FI71566C - Foerfarande foer framstaellning av 5'- deoxi-5-fluoruridin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 5'- deoxi-5-fluoruridin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI71566C FI71566C FI801450A FI801450A FI71566C FI 71566 C FI71566 C FI 71566C FI 801450 A FI801450 A FI 801450A FI 801450 A FI801450 A FI 801450A FI 71566 C FI71566 C FI 71566C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- deoxy
- ribofuranoside
- acyl
- methyl
- isopropylidene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DXBHDBLZPXQALN-XDTPYFJJSA-N [(3ar,6r,6ar)-4-methoxy-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methanol Chemical compound O1C(C)(C)O[C@H]2C(OC)O[C@H](CO)[C@H]21 DXBHDBLZPXQALN-XDTPYFJJSA-N 0.000 claims description 6
- WDRISBUVHBMJEF-MROZADKFSA-N 5-deoxy-D-ribose Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O WDRISBUVHBMJEF-MROZADKFSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- NXEJETQVUQAKTO-UHFFFAOYSA-N (4,5-diacetyloxy-2-methyloxolan-3-yl) acetate Chemical compound CC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O NXEJETQVUQAKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2-trimethylsilyloxypyrimidin-4-yl)oxy-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=NC=C(F)C(O[Si](C)(C)C)=N1 MPVQFVDWJDULDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JVCXAMPRNBMALM-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3,6-bis(trimethylsilyl)-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C[Si](C)(C)C=1NC(=O)N([Si](C)(C)C)C(=O)C=1F JVCXAMPRNBMALM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910003849 O-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003872 O—Si Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si](C)(C)C NEXSMEBSBIABKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- -1 isopropylidene compound Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Description
KUULUTUSjULKAISU
LBJ (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 71 ODD
edäSJ ' J Γ" tor;t ::-c Velat 10 01 1007 (51) Kv.ik//Int.ci/ C 07 H 19/06 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 8011+50 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 06.05.80 (H) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 06.05-80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 12.80
Patentti- ja rekisterihallitus ^ Nähtäväksipanon ja kuut.julkaisun pvm.—
Patent-OCh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften pub lice rad 10.10.86 (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 1 ^ q£ η<^
Sveitsi-Schweiz(CH) 5625/79 (71) F. Hoffmann-La Roche 6 Co. Aktiengesellschaft, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Richard D'Sousa, Basel, Joseph Kiss, Arlesheim, Sveitsi-Schweίz(CH) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä 51“deoksi-5-f1uoriuridiin in valmistamiseksi -Förfarande för framstälIning av 5'-deoxi-5-fluoruridin
Keksintö kohdistuu uuteen menetelmään 5'-deoksi-5-fluori-uridiinin valmistamiseksi, jolla on kaava I
O
F
oXnJ (i)
H,C
OH OH
2 71566 5'-deoksi-5-fluoriuridiini (I) on erittäin hyvän sytostaat-tisen vaikutuksen omaava tunnettu yhdiste (ks. esim. US-patentti-julkaisu 4 071 680), jota saadaan tunnetun monivaiheisen synteesin avulla 5-fluoriuridiinista, jolloin 5'-hydroksiryhmän poisto tapahtuu vastaavan 5'-jodiyhdisteen välityksellä.
Keksinnön mukaisella uudella menetelmällä saadaan 5'-deoksi- 5-fluoriuridiinia erittäin suurella saannolla. Tälle menetelmälle on tunnusomaista, että a) metyyli-2,3-O-isopropylideeni-D-ribofuranosidiä ho-ch2 ^0.
OOH..
\ / ----------/ (VII) o. . o käsitellään bromilla huoneen lämpötilassa metyleenikloridissa ja trifenyylifosfiinin läsnäollessa, b) saadussa metyyli-(5-deoksi-5-bromi-2,3-O-isopropylideeni)-D-ribofuranosidissä k " ' OCH^ \ (VI) b d >' oleva bromiatomi poistetaan pelkistävästä, c) saatu metyyli-(5-deoksi-2,3-O-isopropylideeni)-D-ribo-furanosidi H3i °CH3 (V) \_/
I I
3 71566 joko hydrolysoidaan 5-deoksi-D-riboosiksi tai sen isopropylidee-niryhmä lohkaistaan selektiivisesti, d) vaiheesta c) saatu tuote asyloidaan, e) vaiheesta d) saatu tuote, 5-deoksi-1,2,3-tri-0-asyyli-D-ribofuranosidi tai 5-deoksi-2,3-di-0-asyyli-1-O-metyyli-D-ribo-furanosidi, joilla on kaava H3C °\ —-OR' \ '' (III)
> I
OR OR
jossa R on asyyli ja R' on CH^ tai asyyli, saatetaan reagoimaan 2,4-bis-0-trimetyylisilyyli) -5-f .'.uoriurasiilin (j)-Si(CH3)3 pr y (iv) n'!
Si(CH3)3
kanssa ja /-anomeeri, 1-(5-deoksi-2,3-di-O-asyyli- /*-D-ribofurano-syyli)-5-fluoriurasiili O
F
HN" X ] O N ^
H..C O
V" \ eristetään reaktioseoksesta, ja f) saadusta 1 -(5-deoksi-2,3-di-O-asyyli- /t-D-ribofurano-syyli)-5-fluoriurasiilista lohkaistaan asyyliryhmät.
4 71566
Asyyliryhminä tulevat kyseeseen tavanomaiset, sokerikemias-sa suojaryhminä tunnetut alifaattisten ja aromaattisten happojen tähteet, jolloin bentsoyyli- ja asetyyliryhmä ovat suositeltavia. Asyyliryhmän lohkaisu (vaihe f) tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, käytännössä kvantitatiivisesti ja voidaan se suorittaa happamen tai alkaalisen hydrolyysin avulla esimerkiksi vesi- tai alkoholipitoisessa väliaineessa mineraalihapon tai vahvan orgaanisen hapon avulla. Edullisesti hydrolyysi suoritetaan alkoholipitoisessa vedettömässä väliaineessa, esimerkiksi metanolissa, käsittelemällä alkalimetallialkoholaatilla, esimerkiksi natrium-metylaatilla (Zemplen'in menetelmä). Lohkaisun suorittamiseksi kvantitatiivisesti täytyy muodostuva metyyliasetaatti poistaa joko jatkuvasti tai toistuvan tyhjötislauksen avulla. Asyyliryh-mien lohkaisu voidaan suorittaa kuitenkin myös käsittelemällä vahvalla orgaanisella emäksellä esim. trialkyyliamiinilla, kuten trietyyliamiinilla, orgaanisessa liuottimessa, edullisesti metanolissa, tai vahvan emäksisen ioninvaihtajän (OH -muoto) avulla.
Reaktioseoksen käsittely voi tapahtua tavanomaisella tavalla. Edullisesti seoksen neutralointi suoritetaan käsittelemällä kationinvaihtajalla (H+-muoto); tästä liuoksesta saadaan ionin-vaihtohartsin poistamisen jälkeen 5'-deoksi-5-fluoriuridiini haihduttamalla suurena saantona ja erittäin puhtaana.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä ei ole aikaisemmin esitetty missään. Niitä voidaan menetelmävaiheen e) mukaisesti valmistaa siten, että 5-deoksi-l,2,3-tri-O-asyyli-D-ribofuranosidin (lila) tai 5-deoksi-2,3-di-0-asyyli-l-0-metyyli-D-ribofuranosidin (Illb) annetaan anomeeriseoksena reagoida 2,4-bis-0-trimetyylisilyyli)- 5-fluoriurasiilin (IV) kanssa sopivan katalysaattorin, edullisesti trimetyylisilyyli-trifluorimetaanisulfonaatin tai tinatetra-kloridin läsnäollessa huoneen lämpötilassa tai sen alapuolella olevassa lämpötilassa, edullisesti jäiden avulla jäähdyttäen, inertissä orgaanisessa liuottimessa ja haluttu /?>-anomeeri eristetään reaktioseoksesta. Käytettäessä 2,3-di-0-asetyyliyhdistet-tä (II), tämä eristäminen tapahtuu erikoisen yksinkertaisesti ja käytännössä kvantitatiivisesti, koska β -anomeeri itse liukenee erittäin vähän kuumaan etyyliasetaattiin.
5 71566
Yhdiste lila saadaan metyyli-(5-deoksi-2,3-0-isopropylideeni)-D-ribofuranosidista (V) vaiheen c) mukaisesti siten, että tämä yhdiste muutetaan hydrolysoimalla tunnetulla tavalla,vesipitoisella mineraalihapolla 5-deoksi-D-riboosiksi ja tämä sitten myös tunnetulla tavalla asyloidaan, edullisesti asetyloidaan, mikä voi tapahtua esim. asetanhydridin kanssa pyridiinissä. Puhdistus voidaan suorittaa joko tislaamalla tai edullisesti alumiinioksidin tai si-likageelin avulla. Yhdiste Illb voidaan saada myös yhdisteestä V isopropylideeniryhmän selektiivisen poistamisen avulla esim. 10-minuuttisen käsittelyn avulla laimealla hapolla (0,01N HC1) ja sen jälkeen asyloimalla (esim. asetanhydridi/pyridiini).
Toisaalta yhdiste II voidaan valmistaa myös yhdisteestä V siten, että yhdiste V sinänsä tunnetulla tavalla muutetaan isopropylideeniryhmän selektiivisen lohkaisun ja siihen liittyvän asyloinnin avulla metyyli-(5-deoksi-2,3-di-O-asylli)-D-ribofura-nosidiksi ja tämän annetaan sitten reagoida edellä esitetyllä tavalla 2,4-bis-(trimetyylisilyyli)-5-fluoriurasiilin kanssa. Tämä menetelmätapa antaa kuitenkin verrattain vähäisen yhdisteen II saannon.
Yhdisteen V valmistus voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla tunnetusta metyyli-2,3-O-isopropylideeni-D-ribofuranosidista (VII) korvaamalla 5-hydroksiryhmä bromilla (yhdiste VI) ja poistamalla sitten pelkistävästi bromiatomi.
Molempien reaktioiden lähtöaineiden valmistukseen käytetään kuitenkin keksinnön mukaisen uuden menetelmän vaihetta a), jossa metyyli-2,3-0-.isopropylideeni-D-ribofuranosidia käsitellään bromilla huoneen lämpötilassa metyleenikloridissa ja trifenyylifos-fiinin läsnäollessa. Yksinkertaista reaktion ohjausta käyttäen saadaan tällä tavalla erittäin puhdasta tuotetta suurena saantona, mikäli huolehditaan tarkoin veden poistosta.
Saatu metyyli(5-deoksi-5-bromi-2,3-O-isopropylideeni)-D-ribo-furanosidi (VI) voidaan muuttaa helposti menetelmävaiheessa b) vastaavaksi 5-deoksiyhdisteeksi (V) hydraamalla katalyyttisesti proot-tisessa liuottimessa, esim. alkoholissa, edullisesti metanolissa, jalometallikatalysaattoria esim. palladiumia käyttäen, joka mahdollisesti on inertillä kantajamateriaalilla, kuten hiilellä tai ba-riumsulfaatilla, tai Raney-nikkelin läsnäollessa. Hydraus voidaan 6 71566 suorittaa välillä 0-60°C olevassa lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilassa noin 1-5 ilmakehän paineessa, edullisesti normaali-paineessa, epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen, kuten kaliumhyd-roksidin tai trietyyliamiinin läsnäollessa.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan kaavan (I) mukaista 5'-deoksi-5-fluoriuridiiniä huomattavasti paljon suuremmalla saannolla, kun lähdetään kaavan (II) mukaisesta yhdisteestä, jossa 2'-ja 3'-asemien suojaryhmät ovat asetyyliryhmiä, kuin jos lähdettäisiin yhdisteestä, jossa näiden suojaryhmien tilalla olisi 2', 3'-ketaaliryhmä, kuten isopropylideeniryhmä kuten US-patenttijulkaisun 4 071 680 mukaisessa menetelmässä. Kuten seuraavasta reaktio-kaaviosta ja esimerkeistä käy ilmi, tapahtuu yhdisteen II muuttaminen yhdisteeksi I käytännössä kvantitatiivisesti (97 %), kun taas ko. US-patenttijulkaisun esimerkin 7 mukaisesti vastaavan isopropy-lideeniyhdisteen muuttaminen halutuksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi 79 % saannolla. Tämä saanto on käytännössä, erityisesti suurempien valmistusmäärien kyseessä ollen oleellisesti vielä alhaisempi, koska tässä tunnetussa prosessissa tapahtuu sekä epimeroi-tumista ei-toivotuksi ^(-muodoksi että C-N-sidoksen katkeamista.
Seuraava reaktiokaavio antaa yleiskuvan edellä esitetystä keksinnöstä, jota esitellään lisäksi seuraavien esimerkkien avulla.
