CN102382058A

CN102382058A - 一种n-芳基-氮杂环类化合物的制备方法

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Publication number: CN102382058A
Application number: CN201110248610XA
Authority: CN
Inventors: 施介华; 王炯杰
Original assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Current assignee: Zhejiang University of Technology ZJUT
Priority date: 2011-08-26
Filing date: 2011-08-26
Publication date: 2012-03-21

Abstract

本发明提供了一种Cu(II)盐催化剂用于C-N偶联反应制备N-芳基-氮杂环类化合物的合成方法，所述方法包括：以氮杂环化合物和卤代芳烃为原料，以负载铜盐为催化剂，在有机溶剂中，在碱存在下于110℃～150℃反应5～23小时，反应结束后反应液分离纯化得到所述N-芳基-氮杂环类化合物；本发明采用的负载铜盐催化剂制备方便、稳定性高以及价格低廉，反应工艺简单、反应收率高、生产成本低，具有广阔应用前景。

Description

一种N-芳基-氮杂环类化合物的制备方法

(一)技术领域

本发明涉及一种Cu(II)盐催化剂用于C-N偶联反应制备N-芳基-氮杂环类化合物方法。

(二)背景技术

Ullmann偶联反应被发现至今已有100多年了，是有机合成反应中非常重要的一类反应，它可用于N-芳基咪唑、N-芳基吡咯，N-芳基吲哚，N-芳基咔唑等化合物的合成。C-N偶联反应已在生物化工，制药，材料等领域得到了广泛应用。在C-N偶联反应体系中常用的催化剂有贵金属和过渡金属，如钯，镍，铜，铟等。贵金属钯催化剂在C-N偶联反应中呈现良好的催化效果【Chem.Rev.1995，95：2457-2483】，由于贵金属钯的催化活性较大，要求C-N偶联反应在无水无氧的环境条件下进行以及贵金属钯催化剂的使用成本相对较高等原因，从而限制其在工业化上的应用。

相对于贵金属钯催化剂，金属铜催化剂的价格低廉，而且在空气中比较稳定。早期研究发现，不添加配体情况下，金属铜、金属铜盐为催化剂时催化效果不是很理想，反应温度要求很高。近几年，国内外对金属铜配合物催化的C-N偶联反应开展了大量研究，主要集中在一价铜盐(Cu(I))的配体的研究开发。配体的种类主要有：二氮类，氮氧类，二氧类等，而且大多数所用的配体都是二齿类配体。由于Cu(I)配合物在空气和水中更稳定，并可溶解于常用的有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、DMF和DMSO等)中，因此配体存在对于提高Cu(I)的催化活性起了显著的作用【Chem.Rev.2008，108：3054-3131；Coordination Chemistry Reviews 2004，248：2337-2364】。

Cu(II)化合物相对于Cu(I)更加廉价和稳定。近年来，国内外对于Cu(II)盐催化UllmannC-N偶联反应的相继开展了一些研究。如：文献【Org.Lett.，2009，11(15)：3294-3297】提供了一种以硫酸铜为铜源，在N-氧化吡啶类配体存在下的反应体系中进行咪唑的N-芳基化反应方法。文献【Tetrahedron，2008，64：1383-1387】介绍了一种由醋酸铜和马尿酸构成的催化体系，在这种催化体系中应用于咪唑或其它氮杂环化合物的N-芳基化反应呈现出良好的催化效果。文献【Tetrahedron Letters，2007，48：6573-6576】描述了一种铜络合物Cu(II)TMHD催化剂在芳基伯胺和芳基仲胺与碘代芳烃的C-N偶联反应中的应用，发现这种催化剂催化条件下，仲胺的反应活性比伯胺高。同样，铜络合物Cu(II)TMHD催化剂也可应用于氮杂环化合物的N-芳基化反应。但是Cu(II)TMHD催化剂的制备较为复杂。文献【Chinese Chemical Letters，2010，21：51-54】介绍了一种硫酸铜负载在亚氨基二乙酸树脂上催化卤代芳烃与氮杂环的C-N偶联反应，获得了较高的反应收率，但对于氯代芳烃与咪唑的偶联反应催化效率较低。亚氨基二乙酸树脂更多地起到了与硫酸铜配位的作用。文献【Synlett 2006，14：2195-2198】提供了一种NaY分子筛负载Cu(II)催化剂催化氮杂环化合物与卤代芳烃的N-芳基化反应，NaY分子筛负载Cu(II)催化剂呈现良好的催化效果。

