CN101463031B - 吲唑及四氢吲唑类化合物及其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents

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CN101463031B CN200710303688.0A CN200710303688A CN101463031B CN 101463031 B CN101463031 B CN 101463031B CN 200710303688 A CN200710303688 A CN 200710303688A CN 101463031 B CN101463031 B CN 101463031B
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Abstract

本发明公开了一类通式(I)所示的吲唑及四氢吲唑类化合物，这类化合物的制备方法、含有这类化合物的药物组合物，本发明的化合物因具有对肝葡萄糖利用和摄取的促进作用及较低的肝毒性，因此可以用于制备抗糖尿病药物，降低糖尿病病人的血糖浓度及抑制糖尿病病人并发症的发生。

Description

吲唑及四氢吲唑类化合物及其制法和其药物组合物与用途
技术领域：
本发明涉及药物化学和2型糖尿病治疗学领域，具体涉及具有降糖活性的吲唑或四氢吲唑类化合物及其制备方法和用途。
技术背景：
随着人们生活方式的改变和人口老龄化问题的加剧，糖尿病正在成为世界第三大严重的慢性非传染性疾病，其主要特征为高血糖。据估计，到2010年，全球2型糖尿病患者人数将达到两亿。临床上将糖尿病分为两型：1型糖尿病，是由于胰岛β细胞损害引起胰岛素分泌水平绝对降低而导致高血糖，约占糖尿病人的5～10％，其治疗需要外源性地给予胰岛素；大约90％以上的患者为2型糖尿病人，是由于胰岛素分泌的相对不足及胰岛素作用环节不健全而导致血糖水平升高，可通过化学药物促使β细胞分泌更多胰岛素，或改善靶组织对胰岛素的敏感性来进行治疗。因此，研究提高胰岛素的敏感性，包括促进器官组织对葡萄糖的吸收利用和摄取，成为糖尿病药物研究的重要课题。
治疗糖尿病的药物主要有以下几大类：1、促进胰岛素分泌的化学物质，包括磺酰脲类如格列美脲和非磺酰脲类(又分为苯基丙酸类衍生物，苯甲酸衍生物，肽酶抑制剂等几种)；2、胰岛素增敏剂，包括PPARγ激动剂(其中又分为噻唑烷二酮类和非噻唑烷二酮类)，PPARα和PPARγ的共同激动剂，维甲酸受体(retinoid Xreceptor，RXR)激动剂，β3肾上腺素能受体激动剂等；3、肝糖生成抑制剂，包括糖原磷酸化酶抑制剂和葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，抑制了这两个酶的活性，就可以抑制肝糖原向葡萄糖转化；4、α-糖苷酶抑制剂，它可以降低餐后血糖水平，如放线菌属微生物培养液中分离得到的阿卡波糖；5、蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂，它具有胰岛素增敏和拮抗肥胖的作用。
研究表明胰岛素抵抗是导致肥胖及2型糖尿病的一个关键因素，因此，胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类PPARγ激动剂的出现，无疑给糖尿病药物市场带来了巨大的生机和活力。噻唑烷二酮类(TZDs)药物作为PPARγ的选择型配体，因其在改善糖耐量，降低血糖，改善脂质代谢，改善高胰岛素血症方面的显著效果，近年来备受关注。
第一个应用于临床的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂是由日本Sankyo公司研制的曲格列酮(Troglitazone)，1997年在美国上市。第一代噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂除曲格列酮外，还包括齐格列酮(Ciglitazone)、恩格列酮(Englitazone)，第二代药物有吡格列酮(Pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)等，它们与PPARγ受体的结合力及抗糖尿病作用强弱顺序为：罗格列酮＞吡格列酮＞曲格列酮＞齐格列酮＞恩格列酮。长期的临床研究发现，曲格列酮具有较严重的肝毒性，已于2000年从欧美及日本市场撤出。FDA亦提请注意罗格列酮的肝毒性问题。因此，寻找新一代高效、毒副作用低的胰岛素增敏剂，成为抗糖尿病药物研发领域的研究热点。
发明内容：
本发明的目的在于提供通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、溶剂化物和前体药物。
本发明的另一个目的在于提供制备通式(I)所示的化合物、其立体异构体、及其可药用的盐的方法。
本发明的再一目的在于提供一种药物组合物，其包括至少一个通式(I)所示的化合物、其立体异构体及其药用盐及药用载体和/或赋形剂。
本发明的又一目的在于提供通式(I)所示的化合物、其立体异构体、及其可药用盐在制备抗2型糖尿病药物中的应用。
根据本发明吲唑或四氢吲唑类化合物如通式(I)所示：
Figure BYZ000002252696700021
其中：
AL代表氢原子，羟基，卤原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1-6烷基，芳基烷基，C1-6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-C1-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，C1-6烷基，芳基烷基，芳基，C1-12脂族羧酸酰基；
Z代表5-(2，4-二氧代亚噻唑烷基)甲基(i)，5-(2，4-二氧代噻唑烷基)甲基(ii)，5-(5-R’-2，4-二氧代噻唑烷基)甲基(iii)，5-(2，4-二氧代噁唑烷基)甲基(iv)，5-(5-R’-2，4-二氧代噁唑烷基)甲基(v)，其中R’代表氢，C1-6烷基，芳烷基，芳香基；式(i)-(v)的结构如下所示：
Figure BYZ000002252696700031
R代表氢原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤原子，羟基，硝基，芳烷基或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，C1-6烷基，芳基烷基，芳基，C1-12脂族羧酸酰基；
m代表整数1至5。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ia)所示的化合物，
Figure BYZ000002252696700032
其中：
m及R的定义如上；
R1，R2可以共同一起代表C-C单键；或R1选自氢原子，R2选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
优选的通式(Ia)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Iaa)所示的化合物，
Figure BYZ000002252696700041
其中，W选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ib)所示的化合物，
Figure BYZ000002252696700042
其中：
m及R的定义如上；
R1，R2可以共同一起代表C-C单键；或R1选自氢原子，R2选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
优选的通式(Ib)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Iba)所示的化合物，
Figure BYZ000002252696700043
其中，其中，W选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ic)所示的化合物，
Figure BYZ000002252696700051
其中：
m及R的定义如上；
R1，R2可以共同一起代表C-C单键；或R1选自氢原子，R2选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
优选的通式(Ic)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Ica)所示的化合物，
Figure BYZ000002252696700052
其中，W选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Id)所示的化合物，
Figure BYZ000002252696700053
其中：
m及R的定义如上；
R1，R2可以共同一起代表C-C单键；或R1选自氢原子，R2选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
优选的通式(Id)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Ida)所示的化合物，
Figure BYZ000002252696700054
(Ida)
其中，W选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ie)所示的化合物，
其中：
R3代表羟基，卤原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1-6烷基，芳基烷基，C1-6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-C1-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，C1-6烷基，芳基烷基，芳基，C1-12脂族羧酸酰基；
m及R的定义如上；
Q代表氧、硫；
R1，R2可以共同一起代表C-C单键；或R1选自氢原子，R2选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
优选的通式(Ie)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Iea)所示的化合物，
Figure BYZ000002252696700062
其中，
R3代表羟基，卤原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1-6烷基，芳基烷基，C1-6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-C1-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，C1-6烷基，芳基烷基，芳基，C1-12脂族羧酸酰基；
W选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
优选的通式(Ie)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Ieb)所示的化合物，
Figure BYZ000002252696700071
通式(Ieb)
其中，
R3代表羟基，卤原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1-6烷基，芳基烷基，C1-6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-C1-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，C1-6烷基，芳基烷基，芳基，C1-12脂族羧酸酰基；
W选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(If)所示的化合物，
Figure BYZ000002252696700072
其中：
R3代表羟基，卤原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1-6烷基，芳基烷基，C1-6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-C1-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，C1-6烷基，芳基烷基，芳基，C1-12脂族羧酸酰基；
m及R的定义如上；
Q代表氧、硫；
R1，R2可以共同一起代表C-C单键；或R1选自氢原子，R2选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
优选的通式(If)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Ifa)所示的化合物，
Figure BYZ000002252696700081
其中，
R3代表羟基，卤原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1-6烷基，芳基烷基，C1-6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-C1-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，C1-6烷基，芳基烷基，芳基，C1-12脂族羧酸酰基；
W选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
优选的通式(If)所示的化合物包括，但不限定于，通式(Ifb)所示的化合物，
Figure BYZ000002252696700082
其中，
R3代表羟基，卤原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1-6烷基，芳基烷基，C1-6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-C1-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，C1-6烷基，芳基烷基，芳基，C1-12脂族羧酸酰基；
W选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ig)所示的化合物，
其中：
R3代表羟基，卤原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1-6烷基，芳基烷基，C1-6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-C1-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，C1-6烷基，芳基烷基，芳基，C1-12脂族羧酸酰基；
m及R的定义如上；
Q代表氧、硫；
R1，R2可以共同一起代表C-C单键；或R1选自氢原子，R2选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(Ih)所示的化合物，
Figure BYZ000002252696700092
其中：
R3代表羟基，卤原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1-6烷基，芳基烷基，C1-6烷氧基，芳基烷氧基，4-溴-5-C1-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，C1-6烷基，芳基烷基，芳基，C1-12脂族羧酸酰基；
m及R的定义如上；
Q代表氧、硫；
R1，R2可以共同一起代表C-C单键；或R1选自氢原子，R2选自氢原子、C1-6烷基、芳烷基、芳香基。
本发明中优选的芳基是苯基；优选的烷基是C1-6烷基；优选的烷氧基是C1-6烷氧基。
根据本发明还提供了制备吲唑及四氢吲唑类化合物及其可药用盐的制备方法，主要包括如下步骤：
将式(II)表述的化合物与式(III)表述的化合物进行缩合反应制备式(I)所示的化合物。此外，根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐。
Figure BYZ000002252696700101
其中：
X、Z、R、m的定义如上，Y代表离去基团
式(II)表述的化合物为取代或未被取代的N1-和/或N2-卤代(如氯、溴、碘)乙基或取代磺酸酯基乙基吲唑或四氢吲唑，将上述式(II)所示的卤(如氯、溴、碘)代物或磺酸酯类化合物与上述式(III)表述的化合物，在非质子性溶剂中及碱性条件下进行缩合反应制备式(I)化合物。
反应优选在碱性条件下进行；碱可以为氢氧化物，金属氢化物等，如氢氧化钾，氢化钠等；
优选的Y选自卤素，如Cl，Br，I，或为磺酸酯OSO2R”；
优选的磺酸酯OSO2R”选自甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯，苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯；
反应溶剂为极性溶剂，如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等，优选为N，N-二甲基甲酰胺；
反应温度范围为0℃-150℃，优选为80℃-120℃。
式(II)表述的化合物的制备可用流程1表示如下(以取代或未被取代的四氢吲唑为例)：
流程1
AL的定义如上；
Alcohol代表低级醇类，优选甲醇或乙醇等；
R”SO2Cl代表甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯等。
上述流程1可通过下列实施方法实现：
1、将取代或未被取代的吲唑或四氢吲唑在醇钠的醇溶液中与相应的卤代醇反应，如2-溴乙醇，在加热条件下反应制备取代或未被取代的N1-和/或N2-羟乙基吲唑或四氢吲唑，优选的醇溶液为甲醇溶液。
2、将上述羟基化物以三苯基膦/溴为溴代试剂在无水乙腈中制备溴代物，优选的反应温度为0℃-25℃；或将上述羟基化合物在碱催化下与取代磺酰氯反应制备磺酸酯，如甲磺酰氯，优选的碱为三乙胺，优选的反应温度为0℃-25℃。以上所得溴代物及磺酸酯均采用式(II)表述。
式(III)表述的化合物的制备可用流程2-6表示如下：
当式(III)为(IIIa)时，制备方法可用流程2表示如下：
流程2
Figure BYZ000002252696700112
上述流程2可通过下列实施方法实现：
采用对羟基苯甲醛、噻唑烷二酮及醋酸钠在极性非质子溶剂，如N，N-二甲基乙酰胺中，加热反应制备取代的亚苄基噻唑烷二酮，以式(IIIa)表示。
当式(III)为(IIIb)时，制备方法可用流程3-4表示如下：
其中：
当R’代表氢原子，C1-6烷基，芳烷基时，可用流程3表示如下：
流程3
Figure BYZ000002252696700121
R’代表氢原子，C1-6烷基，芳烷基；
R”’代表C1-6烷基，芳烷基；
P代表氢原子，或酚羟基的保护基，如烷基、芳烷基等，优选甲基、苄基；
Y表示离去基团；
上述流程3可通过下列实施方法实现：
以对位取代苯胺盐酸盐为起始原料，经重氮化反应，在亚铜盐催化下，如氧化亚铜，与丙烯酸甲酯或2-取代丙烯酸甲酯发生米尔文芳基化反应，生成的卤代物与硫脲缩合得亚胺化合物，再经水解、脱保护得到5位单取代或双取代的噻唑烷二酮，以式(IIIb)表示。
其中：
当R’代表芳香基时，可用流程4表示如下：
流程4
Figure BYZ000002252696700131
R’代表芳香基；
P代表氢原子，或酚羟基的保护基，如烷基、芳烷基等，优选甲基、苄基。
上述流程4可通过下列实施方法实现：
以对位取代的溴苄与N-保护的5-苯基噻唑烷二酮在碱性条件下反应，脱保护即得到5位双取代的噻唑烷二酮，以式(IIIb)表示。
当式(III)为(IIIc)时，制备方法可用流程5-6表示如下：
其中：
当R’代表氢原子，芳烷基时，可用流程5表示如下：
流程5
R’代表氢原子，芳烷基；
P代表氢原子，或酚羟基的保护基，如烷基、芳烷基等，优选甲基、苄基。
上述流程5可通过下列实施方法实现：
以对位取代苯胺盐酸盐为起始原料，经重氮化反应，在亚铜盐催化下，如氧化亚铜，与丙烯酸甲酯或2-取代丙烯酸甲酯发生米尔文芳基化反应，生成的氯代物在碱性条件下生成羟基酸，再在酸性的醇溶液中酯化，然后与尿素缩合，最后经水解、脱保护得到5位单取代或双取代的噁唑烷二酮，以式(IIIc)表示。
其中：
当R’代表甲基，芳香基时，可用流程6表示如下：
流程6
Figure BYZ000002252696700141
R’代表甲基，芳香基；
R”’代表C1-6烷基，芳烷基；
上述流程6可通过下列实施方法实现：
以对甲氧基苯甲醛为起始原料，在醇钠或醇钾作用下，与α-溴代酸酯反应生成环氧化合物，经催化开环生成羟基酸酯，再与尿素缩合，最后水解得到5位双取代的噁唑烷二酮，以式(IIIc)表示。
根据需要，制备成相应的药学上可接受的盐，如与碱形成的盐，如钠、钾、钙等无机碱的盐，铵盐，甲胺盐，乙胺盐，乙醇胺盐等，或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成的盐。
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
实验结果说明本发明的化合物对HepG2葡萄糖的摄取、利用的有促进作用，部分化合物的作用强于阳性对照药罗格列酮。并且对HepG2细胞和WB-F344细胞的毒性较低。可用于制备抗糖尿病药物，特别是抗2型糖尿病，降低糖尿病病人的血糖浓度及抑制糖尿病病人并发症的产生。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
具体实施方式
本发明实施例中所用的起始化合物，可根据本领域的常规方法和/或本领域技术人员熟知的方法制备，并可按如下所举制备例制备。
下面的实施例可进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
制备例
制备例1.5-氯-1-羟乙基吲唑和5-氯-2-羟乙基吲唑的制备
在100ml三颈瓶中，将金属钠(0.46g，20.0mmol)加至18ml无水甲醇中，搅拌使钠全部溶解。加入5-氯吲唑(1.53g，10.0mmol)，2-溴乙醇(2.5g，20.0mol)，加热回流约20小时。冷后倾出上清液，残留固体用乙酸乙酯洗涤，将乙酸乙酯层与上清液合并，减压浓缩至干，用乙酸乙酯(70ml，20ml×2)洗涤，乙酸乙酯洗涤液先后用水(40ml×2，25ml×2)，饱和食盐水((40ml))洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得2.11g黄色油状液体。过减压柱分离，用石油醚-乙酸乙酯为洗脱剂。除回收部份原料5-氯吲唑外，得到白色固体0.39g，m.p.：58-60℃，产率：19.9％，为5-氯-1-羟乙基吲唑。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm：4.115(2H，t，J＝4.5Hz，CH 2 CH2O)，4.453(2H，t，J＝4.5Hz，CH2 CH 2 O)，7.373(2H，m，InH(6，7))，7.708(1H，s，InH4)，7.957(1H，s，InH3)。；
淡黄色固体0.62g，m.p.：110-112℃，产率：31.7％，为5-氯-2-羟乙基吲唑。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm：4.106(2H，t，J＝4.5Hz，CH 2 CH2O)，4.513(2H，t，J＝4.5Hz，CH2 CH 2 O)，7.231(1H，d，J＝9.15Hz，InH6)，7.611(1H，d，J＝9.15Hz，InH7)，7.626(1H，s，InH4)，7.920(1H，s，InH3)。
制备例2.5-氯-1-溴乙基吲唑和5-氯-2-溴乙基吲唑的制备
在100ml三颈瓶中加入三苯基膦(2.04g，7.8mmol)，20ml无水乙腈，冰浴下充分搅拌并保持0℃，滴入溴(0.4ml，约7.6mmol)。继续在冰浴下搅拌1h后，滴入5-氯-1-羟乙基吲唑(1.49g，7.6mmol)的1ml无水乙腈溶液，搅拌并自然升至室温，共搅拌约6h后开始后将反应液减压浓缩至干，加入有机溶剂(80ml乙酸乙酯)和40ml饱和碳酸钠溶液溶解，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得3.98g橙黄色固体。过减压柱分离(洗脱剂为石油醚-乙醚＝1∶1)得到白色固体1.66g，m.p.：84-86℃，产率：84.3％，为5-氯-1-溴乙基吲唑。1H NMR(CDCl3，300MHz)δppm：3.740(2H，t，J＝6.6Hz，CH2 CH 2 Br)，4.793(2H，t，J＝6.6Hz，CH 2 CH2Br)，7.379(2H，m，InH(6，7))，7.710(1H，s，InH4)，7.990(1H，s，InH3)。EI-MS m/z(％)：261.9(M+，8)，259.9(32)，257.9(25)，167.0(32)，165.0(100)，154.0(4)，152.0(13)。
以5-氯-2-羟乙基吲唑(1.50g，7.6mmol)为原料，同法制备得5-氯-2-溴乙基吲唑，乳白色固体1.46g，m.p.：101-102℃，产率：74.2％。
制备例3.5-硝基-1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯和5-硝基-2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯的制备
采用制备例1的方法，以5-硝基吲唑为起始原料，制备5-硝基-1-羟乙基吲唑和5-硝基-2-羟乙基吲唑。
在100ml三颈瓶中加入5-硝基-2-羟乙基吲唑(1.04g，5.0mmol)，3.4ml无水二氯甲烷，控温在10-15℃下，加入经氢氧化钾干燥处理过的三乙胺(0.9ml，约6.7mmol)，保持10-15℃滴加甲基磺酰氯(0.86g，7.5mmol)并在此温度下继续搅拌4h后，升温至35-40℃搅拌10h。加入水25ml和二氯甲烷20ml振摇，分出水层，用二氯甲烷(2×15ml)萃取，合并二氯甲烷层，依次用饱和碳酸氢钠(2×50ml)，饱和食盐水(2×20ml)和水(2×20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得1.60g黄色固体。过减压柱分离(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯＝1∶2)得到5-硝基-1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯，浅黄色固体1.32g，产率：92.5％，m.p.：145-148℃。1HNMR(CDCl3，400MHz)δppm：2.828(3H，s，SO2 CH 3 )，4.715(2H，t，J＝4.8Hz，CH 2 CH2O)，4.770(2H，t，J＝4.8Hz，CH2 CH 2 O)，7.571(1H，d，J＝9.2Hz，InH7)，8.269(1H，s，InH3)，8.319(1H，dd，J＝1.8Hz，9.2Hz，InH6)，8.740(1H，d，J＝1.8Hz，InH4)。
以5-硝基-2-羟乙基吲唑(1.04g，5.0mmol)为原料，同法制备5-硝基-2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯，浅黄色固体1.22g，产率：85.8％，m.p.：123-125℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：2.903(3H，s，SO2 CH 3 )，4.815(4H，t，CH 2 CH 2 O)，7.769(1H，d，J＝9.4Hz，InH7)，8.149(1H，d，J＝9.4Hz，InH6)，8.359(1H，s，InH3)，8.756(1H，s，InH4)。
制备例4.5-氟-1-溴乙基吲唑和5-氟-2-溴乙基吲唑的制备
采用制备例1的方法，以5-氟吲唑为起始原料合成5-氟-1-羟乙基吲唑和5-氟-2-羟乙基吲唑，再采用制备例2的方法制备5-氟-1-溴乙基吲唑(浅黄色固体，m.p.：70-72℃)和5-氟-2-溴乙基吲唑(黄色固体，m.p.：93-95℃)。
制备例5.5-甲基-1-溴乙基吲唑和5-甲基-2-溴乙基吲唑的制备
采用制备例1的方法，以5-甲基吲唑为起始原料合成5-甲基-1-羟乙基吲唑和5-甲基-2-羟乙基吲唑，再采用制备例2的方法制备5-甲基-1-溴乙基吲唑(类白色固体，m.p.：55-57℃)和5-甲基-2-溴乙基吲唑(白色固体，m.p.：82-84℃)。
制备例6.1-溴乙基吲唑和2-溴乙基吲唑的制备
采用制备例1的方法，以吲唑为起始原料合成1-羟乙基吲唑和2-羟乙基吲唑，再采用制备例2的方法制备1-溴乙基吲唑和2-溴乙基吲唑。
制备例7.5-甲氧基-1-羟乙基吲唑甲磺酸酯和5-甲氧基-2-羟乙基吲唑甲磺酸酯的制备
采用制备例1的方法，以5-甲氧基吲唑为起始原料合成5-甲氧基-1-羟乙基吲唑和5-甲氧基-2-羟乙基吲唑，再采用制备例3的方法制备5-甲氧基-1-羟乙基吲唑甲磺酸酯(类白色固体，m.p.：93-95℃)和5-甲氧基-2-羟乙基吲唑甲磺酸酯(乳白色固体，m.p.：106-108℃)。
制备例8.1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯和2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯的制备
采用制备例1的方法，以吲唑为起始原料合成1-羟乙基吲唑和2-羟乙基吲唑，再采用制备例3的方法制备1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(类白色固体，m.p.：67-70℃)和2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(类白色固体，m.p.：66-69℃)。
制备例9.5-氯-1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯和5-氯-2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯的制备
以5-氯-1-羟乙基吲唑或5-氯-2-羟乙基吲唑为原料，采用制备例3的方法制备5-氯-1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(类白色固体，m.p.：62-65℃)和5-氯-2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(类白色固体，m.p.：72-76℃)。
制备例10.5-(4-羟基亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮的制备
将对羟基苯甲醛(4.26g，3.5mmol)，噻唑烷二酮(4.10g，3.5mmol)，醋酸钠5.0g与50ml N，N-二甲基乙酰胺混合于100ml三口瓶中，加热反应至完全。加入适量水，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥。产品m.p.：＞250℃
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：6.90(2H，d，J＝8.4Hz，PhH3，PhH5)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz，J PhH2，PhH6)，7.69(1H，s，＝CH)，10.28(1H，s，OH)，12.44(1H，s，NH)。
制备例11.5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮的制备
步骤一、2-溴-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的制备
在500ml三颈瓶中加入对氨基苯甲醚(6.16g，0.05mol)，丙酮(30ml)，无水甲醇(120ml)，冰盐浴冷却至-5℃时，依次加入40％氢溴酸(34.4g，0.34mmol)，和亚硝酸钠(3.9g，0.06mmol)的20ml水溶液，-5℃下继续搅拌45分钟后，加入丙烯酸甲酯(21.5g，0.25mmol)。将内温升至38～40℃时分批加入1.4g氧化亚铜。待反应完全后，将反应液减压浓缩，加入200ml水和200ml乙酸乙酯，用浓氨水调pH至8～9。分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤(2×100ml)后加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得9.9g棕褐色液体，粗品收率：72.7％。
步骤二、5-(4-甲氧基苄基)-2-亚氨基-4-噻唑烷酮的制备
将2-溴-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯粗品(9.9g)与硫脲(2.72g，35.7mmol)、无水乙酸钠(2.95g，36mmol)及乙醇(40ml)混合，加热回流至反应完全。减压蒸去溶剂得到棕黄色固体，依次用水和二氯甲烷洗涤得类白色固体5.1g，m.p.：207℃～209℃，收率：60.0％。
步骤三、5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮的制备
将5-(4-甲氧基苄基)-2-亚氨基-4-噻唑烷酮粗品(5.1g)与40％氢溴酸50ml混合，加热回流约12小时。冷却，静置，析出大量白色固体，抽滤，用水洗涤得白色固体3.0g，m.p.：160℃～162℃，收率63.5％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：2.97(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝14.1Hz，CH 2 CH之一)，3.25(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝14.1Hz，CH 2 CH之一)，4.80(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝9.0Hz，CH2 CH)，6.66(2H，d，J＝8.7Hz，PhH3，PhH5)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz，PhH2，PhH6)，9.30(1H，s，OH)，11.95(1H，s，NH)。EI-MSm/z(％)：223(M+，5)，107(100)，77(18)。
制备例12.5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备
采用与制备例11相似的方法，不同之处在于将步骤一中的丙烯酸甲酯用甲基丙烯酸甲酯替代，步骤二中的乙醇用正丁醇替代。产品为类白色固体，m.p.：162-164℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：1.63(3H，s，CH3)，2.94(1H，d，J＝13.6Hz，CH 2 C之一)，3.09(1H，d，J＝13.6Hz，CH 2 C之一)，6.66(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.98(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，9.33(1H，s，NH)，11.83(1H，s，OH)。
制备例13.5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮的制备
步骤一、2-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的制备
在500ml三颈瓶中加入对氨基苯甲醚(12.3g，0.1mol)，甲醇(240ml)，丙酮(60ml)，冰盐浴冷却至-5℃时，依次加入浓盐酸(22ml)和亚硝酸钠(8.0g，0.12mol)的40ml水溶液，-5℃下继续搅拌45分钟后，加入丙烯酸甲酯(42.0g，0.5mol)。将内温升至38～40℃时分批加入3.0g氧化亚铜。待反应完全后，将反应液减压浓缩，加入200ml水和200ml乙酸乙酯，用浓氨水调pH至8～9。分出乙酸乙酯层，水层用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤(2×100ml)后加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得20g棕黄色油状物，粗品收率：87.7％。
步骤二、2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸的制备
将2-氯-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯粗品(20g)、1，4-二氧六环(120ml)和水(200ml)混合，加入碳酸钙(6.8g)和氢氧化钠(3.0g)，加热回流约20小时，待反应完全，将反应液冷却后，加入水及乙酸乙酯，用浓盐酸调节pH＝1，分层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得15g油状物，逐渐固化，粗品经石油醚和乙酸乙酯研磨、洗涤，抽滤，得类白色固体7g，m.p.：105-108℃。
步骤三、2-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸乙酯的制备
将上述所得固体7g，溶于150ml无水乙醇，加入约0.3ml浓盐酸，加热回流至反应完全。将反应液浓缩，向残留物中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得7.5g油状物，不用纯化，可直接用于下一步反应。
步骤四、5-(4-甲氧基苄基)-2，4-噁唑烷二酮的制备
将上述所得油状物6.6g，用80ml无水乙醇溶解，加入1g金属钠制备的8ml甲醇钠溶液和3.6g尿素，加热回流至反应完全。将反应液冷却，用1NHCl酸化，加入200ml水和200ml乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯提取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得乳黄色粘稠物6.0g，不用纯化，可直接用于下一步反应。
步骤五、5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮的制备
将上述所得油状物6.0g与40％氢溴酸60ml混合，加热回流至反应完全。加入150ml水，用乙酸乙酯100mlx2提取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤、浓缩，得浅棕色固体3.6g。粗品可用乙酸乙酯重结晶，得白色针状结晶，m.p.：216-219℃。
1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δppm：3.06(1H，dd，J＝6.0Hz，J＝14.8Hz，CH 2 CH之一)，3.19(1H，dd，J＝4.4Hz，J＝14.8Hz，CH 2 CH之一)，5.16(1H，t，J＝4.8Hz，CH2 CH)，6.76(2H，d，J＝8.4Hz，PhH3，PhH5)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz，PhH2，PhH6)，8.23(1H，s，OH)，10.25(1H，s，NH)。
制备例14.5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮的制备
步骤一、2-甲基-3-(4-甲氧基苯基)-2，3-环氧丙酸甲酯的制备
将由3.2g金属钾制备的100ml叔丁醇钾溶液，在内温20℃左右，滴加到对甲氧基苯甲醛(10.2g，75mmol)和2-溴代丙酸甲酯(12.5g，75mmol)的混合液中，室温下搅拌至反应完全。将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯提取，有机相依次用饱和亚硫酸氢钠、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩，得浅黄色油状物16g，不用精制，即可直接用于后续反应。
步骤二、2-羟基-2-甲基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的制备
将上述所得产品12g，溶于400ml无水乙醇中，加入10％Pd/C 1.2g，常压下催化氢化，至反应完全。过滤，减压浓缩得黄色油状物11g，不用精制，即可直接用于后续反应。
步骤三、5-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮的制备
将上述所得油状物11g，用15ml无水乙醇溶解，加入1.7g金属钠制备的45ml乙醇钠溶液和4.4g尿素，加热回流至反应完全。将反应液冷却，用6NHCl酸化，加入100ml水和100ml乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯提取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，粗品经减压柱层析纯化(洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯)，得油状物11g，不用精制，即可直接用于后续反应。
步骤四、5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮的制备
将上述所得油状物11g与40％氢溴酸200ml混合，加热回流至反应完全。反应液冷却，析出固体，抽滤，粗品用乙酸乙酯重结晶，并用活性炭脱色，得类白色固体7g，m.p.：227-230℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：1.49(3H，s，CH3)，2.94-2.95(2H，CH2)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz，PhH3，PhH5)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz，PhH2，PhH6)，9.32(1H，s，OH)，11.56(1H，s，NH)。
制备例15.5-(4-羟基苄基)-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备
步骤一、N-三苯甲基-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮
将5-苯基-2，4-噻唑烷二酮(0.19g，lmmol)溶于4ml的无水CH2Cl2，加入无水三乙胺(0.1g，lmmol)和三苯甲基氯(0.28g，lmmol)，室温反应2小时，将反应液倾入冷水中，用乙酸乙酯提取(50ml×3次)，合并有机相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得粗品0.40g，减压柱分离，用二氯甲烷-甲醇洗脱，得纯品0.3lg，m.p.：178-180℃。
步骤二、N-三苯甲基-5-(4-甲氧基苄基)-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮
将N-三苯甲基-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮(1.0g，2.3mmol)溶于25ml无水DMF，加入无水K2CO3(2.1g，15mmol)，冰盐浴冷却，保持内温在大约10℃滴入4-甲氧基溴苄(0.90g，4.5mmol)的无水DMF溶液25ml，滴毕撤去冰浴，室温搅拌6小时，将反应液倾入100ml冷水中，用乙酸乙酯提取(50ml×3次)，合并有机相，依次用蒸馏水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩并洗涤得粗品0.56g，粗品收率：43.9％，未经分离直接用于下步反应。
步骤三、5-(4-甲氧基苄基)-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮
将N-三苯甲基-5-苯基-5-(4-甲氧基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(0.56g，lmmol)溶于混合溶剂(7.08ml冰醋酸+2.35ml蒸馏水)，加热维持内温65℃反应4小时，将反应液倾入冷水中，用饱和NaHCO3调节pH值至6，用乙酸乙酯提取(50ml×3次)，合并有机相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得粗品0.41g，减压柱分离，用石油醚-乙酸乙酯洗脱，得纯品0.26g，收率：83.6％，m.p.：101-102℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：3.46(1H，d，J＝14.0Hz，CH2之一)，3.71(1H，d，J＝14.0Hz，CH2之一)，3.78(3H，s，CH3)，6.79(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，7.06(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.63-7.37(5H，m，Ph’H)。
步骤四、5-(4-羟基苄基)-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮
将5-(4-甲氧基苄基)-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮(5.0g，16.0mmol)在100ml的40％氢溴酸中加热搅拌回流4小时，将反应液蒸干，加入冷水100ml，析出固体，过滤，依次用水和正己烷洗涤，得类白色固体3.0g，收率62.8％，m.p.：199-203℃1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.53(2H，s，CH2)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.98(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.34-7.60(5H，m，Ph’H)，9.33(1H，s，NH)，12.08(1H，s，OH)。13C NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：42.73(CH2Ph)，68.68(C-S)，114.73(PhC-3，5)，124.84(Ph’C-4)，126.91(Ph’C-3，5)，128.21(PhC-1)，128.72(Ph’C-2，6)，131.83(Ph’C-2，6)，139.23(Ph’C-1)，156.55(PhC-4)，170.14(SC＝O)，176.84(CC＝O)。
制备例16.5-(4-羟基苄基)-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮的制备
采用与制备例14相似的方法，不同之处在于将步骤一中的2-溴代丙酸甲酯用2-溴代苯乙酸乙酯替代，其余步骤相同。产品为类白色固体，m.p.：238-242℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.22(1H，d，J＝14.4Hz，PhCH 2 之一)，3.46(1H，d，J＝14.4Hz，PhCH 2 之一)，6.66(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.99(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.39-7.57(5H，m，Ph’H)，9.35(1H，s，NH)，11.88(1H，s，OH)。
制备例17.5-(4-羟基苄基)-5-苄基-2，4-噻唑烷二酮的制备
采用与制备例11相似的方法，不同之处在于将步骤一中的丙烯酸甲酯用2-苄基丙烯酸甲酯替代，步骤二中的乙醇用正丁醇替代。产品为类白色固体，m.p.：161-163℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.01(1H，d，J＝13.6Hz，PhCH 2 之一)，3.10(1H，d，J＝13.6Hz，HOPhCH 2 之一)，3.30(1H，d，J＝13.6Hz，PhCH 2 之一)，3.39(1H，d，J＝13.6Hz，HOPhCH 2 之一)，6.66(2H，d，J＝8.4Hz，HOPhH(3，5))，6.99(2H，d，J＝8.4Hz，HOPhH(2，6))，7.19-7.29(5H，m，CH2 PhH (2-6))，9.32(1H，s，OH)，11.65(1H，s，NH)
制备例18.5-(4-羟基苄基)-5-苄基-2，4-噁唑烷二酮的制备
采用与制备例13相似的方法，不同之处在于将步骤一中的浓盐酸用氢溴酸替代，丙烯酸甲酯用2-苄基丙烯酸甲酯替代，其余步骤相同。产品为类白色固体，m.p.：218-220℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.01-3.23(4H，m，PhCH 2 ，HOPhCH 2 )，6.66(2H，d，J＝8.0Hz，HOPhH (3，5))，6.95(2H，d，J＝8.0Hz，HOPhH (2，6))，7.15-7.29(5H，m，CH2 PhH (2-6))，9.33(1H，s，OH)，11.34(1H，s，NH)
实施例
实施例1 5-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物1)
在100ml三颈瓶中加入5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.34g，1.5mmol)及3ml无水DMF，分次加入NaH(0.06g，1.5mmol)，继续搅拌30min后，滴入5-氯-1-(2-溴乙基)吲唑(制备例2)(0.39g，1.5mmol)的无水DMF(4.5ml)溶液，室温搅拌2小时后，升温至80℃搅拌至反应完全。将反应液倒入冰水中，滴加HOAc调pH至5～6，用乙酸乙酯(3×30ml)提取，合并乙酸乙酯层用饱和食盐水(4×20ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得1.50g淡黄色固体，减压柱分离(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯＝1∶1)得目标化合物，浅黄色固体0.35g，产率：57.9％，m.p.：93～95℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：2.542(1H，dd，J＝10.5Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.162(1H，dd，J＝4Hz，J＝14Hz，CH 2 CH之一)，3.866(2H，m，J＝6.0Hz，CH 2 CH2O)，4.620(2H，m，J＝6.0Hz，CH2 CH 2 O)，4.660(1H，dd，J＝4Hz，10.5Hz，CH2 CH)，6.679(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(3，5)，6.980(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(2，6))，7.448(1H，dd，J＝1.5Hz，8.5Hz，InH6)，7.616(1H，d，J＝8.5Hz，InH7)，7.853(1H，s，InH4)，8.056(1H，s，InH3)，9.335(1H，s，NH)。
实施例2 5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物2)
按实施例1的方法，不同在于，以5-氯-2-(2-溴乙基)吲唑(制备例2)(0.66g，2.5mmol)和5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.45g，2.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.56g，产率：69.4％，m.p.：122～124℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：2.880(1H，dd，J＝10.0Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.198(1H，dd，J＝4.5Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.969(2H，m，CH 2 CH2O)，4.579(2H，brs，CH2 CH 2 O)，4.762(1H，dd，J＝4.5Hz，10.0Hz，CH2 CH)，6.702(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(3，5))，7.015(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(2，6))，7.209(1H，dd，J＝1.5Hz，9.5Hz，InH6)，7.642(1H，d，J＝9.5Hz，InH7)，7.854(1H，d，J＝1.5Hz，InH4)，8.220(1H，s，InH3)，9.361(1H，s，NH)。
实施例3 5-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物3)
按实施例1的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.47g，2.0mmol)和5-氯-1-(2-溴乙基)吲唑(制备例2)(0.52g，2.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.27g，产率：32.7％，m.p.：153～155℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：1.424(3H，s，CH3)，2.856(2H，dd，J＝14Hz，CH 2 C)，3.789(2H，m，J＝5.0Hz，CH 2 CH2O)，4.567(2H，m，J＝5Hz，CH2 CH 2 O)，6.648(2H，dd，J＝7.5Hz，PhH(3，5))，6.916(2H，d，J＝7.5Hz，PhH(2，6))，7.422(1H，dd，J＝1.75Hz，9.0Hz，InH6)，7.604(1H，d，J＝9.0Hz，InH7)，7.822(1H，d，J＝1.75Hz，InH4)，8.015(1H，s，InH3)，9.338(1H，s，NH)。
实施例4 5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物4)
按实施例1的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.47g，2.0mmol)和5-氯-1-(2-溴乙基)吲唑(制备例2)(0.52g，2.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.73g，产率：88.4％，m.p.：64～68℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：1.568(3H，s，CH3)，2.939(1H，d，J＝13.5Hz，CH 2 C之一)，3.057(1H，d，J＝13.5Hz，CH 2 C之一)，3.904(2H，brs，CH 2 CH2O)，4.532(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.695(2H，d，J＝8.25Hz，PhH(3，5))，6.974(2H，d，J＝8.25Hz，PhH(2，6))，7.192(1H，d，J＝9Hz，InH6)，7.590(1H，d，J＝9Hz，InH7)，7.767(1H，s，InH4)，8.125(1H，s，InH3)，9.381(1H，s，NH)。
实施例5 5-{4-[2-(1-(5-甲基吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物5)
按实施例1的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.45g，2.0mmol)和5-甲基-1-(2-溴乙基)吲唑(制备例5)(0.48g，2.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.68g，产率：75.7％，m.p：98～99℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：2.386(3H，s，Indazole-CH 3 )，2.458(1H，dd，J＝9.5Hz，14.5Hz，CH 2 CH之一)，3.113(1H，dd，J＝4Hz，14.5Hz，CH 2 CH之一)，3.839(2H，m，CH 2 CH2O)，4.555(2H，m，CH2 CH 2 O)，4.635(1H，dd，J＝4Hz，9.5Hz，CH2 CH)，6.663(2H，d，J＝8Hz，PhH(3，5))，6.949(2H，d，J＝8Hz，PhH(2，6))，7.251(1H，d，J＝8.5Hz，InH6)，7.418(1H，d，J＝8.5Hz，InH7)，7.495(1H，s，InH4)，7.938(1H，s，InH3)，9.322(1H，s，NH)。
实施例6 5-{4-[2-(2-(5-甲基吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物6)
按实施例1的方法，不同在于，以5-甲基-2-(2-溴乙基)吲唑(制备例5)(0.48g，2.0mmo)和5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.45g，2.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.50g，产率：66.14％，m.p.：158～160℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：2.333(3H，s，Indazole-CH 3 )，2.882(1H，dd，J＝10Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.189(1H，dd，J＝4.5Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.945(2H，m，CH 2 CH2O)，4.515(2H，m，CH2 CH 2 O)，4.747(1H，dd，J＝4.5Hz，10Hz，CH2 CH)，6.694(2H，dd，J＝8.25Hz，PhH(3，5))，7.004(2H，d，J＝8.25Hz，PhH(2，6))，7.048(1H，d，J＝9.25Hz，InH6)，7.394(1H，s，InH4)，7.476(1H，d，J＝9.25Hz，InH7)，8.055(1H，s，InH3)，9.346(1H，s，NH)。
实施例7 5-{4-[2-(1-(5-甲基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物7)
按实施例1的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.47g，2.0mmol)和5-甲基-1-(2-溴乙基)吲唑(制备例5)(0.48g，2.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.68g，产率：85.5％，m.p.：54～56℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：1.068(3H，s，TZD-CH 3 )，2.028(3H，s，Indazole-CH 3 )，2.473(2H，q，J＝15Hz，CH 2 C)，3.444(2H，t，J＝5.5Hz，CH 2 CH2O)，4.169(2H，m，J＝5.5Hz，CH2 CH 2 O)，6.316(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(3，5))，6.575(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(2，6))，6.895(1H，d，J＝8.25Hz，InH6)，7.073(1H，s，J＝8.25Hz，InH7)，7.137(1H，s，InH4)，7.572(1H，s，InH3)，9.012(1H，s，NH)。
实施例8 5-{4-[2-(2-(5-甲基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物8)
按实施例1的方法，不同在于，以5-甲基-2-(2-溴乙基)吲唑(制备例5)(0.48g，2.0mmol)和5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.47g，2.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.40g，产率：51.2％，m.p.：143～145℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：1.563(3H，s，TZD-CH 3 )，2.329(3H，s，Indazole-CH 3 )，2.928(1H，d，J＝14Hz,CH 2 C之一)，3.056(1H，d，J＝14Hz，CH 2 C之一)，3.878(2H，m，CH 2 CH2O)，4.466(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.680(2H，d，J＝8.75Hz，PhH(3，5))，6.964(2H，d，J＝8.75Hz，PhH(2，6))，7.029(1H，d，J＝8.5Hz，InH6)，7.379(1H，s，InH4)，7.422(1H，d，J＝8.5Hz，InH7)，7.972(1H，s，InH3)，9.358(1H，s，NH)。
实施例9 5-{4-[2-(1-(5-氟吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物9)
按实施例1的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.18g，0.8mmol)和5-氟-1-(2-溴乙基)吲唑(制备例4)(0.19g，0.8mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.22g，产率：69.7％，m.p.：146～149℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：2.517(1H，dd，J＝10.5Hz，13.5Hz，CH 2 CH之一)，3.113(1H，dd，J＝4Hz，13.5Hz，CH 2 CH之一)，3.813(2H，m，CH 2 CH2O)，4.555(2H，brs，CH2 CH 2 O)，4.621(1H，dd，J＝4Hz，10.5Hz，CH2 CH)，6.622(2H，d，J＝8Hz，PhH(3，5))，6.926(2H，d，J＝8Hz，PhH(2，6))，7.282(1H，t，J＝8.5Hz(与InF5耦合)，9Hz，InH6)，7.479(1H，d，J＝9Hz(与InF5耦合)，InH4)，7.554(1H，q，J＝4Hz(与InF5耦合)，9Hz，InH7)，7.990(1H，s，InH3)，9.280(1H，s，NH)。
实施例10 5-{4-[2-(2-(5-氟吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物10)
按实施例1的方法，不同在于，以5-氟-2-(2-溴乙基)吲唑(制备例4)(0.178g，0.73mmol)和5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.163g，0.73mmol)为原料，制备得目标化合物，为淡黄色固体0.25g，产率：89.3％，m.p.：88～90℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：2.859(1H，dd，J＝10Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.179(1H，dd，J＝4.5Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.947(2H，m，CH 2 CH2O)，4.550(2H，m，CH2 CH 2 O)，4.745(1H，dd，J＝4.5Hz，10Hz，CH2 CH)，6.681(2H，d，J＝8Hz，PhH(3，5))，6.995(2H，d，J＝8Hz，PhH(2，6))，7.118(1H，td，J＝2.5Hz，9.5Hz(与InF5及InH7耦合)，InH6)，7.394(1H，dd，J＝2.5Hz，9.5Hz(与InF5耦合)，InH4)，7.638(1H，q，J＝4.5Hz(与InF5耦合)，9.5Hz，InH7)，8.178(1H，s，InH3)，9.342(1H，s，NH)。
实施例11 5-{4-[2-(1-(5-氟吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物11)
按实施例1的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.19g，0.8mmol)和5-氟-1-(2-溴乙基)吲唑(制备例4)(0.19g，0.8mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.23g，产率：72.1％，m.p.：152～153℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：1.422(3H，s，CH3)，2.861(2H，s，CH 2 C)，3.789(2H，brs，CH 2 CH2O)，4.567(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.643(2H，d，J＝8Hz，PhH(3， 5))，6.915(2H，d，J＝8Hz，PhH(2，6))，7.309(1H，td，J＝2Hz，9Hz(与InF5及InH7耦合)，InH6)，7.504(1H，dd，J＝2Hz，9Hz(与InF5耦合)，InH4)，7.592(1H，q，J＝4.5Hz(与InF5耦合)，9Hz，InH7)，8.005(1H，s，InH3)，9.328(1H，s，NH)。
实施例12 5-{4-[2-(2-(5-氟吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物12)
按实施例1的方法，不同在于，以5-氟-2-(2-溴乙基)吲唑(制备例4)(0.18g，0.73mmol)和5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.17g，0.73mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.24g，产率：81.0％，m.p.：55～57℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：1.547(3H，s，CH3)，2.917(1H，d，J＝14Hz，CH 2 C之一)，2.934(1H，d，J＝14Hz，CH2C之一)，3.880(2H，brs，CH 2 CH2O)，4.499(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.672(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(3，5))，6.951(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(2，6))，7.098(1H，td，J＝2.25Hz，9.5Hz(与InF5及InH7耦合)，InH6)，7.375(1H，dd，J＝2.25Hz，9.5Hz(与InF5耦合)，InH4)，7.586(1H，q，J＝4.5Hz(与InF5耦合)，9.5Hz，InH7)，8.088(1H，s，InH3)，9.356(1H，s，NH)。
实施例13 5-{4-[2-(1-(4-溴-5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物13)
按实施例1的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.31g，1.4mmol)和4-溴-5-甲氧基-1-(2-溴乙基)吲唑(0.36g，1.07mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.15g，产率：29.5％，m.p.：162～164℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：2.568(1H，dd，J＝10Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.146(1H，dd，J＝4.5Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.822(2H，t，CH 2 CH2O)，3.886(3H，s，CH 3 O)，4.559(2H，t，CH2 CH 2 O)，4.676(1H，dd，J＝4.5Hz，10Hz，CH2 CH)，6.667(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(3，5))，6.970(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(2，6))，7.392(1H，d，J＝9.0Hz，InH6)，7.599(1H，d，J＝9.0Hz，InH7)，7.908(1H，s，InH3)，9.326(1H，s，NH)。
实施例14 5-{4-[2-(2-(4-溴-5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物14)
按实施例1的方法，不同在于，以4-溴-5-甲氧基-2-(2-溴乙基)吲唑(0.43g，1.3mmol)和5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.38g，1.7mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.31g，产率：50.1％，m.p.：181～184℃。1HNMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：2.830(1H，dd，J＝10Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.190(1H，dd，J＝4.5Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.861(3H，s，CH 3 O)，3.976(2H，m，CH 2 CH2O)，4.572(2H，brs，CH2 CH 2 O)，4.735(1H，dd，J＝4.5Hz，10Hz，CH2 CH)，6.674(2H，d，J＝8.75Hz，PhH(3，5))，6.995(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(2，6))，7.280(1H，d，J＝9.5Hz，InH6)，7.635(1H，d，J＝9.0Hz，InH7)，8.265(1H，s，InH3)，9.325(1H，s，NH)。
实施例15 5-{4-[2-(1-(4-溴-5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物15)
按实施例1的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.33g，1.4mmol)和4-溴-5-甲氧基-1-(2-溴乙基)吲唑(0.36g，1.1mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.43g，产率：81.6％，m.p.：171～173℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：1.432(3H，s，CH3)，2.850(2H，dd，J＝13.5Hz，19.5Hz，CH 2 C)，3.791(2H，t，J＝5.5Hz，CH 2 CH2O)，3.870(3H，s，CH 3 O)，4.543(2H，m，J＝5.5Hz，CH2 CH 2 O)，6.649(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(3，5))，6.919(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(2，6))，7.379(1H，d，J＝9.0Hz，InH6)，7.591(1H，d，J＝9.0Hz，InH7)，7.876(1H，s，InH3)，9.336(1H，s，NH)。
实施例16 5-{4-[2-(2-(4-溴-5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物16)
按实施例1的方法，不同在于，以4-溴-5-甲氧基-2-(2-溴乙基)吲唑(0.43g，1.3mmol)和5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.40g，1.7mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.23g，产率：35.32％，m.p.：133～134℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：1.539(3H，s，CH3)，2.907(1H，d，J＝13.8Hz，CH 2 C之一)，3.024(1H，d，J＝13.8Hz，CH 2 C之一)，3.856(3H，s，CH 3 O)，3.901(2H，t，J＝5.5Hz，CH 2 CH2O)，4.529(2H，m，J＝5.5Hz，CH2 CH 2 O)，6.656(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(3，5))，6.942(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(2，6))，7.261(1H，d，J＝9.0Hz，InH6)，7.581(1H，d，J＝9.0Hz，InH7)，8.227(1H，s，InH3)，9.331(1H，s，NH)。
实施例17 5-{4-[2-(1-吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物17)
按实施例1的方法，不同在于，以1-(2-溴乙基)吲唑(制备例6)(0.56g，2.5mmol)和5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.56g，2.5mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.60g，产率：65.4％，m.p.：178～180℃。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：3.00(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝14.1Hz，CH 2 CH之一)，3.28(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝14.1Hz，CH 2 CH之一)，4.36(2H，t，J＝5.4Hz，CH 2 CH2O)，4.75(2H，t，J＝5.4Hz，CH2 CH 2 O)，4.81(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝8.7Hz，CH2 CH)，6.76(2H，d，J＝8.7Hz，PhH(3，5))，7.08(2H，d，J＝8.7Hz，PhH(2，6))，7.11(1H，dd，InH5)，7.37(1H，t，InH6)，7.66-7.74(2H，m，InH(4，7))，8.06(1H，s，InH3)，11.93(1H，s，NH)。
实施例18 5-{4-[2-(2-吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物18)
按实施例1的方法，不同在于，以2-(2-溴乙基)吲唑(制备例6)(0.68g，3.0mmol)和5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.71g，3.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.57g，产率：51.8％，m.p.：209～210℃。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：3.01(1H，dd，J＝9.0Hz，J＝14.1Hz，CH 2 CH之一)，3.38(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝14.1Hz，CH 2 CH之一)，4.46(2H，t，J＝5.1Hz，CH 2 CH2O)，4.80(2H，t，J＝5.1Hz，CH2 CH 2 O)，4.83(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝9.0Hz，CH2 CH)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，7.00(1H，d，InH5)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz，PhH(2，6))，7.20(1H，t，InH6)，7.57(1H，d，InH7)，7.68(1H，d，InH4)，8.42(1H，s，InH3)，11.97(1H，s，NH)。
实施例19 5-{4-[2-(1-吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物19)
按实施例1的方法，不同在于，以1-(2-溴乙基)吲唑(制备例6)(0.45g，2.0mmol)和5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.48g，2.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.58g，产率：76.1％，m.p.：150～153℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.38(3H，s，CH3)，3.23-3.37(2H，dd，CH2)，3.78(2H，t，J＝6.0Hz，CH2 CH 2 O)，4.46-4.60(2H，m，CH 2 CH2O)，6.63(2H，d，J＝9.0Hz，PhH(3，5))，6.90(2H，d，J＝9.0Hz，PhH(2，6))，7.11(1H，d，InH5)，7.38(1H，t，InH6)，7.51(1H，d，InH7)，7.72(1H，d，InH4)，8.15(1H，s，InH3)，9.32(1H，s，NH)。
实施例20 5-{4-[2-(2-吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物20)
按实施例1的方法，不同在于，以2-(2-溴乙基)吲唑(制备例6)(0.68g，3.0mmol)和5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.75g，3.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.66g，产率：57.8％，m.p.：156～159℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.55(3H，s，CH3)，2.91(1H，d，J＝13.8Hz，CH 2 C之一)，3.04(1H，d，J＝13.8Hz，CH 2 C之一)，3.88(2H，t，J＝6.0Hz，CH2 CH 2 O)，4.41-4.58(2H，m，CH 2 CH2O)，6.66(2H，d，J＝9.0Hz，PhH(3，5))，6.95(2H，d，J＝9.0Hz，PhH(2，6))，6.98(1H，d，InH5)，7.18(1H，t，InH6)，7.51(1H，d，InH7)，7.64(1H，d，InH4)，8.10(1H，s，InH3)，9.35(1H，s，NH)。
实施例21 5-{4-[2-(1-(4，5，6，7-四氢吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物21)
按实施例1的方法，不同在于，以1-(2-氯乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑(0.11g，0.5mmol)和5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.11g，0.5mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.10g，产率：53.7％，m.p.：138～139℃。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.59-1.73(4H，m，ThInH(5，6))，2.37(2H，t，J＝6.0Hz，THInH4)，2.51(2H，t，J＝6.0Hz，THInH7)，2.84(1H，dd，J＝9.9Hz，J＝13.8Hz，CH 2 CH之一)，3.26(1H，dd，J＝4.5Hz，J＝13.8Hz，CH 2 CH之一)，3.73(2H，t，J＝6.3Hz，CH2 CH 2 O)，4.06(2H，t，J＝6.3Hz，CH 2 CH2O)，4.75(1H，dd，J＝4.5Hz，J＝9.9Hz，CH2 CH)，6.67(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，7.01(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.14(1H，s，THInH3)，9.33(1H，s，NH)。
实施例22 5-{4-[2-(2-(4，5，6，7-四氢吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物22)
按实施例1的方法，不同在于，以2-(2-氯乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑(0.18g，1.0mmol)和5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.22g，1.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.14g，产率：37.7％，m.p.：146～149℃。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.60-1.70(4H，m，ThInH(5，6))，2.42(2H，t，J＝6.0Hz，THInH4)，2.50(2H，t，J＝6.0Hz，THInH7)，2.91(1H，dd，J＝9.6Hz，J＝14.1Hz，CH 2 CH之一)，3.27(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝14.1Hz，CH 2 CH之一)，3.76(2H，t，J＝6.0Hz，CH2 CH 2 O)，4.09(2H，t，J＝6.0Hz，CH 2 CH2O)，4.76(1H，dd，J＝4.2Hz，J＝9.6Hz，CH2 CH)，6.70(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，7.03(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.20(1H，s，THInH3)，9.34(1H，s，NH)。
实施例23 5-{4-[2-(1-(4，5，6，7-四氢吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物23)
按实施例1的方法，不同在于，以1-(2-氯乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑(0.19g，1.0mmol)和5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.24g，1.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.20g，产率：52.2％，m.p.：132～134℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.56(3H，s，CH3)，1.58-1.72(4H，m，ThInH(5，6))，2.35(2H，t，J＝6.0Hz，THInH4)，2.51(2H，t，J＝6.0Hz，THInH7)，2.95(1H，d，J＝13.8Hz，CH 2 C之一)，3.04(1H，d，J＝13.8Hz，CH2CH之一)，3.66(2H，t，J＝6.3Hz，CH2 CH 2 O)，3.98(2H，t，J＝6.3Hz，CH 2 CH2O)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.95(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.10(1H，s，THInH3)，9.32(1H，s，NH)。
实施例24 5-{4-[2-(2-(4，5，6，7-四氢吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物24)
按实施例1的方法，不同在于，以2-(2-氯乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑(0.19g，1.0mmol)和5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.24g，1.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.23g，产率：59.4％，m.p.：152～154℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.60(3H，s，CH3)，1.59-1.67(4H，m，ThInH(5，6))，2.40(2H，t，J＝6.0Hz，THInH4)，2.46(2H，t，J＝6.0Hz，THInH7)，2.97(1H，d，J＝13.8Hz，CH 2 C之一)，3.08(1H，d，J＝13.8Hz，CH 2 C之一)，3.69(2H，t，J＝6.0Hz，CH2 CH 2 O)，3.94-4.10(2H，m，CH 2 CH2O)，6.67(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.98(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.15(1H，s，THInH3)，9.34(1H，s，NH)。
实施例25 5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物25)
在100ml三颈瓶中加入5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.45g，2.0mmol)及4ml无水DMF，搅拌至完全溶解后分次加入NaH(0.08g，2.0mmol)，室温搅拌约30min，滴入5-硝基-1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)(0.57g，2.0mmol)的无水DMF(6ml)溶液，滴毕，室温搅拌4小时，升温至80℃继续搅拌约16小时至反应完全。将反应液冷至室温后倒入冰水中，用冰醋酸调pH至5～6。用乙酸乙酯(4×60ml)提取，合并乙酸乙酯层用饱和食盐水(4×40ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得0.50g棕黄色油状物，用减压柱分离(洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯＝1∶1)得目标化合物，为淡黄色固体0.48g，产率：58.7％，m.p.：171～173℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：2.601(1H，dd，J＝10Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.166(1H，dd，J＝4.5Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.885(2H，m，CH 2 CH2O)，4.656～4.718(3H，m，CH2 CH&CH2 CH 2 O)，6.652(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(3， 5))，6.957(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(2，6))，7.782(1H，d，J＝9Hz，InH7)，8.258(1H，dd，J＝2Hz，9Hz，InH6)，8.378(1H，s，InH3)，8.809(1H，d，J＝2Hz，InH4)，9.319(1H，s，NH)。
实施例26 5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物26)
按实施例25的方法，不同在于，以5-硝基-2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)(0.57g，2.0mmol)和5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.45g，2.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为淡黄色固体0.52g，产率：62.8％，m.p.：170～172℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：2.875(1H，dd，J＝9.5Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.201(1H，dd，J＝4.25Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，4.018(2H，t，J＝5.25Hz，CH 2 CH2O)，4.666(2H，t，J＝5.25Hz，CH2 CH 2 O)，4.758(1H，dd，J＝4.25Hz，9.5Hz，CH2 CH)，6.686(2H，d，J＝8.25Hz，PhH(3，5))，7.007(2H，d，J＝8.25Hz，PhH(2， 6))，7.779(1H，d，J＝8.75Hz，InH7)，7.999(1H，d，J＝8.75Hz，InH6)，8.699(1H，s，InH3)，8.863(1H，s，InH4)，9.350(1H，s，NH)。
实施例27 5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物27)
按实施例25的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.47g，2.0mmol)和5-硝基-1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)(0.57g，2.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为淡黄色固体0.65g，产率：76.3％，m.p.：168～169℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：1.431(3H，s，CH3)，2.867(2H，s，CH 2 C)，3.821(2H，t，J＝5.5Hz，CH 2 CH2O)，4.648(2H，m，J＝5.5Hz，CH2 CH 2 O)，6.633(2H，d，J＝8.25Hz，PhH(3，5))，6.903(2H，d，J＝8.25Hz，PhH(2，6))，7.782(1H，d，J＝9Hz，InH7)，8.244(1H，dd，J＝2Hz，9Hz，InH6)，8.349(1H，s，InH3)，8.791(1H，d，J＝2Hz，InH4)，9.336(1H，s，NH)。
实施例28 5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物28)
按实施例25的方法，不同在于，以5-硝基-2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)(0.34g，1.2mmol)和5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.28g，1.2mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.42g，产率：82.2％，m.p.：139～141℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：1.555(3H，s，CH3)，2.925(1H，d，J＝13.75Hz，CH 2 C之一)，3.042(1H，d，J＝13.75Hz，CH 2 C之一)，3.926(2H，brs，CH 2 CH2O)，4.617(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.670(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(3，5))，6.952(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(2，6))，7.726(1H，d，J＝9.5Hz，InH7)，7.981(1H，dd，J＝2Hz，9.5Hz，InH6)，8.616(1H，s，InH3)，8.851(1H，d，J＝2Hz，InH4)，9.367(1H，s，NH)。
实施例29 5-{4-[2-(1-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物29)
按实施例25的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.34g，1.5mmol)和5-甲氧基-1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例7)(0.41g，1.5mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.51g，产率：86.2％，m.p.：163～165℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：2.541(1H，dd，J＝10.5Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.148(1H，dd，J＝4Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.766(3H，s，CH 3 O)，3.835(2H，m，CH 2 CH2O)，4.541(2H，brs，CH2 CH 2 O)，4.655(1H，dd，J＝4Hz，10.5Hz，CH2 CH)，6.668(2H，d，J＝8Hz，PhH(3，5))，6.965(2H，d，J＝8Hz，PhH(2，6))，7.069(1H，d，J＝9.0Hz，InH6)，7.157(1H，s，InH4)，7.442(1H，d，J＝9.0Hz，InH7)，7.918(1H，s，InH3)，9.326(1H，s，NH)。
实施例30 5-{4-[2-(2-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物30)
按实施例25的方法，不同在于，以5-甲氧基-2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例7)(0.41g，1.5mmol)和5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.34g，1.5mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.52g，产率：86.5％，m.p.：107～109℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：2.870(1H，dd，J＝9.5Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.192(1H，dd，J＝4.5Hz，14Hz，CH 2 CH之一)，3.747(3H，s，CH 3 O)，3.943(2H，m，J＝5.5Hz，CH 2 CH2O)，4.512(2H，t，J＝5.5Hz，CH2 CH 2 O)，4.745(1H，q，J＝4.5Hz，9.5Hz，CH2 CH)，6.697(2H，d，J＝8.5Hz，PhH3，5)，6.890(1H，dd，J＝9.0Hz，InH6)，6.959(1H，s，InH4)，7.006(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(2，6))，7.489(1H，d，J＝9.0Hz，InH7)，8.037(1H，s，InH3)，9.353(1H，s，NH)。
实施例31 5-{4-[2-(1-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物31)
按实施例25的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.36g，1.5mmol)和5-甲氧基-1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例7)(0.41g，1.5mmol)为原料，制备得目标化合物，为淡黄色固体0.54g，产率：87.1％，m.p.：64～66℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：1.431(3H，s，CH3)，2.865(2H，s，CH 2 C)，3.751(3H，s，CH 3 O)，3.773(2H，t，CH 2 CH2O)，4.496(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.651(2H，d，J＝8Hz，PhH(3，5))，6.920(2H，d，J＝8Hz，PhH(2，6))，7.051(1H，dd，J＝2.25Hz，7.75Hz，InH6)，7.136(1H，d，J＝2.25Hz，InH4)，7.436(1H，d，J＝7.75Hz，InH7)，7.887(1H，s，InH3)，9.335(1H，s，NH)。
实施例32 5-{4-[2-(2-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物32)
按实施例25的方法，不同在于，以5-甲氧基-2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例7)(0.41g，1.5mmol)和5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮(制备例12)(0.36g，1.5mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.45g，产率：73.3％，m.p.：178～180℃。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δppm：1.555(3H，s，CH3)，2.923(1H，d，J＝13.5Hz，CH 2 C之一)，3.041(1H，d，J＝13.5Hz，CH 2 C之一)，3.741(3H，s，CH 3 O)，3.875(2H，q，CH 2 CH2O)，4.451(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.673(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(3，5))，6.863(1H，dd，J＝9.5Hz，InH6)，6.949(1H，s，InH4)，6.958(2H，d，J＝8.5Hz，PhH(2，6))，7.428(1H，d，J＝9.5Hz，InH7)，7.967(1H，s，InH3)，9.356(1H，s，NH)。
实施例33 5-{4-[2-(1-(4-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物33)
按实施例25的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例11)(0.14g，0.63mmol)和4-硝基-1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(0.17g，0.59mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.10g，产率：41.1％，m.p.：150℃-152℃。1H NMR：(CDCl3，400MHz)，2.737～2.796(1H，dd，J＝9.8Hz，J＝14.0Hz，CH 2 CH之一)，3.286-3.331(1H，dd，J＝4.0Hz，J＝14.0Hz，CH 2 CH之一)，4.036-4.0758(2H，m，J＝6.0Hz，CH 2 CH2O)，4.218-4.252(1H，dd，J＝4.0，J＝9.8Hz，CH2 CH)，4.652-4.682(2H，m，J＝6.0Hz，CH2 CH 2 O)，6.761(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，7.027(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.552(1H，t，J＝8.0Hz，InH7)，7.755(1H，d，J＝8.0Hz，InH6)，8.171(1H，d，J＝8.0Hz，InH4)，8.634(1H，s，InH3)
实施例34 5-{4-[2-(1-吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物34)
按实施例1的方法，不同在于，以1-(2-溴乙基)吲唑(制备例6)和5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮(制备例13)为原料，制备得目标化合物，为白色固体，m.p.：158～160℃。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.606(2H，m，CH 2 CH)，3.734(2H，m，CH 2 CH2O)，4.529(2H，m，CH2 CH 2 O)，5.043(1H，dd，J＝4.0Hz，CH2 CH)，6.662(2H，d，J＝8.4Hz，PhH3，H5)，6.944(2H，d，J＝8.4Hz，PhH2，H6)，7.139(1H，t，J＝7.6Hz，InH5)，7.418(1H，t，J＝7.6Hz，InH6)，7.554(1H，d，J＝8.4Hz，InH7)，7.753(1H，d，＝8.4Hz，InH4)，8.063(1H，s，InH3)，9.292(1H，s，NH)。
实施例35 5-{4-[2-(2-吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物35)
按实施例1的方法，不同在于，以2-(2-溴乙基)吲唑(制备例6)(0.34g，1.5mmol)和5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮(制备例13)(0.31g，1.5mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.22g，产率：41.8％，m.p.：185～188℃。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：2.952(2H，dddd，J＝4.4Hz，7.6Hz，CH 2 CH)，3.834(2H，m，CH 2 CH2O)，4.509(2H，m，CH2 CH 2 O)，5.144(1H，dd，J＝4.4Hz，CH2 CH)，6.683(2H，d，J＝8.4Hz，PhH3，H5)，6.968(2H，d，J＝8.4Hz，PhH2，H6)，7.010(1H，t，J＝6.8Hz，8.4Hz，InH5)，7.210(1H，t，J＝6.8Hz，8.4Hz，InH6)，7.563(1H，d，J＝8.8Hz，InH7)，7.672(1H，d，J＝8.4Hz，InH4)，8.164(1H，s，InH3)，9.331(1H，s，NH)。
实施例36 5-{4-[2-(1-吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物36)
按实施例1的方法，不同在于，以1-(2-溴乙基)吲唑(制备例6)(0.68g，3.0mmol)和5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮(制备例14)(0.66g，3.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.64g，产率：58.4％，m.p.：134～136℃。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.267(3H，s，CH3)，2.824(2H，s，J＝CH 2 CH)，3.627(2H，m，CH 2 CH2O)，4.466(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.650(2H，d，J＝8.0Hz，PhH3，H5)，6.871(2H，d，J＝8.0Hz，PhH2，H6)，7.131(1H，t，J＝7.6Hz，7.2Hz，InH5)，7.407(1H，t，J＝7.2Hz，8.4Hz，InH6)，7.548(1H，d，J＝8.4Hz，InH7)，7.746(1H，d，J＝8.0Hz，InH4)，8.048(1H，s，InH3)，9.352(1H，s，NH)。
实施例37 5-{4-[2-(2-吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物37)
按实施例1的方法，不同在于，以2-(2-溴乙基)吲唑(制备例6)(0.68g，3.0mmo1)和5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮(制备例14)(0.66g，3.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.55g，产率：50.2％，m.p.：224～227℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.425(3H，s，CH3)，2.934(2H，dd，J＝14.4Hz，7.6Hz，CH 2 CH)，3.731(2H，m，CH 2 CH2O)，4.437(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.664(2H，d，J＝8.4Hz，PhH3，H5)，6.892(2H，d，J＝8.4Hz，PhH2，H6)，7.002(1H，t，J＝6.8Hz，8.0Hz，InH5)，7.196(1H，t，J＝6.8Hz，8.0Hz，InH6)，7.517(1H，d，J＝8.8Hz，InH7)，7.664(1H，d，J＝8.4Hz，InH4)，8.176(1H，s，InH3)，9.352(1H，s，NH)。
实施例38 5-{4-[2-(1-(4，5，6，7-四氢吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物38)
按实施例1的方法，不同在于，以1-(2-溴乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑和5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮(制备例13)为原料，制备得目标化合物，为白色固体，m.p.：154～156℃，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.707(2H，m，2THInH5)，1.817(2H，m，2THInH6)，2.468(2H，t，J＝6.0Hz，2THInH4)，2.524(2H，t，J＝6.0Hz，2THInH7)，3.123(2H，dddd，J＝4.0Hz，6.0Hz，CH 2 CH)，3.696(2H，t，J＝6.4Hz，CH 2 CH2O)，4.337(2H，t，J＝6.4Hz，CH2 CH 2 O)，4.918(1H，t，J＝4.4Hz，CH2 CH)，6.760(2H，d，J＝8.4Hz，PhH3，H5)，7.074(2H，d，J＝8.4Hz，PhH2，H6)，7.235(1H，s，THInH3)。
实施例39 5-{4-[2-(2-(4，5，6，7-四氢吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物39)
按实施例1的方法，不同在于，以2-(2-溴乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑(0.34g，1.5mmol)和5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮(制备例13)(0.31g，1.5mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.18g，产率：32.5％，m.p.：169～172℃，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.647(4H，m，2THInH5，2THInH6)，2.423(4H，m，2THInH4，2THInH7)，2.979(2H，dddd，J＝4.4Hz，J＝6.4Hz，CH 2 CH)，3.609(2H，m，CH 2 CH2O)，4.006(2H，m，CH2 CH 2 O)，5.148(1H，dd，J＝4.4Hz，CH2 CH)，6.682(2H，d，J＝8.4Hz，PhH3，H5)，6.990(2H，d，J＝8.4Hz，PhH2，H6)，7.191(1H，s，THInH3)，9.301(1H，s，NH)。
实施例40 5-{4-[2-(1-(4，5，6，7-四氢吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物40)
按实施例1的方法，不同在于，以1-(2-溴乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑(0.47g，2.0mmol)和5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮(制备例14)(0.44g，2.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.40g，产率：54.2％，m.p.：161～164℃，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.435(3H，s，CH3)，1.605(4H，m，2THInH5，2THInH6)，1.721(2H，m，2THInH4)，2.363(2H，t，J＝6.0Hz，2THInH7)，2.944(2H，dd，J＝14.4Hz，CH 2 CH)，3.488(2H，m，CH 2 CH2O)，3.864(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.656(2H，d，J＝8.4Hz，PhH3，H5)，6.906(2H，d，J＝8.4Hz，PhH2，H6)，7.111(1H，s，THInH3)，9.332(1H，s，NH)。
实施例41 5-{4-[2-(2-(4，5，6，7-四氢吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物41)
按实施例1的方法，不同在于，以2-(2-溴乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑(0.47g，2.0mmol)和5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮(制备例14)(0.44g，2.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为白色固体0.47g，产率：63.7％，m.p.：178～181℃，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.446(3H，s，CH3)，1.784(4H，m，2THInH5，2THInH6)，2.419(4H，m，2THInH4，2THInH7)，2.951(2H，dd，J＝14.4Hz，CH 2 CH)，3.515(2H，t，J＝6.4Hz，CH 2 CH2O)，3.921(2H，t，J＝6.4Hz，CH2 CH 2 O)，6.658(2H，d，J＝8.4Hz，PhH3，H5)，6.912(2H，d，J＝8.4Hz，PhH2，H6)，7.199(1H，s，THInH3)，9.329(1H，s，NH)。
实施例42 5-{4-[2-(1-吲唑基))乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物42)
按实施例1的方法，不同在于，以1-(2-溴乙基)吲唑(制备例6)和5-(4-羟基亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例10)为原料，制备得目标化合物，为白色固体，m.p.：231～233℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：4.49(2H，t，J＝5.1Hz，CH 2 CH2O)，4.80(2H，t，J＝5.1Hz，CH2 CH 2 O)，6.99(2H，d，J＝8.7Hz，PhH(3，5))，7.12(1H，t，InH5)，7.38(1H，t，InH6)，7.47(2H，d，J＝8.7Hz，PhH(2，6))，7.69(1H，s，CH＝C)，7.74(2H，t，InH(4，7))，8.06(1H，s，InH3)，12.42(1H，s，NH)。
实施例43 5-{4-[2-(2-吲唑基))乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物43)
按实施例1的方法，不同在于，以2-(2-溴乙基)吲唑(制备例6)和5-(4-羟基亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例10)为原料，制备得目标化合物，为白色固体，m.p.：235～237℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：4.58(2H，t，J＝5.1Hz，CH 2 CH2O)，4.82(2H，t，J＝5.1Hz，CH2 CH 2 O)，7.01(1H，t，InH5)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz，PhH(3，5))，7.21(1H，t，InH6)，7.50(2H，d，J＝9.0Hz，PhH(2，6))，7.57(1H，d，InH7)，7.68(1H，d，InH4)，7.71(1H，s，CH＝C)，8.42(1H，s，InH3)，12.47(1H，s，NH)。
实施例44 5-{4-[2-(1-(4，5，6，7-四氢吲唑基))乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物44)
按实施例1的方法，不同在于，以1-(2-溴乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑和5-(4-羟基亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例10)为原料，制备得目标化合物，为白色固体，m.p.：201～203℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.60-1.69(4H，m，THInH(5，6))，2.42(2H，t，J＝6.0Hz，THInH4)，2.49(2H，t，J＝6.0Hz，THInH7)，4.37(4H，m，CH 2 CH 2 O)，7.06(2H，d，J＝9.0Hz，PhH(3，5))，7.39(1H，s，THInH3)，7.53(2H，d，J＝9.0Hz，PhH(2，6))，7.72(1H，s，CH＝C)，12.51(1H，s，NH)。
实施例45 5-{4-[2-(2-(4，5，6，7-四氢吲唑基))乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物45)
按实施例1的方法，不同在于，以1-(2-溴乙基)-4，5，6，7-四氢吲唑和5-(4-羟基亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例10)为原料，制备得目标化合物，为白色固体，m.p.：212～215℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm：1.61-1.74(4H，m，THInH(5，6))，2.45(2H，t，J＝6.6Hz，THInH4)，2.52(2H，t，J＝3.9Hz，THInH7)，4.37(4H，m，CH 2 CH 2 O)，7.07(2H，d，J＝5.4Hz，PhH(3，5))，7.39(1H，s，THInH3)，7.53(2H，d，J＝5.4Hz，PhH(2，6))，7.73(1H，s，CH＝C)，12.47(1H，s，NH)。
实施例46 5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物46)
按实施例25的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮(制备例13)和5-硝基-1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)为原料，制备得目标化合物，为白色固体，m.p.：89℃-91℃。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δppm：1.413(3H，s，CH3)，2.909-2.991(2H，dd，J＝14.4Hz，CH 2 Ph)，3.708-3.847(2H，m，CH 2 CH2O)，4.547-4.677(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.735(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.965(2H，d，J＝8.4Hz PhH(2，6))，7.775(1H，d，J＝9.2Hz，InH7)，8.274(1H，s，NH)，8.277-8.305(1H，d，d，J＝9.2Hz，J＝2.0Hz InH6)，8.329(1H，s，InH3)，8.800(1H，s，InH4)。
实施例47 5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物47)
按实施例25的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮(制备例13)和5-硝基-2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)为原料，制备得目标化合物，为白色固体，m.p.：166℃-168℃。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δppm：1.515(3H，s，CH3)，2.955-3.077(2H，dd，J＝14.4Hz，CH 2 Ph)，3.832-3.905(2H，m，CH 2 CH2O)，4.538-4.712(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.768(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.993(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.740(1H，d，J＝9.2Hz，InH7)，8.040(1H，d，J＝9.2Hz，InH6)，8.384(1H，s，InH3)，8.514(1H，s，NH)，8.821(1H，s，InH4)。
实施例48 5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物48)
按实施例25的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮(制备例14)和5-硝基-1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)为原料，制备得目标化合物，为白色固体，m.p.：160℃-162℃。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δppm：2.767-3.096(2H，m，J＝14.8Hz，J＝7.2Hz，J＝4.0Hz，CH 2 Ph)，3.882-3.912(2H，m，J＝6.0Hz，CH 2 CH2O)，4.674-4.719(2H，m，J＝6.0Hz，CH2 CH 2 O)，5.016-5.044(1H，dd，J＝7.2Hz，J＝4.0Hz，CH2 CH)，6.750(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，7.032(2H，d，J＝8.4Hz PhH(2，6))，7.785(1H，d，J＝9.2Hz，InH7)，8.294-8.310(1H，d，J＝9.2Hz，InH6)，8.351(1H，s，InH3)，8.810(1H，s，InH4)。
实施例49 5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物49)
按实施例25的方法，不同在于，以5-(4-羟基苄基)-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮(制备例14)和5-硝基-2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)为原料，制备得目标化合物，为白色固体，m.p.：198℃-200℃。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δppm：3.954-4.037(2H，m，J＝8.0Hz，CH 2 CH2O)，4.621-4.759(2H，m，J＝8.0Hz，CH2 CH 2 O)，6.791(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，7.026(2H，d，J＝8.4Hz PhH(2，6))，7.768(1H，d，J＝9.2Hz，InH7)，8.034-8.062(1H，dd，J＝9.2Hz，J＝2.0Hz，InH6)，8.325(1H，s，InH3)，8.487(1H，s，NH)，8.814(1H，d，J＝2.0Hz，InH4)。
实施例50 5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物50)
按实施例25的方法，不同在于，以5-(4-羟基亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例10)和5-硝基-1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)为原料，制备得目标化合物，为白色固体，m.p.：＞250℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：4.046(2H，t，J＝5.6Hz，CH 2 CH2O)，4.786(2H，t，J＝5.6Hz，CH2 CH 2 O)，6.898(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3， 5))，7.441(2H，d，J＝8.4Hz PhH(2，6))，7.716(1H，s，CHPh)，7.860(1H，d，J＝9.2Hz，InH7)，8.229(1H，d，J＝9.2Hz，J＝2.0Hz，InH6)，8.328(1H，s，InH3)，8.978(1H，d，J＝2.0Hz，InH4)，10.351(1H，s，NH)。
实施例51 5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]亚苄基}-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物51)
按实施例25的方法，不同在于，以5-(4-羟基亚苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例10)和5-硝基-2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)为原料，制备得目标化合物，为白色固体，m.p.：＞250℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：4.167(2H，t，J＝5.6Hz，CH 2 CH2O)，4.771(2H，t，J＝5.6Hz，CH2 CH 2 O)，6.906(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3， 5))，7.463(2H，d，J＝8.4Hz PhH(2，6))，7.721(1H，d，J＝9.2Hz，InH7)，7.750(1H，s，CHPh)，7.996(1H，d，J＝9.2Hz，J＝2.0Hz，InH6)，8.866(2H，s，InH(3，4))，10.347(1H，s，NH)。
实施例52 5-{4-[2-(1-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物52)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例15)(0.30g，1.0mmol)和1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例8)(0.24g，1.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.25g，收率56.4％，m.p.：174-178℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.38(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.54(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.69-3.85(2H，m，CH 2 CH2O)，4.45-4.57(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.61(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.85(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.05-7.13(1H，m，InH5)，7.32-7.34(6H，m，InH6，Ph’H)，7.48(1H，d，J＝8.8Hz，InH7)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz，InH4)，7.97(1H，s，InH3)，9.33(1H，s，NH)。LC-MS：444.1363(M+H)+。
实施例53 5-{4-[2-(2-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物53)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例15)(0.30g，1.0mmol)和2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例8)(0.24g，1.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.31g，收率68.8％，m.p.：123-125℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.47(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.60(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.78-3.97(2H，m，CH 2 CH2O)，4.420-4.60(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.93(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，6.99-7.03(1H，m，InH5)，7.19-7.23(1H，m，InH6)，7.31-7.45(5H，m，Ph’H)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz，InH7)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz，InH4)，8.07(1H，s，InH3)，9.37(1H，s，NH)。LC-MS：444.1389(M+H)+。
实施例54 5-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物54)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例15)(0.39g，1.3mmol)和1-羟乙基-5-氯吲唑甲基磺酸酯(制备例9)(0.36g，1.3mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.40g，收率64.4％，m.p.：212-213℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.33(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.58(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.63-3.84(2H，m，CH 2 CH2O)，4.45-4.59(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.58(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.83(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.31-7.35(5H，m，Ph’H)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz，InH6)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz，InH7)，7.80(1H，s，InH4)，7.95(1H，s，InH3)，9.33(1H，s，NH)。LC-MS：478.0975(M+H)+。
实施例55 5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物55)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例15)(0.39g，1.3mmol)和2-羟乙基-5-氯吲唑甲基磺酸酯(制备例9)(0.36g，1.3mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.30g，收率48.3％，m.p.：185-187℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.46(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.58(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.77-3.95(2H，m，CH 2 CH2O)，4.42-4.61(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.92(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.19(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝8.8Hz，InH6)，7.33-7.46(5H，m，Ph’H)，7.55(1H，d，J＝8.8Hz，InH7)，7.72(1H，d，J＝1.2Hz，InH4)，8.06(1H，s，InH3)，9.38(1H，s，NH)。LC-MS：478.0982(M+H)+。
实施例56 5-{4-[2-(1-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物56)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例15)(0.39g，1.3mmol)和1-羟乙基-5-甲氧基吲唑甲基磺酸酯(制备例7)(0.35g，1.3mmol)为原料，制备得目标化合物，为黄色固体0.40g，收率64.4％，m.p.：168-170℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.34(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.55(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.76(3H，s，OCH3)，3.63-3.81(2H，m，CH 2 CH2O)，4.44-4.51(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.60(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.85(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，6.97(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，InH6)，7.13(1H，d，J＝2.4Hz，InH4)，7.33-7.35(5H，m，Ph’H)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz，InH7)，7.84(1H，s，InH3)，9.33(1H，s，NH)。LC-MS：474.1487(M+H)+。
实施例57 5-{4-[2-(2-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物57)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例15)(0.39g，1.3mmol)和2-羟乙基-5-甲氧基吲唑甲基磺酸酯(制备例7)(0.35g，1.3mmol)为原料，制备得目标化合物，为淡黄色固体0.35g，收率：56.9％，m.p.：147-148℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：3.38(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.63(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.87(3H，s，OCH3)，3.91-4.13(2H，m，CH 2 CH2O)，4.23-4.58(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.80(1H，d，J＝2.4Hz，InH4)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，7.03(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.07(1H，dd，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz，InH6)，7.19(1H，s，InH3)，7.32-7.44(5H，m，Ph’H)，7.61(1H，d，J＝9.2Hz，InH7)。LC-MS：474.1761(M+H)+。
实施例58 5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物58)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例15)(0.30g，1.0mmol)和1-羟乙基-5-硝基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)(0.28g，1mmol)为原料，制备得目标化合物，为灰白色固体0.20g，收率41.0％，m.p.：232-235℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.34(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.50(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.70-3.89(2H，m，CH 2 CH2O)，4.61-4.66(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.58(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.80(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.34-7.31(5H，m，Ph’H)，7.65(1H，d，J＝9.2Hz，InH7)，8.09(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.2Hz，InH6)，8.28(1H，s，InH3)，8.75(1H，d，J＝2.0Hz，InH4)，9.33(1H，s，NH)。LC-MS：489.1108(M+H)+。
实施例59 5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物59)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噻唑烷二酮(制备例15)(0.30g，1.0mmol)和2-羟乙基-5-硝基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)(0.28g，1.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为淡黄色固体0.37g，收率：75.8％，m.p.：184-186℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.46(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.57(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.80-4.03(2H，m，CH 2 CH2O)，4.53-4.71(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.64(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.89(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.34-7.47(5H，m，Ph’H)，7.68(1H，d，J＝9.6Hz，InH7)，7.98(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，InH6)，8.56(1H，s，InH3)，8.79(1H，d，J＝2.4Hz，InH4)，9.38(1H，s，NH)。LC-MS：489.1126(M+H)+。
实施例60 5-{4-[2-(1-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物60)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮(制备例16)(0.31g，1.1mmol)和1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例8)(0.26g，1.1mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.16g，收率：34.1％，m.p.：164-167℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)δppm：3.18(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.25(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.73-3.77(2H，m，CH 2 CH2O)，4.30(2H，t，J＝6.8Hz，CH2 CH 2 O)，6.72(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，7.03(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.05-7.83(10H，m，Ph’H，InH(3-7)。LC-MS：428.1603(M+H)+。
实施例61 5-{4-[2-(2-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物61)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮(制备例16)(0.43g，1.5mmol)和2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例8)(0.34g，1.4mmol)为原料，制备得目标化合物，为灰白色固体0.42g，收率70.3％，m.p.：213-215℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.29(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.43(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.69-3.81(2H，m，CH 2 CH2O)，4.37-4.48(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.64(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.89(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，6.96-7.00(1H，m，InH5)，7.14-7.18(1H，m，InH6)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz，InH7)，7.39-7.45(5H，m，Ph’H)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz，InH4)，8.08(1H，s，InH3)，9.37(1H，s，NH)。LC-MS：428.1614(M+H)+。
实施例62 5-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物62)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮(制备例16)(0.43g，1.5mmol)和1-羟乙基-5-氯吲唑甲基磺酸酯(制备例9)(0.44g，1.5mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.17g，收率24.6％，m.p.：200-202℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.22(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.30(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.54-3.72(2H，m，CH 2 CH2O)，4.44-4.51(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.60(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.83(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.22(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，InH6)，7.30-7.39(5H，m，Ph’H)，7.46(1H，d，J＝8.8Hz，InH7)，7.73(1H，d，J＝2.0Hz，InH4)，7.77(1H，s，InH3)，9.32(1H，s，NH)。LC-MS：462.1219(M+H)+。
实施例63 5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物63)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮(制备例16)(0.43g，1.5mmol)和2-羟乙基-5-氯吲唑甲基磺酸酯(制备例9)(0.36g，1.3mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.40g，收率：66.0％，m.p.：194-196℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.27(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.41(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.70-3.78(2H，m，CH 2 CH2O)，4.41-4.50(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.64(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.88(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.13(1H，d，J＝9.2Hz，InH7)，7.36(1H，d，J＝8.8Hz，InH6)，7.40-7.43(5H，m，Ph’H)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz，InH4)，8.09(1H，s，InH3)，9.37(1H，s，NH)。LC-MS：462.1116(M+H)+。
实施例64 5-{4-[2-(1-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物64)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮(制备例16)(0.43g，1.5mmol)和1-羟乙基-5-甲氧基吲唑甲基磺酸酯(制备例7)(0.38g，1.4mmol)为原料，制备得目标化合物，为黄色固体0.28g，收率43.7％，m.p.：155-157℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.24(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.30(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.53-3.70(2H，m，CH 2 CH2O)，3.74(3H，s，OCH3)，4.32-4.40(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.61(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.85(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，6.91(1H，dd，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz，InH6)，7.07(1H，d，J＝2.4Hz，InH4)，7.32-7.33(6H，m，InH7，Ph’H)，7.66(1H，s，InH3)，9.32(1H，s，NH)。
实施例65 5-{4-[2-(2-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物65)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮(制备例16)(0.43g，1.5mmol)和2-羟乙基-5-甲氧基吲唑甲基磺酸酯(制备例7)(0.35g，1.3mmol)为原料，制备得目标化合物，为淡黄色固体0.37g，收率：62.3％，m.p.：96-98℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.28(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.42(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.64-3.78(2H，m，CH 2 CH2O)，3.74(3H，s，OCH3)，4.31-4.44(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.64(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.83(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝9.6Hz，InH6)，6.87(1H，d，J＝2.4Hz，InH4)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.26(1H，d，J＝9.6Hz，InH7)，7.39-7.45(5H，m，Ph’H)，7.91(1H，s，InH3)，9.36(1H，s，NH)。LC-MS：458.1713(M+H)+。
实施例66 5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物66)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮(制备例16)(0.28g，1.0mmol)和1-羟乙基-5-硝基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)(0.28g，1.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为淡黄色固体0.18g，收率38.1％，m.p.：210-213℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.181H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.29(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.60-3.77(2H，m，CH 2 CH2O)，4.55-4.62(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.58(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.81(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.26-7.32(5H，m，Ph’H)，7.56(1H，d，J＝9.2Hz，InH7)，7.96(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.2Hz，InH6)，8.12(1H，s，InH3)，8.665(1H，d，J＝2.0Hz，InH4)，9.32(1H，s，NH)。LC-MS：473.1443(M+H)+。
实施例67 5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物67)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苯基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮(制备例16)(0.28g，1.0mmol)和2-羟乙基-5-硝基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)(0.28g，1.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为淡黄色固体0.20g，收率42.4％，m.p.：183-185℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.26(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.41(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.72-3.85(2H，m，CH 2 CH2O)，4.52-4.62(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.62(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.87(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.39(5H，s，Ph’H)，7.47(1H，d，J＝9.6Hz，InH7)，7.93(1H，d，J＝9.6Hz，InH6)，8.56(1H，s，InH3)，8.73(1H，s，InH4)，9.36(1H，s，NH)。LC-MS：473.1445(M+H)+。
实施例68 5-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物68)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苄基-5-(4-羟基苄基)-2，4噻唑烷二酮(制备例17)(0.16g，0.5mmol)和1-羟乙基-5-氯吲唑甲基磺酸酯(制备例9)(0.14g，0.5mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.20g，收率：81.4％，m.p.：82-84℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：2.94(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.04(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph’之一)，3.11(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.20(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph’之一)，3.58(2H，t，6.0Hz，CH 2 CH2O)，4.32(2H，t，6.0Hz，CH2 CH 2 O)，6.65(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.93(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.12-7.29(5H，m，Ph’H)，7.41(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝8.8Hz，InH6)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz，InH7)，7.83(1H，s，InH4)，8.02(1H，s，InH3)，9.35(1H，s，NH)。LC-MS：492.1126(M+H)+。
实施例69 5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物69)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苄基-5-(4-羟基苄基)-2，4噻唑烷二酮(制备例17)(0.05g，0.15mmol)和2-羟乙基-5-氯吲唑甲基磺酸酯(制备例9)(0.04g，0.15mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.05g，收率：65.1％，m.p.：83-88℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.03(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.14(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph’之一)，3.32(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.40(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph’之一)，3.67-3.70(2H，m，CH 2 CH2O)，4.27-4.37(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.70(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.99(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.16-7.32(6H，m，Ph’H，InH6)，7.51(1H，s，InH4)，7.59(1H，s，InH3)，7.69(1H，s，InH7)，9.41(1H，s，NH)。
实施例70 5-{4-[2-(2-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物70)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苄基-5-(4-羟基苄基)-2，4噻唑烷二酮(制备例17)(0.02g，0.5mmol)和2-羟乙基-5-甲氧基吲唑甲基磺酸酯(制备例7)(0.13g，0.5mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.20g，收率82.1％，m.p.：167-169℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.03(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph之一)，3.14(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph’之一)，3.30(1H，d，J＝13.6Hz，CH2Ph’之一)，3.65-3.68(2H，m，CH 2 CH2O)，4.20-4.23(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.69(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.85-6.89(2H，m，InH4，InH6)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.17-7.32(5H，m，Ph’H)，7.43(1H，d，J＝8.8Hz，InH6)，7.51(1H，s，InH3)，9.39(1H，s，NH)。LC-MS：488.1703(M+H)+。
实施例71 5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噻唑烷二酮的制备(化合物71)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苄基-5-(4-羟基苄基)-2，4噻唑烷二酮(制备例17)(0.02g，0.5mmol)和2-羟乙基-5-硝基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)(0.14g，0.5mmol)为原料，制备得目标化合物，为淡黄色固体0.15g，收率：60.0％，m.p.：179-181℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：3.01-3.42(4H，m，CH2Ph，CH2Ph’)，3.72-3.75(2H，m，CH 2 CH2O)，4.40-4.41(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.69(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.98(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.16-7.36(5H，m，Ph’H)，7.74(1H，d，J＝9.6Hz，InH7)，7.98(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.6Hz，InH6)，8.16(1H，s，InH3)，8.78(1H，d，J＝2.0Hz，InH4)，9.41(1H，s，NH)。LC-MS：503.1375(M+H)+。
实施例72 5-{4-[2-(1-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物72)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苄基-5-(4-羟基苄基)-2，4噁唑烷二酮(制备例18)(0.30g，1.0mmol)和1-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例8)(0.24g，1.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.28g，收率：63.5％，m.p.：143-145℃。1H NMR(CD3COCD3，400MHz)δppm：3.00-3.200(4H，m，CH2Ph’和CH2Ph)，3.46-3.500(2H，m，CH 2 CH2O)，4.01-4.05(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.76(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，7.02(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.11-7.45(8H，m，Ph’H，InH(5-7))，7.74(1H，d，8.0＝Hz，InH4)，7.97(1H，s，InH3)，8.30(1H，s，NH)。LC-MS：442.1751(M+H)+。
实施例73 5-{4-[2-(2-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物73)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苄基-5-(4-羟基苄基)-2，4噁唑烷二酮(制备例18)(0.30g，1.0mmol)和2-羟乙基吲唑甲基磺酸酯(制备例8)(0.24g，1.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.20g，收率：45.3％，m.p.：195-197℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：2.99(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.11(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph’之一)，3.16(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.25(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph’之一)，3.50(2H，t，6.4Hz，CH 2 CH2O)，4.09-4.13(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.68(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.92(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，6.98-7.02(1H，m，InH5)，7.118-7.137，7.28-7.29(5H，m，Ph’H)，7.51(1H，d，J＝8.8Hz，InH7)，7.64(1H，d，J＝8.4Hz，InH4)，7.78(1H，s，InH3)，9.400(1H，s，NH)。LC-MS：442.1764(M+H)+。
实施例74 5-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物74)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苄基-5-(4-羟基苄基)-2，4-噁唑烷二酮(制备例18)(0.3g，1.0mmol)和1-羟乙基-5-氯吲唑甲基磺酸酯(制备例8)(0.27g，1.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.25g，收率：52.6％，m.p.：156-158℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：2.89-3.12(4H，m，CH2Ph，CH2Ph’)，3.41(2H，t，J＝6.4Hz，CH 2 CH2O)，4.11(2H，t，J＝6.4Hz，CH2 CH 2 O)，6.66(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.89(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.09-7.29(5H，m，Ph’H)，7.42(1H，d，J＝8.8Hz，InH7)，7.50(1H，d，J＝8.8Hz，InH6)，7.84(1H，s，InH4)，8.02(1H，s，InH3)，9.35(1H，s，NH)。LC-MS：476.1370(M+H)+。
实施例75 5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物75)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苄基-5-(4-羟基苄基)-2，4噁唑烷二酮(制备例18)(0.30g，1.0mmol)和2-羟乙基-5-氯吲唑甲基磺酸酯(制备例9)(0.27g，1.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.27g，收率：56.8％，m.p.：165-167℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：2.98(1H，d，J＝14.0Hz，CH2Ph之一)，3.10(1H，d，J＝14.0Hz，CH2Ph’之一)，3.15(1H，d，J＝14.0Hz，CH2Ph之一)，3.24(1H，d，J＝14.0Hz，CH2Ph’之一)，3.50(2H，t，J＝6.0Hz，CH 2 CH2O)，4.12-4.16(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.68(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.91(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.19(1H，d，J＝9.2Hz，InH7)，7.11-7.13，7.28-7.29(5H，m，Ph’H)，7.57(1H，d，J＝9.2Hz，InH6)，7.74(1H，s，InH4)，7.77(1H，s，InH3)，9.41(1H，s，NH)。LC-MS：476.1576(M+H)+。
实施例76 5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物76)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苄基-5-(4-羟基苄基)-2，4噁唑烷二酮(制备例18)(0.30g，1.0mmol)和1-羟乙基-5-硝基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)(0.28g，1.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为淡黄色固体0.26g，收率：53.5％，m.p.：135-137℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：2.92(1H，d，J＝14.0Hz，CH2Ph之一)，3.04(1H，d，J＝14.0Hz，CH2Ph’之一)，3.04(1H，d，J＝14.0Hz，CH2Ph之一)，3.13(1H，d，J＝14.0Hz，CH2Ph’之一)，3.46(2H，t，J＝6.4Hz，CH 2 CH2O)，4.23(2H，t，J＝6.4Hz，CH2 CH 2 O)，6.64(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.88(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.09-7.29(5H，m，Ph’H)，7.67(1H，d，J＝9.2Hz，InH7)，8.24(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.2Hz，InH6)，8.35(1H，s，InH3)，8.81(1H，d，J＝2.0Hz，InH4)，9.35(1H，s，NH)。LC-MS：487.1506(M+H)+。
实施例77 5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噁唑烷二酮的制备(化合物77)
按实施例1的方法，不同在于，以5-苄基-5-(4-羟基苄基)-2，4噁唑烷二酮(制备例18)(0.30g，1.0mmol)和2-羟乙基-5-硝基吲唑甲基磺酸酯(制备例3)(0.28g，1.0mmol)为原料，制备得目标化合物，为类白色固体0.21g，收率：43.2％，m.p.：165-167℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm：2.97(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.04(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph’之一)，3.15(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph之一)，3.24(1H，d，J＝14.4Hz，CH2Ph’之一)，3.53-3.56(2H，m，CH 2 CH2O)，4.23-4.27(2H，m，CH2 CH 2 O)，6.67(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(3，5))，6.90(2H，d，J＝8.4Hz，PhH(2，6))，7.11-7.29(5H，m，Ph’H)，7.73(1H，d，J＝9.6Hz，InH7)，7.99(1H，dd，J＝2.0Hz，J＝9.6Hz，InH6)，8.28(1H，s，InH3)，8.83(1H，d，J＝2.0Hz，InH4)，9.43(1H，s，NH)。LC-MS：487.1596(M+H)+。
药理实验
一、化合物对肝细胞葡萄糖利用的促进作用和对细胞活力的影响(1×10-5M)
该法是将HepG2细胞培养于含10％新生牛血清的MEM培养基。取对数生长期细胞，以2×104cells/well密度铺板，同时加入不同浓度的样品。37℃培养箱孵育20小时后，以葡萄糖氧化酶法测定培养液的葡萄糖浓度，以CCK-8试剂盒测定细胞活力，并计算HepG2细胞的葡萄糖消耗(葡萄糖消耗量/细胞活力)。同时测定了化合物对WB-F344细胞活力的影响，以进一步考察了不同浓度下化合物的细胞毒性。该法以胰岛素增敏剂罗格列酮(Rosiglitazone)为阳性对照药。
表1.化合物对肝细胞株葡萄糖利用的促进作用和对细胞活力的影响
Figure BYZ000002252696700541
表2：化合物对肝细胞株葡萄糖利用的促进作用和对细胞活力的影响
Figure BYZ000002252696700542
Figure BYZ000002252696700551
表3：化合物对肝细胞株葡萄糖利用的促进作用和对细胞活力的影响
Figure BYZ000002252696700552
Figure BYZ000002252696700561
实验结果说明本发明的化合物对HepG2葡萄糖利用的有促进作用，部分化合物的作用强于阳性对照药罗格列酮。并且对HepG2细胞和WB-F344细胞的毒性较低。
二.对HepG2肝细胞葡萄糖摄取的影响(1×10-5M)
对具有较高HepG2葡萄糖利用促进作用及较低肝细胞毒性的部分化合物继续进行活性(促葡萄糖摄取)的考察，结果见表4。该法是将HepG2细胞培养于含10％新生牛血清的MEM培养基。取对数生长期细胞，以2×104cells/well密度铺板，于37℃培养箱孵育20小时。吸出培养液，加入含NBDG和不同浓度样品的MEM培养基继续培养1小时。弃去培养液，以0.25％胰酶消化细胞，流式细胞仪检测细胞对葡萄糖的转运。该法设空白对照组，并以罗格列酮为阳性对照药。
表4：化合物对肝细胞株葡萄糖摄取的促进作用
Figure BYZ000002252696700562
实验结果表明，本发明化合物对HepG2葡萄糖摄取的促进作用。
本发明的有益效果是：本发明的化合物因具有对肝细胞株葡萄糖利用和摄取的促进作用，因此可用于制备抗糖尿病药物，降低糖尿病病人的血糖浓度及抑制糖尿病病人并发症的产生。

Claims (9)

1.如通式(Iaa)所示的化合物及其可药用的盐，其特征在于，
Figure FSB00001087027700011
W选自C1-6烷基、苯基C1-6烷基、苯基。
2.如通式(Iba)所示的化合物及其可药用的盐，其特征在于，
Figure FSB00001087027700012
W选自C1-6烷基、苯基C1-6烷基、苯基。
3.如通式(Iea)所示的化合物及其可药用的盐，其特征在于，
Figure FSB00001087027700013
R3代表羟基，卤原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，4-溴-5-C1-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，C1-6烷基；
W选自C1-6烷基、苯基C1-6烷基、苯基。
4.如通式(Ieb)所示的化合物及其可药用的盐，其特征在于，
Figure FSB00001087027700021
R3代表羟基，卤原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，4-溴-5-C1-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，C1-6烷基；
W选自C1-6烷基、苯基C1-6烷基、苯基。
5.如通式(Ifa)所示的化合物及其可药用的盐，其特征在于，
Figure FSB00001087027700022
R3代表羟基，卤原子，
Figure FSB00001087027700023
氟甲基，氰基，硝基，C1-6烷基
Figure FSB00001087027700024
C1-6烷氧基，4-溴-5-C1-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，C1-6烷基；
W选自C1-6烷基、苯基C1-6烷基、苯基。
6.如通式(Ifb)所示的化合物及其可药用的盐，其特征在于，
Figure FSB00001087027700025
R3代表羟基，卤原子，三氟甲基，氰基，硝基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，4-溴-5-C1-6烷氧基，或式NRaRb表示的取代或未取代的氨基，其中Ra和Rb相同或不同，分别代表氢原子，C1-6烷基；
W选自C1-6烷基、苯基C1-6烷基、苯基。
7.选自如下群组的化合物：
3)5-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮
4)5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮
7)5-{4-[2-(1-(5-甲基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮
8)5-{4-[2-(2-(5-甲基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮
11)5-{4-[2-(1-(5-氟吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮
12)5-{4-[2-(2-(5-氟吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮
15)5-{4-[2-(1-(4-溴-5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮
16)5-{4-[2-(2-(4-溴-5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮
19)5-{4-[2-(1-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮
20)5-{4-[2-(2-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮
27)5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮
28)5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮
31)5-{4-[2-(1-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮
32)5-{4-[2-(2-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噻唑烷二酮
36)5-{4-[2-(1-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮
37)5-{4-[2-(2-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮
48)5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮
49)5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-甲基-2，4-噁唑烷二酮
52)5-{4-[2-(1-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮
53)5-{4-[2-(2-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮
54)5-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮
55)5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮
56)5-{4-[2-(1-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮
57)5-{4-[2-(2-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮
58)5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮
59)5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噻唑烷二酮
60)5-{4-[2-(1-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮
61)5-{4-[2-(2-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮
62)5-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮
63)5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮
64)5-{4-[2-(1-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮
65)5-{4-[2-(2-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮
66)5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮
67)5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苯基-2，4-噁唑烷二酮
68)5-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噻唑烷二酮
69)5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噻唑烷二酮
70)5-{4-[2-(2-(5-甲氧基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噻唑烷二酮
71)5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噻唑烷二酮
72)5-{4-[2-(1-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噁唑烷二酮
73)5-{4-[2-(2-吲唑基)乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噁唑烷二酮
74)5-{4-[2-(1-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噁唑烷二酮
75)5-{4-[2-(2-(5-氯吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噁唑烷二酮
76)5-{4-[2-(1-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噁唑烷二酮
77)5-{4-[2-(2-(5-硝基吲唑基))乙氧基]苄基}-5-苄基-2，4-噁唑烷二酮。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有药物有效剂量的如权利要求1-7中任一项所述的任一化合物及药用载体。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物在制备抗糖尿病药物上的应用。
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