶液10mlを添加した。 水素雰囲気下に常温常圧で20時間攪拌して接触
還元を行ない、10％硫酸水溶液20mlを添加して、
反応液のPHを１とした。触媒を濾別し、HPLCで
（6R）／（6S）比が90／10のテトラヒドロビオプ
テリン溶液をえた。 えられた溶液を濃縮し、析出した無機塩を濾別
して冷暗所に放置したところ白色の針状結晶が析
出した。結晶を濾別し、乾燥すると58mgであつ
た。えられた結晶の（6R）／（6S）比は95／５
であつた。 実施例 ６ （6R）／（6S）比が92／８のテトラヒドロビ
オプテリンの硫酸塩0.5ｇを200mlの水に加熱溶解
した。えられた溶液を冷暗所に１日静置したとこ
ろ、白色針状結晶が析出した。結晶を濾別し、乾
燥すると0.42ｇであつた。結晶の（6R）／（6S）
比はHPLCで97／３であつた。 上記と同様の再結晶操作を２回くり返したとこ
ろ、（6S）体が２％以下の（6R）−テトラヒドロ
ビオプテリンのモノ硫酸塩の白色針状結果が0.30
ｇえられた。 えられた結晶のHPLC分析の結果を第２図に示
す。また、えられた結晶の元素分析値は実測値
（％）：C31.56、H5.04、N20.30、S9.90；（理論値
（％）：C31.85、H5.04、N20.63、S9.44）であり、
紫外線吸収スペクトル（Ｃ＝1.2×10-3；1NHCl）
（第３図にチヤートを示す）、赤外線吸収スペクト
ル（第４図にチヤートを示す）もこの結晶がテト
ラヒドロビオプテリンのモノ硫酸塩であることを
支持した。また、〔α〕Dは−6.7゜（Ｃ＝0.12；
1NHCl）；−6.4゜（Ｃ＝0.5；0.1NHCl）であつた。
この結晶は明確な融点をもたず、熱天秤分析で、
215℃付近より重量減少が観察された。 1H−NMRスペクトル分析（60MHz、20％
DCl）：3.60−4.20（m.H−Ｃ（６，７，1′，２））、
1.42（ｄ，Ｊ＝６Hz3H−Ｃ（3′））第５図にチヤー
トを示す） 参考例 １ 酸化白金500mgを10％炭酸カリウム水溶液250ml
に分散させ、水素にて活性化後、ビオプテリン
5.0ｇの10％炭酸カリウム溶液250mlを添加した。 水素雰囲気下、常温常圧で5.0時間攪拌して接
触還元後、2N塩酸を添加して反応液のPHを１と
した。触媒を濾別し、HPLCで（6R）／（6S）
比が80／20のテトラヒドロビオプテリン溶液をえ
た。 えられた溶液を濃縮し、約100mlとしたのち、
100mlのエタノールを添加して無機塩を析出させ
濾別した。濾液の濃縮とエタノール添加をくり返
すことによりテトラヒドロビオプテリンの塩酸塩
の淡黄色結晶が生成した。これを濾別して乾燥す
ると、HPLC分析で（6R）／（6S）比が80／20
の一次晶が、3.15ｇえられた。さらにこの濾液を
濃縮し、エタノールを加えると淡黄色の結晶が生
成した。これを濾別して乾燥すると（6R）／
（6S）比が79／21の二次晶が1.35ｇえられた。 さらにこの濾液から同様の操作で（6R）／
（6S）比が93／７の三次晶が1.2ｇえられた。
テトラヒドロ−Ｌ−エリスロ−ビオプテリンの硫
酸塩およびその製法に関する。 〔従来技術〕 （6R）−５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−
エリスロ−ビオプテリン（以下、（6R）−テトラ
ヒドロビオプテリンという）は生体内におけるカ
テコールアミン、セロトニン合成系の補酵素とし
て重要な役割を果していることはよく知られてお
り、近年基礎的研究の進歩により増々その重要性
が認識されてきている。 それに伴ない、薬効も従来より認められている
フエニルケトン尿症の治療以外にパーキンソン
病、うつ病など幅広い薬効が期待されるようにな
つてきている。 （6R）−テトラヒドロビオプテリンは一般にＬ
−エリスロ−ビオプテリンの接触水素添加によつ
て合成されるが、従来の反応条件では非天然型で
ある（6S）体が（6R）体の50％前後の割合で副
生してくる。この（6R）体と（6S）体のテトラ
ヒドロビオプテリンの混合物は従来塩酸塩として
取得されてきたが、この塩酸塩を分別晶析によつ
て各々の異性体に分離することは容易でない。 このことは、テトラヒドロビオプテリンの塩酸
塩の結晶性の悪さに起因するものである。そこ
で、高速液体クロマトグラフイーによつて（6R）
体と（6S）体を分離する方法（S.W.Bailyら：J.
Biological Chem.，2536598（1978）；松浦ら：J.
Biochem.87，951（1980））やテトラヒドロビオプ
テリンのポリアシル化体、たとえば２−Ｎ−アセ
チル−５，８−ジ−Ｎ−アセチル−1′，2′−ジ−
０−アセチル−５，６，７，８−テトラヒドロビ
オプテリンを合成し、その分別結晶によつて
（6R）体を取得する方法（M.Viscontiniら：
Helv.Chim.Acta.、65，．1090（1982））などの方
法が行なわれてきたが、液体クロマトグラフイー
は工業的生産には使用できず、後者の分別結晶法
はステツプが多く収率が悪いなどの欠点があり、
これらはいづれも実用的でない。 〔発明の目的〕 本発明者らはかかる問題点に鑑み、より簡便な
（6R）−テトラヒドロビオプテリンの製法を開発
すべく（6R）−テトラヒドロビオプテリンの単離
方法につぎさらに鋭意検討を重ねた結果、驚くべ
きことに、テトラヒドロビオプテリンの硫酸塩が
非常に結晶性が高くかつ容易に精製できること、
また（6S）体に比べて（6R）体の結晶性がより
高いため再結晶をくり返すことによつて収率よく
（6R）体をうることができることを見出し、本発
明を完成した。 〔発明の構成〕 すなわち本発明は、５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−Ｌ−エリスロ−ビオプテンの硫酸塩および
その製法に関する。 本発明の化合物は式（）： で示されるテトラヒドロビオプテリンの硫酸塩で
あつて、６位の炭素原子に関して２つのジアステ
レオマー、すなわち（6R）−テトラヒドロビオプ
テリン硫酸塩および（6S）−テトラヒドロビオプ
テリン硫酸塩を有しているが、本発明の化合物は
それら２つのジアステレオマーおよび（または）
それらの混合物を含むものである。 本発明の硫酸塩におけるテトラヒドロビオプテ
リンと硫酸の割合はモル比で１：１ないしそれ以
上の硫酸を含むばあいもあるが、本発明の効果を
達成するには式（）： で示されるモノ硫酸塩であればよく、それ以上の
硫酸を含むばあいも効果の点において等価であ
る。 〔発明の実施態様〕 本発明の化合物のテトラヒドロビオプテリンの
硫酸塩は５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−エ
リスロ−ビオプテリンを硫酸を含む水性媒質中よ
り結晶化することによつて白色針状晶として取得
することができる。この際、用いるテトラヒドロ
ビオプテリンの濃度は0.1−20重量％、添加する
硫酸は１〜10重量％である。水性媒質としては水
や水−アルコール溶液が用いられる。テトラヒド
ロビオプテリンはＬ−エリスロ−ビオプテリンの
接触還元によつてえられる。かかるＬ−エリスロ
−ビオプテリンの接触還元は従来公知の方法、た
とえば、触媒として白金族のPt、Pd、Rhなどを
用い、溶媒として塩酸やトリフルロオロ酢酸を用
いる方法（松浦：蛋白質核酸酵素、26、1934
（1981）；M.Viscontiniら：Helv.Chim.Acta.、
61、2731（1978））で行なうことができる。これら
の方法でえられるテトラヒドロビオプテリンを含
有する反応液に硫酸を添加すると、テトラヒドロ
ビオプテリンの硫酸塩が形成される。この際、添
加する硫酸は出発原料であるＬ−エリスロ−ビオ
プテリンの20〜400重量％が好ましいが、とくに
好ましくは40〜200重量％である。 また前記公知の接触還元方法により生成したテ
トラヒドロビオプテリンの塩酸塩や、トリフルロ
オロ酢酸塩を一担取得し、ついで硫酸水溶液中ま
たは硫酸を含有する水−アルコール溶液中で硫酸
塩に変換して、テトラヒドロビオプテリンの硫酸
塩の結晶を析出させることもできる。 さらには、Ｌ−エリスロ−ビオプテリンの接触
還元を硫酸水溶液中で実施してテトラヒドロビオ