尽管现有技术已提供了制备N-芳基-氮杂环类化合物的方法，但开发一种廉价、制备方便和催化活性良好的催化剂并应用于氮杂环类化合物的N-芳基化反应还是十分必要的。

(三)发明内容

本发明目的是提供一种负载Cu(II)盐催化剂催化C-N偶联反应制备N-芳基-氮杂环类化合物方法。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种N-芳基-氮杂环类化合物的制备方法，所述方法包括：

以氮杂环化合物和卤代芳烃为原料，以负载铜盐为催化剂，在有机溶剂中，在碱存在下于110℃～150℃，在氮气保护下反应5～23小时，反应结束后反应液分离纯化得到所述N-芳基-氮杂环类化合物；

所述氮杂环化合物为下列之一：吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、嘧啶、噻啉、吲哚、咔唑或1，2，4-三氮唑；

所述卤代芳烃为下列之一：卤代苯、卤代噻吩，或者C1～C4甲基、C1～C4烷氧基、C2～C4酰基、三氟甲基或硝基取代的卤代苯或卤代噻吩；

所述负载铜盐(Cu(II))由铜盐负载到载体上获得，铜盐负载量为5～75％(w/w，铜盐质量占催化剂总质量之比)，所述铜盐为下列之一：(1)氯化铜；(2)硫酸铜；(3)醋酸铜；(4)硝酸铜；所述载体为下列之一：氧化铝、氧化镁、硅胶或硅藻土；所述负载Cu(II)盐催化剂的活化温度为50～150℃。所述负载铜盐可按本领域常规方法制备，具体可如下：将1～5mol/L Cu(II)盐水溶液和载体(200～300目)，在室温下搅拌2～4小时，静置18～36小时后，将水分蒸干，于100～110℃常压或减压条件下活化2～3小时，得Cu(II)盐负载量为5～75％的负载型Cu(II)盐催化剂。

所述有机溶剂为下列之一或其中两种以上的混合物：DMSO、DMF、苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基苯胺。

所述碱为下列之一：(1)磷酸钾；(2)碳酸钾；(3)氢氧化钾；(4)叔丁醇钾；(5)氧化镁；(6)氢氧化钠。

优选的，所述氮杂环化合物、卤代芳烃、碱和负载铜盐的摩尔用量之比为1～6∶1∶1～3∶0.1～0.3。

所述氮杂环化合物优选为下列之一：咪唑、吲哚、咔唑和1，2，4-三氮唑。

所述卤代芳烃优选为下列之一：碘苯、溴苯、氯苯、溴代噻吩，或者甲基、甲氧基、乙酰基、三氟甲基取代的溴苯或氯苯。

所述负载铜盐中铜盐负载量优选为10％～30％，优选为氧化铝负载铜盐催化剂。

所述有机溶剂优选为DMSO或DMF。

所述分离纯化可按常规方法进行，具体可如下：反应结束后，往反应液中加入水洗涤，再加入乙酸乙酯萃取3～4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、柱层析分离，即得所述N-芳基-氮杂环类化合物。

本发明所述的加热方式可采用常规的加热装置，如油浴或加热套。

本发明中催化剂可按如下方法制备得到：

将Cu(II)盐水溶液和载体，在室温下搅拌2～4小时，静置18～36小时后，将水分蒸干，于50～600℃常压或减压条件下活化2～4小时，得Cu(II)盐负载量为5～75％的负载型催化剂，所述的载体为氧化铝、氧化镁、硅胶和硅藻土等。

本发明的有益效果主要体现在：本发明采用的负载铜盐催化剂制备方便、稳定性高以及价格低廉，反应工艺简单、反应收率高、生产成本低，具有广阔应用前景。

(四)具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：

实施例1：催化剂制备

将1～5mol/L Cu(II)盐水溶液和载体(200～300目)，在室温下搅拌2～4小时，静置18～36小时后，将水分蒸干，于100～110℃常压或减压条件下活化2小时，得Cu(II)盐负载量为5～75％的负载型Cu(II)盐催化剂，所述的载体为氧化铝、氧化镁、硅胶和硅藻土等。

实施例2：

在反应器中，依次加入咪唑(6mmol，0.204g)、K₃PO₄·3H₂O(2mmol，0.532g)和按实施例1方法制得的37％CuCl₂/Al₂O₃催化剂0.092g，在氮气保护下加入碘苯(1mmol，0.204g)和2mL DMSO，于135℃搅拌反应23小时。冷却后，用20mL水洗，再用30mL EtOAc分三次萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后分离得到N-苯基咪唑

收率为99％。其核磁数据为：¹HNMR(CDCl₃500MHz)δ＝7.87(s，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.40-7.36(m，3H)，7.30(s，1H)，7.22ppm(s，1H).

