CN103232498A - 1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖的制备方法 - Google Patents

1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103232498A
CN103232498A CN2013101663553A CN201310166355A CN103232498A CN 103232498 A CN103232498 A CN 103232498A CN 2013101663553 A CN2013101663553 A CN 2013101663553A CN 201310166355 A CN201310166355 A CN 201310166355A CN 103232498 A CN103232498 A CN 103232498A
Authority
CN
China
Prior art keywords
isopropylidene
methyl
ribofuranose
toluenesulfonyl
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2013101663553A
Other languages
English (en)
Inventor
金水东
刘雄
张立光
洪家春
杨卫东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ZHEJIANG SANHE PHARMACEUTICAL CHEMICAL CO Ltd
Original Assignee
ZHEJIANG SANHE PHARMACEUTICAL CHEMICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ZHEJIANG SANHE PHARMACEUTICAL CHEMICAL CO Ltd filed Critical ZHEJIANG SANHE PHARMACEUTICAL CHEMICAL CO Ltd
Priority to CN2013101663553A priority Critical patent/CN103232498A/zh
Publication of CN103232498A publication Critical patent/CN103232498A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开的1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，依次包括如下步骤：将1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-O对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖溶于2-甲基四氢呋喃中，然后加入硼氢化钾和聚乙二醇400，升温至回流反应，薄层色谱监控反应完全，降温加水分层，有机层用元明粉干燥以内，抽滤，滤液回收溶剂，得1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖粗品，粗品于55℃、20mmHg条件下精馏得成品。本反应操作简单，产品收率高，纯度高，溶剂回收率高，易于工业化。

Description

1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，涉及卡培他滨中间体1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法。
背景技术
 卡培他滨由瑞士罗氏（Roche）制药公司开发，于1998年以商品名希罗达（Xeloda)在美国，加拿大和瑞典等国家上市销售。目前我国已批准进口该产品，临床用于晚期乳腺癌，结、直肠癌以及其他实体瘤的治疗，希罗达的副反应较少，一般的不良反应常有疲乏，但严重者极少见，其他常见的副反应为粘膜炎、发热、虚弱、嗜睡等，但均不严重。
根据期刊及专利文献报道，已知的合成如结构式（                                               
Figure 2013101663553100002DEST_PATH_IMAGE001
）的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的方法如下：
Journal of Organic Chemistry 43(1), 161, 1978和Carbohydrate Research 338(4), 303, 2003中所述，以DMSO为溶剂经硼氢化钠还原得到1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖，该方法由于硼氢化钠价格贵，且易吸水导致操作不便，DMSO作为溶剂在反应中易被还原成二甲硫醚，该物有恶臭不利于环保故不利于工业化。
专利WO2009071726所述结构式(Ⅱ）的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的还原反应，使用的是价格昂贵且操作不安全的氢化铝锂作为还原剂，不利于工业化。
        
Figure 428189DEST_PATH_IMAGE002
                       
美国专利US4340729所述，2，3-0-异丙叉基-1-0-甲基-D-核糖经过5-位溴代后，用Pd/C加氢还原得1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖，由于收率低，成本高没有优势。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单、三废少、具有较强的工业应用价值的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法，所得的产品收率高、纯度高。
   本发明的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖的制备方法如下：
将1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-O对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖溶于2-甲基四氢呋喃中，然后加入硼氢化钾和聚乙二醇400，2-甲基四氢呋喃与1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的重量比为2～3:1；硼氢化钾与1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的摩尔比为1.3～1.7:1；聚乙二醇400与1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的重量比为1～3:20，升温至回流反应，薄层色谱监控反应完全，降温加水分层，有机层用元明粉干燥以内，抽滤，滤液回收溶剂，得1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖粗品，粗品于55℃、20mmHg条件下精馏得成品。
本发明的有益效果在于：操作简单，成本低，产品收率高，纯度高，成品气相色谱分析含量99.5%以上，易于工业化。
具体实施方式
实施例1
1000mL 三口烧瓶内依次投入2-甲基四氢呋喃（200.0g，234 mL）,1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖（100.0g，267mmol），硼氢化钾（18.7g，347mmol）, 聚乙二醇400（PEG400）（5.3g，13mmol）。升温至回流反应，薄层色谱监控反应完全，然后降温至室温加水（250mL）搅拌，静置分层，有机层经水洗（100mL×2）、元明粉干燥、抽滤，滤液回收2-甲基四氢呋喃得粗品60.3g，粗品于55℃、20mmHg条件下精馏得成品，成品气相色谱（GC）分析含量99.8%的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖（43.0g，收率85.0%）。
实施例2
1000mL 三口烧瓶内依次投入2-甲基四氢呋喃（250.0g,293 mL）,1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖（100.0g，267mmol），硼氢化钾（21.6g,400mmol）, PEG400（10.7g，27mmol）。升温至回流反应，薄层色谱监控反应完全，然后降温至室温加水（250mL）搅拌，静置分层，有机层经水洗（100mL×2）、元明粉干燥、抽滤，滤液回收2-甲基四氢呋喃得粗品62.0g，粗品于55℃、20mmHg条件下精馏得成品，成品气相色谱（GC）分析含量99.7%的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖（43.6g，收率85.5%）。
实施例3
1000mL 三口烧瓶内依次投入2-甲基四氢呋喃（300.0g,351mL）,1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖（100.0g，267mmol），硼氢化钾（24.5g,454mmol）, PEG400（16.0g，40mmol）。升温至回流反应，薄层色谱监控反应完全，然后降温至室温加水（250mL）搅拌，静置分层，有机层经水洗（100mL×2）、元明粉干燥、抽滤，滤液回收2-甲基四氢呋喃得粗品64.1g，粗品于55℃、20mmHg条件下精馏得成品，成品气相色谱（GC）分析含量99.9%的1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖（44.1g，收率86.5%）。

