CN103145663B - (s)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物，其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及(S)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GPR40/FFA1激动剂的用途，具体提供通式（I）所示(S)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物、其药学上可接受的盐或前药。该类化合物为GPR40/FFAR1受体的激动剂，此外还对GPR40介导的许多疾病尤其是糖尿病等有较好的防治作用。因此，通式（I）的化合物有望开发成为新型的治疗糖尿病及相关疾病的药物。本发明还提供了该类化合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的(S)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合以及其作为治疗剂特别是作为GPR40/FFA1激动剂的用途。
背景技术
糖尿病是一种遗传因素和环境因素长期共同作用所导致的慢性、全身性、代谢性疾病，由糖尿病而引起的长期慢性高血糖常导致各种脏器，尤其是眼、肾、神经及心血管的长期损害、功能不全和衰竭。糖尿病已经成为继肿瘤、心血管疾病之后第三大严重威胁人类健康的慢性非传染性疾病，是一个日益严重的公共卫生问题。世界卫生组织（WHO）最新公布的权威数据显示，今年来全球糖尿病发病率增长迅速。患病人数已经超过1.77亿，预计到2025年将达到3.7亿。而在中国，形势更加严重，截止2003年，中国已经成为继印度之后的糖尿病第二大国，拥有2380万糖尿病患者，预计到2030年患病人数将持续增长从而突破4320万。
以胰岛素抵抗为主、伴胰岛素分泌相对不足，或以胰岛素分泌不足为主伴或不伴胰岛素抵抗为病理特征的2型糖尿病占据整个糖尿病患者群体的90％以上。胰岛素是胰岛β细胞分泌的一种激素，它的主要生理功能是调节糖的代谢。它能促进糖在人体组织中的利用，使葡萄糖转化成糖原和脂肪并抑制糖的异生。胰岛素还能调节脂肪和蛋白质的代谢，所以它是人体内非常重要的一种生物活性物质。糖尿病的产生病理原因就是因体内胰岛素分泌不足或作用障碍(胰岛素抵抗），从而引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，影响正常生理活动。目前临床上治疗糖尿病的药物有很多种，对应的作用靶点也各不相同。主要有如下几类：（一）磺酰脲类药物抗糖尿病的作用机制是关闭ATP依赖性K＋通道，打开电压依赖型Ca2＋通道，引起细胞外的钙离子内流，从而刺激胰岛素分泌；（二）淀粉不溶素等药物为α－葡萄糖苷酶抑制剂，它可影响人体对碳水化合物的吸收，控制血糖水平；（三）PPARγ激动剂如罗格列酮是一种胰岛素增敏剂，主要的功能是提高糖尿病患者体内组织对胰岛素的敏感性；（四）胰岛素的类似物如利拉鲁肽；（五）DPPIV（二肽基肽酶VI）抑制剂，提高胰岛素的稳定性等等。但是这些不同作用靶点的药物还是不能满足糖尿病治疗的需求，因此寻找新的靶点，发现具有全新作用机制的新型药物，或者开发当前药物的替代品，对于糖尿病的治疗具有非常重要的意义。
G－蛋白偶联受体（GPCR）是药物开发史上最有价值的受体药物靶标，涉及到目前市场上约60％的处方药物，覆盖了大多数医疗领域。GTP结合蛋白偶联受体40（G－ProteinCouplingReceptor40,GPR40）【又名自由脂肪酸受体1（FreeFattyAcidReceptor1,FFAR1）】，优先在胰岛素β细胞中表达。GPR40/FFAR1的内源性配体为C12-C16的链饱和脂肪酸和C18或C20的不饱和脂肪酸，比如油酸和亚油酸。GPR40/FFAR1受体被激活后，会促进磷脂酶C介导的磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸脂的水解过程。磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸脂水解成甘油二酯和三磷酸肌醇，进一步激活蛋白激酶C，从而使Ca2＋从内质网转移到细胞内。这种由于GPR40/FFA1受体被激活而产生的高细胞内Ca2+浓度会放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）。GPR40/FFA1激动剂作为新一代胰岛素分泌剂，具有如下一些优点：其一，药效强，见效快。因为激动剂可以直接增加胰岛β细胞的Ca2+浓度，所以能很高效快速的降低餐后或空腹血糖浓度；其二，给药更方便。因为GPR40/FFA1激动剂促胰岛素作用与血液中葡萄糖浓度相关，能大大的降低低血糖症的发生概率，所以可以开发成一种长效药物，减少给药的次数；其三，安全性更高。因为GPR40/FFA1受体主要在胰腺β-细胞高度表达，所以药物能高选择性的作用胰岛组织，减少对其他组织的副作用。综上所述，GPR40/FFAR1是一类有成药潜力的促胰岛素分泌型抗糖尿病药物作用靶标。
现有的技术已经公开了一些2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物作为GPR40/FFA1激动剂，文献报道此类化合物具有促胰岛β细胞胰岛素分泌活性，能降低血液中血糖浓度。例如，（1）专利WO2010143733公开了如下图所示的结构通式：
（2）专利WO2005087710公开了如下图所示的结构通式：
（3）专利WO2008/001931公开了如下图所示的结构通式：
然而，管已经有若干的苯并杂环取代的乙酸衍生物类GPR40/FFA1激动剂被公开，但仍然需要安全、药代动力学及药效等性质得到改善的GPR40/FFA1激动剂。
本发明目的就在于提供一种结构新颖，药效更好，更安全的GPR40/FFA1激动剂类药物，作为一种促胰岛素分泌剂，可以预防和治疗糖尿病以及与之相关的疾病。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明提供了一种通式（I）所示的(S)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物及其药学上可接受的盐：
其中：
L选自-ZCH(R3)-或-CH(R3)Z-，其中Z选自-O-、-NH-或-CH2-；
X选自-CH2-、-O-、-S-、-NH-；
Y选自-(CH2)n-,其中n为1-8的任意数字，且1－2个碳原子可以选择性的被N(R3),O和S等杂原子或基团代替；
R1选自5－7元杂环基、-S(O)2R4、-NR4S(O2)R4、-S(O)2NR4R5、-NR4R5、-C(O)OR4、-C(O)R4或-C(O)NR4R5；
R2选自氢、卤素；且R2可连接在苯环任意位置；
R3、R4和R5各自独立的选自氢、C1-C3直链或支链烃基。
作为本发明的优选方案，通式（I）所示的(S)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物及其药学上可接受的盐：其特征在于，L选自-ZCH(R3)-，Z选自-O-或-NH-；该衍生物可以表达为通式（IIA）：
作为本发明的优选方案，通式（I）所示的(S)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸衍生物及其药学上可接受的盐：其特征在于，L选自-CH(R3)Z-，Z选自-O-或-NH-；该衍生物可以表达为通式（IIB）：
本发明的典型化合物包括但不限于：
及其药学上可接受的盐。
进一步，本发明提供一种通式（IA）所示的化合物，其作为制备通式（I）化合物的中间体，其中：
X选自-CH2-、-O-、-S-、-NH-；
Y选自-(CH2)n-,其中n为1-8的任意数字，且1－2个碳原子可以选择性的被N(R3),O和S等杂原子或基团代替；
R1选自5－7元杂环基、-S(O)2R4、-NR4S(O2)R4、-S(O)2NR4R5、-NR4R5、-C(O)OR4、-C(O)R4或-C(O)NR4R5；
R6选自-OH、-NH2、-CH(R3)OH、-CH(R3)Br；
R3、R4和R5各自独立的选自氢、C1-C3直链或支链烃基。
通式（IA）的典型化合物包括，但不限于：
进一步，本发明提供一种通式（IB）所示的化合物，其作为制备通式（I）化合物的中间体，其中：
R2选自氢、卤素；且R2可连接在苯环任意位置；
R7选自-OH、-NH2、-CH(R3)OH、-CH(R3)Br；
R3选自氢、C1-C3直链或支链烃基。
通式（IB）的典型化合物包括，但不限于：
本发明的另一个方面涉及预防或治疗的药物组合物，所述药物组合物含有一种或多种预防或治疗有效量的式（I）所示(S)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸类化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体，此组合物可用于体内治疗并具有生物相溶性。
所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。
本发明的药物组合物可以用于预防或治疗糖尿病等相关疾病。
本发明涉及的可以用于预防或治疗的糖尿病等相关疾病的药物组合物是指包括一种或多种有效剂量的本发明式（I）化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受载体。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钠、硫化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡啶烷酮、纤维素物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜂蜡和羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以选择下面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠用药、鼻腔用药、颊部用药、非肠道用药如皮下、静脉、肌肉、腹腔内、心室内、胸腔内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中治疗许多疾病例如糖尿病、乳腺癌和某些神经类疾病等优先口服或肌肉注射、腹膜内或静脉内的给药方式。