实施例3～6：

采取不同的Cu(II)盐催化剂替代实施例2中所述的37％CuCl₂/Al₂O₃催化剂，其他条件同实施例2。实施例3～6的试验结果列于表1。

表1

实施例	催化剂	催化剂用量(g)	收率(％)
				实施例3	37％CuSO₄/Al₂O₃	0.108	92
实施例4	37％Cu(OAc)₂/Al₂O₃	0.123	98
				实施例5	5％CuCl₂/SiO₂	0.672	40
实施例6	37％CuCl₂/MgO	0.092	98

实施例7：

在反应器中，依次加入咪唑(6mmol，0.204g)、K₃PO₄·3H₂O(2mmol，0.532g)和按实施例1方法制得的75％CuCl₂/硅藻土催化剂0.045g，在氮保护下加入碘苯(1mmol，0.204g)和2mL DMSO，于110℃搅拌反应5小时。冷却后，用20mL水洗，再用30mL EtOAc分三次萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后分离得到N-苯基咪唑，收率为98％。

实施例8～9：

采取利用不同的溶剂替代实施例2中所述的DMSO溶剂催化剂，其他条件同实施例2。实施例8～9的试验结果列于表2。

表2

实施例	溶剂种类	收率(％)
			实施例8	DMF	97
实施例9	toluene	4

实施例10～14：

采取利用不同的碱替代实施例2中所述的K₃PO₄，其他条件同实施例2。实施例10～14的试验结果列于表3。

表3

实施例	碱种类	碱用量(g)	收率(％)
				实施例10	K₂CO₃	0.276	99
实施例11	KOH	0.112	99
				实施例12	t-BuOK	0.224	99
实施例13	NaOH	0.080	99
				实施例14	MgO	0.081	91

实施例15～17：

采取利用不同的咪唑用量替代实施例2中所述的咪唑用量(6mmol)，其他条件同实施例2。实施例15～17的试验结果列于表4。

表4

实施例	咪唑用量(mmol)	收率(％)
			实施例15	1.2	92
实施例16	2	96
			实施例17	3	99

实施例18～19：

采取利用不同温度替代实施例17中所述的135℃，其他条件同实施例17。实施例18～19的试验结果列于表5。

表5

实施例	反应温度(℃)	收率(％)
			实施例18	110	69
实施例19	150	99

实施例20～21：

采取利用不同催化剂用量替代实施例17中所述的25％的37％CuCl₂/Al₂O₃，溴苯代替实例17中所述的碘苯，其他条件同实施例17。实施例20～21的试验结果列于表6。

表6

实施例名称	催化剂用量(g)	收率(％)
			实施例20	0.0442	76
实施例21	0.132	94

实施例22～23：

采取利用不同碱用量替代实施例17中所述的1当量的K₃PO₄.3H₂O，反应时间用5小时代替实施例17中的24小时，其他条件同实施例17。实施例22～23的试验结果列于表7。

表7

实施例	碱用量(eq)	收率(％)
			实施例22	1	40
实施例23	3	92

实施例24～32：

采取利用不同的卤代芳烃替代实施例17中所述的碘苯，其他条件同实施例17。实施例24～32的试验结果列于表8。

表8

各产物的¹H-NMR(CDCl₃500MHz)测定结果如下：

N-(4-三氟甲基苯基)咪唑(实施例25)：δ＝7.85(s，1H)，7.66～7.64(d，2H)，7.45～7.43(d，2H)，7.26(s，1H)，7.14ppm(s，1H)。

N-(3，5-二三氟甲基苯基)咪唑(实施例26)：δ＝7.85(s，1H)，7.66～7.64(d，2H)，7.45～7.43(d，2H)，7.26(s，1H)，7.14ppm(s，1H)。

N-(4-甲基苯基)咪唑(实施例27)：δ＝7.72(s，1H)，7.15(s，4H)，7.14(s，1H)，7.10(s，1H)，2.29ppm(s，3H)。

N-(4-甲氧基苯基)咪唑(实施例28)：δ＝7.71(s，1H)，7.27～7.22(m，2H)，7.15～7.11(m，2H)，6.94～6.91(m，2H)，3.78ppm(s，3H)。

