JPS601199A - シチジン−５′−ジリン酸コリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、シチジン−５′−シリン酸コリン（以下０Ｄ
Ｐ−コリンと略す）を工業的に製造する方法に関する。

０ＤＥ−コリンは脳外傷時の意識障害および機能障害の
回復に用いられている重要な医薬であり、その製造方法
も各種知られている。例えば（１）シチジン−５′−モ
ノリン酸（以下５／−ＯＭＦと略す）とホスホリルコリ
ンを縮合せしめる方法（特公昭３５−１３０２４号、同
４６−３７５９４号、同４６−２１５８８号など）　（
２）　５’−ＯＭＦの活性化誘導体とホスホリルコリン
を反応させる方法（特公昭４２−１５８４号、同４６−
２１０１号など）（３）ホスホリルコリンの活性化誘導
体と５’−ＯＭＰを反応させる方法（特公昭４５−４７
４７号、同５２−１６１１５号など）（４）シチジン−
５／−シリン酸エタノールアミンを経由する方法（特公
昭３９−６５４ｊ号など）などが知られている。

しかしながらこれらの方法は、高価な試薬の使用、反応
操作、収率のいずれか、または２つ以上の点で不利な点
があり、工業的に必ずしも有利な方法ではない。

本発明者らは、かかる従来法の欠点をなくし、安価で反
応操作が簡単で、工業的に有利な０ＤＰ−コリンの製造
方法を確立する目的で鋭意研究の結果１２−モルホリノ
ー２−オキソ−１，５，２−ジオキサホスホランとトリ
メチルアミンと金属ハライドとを反応させることにより
室温短時間で反応が進行し、はぼ定量的に高収率で中間
体を生成させこれに５’−ｃＭｐまたはその塩と緩和な
条件下反応させ好収率で確実に目的とする０ＤＰ−コリ
ンがえられることを見出し、さらに前記の新規中間体、
ホスホリルコリンモルホリゾート金属ハライド錯体を水
または極性有機溶媒−水混合系に酸存在下で５１−　Ｏ
ＭＥ’　、！：緩和な条件下反応させるζ・とに、より
高収率で確実に目的とする０ＤＰ−コリンがえられるこ
とを見出し本発明を完成するに至った。

本発明をさらに詳しく説明する。出発物質２−モルホリ
ノ−２−オキソ−１，，５，２−ジオキサホスホラン（
文献例Ｚｈ、　０ｂｓｈｏｈ、　Ｋｈｉｍ−３６，９２
５（１９６６）などにより公知）を有機溶媒中１金属ハ
ライド存在下トリメチルアミンと反応させることにより
高収率で中間生成物かえられる。使用される金属ハライ
ドは７リーデルタラ７ツ型触媒として知られる塩化アル
ミニウム、塩化第二鉄１塩化チタニウム、塩化第二スズ
、塩化亜鉛などが挙げられ、有利には塩化アルｓ　ニウ
ム、塩化亜鉛が選ばれる。これら金属ハライドは出発原
料ホスホランに対して等モルから若干過剰モル（１，２
倍モル程度）必要で、使用量が少ないと目的物の収率の
低下をきたす。反応溶媒としては、好適な例としてア七
トン・ア七トエトリル・エーテルなどが挙げられる。反
応温度は０〜５０°０程度１反応時間は１〜６時間で充
分である。反応生成物は、反応後析出した沈殿物をｐ取
し、適当な溶媒、例えばメタノール−エーテルなどより
結晶化することにより単離できるが、引き続き５’−Ｏ
ＭＰとの反応に供すばあい、沈殿物をｐ取することで充
分であり、結晶化をとくに必要としない。

この中間体はホスホリルコリンモルホリゾート金属ハラ
イド錯体であり、ホスホリルコリンモルホリゾートとは
その分析値はもとより物性の面でも異なる全く別種の本
発明者らの見いだした新規化合物である。該錯体はホス
ホリルコリンモルホリゾートと金属ハライドとの単なる
混合物ないしは塩とも異なるものであり、成分としては
ホスホリルコリンモルホリプ−トド金属ハライドのモル
比がほぼ１に相当するものである。

