JPS633877B2

JPS633877B2 -

Info

Publication number: JPS633877B2
Application number: JP5142279A
Authority: JP
Inventors: Nobuyuki Yamatsugu; Motohiko Kato
Original assignee: Kikkoman Corp
Current assignee: Kikkoman Corp
Priority date: 1979-04-27
Filing date: 1979-04-27
Publication date: 1988-01-26
Also published as: JPS55144000A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、２−アミノ−アデノシン−3′，5′−
環状リン酸（以下２−アミノ−CAMPと呼ぶ）
の新規な製造法に関する。

２−アミノ−CAMPは抗アレルギー作用、中
枢神経興奮作用、血小板凝集抑制作用、利尿作用
等の優れた薬理作用を有し、また例えば２−フル
オロ−アデノシン−3′，5′−環状リン酸の製造の
ための中間体としても重要であり、後者の化合物
は制癌作用、抗アレルギー作用、中枢神経興奮作
用、血小板凝集抑制作用、利尿作用等の優れた薬
理作用を有する。

従来２−アミノ−CAMPを得る方法としては、
２−アミノ−アデノシンの5′位をリン酸化して得
られる２−アミノ−アデノシン−5′−リン酸に、
ジシクロヘキシルカルボジイミドを作用させてリ
ン酸部を3′位において閉環反応させる方法が知ら
れている（テイー・ポスターナークら著、アニユ
アルズ・オブ・ザ・ニユーヨーク・アカデミー・
オブ・サイエンシズ、第185巻42〜49頁1971年参
照）。しかしこの方法において出発物質として用
いられる２−アミノ−アデノシンの製造は極めて
困難である。

また２−アミノ−１，N⁶−エテノ−CAMPに、
ハロゲン化剤を作用させることにより２−アミノ
−CAMPを得る方法が知られている（特開昭53
−46998号公報参照）。しかしこの方法において
も、２−アミノ−１，N⁶−エテノ−CAMPの製
造には多数の工程が必要で、また各工程における
反応時間が長く、さらに生成物の精製においても
カラムクロマトグラフイー等を使用するなど操作
が極めて煩雑である欠点があつた。

本発明者らはこれらの欠点を解決するため種々
検討した結果、アデノシン−3′，5′−環状リン酸
から出発して簡単な操作で、２−イミノ−６−β
−Ｄ−3′，5′−サイクリツクホスホリボフラノシ
ル（１，２，４−オキサジアゾロ〔２，３−ｆ〕
プリン）ハロゲン化水素酸塩を経由して得られる
２−アミノ−N⁶−アルコキシ−アデノシン−3′，
5′−環状リン酸を還元することにより、２−アミ
ノ−アデノシン−3′，5′−環状リン酸を有利に製
造しうることを見出した。

本発明はこの知見に基づくもので、一般式（式中Ｒは低級アルキル基を意味する）で表わ
される２−アミノ−N⁶−アルコキシ−アデノシ
ン−3′，5′−環状リン酸を還元することを特徴と
する、次式で表わされる２−アミノ−アデノシン−3′，5′−
環状リン酸の製造法である。

式の化合物は本発明によれば、一般式（式中Ｘはハロゲン原子を意味する）で表わさ
れる２−イミノ−６−β−Ｄ−3′，5′−サイクリ
ツクホスホリボフラノシル（１，２，４−オキサ
ジアゾロ〔２，３−ｆ〕プリン）ハロゲン化水素
酸塩をハロゲン化アルキルと反応させて、一般式で表わされる１−アルコキシ−N⁶−ニトリル−
アデノシン−3′，5′−環状リン酸となし、次いで
アルカリ転位反応させることにより製造される。

さらに本発明によれば式の化合物は、一般式で表わされるアデノシン−3′，5′−環状リン酸を
過酸化物と反応させて、次式で表わされる１，Ｎ−オキシド−アデノシン−
3′，5′−環状リン酸となし、次いでこれをハロゲ
ン化シアンと反応させることにより得られる。

式ないしの化合物において、環状リン酸部
は塩の形、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類
金属塩又は有機アンモニウム塩好ましくはトリア
ルキルアンモニウム塩の形であつてもよい。塩と
しては個々には例えばナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、トリエチル
アンモニウム塩、トリブチルアンモニウム塩など
があげられる。