プテリンの硫酸塩をうることもできる。 この際、用いるビオプテリンの濃度は0.1〜20
重量％、硫酸水溶液の濃度は１〜10重量％の範囲
が適当である。また触媒としては、たとえばPt、
Pd、Rhなど白金族触媒が用いられ、ビオプテリ
ンに対して１〜50重量％加える。 前記のごとき方法で生成させたテトラヒドロビ
オプテリンの硫酸塩を分別晶析させるには、溶媒
として水、アルコールまたは鉱酸の１種または２
種以上の混合溶媒から晶析させるが、この際のテ
トラヒドロビオプテリンの硫酸塩の濃度は0.1〜
20重量％の範囲であればよい。 かかる混合溶媒が水−アルコール混合溶液であ
るばあいは、アルコール類は水に対して５〜50容
量％が適当である。アルコールとしては、たとえ
ばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノールなどがあげられるが、メタノール、エタノ
ールが好ましい。またこの水−アルコール溶液に
鉱酸を加えてもよく、鉱酸としてはたとえば硫
酸、塩酸などが好ましい。これはテトラヒドロビ
オプテリンの硫酸塩の反応溶液中での安定性を増
すためであり、鉱酸濃度は１〜10重量％の範囲が
適当である。 かくして析出されるテトラヒドロビオプテリン
の硫酸塩は通常（6R）体と（6S）体の混合物で
あるが、（6R）体の方が結晶性がよいため（6R）
体の組成に富んだテトラヒドロビオプテリンの硫
酸塩を取得しうる。さらにかかる分別結晶をくり
返すことによつて（6R）体の組成が98％以上の
テトラヒドロビオプテリンの硫酸塩を取得しう
る。 本発明の方法はテトラヒドロビオプテリンの硫
酸塩の特性を利用したものであり、塩酸塩では参
考例に示されるように分別晶析が円滑に進行しな
い。 本発明の化合物であるテトラヒドロビオプテリ
ンの硫酸塩の結晶性の良さを利用する最適な方法
としては、たとえば本発明者らによるＬ−エリス
ロ−ビオプテリンの改良された還元方法（「５，
６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−エリスロ−ビオ
プテリンの製造法」、昭和59年２月23日出願）を
用いて製造される（6R）体の組成に富んだテト
ラヒドロビオプテリンを用いてこれを硫酸塩に変
換し、結晶化する方法である。かかる改良された
還元方法に示すようにＬ−エリスロ−ビオプテリ
ンの白金族触媒による接触還元を塩基性媒体中で
実施すると、生成するテトラヒドロビオプテリン
の（6R）／（6S）比の値は６〜９であり、（6R）
体の組成に富んだテトラヒドロビオプテリンを含
有する反応液がえられる。かくしてえられる反応
液に硫酸を添加してテトラヒドロビオプテリンの
硫酸塩を形成させるのが効率も良く、また（6R）
体の組成に富んだテトラヒドロビオプテリンの硫
酸塩を針状結晶として取得できる。 この際、添加する硫酸は、塩基性媒体中の塩
基、たとえば炭酸カリウムを中和する量以上の量
を加え、さらに生成しているテトラヒドロビオプ
テリンと硫酸塩を形成しうる量の硫酸を添加す
る。このように、反応溶液を硫酸酸性にしたのち
に濃縮して無機塩を濾別後、濾液を冷却放置する
か、さらにエタノールなどのアルコールを添加し
て目的のテトラヒドロビオプテリンの硫酸塩を析
出させることができる。 また、前述のように、塩基性媒体中で生成させ
たテトラヒドロビオプテリンを塩酸の添加により
テトラヒドロビオプテリンの塩酸塩に変換後、硫
酸水溶液または硫酸を含有する水−アルコール溶
液に再溶解し、テトラヒドロビオプテリンの硫酸
塩として析出させることもできる。 この際、加える硫酸の量は0.1〜20重量％、好
ましくは１〜10重量％である。 以上述べたごとく、本発明の方法によりテトラ
ヒドロビオプテリンを硫酸塩に変換し、さらにそ
の結晶性の良さを利用して容易に（6R）体のテ
トラヒドロビオプテリンを取得することが可能と