7 71566
Reaktiokaavio: D-riboosi js' > 95 % HO-CH9 0 Br-CH9
Ir^ 0CH3 --^ OCH
\-/ 85 ·' V__/
4 ^A ° ·. J
VII VI
90 %
X
kL
*3C .0 H3C /0 ^ OCH i >/°R' \____/ 75 % \___/
0-Si(CH3)3 (Ir d)R
v N " / R = asyyli l| + ./ R' = CH3, asyyli s' 65 %
Si(CH3) ^ IV ί/ II! I 1
0X»-J O^X
H.C 1
1/ \l _, *>1/ J
\ / 97 % \ / I ! 1-/
OR OR 0H OH
II I
8 71566
Esimerkki 1 a) Liuos, joka sisälsi 204,22 g metyyli-2,3-0-isopropylideeni-D-ribofuranosidia ja 524,5 g trifenyylifosfiinia 7000 millilitras-sa metyleenikloridia, jäähdytettiin 5-8°C lämpötilaan ja siihen lisättiin 60 minuutin aikana sekoittaen 102 ml bromia. Reaktio-seosta keitettiin 4 tuntia palauttaen ja sitä sekoitettiin sitten 14 tuntia huoneen lämpötilassa. Lisättiin 50 ml metanolia ja seosta pestiin sitten neljä kertaa kulloinkin 2000 millilitralla vettä, 2000 millilitralla 3-prosenttista NaHC03-vesiliuosta ja vielä kerran 2000 millilitralla vettä. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella ja haihdutettiin alennetussa paineessa heikosti lämmittäen noin 1000 millilitran tilavuuteen. Vä-kevöityyn liuokseen lisättiin 1000 ml heksaania, muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla imun avulla ja pestiin kahdesti kulloinkin 300 millilitralla heksaania. Yhdistetyistä liuoksista haihduttamalla saatua jäännöstä uutettiin kaksi kertaa kulloinkin 1000 millilitralla heksaania ja se eluoitiin sitten silikageelipylväässä (6 x 80 cm) 1500 millilitralla heksaania. Yhdistetyistä heksaani-liuoksista saatiin haihduttamisen jälkeen kuiviin tyhjössä ja suorittamalla sitten tyhjötislaus 226 g (85 %) metyyli-(5-deoksi-5-bromi-2,3-O-isopropylideeni)-D-ribofuranosidia, kp.g ^ = 72-75°C, n^4 = 1,4712, /sKiJ^A = -237,6° (1 % CHCl^ssa).
b) 802 g metyyli-(5-deoksi-5-bromi-2,3-O-isopropylideeni)-D-ribofuranosidia 7500 millilitrassa metanolia hydrattiin huoneenlämpötilassa kaliumhydroksidin metanoliuoksen (185 g 3000 milli-litrassa metanolia) ja 50 gramman läsnäollessa 5-prosenttista Pd/-C-katalyyttiä 15 tunnin aikana. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin suodattamisen jälkeen alennetussa paineessa 35°C lämpötilassa, jäännös laimennettiin 2000 millilitralla heksaania ja kaadettiin silikageelipylvääseen (5 x 80 cm), jota eluoitiin 4000 millilitralla heksaania. Eluaatin kuiviin haihduttamisen ja tyhjötislauk-sen jälkeen saatiin 510 g (90%) metyyli-(5-deoksi-2,3-O-isopropylideeni) -D-ribofuranosidia, kp.^g_^9 = 72 - 75°C, n^ = 1,4340, = -96,6° (c = 0,34 CHC13).
c) Seosta, joka sisälsi 282 g metyyli-(5-deoksi-2,3-O-isopropylideeni) -D-ribofuranosidia, 162 ml 1N suolahappoa ja 3860 ml vettä, 9 71566 lämmitettiin 2 tuntia sekoittaen 110°C lämpötilassa. Liuos jäähdytettiin 16-20°C lämpötilaan kaatamalla jääveteen ja neutraloitiin (Rl - lisäämällä 1000 ml anioninvaihtajaa Amberlite ^ IR-45 (OH -muoto). 30-minuuttisen sekoittamisen jälkeen oli seoksen pH-arvo 6. Ionin-vaihtaja poistettiin suodattamalla ja pestiin 2000 millilitralla vettä; vesiliuokset haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa 40-45°C lämpötilassa ja öljymäinen jäännös haihdutettiin kuiviin 3000 millilitrasta pyridiiniä. Saatu raaka 5-deoksi-D-riboosi (202 g) liuotettiin 3000 millilitraan pyridiiniä ja asetyloitiin käsittelemällä 720 grammalla asetanhydridiä. Reaktioseoksen annettiin seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutettiin alennetussa paineessa 400-500 millilitran tilavuuteen ja kaadettiin sekoittaen 2000 millilitraan kyllästettyä NaHCO^-vesiliuosta. Vesi-liuosta uutettiin kaksi kertaa kulloinkin 1000 millilitralla mety-leenikloridia, uute pestiin vedellä (2 x 1000 ml), kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Siirappimainen jäännös haihdutettiin kuiviin kahdesti lisäten molemmilla kerroilla 2000 millilitraa tolu-olia, pantiin 1000 millilitraan eetteriä ja sekoitettiin 15 minuuttia 10 g kanssa aktiivihiiltä. Suodatuksen ja jäännöksen pesun jälkeen 500 millilitralla eetteriä haihdutettiin eetterifaasi kuiviin ja puhdistettiin tyhjötislauksen avulla (kp.Q i_g 3 = 96-102°C). Saatiin 210 g (75%) 5-deoksi-1,2,3-tri-O-asetyyli-D-ribofuranosidia anomeeriseoksena. Siitä eristetyn kiteisen β-ano-meerin sulamispiste on 66-67°C.
