CN110950833A - 一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法 - Google Patents

一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法 Download PDF

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CN110950833A CN201911266574.2A CN201911266574A CN110950833A CN 110950833 A CN110950833 A CN 110950833A CN 201911266574 A CN201911266574 A CN 201911266574A CN 110950833 A CN110950833 A CN 110950833A
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Abstract

本发明属于化学领域，具体涉及制备治疗2型糖尿病的药物卡格列净的关键中间体2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑溴‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩的合成新方法。本发明以廉价易得的2‑甲基噻吩为起始原料，经卤化、对硝基甲苯烷基化、偶联、硝基还原、桑德迈尔反应等五步骤制得。该法具有操作简单，反应选择性高，副产物少，产品质量高的特点。

Description

一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备 方法
技术领域
本发明涉及一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩是合成治疗糖尿病药物卡格列净(Canagliflozin)的关键中间体。田边三菱制药株式会社在CN200480022007.8、CN200980151648.6、CN201310090402.0、CN201310358939.0等多个专利中公开了其作为中间体合成卡格列净的方法。
2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的合成方法目前有以下几种途径：
⑴傅-克反应。该路线是以2-取代噻吩和酰卤或酸酐在无水AlCl3的催化作用下，缩合反应，生成2位含取代基和5位含酰基的噻吩，如CN200980151648.6 专利中，4-氟苯基溴化镁和2-溴噻吩反应得到2-(4-氟苯基)噻吩，其在5-碘-2- 甲基苯甲酸和亚硫酰氯的进一步作用下，在含AlCl3的二氯甲烷溶液中，生成 2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，该反应如下。
Figure BDA0002313020800000011
法国TFCHEM公司的WO2012160218专利中公开了另外一种合成工艺，其制备方法是先以5-溴-2-甲基苯甲酸合成5-溴-2-甲基苯甲酰氯，后者与2-(4-氟苯基)噻吩在催化下反应生成目标产物(2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩，下同)，该方法也属于傅-克反应，反应如下。
Figure BDA0002313020800000021
⑵环合反应。该反应是卤代酮与3-二甲胺基-2-丙烯-1-硫醛发生反应，生成 2位含羰基和5位有取代基的噻吩。如2-溴代苯乙酮与反应生成2-苯基-5-苯甲酰基噻吩(Comptes Rendus des Seances de lAcademie des Sciences,Serie C: SciencesChimiques.1971,273,(2):48-51)，但该环合反应的收率较低(文献报道为 56％)，且3-二甲胺基-2-丙烯-1-硫醛的原料不易获得。该反应如下。
Figure BDA0002313020800000022
另外一种环合方法是使用硫化剂。上海特化医药科技有限公司在CN
200910247892.4专利中公开了一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法。该方法也是一种环合反应，是卤代酮(1-(5-溴-2-甲基苯基)-2-氯乙酮)与含α,β不饱和的醛(3-氯-3-(4-氟苯基)-2-丙烯醛)在硫化剂的作用下发生反应，生成目标产物。该反应使用的α,β不饱和醛存在不易贮存(在空气中容易氧化)和收率低的问题。该反应如下。
Figure BDA0002313020800000023
此外，连云港恒运药业有限公司在CN201710778590.4专利中公开了一种通过环合反应合成2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的方法。该方法通过琥珀酸酐与氟苯经付克酰基化反应制备了1,4-二羰基化合物，然后经微波辐射将1,4-二羰基化合物与五硫化二磷关环为2-位取代噻吩，并进一步通过付克酰基化反应、羰基还原制得卡格列净关键中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩或2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩。该发明采用毒性较大，易燃易爆且有恶臭的五硫化二磷为反应关键原料，并且需要微波条件下反应，也不适合工业化生产。
Figure BDA0002313020800000031
发明内容
本发明的目地在于提供一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，该法具有起始原料易得，操作简单、工艺稳定、收率高、产品质量好的特点，整个反应如下式所示。
Figure BDA0002313020800000032
为实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现：
一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：2-甲基噻吩在有机溶液中，与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应得到2-溴 -5-溴甲基噻吩2；
Figure BDA0002313020800000041
步骤(2)：步骤(1)中的产物在有机溶液中，在Lewis酸的存在下，和对硝基甲苯反应，得到傅-克烷基化产物2-溴-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩3；
Figure BDA0002313020800000042
步骤(3)：步骤(2)中的产物在金属催化剂存在下，和对氟苯硼酸反应，得到偶联产物2-(4-氟苯基)-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩4。
Figure BDA0002313020800000043
步骤(4)：步骤(3)中的产物经还原反应，得到产物2-(4-氟苯基)-5-[(5-胺基-2-甲基苯基)甲基]噻吩5。
Figure BDA0002313020800000044
步骤(5)：步骤(4)中的产物经桑德迈尔反应，得到产物2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴 -2-甲基苯基)甲基]噻吩6。
Figure BDA0002313020800000045
所述步骤(1)中2-甲基噻吩和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的摩尔比为1∶1～4，最优选择为1∶2.2；反应温度为20℃～80℃，最优选择60℃。反应时间为1～ 12h，反应溶剂可以是石油醚、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。优先采用氯仿。