ついで、０ＤＰ−コリンへの変換は、該中間体を溶媒中
５−　ＯＭＦと縮合することによりえられるが、使用さ
れる５’−ＯＭＦとしてはそのアルカリ、アルカリ土類
その他の無ｉ塩、あるいはトリｎ−ブチルアミンなどの
有ｖ！Ａ塩基の塩のみならず５’−ＯＭＰ自体も反応に
供することができる。溶媒としては反応を阻害しない溶
媒であればよく、好適な例としてピリジン・ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ジオキサン、エタノール、メタノ
ールなどの極性有機溶媒があり、これらから選ばれる１
種または２種以上の混合溶媒あるいはそれと水との混合
溶媒があげられる。あるいは単に水が溶媒として用いら
れるばあいもある。極性有機溶媒と水との混合比率は反
応物であるホスホリルコリンモルホリゾート金属パライ
ト錯体と５’−ＯＭＰを溶解するに適当な割合であれば
よく、また混合溶媒として均一であれば混合比率をとく
に限定するものではない。

確明テヨ反応条件をさらに緩和にする目的で酸を併用し
てもよい。使用する酸としては、塩酸、硫酸、硝酸など
の無ｉ酸、ギ酸、モノクロル酢酸、トリクロル酢酸など
の有機酸があげられるが、無機酸が好ましい。その量は
使用する溶媒により若干異なるが５’−ＣＭＰを溶解す
るに充分な量であればよ＜　、５’−ＯＭＦが溶解しな
いばあいは収率の低下をきたす。反応温度としては室温
から溶媒の沸点まで実施されるが、酸を用いないばあい
は８０〜１４０°０が好ましく、酸を用いるばあいは０
〜５０°０が好ましい。反応時間は１〜５時間で充分で
ある。

反応混合物から目的物の単離は特別な方法に限定されな
い。例えば反応終了後溶媒を留去し、残液を水に溶解し
、アニオン交換樹脂に通し目的物を吸着せしめ、ついで
希ギ酸水溶液で溶出し０ＤＰ−コリン区分を集め、濃縮
乾燥することにより容易に目的物を取得することができ
る。

本発明の特徴は、活性の高い文献未記載の中間体を経由
して０ＤＰ−コリンを合成する点にある。

また、アミン塩でない５’　−ＯＭＦそのものでも反応
に供しうる点、とくに酸存在下で室温短時間程度の緩和
な条件で高収率で目的物をうる点にあるＯ すなわち、本発明の方法によれば、特公昭４５−４７４
７号に示される従来技術における限定的なオルトフルロ
フェノールを溶媒に用いる必要もなく　、５’　−ＱＭ
Ｐもこれを有機アミン塩とする必要もない。さらに反応
条件としても１００°０．１８時間といった苛酷な条件
を必要としない。

本発明の方法はジメチルホルムアミド−水系など扱いや
すい溶媒が選択でき、５’−ＯＭＦを何ら前処理するこ
となくそのまま反応に供することができる。また室温１
〜５時間と非常に緩和な反応条件で、しかも後処理も溶
媒の抽出、濃縮などの操作が全く必要でなく、このこと
は工業的に著しく有利な方法である。

なお、本発明においてホスホリルコリンモルホリゾート
金属ハライド錯体が反応条件下ホスホリルコリンモルホ
リゾートに変換して反応するのではないことは参考例で
示されるごとく、一方の原料をホスホリルコリンモルホ
リゾートに代えて本発明の条件下５’−ＯＭＦと反応さ
せても、非常に低い収率しか与えないこと、さらに５′
−ＯＭＦの存在しない反応条件での薄層クロマトグラム
によるホスホリルコリンモルホリゾート金属ハライド錯
体とホスホリルコリンモルホリゾートそのもののスポッ
トの位置の違いからも容易に推測される。これらのこと
は本発明の中間体の反応における優位性を示すと共に反
応性の違いを示すものといえる。

つぎに実施例をあげて本発明の詳細な説明するが、本発
明はかかる実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ ３０％（重量％、以下同様）トリメチルアミンアセトニ
トリルｆｌｊ　液２５ｍｔに６９の２−モルホリ／−２
−オキソ−１，３，２−ジオキサホスホランを溶解し、
ついで４．２２の塩化アルミニウムを加え室温で２時間
攪拌した。反応終了後少量のエーテルを加え沈殿物を瀝
取し、これをクロルホルム、エーテルの順で洗浄した。

