CN111592486B - 一种芳基乙烯与n,n-二甲基甲酰胺通过环化反应构建3,5-二取代吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芳基乙烯与N,N‑二甲基甲酰胺通过环化反应构建3,5‑二取代吡啶的方法，该方法是芳基乙烯与N,N‑二甲基甲酰胺及过二硫酸盐在碘盐催化作用下进行环化反应，即得3,5‑二取代吡啶；该方法利用碘盐催化芳香乙烯和DMF一步氧化环化合成3,5‑二取代吡啶，具有原料及催化剂成本低，反应条件温和，可以高选择性、高收率获得对称性3,5‑二取代吡啶等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种3,5-二取代吡啶的合成方法，特别涉及利用芳香乙烯和N,N-二甲基甲酰胺在过二硫酸盐氧化作用及碘盐催化作用下一步环化反应获得具有对称结构的3,5-二取代吡啶的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
吡啶类化合物是至今为止研究较为广泛的一类杂环化合物。其衍生物普遍存在于多种天然产物中，在医药和农业化学研究中具有重要意义。在取代吡啶中，某些3,5-二取代的吡啶展示出显著的抗菌活性，如Sch-21418即3,5-双(4-羟苯基)吡啶对炎症因子具有比较好的抑制活性。在免疫制的大鼠模型中，双咪唑基吡啶可抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ，并对卡氏肺孢子虫产生细胞毒性，同时具有中等的抗HIV-1活性。取代吡啶类化合物广泛的药理特性激起了有机合成化学家的研究兴趣。
目前，3,5-二芳基吡啶的合成在很大程度上仍依赖于在较高温度下过渡金属催化的交叉偶联反应(Jacquemard U,Routier S,Dias N,et al.Synthesis of 2,5-and3,5-diphenylpyridine derivatives for DNA recognition and cytotoxicity.EuropeanJournal of Medicinal Chemistry,2005,40(11):1087-1095.)，只有少部分报道提出可以通过小分子多组分环化反应来构建3,5-二取代吡啶(Sathish M,Chetna J,Hari KrishnaN,et al.Iron-mediated one-pot synthesis of 3,5-diarylpyridines fromβ-nitrostyrenes.The Journal of Organic Chemistry,2016,81(5):2159-2165.)。
1953年，Eliel和他的同事在研究罂粟碱的合成过程中，分离出一种新的化合物其特征为3,5-双(3,4-二甲氧基苯基)吡啶，而不是罂粟碱(Chen W-T,Bao W-H,Ying W-W,etal.Copper-promoted tandem radical reaction of 2-oxindoles with formamides:facile synthesis of unsymmetrical urea derivatives.Asian Journal of OrganicChemistry,2018,7(6):1057-1060.)，如下3,5-双(3,4-二甲氧基苯基)吡啶结构式。
2003年，Bennasar及其同事报道了由3-取代吡啶合成3,5-二取代吡啶的反应(Bennasar M L s,Zulaica E,Roca T,et al.A synthetic entry to 3,5-disubstitutedpyridines.Tetrahedron Letters,2003,44(25):4711-4714.)。该反应是N-烷基-1,4-二氢吡啶衍生物酰化反应后，依次通过N-脱烷基化、氧化得到目标产物，反应如下方程式。该反应合成路线长，产物收率低。
2010年，Chuang课题组报道了由乙酸促进丙烯酰基叠氮化合物通过环加成过程合成一系列双取代吡啶衍生物(Chuang T H,Chen Y C,Pola S.Use of the curtiusrearrangement of acryloyl azides in the synthesis of 3,5-disubstitutedpyridines:mechanistic studies.The Journal of Organic Chemistry,2010,75(19):6625-6630.)，这是一种生成3,5-二取代吡啶比较方便的合成方法，反应如下反应方程式，该反应的3,5-二取代吡啶选择性较差，获得两种不同的吡啶产物。