N-(4-乙酰基苯基)咪唑(实施例29)：δ＝7.97(s，1H)，7.96～7.90(m，2H)，7.59～7.58(m，2H)，7.33(s，1H)，7.21(s，1H)，2.64ppm(s，3H)。

N-(3-噻吩基)咪唑(实施例30)：δ＝7.63(s，1H)，7.37～7.35(m，1H)，7.18(s，1H)，7.15～7.14(m，1H)，7.11～7.10ppm(m，2H)。

N-(4-硝基苯基)咪唑(实施例31)：δ＝8.41～8.38(m，2H)，8.01(s，1H)，7.61～7.58(m，2H)，7.39(s，1H)，7.30～7.27ppm(d，1H)。

N-(2-硝基苯基)咪唑(实施例32)：δ＝7.98～7.96(m，1H)，7.74～7.70(m，1H)，7.62～7.59(m，2H)，7.46-7.44(m，1H)，7.17(s，1H)，7.05ppm(s，1H)。

实施例33：

在反应器中，依次加入吲哚(1.5mmol，0.176g)、K₃PO₄(2mmol，0.532g)和实施例1制得的37％CuCl₂/Al₂O₃催化剂0.092g，在氮保护下加入碘苯(1mmol，0.204g)和2mlDMSO，于135℃搅拌反应23小时。冷却后，用20ml水洗，再用30mlEtOAc分三次萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后分离得到N-苯基吲哚

收率为81％。其核磁数据为：¹H-NMR(CDCl₃ 500MHz δ＝7.68～7.66(d，1H)，7.55～7.53(d，1H)，7.46～7.45(m，4H)，7.31～7.28(m，2H)，7.21～7.12(m，2H)，6.66～6.65ppm(d，1H)。

实施例34～36：

采取利用不同的卤代芳烃替代实施例33中所述的碘苯，其他条件同实施例33。实施例34～36的试验结果列于表6。

表6

各产物的¹H-NMR(CDCl₃ 500MHz)测定结果如下：

N-(4-三氟甲基苯基)吲哚(实施例35)：δ＝7.84～7.82(d，2H)，7.79～7.78(d，1H)，7.68～7.66(d，3H)，7.40～7.39(d，1H)，7.36～7.28(m，2H)，6.81～6.80ppm(d，1H)。

N-(3-噻吩基)吲哚(实施例36)：δ＝7.74～7.72(d，1H)，7.63～7.61(d，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.36-7.24(m，4H)，7.23-7.21(m，1H)，6.71-6.70ppm(d，1H)。

实施例37：

采取利用1，2，4-1H-三氮唑(1.5mmol，0.104g)替代实施例33中所述的吲哚，其他条件同实施例33。得N-苯基-1，2，4-三氮唑

收率为44％。其核磁数据为：¹HNMR(CDCl₃ 500MHz)δ＝8.55(s，1H)，8.08(s，1H)，7.66～7.64(d，2H)，7.49～7.47(m，2H)，7.38～7.37ppm(d，1H)。

实施例38：

采取咔唑(1.5mol，0.250g)替代实施例33中所述的吲哚，其他条件同实施例33。得N-苯基-咔唑

收率为94％。其核磁数据为：¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δ＝8.33～8.31(d，2H)，7.71～7.70(m，4H)，7.58～7.57(m，5H)，7.47～7.45(m，2H)。

Claims

1.一种N-芳基-氮杂环类化合物的制备方法，所述方法包括：

所述负载铜盐由铜盐负载到载体上获得，铜盐负载量为5～75％，所述铜盐为下列之一：(1)氯化铜；(2)硫酸铜；(3)醋酸铜；(4)硝酸铜；所述载体为下列之一：氧化铝、氧化镁、硅胶或硅藻土；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氮杂环化合物、卤代芳烃、碱和负载铜盐的摩尔用量之比为1～6∶1∶1～3∶0.1～0.3。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述氮杂环化合物为下列之一：咪唑、吲哚、咔唑和1，2，4-三氮唑。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述卤代芳烃为下列之一：碘苯、溴苯、氯苯、溴代噻吩，或者甲基、甲氧基、乙酰基、三氟甲基取代的溴苯或氯苯。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述负载铜盐中铜盐负载量为10％～30％。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为DMSO或DMF。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述分离纯化方法如下：反应结束后，往反应液中加入水洗涤，再加入乙酸乙酯萃取3～4次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩、柱层析分离，即得所述N-芳基-氮杂环类化合物。