CN102285919B - 一种制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物的方法，该方法是在氮气保护下，式(II)所示的炔基肼类底物与氟化试剂在催化剂和碱性物质的作用下于有机溶剂中反应制得式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物；所述的氟化试剂为N-氟苯磺酰亚胺、1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮双环[2.2.2.]辛烷双氟硼酸盐或N-氟吡啶三氟甲磺酸盐；所述的催化剂选自下列之一：PdCl2、CuI、FeCl3、AuCl、AuCl3、NaAuCl4、IMesAuNTf2、Ph3PAuCl、Ph3PAuCl/AgOTf、Ph3PAuCl/AgSbF6、Ph3PAuCl/AgCN、Ph3PAuNTf2、AgNTf2；所述的碱性物质选自下列之一：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸氢铵、氢氧化钠、氟化钾、醋酸钾、叔丁醇钾。本发明所述方法具有反应底物易得、反应条件温和、反应产率高并具有良好的底物普适性的优点。
Description
(一)发明领域
本发明涉及一种4-氟取代的吡唑衍生物的制备方法。
(二)发明背景
吡唑化合物，特别是含氟吡唑衍生物，是一类重要的氮杂环化合物，广泛存在于各种天然产物和人工合成分子中，显示出独特的药理和生物活性，应用于各种农药、医药，尤其是一些药物、杀虫剂等的重要前体。
目前，对于含氟吡唑衍生物的合成方法有所报道，典型类型如：在亲电氟试剂存在下，吡唑环化合物直接氟化而获得含氟吡唑化合物；又如氟原子取代的二羰基或单酮化合物通过与取代肼类化合物发生缩合环化过程而获得含氟吡唑化合物；再者，Yang等在专利(U.S.Patent Appl.US 2007054150)中开发出一种新的合成方法，即：氨基取代吡唑化合物经重氮化得四氟硼酸重氮盐，再经光化学分解得含氟吡唑化合物；除此，Horti等[Katoch-Rouse，R.；Horti，A.G.J.Label.Compd.Radiopharm.2003，46，93.]报道了通过含溴吡唑化合物中的溴原子直接被氟原子亲和取代而获得含氟吡唑化合物；最近，Kimpe等[Surmont，R.；Verniest，G.；Schrijver，M.D.；Thuring，J.W.；de Holte，P.；Deroose，F.；Kimpe，N.D.J.Org.Chem.2011，76，4105.]报道了在Selectfluor氟试剂存在下，β-甲硫基-β-烯胺酮化合物发生单氟化而获得相应的单氟化烯胺酮化合物，然后再与肼类化合物发生缩合环化过程，进而获得含氟吡唑化合物，等等。
然而，在这些合成方法中，有许多不足与局限，例如，低的收率、多步骤、窄的底物普适性、苛刻的反应条件、使用危险试剂或不易获得的起始原料等等，这些或多或少的限制了这类方法的适用范围。因此，开发在温和条件下高效合成含氟吡唑衍生物的新方法仍然值得深入研究。
(三)发明内容
本发明的目的是提供了一种反应底物易得、反应条件温和、反应产率高并具有良好的底物普适性的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法。
为实现上述发明目的，本发明利用1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮双环[2.2.2.]辛烷双氟硼酸盐(Selectfluor氟试剂)等作为氟化试剂，在lewis酸催化剂和碱性物质的作用下，炔基肼类底物直接通过分子间的胺化/氟化过程合成4-氟取代的吡唑衍生物；具体采用如下技术方案：