Jiao课题组报道了利用(NH4)2Ce(NO3)6作为氮源，铜催化Chichibabin型苯乙醛环化合成3,5-二取代吡啶的反应(Li Z,Huang X,Chen F,et al.Cu-catalyzed concisesynthesis of pyridines and 2-(1H)-pyridones from acetaldehydes and simplenitrogen donors.Organic Letters,2015,17(3):584-587.)反应如下反应式。2014年，黄及其同事也曾报道了由苯乙醛合成3,5-二取代吡啶的反应，该反应是利用醋酸铵作为氮源时，不需要金属催化下就可以实现由苯乙醛环化合成取代吡啶(Yan R,Zhou X,Li M,etal.Metal-free synthesis of substituted pyridines from aldehydes and NH4OAcunder air.RSC Advances,2014,4(92):50369-50372.)。
2016年，Kamal及其同事报告了铁催化β-硝基苯乙烯合成3,5-二取代吡啶的反应(Sathish M,Chetna J,Hari Krishna N,et al.Iron-mediated one-pot synthesis of3,5-diarylpyridines fromβ-nitrostyrenes.The Journal of Organic Chemistry,2016,81(5):2159-2165.)。该反应具有操作简单，条件温和，反应时间短等优点，但是底物原料成本高。反应如下反应式。
发明内容
针对现有技术中3,5-二取代吡啶的合成方法存在原料成本高、需要金属催化、收率低等缺陷，本发明的目的是在于提供一种利用碘盐催化芳香乙烯和DMF一步氧化环化合成3,5-二取代吡啶的方法，该方法采用的原料及催化剂成本低，反应条件温和，可以高选择性、高收率获得对称性3,5-二取代吡啶。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种芳基乙烯与N,N-二甲基甲酰胺通过环化反应构建3,5-二取代吡啶的方法，该方法是芳基乙烯与N,N-二甲基甲酰胺及过二硫酸盐在碘盐催化作用下进行环化反应，即得3,5-二取代吡啶；
所述芳基乙烯具有式1结构：
所述3,5-二取代吡啶具有式2结构：
其中，
Ar为芳基或芳杂环基。
作为一个优选的方案，Ar为常见的芳香基团，通过采用不同芳香基团可以获得不同的3,5-二取代吡啶。Ar可以为芳基或芳杂环基，芳基可以选择苯基或取代苯基；取代苯基一般含有1～2个取代基的苯基，取代基在苯环上的位置不受限制(取代基为烷氧基时比较特殊，烷氧基不能在对位)。所述取代基为常见的小分子有机基团，如C1～C5的烷基、C1～C5的烷氧基或卤素取代基。一般来说烷基可以为直链烷基或带支链的烷基，优选为直链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基等。烷氧基主要为含直链烷基的烷氧基，如甲氧基、乙氧基等等。卤素取代基常见的为氟取代基或氯取代基。所述芳杂环基主要为五元杂环，如噻吩基、呋喃基或吡咯基。对于Ar选择取代苯基时，苯环上的取代基连接的是吸电子基团或是给电子基团的苯乙烯类化合物都能生成产物。当苯环上连接的是甲基、乙基、叔丁基等烃基类给电子基团时，苯乙烯类化合物都能以中等产率得到3,5-二取代吡啶类化合物，但当苯环上连接有强给电子基如甲氧基时，苯乙烯类化合物与N,N-二甲基甲酰胺环化反应产率有明显下降，邻位和间位甲氧基取代的苯乙烯反应产率分别为53％和47％，对位甲氧基取代的苯乙烯作为反应物时，反应基本上不进行。另一方面，苯环上连接有如氟、氯、溴等卤素取代基时，苯乙烯类化合物与N,N-二甲基甲酰胺环化反应的产率与苯乙烯参与反应的产率接近，说明电子效应对反应产率并没有很大的影响。杂环烯烃如2-乙烯基噻吩也可以通过环化反应得到二取代吡啶。
作为一个优选的技术方案，所述过二硫酸盐与芳基乙烯的摩尔比为1～5:1；过二硫酸盐与芳基乙烯的摩尔比最优选为3～4:1。过二硫酸盐比例过高或过低都会降低3,5-二取代吡啶产物收率。
作为一个优选的技术方案，所述过二硫酸盐为过二硫酸钾、过二硫酸铵、过二硫酸钠中至少一种。最优选为过二硫酸钾。
作为一个优选的技术方案，所述碘盐与芳基乙烯的摩尔比为0.5～4:1。所述碘盐与芳基乙烯的摩尔比最优选为1.5～2:1。
作为一个优选的技术方案，所述碘盐为碘化钾和/或碘化铵；最优选为碘化钾。
作为一个优选的技术方案，所述N,N-二甲基甲酰胺用量相对芳基乙烯过量，N,N-二甲基甲酰胺一方面作为反应的良性溶剂，另一方面作为反应底物，因此可以采用相对苯乙烯足够过量的N,N-二甲基甲酰胺即可。
作为一个优选的技术方案，所述环化反应的条件为：在80～160℃温度下，反应6～36小时。最优选的所述环化反应的条件为：在120～150℃温度下，反应18～30小时。
本发明利用芳基乙烯与N,N-二甲基甲酰胺通过环化反应构建3,5-二取代吡啶的反应机理如下：以苯乙烯为例进行说明，DMF在碘化钾和过二硫酸钾作用下很容易分解生成甲醛和二甲胺等，与此同时，苯乙烯在KI/K2S2O8作用下氧化生成苯乙醛，而苯乙醛与甲醛进行缩合得到中间体3，中间体3与二甲胺进行氨醛缩合，得到中间体4正离子，中间体4与一分子苯乙烯环化加成，得到目标产物。
相对现有技术，本发明技术方案带来的有益技术效果：
本发明技术方案采用廉价易得的芳基乙烯作为碳源以及DMF作为碳氮源，具有原料来源广、成本低的优势；
本发明技术方案无需采用过渡金属作为催化剂，而采用无污染、成本低的碘盐作为催化剂；
本发明技术方案的反应条件温和，可以通过一锅反应一步获得目标产物，步骤和操作简单，有利于扩大生产；
本发明的技术方案的反应高选择性、目标产物收率高；
本发明的技术方案对底物的适应性广泛，可以通过不同取代的芳香乙烯获得相应的对称性3,5-二取代吡啶。
附图说明
图1为实施例1制备的3,5-二苯基吡啶的核磁氢谱图；
图2为实施例1制备的3,5-二苯基吡啶的核磁碳谱图；
图3为实施例5制备的3,5-二(2-氟苯基)吡啶的核磁氢谱图；
图4为实施例5制备的3,5-二(2-氟苯基)吡啶的核磁碳谱图；
图5为实施例18制备的3,5-二(2’-噻吩基)吡啶的核磁氢谱图；
图6为实施例18制备的3,5-二(2’-噻吩基)吡啶的核磁碳谱图。
具体实施方式
以下实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制权利要求的保护范围。
以下实施例中采用的化学药剂均为市售的常规分析纯化学药剂。
以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和苯乙烯为模板底物，对影响烯烃环化反应的因素进行系统的考察，包括氧化剂的种类及用量、添加剂的种类及用量、反应温度和反应时间等。
1、氧化剂种类的优化：
在保证反应其它因素不变的情况下，在体系中分别加入不同种类的氧化剂来考察其对烯烃环化反应的影响。实验结果如表1所示。当采用过二硫酸钾(K2S2O8)做氧化剂时，N,N-二甲基甲酰胺作为合成子的苯乙烯环化反应产率能达到69％。而采用过二硫酸铵和过二硫酸钠也能达到较好的产率。
表1氧化剂对反应的影响
反应条件：苯乙烯(0.5mmol)，DMF(2mL)，KI(0.75mmol)，氧化剂(1.5mmol)，在140℃时反应24h。
2、氧化剂用量的优化：
当确定过二硫酸钾(K2S2O8)是促进反应的最佳氧化剂后，通过加入等梯度的K2S2O8对氧化剂用量进行了考察。实验结果如表2所示。通过控制实验可知，当加入的氧化剂的用量在0～1.5mmol之间时，随着氧化剂用量的逐渐增大，目标产物的产率也随之增加；当加入的氧化剂的用量为0时，反应不进行，说明氧化剂是该反应不可或缺的条件之一；当加入的氧化剂的用量为1.5mmol时，目标产物的产率最高为69％，继续增大氧化剂的用量后，目标产物的产率有所下降，这可能是由于氧化剂用量的增大后导致反应副产物增多从而阻碍了目标产物的生成。因此，最终可以确定氧化剂的最佳用量为1.5mmol。
表2氧化剂用量对反应的影响
反应条件：苯乙烯(0.5mmol)，DMF(2mL)，KI(0.75mmol)，K2S2O8(Xmmol)，在140℃时反应24h。
3、添加剂种类的优化：通过以上实验确定氧化剂的种类及用量后，在此基础上对添加剂进行优化。首先，对添加剂的类型进行优化，找出合适的添加剂。实验结果如表3所示。当反应体系中加入碘化钾或碘化胺时反应效果较好且接近，此时产率为69％。当加入碘单质时反应产率较低，当不加添加剂或加入添加剂为四丁基碘化铵(TBAI)和碘化亚铜(CuI)时，反应基本不进行。因此，最终可以确定选择碘化钾为最优添加剂。
表3添加剂类型对反应的影响
反应条件：苯乙烯(0.5mmol)，DMF(2mL)，K2S2O8(1.5mmol)，添加剂(0.75mmol)，在140℃时反应24h。
4、添加剂用量的优化：
通过以上实验确定了该反应最适合的添加剂种类，接下来对添加剂的用量进行考察。实验结果如表4所示。通过控制实验可知，当体系中加入的碘化钾(KI)的量为0时，反应不进行，这说明添加剂是烯烃环化反应不可缺少的条件之一，随着碘化钾用量的增加，目标产物产率逐渐增大，当碘化钾的用量为0.75mmol时，此时目标产物产率最高为69％。此后再继续增加碘化钾的用量时，目标产物的产率反而有所下降，副产物增加。因此，最终确定了最适合的添加剂用量为0.75mmol。