本発明方法は下記の反応式により示される。な
お式中のＸ及びＲは前記の意味を有し、Ｚはβ−
Ｄ−リボフラノシル−3′，5′−環状リン酸エステ
ル又はその塩の残基を意味する。

本発明において出発物質として用いられるアデ
ノシン−3′，5′−環状リン酸（以下CAMPと呼
ぶ）は、例えば次のようにして製造される。アデ
ニン、キシロースもしくはリボース及び無機リン
酸塩を含む培地を用いて、ミクロバクテリウム属
に属し、アデニン、キシロースもしくはリボース
と無機リン酸塩とからCAMPを生産する能力を
有する菌を培養し、培養物よりCAMPを採取す
る（特許第651781号明細書参照）。遊離のCAMP
にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化
物、炭酸塩、炭酸水素塩などあるいは有機アミン
好ましくはトリアルキルアミンを作用させると、
CAMPのリン酸部におけるアルカリ金属塩例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等、アルカリ土類金
属塩例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等、有
機アンモニウム塩例えばトリエチルアンモニウム
塩、トリブチルアンモニウム塩等が得られる。

化合物から化合物を製造するための工程Ａ
においては、過酸化物としては好ましくは過酸化
水素が用いられるが、有機過酸化物を用いること
も可能である。この反応は酸性条件、例えばPH
4.0以下、好ましくはPH0.5〜2.0において一般に10
〜70℃、好ましくは20〜50℃の温度において、静
置もしくは撹拌下に10時間以上、好ましくは１〜
10日間行われる。

次いで工程Ｂにおいて、化合物にハロゲン化
シアン（Ｘ−CN）を作用させる。両成分は等モ
ル量で又は一方の成分を過剰に用いて、好ましく
は化合物の１モルに対し１〜３モルのハロゲン
化シアンの量で反応させることができる。ハロゲ
ン化シアンとしては、例えば塩化シアン、弗化シ
アン、沃化シアン又は好ましくは臭化シアンが用
いられる。反応媒質としては通常は中性ないし弱
アルカリ性（例えばPH６〜９）の水が用いられ
る。この反応は一般に０℃以上、好ましくは10〜
40℃の温度で１時間以上、好ましくは２〜20時
間、好ましくは撹拌下に行われ、式の化合物が
得られる。

こうして得られた化合物にハロゲン化アルキ
ル（Ｒ−Ｘ）を作用させると式の１−アルコキ
シ−N⁶−ニトリル−アデノシン−3′，5′−環状リ
ン酸（以下１−アルコキシ−N⁶−ニトリル−
CAMPと呼ぶ）が得られる（工程Ｃ）。ハロゲン
化アルキルとしては、アルキル基中に１〜４個の
炭素原子を有するアルカンのハロゲン化物、例え
ば塩化物、臭化物又は好ましくは沃化物が用いら
れ、沃化メチルが特に好ましい。工程Ｃは例えば
次のように行うことができる。化合物のアルカ
リ水溶液（例えばPH８以上、好ましくはPH8.5〜
13.5）に、親水性有機溶媒例えばエタノール、ジ
メチルフオルムアミド、ジメチルアセトアミド等
又はその混合物を添加し、これにハロゲン化アル
キルを化合物に対し等モル以上、好ましくは１
〜10モルの量で添加し、一般に０℃以上、好まし
くは０〜40℃において数分以上、好ましくは数分
ないし数時間、好ましくは撹拌下に反応させる。

次いで化合物から式の２−アミノ−N⁶−
アルコキシ−アデノシン−3′，5′−環状リン酸
（以下２−アミノ−N⁶−アルコキシ−CAMPと呼
ぶ）を製造するための化合物をアルカリ転位反
応させる（工程Ｄ）。この反応は極性有機溶媒例
えばジメチルフオルムアミド、ジメチルアセトア
ミド等の存在下にアルカリ性で行うことが好まし
く、アルカリとしては、例えば１，８−ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセンなどが用
いられる。この反応は一般に40℃以上、好ましく
は50〜100℃の温度で数分以上、好ましくは数分
ないし数時間静置もしくは撹拌下に行われる。