なつた。 つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はかかる実施例のみに限定され
るものではない。 実施例 １ 酸化白金100mgを1N−塩酸50mlに分散し、水素
によつて活性化後、ビオプテリン（Ｌ−エリスロ
−ビオプテリン、以下同様）1.0ｇの1N−塩酸溶
液50mlを添加した。水素雰囲気下に常温常圧で３
時間攪拌して接触還元を行ない、触媒を濾別し、
高速液体クロマトグラフイー（カラム：ワツトマ
ンPartisil10sc×４×250mm；溶離液：30ｍＭ
NH4 H2 PO4（H3PO4）、PH３；以下、HPLCと
いう）分析で（6R）／（6S）比が58／42のテト
ラヒドロビオプテリンの塩酸溶液をえた。 この溶液に10％（重量％、以下同様）硫酸水溶
液を10ml添加し、さらにエタノール20mlを添加し
て１日冷暗所に保存すると白色の針状結晶を生成
した。これを濾別して乾燥すると、1.0ｇであつ
た。 えられた結晶の（6R）／（6S）比はHPLCで
78／22であつた。HPLC分析の結果を第１図に示
す。元素分析値は実測値（％）：C31.11、H5.06、
N19.80、S10.1（理論値（％）：C31.85、H5.04、
N20.63、S9.44）であり、えられた結晶がテトラ
ヒドロビオプテリンのモノ硫酸塩であることを支
持した。 実施例 ２ 酸化白金10mgを10％炭酸カリウム水溶液10mlに
分散させ、水素にて活性化後、ビオプテリン50mg
の10％炭酸カリウム溶液10mlを添加した。 水素雰囲気下、常温常圧で10時間攪拌して接触
還元を行ない、2N塩酸を添加して反応液のPHを
１とし、触媒を濾別した。 えられた反応溶液の（6R）／（6S）比は
HPLCで86／14であつた。溶液を濃縮して含量を
５mlとしたのちにエタノールを10ml加え、析出し
た塩化カリウムを濾別した。ついで10％硫酸を２
ml添加し、冷暗所に放置したところ、白色の針状
結晶が析出した。結晶を濾別し乾燥すると60mgで
あつた。えられた結晶の（6R）／（6S）比は
HPLCで93／７であつた。 実施例 ３ 酸化白金100mgを1N塩酸100mlに分散し、水素
にて活性化後ビオプテリン１ｇの1N塩酸溶液100
mlを添加した。水素雰囲気下、常温常圧で５時間
接触還元後、触媒を濾別し、HPLC分析で
（6R）／（6S）比が60／40のテトラヒドロビオプ
テリンの塩酸溶液をえた。濃縮とエタノール添加
をくり返すことにより淡黄色パウダーが生成し
た。これを濾別すると、1.08ｇであつた。えられ
たパウダーの（6R）／（6S）比はHPLCで57／
43であつた。 えられたテトラヒドロビオプテリンの塩酸塩
1.0ｇを水30mlに溶解し、10％硫酸水溶液10mlを
加えるとすぐに白色の針状結晶が析出した。 えられた結晶を濾別し、乾燥すると0.65ｇであ
つた。えられた結晶の（6R）／（6S）比は、
HPLCで80／20であつた。 実施例 ４ 酸化パラジウム10mgを５％硫酸水溶液10mlに分
散し、水素にて活性化後、ビオプテリン50mgの５
％硫酸水溶液10mlを添加した。水素雰囲気下、常
温常圧で３時間攪拌して接触還元を行ない、触媒
を濾別し、HPLC分析で（6R）／（6S）比が
70／30のテトラヒドロビオプテリンの硫酸水溶液
をえた。この溶液にエタノールを10ml添加し、一
晩冷暗所に放置したところ、白色の針状結晶が析
出した。結晶を濾別して乾燥すると、42mgであつ
た。えられた結晶の（6R）／（6S）比はHPLC
で90／10であつた。 実施例 ５ 白金黒10mgを10％炭酸カリウム水溶液10mlに分
散させ、水素にて活性化後、ビオプテリン50mgの
10％炭酸カリウム水溶液10mlを添加した。 水素雰囲気下に常温常圧で20時間攪拌して接触
還元を行ない、10％硫酸水溶液20mlを添加して、
反応液のPHを１とした。触媒を濾別し、HPLCで