表4添加剂用量对反应的影响
反应条件：苯乙烯(0.5mmol)，DMF(2mL)，K2S2O8(1.5mmol)，KI(X mmol)，140℃反应24h。
5、反应温度的优化：
温度对于化学反应来说是一个非常重要的影响因素。因此对温度这一因素进行了系统的探究。实验结果如表5所示。由结果可知：反应温度由80℃逐渐上升至140℃时，目标产物的产率也逐渐增大，继续增大温度至150℃和155℃时，目标产物的产率反而下。当温度在140℃时，目标产物产率达到最大值69％。因此，选择140℃作为反应的最佳温度。
表5反应温度对反应的影响
反应条件：苯乙烯(0.5mmol)，DMF(2mL)，K2S2O8(1.5mmol)，KI(0.75mmol)，反应24h。
6、反应时间的优化
对于一个化学反应，反应时长对于反应产率大小的影响是至关重要的。在确定了氧化剂和添加剂种类和用量之后，探究了反应从6h到48h的控制实验。实验结果如表6所示。随着反应时长的增大，目标产物的产率也逐渐增高，反应时间为24h时，反应效果达到最好，目标产物的产率达到69％。继续增加反应时间，反应产率没有明显的增加反而有所下降，因此选择了24h为最佳反应时间。
表6反应时间对反应的影响
反应条件：苯乙烯(0.5mmol)，DMF(2mL)，K2S2O8(1.5mmol)，KI(0.75mmol)，在140℃的条件下反应。
综上所述，通过对氧化剂的种类及用量、添加剂的种类及用量、反应温度和反应时间等因素的考察，最终确定了DMF与烯烃环化反应的最佳反应条件为：苯乙烯(0.5mmol)，DMF(2mL)，K2S2O8(1.5mmol)，KI(0.75mmol)，140℃，反应24h。
通过以上优化反应实验在确定了最佳反应条件后，考察N,N-二甲基甲酰胺与烯烃环化合成3,5-二取代吡啶类化合物的反应对烯烃类化合物的适用范围及官能团兼容性，以下实施例均在最佳反应条件下进行。
实施例1
a)苯乙烯与DMF的反应(3a)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入52mg(0.5mmol)的苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为69％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,2H),8.08(s,1H),7.66-7.64(m,4H),7.58-7.48(m,4H),7.45-7.42(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.59,137.59,136.84,133.20,129.14,128.31,127.26.
实施例2
b)2-甲基苯乙烯与DMF的反应(3b)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入59mg(0.5mmol)的2-甲基苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为65％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,2H),7.66(s,1H),7.34-7.28(m,8H),2.34(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.00,137.82,137.14,136.97,135.58,130.60,129.90,128.17,126.1,20.41.
实施例3
c)3-甲基苯乙烯与DMF的反应(3c)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入59mg(0.5mmol)的3-甲基苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为63％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,2H),8.04(s,1H),7.44(d,J＝6.8Hz,4H),7.38(t,J＝7.3Hz,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H),2.45(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.66,138.80,137.68,136.78,133.04,129.00,128.97,127.98,124.34,21.50.