Claims (1)

1.1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖，其制备方法如下：
    将1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-O对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖溶于2-甲基四氢呋喃中，然后加入硼氢化钾和聚乙二醇400，2-甲基四氢呋喃与1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的重量比为2～3:1；硼氢化钾与1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的摩尔比为1.3～1.7:1；聚乙二醇400与1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-0-对甲苯磺酰基-D-呋喃核糖的重量比为1～3:20，升温至回流反应，薄层色谱监控反应完全，降温加水分层，有机层用元明粉干燥以内，抽滤，滤液回收溶剂，得1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-D-呋喃核糖粗品，粗品于55℃、20mmHg条件下精馏得成品。
CN2013101663553A 2013-05-08 2013-05-08 1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖的制备方法 Pending CN103232498A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013101663553A CN103232498A (zh) 2013-05-08 2013-05-08 1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013101663553A CN103232498A (zh) 2013-05-08 2013-05-08 1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103232498A true CN103232498A (zh) 2013-08-07

Family

ID=48880577

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013101663553A Pending CN103232498A (zh) 2013-05-08 2013-05-08 1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103232498A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105037453A (zh) * 2015-07-14 2015-11-11 启东东岳药业有限公司 甲基-2,3-o-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖苷制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4340729A (en) * 1979-06-12 1982-07-20 Hoffmann-La Roche Inc. 5'-Deoxy-5-fluorouridine
WO2010065586A2 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of capecitabine
CN101830952A (zh) * 2010-04-22 2010-09-15 上海柯林斯堡医药科技有限公司 2’,3’-o-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法
CN101845066A (zh) * 2010-05-28 2010-09-29 河南省健康伟业医药科技有限公司 卡培他滨中间体5-脱氧-d-呋喃核糖的合成方法
CN101863931A (zh) * 2010-06-13 2010-10-20 启东东岳药业有限公司 制备5-脱氧-2,3-亚异丙基-d-核糖甲苷的方法
CN101993464A (zh) * 2009-08-19 2011-03-30 成都康弘药业集团股份有限公司 一种卡培他滨的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4340729A (en) * 1979-06-12 1982-07-20 Hoffmann-La Roche Inc. 5'-Deoxy-5-fluorouridine
WO2010065586A2 (en) * 2008-12-02 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of capecitabine
CN101993464A (zh) * 2009-08-19 2011-03-30 成都康弘药业集团股份有限公司 一种卡培他滨的制备方法
CN101830952A (zh) * 2010-04-22 2010-09-15 上海柯林斯堡医药科技有限公司 2’,3’-o-二乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷的制备方法
CN101845066A (zh) * 2010-05-28 2010-09-29 河南省健康伟业医药科技有限公司 卡培他滨中间体5-脱氧-d-呋喃核糖的合成方法
CN101863931A (zh) * 2010-06-13 2010-10-20 启东东岳药业有限公司 制备5-脱氧-2,3-亚异丙基-d-核糖甲苷的方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105037453A (zh) * 2015-07-14 2015-11-11 启东东岳药业有限公司 甲基-2,3-o-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖苷制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101613341B (zh) 一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法
CN104892566A (zh) 2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法
CN103073489A (zh) 啶酰菌胺的制备方法
CN104974073A (zh) 一种制备西洛多辛中间体的方法
CN104478898A (zh) 依维莫司及其中间体的制备方法
CN103232498A (zh) 1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖的制备方法
CN102174053B (zh) 依维莫司的纯化方法
CN102976948B (zh) 尼替西农的制备方法
CN104311535A (zh) 一种制备dpp-iv抑制剂的方法
CN104447678A (zh) 一种制备卡格列净关键中间体的方法
CN104292143A (zh) 一种2-(4-溴苄基)吡咯烷的制备方法
CN104311532A (zh) 2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法
CN101712594B (zh) 2-环己基-5-(1,1-二甲辛基)苯酚及其合成方法
CN104356043B (zh) 一种制备5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的方法
CN103497138B (zh) 一种利用氯化锌、硼氢化钾制备顺式全氢异吲哚的方法
CN103012268A (zh) 一种新的伊伐布雷定制备方法
CN103044222A (zh) 一种茴香醛的合成工艺
CN101845066A (zh) 卡培他滨中间体5-脱氧-d-呋喃核糖的合成方法
CN104326977A (zh) 一种6,7-二乙基-4-羟基喹啉的制备方法
CN105085267A (zh) 丹酚酸a的合成方法
CN104130297A (zh) 一种使用高效脱水剂合成卡培他滨关键中间体的方法
CN103420804A (zh) 一种制备高纯度羟基酪醇的方法
CN106083689A (zh) 一种赛洛多辛化合物的新制备方法
CN105037453A (zh) 甲基-2,3-o-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖苷制备方法
CN102977041B (zh) 一种乙酰甲喹代谢产物脱二氧乙酰甲喹的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C05 Deemed withdrawal (patent law before 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20130807