CN105085475B

CN105085475B - 一种合成阿格列汀中间体的方法

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Publication number: CN105085475B
Application number: CN201410193588.7A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: SHANGHAI SYNCORES TECHNOLOGIES Inc
Current assignee: SHANGHAI SYNCORES TECHNOLOGIES Inc
Priority date: 2014-05-09
Filing date: 2014-05-09
Publication date: 2019-05-21
Anticipated expiration: 2034-05-09
Also published as: CN105085475A

Abstract

本发明提供了一种合成中间体V的方法，包括：(a)使化合物I与化合物II在碱性条件下在溶剂中加热反应得到中间体III；(b)中间体III在碱性条件下与化合物IV在溶剂中反应得到中间体V。该中间体V可用于合成阿格列汀。

Description

一种合成阿格列汀中间体的方法

技术领域：

本发明涉及合成适用于生产二肽基肽酶抑制剂阿格列汀的中间体的方法。

背景技术：

糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合征。目前，糖尿病的治疗主要是饮食控制配合降糖药物或者胰岛素补充相结合。II型糖尿病患者不能正常地分泌或者应答调节血糖的胰岛素，长时间高血糖会增加患者发生严重综合症的风险，包括心脏病、神经和肾损伤等。目前临床上常用的口服降血糖药物主要包括双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类以及α-糖苷酶抑制药等。二肽基肽酶IV(DPP-IV)是体内、外主要促使胰高血糖素样肽-1(GLP-1)降解、失活的关建酶之一。

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin Benzoate)，化学名称为(R)-2-[(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-苯腈苯甲酸，其化学结构如下：

苯甲酸阿格列汀是日本武田制药有限公司研发的一种高度选择的DPP-IV抑制剂，能通过提高机体内GLP-1的血浆浓度来促进与糖浓度有关的胰岛素的分泌。2010年4月获得日本厚生劳动省的上市批准。临床表明该药耐受性良好，不良反应轻微。

CN102361557公开了一种阿格列汀及其衍生物的制备方法，以1-(2-氰基苄基)-3-甲基脲为原料，通过与氰基乙酸反应，再在氢氧化钠溶液中水解制得中间体2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-嘧啶-1-甲基)-苯腈，然后与(R)-3-Boc-氨基哌啶盐酸盐反应，再脱保护并与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀。其合成路线一如下：

专利CN102942556A中公开了另一种制备苯甲酸阿格列汀的工艺路线，以6-氯-3-甲基尿嘧啶为原料，与2-氰基溴苄反应得到中间体2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-1(2H)-嘧啶-1-基甲基)-苯腈，再与(R)-3-叔丁氧羰基-氨基哌啶反应得到叔丁氧羰基保护的化合物，并选用对甲苯磺酸脱去Boc，最后与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀。其合成路线二如下：

路线一中使用具有急性毒性的氰基乙酸，而且与(R)-3-Boc-氨基哌啶的偶联反应后处理比较麻烦，要经过萃取操作；路线二中第一步使用沸点较高的甲苯，第二步使用乙醇，不同的溶剂体系也给工业化带来了一定的负担。因此仍需找到试剂安全易得、后处理简单、溶剂体系更单一，更适合工业化生产的制备阿格列汀的方法。

发明内容：

本发明的目的是提供一种新的合成阿格列汀中间体V的方法，特别是合成中间体Va的方法：

中间体V及Va中：R₂为氨基保护基，可选自：叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄氧羰基、乙酰基或三氟乙酰基；R₂优选叔丁氧羰基。

合成中间体V的方法，包括：

(a)使化合物I与化合物II在碱性条件下在溶剂中加热反应得到中间体III，

(b)中间体III在碱性条件下与化合物IV在溶剂中加热反应得到中间体V，

合成中间体Va的方法，包括：

(a)使化合物I与化合物IIa在碱性条件下在溶剂中加热反应得到中间体IIIa，

(b)中间体IIIa在碱性条件下与化合物IV在溶剂中加热反应得到化合物Va，

上述各式中取代基定义如下：

化合物I中，R₁选自卤素，优选为氯；

中间体IV中，L为离去基团，优选为溴；

中间体II，IIa，III，IIIa，V，Va中，R₂为氨基保护基，优选为叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)或三氟乙酰基(Tfa)。

中间体V及Va的制备过程中，步骤(a)的反应条件如下：

步骤(a)中的碱选自：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺。

步骤(a)中的碱与化合物I的摩尔比为1～5:1，优选为1～3:1。

步骤(a)中溶剂是极性溶剂，所述极性溶剂选自乙腈、乙醇或异丙醇。

步骤(a)中加热温度优选在70～90℃。

中间体V及Va的制备过程中，步骤(b)的反应条件如下：

步骤(b)中的碱是碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。

步骤(b)中的碱与式III或IIIa的摩尔比为1～5:1，优选为1～3:1。

本发明的另一方面提到了如下所示的化合物III，特别是化合物IIIa：

III与IIIa中，R₂为叔丁氧羰基(Boc)、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)或三氟乙酰基(Tfa)。

具体实施方式

实施例1

实施例1-1

将6-氯-3-甲基尿嘧啶(30.2g，0.19mol)和(R)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(37.4g，0.19mol)加入到500ml反应瓶中，加入乙腈180ml，N,N-二异丙基乙胺36.0g(0.28mol)，搅拌并升温至78～82℃，反应10小时。停止加热，冷却至15～25℃，减压过滤，滤饼用乙腈100ml淋洗后抽干，得到类白色固体55.1g，收率：90.8％。¹HNMR(DMSO)δ：10.57(br,1H)，6.87(d,1H)，4.79(s,1H)，3.59(dd,1H)，3.02(s,3H)，2.84～2.69(br,2H)，1.76～1.63(br,2H)，1.57～1.41(br,2H)，1.36(s,9H)；1.22～1.25(br,2H)；MS⁺＝325.2。

实施例1-2～1-12

参考实施例1-1，改变取代基R₂、碱、溶剂以及碱和I的摩尔比，收率结果如表1所示：

表1

实施例1-17

参考实施例1-1，制备外消旋的式III化合物：

将6-氯-3-甲基尿嘧啶(3.0g，19mmol)和(rac)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(3.7g，19mmol)加入到100ml反应瓶中，加入乙腈18ml，N,N-二异丙基乙胺3.6g(28mmol)，搅拌并升温至78～82℃，反应10小时。停止加热，冷却至15～25℃，减压过滤，滤饼用乙腈10ml淋洗后抽干，得到类白色固体4.5g，收率：73.0％；MS⁺＝325.2。

实施例2

实施例2-1

将(R)-1-(1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(6.49g，20.0mmol)和2-氰基溴苄(3.90g，20.0mmol)加入到100ml反应瓶中，加入乙腈39ml，N,N-二异丙基乙胺5.2g(40.3mmol)，搅拌并升温至78～82℃，反应5小时。停止加热，冷却至15～25℃，减压过滤，滤饼用乙腈10ml淋洗后抽干，烘干得到类白色固体7.37g，收率：83.5％。¹HNMR(DMSO)δ:10.73(s,1H)，7.70(d,1H)，7.51(dd,1H)，7.30(dd,1H)，7.18(d,1H)，6.75(d,1H)，3.76(s,2H)，3.14-3.12(br,2H)，3.06(s,3H)，3.01-2.98(br,2H)，2.79～2.56(br,2H)，1.70～1.54(br,2H)，1.48～1.37(br,1H)，1.29(s,9H)；MS⁺＝440.2。

实施例2-2～2-11

参考实施例2-1，改变取代基R₂、碱的种类以及碱与IIIa的摩尔比，收率结果如表2所示：

表2

实施例

R2基团

L基团

碱

溶剂

碱：式Ia(摩尔比)

收率(％)

2-1

Boc

Br

DIEA

乙腈

2:1

83.5

2-2

Cbz

Br

DIEA

乙腈

2:1

78.5

2-3

Fmoc

Br

DIEA

乙腈

2:1

60.8

2-4

Ac

Br

DIEA

乙腈

2:1

73.1

2-5

Tfa

Br

DIEA

乙腈

2:1

67.3

2-6

Boc

Br

K2CO3

乙腈

2:1

73.1

2-7

Boc

Br

Na2CO3

乙腈

2:1

70.8

2-8

Boc

Br

NaHCO3

乙腈

2:1

62.6

2-9

Boc

Br

Et3N

乙腈

2:1

66.4

2-10

Boc

Br

DIEA

乙腈

1:1

80.2

2-11

Boc

Br

DIEA

乙腈

5:1

84.5

实施例2-12

将(rac)-1-(1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-3-叔丁氧羰基氨基哌啶(3.0g，9.25mmol)和2-氰基溴苄(1.81g，9.25mmol)加入到100ml反应瓶中，加入乙腈18ml，N,N-二异丙基乙胺2.39g(18.5mmol)，搅拌并升温至78～82℃，反应5小时。停止加热，冷却至15～25℃，减压过滤，滤饼用乙腈5ml淋洗后抽干，烘干得到类白色固体3.3g，收率：81.2％；MS⁺＝440.2。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一种合成中间体V的方法，包括：

(b)中间体III在碱性条件下与化合物IV在溶剂中反应得到中间体V，

所述步骤(a)和步骤(b)采用的溶剂均为乙腈；

所述R₁为氯、R₂为叔丁氧羰基，步骤(a)的碱为N,N-二异丙基乙胺，步骤(a)中碱与化合物I的摩尔比为1～5:1；

所述L为溴，步骤(b)的碱为N,N-二异丙基乙胺，步骤(b)中碱与式III的摩尔比为1～5:1。

2.根据权利要求1所述的方法，包括：

(b)中间体IIIa在碱性条件下与化合物IV在溶剂中反应得到化合物Va，

所述步骤(a)和步骤(b)采用的溶剂均为乙腈。

3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中的碱与化合物I的摩尔比为1～3:1。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中的碱与式III的摩尔比为1～3:1。

5.下式化合物III：

其中R₂是叔丁氧羰基。

6.下式化合物IIIa：

其中R₂是叔丁氧羰基。