工程Ｃの反応においては、プリン環の２位がア
ルカリ水解により一旦開環し、さらにN⁶位の炭
素原子と再閉環することにより式の化合物が得
られるものと推測される。

前記の工程ＡないしＣにおける各反応生成物は
常法により単離、精製できるが、化合物及び特
には反応系から単離又は精製しないでそれぞれ
次の工程で反応させることができ、これは工業上
きわめて有利である。単離、精製法としては、例
えば有機溶媒沈殿法、クロマトグラフイー法、再
結晶法などの１種又は２種以上を適宜に組合わせ
て用いられる。

次いで化合物を還元すると、式の２−アミ
ノ−CAMPが得られる（工程Ｅ）。還元は常法に
より、例えば接触還元用触媒例えばパラジウム炭
素、ラネーニツケル等の存在又は不在において水
素を作用させる方法、ならびに例えば水素化アル
ミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム、水素
化硼素リチウム等の還元剤を用いる方法などによ
り行うことができる。

接触還元用触媒としてパラジウム炭素を使用す
る場合には、好ましくは次のように操作する。２
−アミノ−N⁶−アルコキシ−CAMP（）を含有
する反応混合物の濃縮物を中性ないし弱アルカリ
性（例えばPH7.0以上、好ましくはPH7.5〜10.0）
の水に添加し、これに５〜10重量％パラジウム炭
素を添加し、一般に10℃以上、好ましくは20〜90
℃の温度で水素ガスを導入し、撹拌下に数時間以
上、好ましくは数時間ないし数日間反応させる。

接触還元用触媒を用いない場合には、例えば化
合物を含有する反応混合物を濃縮し、この溶液
を強酸性（例えばPH1.0以下、好ましくはPH０〜
0.5）の水に添加し、例えば金属亜鉛等を添加し
て水素ガスを発生させながら、一般に５℃以上、
好ましくは10〜40℃の温度で撹拌下に数時間以
上、好ましくは数時間ないし数日間反応させる。

式の目的物質は常法により単離、精製するこ
とができ、精製操作により遊離の環状リン酸又は
その塩の形で得られる。例えば接触還元用触媒を
用いた場合には、次のように操作することができ
る。反応混合物から触媒を除去し、濃縮したの
ち、塩酸等の無機酸を用いてPH４以下、好ましく
はPH0.5〜3.0に調整することにより、化合物の
粗結晶が得られ、さらに例えばシリカゲル、アル
ミナ、イオン交換樹脂等を用いるクロマトグラフ
イー又は再結晶などにより純粋な結晶を得ること
ができる。また式の遊離酸に例えばアルカリ金
属又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭
酸水素塩等あるいは有機塩基好ましくは三級アミ
ンを作用させると式の化合物の環状リン酸部に
おける対応する塩に導くことができる。

実施例１ (A) CAMP50.0ｇを水15mlに懸濁させ、これに
1N−水酸化ナトリウム水溶液を滴加してPHを
7.0に調整し、過する。液を常法により濃
縮乾固すると、CAMPのナトリウム塩が得ら
れる。

得られたCAMPナトリウム塩を35％過酸化
水素水150mlに溶解し、酢酸500mlを添加し、37
℃で４日間撹拌下に反応させる。反応混合物に
同量のエタノールを添加し、濃塩酸を加えてPH
を1.0としたのち、０〜５℃で16時間放置する
と、１，Ｎ−オキシド−CAMP51.8ｇが得られ
る。

紫外線吸収スペクトル： λ^0.1N-HCl _nax 232.0，266.0，274.0（肩）、307.
0
（肩）mμ λ^0.1N-NaOH _nax 232.0，257.0mμ (B) １，Ｎ−オオキシド−CAMP20.0ｇを2N−
水酸化ナトリウム水溶液45.0mlに溶解し、蒸留
水60.0ml及び臭化シアン8.0ｇを添加し、室温
で16時間撹拌下に反応させると結晶が析出す
る。この結晶を過することにより、２−イミ
ノ−3′，5′−環状リン酸−６−β−Ｄ−リボフ
ラノシル−（１，２，４−オキサジアゾロ〔２，
３−ｆ〕プリン）臭化水素酸塩の結晶21.0ｇを
得られる。

