CN104311535A - 一种制备dpp-iv抑制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备DPP-IV抑制剂的方法,具体涉及一种改进的苯甲酸阿格列汀中间体(R)-叔丁基{1-[3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1-1,2,3,6-四氢-4-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯的制备方法,其包括:步骤1)在N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或其混合溶剂中,6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基溴苄,在碱金属碳酸盐存在下发生亲核取代反应,反应完毕后,和步骤2)直接往步骤1)的反应液中加入(R)-3-Boc-氨基哌啶和碱金属碳酸盐继续反应。本发明所述的制备方法,一方面所述反应在同一个反应器中进行,反应完毕之后,无需分离出中间体即可进行下一步反应,操作简便。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种改进的苯甲酸阿格列汀中间体(R)-叔丁基{1-[3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1-1,2,3,6-四氢-4-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯的制备方法。
背景技术
苯甲酸阿格列汀,也称为2-{[(6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基}苯甲腈单苯甲酸盐,式(I)所示化合物,是Takeda公司开发出具DPP-IV抑制活性的带杂环结构的小分子系列化合物(SYR系列化合物),其中阿格列汀(SYR-322)在早期研究中表现出令人振奋的抗糖尿病活性。阿格列汀可有效降低健康受试者和2型糖尿病患者体内葡萄糖水平,增加其体内胰岛素水平,且耐受性良好,是一种高度选择性二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV)DPP-IV抑制剂,具有很强的靶向特异性,在病人血糖正常时该药没有活性,不会导致低血糖。
苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)于2010年6月在日本上市,2012年5月末,EMA已经批准用于治疗2型糖尿病。2013年01月获FDA批准上市,同年09月获欧洲批准,2013年原研厂家在中国获批上市。
PCT专利申请WO 2007035629公开了用如下所示的路线制备苯甲酸阿格列汀的方法:
其中中间体(R)-叔丁基{1-[3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1-1,2,3,6-四氢-4-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(即式(V)所示化合物)由6-氯-3-甲基尿嘧啶(即式(II)所示化合物)与2-氰基溴苄(即式(III)所示化合物)在二异丙基乙胺催化下,在N-甲基吡咯啉酮中60到70摄氏度反应2-3小时,后处理并纯化后得到2-[(4-氯-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基)甲基]苯甲腈(即式(IV)所示化合物),再与(R)-3-氨基哌啶盐酸盐、碳酸钾在异丙醇和水的混合溶剂中反应16小时,经过复杂的后处理以两步总收率50-55%得到2-{4-[(R)-3-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基]甲基}苯甲腈(即式(V)所示化合物)。该方法后处理相当复杂,产率低。
后来陆续有专利报道这条路线的改进方法,如《海峡药学》,2011,23(9),214-215;PCT申请2010072680分别报道了由6-氯-3-甲基尿嘧啶(即式(II)所示化合物)与2-氰基溴苄(即式(III)所示化合物)在三乙胺催化下,在甲苯中反应;第二步分别用三乙胺、碳酸氢钠在正丁醇等溶剂中反应。这些方法虽然换了溶剂或碱,但还是分步反应,后处理相当复杂,导致反应收率低。
发明内容
本发明第一方面提供一种改进的苯甲酸阿格列汀中间体(R)-叔丁基(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1-1,2,3,6-四氢-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法,该中间体其结构如式(VI)所示:
其包括:
步骤1)在N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或其混合溶剂中,6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基溴苄,在碱金属碳酸盐存在下发生亲核取代反应;和
步骤2)在步骤1的反应反应完毕后,直接往步骤1)的反应液中加入(R)-3-Boc-氨基哌啶和碱金属碳酸盐继续反应。
步骤1)所述的亲核取代反应在大约100摄氏度或100摄氏度以下进行。在一些实施例中,步骤1)所述的亲核取代反应在大约50摄氏度至大约85摄氏度进行;在某些实施例中,步骤1)所述的亲核取代反应在大约65摄氏度进行。
步骤2)的反应在大约85摄氏度至大约100摄氏度进行。在一些实施例中,步骤2)加入(R)-3-Boc-氨基哌啶和碱金属碳酸盐后将反应液加热至大约85摄氏度至大约100摄氏度,在某些实施例中,步骤2)在90摄氏度下进行。
在一些实施例中,所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸中的一种或几种,在一些实施例中,所述的碱金属碳酸盐为碳酸钾粉末。在一些实施例中,所述亲核取代反应中6-氯-3-甲基尿嘧啶与碱金属碳酸盐的摩尔比为大约1:5,在一些实施例中为大约2.0。
在一些实施例中,相对于1摩尔的6-氯-3-甲基尿嘧啶,所述2-氰基溴苄的量为大约1.0摩尔至大约5.0摩尔。
在一些实施例中,相对于1摩尔的6-氯-3-甲基尿嘧啶,所述(R)-3-Boc-氨基哌啶的量为大约1.0摩尔至大约5.0摩尔。
在一些实施例中,步骤2)加入的碱金属碳酸盐的量与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔比为约1.1至约2.0。
在一些实施例中,步骤2)反应完毕后向反应釜内加入一定量的水,降温到70摄氏度以下,搅拌30分钟以上后,降至室温后离心,滤饼甩干后用水洗涤,干燥,得到式(VI)所示化合物。在某些实施方案中,步骤2)反应完毕后向反应釜内加入6-氯-3-甲基尿嘧啶约15至20倍重量的水,降温到约50至约70摄氏度,搅拌1小时至3小时后,降至室温后离心,滤饼甩干后用水洗涤,干燥,得到式(VI)所示化合物。
本发明上下文中,所述反应完毕是指采用TLC监测反应原料点(如6-氯-3-甲基尿嘧啶)消失或采用高效液相(HPLC)监控反应终点,当6-氯-3-甲基尿嘧啶式(IV)所示化合物的HPLC纯度小于或等于1.0%时即视为反应完毕,反应时间通常在12小时以下。
本发明所提供的改进的苯甲酸阿格列汀中间体(R)-叔丁基(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1-1,2,3,6-四氢-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(式(VI)所示化合物)的制备方法,反应完毕后,反应液经高效液相HPLC检测,纯度在95%以上,其产率在93%以上,无需分离中间体,后处理简便。
这里还提供一种制备式(V)所示化合物的方法,
其包括:
步骤1)在N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或其混合溶剂中,6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基溴苄,在碱金属碳酸盐存在下发生亲核取代反应,反应完毕后,
步骤2)直接往步骤1)的反应液中加入(R)-3-Boc-氨基哌啶和碱金属碳酸盐继续反应,
步骤3)向步骤2)反应完毕后的反应液中加入水,降温至室温,加入有机溶剂进行萃取,分液,有机相控温10到15摄氏度,滴加浓盐酸,滴加完毕后继续控温反应30分钟以上。
在一些实施例中,一种制备式(V)所示化合物的方法,
其包括:
步骤1)在N,N-二甲基甲酰胺中,6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基溴苄,在碳酸钾粉末存在下,在50摄氏度至85摄氏度下发生亲核取代反应,反应完毕后,
步骤2)直接往步骤1)的反应液中加入(R)-3-Boc-氨基哌啶和碳酸钾粉末,在大约85摄氏度至大约100摄氏度进行反应,
步骤3)向步骤2)反应完毕后的反应液中加入水,降温至室温,加入二氯甲烷进行萃取,分液,有机相控温10到15摄氏度,滴加浓盐酸,滴加完毕后继续控温反应30分钟以上。
本发明所述的制备式(V)所示化合物的方法,一方面所述反应在同一个反应器中进行,反应完毕之后,无需分离出中间体即可进行下一步反应,操作简便;另一方面本发明所述的制备式(V)所示化合物的方法,收率在80%以上,产品HPLC纯度在99%以上,优选99.9%以上。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中,h表示小时,kg表示千克,ml表示毫升,TLC表示薄层色谱,Boc为叔丁氧羰基。
实施例1 (R)-叔丁基(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1-1,2,3,6-四氢-4-基)哌啶-3-
基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将6-氯-3-甲基尿嘧啶(1kg),碳酸钾粉末(2.0kg),2-氰基溴苄(2.34kg),N,N-二甲基乙酰胺(10kg)中,约50摄氏度下反应4小时后,向反应釜中加入碳酸钾粉末(1.0kg),(R)-3-Boc-氨基哌啶(2.0kg)在100摄氏度下搅拌4小时,反应完毕后向反应釜内加入相应量的水,降温到50摄氏度,搅拌1小时,降至室温后离心,滤饼甩干后用水洗涤,干燥,得到(R)-叔丁基(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1-1,2,3,6-四氢-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯,粉红色固体。收率94.5%,纯度99%。
实施例2 (R)-叔丁基(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1-1,2,3,6-四氢-4-基)哌啶-3-
基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将6-氯-3-甲基尿嘧啶(1kg),碳酸钾粉末(2.5kg),2-氰基溴苄(2.0kg),N,N-二甲基乙酰胺(15kg)中,约85摄氏度下反应2小时后,向反应釜中加入碳酸钾粉末(1.5kg),(R)-3-Boc-氨基哌啶(3.1kg)后将体系温度升温至95摄氏度,然后在95摄氏度下搅拌4小时,反应完毕后向反应釜内加入水(20kg),降温到60摄氏度,搅拌1小时,降至室温后离心,滤饼甩干后用水洗涤,干燥,得到(R)-叔丁基(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1-1,2,3,6-四氢-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯,粉红色固体。收率93.2%,纯度98%。
实施例3 (R)-叔丁基(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1-1,2,3,6-四氢-4-基)哌啶-3-
基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将6-氯-3-甲基尿嘧啶(1kg),碳酸钾粉末(1.8kg),2-氰基溴苄(4.2kg),N,N-二甲基乙酰胺(13kg)中,约65摄氏度下反应3小时后,向反应釜中加入碳酸钾粉末(1.8kg),(R)-3-Boc-氨基哌啶(4.0kg)在85摄氏度下搅拌7小时,反应完毕后向反应釜内加入相应量的水,降温到60摄氏度,搅拌1小时,降至室温后离心,滤饼甩干后用水洗涤,干燥,得到(R)-叔丁基(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1-1,2,3,6-四氢-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯,粉红色固体。收率94.1%,纯度99%。
实施例4 2-{[(6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]
甲基}苯甲腈的制备
将6-氯-3-甲基尿嘧啶(3kg),碳酸钾粉末(5.4kg),2-氰基溴苄(5kg),N,N-二甲基乙酰胺(30kg)中,约70摄氏度下反应2小时后,向反应釜中加入碳酸钾粉末(3kg),(R)-3-Boc-氨基哌啶(4.0kg)在90摄氏度下搅拌3小时,TLC监测反应原料点消失后向反应釜内加入水(15kg),降温至室温,加入二氯甲烷(15kg)萃取,有机相控温10到15摄氏度,滴加浓盐酸(22.0kg),滴加完毕后继续控温反应1小时,TLC监测反应原料点消失后关闭搅拌,静置30分钟,分出有机相,水相降温至0摄氏度,用氢氧化钠溶液调至pH值至10左右,25摄氏度控温搅拌2小时,随后降温至0摄氏度,保温3小时,离心,固体用水(3kg)洗涤一次,真空干燥,得到2-{[(6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基}苯甲腈为浅粉红色固体,收率85%,HPLC纯度99.9%。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种改进的苯甲酸阿格列汀中间体(R)-叔丁基(1-(3-(2-氰基苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1-1,2,3,6-四氢-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备方法,该中间体其结构如式(VI)所示:
其包括:
步骤1)在N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或其混合溶剂中,6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基溴苄,在碱金属碳酸盐存在下发生亲核取代反应,反应完毕后,和
步骤2)直接往步骤1)的反应液中加入(R)-3-Boc-氨基哌啶和碱金属碳酸盐继续反应。
2.如权利要求1所述的方法,步骤1)所述的亲核取代反应在大约50摄氏度至大约85摄氏度进行;步骤2)加入(R)-3-Boc-氨基哌啶和碱金属碳酸盐后将反应液加热至大约85摄氏度至大约100摄氏度。
3.如权利要求2所述的方法,步骤1)所述的亲核取代反应在大约85摄氏度进行;步骤2)在大约95摄氏度反应。
4.如权利要求1所述的方法,所述的碱金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的方法,所述亲核取代反应中6-氯-3-甲基尿嘧啶与碱金属碳酸盐的摩尔比为大约2.0。
6.如权利要求1所述的方法,步骤2)加入碱金属碳酸盐的量与6-氯-3-甲基尿嘧啶的摩尔比为约1.1至约2.0。
7.如权利要求1所述的方法,步骤2)反应完毕后向反应容器中加入6-氯-3-甲基尿嘧啶约20倍重量的水,降温到约50至约70摄氏度,搅拌1小时至3小时后,降至室温后离心,滤饼甩干后用水洗涤,干燥,得到式(VI)所示化合物。
8.一种制备式(V)所示化合物的方法,
其包括:
步骤1)在N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或其混合溶剂中,6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基溴苄,在碱金属碳酸盐存在下发生亲核取代反应,反应完毕后,
步骤2)直接往步骤1)的反应液中加入(R)-3-Boc-氨基哌啶和碱金属碳酸盐继续反应,
步骤3)向步骤2)反应完毕后的反应液中加入水,降温至室温,加入二氯甲烷萃取,有机相控温10到15摄氏度,滴加浓盐酸,滴加完毕后继续控温反应30分钟以上。
9.如权利要求8所述的制备方法,其包括:
步骤1)在N,N-二甲基甲酰胺中,6-氯-3-甲基尿嘧啶与2-氰基溴苄,在碳酸钾粉末存在下,在50摄氏度至85摄氏度下发生亲核取代反应,反应完毕后,
步骤2)直接往步骤1)的反应液中加入(R)-3-Boc-氨基哌啶和碳酸钾粉末,在大约85摄氏度至大约100摄氏度进行反应,
步骤3)向步骤2)反应完毕后的反应液中加入水,降温至室温,加入二氯甲烷进行萃取,分液,有机相控温10到15摄氏度,滴加浓盐酸,滴加完毕后继续控温反应30分钟以上,控温10到15摄氏度,滴加浓盐酸,滴加完毕后继续在10到15摄氏度反应30分钟以上。
10.如权利要求8所述的制备方法,其包括:将6-氯-3-甲基尿嘧啶(3kg),碳酸钾粉末(5.4kg),2-氰基溴苄(5kg),N,N-二甲基乙酰胺(30kg)中,约70摄氏度下反应2小时后,向反应釜中加入碳酸钾粉末(3kg),(R)-3-Boc-氨基哌啶(4.0kg)在90摄氏度下搅拌3小时,TLC监测反应原料点消失后向反应釜内加入水(15kg),降温至室温,加入二氯甲烷(15kg)萃取,有机相控温10到15摄氏度,滴加浓盐酸(22.0kg),滴加完毕后继续控温反应1小时,TLC监测反应原料点消失后关闭搅拌,静置30分钟,分出有机相,水相降温至0摄氏度,用氢氧化钠溶液调至pH值至10左右,25摄氏度控温搅拌2小时,随后降温至0摄氏度,保温3小时,离心,固体用水(3kg)洗涤一次,真空干燥,得到2-{[(6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基}苯甲腈。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150128 |
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |