KR830001842B1 - 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 제법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 제법에 관한 것이다.
5'-데옥시-5-플루오로 우리딘(Ⅰ)은 매우 우수한 세포평형 활성을 갖는 기지 화합물(예, 미합중국 특허 제 4,071,680호)로, 5-플루오로우리딘으로부터 단단계 합성에 의해 제조할 수 있으며 5'-하이드 록시 그룹의 제거는 상응하는 5'-요도 화합물을 거쳐 이루어진다.
본 발명은, 5-데옥시-1, 2, 3-트리-0-아실-D-리보 푸라노 사이드(Ⅲ) 및 2, 4-비스-0-(트리메틸실릴)-5-플루오로우라실(Ⅳ)을 반응시키고, 생성된 1-(5-데옥시-2, 3-디-0-아실 β-D-리보푸라노실)-5-플루오로우라실(Ⅱ)로 부터 두아실 그룹을 떼어내는 간단한 방법으로 5'-데옥시-5-플루오로 우리딘을 높은 수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
구조식 Ⅲ의 출발물질은 D-리보오스 또는 이로부터 쉽게 유도되는 기지의 메틸 2,3-0-이소프로필리덴-D-리보푸라노 사이드(Ⅶ)로 부터 쉽게 수득할 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 방법은 1-(5-데옥시 2, 3-디-0-아실-β-D-리보푸라노실)-5-플루오로우라실(Ⅱ)로 부터 아실그룹을 떼어내는 것으로 이루어진다.
당류 화학에서 보호그룹으로 공지된 아실그룹은 지방족산 및 방향족산의 통상적 잔기가 될수 있는데, 벤조일 및 아세틸그룹이 바람직하다.
아실그룹의 분리는 공지된 방법에 의해 거의 정량적으로 이루어진다. 예를들어, 수성 또는 알콜성 매질에서 무기산 또는 강유기산을 사용하여 산또는 알칼리 가수 분해시켜 이루어진다. 가수분해는 메탄올 같은 알콜성, 무수 매질에서 나트륨 메틸레이트 같은 알킬리금속 알콜레이트로 처리하면(쳄플렌법) 바람직하게 이루어진다.
정량적인 분리반응을 위해, 생성된 메틸 아세테이트는 계속적으로 또는 진공증류를 반복해서, 제거해야한다. 그러나 아실그룹의 분리는 유기용매, 바람직하게는 메탄올 중에서 강유 기염기(예, 트리에틸아민 같은 트리알킬아민)로 처리하거나 강염기성 이온 교환기(OH-형)에 의해서도 이루어질 수 있다.
반응 혼합물은 통상적 방법으로 완결할 수 있다. 혼합물의 증화는, 양이온 교환기(H+형) 처리에 의해 유리하게 진행되며 ; 교환 수지를 제거한 후, 용액을 농축시켜 높은 수율 및 순도로 5'-데옥시-5-플루오로우라딘을 수득할 수 있다.
구조식 Ⅱ의 출발물질은-신규 화합물이며 본 발명의 일부를 이루는데, 적절한 촉매, 바람직하게는 트리메틸 실릴-트리플루오로 메탄 설포네이트 또는 틴 테트라클로라이드의 존재하에, 상은 또는 그이하온도, 바람직하게는 빙냉하면서, 5-데옥시-1, 2, 3-트리-0-아실-D-리보푸라노 사이드(Ⅲa) 또는 5-데옥시-2, 3-디-0-아실-1-0-메틸-D-리보 푸라노 사이드(Ⅲb)의 아노머(anomer) 혼합물 형태를 2, 4-미스(트리메틸실릴)-5-플로오로우라실(Ⅳ)과 불활성 유기용매 중에서 반응시키고, 목적 β-이성체를 반응 혼합물로부터 분리하여 제조할 수 있다.
이 분리과정은 2,3-디-0-아세틸 화합물(Ⅱ)의 경우에는 특히 간단하며 거의 정략적인데, β-아노머 자체가 열 에틸 아세테이트에는 매우 녹기 힘들기 때문이다.