一种制备式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物的方法，该方法是在氮气保护下，式(II)所示的炔基肼类底物与氟化试剂在催化剂和碱性物质的作用下于有机溶剂中反应制得式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物；所述的氟化试剂为N-氟苯磺酰亚胺、1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮双环[2.2.2.]辛烷双氟硼酸盐或N-氟吡啶三氟甲磺酸盐；所述的催化剂选自下列之一：PdCl2、CuI、FeCl3、AuCl、AuCl3、NaAuCl4、IMesAuNTf2、Ph3PAuCl、Ph3PAuCl/AgOTf、Ph3PAuCl/AgSbF6、Ph3PAuCl/AgCN、Ph3PAuNTf2、AgNTf2；所述的碱性物质选自下列之一：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸氢铵、氢氧化钠、氟化钾、醋酸钾、叔丁醇钾；
式(I)或式(II)中，R1代表芳环基团、取代的芳环基团、杂环芳基、烷烃基团或取代的烷烃基团，R2、R3各自独立代表H、芳环基团、取代的芳环基团、杂环芳基、烷烃基团或取代的烷烃基团；
所述的芳环基团可以是苯基或萘基；
所述的取代的芳环基团可以是单取代或多取代的芳环基团，所述的芳环基团为苯基或萘基，所述的取代基可以是烷基(优选C1～C5的烷基)、烷氧基(优选C1～C5的烷氧基)、酯基、羟基、卤素等；
所述的杂环芳基是指五或六元环结构的含氧、硫或氮等杂原子的杂环芳基；
所述的烷烃基团选自C1～C5的烷基；
所述的取代的烷烃基团为芳环基团取代的C1～C5的烷基，所述的芳环基团为苯基或萘基。
进一步，优选所述芳环基团或取代的芳环基团代表式(III)所示的基团：
式(III)中，R4、R5、R6、R7、R8各自独立选自下列之一：氢、烷基(优选C1～C5的烷基)、烷氧基(优选C1～C5的烷氧基)或卤素。
进一步，优选杂环芳基代表式(IV)所示的基团：
式(IV)中，X选自O、S或NH。
进一步，优选所述的烷烃基团为甲基、乙基或丙基；
进一步，优选所述的取代的烷烃基团为苄基。
具体的，本发明所述的炔基肼类底物的实例包括：
本发明所述的炔基肼类底物可以根据现有文献，例如文献[Aldeco-Pérez，E.J.；Alvarez-Toledano，C.；Toscano，A.；García-Estrada，J.G.；Penieres-Carrillo，J.G.Tetrahedron Lett.2008，49，2942.]进行制备。
本发明所选的催化剂为均相金属催化剂，其中以均相金催化剂较佳，如AuCl、AuCl3、Ph3PAuCl、Ph3PAuNTf2、IMesAuNTf2、Ph3PAuCl/AgOTf、Ph3PAuCl/AgSbF6、Ph3PAuCl/AgCN等。优选的均相金催化剂为Ph3PAuNTf2，其特征在于产率高、区域选择性好、且稳定易于保存和取用。催化剂的使用量为底物的0.1～20mol％的范围内较佳，其中最适当的比例为催化剂的使用量为炔基肼类底物的2.0～3.0mol％，此时能实现较佳的反应效果。本发明所述的Ph3PAuNTf2等均相金催化剂可根据现有文献进行制备，例如文献[McAuliffe，C.A.；Parish，R.V.；Randall，P.D.J.Chem.Soc.，Dalton Trans.1979，1730.]、文献[Vij，A.；Zheng，Y.Y.；Kirchmeier，R.L.；Shreeve，J.M.Inorg.Chem.1944，33，3281.]以及文献[Mézailles，N.；Ricard，L.；Gagosz，F.Org.Lett.2005，7，4133.]。
本发明所述的氟化试剂选用N-氟苯磺酰亚胺、1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮双环[2.2.2.]辛烷双氟硼酸盐(Selectfluor氟试剂)或N-氟吡啶三氟甲磺酸盐，优选Selectfluor氟试剂。本发明使用的氟化试剂的物质的量与炔基肼类底物的物质的量之比在1∶1～4∶1之间，优选比例为2∶1。本发明所述的Selectfluor氟试剂等氟化试剂可使用市售商品。
本发明中，碱性物质是必不可少的，有利于反应区域选择性及收率的提高。选择的碱性物质是一些价廉的无机碱或有机碱，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸氢铵、氢氧化钠、氟化钾、醋酸钾、叔丁醇钾等。优选的碱性物质因炔基肼类底物的不同而有所差异，在一些实例中，优选的碱是碳酸氢钠，而在其它一些实例中，使用碳酸钠或碳酸氢铵明显比碳酸氢钠的效果要好。使用碱性物质的物质的量与炔基肼类底物的物质的量之比在1∶1～4∶1之间，优选的比例为2∶1，再提高碱的用量并不能有效提高反应的效果。
本发明中，反应溶剂采用有机溶剂，如二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷、四氢呋喃、甲苯、1，2-二氯乙烷、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等，优选乙腈。炔基肼类底物在反应体系中的浓度在0.1N到2.0N之间比较合适，最佳的浓度为1.0N。
本发明中，胺化/氟化反应可以在一个比较宽的反应温度范围内都可进行，较好的温度是从0℃到100℃，更好的在20℃到60℃之间，最合适的温度为室温(25℃)，在一些实例中，需要提高反应温度以提高收率。
本发明中，胺化/氟化的反应时间范围较宽，在1小时到12小时之间，通常在1小时到3小时可以结束反应，最佳的反应时间在2小时。具体的，可以使用TLC监测反应进程。
本发明在胺化/氟化反应结束后，可以通过常规分离纯化步骤得到目标产物，比如：反应结束后，在反应母液中加入适量100-200目硅胶，减压除去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离得到目标产物。
本发明制备得到的4-氟取代的吡唑衍生物具有消炎、杀菌、杀虫/杀螨等生物活性，可作为药物、杀虫剂等的重要前体。
本发明与已有的合成方法相比，其优点在于：
(1)反应条件温和，该方法在室温条件下即可高效进行；
(2)该方法的通用性强，对不同取代效应的底物均具有良好的适应性；
(3)胺化/氟化的化学和区域选择性好，反应产率高；
(4)首次利用炔基结构构建含氟吡唑，许多炔基类化合物是商品化原料，容易获得。
(四)具体实施方式
本发明将通过一些实施例来进一步说明本发明的技术方案，但这些实施例并不构成对于本发明保护范围的限定：
实施例使用的炔基肼类底物根据文献[Aldeco-Pérez，E.J.；
-Toledano，C.；Toscano，A.；García-Estrada，J.G.；Penieres-Carrillo，J.G.Tetrahedron Lett.2008，49，2942.]制备得到；
实施例使用的Ph3PAuNTf2根据文献[Mézailles，N.；Ricard，L.；Gagosz，F.Org.Lett.2005，7，4133.]制备得到；
实施例使用的Selectfluor氟试剂购自上海恩氟佳科技有限公司。
实施例1
在氮气保护条件下，将1-苯基-2-(4-苯基丁基-3-炔-2-乙烯基)肼46.8mg(0.2mmol)、Ph3PAuNTf2 3.7mg(0.005mmol)，Selectfluor氟试剂141.7mg(0.4mmol)，碳酸氢钠33.6mg(0.4mmol)及乙腈(2mL)依次加入到15ml的二口圆底烧瓶中。将混合物在室温条件下搅拌反应2小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入两小勺100-200目硅胶，减压除去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离得到黄色油状物4-氟-3-甲基-1，5-二苯基-1H-吡唑40.8mg(81％收率)。产物表征：Yellow oil；IR(neat)：v＝3060，2927，2862，1596，1503，1448，1372cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.38-7.32(m，5H)，7.31-7.25(m，5H)，2.39(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ146.5(d，J＝248.8Hz)，140.1，136.4(d，J＝11.3Hz)，129.0，128.9(d，J＝2.5Hz)，128.5，128.4，128.0(d，J＝22.5Hz)，127.6(d，J＝3.8Hz)，127.3，124.7，10.0(d，J＝2.5Hz)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝252(100)[M+]，231(21)，180(13)，108(9)，77(35).
实施例2
在氮气保护条件下，将1-苯基-2-(4-对甲苯基丁基-3-炔-2-乙烯基)肼49.6mg(0.2mmol)、Ph3PAuNTf2 3.7mg(0.005mmol)，Selectfluor氟试剂141.7mg(0.4mmol)，碳酸氢钠33.6mg(0.4mmol)及乙腈(2mL)依次加入到15ml的二口圆底烧瓶中。将混合物在室温条件下搅拌反应2小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入两小勺100-200目硅胶，减压除去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离得到黄色油状物4-氟-3-甲基-1-苯基-5-对甲苯基-1H-吡唑45.3mg(85％收率)。产物表征：Yellow oil；IR(neat)：v＝3032，2926，2866，1598，1509，1448，1371cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.38-7.33(m，2H)，7.30-7.27(m，3H)，7.16(m，4H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ146.3(d，J＝247.5Hz)，140.0，138.5，136.3(d，J＝12.5Hz)，129.9(d，J＝5.0Hz)，129.3，129.0，128.8(d，J＝1.3Hz)，128.2(d，J＝21.3Hz)，127.3，124.8，21.3，10.0(d，J＝2.5Hz)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝266(100)[M+]，245(17)，219(5)，194(10)，77(24)；HRMS(EI)for C17H15FN2：calcd.266.1219，found 266.1202.
实施例3
在氮气保护条件下，将1-(4-(4-甲氧基苯基)丁基)-3-炔-乙烯基)-2-苯肼52.9mg(0.2mmol)、Ph3PAuNTf2 3.7mg(0.005mmol)，Selectfluor氟试剂141.7mg(0.4mmol)，碳酸钠42.4mg(0.4mmol)及乙腈(2mL)依次加入到15ml的二口圆底烧瓶中。。将混合物在室温条件下搅拌反应2小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入两小勺100-200目硅胶，减压除去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离得到黄色油状物4-氟-5-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑45.7mg(81％收率)。产物表征：Yellow oil；IR(neat)：v＝3056，2927，2845，1607，1510，1447，1371，1251，1154cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.35-7.32(m，2H)，7.30-7.26(m，3H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.38(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ159.6，146.2(d，J＝246.3Hz)，140.2，136.4(d，J＝11.3Hz)，130.2(d，J＝1.3Hz)，128.9，127.9(d，J＝22.5Hz)，127.2，124.7，120.0(d，J＝3.8Hz)，114.1，55.2，10.1(d，J＝2.5Hz)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝282(100)[M+]，267(31)，239(5)，210(5)，77(9)；HRMS(EI)for C17H15FN2O：calcd.282.1168，found 282.1167.
实施例4
在氮气保护条件下，将1-苯基-2-(4-(3-氯苯基)丁基-3-炔-2-乙烯基)肼53.7mg(0.2mmol)、Ph3PAuNTf2 3.7mg(0.005mmol)，Selectfluor氟试剂141.7mg(0.4mmol)，碳酸氢钠33.6mg(0.4mmol)及乙腈(2mL)依次加入到15ml的二口圆底烧瓶中。。将混合物在室温条件下搅拌反应2小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入两小勺100-200目硅胶，减压除去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离得到棕黄色固体4-氟-3-甲基-1-苯基-5-(3-氯苯基)-1H-吡唑41.9mg(73％收率)。产物表征：Yellow-brown solid；mp 77.6-78.8℃；IR(KBr)：v＝3065，2928，2862，1594，1508，1447，1369cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.38-7.30(m，5H)，7.27-7.23(m，3H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，2.39(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ146.6(d，J＝248.8Hz)，139.7，136.6(d，J＝11.3Hz)，134.5，129.8，129.3(d，J＝3.8Hz)，129.1，128.7(d，J＝2.5Hz)，128.5，127.6，127.0(d，J＝2.5Hz)，126.6(d，J＝21.3Hz)，124.8，10.0(d，J＝2.5Hz)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝286(100)[M+]，265(21)，250(7)，214(10)，77(37)；HRMS(EI)forC16H12ClFN2：calcd.286.0673，found 286.0669.
实施例5
在氮气保护条件下，将1-苯基-2-(4-(4-溴苯基)丁基-3-炔-2-乙烯基)肼62.6mg(0.2mmol)、Ph3PAuNTf2 3.7mg(0.005mmol)，Selectfluor氟试剂141.7mg(0.4mmol)，碳酸氢钠33.6mg(0.4mmol)及乙腈(2mL)依次加入到15ml的二口圆底烧瓶中。将混合物在室温条件下搅拌反应2小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入两小勺100-200目硅胶，减压除去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离得到黄色油状物4-氟-3-甲基-1-苯基-5-(4-溴苯基)-1H-吡唑45.7mg(69％收率)。产物表征：Yellow oil；IR(neatr)：v＝3060，2928，2864，1595，1499，1435，1369cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.49-7.47(m，2H)，7.38-7.30(m，3H)，7.26(m，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝8.5Hz，2H)，2.38(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ146.5(d，J＝248.8Hz)，139.8，136.6(d，J＝11.3Hz)，131.9，130.3(d，J＝1.3Hz)，129.1，127.5，126.9(d，J＝22.5Hz)，126.5(d，J＝5.0Hz)，124.8，122.7，10.0(d，J＝2.5Hz)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝330(100)[M+]，311(14)，250(10)，118(17)，77(52)；HRMS(EI)for C16H12BrFN2：calcd.330.0168，found 330.0167.
实施例6
在氮气保护条件下，将1-(辛基-3-炔-2-乙烯基)-2-苯肼42.8mg(0.2mmol)、Ph3PAuNTf23.7mg(0.005mmol)，Selectfluor氟试剂141.7mg(0.4mmol)，碳酸氢钠33.6mg(0.4mmol)及乙腈(2mL)依次加入到15ml的二口圆底烧瓶中。将混合物在室温条件下搅拌反应2小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入两小勺100-200目硅胶，减压除去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离得到黄色油状物4-氟-3-甲基-1-苯基-5-正丁基-1H-吡唑36.2mg(78％收率)。产物表征：Yellow oil；IR(neat)：v＝3065，2958，2930，2866，1599，1509，1460，1381cm-1；1HNMR(CDCl3，500MHz)：δ7.48-7.45(m，2H)，7.40-7.37(m，3H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，2.3(s，3H)，1.55-1.49(m，2H)，1.33-1.26(m，2H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ146.8(d，J＝242.5Hz)，140.1，135.6(d，J＝11.3Hz)，129.1，128.6(d，J＝23.8Hz)，127.7，125.1，30.0，23.4(d，J＝3.8Hz)，22.2，13.6，9.9；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝232(67)[M+]，203(15)，190(100)，169(16)，77(29)；HRMS(EI)for C14H17FN2：calcd.232.1376，found 232.1380.
实施例7
在氮气保护条件下，将1-苯基-2-(4-(2-噻吩基)丁基-3-炔-2-乙烯基)肼48.0mg(0.2mmol)、Ph3PAuNTf2 3.7mg(0.005mmol)，Selectfluor氟试剂141.7mg(0.4mmol)，碳酸氢钠33.6mg(0.4mmol)及乙腈(2mL)依次加入到15ml的二口圆底烧瓶中。将混合物在室温条件下搅拌反应2小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入两小勺100-200目硅胶，减压除去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离得到棕黄色油状物4-氟-3-甲基-1-苯基-5-(2-噻吩基)-1H-吡唑44.9mg(87％收率)。产物表征：Yellow-brown oil；IR(neat)：v＝3072，2928，2861，1597，1505，1453，1373cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.43-7.34(m，6H)，7.03-7.02(m，2H)，2.37(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ146.1(d，J＝250.0Hz)，139.7，136.1(d，J＝11.3Hz)，129.1，128.3，127.6(d，J＝2.5Hz)，127.2，127.0，125.9，123.2(d，J＝22.5Hz)，115.1(d，J＝135.0Hz)，10.0(d，J＝3.8Hz)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝258(100)[M+]，237(20)，216(9)，186(11)，77(29)；HRMS(EI)for C14H11FN2S：calcd.258.0627，found 258.0610.
实施例8
在氮气保护条件下，将1-苯基-2-(3-苯丙基--2-炔乙烯基)肼44.0mg(0.2mmol)、Ph3PAuNTf2 3.7mg(0.005mmol)，Selectfluor氟试剂141.7mg(0.4mmol)，碳酸氢钠33.6mg(0.4mmol)及乙腈(2mL)依次加入到15ml的二口圆底烧瓶中。将混合物在室温条件下搅拌反应2小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入两小勺100-200目硅胶，减压除去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离得到棕黄色油状物4-氟-1，5-二苯基-1H-吡唑42.8mg(90％收率)。产物表征：Colorless oil；IR(neat)：v＝3065，2925，2854，1596，1551，1508，1476，1444，1381cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.36-7.30(m，6H)，7.28-7.23(m，4H)，6.09(d，J＝5.5Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ164.2(d，J＝243.8Hz)，144.7，139.4，129.9，128.9，128.8，128.7，128.6，127.5，125.2，91.7(d，J＝23.8Hz)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝238(100)[M+]，210(12)，190(12)，135(3)，77(15)；HRMS(EI)for C15H11FN2：calcd.238.0906，found 238.0916.
实施例9
在氮气保护条件下，将1-苯基-2-(1-苯基戊烷基-1-炔-3-乙烯基)肼49.6mg(0.2mmol)、Ph3PAuNTf2 3.7mg(0.005mmol)，Selectfluor氟试剂141.7mg(0.4mmol)，碳酸氢钠33.6mg(0.4mmol)及乙腈(2mL)依次加入到15ml的二口圆底烧瓶中。。将混合物在室温条件下搅拌反应2小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入两小勺100-200目硅胶，减压除去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离得到棕黄色油状物4-氟-3-乙基-1，5-二苯基-1H-吡唑35.7mg(67％收率)。产物表征：Yellow oil；IR(neat)：v＝3060，2970，2928，2861，1596，1506，1449，1379，1336cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.34-7.30(m，5H)，7.28-7.23(m，5H)，2.79(q，J＝7.5Hz，2H)，1.36(t，J＝7.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ146.1(d，J＝247.5Hz)，141.9(d，J＝10.0Hz)，140.1，129.0，128.9(d，J＝2.5Hz)，128.6，128.4，128.1(d，J＝22.5Hz)，127.6(d，J＝5.0Hz)，127.3，124.8，18.8(d，J＝2.5Hz)，12.9；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝266(100)[M+]，251(33)，231(2)，180(8)，77(33)；HRMS(EI)for C17H15FN2：calcd.266.1219，found 266.1222.
实施例10
在氮气保护条件下，将1-(4-苯基丁烷基-3-炔-2-乙烯基)肼31.6mg(0.2mmol)、Ph3PAuNTf2 3.7mg(0.005mmol)，Selectfluor氟试剂141.7mg(0.4mmol)，碳酸氢钠33.6mg(0.4mmol)及乙腈(2mL)依次加入到15ml的二口圆底烧瓶中。将混合物在室温条件下搅拌反应2小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入两小勺100-200目硅胶，减压除去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离得到棕黄色油状物4-氟-3-甲基-5-二苯基-1H-吡唑15.9mg(45％收率)。产物表征：Pale yellow soild；mp 152.2-153.6℃；IR(KBr)：v＝3060，2922，2857，1616，1533，1503，1459cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H)，7.34(m，1H)，7.0(br.s，1H)，2.27(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ145.1(d，J＝242.5Hz)，133.6(d，J＝11.3Hz)，130.1(d，J＝20.0Hz)，129.5(d，J＝3.8Hz)，128.8，128.1，125.8(d，J＝3.8Hz)，8.6(d，J＝2.5Hz)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝176(100)[M+]，161(3)，146(7.0)，108(11)，77(19)；HRMS(EI)for C10H9FN2：calcd.176.0750，found 176.0752.
实施例11
在氮气保护条件下，将1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-苯基丁基-3-炔-2-乙烯基)肼60.6mg(0.2mmol)、Ph3PAuNTf2 3.7mg(0.005mmol)，Selectfluor氟试剂141.7mg(0.4mmol)，碳酸氢钠33.6mg(0.4mmol)及乙腈(2mL)依次加入到15ml的二口圆底烧瓶中。将混合物在40℃条件下搅拌反应2小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入两小勺100-200目硅胶，减压除去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离得到黄色油状物1-(2，4-二氯苯基)-4-氟-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑36.0mg(56％收率)。产物表征：Yellow oil；IR(neat)：v＝3061，2927，2859，1592，1494，1380，1309，1153cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.45(d，J＝2.5Hz，1H)，7.37-7.31(m，5H)，7.22-7.20(m，2H)，2.39(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ145.8(d，J＝248.8Hz)，137.5(d，J＝11.3Hz)，136.7，135.5，133.2，130.8，130.3，129.9(d，J＝21.3Hz)，128.7，128.6，127.9，127.2(d，J＝3.8Hz)，10.1(d，J＝1.3Hz)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝320(100)[M+]，285(42)，265(56)，250(64)，109(28)，77(37)；HRMS(EI)for C16H11Cl2FN2：calcd.320.0283，found 320.0279.
实施例12
在氮气保护条件下，将1-(4-硝基苯基)-2-(4-苯基丁基-3-炔-2-乙烯基)肼55.9mg(0.2mmol)、Ph3PAuNTf2 3.7mg(0.005mmol)，Selectfluor氟试剂141.7mg(0.4mmol)，碳酸氢钠33.6mg(0.4mmol)及乙腈(2mL)依次加入到15ml的二口圆底烧瓶中。将混合物在室温条件下搅拌反应2小时。TLC(展开剂配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)检测反应结束后，反应母液中加入两小勺100-200目硅胶，减压除去溶剂，用柱层析色谱法(淋洗液配比：石油醚对乙酸乙酯体积比10∶1)分离得到黄色油状物1-(4-硝基苯基)-4-氟-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑38.1mg(64％收率)。产物表征：Yellow soild；mp 125.8-127.1℃；IR(neat)：v＝3085，2931，2857，1598，1518，1448，1343cm-1；1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.19-8.16(m，2H)，7.45-7.42(m，5H)，7.29-7.27(m，2H)，2.40(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125MHz)：δ147.3(d，J＝250.0Hz)，145.7，144.8，138.8(d，J＝12.5Hz)，129.3，129.1，129.0(d，J＝2.5Hz)，128.5(d，J＝23.8Hz)，127.0(d，J＝3.8Hz)，124.5，123.7，10.1(d，J＝2.5Hz)；MS(EI，70eV)：m/z(％)＝297(100)[M+]，276(8)，250(20)，179(6)，77(10)；HRMS(EI)for C16H12FN3O2：calcd.297.0914，found 297.0906.
Claims (9)
1.一种制备式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于所述的方法为：在氮气保护下，式(II)所示的炔基肼类底物与氟化试剂在催化剂和碱性物质的存在下于有机溶剂中反应制得式(I)所示的4-氟取代的吡唑衍生物；所述的氟化试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮双环[2.2.2]辛烷双氟硼酸盐；所述的催化剂为Ph3PAuNTf2；所述的碱性物质选自下列之一：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸氢铵、氢氧化钠、氟化钾、醋酸钾、叔丁醇钾；
式(I)或式(II)中，R1代表芳环基团、取代的芳环基团、杂环芳基、烷烃基团或取代的烷烃基团，R2、R3各自独立代表H、芳环基团、取代的芳环基团、杂环芳基、烷烃基团或取代的烷烃基团；
所述的芳环基团或取代的芳环基团代表式(III)所示的基团：
式(III)中，R4、R5、R6、R7、R8各自独立选自下列之一：氢、烷基、烷氧基或卤素；
所述的杂环芳基代表式(IV)所示的基团：
式(IV)中，X选自O、S或NH；
所述的烷烃基团为甲基、乙基或丙基；
所述的取代的烷烃基团为苄基。
2.如权利要求1所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于：所述的有机溶剂选自下列之一：二氯甲烷、乙腈、硝基甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺。
3.如权利要求1所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于：所述的催化剂的使用量为炔基肼类底物的0.1～20mol％。
4.如权利要求1所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于：所述的催化剂的使用量为炔基肼类底物的2.0～3.0mol%。
5.如权利要求1所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于：所述的氟化试剂与炔基肼类底物的投料物质的量比在1～4：1。
6.如权利要求1所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于：所述的碱性物质与炔基肼类底物的投料物质的量比在1～4：1。
7.如权利要求1所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于：所述的炔基肼类底物在反应体系中的浓度在0.1～2.0当量。
8.如权利要求1所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于：所述反应在0～100℃的温度条件下进行。
9.如权利要求1所述的制备4-氟取代的吡唑衍生物的方法，其特征在于：所述反应在20～60℃的温度条件下进行。
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