ついでメタノール−エーテルより結晶化することにより
、中間生成物１１．１９をえた。

融点２８０ｃ′Ｏ以上（１９８’Ｃｔ頃から徐々に着色
）ペーパーク四マドグラフィー（エタノール：　Ｏ，Ｓ
Ｍ酢酸アンモン＝１０　：　１　、Ｈ工試薬で検出）ｎ
ｔ値０．２８　（モノスポット） この中間生成物６．９９と５’−ＯＭＦ）すｎ−ブチル
アミン塩５．１９とをピリジン４０ｍｊ　、水５ｍｌの
混合溶媒に加え、１００ｑＯで５時間攪拌した。反応終
了後減圧下濃縮し、残液を水に溶解し、アンモニア水で
ｐＨ９，５に調整し、ダイアイオン８Ａ１１Ｂ（ギｒｔ
ｌ型）カラムにかけた。水洗後０．０１Ｍギ酸で溶出す
るとはじめ０ＤＰ−コリンが溶出してくるのでこの区分
を集め濃縮し、残液にエタノールを加えることにより、
０ＤＰ−コリン４．６ｇ（収率８２％）をえた。

本化合物は、ｐ紙電気泳動で標品の０ＤＰ−コリンと同
じ位置に単一な紫外＠吸収像を与え、赤外線吸収スペク
トル、核磁気共鳴スペクトルは標品と完全に一致した。

実施例２ ジメチルホルムアミド１０ｍ１％水１ｍ／の混合溶媒に
、５’　−ＯＭＦ−トリーｎ−ブチルアミン塩１．７９
と実施例１の前半でえた沈殿物結晶２．３９とを加え１
００°Ｃで５時間反応させ、以下実施例１と同様に処理
することによりＱＤＰ−コリン１．５ｐ　（収率８０％
）をえた。

実施例３ ６０％トリメチルアミンーア七トニトリル溶液２５ｍ１
に６９の２−モルホリノ−２−オキソ１，５．２−ジオ
キサホスホランを溶解し、ついで４．２９−の塩化アル
ミニウムを加え室温で２時間攪拌した。

反応終了後少量のエーテルを加え沈殿物をＦ取しこれを
エーテルで洗浄した。

一方ピリジン５０ｍノ水５ｍｌの混合溶媒に５’−ｏｗ
ｐ６．５９を加え、１００００で６０分間攪拌し、ここ
に上記沈殿物を加えさらに１００°Ｏで５時間攪拌した
。

以下実施例１と同様にして０ＤＰ−コリン６．８９（収
率４０％）をえた。

実施例４ ＋５０％トリメチルアミンアセトニトリル溶液１２．５
ｍｊに６９の２−モルホリノ−２−オキソ−１゜６．２
−ジオキサホスホランを溶解し、ついで２．１ｇの塩化
亜鉛を加え室温で２時間攪拌した。以下実施例１と同様
に処理して沈殿物６．９９をえた。

これをピリジン２０ｍノ水３ｍノの混合溶媒に加え、こ
れに５’−ＯＭＦ　−）ジ−ｎ−ブチルアミン塩６．１
ノを加えｉｏＯｏＯで５時間反応し以下実施例１と同様
に処理してＧＤＰ−二リン２．６９　（収率７６％）を
えた。

実施例５ ６０％ｌリメチルアミンア七トニトリル溶液２５ｍ１に
６９の２−モルホリノ−２−オキソ−１，６，２−ジオ
キサホスホランを溶解し、ついで４．２９の塩化アルミ
ニウムを加え室温で２時間攪拌した。

反応終了後少量のエーテルを加え沈殿物をＥ取し、これ
をクロロホルムで洗浄し、ついでメタノール−エーテル
より結晶化することにより、ホスホリルコリンモルホリ
ゾート塩化アルミニウム錯体１１．１９をえた。

融点２８０°Ｃ以上（１９８°０頃から徐々に着色）ペ
ーパークＶマドグチフィー（エタノール＝０．５Ｍ酢酸
アンモン＝１０：１、Ｈ工試薬で検出）ｓＲｆ値０．２
８（モノスポット） この中間生成物１．７りと５’−ＯＭＰｌｇとをジメチ
ルホルムアミド６ｍｌ　Ｓ塩酸１ｍｊ　、　水２ｍｌの
混合溶媒に加え、室温６時間攪拌した。反応終了後水を
加え、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性としたのちダ
イアイオン５Ａ１１Ｂ　（ＯＨＩＭ　）カラムにかけた
。水洗後０．０２Ｍギ醗アンモシアンモニアるとはじめ
に０ＤＥ−コリンが溶出してくるのでこの区分を集め濃
縮し、残渣にエタノールを加えることにより０ＤＰ−コ
リン１．５５ｇ（収率８９％）をえた。

