SU802285A1 - Способ получени 1- - - АРАбиНОфуРАНОзил-5-фТОРциТОзиНА - Google Patents

Description

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1-β-О-арабинофураноэил-5- фторцитозина, ' который применяют как в качестве противолейкозного соединения, так и в качестве полупродукта в синтезе других соединений, обладающих противоопухолевой и противовирусной актив- . ностью. .

Известен способ получения 1-р-Б-арабинофуранозил-5-фторцитозина, который заключается в том, что 5-фторцитидин обрабатывают хлорангид-. Ридами алифатических d-ацилоксикислот в среде инертных органических 15 растворителей (ацетонитрил,нитрометан, диметил формамид) . Температура пров<фения реакции от 0 до 150°С, продолжительность реакции от 5 мин до 10ч. В качестве промежуточного сое- 20 динения образуется соответствующее 3’-0-ацильное производное 0²,2'-ангидро- 5-фторцитидина, которое после выделения гидролизуют водным раствором аммиака и целевой продукт выдели- 25 ют хроматографией· на ионообменной смоле Дауэкс 1x2 в ОН~ форме. Элюирование проводят системой 30%-ный водный метанол - 0,1 М бикарбонат триэтиламмония (100:35). βθ

В таком способе в качестве реагента используют хлорангидриды алиф^ти-.· ческих d-ацилоксикислот.При переходе от низших ot-ацилоксикислот к высшим значительно увеличивается температура проведения реакции (80-150°С) [1

Известно, что использование хлорангидридов высших о(-ацилоксикислот в аналогичной реакции с цитидином приводит .к снижению выхода соответствующего О²,2' - циклоцитидина до 14% f2]. Учитывая лабильность при высоких температурах исходного 5-фторцитидина, необходимо отметить, что повышение температуры реакции оказывает значительное влияние на выход соответствующего 0 ²,2'-ангндро-5-фторцитидина. Недостатком данного способа является также использование в качестве элюента раствора бикарбоната триэтиламмония, для полного' удаления которого необходимо многократное упаривание с водой. Это приводит к длительному контактированию 5-фторпроиэводного ро щелочным агентом, что крайне нежелательно ввиду лабильности продукта при pH > 7.

Возможности этого метода ограничи-, ваются также доступностью соответствующих d -ацилоксикислот.

Целью изобретения является упрощение процесса синтеза 1-р>-и-арабинофу р ано з ил- 5 - фторцито э и’н а.

Поставленная цель достигается взаимодействием·.5-фторцитидина с хлорангйдридом ацетилсалициловой кислоты в » среде сернистого ангидрида с образованием промежуточного соединения, гидролиз' которого раствором жидкого аммиака в метаноле значительно упрощает способ ввиду более легкого удаления гидролизующего агента при упаривании.

Выделение целевого продукта в кристаллическом виде с помощью ионообменной хроматографии с использованием вода в качестве элюента упроща- 15 ет стадию выделения и, следователь но, весь процесс в целом.

Проведение реакции в жидком сернистом ангидриде, с использованием хлорангидрида ацетилсалициловой кис- 20 лоты позволяет получить с количественным выходом 5’,3’-ди-0-ацильное производное 5-фторциклоцитидина со степенью чистоты, позволяющей использовать его без дополнительной очист- __ ки в дальнейшем превращении в арабинофуранозилпроизводное.,

Предлагаемый способ’ позволяет наряду с упрощением процесса также увеличить выход целевого продукта.

Способ получения Ι-β-D-арабино- ' 30 фуранозил-5-фторцитозина согласно изобретению заключается в том, что 5-фторцитидин подвергают взаимодействию с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в жидком сернистом ан- ³³ гидриде, выделенный промежуточный продукт гидролизуют раствором жидкого аммиака в метаноле и выделяют целевой продукт с помощью ионообменной хроматографии на смоле Дауэкс 40 1x2 в ОН -форме, используя в качестве элюента воду.

Способ поясняется обобщенной схемой уравнения реакции:

F

Пример 1 . 1-р-р-арабинофуранозил-5-фторцитозин.