融点：154〜156℃（分解）紫外線吸収スペクトル： λ^0.1N-HCl _nax 223.0，267.0（肩）、281.0mμ λ^0.1N-NaOH _nax 247.0，293.0mμ (C) ２−イミノ−3′，5′−環状リン酸−６−β−
Ｄ−リボフラノシル−（１，２，４−オキサジ
アゾロ〔２，３−ｆ〕プリン）臭化水素酸塩
20.0ｇを2N−水酸化ナトリウム水溶液40.0mlに
溶解し、蒸留水20.0ml、ジメチルホルムアミド
120.0ml及び沃化メチル8.0mlを添加し、室温で
２時間撹拌する。

(D) １−メトキシ−N⁶−ニトリル−CAMPを含
有する(C)で得られた反応混合物を濃縮し、これ
にジメチルホルムアミド200ml，１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセン6.0
ml及び蒸留水400mlを添加し、80℃で２時間加
熱したのち、溶媒を完全に蒸発除去し、残留物
をエタノール100mlで洗浄すると、２−アミノ
−N⁶−メトキシ−CAMPの粗沈殿19.2ｇが得
られる。

融点：147〜150℃（分解）紫外線吸収スペクトル： λ^0.1N-HCl _nax 258.0，296.0mμ λ^0.1N-NaOH _nax 288.0mμ (E) ２−アミノ−N⁶−メトキシ−CAMPの粗沈
殿19.2ｇを蒸留水に溶解して全量を100mlとな
し、水酸化ナトリウムを用いて液性を弱アルカ
リ性（PH8.0）にする。この溶液に５重量％パ
ラジウム炭素10.0ｇを添加し、水素を用いて70
℃で16時間撹拌下に接触還元したのち、パラジ
ウム炭素を別する。別したパラジウム炭素
からエタノール／水／28％アンモニア水（10：
10：１）で２−アミノ−N⁶−メトキシ−
CAMPを溶出する。溶出液と前記の液を合
わせ、約50mlまで濃縮し、次いで濃塩酸を用い
てPH2.0に調整したのち、０〜５℃で16時間放
置すると、２−アミノ−CAMPの結晶10.9ｇが
得られる。

紫外線吸収スペクトル： λ^0.1N-HCl _nax 253.0，293.5mμ λ^0.1N-NaOH _nax 257.5，280.0mμ 実施例２実施例１(D)と同様にして得られた２−アミノ−
N⁶−メトキシ−CAMP粗沈殿1.0ｇを3N−塩酸
2.0mlに溶解し、亜鉛粒200mgを添加し、水素ガス
を生成させながら室温で16時間撹拌下に反応させ
ると、反応液から２−アミノ−CAMPの結晶が
析出し、これを過処理すると、２−アミノ−
CAMPの結晶270mgが得られる。

紫外線吸収スペクトル： λ^0.1N-HCl _nax 253.0，293.5mμ λ^0.1N-NaOH _nax 257.5，280.0mμ

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中Ｒは低級アルキル基を意味する）で表わ
される化合物を還元することを特徴とする、次式で表わされる２−アミノ−アデノシン−3′，5′−
環状リン酸の製造法。２一般式（式中Ｘはハロゲン原子を意味する）で表わさ
れる化合物をハロゲン化アルキルと反応させて、
一般式で表わされる化合物となし、次いでアルカリ転位
反応により得られた一般式（これらの式中Ｒは低級アルキル基を意味す
る）で表わされる化合物を還元することを特徴と
する、次式で表わされる２−アミノ−アデノシン−3′，5′−
環状リン酸の製造法。３次式で表わされる化合物を過酸化物と反応させて、次
式で表わされる化合物となし、次いでこれをハロゲ
ン化シアンと反応させることにより得られた一般
式（式中Ｘはハロゲン原子を意味する）で表わさ
れる化合物を用いることを特徴とする、特許請求
の範囲第２項に記載の方法。