CN104311532A - 2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，由5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯经5-溴噻吩-2-硼酸和4-氟苯硼酸经两次铃木交叉偶联反应，还原反应、桑德迈尔反应四步骤而得，属于药物中间体制备领域，可用于制备具有治疗II型糖尿病作用的药物卡格列净。该法具有操作简单、工艺稳定、收率高、三废少、生产成本低、产品质量好的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，属于药物中间体制备领域。
背景技术
2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩是合成卡格列净(Canagliflozin)的药物中间体。田边三菱制药株式会社在CN200480022007.8、CN200980151648.6、CN201310090402.0、CN201310358939.0等多个专利中公开了其作为中间体合成卡格列净的方法。
2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的合成方法目前有以下几种途径：
⑴傅-克反应。该反应典型的做法是2-取代噻吩和酰卤或酸酐在无水AlCl3的催化作用下，缩合反应，生成2位含取代基和5位含酰基的噻吩，如CN200980151648.6专利中，4-氟苯基溴化镁和2-(4-氟苯基)噻吩反应，以及在5-碘-2-甲基苯甲酸和亚硫酰氯的进一步作用下，在含AlCl3的二氯甲烷溶液中，生成2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，该反应如下。
法国TFCHEM公司的WO2012160218专利中公开了另外一种合成工艺，其制备方法是先以5-溴-2-甲基苯甲酸合成5-溴-2-氯苯甲酰氯，后者与2-(4-氟苯基)噻吩在三环己基膦和三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)两种催化剂的条件下生成目标产物(2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩，下同)，该方法也属于傅-克反应，反应如下。
⑵环合反应。该反应是卤代酮与3-二甲胺基-2-丙烯-1-硫醛发生反应，生成2位含羰基和5位有取代基的噻吩。如2-溴代苯乙酮与反应生成2-苯基-5-苯甲酰基噻吩(Comptes Rendus des Seances de l′Academie des Sciences,Serie C:Sciences Chimiques.1971,273,(2):48-51)，但该环合反应的收率较低(文献报道为56％)，且3-二甲胺基-2-丙烯-1-硫醛的原料不易获得。该反应如下。
另外一种环合方法是使用硫化剂。上海特化医药科技有限公司在CN200910247892.4专利中公开了一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法。该方法也是一种环合反应，是卤代酮(1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮)与含α,β不饱和的醛(3-氯-3-(4-氟苯基)-2-丙烯醛)在硫化剂的作用下发生反应，生成目标产物。该反应使用的α,β不饱和的醛存在不易贮存(在空气中容易氧化)和收率收率低的问题。该反应如下。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，该法具有操作简单、工艺稳定、收率高、三废少、生产成本低、产品质量好的特点。
为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，包括以下步骤：
(1)5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯(VI)与5-溴噻吩-2-硼酸(VII)在催化剂的作用下，于60～90℃，反应1～2小时，得到(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)；化合物(VI)与化合物(VII)的摩尔比为(3～1):1；反应催化剂使用的是三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦、碳酸钾，化合物(VI)与催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯之间的摩尔比为(60～100):1，催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦和碳酸钾的摩尔比为1:(2-6):(60～100)；
(2)(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)与4-氟苯硼酸(V)在催化剂的作用下，于60～90℃，反应1～2小时，得到(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮(III)；化合物(IV)与化合物(V)的摩尔比为(3～1):1；化合物(IV)与催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯之间的摩尔比为(60～100):1，催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦和碳酸钾的摩尔比为1:(2-6):(60～100)；
(3)(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮(III)与含氨甲基聚苯乙烯高分子固定相和镁粉的混合物在70～90℃，反应时间为1～2h，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基2-甲基苯基)甲基]噻吩(II)；化合物(III)与镁粉的摩尔比为1:(0.5～5)，优选为1:(1～3)；化合物(III)与氨甲基聚苯乙烯高分子固定相的比为1:(0.5～5)mmol/g，优选为1:(1～3)，所述含氨甲基聚 苯乙烯高分子固定相制备方法：将氨甲基聚苯乙烯用过量的50％甲酸-二氯甲烷液洗涤，再依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，真空干燥，得到；
(4)2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(II)和溴化铜、亚硝酸异丁酯在-10℃～-5℃条件下，反应0.5～1小时后，加入质量分数为40％的浓氢溴酸后，在90～100℃条件下反应1～2小时，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(I)；化合物(II)与亚硝酸异丁酯、溴化铜的摩尔比(mol/mol)为1:(0.8～1.5):(1～2)。整个反应可用下式表示。