实施例4
d)4-甲基苯乙烯与DMF的反应(3d)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入59mg(0.5mmol)的4-甲基苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为67％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(s,2H),8.05(s,1H),7.54(d,J＝7.4Hz,4H),7.31(d,J＝7.3Hz,4H),2.43(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.01,138.25,136.86,134.85,132.66,129.85,127.10,21.15.
实施例5
e)2-氟苯乙烯与DMF的反应(3e)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入61mg(0.5mmol)的2-氟苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为61％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,2H),8.10(s,1H),7.54-7.50(m,2H),7.46–7.39(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.26-7.21(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.09,158.62,148.34(d,J＝3.1Hz),136.72(t,J＝3.2Hz),131.43,130.54(d,J＝3.1Hz),130.13(d,J＝8.3Hz),125.27(d,J＝13.6Hz),124.72(d,J＝3.7Hz),116.43,116.21.
实施例6
f)4-氟苯乙烯与DMF的反应(3f)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入61mg(0.5mmol)的4-氟苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色难容固体产物，产率为67％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,2H),7.97(s,1H),7.61-7.58(m,4H),7.19(t,J＝8.5Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.26,161.80,146.43,135.91,133.58,132.75,128.91(d,J＝8.2Hz),116.26,116.04.
实施例7
g)2-氯苯乙烯与DMF的反应(3g)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入69mg(0.5mmol)的2-氯苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为63％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,2H),7.95(s,1H),7.53-7.51(m,2H),7.42-7.39(m,2H),7.38–7.32(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ148.44,138.14,136.43,134.50,132.78,131.31,130.21,129.59,127.18.
实施例8
h)3-氯苯乙烯与DMF的反应(3h)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入69mg(0.5mmol)的3-氯苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为57％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,2H),8.03(s,1H),7.51-7.62(m,4H),7.47-7.41(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.80,139.00,135.75,135.17,133.29,130.46,128.55,127.37,125.43.
实施例9
i)4-氯苯乙烯与DMF的反应(3i)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入69mg(0.5mmol)的4-氯苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为67％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,2H),8.00(s,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,4H),7.48(d,J＝8.1Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.58,136.91,135.81,134.77,132.82,129.41,128.49.
实施例10
j)3-溴苯乙烯与DMF的反应(3j)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入90.5mg(0.5mmol)的3-溴苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为61％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,2H),7.98(s,1H),7.77(s,2H),7.56-7.55(m,4H),7.40-7.36(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ136.39,132.39,131.46,131.10,130.71,130.58,130.30,126.00,125.91,123.56,123.30,77.32,77.00,76.68.
实施例11
k)4-溴苯乙烯与DMF的反应(3k)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入90.5mg(0.5mmol)的苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为64％。
表征数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.96(s,2H),8.41(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,4H),7.76(d,J＝8.4Hz,4H).
实施例12
l)2-甲氧基苯乙烯与DMF的反应(3l)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入67mg(0.5mmol)的2-甲氧基苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为53％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,2H),8.05(s,1H),7.40-7.37(m,4H),7.09-7.03(m,2H),7.03-7.01(m,2H),3.84(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.78,148.24,137.90,133.73,130.90,129.62,127.23,121.16,111.41,55.67.
实施例13
m)3-甲氧基苯乙烯与DMF的反应(3m)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入67mg(0.5mmol)的3-甲氧基苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为47％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,2H),8.13(s,1H),7.48(t,J＝7.9Hz,2H),7.31-7.26(m,2H),7.20-7.19(m,2H),7.05-7.02(m,2H),3.94(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.19,146.37,138.90,136.95,133.46,130.22,119.67,113.71,113.03,55.38.
实施例4
n)2-乙基苯乙烯与DMF的反应(3n)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入66mg(0.5mmol)的2-乙基苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为65％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,2H),7.68(s,1H),7.41-7.38(m,4H),7.33-7.27(m,4H),2.67(t,J＝7.5Hz,4H),1.16(t,J＝7.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.97,141.89,137.41,137.24,136.88,130.11,128.88,128.41,125.93,26.16,15.57.
实施例15
o)4-乙基苯乙烯与DMF的反应(3o)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入66mg(0.5mmol)的4-乙基苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为68％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,2H),8.04(s,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,4H),7.34(d,J＝7.6Hz,4H),2.76-2.70(m,4H),1.32-1.28(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.31,144.52,136.66,135.05,132.69,128.64,127.15,28.56,15.52.