本发明的一个优选方式中，所述药物组合物为片剂、胶囊、粉末、糖浆、溶液状、悬浮液或气雾剂。
发明的另一个优选方式中，所述药物组合物为单位剂型，每剂包含0.05mg－500mg的式（I）所示(S)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐。
在上述药物组合物中，一种或多种有效量的式（I）所示(S)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐占所述药物组合物总重量的0.001－99.9％。
本发明的一个优选方式中，一种或多种有效量的式（I）所示(S)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐占所述药物组合物总重量的0.001－99.9％，更优选占总重量的0.1－90％。
一种制备药物组合物的方法，其特征在于，包括：将一种或多种有效量的式（I）所示(S)-2-(2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸类衍生物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体混合，从而制成药物组合物。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速度、病症的严重程度以及诊断医师的主观判断。建议剂量如为开始每日5mg－10mg/kg，维持量可以减至每日3mg/kg。胶囊剂：0.25g/粒。注射液0.25g/5mL。口服溶液：5g/50mL。
进一步，本发明提供一种通式（I）化合物的制备方法，该方法包括：
通式（IA）化合物与通式（IB）化合物反应，得到通式（I）化合物。其中：
L选自-ZCH(R3)-或-CH(R3)Z-，其中Z选自-O-、-NH-或-CH2-；
X选自-CH2-、-O-、-S-、-NH-；
Y选自-(CH2)n-,其中n为1-8的任意数字，且1－2个碳原子可以选择性的被N(R3),O和S等杂原子或基团代替；
R1选自5－7元杂环基、-S(O)2R4、-NR4S(O2)R4、-S(O)2NR4R5、-NR4R5、-C(O)OR4、-C(O)R4或-C(O)NR4R5；
R2选自氢、卤素；且R2可连接在苯环任意位置；
R3、R4和R5各自独立的选自氢、C1-C3直链或支链烃基；
R6和R7各自独立选自-OH、-NH2、-CH(R3)OH、-CH(R3)Br。
方法一：
当中间体（IA）的R6选自-OH、-CH(R3)OH和中间体（IB）的R7选自-OH、-CH(R3)OH时，通过两步得到目标产物（I）。
第一步：应用文献（Synthesis,1981,pages1-27）报道的Mitsunobu反应方法来缩合两个片段,得到目标产物的前体。缩合试剂：偶氮二羰基化合物（例如，偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙基酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶）和有机磷（例如，三苯基磷、三正丁基磷）。反应溶剂：没有特别限制，可以是醚（比如，乙醚、二异丙基醚、二苯基醚、四氢呋喃、1，4－二氧六环和1，2－二甲氧基乙烷等）；芳香烃类（比如，苯和甲苯等）；饱和烃类（比如，环己烷、正己烷等）；酰胺类（二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺等）；卤代烃类（比如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等）；腈类（比如，乙腈、丙腈等）；酮类（比如，丙酮、乙基甲基酮等）；亚砜类（二甲基亚砜等）；优选包含某些上述溶剂的混合溶剂。反应温度从－20℃至200℃，优选0℃到100℃。反应时间从5分钟至100小时不等，优选30分钟至72小时。反应物用量：中间体（IA）可以是0.2至5个当量于中间体（IB）用量；缩合剂组合为1到5个当量于中间体（IB）用量。
第二步：在碱性和/或酸性条件下去除保护基团。碱性条件由有机碱或无机碱提供，无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯等。酸性条件由有机酸或无机酸提供，无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸等。反应溶剂：没有特别限制，可以是醚（比如，乙醚、二异丙基醚、二苯基醚、四氢呋喃、1，4－二氧六环和1，2－二甲氧基乙烷等）；芳香烃类（比如，苯和甲苯等）；饱和烃类（比如，环己烷、正己烷等）；酰胺类（二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺等）；卤代烃类（比如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等）；腈类（比如，乙腈、丙腈等）；酮类（比如，丙酮、乙基甲基酮等）；亚砜类（二甲基亚砜等）；醇类（比如，甲醇、乙醇、异丙醇等）和水；优选包含某些上述溶剂的混合溶剂。反应温度从－20℃至200℃，优选0℃到100℃。反应时间从5分钟至100小时不等，优选30分钟至72小时。反应物用量：酸或碱的可以是0.1至100个当量于（I）的前体的用量，优选1至50个当量于（I）的前体的用量。
方法二：
当中间体（IA）的R6选自-NH2而同时中间体（IB）的R7选自-CH(R3)Br；或者当中间体（IB）的R6选自-NH2而同时中间体（IA）的R7选自-CH(R3)Br时，通过两步得到目标产物（I）。
第一步：碱性条件下N烷基基化反应来缩合两个片段,得到目标产物的前体。碱性条件由有机碱或无机碱提供，无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯、钠氢等；有机碱选自二异丙基乙胺、吡啶、三乙胺、六氢吡啶、N-甲基哌嗪、4-二甲氨基吡啶等。反应溶剂选自醚类（比如，乙醚、二异丙基醚、二苯基醚、四氢呋喃、1，4－二氧六环和1，2－二甲氧基乙烷等）；芳香烃类（比如，苯和甲苯等）；饱和烃类（比如，环己烷、正己烷等）；酰胺类（二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺等）；卤代烃类（比如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等）；优选包含某些上述溶剂的混合溶剂。反应温度从－20℃至200℃，优选0℃到100℃。反应时间从5分钟至100小时不等，优选30分钟至72小时。反应物用量：中间体（IA）可以是0.2至5个当量于中间体（IB）用量；缩合剂组合为1到5个当量于中间体（IB）用量。
第二步：在碱性和/或酸性条件下去除保护基团。碱性条件由有机碱或无机碱提供，无机碱选自氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯等。酸性条件由有机酸或无机酸提供，无机酸选自盐酸、硫酸、磷酸等。反应溶剂：没有特别限制，可以是醚（比如，乙醚、二异丙基醚、二苯基醚、四氢呋喃、1，4－二氧六环和1，2－二甲氧基乙烷等）；芳香烃类（比如，苯和甲苯等）；饱和烃类（比如，环己烷、正己烷等）；酰胺类（二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺等）；卤代烃类（比如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等）；腈类（比如，乙腈、丙腈等）；酮类（比如，丙酮、乙基甲基酮等）；亚砜类（二甲基亚砜等）；醇类（比如，甲醇、乙醇、异丙醇等）以及水；优选包含某些上述溶剂的混合溶剂。反应温度从－20℃至200℃，优选0℃到100℃。反应时间从5分钟至100小时不等，优选30分钟至72小时。反应物用量：酸或碱的可以是0.1至100个当量于（I）的前体的用量，优选1至50个当量于（I）的前体的用量。
发明的详细说明
除非有其他陈述，否则下面用在专利说明书和权利要求书中的术语具有下列含义。“烷基”指饱和的脂肪烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2－丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如例如甲基、乙基、丙基、2－丙基、正丁基、异丁基和叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以为一个或多个，独立地选自烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代烷基).例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。所述烷氧基上的烷基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自烷氧基、烯基、炔基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、双环烷基、双杂环基、－S(O)2R3、-S(O)ONR3R4、-CONR3R4、-NR3R4、-COR3、羧酸或羧酸酯。
“羟基”指－OH；
“卤素”指氟、氯、溴或碘；
“氨基”指－NH2；
“氰基”指－CN；
“硝基”指－NO2；