化合物(II)2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩还可用于制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩(I′)，反应可用下式表示。化合物(I′)与化合物(I)的区别仅在于侧链苯环上5位取代基，化合物(I′)的为碘，化合物(I)的为溴，其制备方法类似(溴化铜在浓氢溴酸换成碘化铜和浓氢碘酸)。
将上述方法的步骤(4)改为：(4)2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(II)和碘化铜、亚硝酸异丁酯在-10℃～-5℃条件下，反应0.5～1小时后，加入质量分数为40％的浓氢碘酸后，在90～100℃条件下反应1～2小时，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩(I′)；化合物(II)与亚硝酸异丁酯、溴化铜的摩尔比(mol/mol)为1:(0.8～1.5):(1～2)。
本发明的化合物(I)或者化合物(I′)还可进一步制备具有治疗II型糖尿病作用的药物卡格列净，其后续的制备方法见田边三菱制药株式会社公开的专利，如CN200980151648.6。
有益效果：
利用两次铃木交叉偶联(Suzuki coupling)反应、一次还原反应、一次桑德迈尔反应得目标产物，具有反应收率高，三废少，生产成本低、母液可回收利用的特点，符合工业化生产。
铃木交叉偶联反应有反应条件温和，催化剂毒性低，后处理简单，选择性好，有机硼酸 稳定且容易保存特点等。反应过程中的三(二亚苄基丙酮)二钯是反应过程中最常用的钯催化剂，该催化剂可回收利用，且在后续的铃木反应中继续套用。使用的有机硼酸(芳基硼酸)相对于卤代芳烃过量10％就可将反应进行完全，且反应产率较高，约90～99％。
还原反应采用的是氨甲基聚苯乙烯树脂进行，与其他还原反应相比，镁粉成本低，且在室温下进行，反应条件温和，反应收率较高(90–97％)，且产物不需要过柱纯化(Abiraj K,Srinivasa G R,Gowda D C.Simple and efficient reduction of aromatic nitro compounds using recyclable polymer-supported formate and magnesium[J].Australian journal of chemistry,2005,58(2):149-151)。
桑德迈尔反应是一个重氮官能团在亚铜盐的催化下被卤素或氰基所取代的反应，和简单的卤化反应比较，该反应的最大优势在于只有一种异构体形成，且反应产率较高，副产物较少。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：制备(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)
取5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯(VI)(47mmol)溶于乙醇(45ml)和水(10ml)的混合溶剂中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.58mmol)、三环己基膦(2.35mmol)、碳酸钾(47mmol)和5-溴噻吩-2-硼酸(VII)(23.5mmol)，60℃下搅拌反应20h，降至室温，用过量的无水硫酸镁除去体系中的水分，加入乙酸乙酯(20ml×3)溶解，过滤除去硫酸镁，收集滤液并浓缩，得粗品，加入乙醇(5ml)，重结晶，得(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)(收率90％)。
1HNMR(CDCl3)：δ2.31(s，3H)，7.05～7.74(m，5H)；ESI-MS(m/z)：348.12(M+Na+)
步骤2：制备(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮(III)
取(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)(47mmol)溶于乙醇(45ml)和水(10ml)的混合溶剂中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.58mmol)、三环己基膦(2.35mmol)、碳酸钾(47mmol)和4-氟苯硼酸(V)(23.5mmol)，90℃下搅拌反应24h，降至室温，用过量的无水硫酸镁除去体系中的水分，加入乙酸乙酯(20ml×3)并过滤除去硫酸镁，收集滤液并浓缩，得粗品，用乙醇(5ml)，重结晶，得(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮(III)(收率89％)。
1HNMR(CDCl3)：δ2.46(s，3H)，7.01～7.82(m，9H)；ESI-MS(m/z)：363.32(M+Na+)。
步骤3：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(II)
将氨甲基聚苯乙烯(1％二乙烯基苯交联,100目，2mmol/g)用过量的体积分数50％甲酸-二氯甲烷液洗涤，再依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，真空干燥，得还原性的高分子固定相，备用。取(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮(III)(1mmol)加入乙醇(15ml)溶解，加入含氨甲基聚苯乙烯高分子固定相(1.5g)和镁粉(1mmol)均匀混合物的密闭容器中，在70℃下保温1h后，再用乙醇(50ml)洗涤该混合物，得滤液。滤液减压浓缩、得粗品。用乙酸乙酯(20ml)溶解该粗品，并用饱和氯化钠溶液(4ml×3)洗涤，有机层重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(II)(收率94％)。
1HNMR(CDCl3)：δ2.34(s，3H)，2.89(s，2H)，4.12(s，2H)，7.01～7.82(m，9H)；ESI-MS(m/z)：319.79(M+Na+)。
步骤4：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(I)
取2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(II)(0.1mmol)和溴化铜(0.1mmol)溶于丙酮(50ml)中，搅拌下冰盐水降温至-10℃，加入亚硝酸异丁酯(0.15mmol)，在-10℃条件下反应0.5～1h。减压浓缩近干燥，加入质量分数为40％氢溴酸水溶液100ml(g/ml)，在90℃搅拌下反应1h。冷却至室温，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机层用质量分数10％碳酸氢钠(10ml×3)、纯化水(10ml×3)洗涤，有机层重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(I)(收率84％)。