（6R）／（6S）比が90／10のテトラヒドロビオプ
テリン溶液をえた。 えられた溶液を濃縮し、析出した無機塩を濾別
して冷暗所に放置したところ白色の針状結晶が析
出した。結晶を濾別し、乾燥すると58mgであつ
た。えられた結晶の（6R）／（6S）比は95／５
であつた。 実施例 ６ （6R）／（6S）比が92／８のテトラヒドロビ
オプテリンの硫酸塩0.5ｇを200mlの水に加熱溶解
した。えられた溶液を冷暗所に１日静置したとこ
ろ、白色針状結晶が析出した。結晶を濾別し、乾
燥すると0.42ｇであつた。結晶の（6R）／（6S）
比はHPLCで97／３であつた。 上記と同様の再結晶操作を２回くり返したとこ
ろ、（6S）体が２％以下の（6R）−テトラヒドロ
ビオプテリンのモノ硫酸塩の白色針状結果が0.30
ｇえられた。 えられた結晶のHPLC分析の結果を第２図に示
す。また、えられた結晶の元素分析値は実測値
（％）：C31.56、H5.04、N20.30、S9.90；（理論値
（％）：C31.85、H5.04、N20.63、S9.44）であり、
紫外線吸収スペクトル（Ｃ＝1.2×10-3；1NHCl）
（第３図にチヤートを示す）、赤外線吸収スペクト
ル（第４図にチヤートを示す）もこの結晶がテト
ラヒドロビオプテリンのモノ硫酸塩であることを
支持した。また、〔α〕Dは−6.7゜（Ｃ＝0.12；
1NHCl）；−6.4゜（Ｃ＝0.5；0.1NHCl）であつた。
この結晶は明確な融点をもたず、熱天秤分析で、
215℃付近より重量減少が観察された。 1H−NMRスペクトル分析（60MHz、20％
DCl）：3.60−4.20（m.H−Ｃ（６，７，1′，２））、
1.42（ｄ，Ｊ＝６Hz3H−Ｃ（3′））第５図にチヤー
トを示す） 参考例 １ 酸化白金500mgを10％炭酸カリウム水溶液250ml
に分散させ、水素にて活性化後、ビオプテリン
5.0ｇの10％炭酸カリウム溶液250mlを添加した。 水素雰囲気下、常温常圧で5.0時間攪拌して接
触還元後、2N塩酸を添加して反応液のPHを１と
した。触媒を濾別し、HPLCで（6R）／（6S）
比が80／20のテトラヒドロビオプテリン溶液をえ
た。 えられた溶液を濃縮し、約100mlとしたのち、
100mlのエタノールを添加して無機塩を析出させ
濾別した。濾液の濃縮とエタノール添加をくり返
すことによりテトラヒドロビオプテリンの塩酸塩
の淡黄色結晶が生成した。これを濾別して乾燥す
ると、HPLC分析で（6R）／（6S）比が80／20
の一次晶が、3.15ｇえられた。さらにこの濾液を
濃縮し、エタノールを加えると淡黄色の結晶が生
成した。これを濾別して乾燥すると（6R）／
（6S）比が79／21の二次晶が1.35ｇえられた。 さらにこの濾液から同様の操作で（6R）／
（6S）比が93／７の三次晶が1.2ｇえられた。
第１図および第２図は、それぞれ実施例１およ
び６でえられたテトラヒドロビオプテリンのモノ
硫酸塩のHPLCのチヤート、第３〜５図は実施例
６でえられたテトラヒドロビオプテリンのモノ硫
酸塩のそれぞれ紫外線吸収スペクトル、赤外線吸
収スペクトルおよび1H−NMRスペクトルであ
る。
び６でえられたテトラヒドロビオプテリンのモノ
硫酸塩のHPLCのチヤート、第３〜５図は実施例
６でえられたテトラヒドロビオプテリンのモノ硫
酸塩のそれぞれ紫外線吸収スペクトル、赤外線吸
収スペクトルおよび1H−NMRスペクトルであ
る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（）： で示される５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−
エリスロ−ビオプテリンの硫酸塩。 ２ 硫酸塩が式（）： で示される５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−
エリスロ−ビオプテリンのモノ硫酸塩である特許