本化合物は、Ｐ紙電気泳動で標品と同じ位置に単一な紫
外線吸収像を与え、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴
スペクトルは標品と完全に一致した。

実施例６ ジメチルスルホキシド６毘ノ、塩酸１ｍｌ、　水２ｍｌ
の混合溶媒に、ホスホリルコリンモルホリゾート塩化ア
ルミニウム錯体１．７りと５’−ＧＭＰｌｇとを加え、
室温で６時間攪拌した。以下実施例５と同様に処理する
ことにより、ａＤＰ−コリン１．４９（収率８０％）を
えた。

実施例７ 実施例６においてジメチルスルホキシドをジメチルアセ
トアミド６ｍｌに代えたほがは実施例６と同様にして０
ＤＰ−コリン１．４ｐ（収率８０％）をえた◇ 実施例８ 実施例６において、ジメチルスルホキシドをメタノール
６ｍｌに代えたほかは実施例２と同様にして０ＤＰ−コ
リン０．．８ｐ　（収率６９％）をえた。

実施例９ ジメチルホルムアミド６ｍｊ　、水２ｍｊの混合溶媒に
トリク四ツ酢酸２ハホスホリルコリンモル　゛ホリデー
ト塩化アルミニウム錯体１．７ｇ、５’　−ＯＭＰｌｇ
を加え室温２時間攪拌した。以下実施例５と同様にして
０ＤＰ−コリン１．２ｇ（収率４６％）をえた。

実施例１０ 実施例９において、トリクシロ酢酸を七ツク四四酢酸１
．５ｇに代えたほかは実施例９−と同様にして０ＤＰ−
コリン０．７り（収率４０％）をえた。

実施例１１ １Ｎ塩酸１０ｍｊに、ホスホリルコリンモルホリゾート
塩化アルミニウム錯体１．７ハ５’−ＯＭＦ　１＄１を
加え、０００で２．５時間攪拌した。以下実施例５と同
様にして０ＤＰ−コリン１．Ｏｐ　（収率５７％）をえ
た。

実施例１１ ６０％トリメチルアミンアセトニトリル溶液６ｍｌに％
　１−５ｇの２−モルホリノ−２−オキソ−１゜６．２
−ジオキサホスホランを加え、ついで１．１２の塩化亜
鉛を加え室温で２時間攪拌した０以下実施例５と同様に
処理して沈殿物１．９９をえた。

これと５’−ＯＭＰｌｇとをジメチルホルムアミド６ｍ
ｌ　、塩ｒａ　１ｍｚ　％水２ｍｌの混合溶媒に加え室
温で６時間反応し、以下実施例５と同様に処理して０Ｄ
Ｐ−コリン１．５９　（収率４４％）をえた。

参考例 ジメチルホルムアミド６ｍｌ　、　塩ｉｐ１１ｍｊ　％
　水２ｍｊの混合溶媒に、ホスホリルコリンモルホリゾ
ート１．７ｇ、５’　−ＯＭＰ　１ｇを加え室温で攪拌
した。−１えられた反応液を高速液体クロマトグラフィ
ーにより０ＤＰ−コリンの生成室を測定したところ、２
時間後１０．６％、５時間後１０．８％であった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １２−モルホリノ−２−オキソ−１，６，２−ジオキサ
   ホスホランを金属ハライドおよびトリメチルアミンと反
   応させ、ついでシチジン−５／−リン酸と反応させるこ
   とを特徴とするシチジン−５′−シリン酸コリンの製造
   方法。 ２　ホスホリルコリンモルホリゾート金属ハライド錯体
   とシチジン−５′−リン酸を反応させるシチジン−５′
   −シリン酸コリンの製造方法。 ３　反応系の溶媒が水または極性有機溶媒−水混合系で
   ある特許請求の範囲第２項記載のシチジン−５／−シリ
   ン醗コリンの製造方法。 ４　反応系に塩酸を共存させることを特徴とする特許請
   求の範囲第３項記載のシチジン−５’−シリン酸コリン
   の製造方法。