d) Liuokseen, joka sisälsi 305 g juuri tislattua 5-deoksi- 1,2,3-tri-O-asetyyli-D-ribofuranosidia (anomeeriseos) 3000 milli-litrassa metyleenikloridia, lisättiin 165 grammasta 5-fluoriura-siilia ja 620 millilitrasta heksametyylidisilaania juuri valmistettua 2,4-bis-(trimetyylisilyyli)-5-fluoriurasiilia 1000 milli-litrassa metyleenikloridia. Reaktio tapahtui jäähdyttäen jäillä ja voimakkaasti sekoittaen 230 millilitran läsnäollessa trimetyy-lisilyyli-trifluorimetaanisulfonaattia 250 millilitrassa metyleenikloridia. Seoksen annettiin seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadettiin 3000 millilitraan kyllästettyä NaHCO^-vesiliuosta, sekoitettiin 30 minuuttia ja sitä uutettiin kolme kertaa kulloinkin 800 millilitralla metyleenikloridia. Uutoksia pestiin kolme kertaa kulloinkin 300 millilitralla vettä, kuivattiin vedettömän 10 71 566 natriumsulfaatin yläpuolella ja haihdutettiin alennetussa paineessa 500-600 raillilitran tilavuuteen. Väkevöityyn liuokseen lisättiin 500 ml heksaania ja liuos haihdutettiin kuiviin huoneen lämpötilassa noin 2 tunnin aikana. Saatua kiteistä tuotetta pestiin 0°C lämpötilaan jäähdytetyllä seoksella, joka sisälsi 900 ml etyyliase-tyyliasetaattia ja 900 ml heksaania ja sitä keitettiin 10 minuuttia palauttaen 500 millilitrassa etyyliasetaattia. Liuos jäähdytettiin ja sen annettiin seistä 12 tuntia jääkaapissa. Saatiin 250 g puhdasta 1-(5-deoksi-2,3-di-O-asetyyli- f* -D-ribofuranosyyli)-5-fluoriurasiilia, sp. 176-177°C.
e) Liuokseen, joka sisälsi 860 g 1-(5-deoksi-2,3-di-O-asetyyli-tf-D-ribofuranosyyli)-5-fluoriurasiilia 16 litrassa metanolia, lisättiin 42 grammasta natriumia ja 2000 millilitrasta metanolia juuri valmistettua natriummetoksidia. Reaktion aikana muodostunut metyyliasetaatti poistettiin reaktioseoksen useampikertaisen kuiviin haihdutuksen avulla. Seos neutraloitiin lisäämällä 1000 milli- (¾) + litraa kationinvaihtohartsia Amberlite IRC-120 (H -muoto) välittömästi metanolipesun jälkeen. Ioninvaihtohartsin poistamisen jälkeen haihdutettiin metanolipitoinen liuos alennetussa paineessa kuiviin ja kiteisenä saatu lopputuote pestiin 0°C lämpötilaan jäähdytetyllä seoksella, joka sisälsi 1000 ml metanolia ja 1000 ml etyyliasetaattia. Käsittelemällä emäliuosta saatiin kaikkiaan 680 g (97 %) puhdasta 51-deoksi-5-fluoriuridiinia, sp. 192-193°C ~ +139° (c = 0,9 metanolissa).
Esimerkki 2
Liuokseen, joka sisälsi 100 g metyyli-(5-deoksi-2,3-O-iso-propylideeni)-D-ribofuranosidia 500 millilitrassa metanolia, lisättiin 500 ml 0,1N rikkihappoa ja sitä keitettiin palauttaen vesi-hauteessa, kunnes ohutkerroskromatograafisessa tutkimuksessa ei voitu enää osoittaa lähtömateriaalia. Reaktioseos neutraloitiin sitten sekoittaen lisäämällä bariumkarbonaattia (pH-arvo 6-7), suodatettiin imun avulla lasisuodattimella ja suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös pantiin kaksi kertaa seokseen, joka sisälsi 150 ml metanolia ja 100 ml bentseeniä ja haihdutettiin yhä uudestaan ja lopuksi pantiin seokseen, joka sisälsi 500 ml kuivaa pyridiiniä ja 400 ml asetanhydridiä. Seos haihdutettiin kuiviin 24-tuntisen seisomisen jälkeen alennetussa paineessa, haihdutettiin kaksi kertaa kulloinkin 200 millilitrasta tolueenia 11 71566 ja jäännös liuotettiin 300 millilitraan metyleenikloridia. Liuosta pestiin kahdesti kulloinkin 150 millilitralla 1N rikkihappoa ja 100 millilitralla 2-prosenttista natriumbikarbonaattiliuosta, kuivattiin natriumsulfaatin yläpuolella ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Saatiin 130 g raakaa metyyli-(5-deoksi-2,3-di-O-asetyyli)-D-ribofuranosidia kellertävänä, öljymäisenä materiaalina, joka tislattiin alennetussa paineessa, kp.Q ^ = 78-79 C, n^ = 1,4371-1,4380.