1HNMR(CDCl3)：δ2.41(s，3H)，4.11(s，2H)，7.21～7.79(m，9H)；；ESI-MS(m/z)：383.85(M+Na+)。
实施例2
步骤1：制备(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)
取5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯(VI)(47mmol)溶于乙醇(45ml)和水(10ml)的混合溶剂中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.50mmol)、三环己基膦(2.35mmol)、碳酸钾(47mmol)和5-溴噻吩-2-硼酸(VII)(16mmol)，90℃下搅拌反应24h，降至室温，用过量的无水硫酸镁除去体系中的水分，加入乙酸乙酯(20ml×3)溶解，过滤除去硫酸镁，收集滤液并浓缩，得粗品，加入乙醇(5ml)，重结晶，得(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)(收率93％)。氢谱和质谱数据同实施例1，下同。
步骤2：制备(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮(III)
取(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)(47mmol)溶于乙醇(45ml)和水(10ml)的混合溶剂中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.50mmol)、三环己基膦(2.35mmol)、 碳酸钾(47mmol)和4-氟苯硼酸(V)(16mmol)，90℃下搅拌反应24h，降至室温，用过量的无水硫酸镁除去体系中的水分，加入乙酸乙酯(20ml×3)并过滤除去硫酸镁，收集滤液并浓缩，得粗品，用乙醇(5ml)，重结晶，得(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮(III)(收率91％)。
步骤3：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(II)
将氨甲基聚苯乙烯(1％二乙烯基苯交联,200目，2mmol/g)用过量的体积分数50％甲酸-二氯甲烷液洗涤，再依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，真空干燥，得还原性的高分子固定相，备用。取(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮(III)(1mmol)加入乙醇(15ml)溶解，加入含氨甲基聚苯乙烯高分子固定相(3g)和镁粉(2mmol)均匀混合物的密闭容器中，在90℃下保温2h，再用乙醇(50ml)洗涤该混合物，得滤液。滤液减压浓缩、得粗品。用乙酸乙酯(20ml)溶解该粗品，并用饱和氯化钠溶液(4ml×3)洗涤，有机层重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(II)(收率95％)。
步骤4：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(I)
取2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(II)(0.1mmol)和溴化铜(0.12mmol)溶于丙酮(50ml)中，搅拌下冰盐水降温至-5℃，加入亚硝酸异丁酯(0.19mmol)，在-5℃条件下反应1h。减压浓缩近干燥，加入质量分数40％氢溴酸水溶液100ml(g/ml)，在100℃搅拌下反应2h。冷却至室温，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机层用质量分数10％碳酸氢钠(10ml×3)、纯化水(10ml×3)洗涤，有机层重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(I)(收率76％)。
实施例3
步骤1：制备(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)
取5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯(VI)(47mmol)溶于乙醇(45ml)和水(10ml)的混合溶剂中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.65mmol)、三环己基膦(2.0mmol)、碳酸钾(42mmol)和5-溴噻吩-2-硼酸(VII)(40mmol)，60℃下搅拌反应24h，降至室温，用过量的无水硫酸镁除去体系中的水分，加入乙酸乙酯(20ml×3)溶解，过滤除去硫酸镁，收集滤液并浓缩，得粗品，加入乙醇(5ml)，重结晶，得(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)(收率79％)。
步骤2：制备(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮(III)
取(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)(47mmol)溶于乙醇(45ml)和水(10ml)的混合溶剂中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.65mmol)、三环己基膦(2.0mmol)、碳酸钾(42mmol)和4-氟苯硼酸(V)(40mmol)，80℃下搅拌反应20h，降至室温，用过量的 无水硫酸镁除去体系中的水分，加入乙酸乙酯(20ml×3)并过滤除去硫酸镁，收集滤液并浓缩，得粗品，用乙醇(5ml)，重结晶，得(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮(III)(收率78％)。
步骤3：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(II)
将氨甲基聚苯乙烯(1％二乙烯基苯交联，200目，2mmol/g)用过量的体积分数50％甲酸-二氯甲烷液洗涤，再依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，真空干燥，得还原性的高分子固定相，备用。取(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮(III)(1mmol)加入乙醇(15ml)溶解，加入含氨甲基聚苯乙烯高分子固定相(2.8g)和镁粉(2.8mmol)均匀混合物的密闭容器中，在80℃下保温1～2h，再用乙醇(50ml)洗涤该混合物，得滤液。滤液减压浓缩、得粗品。用乙酸乙酯(20ml)溶解该粗品，并用饱和氯化钠溶液(4ml×3)洗涤，有机层重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(II)(收率97％)。