Смесь 0,4 г (1,5ммоль) 5-фторцитидина и 1,3 г (б,5ммоль) хлорангидрида, ацетилсалициловой кислоты в 20 мл ,60 жидкого сернистого ангидрида переме- ^; .шивают в течение 1 ч при(-Ю) - (-20)” С Растворитель испаряют, нагревая раствор' до комнатной температуры, остаток обрабатывают эфиром, отфильтровыва- 65 ют выпавший осадок, сушат и получают 3’,5'-ди-0-ацил-0²,2‘-ангидро-β-Ό-арабинофуранозил-5-фторцитоэин с количественным выходом. Без дополнительной очистки продукт растворяют в 50мл насыщенного при 0°С растворе аммиака в метаноле и выдерживают при комнатной температуре до полного исчезновения исходного соединения (5-10 ч) , осуществляя контроль тонкослойной хроматографией на силикагеле в системе н—бутиловый спирт: уксусная кислота: :вода = 5:3:2. Раствор упаривают досуха, остаток растворяют в метаноле и обрабатывают 10 мл ионообменной смолы Дауэкс 1x2 в ОН “форме. Смолу отфильтровывают и промывают водой. Раствор упаривают досуха, остаток растворяют в небольшом объеме воды,наносят на колонку 2x15 см ионообменной смолой Дауэкс 1x2 в ОН форме и элюируют продукт водой. Фракции, содержащие . продукт, собирают, упаривают досуха и кристаллизуют из спирта. Получают 0,2 г (50%) l-p-D-арабинофуранозил-5-фторцитозина, т.пл. 228-231°С (разд.). _но

УФ-спектр,λ 238 нм (Е 9500),

282 нм ( € 9500) .

Найдено, %: С 41,50; Н 4,45;

N 15,95.

С g Н₁₂О₅ N₃ F

Вычислено, %: С 41,37; Н 4,59;

N 16,09.

Пример 2. Смесь 1,0 г (3,7 ммоль) 5-фторцитозина и 3,2 г (16,0 ммоль) хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты в 40 мл жидкого сернистого ангидрида перемешивают в течение 1,5 ч при (-10)- (-20)° С. Сернистый ангидрид испаряют, остаток обрабатывают эфиром, отфильтровывают образовавшееся диацильное производное О²,2'-ангидро-5-фторцитидина и растворяют его в 80 мл насыщенного при 0 С растворе аммиака в метаноле. Выдерживают раствор при комнатной температуре 7 ч, упаривают досуха, растворяют в метаноле и обрабатывают анионообменной смолой, Дауэкс 1x2 в ОН“-форме. Смолу отфильтровывают, промывают водой и раствор упаривают досуха. Остаток растворяют в воде, наносят на колонку 5x20 см с анионообменной смолой Дауэкс 1x2 (400 меш.) в ОН~-форме и элюируют водой. Фракции, содержащие продукт, упаривают, остаток кристаллизуют из спирта. Получают 0,45 г (45%) Ι-β-υ-арабинофуранозил-Б^фторцитозина с теми же характеристиками, что продукт, описанный в примере 1.

Используемый в предлагаемом способе хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты является доступным и дешевым реагентом, позволяющим с высокими выходами трансформировать пиримидиновые рибофуранозида в соответствующие О²,2'-циклонуклеозида.

Claims (2)