实施例16
p)4-叔丁基苯乙烯与DMF的反应(3p)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入80mg(0.5mmol)的4-叔丁基苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为71％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,2H),8.06(s,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,4H),7.54(d,J＝8.3Hz,4H),1.38(s,18H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ151.41,146.36,136.53,134.78,132.73,126.89,126.09,34.64,31.31.
实施例17
q)3,4-二甲基苯乙烯与DMF的反应(3q)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入66mg(0.5mmol)的3,4-二甲基苯乙烯，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为69％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,2H),8.08(s,1H),7.49–7.43(m,4H),7.32(d,J＝7.7Hz,2H),2.41(d,J＝11.3Hz,12H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.19,137.34,136.77,136.64,135.26,132.60,130.34,128.37,124.54,19.88,19.46.
实施例18
r)2-乙烯基噻吩与DMF的反应(3r)
实验的具体操流程：在干燥的25mL的封管中加入55mg(0.5mmol)的2-乙烯基噻吩，405mg(1.5mmol)的过二硫酸钾(K2S2O8)，124.5mg(0.75mmol)的碘化钾(KI)以及2mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。在140℃的油浴锅内密封反应24h取出封管停止反应。待温度降至室温后，向混合液中加入10mL氯化钠(NaCl)水溶液和10mL乙酸乙酯(EtOAc)，混合液经过振荡、静置后取出上层有机相，下层液体用乙酸乙酯(EtOAc)重复萃取3次。用无水硫酸钠去除有机相中残留的水分后，再用旋转蒸发器旋干有机相中的有机溶剂。将浓缩后的反应混合物通过硅胶柱进行分离提纯，得到黄色固体产物，产率为55％。
表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,2H),8.02(s,1H),7.43-7.39(m,4H),7.16-7.14(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.01,139.12,135.15,133.06,130.43,128.49,127.36,125.40.
由实验结果可以得知：苯环上连接的是吸电子基团或是给电子基团的苯乙烯类化合物都能生成产物。当苯环上连接的是甲基、乙基、叔丁基等烃基类给电子基团时，苯乙烯类化合物都能以中等产率得到3,5-二取代吡啶类化合物，但当苯环上连接有强给电子基如甲氧基时，苯乙烯类化合物与N,N-二甲基甲酰胺环化反应产率有明显下降，邻位和间位甲氧基取代的苯乙烯反应产率分别为53％和47％，对位甲氧基取代的苯乙烯作为反应物时，反应基本上不进行。另一方面，苯环上连接有如氟、氯、溴等卤素取代基时，苯乙烯类化合物与N,N-二甲基甲酰胺环化反应的产率与苯乙烯参与反应的产率接近，说明电子效应对反应产率并没有很大的影响。实验表明，杂环烯烃如2-乙烯基噻吩也可以通过环化反应得到二取代吡啶。通过实验结果我们也可以知道，空间位阻效应在环化反应中的影响并不明显。
Claims (1)
1.一种芳基乙烯与N,N-二甲基甲酰胺通过环化反应构建3,5-二取代吡啶的方法，其特征在于：芳基乙烯与N,N-二甲基甲酰胺及过二硫酸盐在碘盐催化作用下进行环化反应，即得3,5-二取代吡啶；
所述芳基乙烯具有式1结构：
式1
所述3,5-二取代吡啶具有式2结构：
式2
其中，
Ar为芳基或芳杂环基；
所述芳基为苯基或取代苯基；
所述取代苯基为含有1~2个取代基的苯基，所述取代基为C1~C5的烷基、C1~C5的烷氧基或卤素取代基，且取代基为C1~C5的烷氧基时，取代基为非对位取代基；
所述芳杂环基为噻吩基、呋喃基或吡咯基；
所述过二硫酸盐与芳基乙烯的摩尔比为1~5:1；
所述过二硫酸盐为过二硫酸钾、过二硫酸铵、过二硫酸钠中至少一种；
所述碘盐与芳基乙烯的摩尔比为0.5~4:1；
所述碘盐为碘化钾和/或碘化铵；
所述N,N-二甲基甲酰胺用量相对芳基乙烯过量；
所述环化反应的条件为：在120~150oC温度下，反应18~30小时。
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