“羰基”指-C(=O)-；
“羧酸”指-C(=O)OH；
“羧酸酯”指-C(=O)O-；
“三氟甲基”指-CF3；
“可连接在苯环任意位置”表示取代基可以取代在苯并呋喃基苯环上的三个任意位置；
“烃链”指-(烷烃)-；
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其药学上可用的盐与其他组分的混合物，其他组分是指例如药学上可用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
附图说明
图1为T00－T05的体外活性测试结果
图2为T07－T13的体外活性测试结果
具体实施方式
以下结合实施例以进一步阐明本发明，并非为了限制本发明的范围。
第一部分：化学合成实施例
实施例中的所有参数以及相关说明，除另有说明外，都是以质量为说明依据的。下述制备例中核磁共振谱图由BrukerUltraShield-300型核磁共振仪测定，TMS为内标，溶剂为CDCl3或CD3OD；化学位移为ppm；质谱由MAT－711型质谱仪测定；柱层析用硅胶200－300目，青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析预制板；石油醚沸程为60至90℃。
本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法合成。
以下陈述中“浓缩”（若未特别指出操作方法）指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；“干燥”（若未特别指出操作方法）指用恒温干燥箱在30至80℃将制备化合物烘干。“氩气氛或氮气氛”是指将氩气或氮气接入反应体系；“氢气氛”是指将氢气接入反应体系；“氢化反应”指把通过氢气进行的加氢反应；“氩气或氮气保护”指把反应体系抽真空后，冲入氩气或氮气；“室温”指20℃－30℃。
实施例中的反应进程采用薄层色谱法（TLC）进行监测，反应所使用的展开剂体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系；B：正己烷和乙酸乙酯体系；C：石油醚和乙酸乙酯体系；D：石油醚和丙酮体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。采用紫外灯、高锰酸钾水溶液氧化、磷钼酸甲醇溶液烘烤等方法显色。
柱层析的洗脱溶剂体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系；B：正己烷和乙酸乙酯体系；C：二氯甲烷和丙酮体；D：正己烷和丙酮体系。容剂的体积比可以根据化合物的极性不同而进行调节；也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
部分已知中间体的制备
本发明实施例说明中应用到的一些关键中间体的制备过程如下：
YZ-1的制备
称取3-甲硫基丙醇（5.3g，50mmol），三乙胺（13.9mL，100mmol），DMAP(1.2g，10mmol)，溶解于150mL二氯甲烷中，分批加入对甲笨磺酰氯（14.3g，75mmol），室温下搅拌3小时，直到用高锰酸钾水溶液氧化显色，醇全部反应完全。于反应体系中加入150mL二氯甲烷稀释，依次用1N盐酸水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品（11.27g）直接投下一步反应。上一步所得产品（11.27g，38.5mmol）溶于100mL二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃，搅拌。另外把77％mCPBA（17.3g，77.1mmol）溶于100mL二氯甲烷中，用滴液漏斗滴加到反应体系中，滴加完毕后自然升至室温，再继续搅拌2小时，直到原料反应完全。抽虑漏斗过滤，去除固体，所得二氯甲烷溶液，依次用1N盐酸水溶液、水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品，快速柱层析纯化(50％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物YZ-1（12.0g），两步收率82％。
YZ-2的制备
称取4－溴－3，5二甲基苯酚（2.5g，12.5mmol），3－羰基苯硼酸（2.0g，13.6mmol），碳酸钾（5.2g，37.5mmol），四（三苯基磷）钯（722mg，0.65mmol），溶解于65mL乙醇和甲苯（1：3）的混合溶剂中，氮气保护，反应体系在80℃油浴中搅拌20小时，直到原料4－溴－3，5二甲基苯酚反应完全。于反应体系中加入150mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(10％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物YZ-2（2.75g），收率97％。
YZ-3的制备
称取YZ-2（2.26g，10mmol），YZ-1（3.51g，12mmol），碳酸钾（1.8g，13mmol），溶解于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，反应体系在90℃油浴中搅拌24小时，直到原料YZ-2反应完全。于反应体系中加入150mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(30％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物YZ-3（3.05g），收率88％。
YZ-4的制备
称取YZ-3（2.0g，5.77mmol）溶解于24mL甲醇和四氢呋喃（1：2）混合溶剂中，分批次加入NaBH4（240mg，6.35mmol），室温下搅拌约4小时，直到原料YZ-3反应完全。于反应体系中加入100mL水稀释，100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(50％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物YZ-4（2.0g），收率99％。
YZ-5的制备
称取4－氯乙酰乙酸乙酯（8.2g，50mmol）溶于20mL浓硫酸中，冰水浴冷却至0℃，于反应体系中分批次加入间苯二酚（5.5g，50mmol），然后自然升至室温，再继续搅拌2小时，直到原料反应完全。把反应液倒入200mL冰水混合液中，大量固体析出，过滤，所得固体用水洗多次，干燥，所得粗品无需进一步纯化直接用于下一步反应。把上一步所得粗品溶解于400mL1M的NaOH水溶液中，加热回流2小时。反应液冷却至室温，水溶液用乙酸乙酯洗2次，保留水相，浓硫酸酸化，200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到产物YZ-5（6.3g），两步总收率67％。
YZ-6的制备
称取双（1，5-（环辛二烯）三氟甲磺酸铑（94mg，0.2mmol），(-)-1,1-双((2S,4S)-2,4-二乙基膦)二茂铁（88mg，0.2mmol），溶于30mL甲醇中，氩气保护下室温搅拌15分钟。另称取YZ-5（4g，21mmol）和MeONa（540mg，10mmol）溶于70mL甲醇中，氩气保护下室温搅拌。把先配置好的催化剂甲醇溶液加入到反应物溶液中，0.7MPa氢气压力下，室温搅拌2小时，直到反应物反应完全。浓缩过滤所得滤液为还原产物，把此粗品溶解于100mL甲醇中，加入10mL浓硫酸回流约4小时，直至反应物反应完全。冷却至室温，浓缩，溶解于200mL乙酸乙酯，依次用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(20％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物YZ-6（3.9g），两步总收率89％，ee值91.8％。
YZ-7的制备
称取2-溴-1,3,5-三甲基苯（5.0g，25mmol）溶于40mL醋酸、40mL醋酐和6mL浓硫酸混合溶剂中，冰水浴冷却至0℃，于反应体系中分批次加入CrO3（6.75g，67.5mmol），保持0℃继续搅拌2小时，直到原料反应完全。把反应液倒入500mL冰水混合液中，大量固体析出，300mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品无需进一步纯化直接用于下一步反应。把上一步所得粗品溶剂解在400mL四氢呋喃中，于反应体系中分批次加入LiAlH4（2.56g，67.5mmol），室温下继续搅拌5小时，直到原料反应完全，小心加入200mL水淬灭反应，200mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗产物，快速柱层析纯化(10％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物YZ-7（2.0g），两步总收率37％。
实施例1
T00的制备
第一步
1a的制备
称取YZ-7（860mg，4.0mmol），PPh3(1.15g，4.4mmol)，溶解于40mL二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃，于反应体系中加入CBr4（1.46g，4.4mmol），自然升至室温，继续搅拌2小时，直到原料反应完全。加入100mL二氯甲烷稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗产物，快速柱层析纯化(2％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物1a（1.1g），收率99％。
第二步
1b的制备
称取2－甲磺酰基乙胺（288mg，2.34mmol）溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺中，分批加入60％NaH（187mg，4.68mmol），室温搅拌0.5小时，然后于反应体系中加入1a（650mg，2.34mmol），反应体系在50℃油浴中搅拌约20小时，直到原料反应完全。于反应体系中加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，每次100mL乙酸乙酯共萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(2％甲醇/二氯甲烷)，得到产物1b（260mg），收率35％。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.02(s,2H),3.71(s,2H),3.18-3.10(m,4H),2.99(s,3H),2.40(s,6H),1.07(br,1H).
第三步
1c的制备
称取1b（273mg，0.85mmol），Et3N(0.18mL，1.28mmol)，溶解于5mL二氯甲烷中，加入(Boc)2O（279mg，1.28mmol），室温下继续搅拌2小时，直到原料反应完全。加入100mL二氯甲烷稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗产物，快速柱层析纯化(50％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物1c（330mg），收率92％。
第四步
1d的制备
称取1c（330mg，0.78mmol），3－羰基苯硼酸（176mg，1.18mmol），碳酸钾（323mg，2.32mmol），四（三苯基磷）钯（90mg，0.08mmol），溶解于20mL乙醇和甲苯（1：3）的混合溶剂中，氮气保护，反应体系在80℃油浴中搅拌20小时，直到原料1c反应完全。于反应体系中加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(50％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物1d（320mg），收率92％。1HNMR(300MHz,CDCl3):10.05(s,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.66-7.58(m,2H),7.41(d,J=7.5Hz,1H),6.98(s,2H),4.47(s,2H),3.67(t,J=6.8Hz,2H),3.30(br,2H),2.94(s,3H),2.00(s,6H),1.53(s,9H)。
第五步
1f的制备
以1d为起始原料，依据制备YZ-4相同的操作方法得到产物1f。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.41-7.35(m,2H),7.13(s,1H),7.06(d,J=7.3Hz,1H),6.97(s,2H),4.74(s,2H),4.47(s,2H),3.67(t,J=6.8Hz,2H),3.29(br,2H),2.94(s,3H),2.02(s,6H),1.53(s,9H)。
第六步
T00的制备
称取1f（224mg，0.5mmol），三苯基磷（197mg，0.75mmol）和40％的偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液（0.34mL，0.75mmol）溶解于5mL干燥四氢呋喃中，室温搅拌0.5小时，然后加入YZ-6（100mg，0.5mmol），继续搅拌20小时。于反应体系中加入100mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵水溶液、蒸馏水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到缩合产物，无需进一步纯化，直接用于下一步反应。上一步反应所得产物溶于10mL二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃，加入4M盐酸1，4－二氧六环溶液（1.25mL,5mmol），保持0℃继续搅拌10小时至原料反应完全。减压蒸干溶剂，得残留物为去保护后产物。把此残留物溶解于10mL甲醇和1mL水的混合溶剂中，加入NaOH（400mg，10mmol），室温搅拌10小时至原料反应完全。于反应体系中加入1N盐酸调节PH为3，50mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩，所得浓缩物用制备HPLC纯化，浓缩，冷冻干燥得目标产物T00（90mg），三步总收率34％。HPLC流动相的组成为：起始流动相（60％水与40乙腈）；结束流动相（20％水和80％乙腈）；时间（40分钟）；流速（40mL/min）；所有溶剂都含有0.1％的三氟醋酸。1HNMR(300MHz,CD3OD):7.51-7.43(m,2H),7.25(s,2H),7.14(s,1H),7.10-7.04(m,2H),6.50-6.41(m,2H),5.11(s,2H),4.70(t,J=9.0,6.4Hz,1H),4.26(s,2H),4.23-4.20(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.60(br,4H),3.12(s,3H),2.76-2.67(m,1H),2.56-2.48(m,1H),2.36(s,6H)。
实施例2
T01的制备
第一步
2a的制备
称取4－氯乙酰乙酸乙酯（1.64g，10mmol）溶于10mL浓硫酸中，冰水浴冷却至0℃，于反应体系中分批次加入5-氟间苯二酚（1.28g，10mmol），然后自然升至室温，再继续搅拌2小时，直到原料反应完全。把反应液倒入200mL冰水混合液中，大量固体析出，过滤，所得固体用水洗多次，干燥，所得产品2a。
第二步
2b的制备
把上一步所得产品2a溶解于100mL1M的NaOH水溶液中，加热回流2小时。反应液冷却至室温，水溶液用乙酸乙酯洗2次，保留水相，浓硫酸酸化，100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到羧酸产物，快速柱层析纯化(30％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物2b（1.08g），两步总收率51％。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.44(s,1H),6.67(d,J=1.7Hz,1H),6.47-6.43(m,1H),3.77(s,2H)。
第三步
2c的制备
称取双（1，5-（环辛二烯）三氟甲磺酸铑（14mg，0.03mmol），(-)-1,1-双((2S,4S)-2,4-二乙基膦)二茂铁（13mg，0.03mmol），溶于30mL甲醇中，氩气保护下室温搅拌15分钟。另称取上一步所得羧酸2b（600mg，2.9mmol）和MeONa（81mg，1.5mmol）溶于10mL甲醇中，氩气保护下室温搅拌。把先配置好的催化剂甲醇溶液加入到反应物溶液中，0.7MPa氢气压力下，室温搅拌2小时，直到反应物反应完全。浓缩过滤所得滤液为还原产物，把此粗品溶解于10mL甲醇中，加入1mL浓硫酸回流约4小时，直至反应物反应完全。冷却至室温，浓缩，溶解于50mL乙酸乙酯，依次用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品，快速柱层析纯化(20％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物2c（525mg），两步总收率80％。1HNMR(300MHz,CDCl3):6.21-6.10(m,2H),4.78(t,J=9.1Hz,1H),4.35-4.30(m,1H),4.03-3.88(m,1H),3.71(s,3H),3.00-2.93(m,1H),2.59-2.50(m,1H)。
第四步
T01的制备
称取YZ-4（209mg，0.6mmol），三苯基磷（197mg，0.75mmol）和40％的偶氮二甲酸二乙酯甲苯溶液（0.34mL，0.75mmol）溶解于5mL干燥四氢呋喃中，室温搅拌0.5小时，然后加入2c（113mg，0.5mmol），继续搅拌20小时，直到原料2c反应完全。于反应体系中加入100mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和氯化铵水溶液、蒸馏水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到缩合产物粗品,无需进一步纯化，直接投入下一步反应。上一步反应所得粗产品溶解于10mL甲醇和1mL水的混合溶剂中，加入NaOH（200mg，5.0mmol），室温搅拌10小时至原料反应完全。于反应体系中加入1N盐酸调节PH为3，50mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩，所得浓缩物用制备HPLC纯化，浓缩，冷冻干燥得目标产物T01（102mg），两步总收率38％。HPLC流动相的组成为：起始流动相（60％水与40乙腈）；结束流动相（20％水和80％乙腈）；时间（40分钟）；流速（40mL/min）；所有溶剂都含有0.1％的三氟醋酸。1HNMR(CDCl3,300MHz)7.50-7.30(m,2H),7.18-7.02(m,2H),6.65(s,2H),6.25-6.10(m,2H),5.02-5.00(m,2H),4.78-4.70(m,1H),4.35-4.25(m,1H),4.20-3.75(M,3H),3.70(s,2H),3.25-3.20(m,2H),2.95(s,3H),2.55-2.25(m,2H),1.98(s,6H).
实施例3
T02的制备
第一步
3a的制备
以YZ-7和3－甲氧羰基苯硼酸为起始原料，依据制备YZ-2相同的操作方法得到产物3a。1HNMR(300MHz,CDCl3):8.05(d,J=7.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.15(s,2H),4.68(s,2H),3.92(s,3H),2.02(s,6H)。
第二步
3b的制备
称取3a（320mg，1.2mmol），PPh3(341mg，1.3mmol)，溶解于10mL二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃，于反应体系中加入CBr4（432mg，1.3mmol），自然升至室温，继续搅拌2小时，直到原料反应完全。加入50mL二氯甲烷稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗产物，快速柱层析纯化(10％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物3b（300mg），收率75％。
第三步
3c的制备
上步所得3b（300mg，0.9mmol）和PPh3(262mg，1.0mmol)溶于10mL甲苯中，加热回流20小时，有大量白色固体产生，往反应体系中加入叔丁醇钾(112mg，1.0mmol)，搅拌15分钟，溶液变成红色，随后加入3－甲磺酰基丙醛（200mg，1.5mmol），继续回流15分钟。冷却至室温，加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗产物，快速柱层析纯化(40％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物3c（150mg），收率45％。1HNMR(300MHz,CDCl3):8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.56-7.49(m,1H),7.36(t,J=7.4Hz,1H),7.12(s,2H),6.59-6.50(m,1H),6.26-6.16(m,1H),4.13(dd,J=13.1,7.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.23-3.15(m,2H),3.00(s,3H),2.85-2.77(m,2H),2.01(s,6H)。
第四步
3d的制备
称取3c（150mg，0.4mmol）和Pd/C（30mg）溶于20mL甲醇中，反应体系用氢气置换，在常压氢气条件下，室温搅拌2小时，直到反应物反应完全。过滤，浓缩过滤所得滤液得到还原产物，无需进一步纯化直接用于下一步。把次粗品溶解于10mL干燥四氢呋喃中，然后加入2M的LiBH4溶液（1mL，2.0mmol），室温搅拌约16小时，于反应体系中加入50mL水，每次100mL乙酸乙酯共萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(50％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物3d（122mg），两步总收率87％。
第五步
T02的制备
以3d和YZ-6为起始原料，依据制备实施例T01第四步相同的操作得到产物T02。1HNMR(300MHz,CD3OD):7.48-7.39(m,2H),7.15(s,1H),7.07(t,J=8.2Hz,1H),6.95(s,2H),6.51-6.42(m,2H),5.10(s,2H),4.70(t,J=9.0Hz,1H),4.26-4.21(m,1H),3.78-3.73(m,1H),3.17(t,J=6.8Hz,2H),2.96(s,3H),2.76-2.62(m,3H),2.56-2.48(m,1H),1.96(s,6H),1.90-1.79(m,4H)。
实施例4
T03的制备
第一步
4a的制备
称取4-溴-3,5–二甲基苯酚（1.05g，5mmol）溶于25mL四氢呋喃中，冰水浴冷却至0℃，于反应体系中分批次加入NaH（240mg，6mmol），自然升至室温，继续搅拌0.5小时，然后加入碘甲烷（0.4mL，6mmol），反应体系在60℃油浴中搅拌3小时，直到原料反应完全。小心加入50mL水淬灭反应，每次50mL乙酸乙酯共萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗产物，快速柱层析纯化(1％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物4a（1.06g），收率99％。
第二步
4b的制备
称取上一步所得产物4a（1g，4.6mmol），溶解于干燥20mL四氢呋喃中，冷却至－78℃，加入1.6MLiBu-n（5.2mL，8.3mmol），搅拌15分钟，然后加入2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷（1.88mL，9.2mmol），自然升至室温，继续搅拌2小时，直到原料反应完全。小心加入50mL水淬灭反应，每次50mL乙酸乙酯共萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗产物，快速柱层析纯化(5％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物4b（1.1g），收率91％。1HNMR(300MHz,CDCl3): 6.55(s,2H),3.78(s,3H),2.44(s,6H),1.39(s,12H).
第三步
4c的制备
称取4b（1.4g，5.3mmol），(R)-1-(3-溴苯基)乙醇（710mg，3.5mmol），Pd(dppf)Cl2(128mg，0.18mmol)溶解于30mLN,N-二甲基乙酰胺中，氮气保护，然后再加入碳酸铯溶液（3.4g/10mL水，10.5mmol），反应体系在90℃油浴中搅拌3小时，直到原料(R)-1-(3-溴苯基)乙醇反应完全。于反应体系中加入100mL水稀释，每次100mL乙酸乙酯共萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗产物，快速柱层析纯化(10％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物4c（750mg），收率84％。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.45-7.37(m,2H),7.20(s,1H),7.09(d,J=6.9Hz,1H),6.74(s,2H),4.94(AB,J=12.8,6.4Hz,1H),3.86(s,3H),2.87(br,1H),2.09(s,6H),1.55(d,J=6.1Hz,3H).
第四步
4d的制备
称取4c（500mg，2.1mmol），溶解于20mL二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃，投入1MBBr3二氯甲烷溶液（6.3mL，6.3mmol），自然升至室温，搅拌约6小时，直到原料4c反应完全。于反应体系中加入50mL水稀释，每次100mL乙酸乙酯共萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗产物无需纯化直接用于下一步反应。把上一步所得粗品溶于10mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入YZ-1（844mg，4.2mmol），碳酸钾（870mg，6.3mmol），反应体系在90℃油浴中搅拌24小时，直到原料反应完全。于反应体系中加入150mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(40％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物4d（396mg），两步总收率52％。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.42-7.33(m,2H),7.13(s,1H),7.03(d,J=7.1Hz,1H),6.65(s,2H),4.93(AB,J=12.8,6.4Hz,1H),4.13(t,J=5.7Hz,2H),3.28(t,J=7.5Hz,2H),2.97(s,3H),2.39-2.30(m,2H),2.01(s,6H),1.95(br,1H),1.55(d,J=6.1Hz,3H)。
第五步
T03的制备
以4d和YZ-6为起始原料，依据制备实施例T01第四步相同的操作得到产物T03。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.39-7.29(m,2H),7.08(s,1H),7.03-6.91(m,2H),6.64(s,2H),6.39-6.33(m,2H),5.26(dd,J=12.8,6.4Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.26-4.20(m,1H),4.12(t,J=5.7Hz,2H),3.80-3.70(m,1H),3.27(t,J=7.5Hz,2H),2.97(s,3H),2.79-2.71(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.39-2.30(m,2H),2.06(s,6H),1.64(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例5
T04的制备
第一步
5a的制备
以4b和(S)-1-(3-溴苯基)乙醇为起始原料，依据实施例4第三步相同的操作方法得到产物5a。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.43-7.34(m,2H),7.16(s,1H),7.07(d,J=7.0Hz,1H),6.69(s,2H),4.93(AB,J=12.8,6.7Hz,1H),3.84(s,3H),2.14(br,1H),2.09(s,6H),1.53(d,J=6.4Hz,3H)。
第二步
5b的制备
以5a和YZ-1为起始原料，依据实施例4第四步相同的操作方法得到产物5b。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.43-7.33(m,2H),7.13(s,1H),7.04(d,J=7.0Hz,1H),6.65(s,2H),4.93(AB,J=12.8,6.4Hz,1H),4.13(t,J=5.7Hz,2H),3.28(t,J=7.5Hz,2H),2.97(s,3H),2.40-2.31(m,2H),2.01(s,6H),1.97(br,1H),1.53(d,J=6.1Hz,3H)。
第三步
T04的制备
以5b和YZ-6为起始原料，依据制备实施例T01第四步相同的操作得到产物T04。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.39-7.29(m,2H),7.08(s,1H),7.00-6.91(m,2H),6.61(s,2H),6.39-6.28(m,2H),5.26(dd,J=12.8,6.4Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.26-4.21(m,1H),4.12(t,J=5.7Hz,2H),3.80-3.69(m,1H),3.27(t,J=7.5Hz,2H),2.97(s,3H),2.79-2.71(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.39-2.30(m,2H),1.99(s,6H),1.65(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例6
T05的制备
第一步
6a的制备
称取YZ-2（150mg，0.66mmol）溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺中，加入4-(2-碘代乙基)吗啉（192mg，0.8mmol），碳酸钾（274mg，1.98mmol），反应体系在90℃油浴中搅拌24小时，直到原料反应完全。于反应体系中加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(40％乙酸乙酯/石油醚)，得到烷基化产物6a（155mg），收率69％。1HNMR(300MHz,CDCl3):10.07(s,1H),7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),6.72(s,2H),4.16(t,J=5.6Hz,2H),3.78-3.74(m,4H),2.85(t,J=5.7Hz,2H),2.64-2.57(m,4H),2.01(s,6H)。
第二步
6b的制备
上一步所得产物6a（155mg，0.46mmol）溶解于6mL甲醇和四氢呋喃（1：2）混合溶剂中，加入NaBH4（52mg，1.37mmol），室温下搅拌约4小时，直到原料反应完全。于反应体系中加入50mL水稀释，50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(60％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物6b（145mg），收率92％。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.42(t,J=7.4Hz,1H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.69(s,2H),4.75(s,2H),4.17(t,J=5.6Hz,2H),3.78(t,J=4.6Hz,4H),2.86(t,J=5.6Hz,2H),2.65(br,4H),2.02(s,6H)。
第三步
T05的制备
以6b和YZ-6为起始原料，依据制备实施例T01第四步相同的操作得到产物T05。1HNMR(300MHz,CD3OD):7.46-7.38(m,2H),7.11(s,1H),7.08-7.01(m,2H),6.77(s,2H),6.49-6.40(m,2H),5.08(s,2H),4.69(t,J=9.0Hz,1H),4.39(t,J=4.7Hz,2H),4.24-4.19(m,1H),4.10(br,2H),3.90(br,H),3.79-3.69(m,1H),4.64(t,J=4.9Hz,2H),3.58(br,2H),3.37(s,2H),2.74-2.67(m,1H),2.55-2.46(m,1H),1.96(s,6H)。
实施例7
T07的制备
第一步
7a的制备
称取2－甲磺酰基乙醇（372mg，3.0mmol）溶于干燥15mL四氢呋喃中，分批加入60％NaH（360mg，9.0mmol），室温搅拌0.5小时，然后于反应体系中加入1a（834mg，2.34mmol）和催化量TBAI，反应体系在50℃油浴中搅拌约20小时，直到原料反应完全。于反应体系中加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，每次100mL乙酸乙酯共萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(40％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物7a（404mg），收率42％。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.04(s,2H),4.46(s,2H),3.92(t,J=5.3Hz,2H),3.92(t,J=5.3Hz,2H),3.25(t,J=5.3Hz,2H),3.00(s,3H),2.42(s,6H)。
第二步
7b的制备
称取7a（335mg，1.0mmol），3－羰基苯硼酸（225mg，1.5mmol），碳酸钾（415mg，3.0mmol），四（三苯基磷）钯（116mg，0.1mmol），溶解于12mL乙醇和甲苯（1：3）的混合溶剂中，氮气保护，反应体系在80℃油浴中搅拌20小时，直到原料7a反应完全。于反应体系中加入50mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(30％乙酸乙酯/石油醚)，得到偶联产物7b（320mg），收率92％。1HNMR(300MHz,CDCl3):10.06(s,1H),7.88(d,J=7.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(t,J=7.6Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.09(s,2H),4.55(s,2H),3.98(t,J=5.2Hz,2H),3.29(t,J=5.3Hz,2H),3.05(s,3H),2.02(s,6H)。
第三步
7c的制备
上一步反应所得产物7b（320mg，0.92mmol）溶解于12mL甲醇和四氢呋喃（1：2）混合溶剂中，加入NaBH4（70mg，1.85mmol），室温下搅拌约4小时，直到原料反应完全。于反应体系中加入100mL水稀释，100mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(50％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物7c（275mg），收率86％。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.43(t,J=7.4Hz,1H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(s,2H),7.06(d,J=6.2Hz,1H),4.73(s,2H),3.97(t,J=5.3Hz,2H),3.28(t,J=5.3Hz,2H),3.04(s,3H),2.42(s,6H)。
第四步
T07的制备
以7c和YZ-6为起始原料，依据制备实施例T01第四步相同的操作方法得到产物T07。1HNMR(CDCl3,300MHz)7.50-7.35(m,2H),7.20(s,1H),7.08-7.01(m,4H),6.51-6.40(m,2H),5.07(s,2H),4.76(t,J=9.0Hz,1H),4.53(s,2H),4.29(dd,J=6.0,9.2Hz,1H),3.97(t,J=5.2Hz,1H),3.85-3.75(m,1H),3.27(t,J=5.2Hz,1H),3.04(s,3H),2.84-2.55(m,2H),2.00(s,6H).
实施例8
T08的制备
第一步
8a的制备
以YZ-2和4-(3-对甲苯磺氧基丙基)吗啉为起始原料，依据制备实施例6第一步相同的操作方法得到产物8a。1HNMR(300MHz,CDCl3):10.06(s,1H),7.85(d,J=7.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(t,J=7.5Hz,1H),7.50-7.42(m,1H),6.70(s,2H),),4.07(t,J=6.3Hz,2H),3.75(t,J=4.5Hz,4H),2.60-2.48(m,6H),2.02-1.93(m,8H)。
第二步
8b的制备
以8a为起始原料，依据制备实施例6第二步相同的操作方法得到产物8b。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.42(t,J=7.4Hz,1H),7.35(d,J=7.7Hz,1H),7.14(s,1H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.68(s,2H),4.73(s,2H),4.05(t,J=6.3Hz,2H),3.74(t,J=4.6Hz,4H),2.58-2.48(m,6H),2.02-1.92(m,8H)。
第三步
T08的制备
以8b和YZ-6为起始原料，依据制备实施例T01第四步相同的操作方法得到产物T08。1HNMR(300MHz,CD3OD):7.43-7.34(m,2H),7.10(s,1H),7.07-6.99(m,2H),6.67(s,2H),6.47-6.39(m,2H),5.04(s,2H),4.67(t,J=9.0Hz,1H),4.22-4.08(m,1H),4.11-4.01(m,4H),3.79-3.69(m,3H),3.54(br,2H),3.38(t,J=7.8Hz,2H),3.18(br,2H),2.73-2.65(m,1H),2.53-2.44(m,1H),2.28-2.20(m,2H),1.93(s,6H)。
实施例9
T09的制备
第一步
9a的制备
称取1b（320mg，1.0mmol）和37%的甲醛水溶液（0.16mL，2.0mmol）溶于5mL1,2－二氯乙烷中，加入NaBH(OAc)3（636mg，3.0mmol），室温搅拌4小时，直到原料反应完全。于反应体系中加入50mL二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(5％甲醇/二氯甲烷)，得到产物9a（261mg），收率78％。MS(ESI)m/z334.50(M+H)+.
第二步
9b的制备
以9a和3－羰基苯硼酸为起始原料，依据制备实施例7第二步相同操作方法得到9b。MS(ESI)m/z360.60(M+H)+。
第三步
9c的制备
以9b为起始原料，依据制备实施例7第三步相同的操作方法得到产物9c。MS(ESI)m/z362.87(M+H)+。
第四步
T09的制备
以9c和YZ-6为起始原料，依据制备实施例T01第四步相同的操作方法得到产物T09。1HNMR(300MHz,CD3OD):7.55-7.46(m,2H),7.31(s,2H),7.22(s,1H),7.12-7.08(m,2H),6.53-6.43(m,2H),5.14(s,2H),4.73(t,J=8.9Hz,1H),4.42(br,2H),4.28-4.23(m,1H),3.80-3.76(m,5H),3.15(s,3H),2.93(s,3H),2.78-2.71(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.06(s,6H)。
实施例10
T10的制备
第一步
10a的制备
称取3－甲磺酰基丙醛（409mg，3.0mmol），和4－溴－3，5（二甲基）苯胺（600mg，3.0mmol）溶于20mL1,2-二氯乙烷中，然后加入醋酸（0.52mL,9.0mmol）和NaBH(OAc)3（1.28g，6.0mmol），室温搅拌4小时，直到原料反应完全。于反应体系中加入100mL二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(35％乙酸乙酯/石油醚)，得到还原胺化产物10a（460mg），收率48％。1HNMR(300MHz,CDCl3):6.38(s,2H),3.30(t,J=6.6Hz,2H),3.15(t,J=7.3Hz,2H),2.93(s,3H),2.17(s,6H),2,20-2.13(m,2H)。
第二步
10b的制备
称取上步反应所得产物10a（360mg，1.12mmol），DMAP(206mg，1.68mmol)，溶解于15mL二氯甲烷中，加入(Boc)2O（367mg，1.68mmol），加热至回流，继续搅拌2天。加入100mL二氯甲烷稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗产物，快速柱层析纯化(60％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物10b（350mg），收率74％。1HNMR(300MHz,CDCl3):6.89(s,2H),3.74(t,J=7.0Hz,2H),3.03(t,J=7.8Hz,2H),2.89(s,3H),2.40(s,6H),2.11-2.02(m,2H),1.43(s,9H)。
第三步
10c的制备
以10b和3－羰基苯硼酸为起始原料，依据制备实施例7第二步相同操作方法得到10c。1HNMR(300MHz,CDCl3):10.08(s,1H),7.90(d,J=7.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.63(t,J=7.3Hz,1H),7.44(d,J=7.6Hz,1H),6.95(s,2H),3.83(t,J=7.3Hz,2H),3.10(t,J=7.9Hz,2H),2.94(s,3H),2.19-2.13(m,2H),2.06(s,6H),1.49(s,9H)。
第四步
10d的制备
以10c为起始原料，依据制备实施例7第三步相同的操作方法得到产物10d。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.45(t,J=7.5Hz,1H),7.37(d,J=7.6Hz,1H),7.16(s,1H),7.08(d,J=7.4Hz,1H),6.92(s,2H),4.76(s,2H),4.14(dd,J=14.3,7.1Hz,2H),3.82(t,J=7.0Hz,2H),3.10(t,J=7.9Hz,2H),2.93(s,3H),1.87(s,6H),1.49(s,9H),1.30-1.25(m,2H)。
第五步
T10的制备
以10d和YZ-6为起始原料，依据制备实施例T00第六步相同的操作方法得到产物T10。1HNMR(300MHz,CD3OD):7.49-7.40(m,2H),7.17(s,1H),7.10(t,J=8.6Hz,2H),6.67(s,2H),6.53-6.44(m,2H),5.12(s,2H),4.73(t,J=9.1Hz,1H),4.29-4.24(m,1H),3.41(t,J=7.2Hz,2H),3.30(t,J=8.1Hz,2H),3.03(s,3H),2.79-2.71(m,1H),2.59-2.51(m,1H),2.24-2.14(m,2H),1.98(s,6H)。
实施例11
T11的制备
以10d和2c为起始原料，依据制备实施例T00第六步相同的操作方法得到产物T11。1HNMR(CDCl3,300MHz)7.48-7.31(m,2H),7.18-7.00(m,2H),6.68(s,2H),6.27-6.12(m,2H),5.13(s,2H),4.75(t,J=9.0Hz,1H),4.27-4.23(m,1H),3.42(t,J=7.2Hz,2H),3.30(t,J=8.2Hz,2H),3.04(s,3H),2.79-2.71(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.25-2.14(m,2H),1.97(s,6H)。
实施例12
T12的制备
第一步
12a的制备
称取3－羟甲基苯酚（1.24g，10mmol），三异丙氯硅烷（2.12g，11mmol）和咪唑（749mg，11mmol）溶于干燥50mLN,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌至原料反应完全。于反应体系中加入200mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(10％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物12a（2.66g），收率95％。
第二步
12b的制备
称取4－氯乙酰乙酸乙酯（820mg，5mmol）溶于10mL浓硫酸中，冰水浴冷却至0℃，于反应体系中分批次加入12a(1.4g，5mmol），然后自然升至室温，再继续搅拌2小时，直到原料反应完全。然后把反应瓶放入50℃油浴中反应1个小时。冷却至室温，把反应液倒入200mL冰水混合液中，大量固体析出，过滤，所得固体用水洗多次，干燥，所得粗品无需进一步纯化直接用于下一步反应。把上一步所得粗品溶解于100mL1M的NaOH水溶液中，加热回流2小时。反应液冷却至室温，水溶液用乙酸乙酯洗2次，保留水相，浓硫酸酸化，100mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到羧酸产物12b（289mg）。三步总收率28％。MS(ESI)m/z305.00(M-H)－。
第三步
12c的制备
称取双（1，5-（环辛二烯）三氟甲磺酸铑（7mg，0.01mmol），(-)-1,1-双((2S,4S)-2,4-二乙基膦)二茂铁（6mg，0.01mmol），溶于30mL甲醇中，氩气保护下室温搅拌15分钟。另称取上一步所得羧酸（289mg，1.4mmol）和MeONa（38mg，0.7mmol）溶于10mL甲醇中，氩气保护下室温搅拌。把先配置好的催化剂甲醇溶液加入到反应物溶液中，0.7MPa氢气压力下，室温搅拌2小时，直到反应物反应完全。浓缩过滤所得滤液为还原产物，把此粗品溶解于10mL甲醇中，加入1mL浓硫酸回流约4小时，直至反应物反应完全。冷却至室温，浓缩，溶解于50mL乙酸乙酯，依次用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品，快速柱层析纯化(20％乙酸乙酯/石油醚)，得到产物12c（249mg），两步总收率80％。
第四步
12d的制备
称取12c（222mg，1.0mmol），PPh3(289mg，1.1mmol)，溶解于10mL二氯甲烷中，冰水浴冷却至0℃，于反应体系中加入CBr4（366mg，1.1mmol），自然升至室温，继续搅拌2小时，直到原料反应完全。加入50mL二氯甲烷稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗产物，快速柱层析纯化(10％乙酸乙酯/石油醚)，得到溴代产物（237mg），收率83％。
第五步
12e的制备
称取4－溴－3，5（二甲基）苯酚（2.0g，10mmol），YZ-1（2.92g，10mmol），碳酸钾（2.76g，20mmol），溶解于20mLN,N-二甲基甲酰胺中，反应体系在90℃油浴中搅拌24小时。于反应体系中加入150mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯:二氯甲烷=1：1：1)，得到产物12e（2.15g），收率67％。1HNMR(300MHz,CDCl3):6.61(s,2H),4.16(t,J=5.8Hz,2H),3.21(t,J=7.5Hz,2H),2.92(s,3H),2.34(s,6H),2.32-2.24(m,2H)。
第六步
12f的制备
称取12e（642mg，2.0mmol），3－氨基基苯硼酸（542mg，4.0mmol），碳酸钾（830mg，6.0mmol），四（三苯基磷）钯（230mg，0.2mmol），溶解于12mL乙醇和甲苯（1：3）的混合溶剂中，氮气保护，反应体系在80℃油浴中搅拌20小时，直到原料12e反应完全。于反应体系中加入150mL乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品,快速柱层析纯化(50％乙酸乙酯/石油醚)，得到偶联产物12f（594mg），收率89％。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.21(t,J=7.7Hz,1H),6.99-6.90(m,1H),6.69-6.47(m,4H),4.13(t,J=5.6Hz,2H),3.73(br,2H),3.28(t,J=7.7Hz,2H),2.97(s,3H),2.40-2.31(m,2H),2.06(s,6H)。
第七步
T12的制备
称取12f（276mg，0.83mmol）溶于干燥5mL四氢呋喃中，分批加入60％NaH（100mg，2.5mmol），室温搅拌0.5小时，然后于反应体系中加入上一步反应所得溴代物12d（237mg，0.83mmol）和催化量TBAI，反应体系在50℃油浴中搅拌约20小时，直到原料反应完全。于反应体系中加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，每次100mL乙酸乙酯共萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸纳干燥，过滤，浓缩得到粗品。把此粗产物溶解于10mL甲醇和1mL水的混合溶剂中，加入NaOH（400mg，10mmol），室温搅拌10小时至原料反应完全。于反应体系中加入1N盐酸调节PH为3，50mL乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩，所得浓缩物用制备HPLC纯化，浓缩，冷冻干燥得目标产物T12（101mg），两步总收率23％。HPLC流动相的组成为：起始流动相（60％水与40乙腈）；结束流动相（20％水和80％乙腈）；时间（40分钟）；流速（40mL/min）；所有溶剂都含有0.1％的三氟醋酸。MS(ESI)m/z522.08(M-H)-.
实施例13
T13的制备
第一步
13a的制备
以12e和3－羟基苯硼酸为起始原料，依据制备实施例12第六步相同的操作方法得到产物13a。1HNMR(300MHz,CDCl3):7.20(t,J=7.7Hz,1H),7.00-6.74(m,2H),6.59-6.56(m,3H),4.08(t,J=5.8Hz,2H),3.24(t,J=7.7Hz,2H),2.94(s,3H),2.34-2.25(m,2H),1.99(s,6H)。
第二步
T13的制备
以13a和12c为起始原料，依据制备实施例T01第四步相同的操作方法得到产物T13。MS(ESI)m/z523.38(M-H)-.
第二部分：生物活性测试实验实施例
HEK293细胞，转染真核表达载体humanGPR40-pCDNA3.1。经筛选获得稳定表达humanGPR40的单克隆细胞株hGPR40-HEK293。将细胞提前一天接种于黑边透明底96孔细胞培养板。实验当天，以钙离子荧光指示剂Fluo-8于37℃预孵育细胞1h。以FlexSation加入待测化合物，通过检测荧光强度的动态变化反映细胞内的钙离子浓度变化，从而测定化合物对hGPR40的激活作用。
数据的计算方法是：（%Effect），定义DMSO为空白对照其效应值为0%；10uMTAK-875的效应值为100%.计算公示如下：
Effect(cmpd)%=[Data(cmpd)-Data(DMSO)]/[Data(10uMTAK875)-Data(DMSO)]×100%
本发明化合物的体外活性通过以上的试验进行测定，测得的值如下表。
| 化合物编号 | EC50值(nM) |
| T00 | 302 |
| T01 | 1484 |
| T02 | 348.5 |
| T03 | 1380 |
| T04 | 409.9 |
| T05 | 240.8 |
| T07 | 151.7 |
| T08 | 339.9 |
| T09 | 540.8 |
| T10 | 622.4 |
| T11 | 441.2 |
| T12 | 464.6 |
| T13 | 406.6 |
Claims (6)
1.一种化合物,其特征在于，所述化合物的结构式如T5所示：
2.一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂。
3.根据权利要求2中所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，将根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体或赋形剂混合制得。
4.根据权利要求2所述的药物组合物在制备GPR40激动剂的药物中的用途。
5.根据权利要求2所述的药物组合物在制备治疗GPR40介导的疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述GPR40介导的疾病包括糖尿病及其综合症。
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