1. Изобретение относитс  к усовершен ствованному способу получени  1-р-П-арабинофураноэил-5- фторцитозина, который примен ют как в качестве про тиволейкозного соединени , так и в качестве полупродукта в синтезе других соединений, обладающих противоопухолевой и противовирусной активностью . Известен способ получени  l-Ji-Т )-арабинофуранозил-5-фторцитозина, который заключаетс  в том, что 5-фторцитидин обрабатывают хлорангидридалш алифатических сз -ацилоксикислот в среде инертных органических растворителей 1ацетонитрил,нитрометан ,диметилформамид) .Температура про реакции от О до 150°С, продолжительность реакции от 5 мин до 10ч. В качестве промежуточного соединени  образуетс  соответствующее З-О-ацильное производное 0,2-ангидро-5-фторцитидина , которое прение вьщелени  гидролиэуют водным раство ром аммиака и целевой продукт выдел ют хроматографией- на ионообменной смоле Дауэкс 1x2 в ОН форме. Элюир вание провод т системой 30%-ный вод ный метанол - 0,1 М бикарбонат триэтиламмони  (100:35). В таком способе в качестве реагента используют хлорангидриды ческйх Л-ацилоксикислот.При переходе от низших ot-ацилоксикислот к высшим значительно увеличиваетс  температура проведени  реакции (80-150 С) l J. Известно, что использование хлорангидридов высших oi-ацилоксикислот в аналогичной реакции с цитидином приводит .к снижению выхода соответствующего О ,2 - циклоцитидина до 14% р. Учитыва  лабильность при высоких температурах исходного 5-фторцитидина, необходимо отметить, что повышение температуры реакции оказывает значительное вли ние на выход соответствующего О , 2-ангндро-5-фторцитилина. Недостатком данного способа  вл етс  также использование в качестве злюента раствора бикарбоната триэтиламмони , дл  полного удалени  которого необходимо многократное упаривание с водой. Это приводит к длительному контактированию 5-фторпроизводного ро щелочным агентом, что крайне нежелательно ввиду лабильности продукта при рН 7. возможности этого метода ограничи-; ваютс  также доступностью соответствующих оС -ацилоксикислот. Целью изобретени   вл етс  упрощение процесса синтеза l-jb-T-apaeHHO фуранозил-5-фторцитоэина. Поставленна  цель достигаетс  вэа д1Модействием .5-фторцитидина с хлоран гйдридом ацетилсалициловой кислоты в среда сернистого ангидрида с образо ванием промежуточного соединени . Гидролиз которого раствором жидкого аммиака в метаноле значительно упрощает способ ввиду более легкого удалени  гидролизующего агента при упаривании . Выделение целевого продукта в кристаллическом виде с помощью ионообменной хроматографии с использованием воды в качестве элюента упрощает стадию выделени  и, следовательно , весь процесс в целом. Проведение реакции в жидком сернистом ангидриде, с использованием хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты позвол ет получить с количественным выходом 5,3-ди-0-ацильное производное 5-фторциклоцитидина со степенью чистоты, позвол ющей исполь зовать его без дополнительной очистки в дальнейшем превращении в арабинофуранозилпроизводное .. Предлагаемый способ позвол ет нар ду с упрощением процесса также увеличить выход целевого продукта. Способ получени  1-}Ь-о-арабинофуранозил 5-фторцитозина согласно изобретению заключаетс  в том, что 5-фторцитидин подвергают взаимодействию с хлорангидридом ацетилсалициловой кислоты в жидком сернистом ангидриде , выделенный промежуточный продукт гидролизуют раствором жидкого аммиака в метаноле и выдел ют целевой продукт с помощью ионообменной хроматографии на смоле Дауэкс 1x2 в ОН -форме, использу  в качестве элюента воду. Способ по сн етс  обобщенной схемой уравнени  реакции: И кЛ но-1/0 но он Пример 1 . 