請求の範囲第１項記載の硫酸塩。 ３ ５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−エリス
ロ−ビオプテリンが（6R）体と（6S）体の混合
物である特許請求の範囲第１項または第２項記載
の硫酸塩。 ４ ５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−エリス
ロ−ビオプテリンが（6R）体である特許請求の
範囲第１項または第２項記載の硫酸塩。 ５ ５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−エリス
ロ−ビオプテリンを硫酸を含有する水性媒質より
結晶化させることを特徴とする式（）： で示される５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−
エリスロ−ビオプテリンの硫酸塩の製法。 ６ ５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−エリス
ロ−ビオプテリンが（6R）体と（6S）体の混合
物である特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 硫酸塩がモノ硫酸塩である特許請求の範囲第
５項または第６項記載の方法。 ８ Ｌ−エリスロ−ビオプテリンを白金族触媒の
存在下で接触還元し、生成する５，６，７，８−
テトラヒドロ−Ｌ−エリスロ−ビオプテリンが
（6R）体と（6S）体の混合物を硫酸を含有する水
性媒質中より硫酸塩として析出させることを特徴
とする式（）： で示される５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−
エリスロ−ビオプテリンの硫酸塩の製法。 ９ 接触還元を硫酸水溶液中で行なうことを特徴
とする特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０ 接触還元を塩基性媒質中で行なうことを特
徴とする特許請求の範囲第８項記載の方法。 １１ 硫酸塩がモノ硫酸塩である特許請求の範囲
第８項、第９項または第１０項記載の方法。 １２ ５，６，７，８−テトラヒドロ−Ｌ−エリ
スロ−ビオプテリンの硫酸塩の（6R）体と（6S）
体の混合物を水、アルコールまたは鉱酸の１種ま
たは２種以上の混合溶媒から分別結晶を行ない
（6R）体を取得することを特徴とする式（）： で示される（6R）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−Ｌ−エリスロ−ビオプテリンの硫酸塩の製
法。 １３ 硫酸塩がモノ硫酸塩である特許請求の範囲
第１２項記載の方法。 １４ Ｌ−エリスロ−ビオプテリンを白金族触媒
の存在下に接触還元し、生成する５，６，７，８
−テトラヒドロ−Ｌ−エリスロ−ビオプテリンの
（6R）体と（6S）体の混合物を硫酸を含有する水
性媒質中より硫酸塩として析出させ、該硫酸塩を
水、アルコールまたは鉱酸の１種または２種以上
の混合溶媒から分別結晶を行ない（6R）体の硫
酸塩を取得することを特徴とする式（）： で示される（6R）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−Ｌ−エリスロ−ビオプテリンの硫酸塩の製
法。 １５ 接触還元を塩基性媒質中で行なうことを特
徴とする特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １６ 接触還元を硫酸水溶液中で行なうことを特
徴とする特許請求の範囲第１４項記載の方法。 １７ 硫酸塩がモノ硫酸塩である特許請求の範囲
第１４項、第１５項または第１６項記載の方法。
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