Liuokseen, joka sisälsi 8,1 g juuri tislattua metyyli-(5-deok-si-2,3-di-O-asetyyli)-D-ribofuranosidia 81 millilitrassa metyleenikloridia, lisättiin 30 ml bis-trimetyylisilyyli-5-fluoriurasiilin (valmistettu 5,2 grammasta fluoriurasiilia ja 20 millilitrasta heksametyylidisilatsaania) liuosta metyleenikloridissa. Reaktio-seos jäähdytettiin jäillä ja siihen lisättiin sekoittaen liuos, joka sisälsi 7 ml trimetyylisilyylitrifluori-metaanisulfonaattia 8 millilitrassa metyleenikloridia. Seoksen annettiin seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadettiin 200 millilitraan kyllästettyä natriumkarbonaatin vesiliuosta, sekoitettiin 30 minuuttia ja seosta uutettiin kolme kertaa kulloinkin 100 millilitralla metyleenikloridia. Yhdistetyt uutteet pestiin kahdesti kulloinkin 50 millilitralla vettä, kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella, haihdutettiin alennetussa paineessa 60 millilitran tilavuuteen ja 60 millilitran lisäämisen jälkeen heksaania haihdutettiin kuiviin samoissa olosuhteissa. Jäännöksen annettiin seistä 4 tuntia jääkaapissa, kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kylmällä etyyliasetaatin ja heksaanin suhteessa 1:1 olevalla seoksella ja lopuksi etyyliasetaatilla. Saatiin 7 grammaa puhdasta 1-(5-deoksi-2,3-di-O-asetyyli-/^-D-ribofuranosyyli)-5-fluoriurasiilia, kp. 179-181°C, = +34,6° (c = 1,0 metanolissa) .
2,5 grammaa 1-(5-deoksi-2,S-di-O-asetyyli-^-D-ribofurano-syyli)-5-fluoriurasiilia keitettiin 60 millilitrassa metanolia 0,3 millilitran kanssa trietyyliamiinia palauttaen niin kauan, kunnes ohutkerroskromatografisen tutkimuksen avulla ei enää havaittu lähtömateriaalia. Väritön, kirkas liuos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja saatu valkoinen, kiteinen materiaali kiteytettiin uudestaan vedestä. Saatiin puhdasta 5'-deoksi-5-fluoriuridii-nia, sp. 192-193°C (saanto 98 %).
Claims (2)
1. Menetelmä 5'-deoksi-5-fluoriuridiinin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) metyyli-2,3-O-isopropylideeni-D-ribofuranosidiä käsitellään bromilla huoneen lämpötilassa metyleenikloridissa ja tri-fenyylifosfiinin läsnäollessa, b) saadussa metyyli-(5-deoksi-5-bromi-2,3-O-isopropylidee-ni)-D-ribofuranosidissä oleva bromiatomi poistetaan pelkistävästä, c) saatu metyyli-(5-deoksi-2,3-O-isopropylideeni)-D-ribofuranosidi joko hydrolysoidaan 5-deoksi-D-riboosiksi tai sen isopropylideeniryhmä lohkaistaan selektiivisesti, d) vaiheesta c) saatu tuote asyloidaan, e) vaiheesta d) saatu tuote, 5-deoksi-l,2,3-tri-0-asyyli-D-ribofuranosidi tai 5-deoksi-2,3-di-0-asyyli-l-0-metyyli-D-ribofuranosidi, saatetaan reagoimaan 2,4-bis-0-(trimetyylisilyy-li)-5-fluoriurasiilin kanssa ja /3-anomeeri, 1-(5-deoksi-2,3-di- O-asyyli-/3-D-ribofuranosyyli)-5-fluoriurasiili eristetään reak-tioseoksesta, ja f) saadusta 1-(5-deoksi-2,3-di-0-asyyli- /3-D-ribofuranosyy-li)-5-fluoriurasiilistä lohkaistaan asyyliryhmät.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että vaiheessa d) 5-deoksi-D-riboosi asetyloidaan 5-deoksi-l,2,3-tri-O-asetyyli-D-ribofuranosidiksi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH562579 | 1979-06-15 | ||
| CH562579 | 1979-06-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI801450A FI801450A (fi) | 1980-12-16 |
| FI71566B FI71566B (fi) | 1986-10-10 |
| FI71566C true FI71566C (fi) | 1987-01-19 |
Family
ID=4296736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI801450A FI71566C (fi) | 1979-06-15 | 1980-05-06 | Foerfarande foer framstaellning av 5'- deoxi-5-fluoruridin. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4340729A (fi) |
| EP (1) | EP0021231B1 (fi) |