구조식 Ⅲa 화합물은, 메틸(5-데옥시-2, 3-0-이소프로필리덴)-D-리보푸라노 사이드(Ⅴ)를 공지의 방법으로 수성 무기산으로 가수 분해하여 5-데옥시-D-리보오스를 생성하고, 이를 아실화하여 수득할 수 있다. 증류 또는 바람직하게는 알루미늄 옥사이드 또는 실리카겔상의 크로마토 그래피에 의해 정제할 수 있다. 바람직하게는 피리딘중의 아세트산 무수물등을 사용하여 5-데옥시-D-리보오스를 아세틸화한다.
구조식 Ⅲb 화합물은, 예를들어 회산(0.01N 염산)으로 10분간 처리하고 아실화(예 아세트산 무수물/피리딘을 사용)하여, 이소프로필리덴 그룹을 선택적으로 떼어내어 구조식 Ⅴ화합물로부터 수득할 수 있다.
한편, 구조식 Ⅱ 화합물은 또한 구조식 Ⅴ화합물에서 공지된 방법으로 이소프로필리덴 그룹을 선택적으로 떼어내고 아실화하여 메틸(5-데옥시-2, 2-디-0-아실)-D-리보푸라노 사이드로 전화시키고, 이를 2, 4-미스(트리메틸실릴)-5-플루오로우라실과 전술한 방법으로 반응시켜 제조할 수 있다. 이 방법에 의하면, 구조식 Ⅱ화합물의 수율이 비교적 낮다.
구조식 Ⅴ화합물은, 기지의 메틸 2,3-0-이소프로필리덴-D-리보푸라노 사이드(Ⅶ)로부터 5-하이드록시 그룹을 브롬원자로 치환하고(화합물 Ⅵ)이어서 브롬을 환원적으로 제거하여 제조할 수 있다.
상술한 5-하이드록시 그룹의 브롬원자에 의한 치환은 본 발명의 일부인 신규 방법으로 이루어지는데, 상온에서 트리페닐포스핀의 존재하에 메틸렌클로라이드중에서 메틸 2, 3-0-이소프로필리덴-D-리보푸라노사이드를 브롬으로 처리하여 치환한다. 이 반응은 간단한 과정이며, 물을 엄격히 배제하고 반응시키면 매우 순수한 생성물이 높은 수율로 수득된다.
수득된 신규의 메틸(5-데옥시-5-브로모-2, 3-0-이소프로필리덴)-D-리보푸라노사이드(Ⅵ)는 본 발명의 일부를 구성하는데, 양자성 용매, 예를들어 알콜, 바람직하게는 메탄올중에서, 귀금속 촉매, 예를들어 임의로 탄소 또는 바륨 설페이트 같은 불활성 달체물질상에 지지된 팔라듐 또는 래니니켈 존재하에 촉매적 수소화에 의해 상응하는 5-데옥시 화합물(Ⅴ)로 쉽게 전환될 수 있다. 수소화 반응은 0℃내지 60℃, 바람직하게는 상온에서, 1내지 5기압하에 바람직하게는 통상 압력하에 수산화칼륨 또는 트리에틸아
한편, 구조식 Ⅴ 화합물은, 또한 구조식 Ⅶ화합물의 5-위치를 아실화, 바람직하게는 아세틸화하고, 소량의 물(약 5%) 및 보호 기체(예 아르곤) 존재하에 수시간동안 헥사메틸인산중에서 바람직하게는 수은 고압등으로 조사하여 약 90% 수율로 수득할 수 있다.
다음 반응도표는 전술한 발명의 개요를 나타내며 다음 실시예 역시 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
A. 출발물질의 제조
204.22g의 메틸 2, 3-0-이소프로필리덴-D-리보 푸라노사이드 및 524.5g의 트리페닐포스핀올 7000㎖의 메틸렌클로 라이드에 용해한 용액을 5°내지 8℃로 냉각하고, 교반하여 102㎖의 브롬으로 60분이내로 처리한다. 혼합물을 환류하에 4시간 가열하고, 계속해 상온에서 14시간 교반한다. 50㎖의 메탄올을 가한후, 혼합물을 매회 200㎖의 물로 4회, 2000㎖의 3% 탄산수소나트륨 수용액 및 다시 2000㎖의 물로 세척한다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 감압하에 약하게 가온하여 약 100㎖로 농축한
282g의 메틸(5-데옥시-2, 3-0-이소프로필리덴)-D-리보푸라노사이드, 162㎖의 1N염산 및 3860㎖의 물의 혼합물을 110℃에서 2시간동안 교반하며 가열한다. 용액을 빙수에 부어 16°내지 20℃로 냉각하고, 1000㎖의 음이온 교환기 암베르리트(상표) IR-45(OH-형)를 가해 중화한다.