1-р)-Т)-арабинофу ранозил-5-фторцитозин, Смесь 0,4 г (1,5ммоль) 5-фторцит дина и 1,3 г (б,5ммоль) хлорангидри ацетилсалициловой кислоты в 20 мл жидкого сернистого ангидрида переме . шивают в течение 1 ч при(-10)-(-20) Растворитель испар ют, нагрева  рас твор до комнатной температуры, оста обрабатывают эфиром, отфильтровыват выпавший осадок, сушат и получают 3, 5 -ди-О-ацил-0 , 2«-ангидро-1Ь-Рарабинофуранозил-5-фторцитоэин с коичественным выходом. Без дополнительной очистки продукт раствор ют в 50мл насыщенного при 0°С растворе аммиака в метаноле и выдерживают при комнатной температуре до полного исчезновени  исходного соединени  (5-10 ч), осуществл   контроль тонкослойной хроматографией на силикагеле в системе н-бутиловый спирт: уксусна  кислота: : вода 5:3:2. Раствор упаривают досуха , остаток раствор ют в метаноле и обрабатывают 10 мл ионообменной смолы Дауэкс 1x2 в ОН форме. Смолу отфильтровывают и -промывают водой. Раствор упаривают досуха, остаток раствор ют в небольшом объеме воды;нанос т на колонку 2x15 см ионообменной смолой Дауэкс 1x2 в ОН форме и элюируют продукт водой. Фракции, содержащие . продукт, собирают, упаривают досуха и кристаллизуют из спирта. Получают 0,2 г (50%) 1-р-1 -арабинофуранозил-5-фторцитозина , т.пл, 228-231 С (разл,). о УФ-спектр,Л 238 нм ( 9500), 282 нм ( 9500) , Найдено, %: С 41,50; Н 4,45; N 15,95, Сд N3 Вычислено, %: с 41,37; Н 4,59; N 16,09. Пример 2, Смесь 1,0 г (3,7 ммоль) 5-фторцитозина и 3,2 г (16,0 ммоль) хлорангидрида ацетилсалициловой кислоты в 40 мл жидкого сернистого ангидрида перемешивают в течение 1,5 ч при (-10)-(-20)° С. Сернистый анги,црид испар ют, остаток обрабатывают эфиром, отфильтровывают образовавшеес  диацильное производное О , 2 -ангидро-5-фторцитидина и раствор ют его в 80 мл насыщенного при О С растворе аммиака в метаноле. Выдерживают раствор при комнатной температуре 7 ч, упаривают досуха, раствор ют в метаноле и обрабатывают анионообменной смолой Дауэкс 1x2 в ОН -форме. Смолу отфильтровывают, промывают ВОДОЙ и раствор упаривают досуха. Остаток раствор ют в воде, нанос т на колонку 5x20 см с анионообменной смолой Дауэкс 1x2 (400 меш-) в ОН -форме и элюируют водой. Фракции , содержащие продукт, упаривают, остаток кристаллизуют из спирта. Получают 0,45 г (45%) 1-р(-1)-арабинофуранозил-5-фторцитозина с теми же характеристиками , что пpoдyкт описанный в примере 1. Используемый в предлагаемом способе хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты  вл етс  доступным и дешевым реагентом, позвол ющим с высокими выходами трансформировать пиримидиновые рибофуранозиды в соответствующие О ,2-циклонуклеозиды. Формула изобретени  Способ получени  1-р)-1 -ара6инофур нозил-5-фторцитозина, включающий вза модействие 5-фторцитидина с хлоран-гидридом карбоновой кислоты в инертном органическом растворителе, выделение промежуточного продукта и его щелочной гидролиз в среде, содержащей аммиак, и выделение целевого про дукта с помощью ионообменной крома .тографии на смоле Дауэкс 1x2 в ОН форме , отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, в качестве хлорангидрида карбоновой кислоты используют хлорангидрид ацетилсалициловой кислоты, в каче-стве инертного органического растворител  - жидкий сернистый ангидрид , щелочной гидролиз осуществл ют жидким аммиаком в метаноле, а при выделении целевого продукта в качестве элюента используют воду. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1.Патент ФРГ 2166717, кл. С 07 Н 19/06, опублик. 1976 (прототип), 2.Е. К .HamqwuKi ,iA.Pr)5-tasi, 3-P.H-Ver hevden ,3.a. NVetfiatt ReacMon of
2. 2.Ac4e6x i-j sobut vst Hatides nth Nucteosides 6 s irithesis anu Biotog-iCdC EYatucJ-tioh o some 3-AMt DeHvativfra of tlie 2,2-Лhhva o-1- (|i-B-qrqbino urano5TJt)-csto5iiie Hs roclltoH (3e -3-iv ed-Ctiehi.,i9,,(976