| JP (2) | JPS565497A (fi) |
| KR (1) | KR830001842B1 (fi) |
| AT (1) | ATE4904T1 (fi) |
| CA (1) | CA1135258A (fi) |
| DE (1) | DE3065146D1 (fi) |
| DK (1) | DK148060C (fi) |
| ES (1) | ES8105315A1 (fi) |
| FI (1) | FI71566C (fi) |
| GR (1) | GR68760B (fi) |
| HU (1) | HU181712B (fi) |
| NO (1) | NO148109C (fi) |
| PT (1) | PT71382B (fi) |
| YU (1) | YU42664B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| MX9702927A (es) * | 1994-10-24 | 1998-04-30 | Genencor Int | L-piranosilnucleosidos. |
| US5559101A (en) * | 1994-10-24 | 1996-09-24 | Genencor International, Inc. | L-ribofuranosyl nucleosides |
| US6593467B2 (en) | 1997-05-23 | 2003-07-15 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative |
| IT1291983B1 (it) * | 1997-05-23 | 1999-01-25 | Pro Bio Sint Srl | Prodcedimento per la preparazione di un derivato della desossiuridina |
| JPH1192386A (ja) * | 1997-09-17 | 1999-04-06 | Nikken Chem Co Ltd | ５−フルオロウリジン誘導体を有効成分とする抗癌剤 |
| ITMI20032059A1 (it) * | 2003-10-22 | 2005-04-23 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo per la preparazione di doxifluridina. |
| KR100908363B1 (ko) * | 2007-02-28 | 2009-07-20 | 한미약품 주식회사 | 트라이-Ｏ-아세틸-5-데옥시-β-Ｄ-라이보퓨라노즈의입체선택적 제조방법 및 이의 분리방법 |
| EP2210896A1 (en) * | 2007-10-05 | 2010-07-28 | API Corporation | Process for production of ribofuranose derivatives |
| KR101013312B1 (ko) * | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
| AR064165A1 (es) | 2007-12-06 | 2009-03-18 | Richmond Sa Com Ind Y Financie | Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento |
| EP2210895A1 (en) | 2009-01-27 | 2010-07-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Process for the recovery of beta-Acetylfuranoside |
| CN102260298B (zh) * | 2010-05-24 | 2014-04-09 | 重庆福安药业(集团)股份有限公司 | 一种合成1，2，3-O-三乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的方法 |
| CN103772450A (zh) * | 2012-10-18 | 2014-05-07 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种1,2,3-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖的制法 |
| CN102993254A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-03-27 | 山东铂源药业有限公司 | 卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-o-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法 |
| CN103232498A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-08-07 | 浙江新三和医药化工股份有限公司 | 1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1489919A (fr) * | 1965-07-22 | 1967-07-28 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de nucléosides |
| DE1812268A1 (de) * | 1968-12-03 | 1970-06-25 | Technochemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von isomerenfreien hoehermolekularen,sekundaeren Alkylbromiden |
| JPS52153977A (en) * | 1976-06-11 | 1977-12-21 | Daikin Ind Ltd | Synthesis of 5-fluorouracil and its derivatives |
| US4071680A (en) * | 1976-12-20 | 1978-01-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
-
1980
- 1980-04-01 CA CA000348977A patent/CA1135258A/en not_active Expired
- 1980-04-10 YU YU972/80A patent/YU42664B/xx unknown
- 1980-05-06 FI FI801450A patent/FI71566C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-06-05 US US06/156,590 patent/US4340729A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-06-10 JP JP7727680A patent/JPS565497A/ja active Granted
- 1980-06-10 AT AT80103219T patent/ATE4904T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-10 DE DE8080103219T patent/DE3065146D1/de not_active Expired
- 1980-06-10 EP EP80103219A patent/EP0021231B1/de not_active Expired
- 1980-06-11 HU HU801464A patent/HU181712B/hu unknown
- 1980-06-12 PT PT71382A patent/PT71382B/pt unknown
- 1980-06-13 GR GR62199A patent/GR68760B/el unknown