30분간 교반한 후, 혼합물의 pH는 6이 된다. 이온 교환기를 여과해내고 2000㎖의 물로 세척한다. 수용액을 감압하에 40°내지 45℃에서 농축하고 유상 잔사를 3000㎖의 피리딘 존재하에 증발시킨다. 수득한 조5-데옥시-D-리보오스(202g)를 300㎖의 피리딘에 용해하고 720g의 아세트산 무수물로 처리하여 아세틸화 한다. 혼합물을 상온에 20시간 정치시키고, 감압하에 교반하며 400내지 500㎖로 농축시키고 2000㎖의 포화탄산 수소나트륨 수용액에 붓는다. 수용액을 매회 1000㎖의 메틸렌 클로 라이드로 2회 추출하
305g의 새로 증류한 5-데옥시-1, 2, 3-트리-0-아세틸-D-리보푸라노 사이드(아노머 혼합물)를 3000㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해한 용액을, 1000㎖의 메틸렌 클로라이드 중에서 165g의 5-플루오로우라실 및 620㎖의 헥사메틸디실라잔으로부터 새로 제조한 2, 4-비스-(트리메틸실릴)-5-플루오로우라실로 처리한다. 빙냉하고 250㎖의 메틸렌 클로라이드중의 230㎖의 브리메틸실릴-트리플루오로메탄 설포네이트 존재하에 격렬하게 교반하며 반응을 진행한다. 혼합물을 상온에서 20시간 정치하고 3000㎖의 포화 탄산수
수득된 결정성 생성물을, 0℃로 냉각한 900㎖의 에틸아세테이트 및 900㎖의 헥산의 혼합물로 세척하고 환류하에 10분간 500㎖의 에틸 아세테이트와 함께 가열한다. 용액을 냉각하고 12시간 냉동기에 정치한다. 250g의 순수한 1-(5-데옥시-2, 3-디-0-아세틸-β-D-리보푸라노실)-5-플루오로우라실을 수득하는데, 융점은 176°내지 177°이다.
B. 1-(5-데옥시-2, 3-디-0-아세틸-β-D-리보푸라노실)-5-플루오로우라실로 부터의 5'-데옥시-5-플루오로우리딘의 제조.
860g의 1-(5-데옥시-2, 3-디-0-아세틸-β-D-리보푸라노실)-5-플루오로우라실을 16ℓ의 메탄올에 용해한 용액을, 42g의 나트륨 및 2000㎖의 메탄올로부터 새로 제조한 나트륨 메톡사이드에 가한다. 반응도중에 생성되는 메틸아세테이트를 혼합물의 반복 농축에 의해 제거한다. 메탄올로 새로 세척한 1000㎖의 양이온 교환수지 양베르리트(상표) IRC-120(H+형)을 가해 혼합물을 중화한다. 이온 교환수지를 제거한 후, 메탄올성 용액을 감압하에 농축하고, 생성물을 결정형으로 분리하고 0℃로 냉각한 1000㎖의 메탄올 및1000㎖의 에틸아세테이트로 혼합물을 세척한다. 모액을 완성하여 680g의 순수한 5'-데옥시-5-플루오로우리딘을 수득한다 : 융점 192℃내지 193℃;
=+139°(C=0.9, 메탄올중에서)
[실시예 2]
100g의 메틸(5-데옥시-2, 3-0-이소프로필리덴)-D-리보푸라노 사이드를 500㎖의 메탄올에 용해한 용액을 500㎖의 0.1N 황산으로 처리하고, 혼합물을 환류하에 출발물질이 박층 크로마토그래피로 더 이상 검출되지 않을때까지 수옥사에서 가열한다. 교반하며 바륨 카보네이트를 가해 혼합물을 중화(pH 6내지 7)하고 유리 프리트상에서 흡인 여과하고 여액을 감압하에 농축건고 시킨다. 잔사를 150㎖의 메탄올 및 100㎖의 벤젠 혼합물에 2회 용해하고 재농축시켜 최종적으로 500㎖의 건조 피리딘 및 400㎖의 아세트산 무수물에 용해한다. 20°내지 22℃에서 24시간 정치시킨 후 혼합물을 감압하에 농축시켜 매회 200㎖의 톨루엔에 2회 녹이고 농축한다. 잔사를 300㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해한다. 용액을 매회 150㎖의 1N 황산으로 2회 100㎖의 2% 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 나트륨 설펭이트상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 130g의 조 메틸(5-데옥시-2, 3-디-0-아세틸)-D-리보푸라노 사이드를 황색 유상물질로 수득하여 감압하에 증류한다. 비점(0.3)78°내지 79℃;
=1.4371내지 1.4380
2,4-비스(트리메틸실릴)-5-플루오로우라실(5.2g의 플루오로우라실 및 20㎖의 헥사메틸디실라잔으로부터 제조)을 메틸렌 클로라이드에 용해한 용액 30㎖를, 81㎖의 메틸렌클로 라이드중의 8.1g의 새로 증류한 메틸(5-데옥시2, 3-디-0-아세틸)-D-리보푸라노사이드 용액에 가한다. 혼합물을 빙냉하고 교반하며8㎖의 메틸렌 클로라이드 중의 7㎖의 트리메틸실릴 트리플루오로 메탄설포네이트 용액으로 처리한다. 혼합물을 상온에 20시간 정치하고 200㎖의 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 혼합물을 30분간 교반하고 매회 100㎖의 메틸렌클로 라이드로 3회 추출한다. 합한 추출액을 매회 50㎖의 물로 2회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트상에서 건조하고 감압하에 가열없이 60㎖로 농축하고 60㎖의 헥산을 가한후 동일조건으로 농축한다. 잔사를 냉동기중에 4시간 정치시키고, 결정을 여과하여, 에틸 아세테이트 및 헥산의 냉 1 : 1 혼합물로 세척하고 최종적으로 에틸 아세테이트로 세척한다. 7g의 순수한 1-(5-데옥시-2, 3-디-0-아세틸-β-D-리보푸라노실)-5-플루오로우라실을 수득하는데 융점은 170°내지 181℃이며
=+34.6°(C=1.0 메탄올중에서) 2.5g의 1-(5-데옥시-2, 3-디-0-아세틸-β-D-리보푸라노실)-5-플루오로우라실을 감압하에 60㎖의 메탄온중에서, 박층 크로마토그래피로 출발물질이 더이상 검출되지 않을때까지 0.3㎖의 트리에틸 아민 존재하에 가열한다. 무색 투명한 용액을 감압하에 농축하여, 백색의 결정성 물질을 수득하고 이를 물로부터 재결정한다.
순수한 5'-데옥시-5-플루오로우리딘을 98% 수율로 수득한다. 융점 192°내지 193℃
다음은 본 발명을 설명한다.
1. 아실 그룹이 아세아 그룹인 특허청구 범위에 따른 방법.
2. 1-(5-데옥시-2, 3-디-0-아세틸-β-D-리보푸라노실)-5-플루오로우라실을, 5-데옥시-1ㅡ 2ㅡ 3-트리-0-아실-D-리보푸라노사이드 또는 5-데옥시-2, 3-아실-1-0-메틸-0-리보푸라노사이드와 2, 4-비스(트리메틸실릴)-5-플루오로우라실을 반응시키고 반응 혼합물로부터 β-아노머를 분리하여 제조하는 특허청구 범위에 따른 방법.
3. 5-데옥시-1, 2, 3-트리-0-아세틸-D-리보푸라노 사이드를 2, 4-비스(트리메틸실릴)-5-플루오로우라실과 반응시키는 2에 따른 방법.
4. 메틸 2, 3-0-이소프로필리덴-D-리보푸라노 사이드를 상온에서 메틸렌 클로라이드 중에서 트리페닐포스핀 존재하에 브롬으로 처리하여 메틸(5-데옥시-5-브로모-2, 3-0-이소 프로필리덴)-D-리보푸라노사이드를 제조하는 방법.
Claims (1)
1-(5-데옥시-2, 3-디-0-아실-β-D-리보푸라노실)-5-플루오로우라실로부터 아실그룹을 떼어내는 것을 특징으로 하여 5'-데옥시-5-플로오로우리딘을 제조하는 방법.
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