在步骤(2)中化合物2和对硝基甲苯的摩尔比为1∶1～20，最优选择1∶5，化合物2和氯化锌的摩尔比为1∶0.2～5，最优选择1∶1～2，反应温度为0℃～ 100℃，最优选择60℃，反应时间为1～24h，反应溶剂可以为对硝基甲苯、环己烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氯化碳或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。优先采用对硝基甲苯、氯仿。
在步骤(3)中化合物3和对氟苯硼酸的摩尔比为(3～1):1；化合物3与催化剂醋酸钯之间的摩尔比为(50～100):1，催化剂醋酸钯和碳酸钾的摩尔比为1:(50～ 100)，反应温度为50～100℃，最优选择80℃～90℃，反应时间为5～24h，最优选择10h，反应溶剂可以是乙醇、水、乙腈、甲苯、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、1，4-二氧六环或上述溶剂任选所组成的混合溶剂。优先采用二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺。
在步骤(4)中化合物4和与含氨甲基聚苯乙烯高分子固定相和镁粉的混合物在70～90℃，反应时间为1～3h，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-胺基-2-甲基苯基)甲基] 噻吩5；化合物4与镁粉的摩尔比为1:(0.5～3)，优选为1:(1～2)；化合物4与氨甲基聚苯乙烯高分子固定相的比为1:(0.5～3)mmol/g，优选为1:(1～2)。
在步骤(5)中化合物5和溴化亚铜、亚硝酸异丁酯在-10℃～-5℃条件下，反应0.5～2小时后，加入质量分数为40％的浓氢溴酸后，在90～100℃条件下反应1～3小时，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩6；化合物5与亚硝酸异丁酯、溴化亚铜的摩尔比(mol/mol)为1:(0.8～1.5):(1～2)。
本发明以廉价易得的2-甲基噻吩为起始原料，第一步为经典的卤化反应，反应条件温和，操作简便，收率高；第二步为对硝基甲苯的烷基化，所用的催化剂氯化锌相较于三氯化铝无水要求低，后处理容易；第三步反应为钯催化下的偶联反应，直接采用无机钯盐催化，该催化剂可回收套用，后处理简单；第四步还原反应采用氨甲基聚苯乙烯树脂进行，与其他还原反应相比，镁粉成本低，反应条件温和，反应收率较高。第五步为经典的亚铜盐催化的桑德迈尔反应，反应选择性高，副产物少，产品质量高。本发明提供了一种新的卡格列净关键中间体2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的合成方法，适合工业化。
具体实施方式
下面通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或者改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
本发明实施例中所用的各种原料和试剂如无特别说明均为市售购买。
实施例1：一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，包括以下几个步骤：
步骤1：制备2-溴-5-溴甲基噻吩
取2-甲基噻吩(30mmol)溶于四氯化碳(20ml)溶液中，加入溶于四氯化碳 (20ml)的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(60mmol)，加热至回流反应8h，降至室温，过滤除去固体，溶液浓缩回收四氯化碳，残留物减压蒸馏得2-溴-5-溴甲基噻吩2(收率71％)。1HNMR(CDCl3),δ:4.61(s,2H,CH2Br)；6.86(m,2H).
步骤2：制备2-溴-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩
将2-溴-5-溴甲基噻吩(10mmol)加入到含有氯化锌(20mmol)的对硝基甲苯(30mmol)中，70℃下反应7h。冷却，反应液加盐酸溶液酸化后，乙酸乙酯(50ml ×2)萃取，有机层用水(50ml)、饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残留物经乙醇溶解，加正己烷析出固体，得2- 溴-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩，收率70％。
步骤3：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩
取2-溴-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(20mmol)溶于二甲基甲酰胺 (20ml)溶液中，依次加入醋酸钯(0.3mmol)、碳酸钾(20mmol)和4-氟苯硼酸 (10mmol)，90℃下搅拌反应10h，降至室温，加入乙酸乙酯(20ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，收集滤液并浓缩，得粗品，用乙醇(10ml)重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(收率92％)。
步骤4：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩
将氨甲基聚苯乙烯(1％二乙烯基苯交联,2mmol/g)用过量的体积分数50％甲酸-二氯甲烷液洗涤，再依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，真空干燥，得还原性的高分子固定相，备用。取2-(4-氟苯基)-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(10mmol) 加入乙醇(100ml)溶解，加入含氨甲基聚苯乙烯高分子固定相(10g)和镁粉 (10mmol)均匀混合物的密闭容器中，在70℃下保温2h后，再用乙醇(100ml)洗涤该混合物，得滤液。滤液减压浓缩、得粗品。用乙酸乙酯(50ml)溶解该粗品，并用饱和氯化钠溶液(30ml×3)洗涤，有机层重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基 -2-甲基苯基)甲基]噻吩(收率90％)。
1 HNMR(CDCl3)：δ2.34(s，3H)，2.89(s，2H)，4.12(s，2H)，7.01～7.82(m，9H)。步骤5：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩
取2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(2mmol)和溴化亚铜(2mmol)溶于丙酮(100ml)中，搅拌下冰盐水降温至-5℃，加入亚硝酸异丁酯(3mmol)，在-5℃条件下反应1h。减压浓缩至干燥，加入质量分数为40％氢溴酸水溶液200ml，在80℃搅拌下反应2h。冷却至室温，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机层用质量分数10％碳酸氢钠(30ml×3)、纯化水(30ml×2)洗涤，有机层重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(收率82％)。
1H NMR(CDCl3)：δ2.41(s,3H)，4.11(s,2H)，7.21～7.79(m,9H)。
实施例2：
步骤1：制备2-溴-5-溴甲基噻吩
取2-甲基噻吩(30mmol)溶于四氯化碳(20ml)溶液中，加入溶于四氯化碳 (20ml)的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(70mmol)，加热至回流反应6h，降至室温，过滤除去固体，溶液浓缩回收四氯化碳，残留物减压蒸馏得2-溴-5-溴甲基噻吩2(收率72％)。
步骤2：制备2-溴-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩
将2-溴-5-溴甲基噻吩(10mmol)加入到含有氯化锌(20mmol)的对硝基甲苯(40mmol)中，60℃下反应9h。冷却，反应液加盐酸溶液酸化后，乙酸乙酯(50ml ×2)萃取，有机层用水(50ml)、饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残留物经乙醇溶解，加正己烷析出固体，得2- 溴-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩，收率68％。
步骤3：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩
取2-溴-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(20mmol)溶于无水乙醇(40ml) 溶液中，依次加入醋酸钯(0.3mmol)、碳酸钾(20mmol)和4-氟苯硼酸(10mmol)， 80℃下搅拌反应20h，降至室温，加入乙酸乙酯(20ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，收集滤液并浓缩，得粗品，用乙醇(10ml)重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(收率86％)。
步骤4：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩
将氨甲基聚苯乙烯(1％二乙烯基苯交联,2mmol/g)用过量的体积分数50％甲酸-二氯甲烷液洗涤，再依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，真空干燥，得还原性的高分子固定相，备用。取2-(4-氟苯基)-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(10mmol) 加入乙醇(100ml)溶解，加入含氨甲基聚苯乙烯高分子固定相(10g)和镁粉 (10mmol)均匀混合物的密闭容器中，在60℃下保温3h后，再用乙醇(100ml)洗涤该混合物，得滤液。滤液减压浓缩、得粗品。用乙酸乙酯(50ml)溶解该粗品，并用饱和氯化钠溶液(30ml×3)洗涤，有机层重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基 -2-甲基苯基)甲基]噻吩(收率87％)。
步骤5：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩取2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(2mmol)和溴化亚铜(2.5mmol) 溶于丙酮(100ml)中，搅拌下冰盐水降温至-10℃，加入亚硝酸异丁酯(3mmol)，在-10℃条件下反应2h。减压浓缩至干燥，加入质量分数为40％氢溴酸水溶液 200ml，在80℃搅拌下反应1h。冷却至室温，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机层用质量分数10％碳酸氢钠(30ml×3)、纯化水(30ml×2)洗涤，有机层重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(收率80％)。
实施例3：
步骤1：制备2-溴-5-溴甲基噻吩
取2-甲基噻吩(30mmol)溶于氯仿(20ml)溶液中，加入溶于氯仿(20ml) 的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(65mmol)，加热至回流反应8h，降至室温，过滤除去固体，溶液浓缩回收四氯化碳，残留物减压蒸馏得2-溴-5-溴甲基噻吩2(收率70％)。
步骤2：制备2-溴-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩
将2-溴-5-溴甲基噻吩(10mmol)加入到含有氯化锌(20mmol)的对硝基甲苯(30mmol)中，60℃下反应6h。冷却，反应液加盐酸溶液酸化后，乙酸乙酯(50ml ×2)萃取，有机层用水(50ml)、饱和食盐水(50ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液减压浓缩，残留物经乙醇溶解，加正己烷析出固体，得2- 溴-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩，收率66％。
步骤3：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩
取2-溴-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(20mmol)溶于二甲基乙酰胺 (30ml)溶液中，依次加入醋酸钯(0.2mmol)、碳酸钾(20mmol)和4-氟苯硼酸 (10mmol)，90℃下搅拌反应10h，降至室温，加入乙酸乙酯(20ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，收集滤液并浓缩，得粗品，用乙醇(10ml)重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(收率89％)。
步骤4：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩
将氨甲基聚苯乙烯(1％二乙烯基苯交联,2mmol/g)用过量的体积分数50％甲酸-二氯甲烷液洗涤，再依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，真空干燥，得还原性的高分子固定相，备用。取2-(4-氟苯基)-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(10mmol) 加入乙醇(100ml)溶解，加入含氨甲基聚苯乙烯高分子固定相(10g)和镁粉 (10mmol)均匀混合物的密闭容器中，在70℃下保温2h后，再用乙醇(100ml)洗涤该混合物，得滤液。滤液减压浓缩、得粗品。用乙酸乙酯(50ml)溶解该粗品，并用饱和氯化钠溶液(30ml×3)洗涤，有机层重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基 -2-甲基苯基)甲基]噻吩(收率85％)。
步骤5：制备2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩取2-(4-氟苯基)-5-[(5-氨基-2-甲基苯基)甲基]噻吩(2mmol)和溴化亚铜(3mmol) 溶于丙酮(100ml)中，搅拌下冰盐水降温至-10℃，加入亚硝酸异丁酯(3mmol)，在-10℃条件下反应1.5h。减压浓缩至干燥，加入质量分数为40％氢溴酸水溶液 200ml，在70℃搅拌下反应2h。冷却至室温，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，有机层用质量分数10％碳酸氢钠(30ml×3)、纯化水(30ml×2)洗涤，有机层重结晶，得2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩(收率81％)。

Claims (6)

1.一种2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0002313020790000011
步骤(1)：2-甲基噻吩在有机溶液中，与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)反应得到2-溴-5-溴甲基噻吩2；
步骤(2)：步骤(1)中的产物在有机溶液中，在Lewis酸的存在下，和对硝基甲苯反应，得到傅-克烷基化产物2-溴-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩3；
步骤(3)：步骤(2)中的产物在金属催化剂存在下，和对氟苯硼酸反应，得到偶联产物2-(4-氟苯基)-5-[(5-硝基-2-甲基苯基)甲基]噻吩4。
步骤(4)：步骤(3)中的产物经还原反应，得到产物2-(4-氟苯基)-5-[(5-胺基-2-甲基苯基)甲基]噻吩5。
步骤(5)：步骤(4)中的产物经桑德迈尔反应，得到产物2-(4-氟苯基)-5-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]噻吩6。
2.根据权利要求1所述的合成方法，所述步骤(1)中2-甲基噻吩和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)的摩尔比为1∶1～4；反应温度为20℃～80℃；反应时间为1～12h，反应溶剂氯仿或四氯化碳。
3.根据权利要求1所述的合成方法，在步骤(2)中化合物2和对硝基甲苯的摩尔比为1∶1～20；化合物2和氯化锌的摩尔比为1∶0.2～5；反应温度为0℃～100℃；反应时间为1～24h；反应溶剂采用对硝基甲苯或氯仿。
4.根据权利要求1所述的合成方法，在步骤(3)中化合物3和对氟苯硼酸的摩尔比为(3～1):1；化合物3与催化剂醋酸钯之间的摩尔比为(50～100):1，催化剂醋酸钯和碳酸钾的摩尔比为1:(50～100)，反应温度为50～100℃，反应时间为5～24h，反应溶剂二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的合成方法，在步骤(4)中化合物4与镁粉的摩尔比为1:(0.5～3)；化合物4与氨甲基聚苯乙烯高分子固定相的比为1:(0.5～3)mmol/g。
6.根据权利要求1所述的合成方法，在步骤(5)中化合物5和溴化亚铜、亚硝酸异丁酯在-10℃～-5℃条件下，反应0.5～2小时，加入质量分数为40％的浓氢溴酸后，在90～100℃条件下反应1～3小时；化合物5与亚硝酸异丁酯、溴化亚铜的摩尔比(mol/mol)为1:(0.8～1.5):(1～2)。
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