- 1980-06-13 DK DK256380A patent/DK148060C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-06-13 NO NO801777A patent/NO148109C/no unknown
- 1980-06-14 ES ES492456A patent/ES8105315A1/es not_active Expired
- 1980-06-14 KR KR1019800002351A patent/KR830001842B1/ko active
-
1984
- 1984-01-18 JP JP59005853A patent/JPS59144798A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR830001842B1 (ko) | 1983-09-14 |
| DK148060C (da) | 1985-09-16 |
| DK148060B (da) | 1985-02-18 |
| FI71566B (fi) | 1986-10-10 |
| HU181712B (en) | 1983-11-28 |
| FI801450A (fi) | 1980-12-16 |
| EP0021231A2 (de) | 1981-01-07 |
| JPS6140239B2 (fi) | 1986-09-08 |
| JPS632960B2 (fi) | 1988-01-21 |
| ES492456A0 (es) | 1981-06-01 |
| DE3065146D1 (en) | 1983-11-10 |
| GR68760B (fi) | 1982-02-17 |
| PT71382A (en) | 1980-07-01 |
| CA1135258A (en) | 1982-11-09 |
| EP0021231A3 (en) | 1981-04-01 |
| JPS565497A (en) | 1981-01-20 |
| KR830002803A (ko) | 1983-05-30 |
| NO801777L (no) | 1980-12-16 |
| NO148109B (no) | 1983-05-02 |
| YU97280A (en) | 1983-02-28 |
| ES8105315A1 (es) | 1981-06-01 |
| EP0021231B1 (de) | 1983-10-05 |
| US4340729A (en) | 1982-07-20 |
| ATE4904T1 (de) | 1983-10-15 |
| DK256380A (da) | 1980-12-16 |
| JPS59144798A (ja) | 1984-08-18 |
| NO148109C (no) | 1983-08-10 |
| YU42664B (en) | 1988-10-31 |
| PT71382B (en) | 1981-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71566C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5'- deoxi-5-fluoruridin. | |
| EP2828275B1 (en) | Synthesis of the trisaccharide 3-o-fucosyllactose and intermediates thereof | |
| EP2417144B1 (en) | Synthesis of 2'-o-fucosyllactose | |
| KR20110101207A (ko) | Ｌ-푸코실 이당류- 또는 올리고-당 및 그의 신규한 2,3,4 트리벤질-푸코실 유도체 중간체의 합성 방법 | |
| Xie et al. | Alkylidenation of sugar lactones and further transformation to C-glycosides | |
| EP0256485A2 (en) | Process for preparing sialic acid derivatives | |
| JP3648740B2 (ja) | ７位をフッ素で置換した２，３−ジデヒドロシアル酸およびその合成中間体 | |
| Chida et al. | Synthesis of D-and L-galactose derivatives from quebrachitol | |
| HU205133B (en) | Process for producing epipodophyllotoxin altroside derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0389110B1 (en) | Process for the preparation of 2'-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine | |
| TAKIURA et al. | Studies of Oligosaccharides. IX. Synthesis of Gentiooligosaccharides by Block Condensation | |
| HU198505B (en) | Process for producing antitumour anthracycline glycosides | |
| EP0350292B1 (en) | Process for preparing 2'-deoxy-beta-adenosine | |
| Chiba et al. | A new synthesis of α-L-fucose | |
| AU641644B2 (en) | A process for the preparation of etoposides | |
| Pelyvás et al. | En route to thromboxane compounds from carbohydrates, I. Synthesis of the unsaturated sugar precursors | |
| EP1537134B1 (en) | Process for producing a ribofuranose | |
| Stevens et al. | Synthesis and reactions of azido halo sugars | |
| US4855417A (en) | Anomeric deacetylation | |
| JP2701035B2 (ja) | 新規なアミノ糖誘導体及びその製法 | |
| Hasegawa et al. | Synthesis of 2, 5-diacetamido-2, 5-dideoxy-and 2, 3, 5-triacet-amido-2, 3, 5-Trideoxy-d-aldopentofuranose derivatives | |
| JP3030064B2 (ja) | シアル酸誘導体の新規な製造法 | |
| GB2071658A (en) | Synthesis of daunosamine hydrochloride and intermediates used in its preparation | |
| JPS63215688A (ja) | フェノ−ル配糖体の製造法 | |
| KAMIYA et al. | Studies on L-rhammosidase. Part III. Synthesis of some disaccharides containing an L-rhamnopyranosyl or L-mannopyranosyl residue, and the substrate-specificity of. ALPHA.-L-rhamnosidase from Aspergillus niger. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG |