JPS59144798A - ５−フルオロウラシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５′−デオキシ−５−フルオロウリジン（１）は、５−
フルオロウリジンから多段階合成において、５′−ヒド
ロキシ基の除去を対応する５′−ヨード化合物を経て行
うことによって得られる極めて良好な細胞増殖抑１（ｌ
ｌ　（ｃｙｔｏｓ　ｔａｔ　ｉｃ　）活性を有する公知
の化合物である（例えは米国特許第４．０７１．６８０
号参照）。

本発明は、５−デオキシ−１，２，３−）り一一 アシル−Ｄ−リボフラノシド（ｉｌｌ）及び２，４−ビ
ス−０−（）リメチルシリル）−５−フルオロウラシル
（ＩＶ）から、次いで得られる１−（５−デオキシ−２
，３−ジーＯ−アシルーβ−Ｄ−リボフラノシル）−５
−フルオロウラシル（ｎ）から２個のアシル基を離脱す
るととによって、極めて良好な収率及び簡単な方法で、
５′−デオキシ−５−フルオロウリジンをｙｇ令するた
めの新規な方法に関する。

式（■）の出発物質はｌ）　−１Ｊボースから、ま７ｒ
は公’Ｅｎ　Ｔあり且つＤ−リボースから容易にＩＺ＋
られるメチル２．３−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボ
フラノシド（■）から容易に得られる。

本発明によって提供される方法は、１−（５−デオキシ
−２，５−ジー０−アシル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−フルオロウラシル（ｌＩ）からアシル基を離脱す
ることからなる。このアシル１ルは糖化学における保岡
承として公知の脂肪族及び芳香族酸の＋１ｍ常の残基で
あることがでへ、ベンゾイル及びアセチル塾が好ましい
。このＰｉＪｔ脱けそれ自体公知の方法で行われ、はと
んど定量的に進行する。核離脱は酸またはアルカリ性加
水分解によって、例えば無機酸または強有機酸を用いて
水性オたはアルコール性ｔ１１質中で行うことができる
。この加水分′ｐｉｆ−は好−ましくけナトリウムメチ
レートの如きアルカリ金属アルコレートで処理すること
によね、メタノールの如きアルコール性の無水媒質中で
行われる（Ｚｅｍｐｌｅｎの方法）。定量的に離脱させ
るために、生ずる酢酸メチルを連続的に除去するか、ま
たけｓｂ返し、真空蒸留によって除去しなければならな
い。しかし、なから壕だ、アシル基の離脱は、有機溶媒
好ましくはメタノール中の強有機堪萬（例えばトリエチ
ルアミンの如きトリアルギルアミン）で処理して、また
は強塩基性イオン交換樹脂（ｏ■（−７１）を用いて行
うこともできる。

反応混合物の処理はＮＪ３Ｎの方法で行うことができる
。混合物の中和はカチオン交換樹脂（Ｈ型）で処理して
有利に行うことができる；５′−デオキシ−５−フルオ
ロウラジンが、イオン交換樹脂の除去後の濃縮によって
溶液から高収率且つ高純度で得ることができる。

新規な化合物であり且つ本発明の一部を構成する式■の
出発物質は、アノマー混合物の形の５−デオキシ−１，
２，３−トリー〇−アシルーＤ−リボフラノシド（Ｉｌ
ｌａ）または５−デオキシ−２，３−ジー０−アシル−
１−０−メチル−Ｄ−リボフラノシド（Ｉｌ　ｂ　）を
適当な触媒、好ましくはトリメチルシリルートリフルオ
ロメタンスルホネートマたは四塩化スズの存在下におい
て、好ましくは氷で冷却しながら、不活性有機溶媒中に
て室温または字温以下で２．４−ビス（トリメチルシリ
ル）−５− ５−フルオロウラシル（ＩＶ）と反応させ、そして反応
混合物から所望のβ−アノマ〜を単離することによって
製造することができる。この分離方法は２．６−ジー０
−アセナル化合物（１１）の場合には特に簡単であり且
つほぼ定量的である。その理由はβ−アノヤー自体が熱
酢酸エチルに極めて難溶性のためである。

弐〇ｌ　ａの化合物は公知の方法で、メチル（５−デオ
キシ−２ｊ−０−イソプロピリデン）−Ｄ−リボフラノ
シド（ｖ）を水性無機酸で加水分解して５−デオキシ−
Ｄ〜リボースを生成させ、そしてこの吃のをまた公知の
方法でアシル化することによって得るととができる。ｎ
製は蒸留または好ましくけ酸化アルミニウムもしくはシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーのいずれかによって
行うことができる。好ましくは５−デオキシ−Ｄ−リボ
ースをアシル化するが、とのアシル化は例えばピ６− リジン中で酢酸無水物を用いて行うことができる。

捷た式ｎｌ　ｂの化合物は式■の化合物からイソプロピ
リデン基の選択的離脱によって、例えば希酸（０，０Ｉ
　Ｎ塩酸）で１０分間処哩し、次いでアシル化（例えば
酢酸無水物／ピリジンを用いて）によって得ることがで
きる。

しかしながら、また一方、式■の化合物は式■の化合物
から、このものをそれ自体公知の方法で、該イソプロピ
リデン基を選択的に離脱させ、次いでメチル（５−ジオ
キシ−２，２−ジー０−アシル）−Ｄ−リボフラノシド
にアシル化し、次にこのものを前駅の方法で２．４−ビ
ス（トリメチルシリル）−５−フルオロウラシルと反応
させることによって製造することができる。しかしなが
ら、この方法は比較的低収率で弐］の化合物を生じる。

式■の化合物の製造はそれ自体公知の方法において、公
知のメチル２．３−０−イソプロピリデン−Ｄ−リボフ
ラノシド（■）から、５−ヒドロキシ基を臭素原子で置
換（化合物Ｍ）Ｌ、次いで還元的に臭素原子を除去して
得ることができる。

上記の５−ヒドロキシ基の臭素原子による置換はまた本
発明の一部を構成し、且つメチル２．３−〇−イソプロ
ピリデンーＤ−リボフラノシドを塩化メチレン中にてト
リフェニルホスフィンの存在下において室温にて臭素で
処理することからなる新規の方法を用いて行われる。こ
の反応は簡単な丁程であり、この反応を完全に水を除去
して行うならば、極めて純粋な生成物が高収率で得られ
る。

また本発明の一部を構成する新規な得られるメチル（５
−デオキシ−５−ブロモ−２，３−０−インプロピリデ
ン）−Ｄ−リボフラノシド（■）は、円金属触媒例えば
炭素もしくは硫酸バリウムの如き不活性担体物質に随時
担持させたパラジウムの存在下において、或いはラネー
ニッケルの存在下において、プロトン性溶媒例えばアル
コール、好ましくはメタノール中で接触水素添加によっ
て対応する５−デオキシ化合物（Ｖ）に容易に転化する
ことができる。この水素添加は水酸化カリウムまたはト
リエチルアミンの如き無磯捷たけ有機塩基の存在ドにお
いて、１〜５気圧、好ましくは常圧で口℃乃至６０℃間
、好ま１ツくは室温で行うことができる。

一方また、式Ｖの化合物は、式■の化合物から、アシル
化、好ましくけ５−位置で化合物■１をアセチル化し、
次いで少量の水（約５チ）の存在下において且つ保護ガ
ス（例えばアルゴン）下で、ヘキサメチルリン酸中にて
、好ましくは高圧水銀ランプで数時間照射することによ
って、約９０ｑＡの収率で得ることができる。

次の反応式は後記の実施例によっても説明する既に述べ
た本発明の概要を示すものである。

　９　− 反応式 ％式％ 実施例　１ 塩化メチレン７００〇−中のメチル２．５−０−イソプ
ロピリデン−Ｄ−リボフラノシド２０４．２２２及びト
リフェニルホスフィン５２４５　ｔの溶液を５′−８℃
に冷却し、撹拌しながら６０分以内で臭素１０２ｍ１で
処理した。この混合物を還流で４時間加熱１−１次に室
温で１４攪拌した。メタノール５０−の添加後、この混
合物を水各２０００　ｍ／！で４回、３％炭酸水素す）
　ＩＪウム水溶液２００〇−そして再び水２０００ｍ１
で洗浄した。有機相を無水硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥
［７、やや加温しなからＭｌ”Ｅ下で約１０００艷に濃
縮した　この濃縮した溶液をヘキサン１０００−で処理
し、生じた結晶を吸引ト別し、ヘキサン各３００−で２
回洗浄した。合液した溶液の蒸発残渣をヘキサン各１０
００ｔｎｌで２回抽出し、最後にヘキサン１５０Ｏｓ＋
＋／ｉ用いてシリカゲルカラム（／、　Ｘ　８０　ｔｙ
ｎ　）上で溶＠Ｉ、７た。合液したヘキサン溶液から、
１ｒ空下でｉｐ＋ｔ、、次に真空蒸留した後、メチル（
５−デオキシ−５−ブロモ−２，３−０−イソプロピリ
デン）−Ｄ−リボフラノシド２２６５Ｆ（８５係）をイ
件た；棉、壱〇、　６　＝　７２°〜７５℃：　ｎ”＝
１．４７１２　；　〔α几６４−−２５７，６°（１チ
、クロロホルム中）。

メタノール７５００ｄ中のメチル（５−デオキシ−５−
ブロモ−２，５−０−インプロピリデン）−Ｄ−リボフ
ラノシド８０２　ｒ’ｊｉメタノール性水酸死水酸化カ
リウムノール５０００ガ！中１ｓ５ｒ）及び５チパラジ
ウム／炭素５０９の存在下において１５時間宰泥で水素
添加した。この混合物′ｆｃ′ｆ過し、ｆ液を減圧下に
て５５℃で濃縮し、残渣をヘキサン２０００ｄで希釈し
、シリカゲル（５×ａ　０ｒ７ｎ）に加え、このものを
ヘキサン４０００＊／で溶離した。溶離液を蒸発させそ
して真空蒸留した後、メチル（５−デオキソ−２，３−
０−インプロピリデン）−Ｄ−リボフラノシド５１０ｒ
（９０チ）を得た；沸点、。〜、２７２°〜７５℃；ｎ
も０−１４３４０　；　（α）ＡＮ　＝＝　　９４６°
（ｃ　＝ｏ、　ｓ　ａ、クロロホルム中）。