步骤4：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(I)
取2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(II)(0.1mmol)和溴化铜(0.14mmol)溶于丙酮(50ml)中，搅拌下冰盐水降温至-10℃，加入亚硝酸异丁酯(0.15mmol)，在-5℃条件下反应0.5h。减压浓缩近干燥，加入质量分数40％氢溴酸水溶液100ml(g/ml)，在100℃搅拌下反应2h。冷却至室温，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机层用质量分数10％碳酸氢钠(10ml×3)、纯化水(10ml×3)洗涤，有机层重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(I)(收率82％)。
实施例4
步骤1：制备(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)
取5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯(VI)(47mmol)溶于乙醇(45ml)和水(10ml)的混合溶剂中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.45mmol)、三环己基膦(2.35mmol)、碳酸钾(40mmol)和5-溴噻吩-2-硼酸(VII)(40mmol)，70～90℃下搅拌反应20～24h，降至室温，用过量的无水硫酸镁除去体系中的水分，加入乙酸乙酯(20ml×3)溶解，过滤除去硫酸镁，收集滤液并浓缩，得粗品，加入乙醇(5ml)，重结晶，得(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)(收率92％)。
步骤2：制备(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮(III)
取(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)(47mmol)溶于乙醇(45ml)和水(10ml)的混合溶剂中，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.45mmol)、三环己基膦(2.35mmol)、碳酸钾(40mmol)和4-氟苯硼酸(V)(40mmol)，90℃下搅拌反应20h，降至室温，用过量 的无水硫酸镁除去体系中的水分，加入乙酸乙酯(20ml×3)并过滤除去硫酸镁，收集滤液并浓缩，得粗品，用乙醇(5ml)，重结晶，得(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮(III)(收率88％)。
步骤3：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(II)
将氨甲基聚苯乙烯(1％二乙烯基苯交联，100目，2mmol/g)用过量的50％甲酸-二氯甲烷液洗涤，再依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，真空干燥，得还原性的氨甲基聚苯乙烯高分子固定相，备用。取(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮(III)(1mmol)加入乙醇(15ml)溶解，加入含氨甲基聚苯乙烯高分子固定相(2g)和镁粉(2mmol)均匀混合物的密闭容器中，在80℃下保温2h，再用乙醇(50ml)洗涤该混合物，得滤液。滤液减压浓缩、得粗品。用乙酸乙酯(20ml)溶解该粗品，并用饱和氯化钠溶液(4ml×3)洗涤，有机层重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(II)(收率93％)。
步骤4：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(I)
取2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(II)(0.1mmol)和溴化铜(0.12mmol)溶于丙酮(50ml)中，搅拌下冰盐水降温至-5℃，加入亚硝酸异丁酯(0.16mmol)，在-5℃条件下反应0.5h。减压浓缩近干燥，加入40％氢溴酸水溶液100ml(g/ml)，在100℃搅拌下反应2h。冷却至室温，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，有机层用10％碳酸氢钠(10ml×3)、纯化水(10ml×3)洗涤，有机层重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(I)(收率82％)。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (10)
1.一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，其特征在于,包括以下步骤：
(1)5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯与5-溴噻吩-2-硼酸在催化剂的作用下，于60～90℃，反应1～2小时，得到(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮；所述催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦、碳酸钾的混合物，三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦和碳酸钾的摩尔比为1:2～6:60～100，所述5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯与催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯的摩尔比为60～100:1，所述5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯与5-溴噻吩-2-硼酸的摩尔比为3～1:1；
(2)(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮与4-氟苯硼酸在催化剂的作用下，于60～90℃，反应1～2小时，得到(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮；所述催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦、碳酸钾的混合物，三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦和碳酸钾的摩尔比为1:2～6:60～100，(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)与催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯的摩尔比为60～100:1，所述(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮与4-氟苯硼酸的摩尔比为3～1:1；
(3)(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮与含氨甲基聚苯乙烯高分子固定相和镁粉的混合物在70～90℃，反应时间为1～2h，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基2-甲基苯基)甲基]噻吩；(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮与镁粉的摩尔比为1:0.5～5；(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮与氨甲基聚苯乙烯高分子固定相的比为1:0.5～5mmol/g，所述还原性的高分子固定相为将氨甲基聚苯乙烯用过量的体积分数为50％甲酸-二氯甲烷液洗涤，再依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，真空干燥制得；
(4)2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩和溴化铜、亚硝酸异丁酯在-10℃～-5℃条件下，反应0.5～1小时，加入质量分数为40％的浓氢溴酸后，在90～100℃条件下反应1～2小时，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩；2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩与亚硝酸异丁酯、溴化铜的摩尔比为1:0.8～1.5:1～2。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮与镁粉的摩尔比为1:1～3。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮与氨甲基聚苯乙烯高分子固定相的用量比为1:1～3mmol/g。
4.权利要求1-3任一所述制备方法得到的2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩。
5.如权利要求4所述的2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩在制备卡格列净中的应用。
6.一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，其特征在于,包括以下步骤：
(1)5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯与5-溴噻吩-2-硼酸在催化剂的作用下，于60～90℃，反应1～2小时，得到(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮；所述催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦、碳酸钾的混合物，三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦和碳酸钾的摩尔比为1:2～6:60～100，所述5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯与催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯的摩尔比为60～100:1，所述5-硝基-2-甲基-苯甲酰氯与5-溴噻吩-2-硼酸的摩尔比为3～1:1；
(2)(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮与4-氟苯硼酸在催化剂的作用下，于60～90℃，反应1～2小时，得到(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮；所述催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦、碳酸钾的混合物，三(二亚苄基丙酮)二钯、三环己基膦和碳酸钾的摩尔比为1:2～6:60～100，(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮(IV)与催化剂三(二亚苄基丙酮)二钯的摩尔比为60～100:1，所述(5-硝基-2-甲基苯基)(5-溴-2-噻吩)甲酮与4-氟苯硼酸的摩尔比为3～1:1；
(3)(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮与含氨甲基聚苯乙烯高分子固定相和镁粉的混合物在70～90℃，反应时间为1～2h，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基2-甲基苯基)甲基]噻吩；(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮与镁粉的摩尔比为1:0.5～5；(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮与氨甲基聚苯乙烯高分子固定相的比为1:0.5～5mmol/g，所述还原性的高分子固定相为将氨甲基聚苯乙烯用过量的体积分数为50％甲酸-二氯甲烷液洗涤，再依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，真空干燥制得；
(4)2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩和碘化铜、亚硝酸异丁酯在-10℃～-5℃条件下，反应0.5～1小时，加入质量分数为40％的浓氢碘酸后，在90～100℃条件下反应1～2小时，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩；2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩与亚硝酸异丁酯、溴化铜的摩尔比为1:0.8～1.5:1～2。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮与镁粉的摩尔比为1:1～3。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中(5-硝基-2-甲基苯基)(5-(4-氟苯基)-2-噻吩)甲酮与氨甲基聚苯乙烯高分子固定相的比为1:1～3mmol/g。
9.权利要求6-8任一所述制备方法得到的2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩。
10.如权利要求9所述的2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩在制备卡格列净中的应用。
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