メチル（５−デオキソ−２，５−０−インプロピリデン
）−Ｄ−リボフラノシド２８２２．１Ｎ塩酸１６２Ｔｎ
！及び水５Ｂ６０ｔｄの混合物を攪拌しながら１１０℃
に２時間加熱した。この溶液を氷／水に注いで１６°〜
２０℃に冷却し、アニオン交換樹脂アンバーライト（Ａ
ｍｂａｒｌｌｔｅ　）　（商ｆｉ）ＴＲ−４５（ＯＨ−
型）１００（１ゴの添加によって中和した。３０分攪拌
した後、混合物のｐ）Ｔ値１２６であった。イオン交換
樹脂をｆ別し、水２０００　ｍｌで洗浄した。水溶液を
減圧下にて４００〜４５℃で濃縮し、油状の残渣をピリ
ジン３００ローの存在下において蒸発させた。得られた
粗製の５−デオ１３− キソーＤ−リボース（２０２ｆ）ｉピリジン５０００　
ａｒｅに溶ｗ１シ、酢酸無水物７２０ｆで朝、理してア
セチルイヒ（〜た。この混合物を室温で２０時間放置ｌ
〜、減圧下で４００〜５０［１ｔＲｔの容量に濃縮し、
楕拌しながら飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液２　Ｑ　
ＯＱ　ｍｌ中に注いだ。この水溶液を塩化メチレン各１
０００ｍ７！で２回抽出し、抽出液を水Ｓ−１０００ｔ
ｎＡで２回洗浄し、無水水酸化す）　ＩＪウム十で乾燥
し、挿圧下で＃縮した。シロップ状の残渣を、各々トル
エン２０００　ｍｌの添加後に２回蒸発させ、エーテル
１０００−に採り入れ、活性炭ｊＱｆと共に１５分間攪
拌し７た。ｆ過しそして残渣をエーテル５００−で洗浄
した後、エーテル相を蒸発させ、真空蒸留によってｎ製
した（沸点。、１〜。５＝９６°〜１０２℃）。アノマ
ー混合物として５−デオキシ−１，２，５−）ジ−０−
アセチルーＤ−リボフラノシド２１０ｆ（７５％）が得
られ１４− た。このものから単離した結晶性のβ−アノマーけ６６
°〜６７℃の融点をもっていた。

塩化メチレン３０００−中の新たに蒸留した５−デオソ
ー１．２．５−　）ソー０−アセチルーＤ−リボフラノ
シド（アノマー混合物）５０５ｆを、５−フルオロウラ
シル１６５ｆ及びヘキサメチルシシラサン６２０−から
新たに製造した塩化メチレン１００〇−中の２，４−ビ
ス（トリメチルシリル）−５−フルオロウラシルで処理
した。この反応を塩化メチレン２５０艷中のトリメチル
シリル−トリフルオロメタンスルホネート２５０ｍ１の
存在下において、氷冷し且つはげしく擾拌しながら行っ
た。混合物を室温で２０時間放置し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液５０００ｍ７！に注ぎ、３０分間攪拌し、
塩化メチレン各８００−で５回抽出した。

抽出液を水容５００　ｍｌで洗浄し、無水硫酸す）　Ｉ
Ｊウム上で乾燥し、減圧下で容量５００〜６００ｔｎｌ
に濃縮した。濃縮物をヘキサン５００　ｍｌで処理し、
この溶液を室温で２時間以内に蒸発させた。得られた結
晶性生成物を酢酸エチル９０〇−及びヘキサン９００−
の０℃に冷却した混合物で処理し、酢酸エチル５００４
と共に１０分間環流下に加熱した。この溶液を冷却し、
冷Ｍ庫中に１２時間放置した。融点１７６°〜１７７℃
の純粋な１−（５−デオキシ−２，６−ジー０−アセテ
ルーβ−ローリボフラノシル）−５−フルオロウラシル
２５０２が得られた。

メタノール１６を中の１−（５−デオキシ−２゜３−ジ
ー０−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フル
オロウラシル８６０ｔの溶液を、ナトリウム４２９及び
メタノール２０００−から新たに製造したナトリウムメ
チレートに加えた。反応中に生じた酢酸メチルを混合物
の繰り返し濃縮によって除去した。この混合物をメタノ
ールで新たに洗浄したカチオン交換樹脂アンバーライト
ＩＲＣ−１２０（Ｈ＋型）１０００−の添加によって中
和；７た。イオン交換樹脂を除去した後、メタノール性
溶液を減圧下で濃縮し、結晶状で分離した生成物をメタ
ノール１００〇−及び酢酸エチル１０００フルオロウリ
ジンが得られた；融点１９２°〜１９６℃；〔α〕。＝
＋１５９°（ｃ　＝ｏ、　ｑ、メタノール中）。

実施例　２ メタノール５００　ｍｌ中のメチル（５−デオキシ−２
，５−Ｑ−イソプロピリデン）−Ｄ〜リボフラノシド１
００ｆの溶液を０．１Ｎ硫酸５００−で処１７− 理し、この混合物を、＊ｉクロマトグラフによってもは
や出発物資が検出されなくガるまで水浴上で還流下で加
熱【７た。次にこの混合物を攪拌１〜ながら炭酸バリウ
ムの添加によって中和しくｐＨｆｉ６６〜７）、ガラス
・フリット−Ｌで吸引沢過し、Ｐ液を減圧下で濃縮乾固
させた。残渣をメタノール１５０ｔＲｔ及びベンゼン１
００−の混合物に２回採り入れ、再濃縮し、最後に乾燥
ピリジン５０〇−及び酢酸無水物４００−に採り入れた
。２０°〜２２℃で２４時間放置した後、混合物をヅ圧
下で濃縮し、トルエン各２００７！に２回採りスれ、次
に濃縮した。残漬を塩化メチレン５００−に溶解した。

この溶液を１Ｎ硫酸各１５０−で２回そして２チ炭酸水
素ナトリウム溶液１００−で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、減圧下で濃縮した。帯黄色の油状物質として
粗製のメチル（５−デオキシ−２，３−ジ−ローアセチ
ル）−１）−リボフラノシー１８＝ ド１５０ｖが得らね、このものを減圧下で蒸Ｗイした：
沸点Ｑ、３　””　７８°〜７９℃；ｎ品’：１．４５
７１〜ｔ４３８０゜ 塩化メチレン中の２．４−ビス（トリメチルシリル）−
５−フルオロウラシル（フルオロウラシル５．２ｆ及び
ヘキサメチルジシラジン２０＊／から製造したもの）の
溶液３ａ−を塩化メチレン８１ゴ中の新だに蒸留したメ
チル（５−デオキシ−２，′５−ジー０−アセチル）　
−Ｉ）−リボフラノシド８，１２の溶液に加え喪１、こ
の混合物を氷で冷却し、攪拌しながら塩化メチレン８ｆ
Ｒ１，中のトリメチルシリル−トリフルオロメタンスル
ホネート７−の溶液で処理した。−１この混合物全室温
で２０時開放＋４１ｙ、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水
醇液２００　、ｙＪに注ぎこの混合物を３０分間攪拌し
、次に塩化メチレン各１００−で５回抽出した０合液し
た抽出液を水容５０−で２回洸浄し７、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、加熱せずに減圧下で６０τｌに濃縮し
、ヘキサン６０−の添都後、同一条件下で濃縮した。

残漬を冷蔵、庫中で４時間数ＩＮ１〜、結晶をｒ別１〜
、酢酸エチル及びヘキサンの１：１冷温合物で、そし７
て最後に酢酸エチルで洗浄した。純粋な　１−（５−デ
オキシ−２，３−ジー０−アセチル−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−５−フルオロウラシル７ｔが得られた；沸も
１７９°〜１８１℃；　〔α〕９＝＋３Ｌ６°（ｃ＝　
ｔＯ、メタノール中）。

１−（５−デオキシ−・２．５−ジ−０〜アセチル−β
−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロウラシル２５１
を、薄層クロマトグラフィーによってもはや出発物質が
検出さねなくなる寸で、トリエチルアミン１５−の存在
下においてメタノール６〇−中で還流下に加熱した。こ
の無色透明な溶液を減圧下で濃縮し、得られた白色結晶
性物質を水から再結晶した。融点１９２°〜１９６℃の
純粋な５′−デオキシ−５−フルオロウリジンが９８チ
の収率で得られだ◇ −２１・−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■、　アシル基が糖化学における保護基として普通の脂
   肪族また１ｒ：１芳香族酸の残基である１−（５−デオ
   キシ−２，３−ジー０−アシル−β−り一リボフラノシ
   ル）−５−フルオロウラシル。 ２、　　］−（］５−チオキシー２，３−ジー０−アセ
   チルβ−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロウシシル
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。