SK286256B6 - Biarylové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Biarylové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286256B6
SK286256B6 SK1908-2000A SK19082000A SK286256B6 SK 286256 B6 SK286256 B6 SK 286256B6 SK 19082000 A SK19082000 A SK 19082000A SK 286256 B6 SK286256 B6 SK 286256B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
ethyl
biphenyl
chlorophenyl
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
SK1908-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK19082000A3 (sk
Inventor
Kelly Horne Donaldson
Barry George Shearer
David Edward Uehling
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of SK19082000A3 publication Critical patent/SK19082000A3/sk
Publication of SK286256B6 publication Critical patent/SK286256B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Opísané sú biarylové deriváty všeobecného vzorca (I), ich použitie na liečenie chorobných stavov priaznivo ovplyvniteľných agonistami beta-adrenergných receptorov, spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s obsahom týchto látok.

Description

Vynález sa týka skupiny biarylových derivátov na použitie na liečebné účely, spôsobu výroby týchto látok a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a majú agonistický účinok na atypických β-adrenergných receptoroch.
Doterajší stav techniky
Atypické β-adrenergné receptory patria zo skupiny receptorov, ktoré sprostredkovávajú fyziologické pôsobenie hormónov adrenalínu a noradrenalínu. Tieto receptory boli opísané napríklad v publikáciách J. R. S. Árch a ďalší, Náture, 309, 163 - 165, 1984, C. Wilson a ďalší, Eur. J. Pharmacol., 100, 309 - 319, 1984, L. J. Emorine a ďalší, Science, 245, 118 - 1121, 1989 a A. Bianchetti a ďalší, Br. J. Pharmacol., 100, 831 - 839, 1990.
Fenetanolamínové deriváty s účinnosťou na atypických β-adrenergných receptoroch boli opísané napríklad v EP-A-0455006 a EP-A-0543662.
Podtypy týchto receptorov a to ab α2, βb β2 a β3 (atypické), je možné identifikovať na báze ich farmakologických vlastností a fyziologických účinkov. Chemické látky, ktoré stimulujú alebo blokujú tieto receptory (s výnimkou receptorov β3) sú v klinickej medicíne bežne používané. V poslednej dobe sa kladie dôraz na špecifickú selektivitu pre určité receptory tak, aby bolo možné znížiť výskyt vedľajších účinkov, ktoré sú sčasti spôsobené interakciou s ďalšími receptormi.
Je známe, že atypické β-adrenergné receptory sa vyskytujú v tukovom tkanive a v tráviacej sústave. Dokázalo sa, že agonistické látky pre tieto atypické receptory sú vhodné ako látky, ktoré priaznivo ovplyvnia obezitu vzhľadom na vývoj tepla a tiež ako antidiabetické látky. Zlúčeniny s touto účinnosťou je teda možné použiť pri liečení hyperglykémie a tiež ako rastové hormóny pri rôznych živočíchoch, ako inhibítory zhlukovania krvných doštičiek, ako pozitívne inotropné látky a ako antiaterosklerotické látky, okrem toho sú použiteľné aj pri liečení glaukómu.
Podstata vy nálezu
Podstatu vynálezu sú biarylové deriváty všeobecného vzorca (I)
kde
R1 znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl, fenoxymetyl alebo pyrimidyl, prípadne substituované jedným alebo väčším počtom substituentov zo skupiny atóm halogénu, hydroxyskupina, Cb6alkoxyskupina, C|-6alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxymetyl, trifluórmetyl, -NR6R6 a -NHSO2R6, kde R6 nezávisle znamená atóm vodíka alebo Cb4alkyl,
R2 znamená atóm vodíka alebo Cb6alkyl,
X znamená atóm kyslíka alebo síry, -NH alebo -NCb4alkyl,
R3 znamená kyanoskupinu, tetrazol-5-yl alebo -CO2R7, kde R7 znamená atóm vodíka alebo Ci_6alkyl,
R4 a R5 nezávisle znamenajú atóm vodíka, Cb6alkyl, -CO2H, -CO2C|.6alkyl, kyanoskupinu, tetrazol-5-yl, atóm halogénu, trifluórmetyl alebo Cbňalkoxyskupinu, alebo v prípade, že sú skupiny vo význame R4 a R5 viazané na susedné atómy uhlíka, môžu tvoriť 5 alebo 6-členný kruh, prípadne obsahujúci jeden alebo dva atómy zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a
Y znamená atóm dusíka alebo skupinu CH, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto zlúčenín.
Deriváty podľa vynálezu je možné použiť na liečebné účely. Uvedené látky majú agonistický účinok na ľudské pradrencrgné receptory. Výhodne sú zlúčeniny podľa vynálezu selektívnymi agonistami pre uvedené receptory.
Súčasť podstaty vynálezu tvorí aj farmaceutický prostriedok, ktorý ako svoju účinnú zložku obsahuje derivát podľa vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľný derivát spolu s aspoň jedným farmaceutický prijateľným nosičom.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu je možné použiť na prevenciu alebo liečenie klinických stavov alebo ochorení, ktoré je možné zlepšiť podávaním uvedených agonistov atypických receptorov, podáva sa účinné množstvo derivátu alebo farmaceutického prostriedku.
Súčasť podstaty vynálezu tvorí aj použitie derivátov všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných derivátov na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie chorobných stavov alebo ochorení, ktoré je možné priaznivo ovplyvniť podaním uvedených látok.
Pod pojmom „alkyl“ a „alkoxyskupina“ sa rozumejú skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom s uvedeným počtom atómov uhlíka. Napríklad C|.6alkyl znamená alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ktorý obsahuje najmenej jeden a najviac šesť atómov uhlíka.
Výhodne znamená R1 fenoxymetyl alebo fenyl, prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi zo skupiny atóm halogénu, hydroxyskupina, C|.6alkoxyskupina, C^alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxymetyl a trifluórmetyl. Výhodne znamená R1 fenoxymetyl alebo fenyl, substituovaný atómom chlóru, fluóru alebo brómu, alebo metylovú, alebo trifluórmetylovú skupinu, pričom uvedené atómy alebo skupiny sa výhodne nachádzajú v polohe metá. Najvýhodnejším významom pre R1 je fenyl, substituovaný atómom chlóru v polohe metá.
R2 výhodne znamená atóm vodíka alebo metyl a najmä atóm vodíka.
X výhodne znamená skupinu -NH alebo -NCH3 a najmä skupinu -NH.
R3 výhodne znamená skupinu -CO2H. Výhodne je skupina vo význame R3 viazaná na atóm uhlíka v polohe metá alebo para vzhľadom na fenylový kruh, najmä v polohe metá.
R4 a R5 nezávisle znamenajú atóm vodíka, metyl, trifluórmetyl, -CO2H alebo v prípade, že sú tieto skupiny viazané na susedné atómy uhlíka, môžu s nimi tvoriť kondenzovaný dihydrofuránový kruh. Zvlášť výhodným významom pre R4 a R5 je nezávisle atóm vodíka, metyl alebo trifluórmetyl. Výhodne znamená aspoň jeden zo symbolov R4 a R5 atóm vodíka. Najvýhodnejším významom pre oba tieto symboly je atóm vodíka.
Y výhodne znamená skupinu CH.
Zvlášť výhodné deriváty podľa vynálezu sú tie látky, v ktorých sa vo všeobecnom vzorci (I) volia jednotlivé skupiny z uvedených výhodných skupín.
Je zrejmé, že deriváty všeobecného vzorca (I) môžu obsahovať asymetrické atómy uhlíka. V tomto prípade patria jednotlivé izolované izoméry a ich zmesi vrátane racemátov do rozsahu vynálezu. V prípade, že R2 znamená Ci^alkyl, je možné pripraviť zmesi diastereoizomérov zlúčenín vzorca (I), ktoré sú obohatené jedným z týchto diastereoizomérov až do 80 % hmotnostných. Zvlášť výhodnými derivátmi všeobecného vzorca (I) sú tie látky, v ktorých asymetrické atómy uhlíka v skupinách -CH(OH)- a -CH(R2)- majú konfiguráciu R.
Výhodnými derivátmi všeobecného vzorca (I) sú napríklad nasledujúce zlúčeniny:
metylester kyseliny (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-3-karboxylovej, dimetylester kyseliny (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej, metylester kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej, dimetylester kyseliny (R)-3l-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej, metylester kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej, metylester kyseliny (Ä)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej, kyselina (Ä)-3,-[[2-[[2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylová, kyselina (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylová, 2-metylester kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylová, kyselina (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylová, kyselina (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylová, kyselina (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylová, kyselina (Ä)-3'-[[2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylová, kyselina (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etoxy]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylová, kyselina 3'-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2Ä-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-4-karboxylová, kyselina 3'-[[27?-[[2-(3-chlórfenyl)-2Ä-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxylová, kyselina 3'-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2Ä-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylová, kyselina 5-[3-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylová, kyselina 2-[3-[[2Ä-[[2-(3-chlórfenyl)-27?-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylová, kyselina (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]arnino]fenyl]-2,3-dihydro-7-benzofuránkarboxylová, kyselina (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylová, kyselina (R)-2-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-4-pyridínkarboxylová, kyselina (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-2-pyridínkarboxylová, (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-(5-tetrazol), (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karbonitril, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.
Pod pojmom „farmaceutický prijateľný derivát“ sa rozumie farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo soľ tohto esteru, z ktorej sa po podaní priamo alebo nepriamo uvoľní derivát všeobecného vzorca (I) alebo jeho účinný metabolit, alebo zvyšok. Je zrejmé, že deriváty všeobecného vzorca (I) je možné modifikovať na farmaceutický prijateľné deriváty na ktorejkoľvek z funkčných skupín. Zvlášť významné sú deriváty, modifikované na karboxylovej skupine, hydroxylovej skupine alebo aminoskupine. Je tiež zrejmé, že deriváty zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné vytvoriť na viacerých než na jednej polohe.
Výhodnými farmaceutickými derivátmi zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú najmä ich farmaceutický prijateľné soli. Tieto soli je možné odvodiť od farmaceutický prijateľných anorganických alebo organických kyselín a báz. Ako príklady vhodných kyselín je možné uviesť kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, dusičnú, chloristú, fumarovú, maleínovú, fosforečnú, glykolovú, mliečnu, salicylovú, jantárovú, toluén-p-sulfónovú, vínnu, octovú, citrónovú, metánsulfónovú, mravčiu, benzoovú, malónovú, naftalén-2-sulfónovú a benzénsulfónové kyseliny. Soli ďalších kyselín, napríklad kyseliny šťaveľovej, nie sú síce farmaceutický prijateľné, je však možné ich použiť pri výrobe solí, vhodných ako medziproduktov na výrobu zlúčenín vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľných solí. Soli báz zahrnujú soli alkalických kovov, ako sú sodné soli, soli s kovmi alkalických zemín, ako sú horečnaté soli, amónne soli a zlúčeniny s katiónom NR/, kde R znamená C|.4alkyl.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú agonistický účinok na atypických β-adrenergných receptoroch a je teda možné ich použiť na liečenie klinických stavov, ktoré je možné priaznivo ovplyvniť agonistickým účinkom na uvedených receptoroch. Týmito stavmi sú hyperglykémia, obezita, hyperlipémia, syndróm dráždivého čreva vrátane bolestivých prejavov, poruchy hybnosti tráviacej sústavy, príliš vysoká sekrécia v tráviacej sústave, hnačky nešpecifického pôvodu, neurogénne zápaly, ďalej je možné uvedené látky použiť na riadenie vnútroočného tlaku, na úpravu triglyceridémie, diabetu, napríklad nezávislého od inzulínu, NIDDM alebo typ 2 u obéznych aj neobéznych ľudí uvedenými látkami je možné liečiť diabetické komplikácie, ako je retinopatia, nefropatia, neuropatia, zákal šošovky, koronárne srdcové ochorenia a artérioskleróza, osteoporóza a poruchy tráviacej sústavy, najmä zápalové stavy. Uvedené látky tiež zvyšujú koncentráciu cholesterolu s vysokou hustotou HDL a znižujú koncentráciu triglyceridov v krvnom sére a je teda možné ich použiť na liečenie a/alebo na prevenciu aterosklerózy. Ďalšou možnosťou je využitie týchto látok pri hyperinzulinémii, depresii, kachexii a pri inkontinencii moču. Uvedené deriváty podporujú aj hojenie rán.
Súčasť podstaty vynálezu tvorí aj použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľných solí, alebo solvátov na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie uvedených chorobných stavov.
Aj keď je možné použiť uvedené látky na liečebné účely samé osebe, je výhodné ich spracovať na účinné zložky farmaceutického prostriedku. Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje deriváty všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné deriváty spolu s najmenej jedným farmaceutický prijateľným nosičom a prípadne s ďalšími účinnými látkami. Nosiče alebo pomocné látky musia byť prijateľné, to znamená, že musia byť kompatibilné s ostatnými zložkami prostriedku a nesmú byť škodlivé pre príjemcu.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné spracovať na farmaceutický prostriedok na perorálne, parenterálne, rektálne, transdermálne podanie alebo na podanie ústnou sliznicou a tiež na podanie alebo insufláciu do úst alebo do nosa.
V prípade perorálneho podania môže mať farmaceutický prostriedok formu tabliet alebo kapsúl, pripravených bežným spôsobom pri použití farmaceutických pomocných látok, napríklad spojív, ako sú vopred želatinizovaný kukuričný škrob, polyvinylpyrolidón alebo hydroxypropylmetylcelulóza, plnív, ako sú laktóza, mikrokryštalická celulóza alebo hydrogenfosforečnan vápenatý, klzných látok, ako sú stearan horečnatý, mastenec alebo oxid kremičitý, dezintegračných prostriedkov, ako sú zemiakový škrob alebo sodná soľ glykolátu škrobu alebo zmáčadiel, napríklad laurylsíranu sodného. Tablety je možné poťahovať známym spôsobom. Kvapalné prostriedky, určené na perorálne podanie, môžu mať napríklad formu roztokov, sirupov alebo suspenzií, alebo môžu byť dodávané vo forme suchého prášku, určeného na zmiešanie s vodou alebo iným vhodným nosným prostredím tesne pred použitím. Tieto kvapalné prostriedky je tiež možno pripraviť bežnými postupmi pri použití farmaceutický prijateľných pomocných látok, ako sú napríklad suspenzné činidlá, ako je sorbitolový sirup, deriváty celulózy alebo hydrogenované jedlé tuky, emulgačné činidlá, ako lecitín alebo akácia, ne vodné nosné prostredia, ako je mandľový olej, estery typu olejov, etylalkohol alebo frakcionované rastlinné tuky a tiež konzervačné prostriedky, ako je metyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoáty alebo kyselina sorbová. Prostriedky môžu tiež obsahovať pufre, látky na úpravu chuti, farbivá a sladidlá podľa potreby. Prostriedky na perorálne podanie môžu byť vhodným spôsobom spracované tak, aby bolo dosiahnuté riadené uvoľňovanie účinnej látky.
Na podanie ústnou sliznicou môže mať prostriedok formu tabliet alebo kosoštvorčekových tabliet, pripravených zvyčajným spôsobom.
Na parenterálne podanie je možné zlúčeniny podľa vynálezu spracovať na roztoky alebo suspenzie, vhodné na injekčné podanie napríklad vo forme injekcie alebo kontinuálnej infúzie. Tieto injekčné prostriedky môžu obsahovať jednotlivú dávku napríklad v ampule alebo väčší počet dávok vo fľaštičkách, v tomto prípade sa pridáva konzervačný prostriedok. Ako už bolo uvedené, môže ísť o suspenzie, roztoky alebo emulzie v olejovom alebo vodnom nosnom prostredí, prostriedky môžu obsahovať pomocné látky, ako suspenzné, stabilizačné a/alebo dispergačné činidlá. Účinná zložka môže byť dodávaná aj vo forme prášku na rekonštitúciu vo vhodnom nosnom prostredí, napríklad v sterilnej bezpyrogénnej vode tesne pred použitím.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť spracované aj na rektálne podanie, napríklad vo forme čapíkov alebo retenčných výplachov, čapíky môžu obsahovať bežný základ na výrobu čapíkov, ako je kakaové maslo alebo iné glyceridy.
Okrem uvedených prostriedkov môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spracované na depotné prostriedky. Tieto prostriedky s dlhodobým účinkom môžu byť podávané vo forme implantátu, napríklad podkožné alebo vnútrosvalovo, alebo vo forme vnútrosvalovej injekcie. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť napríklad spracované s vhodnými polymémymi alebo hydrofóbnymi materiálmi, napríklad na emulziu v prijateľnom oleji alebo spolu s ionomeničovou živicou, alebo vo forme málo rozpustných derivátov, napríklad vo forme zle rozpustnej soli.
Ďalšími vhodnými účinnými látkami, ktoré je možné spracovať na farmaceutický prostriedok spolu so zlúčeninami všeobecného vzorca (I), sú zložky, určené na liečenie rovnakých klinických stavov ako zlúčeniny podľa vynálezu. Môže ísť napríklad o látky s agonistickým účinkom na PPAR-gama.
Predpokladaná dávka zlúčenín podľa vynálezu pre človeka s hmotnosťou približne 70 kg sa bude pohybovať v rozmedzí 0,1 mg až 1 g, výhodne 1 až 100 mg v jednotlivej dávke, vyjadrené hmotnosťou voľnej látky. Túto jednotlivú dávku je možné podávať napríklad lx až 4x denne. Veľkosť dávky bude závisieť od spôsobu podania. Je zrejmé, že môže byť potrebné upravovať dávku v závislosti na veku a hmotnosti pacienta a tiež s ohľadom na závažnosť liečeného ochorenia. Presnú dávku a spôsob podania musí vždy určiť ošetrujúci lekár.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť postupmi, známymi na prípravu podobných látok. Napríklad podľa postupu A je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (II)
(II), kde
P1 a P2 sú ochranné skupiny na atóme kyslíka a dusíka, odstránením týchto ochranných skupín za vhodných podmienok, napríklad pôsobením kyseliny ako vhodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dioxáne.
Podľa ďalšieho postupu B je možné pripraviť účinné látky z iných zlúčenín všeobecného vzorca (I). Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená skupinu CO2H, môže byť pripravená zo zodpovedajúceho esteru hydrolýzou, napríklad pôsobením bázy s použitím reakčného činidla, napríklad hydroxidu lítneho v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom X = NH, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) * y-JcHO
OP' (111)
kde
P1 a P2 sú vhodné ochranné skupiny pre atóm kyslíka a dusíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorých R3 znamená tetrazol-5-yl, je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (II), v ktorom R3 znamená kyanoskupinu, napríklad pôsobením trimetylsilylazidu v rozpúšťadle, napríklad toluéne.
Podľa ďalšieho postupu C je možné pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (II) v uvedenom význame a potom je možné použiť reakciu A bez čistenia medziproduktu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) boli opísané v dokumente WO 95/33724 alebo je možné ich pripraviť štandardnými postupmi, ktoré budú opísané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) je možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (V). Spôsoby premeny zlúčeniny všeobecného vzorca (V) na zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú známe a zahrnujú napríklad postup, pri ktorom sa na zlúčeninu vzorca (V) pôsobí chloridom cínatým vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etylacetát alebo za miešania vo vodíkovej atmosfére vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je kovové paládium na aktívnom uhlí.
(V)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) spôsobom podľa publikácie Thompson, J. Org. Chem. 1984, 49, 5237, kde Z znamená atóm halogénu alebo zvyšok triflátu.
Podľa ďalšieho postupu D je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (VIII) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IX) vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad dimetylsulfoxide.
(VIII)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), v ktorom X = NH2, je možné pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (X) so zlúčeninami všeobecného vzorca (IV) v prítomnosti vhodného redukčného činidla s následným odstránením skupiny P2 pri použití bežných postupov.
H (X)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) je tiež možné pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (XI) v prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je boran v tetrahydrofuráne s následným odstránením P2 za bežných podmienok.
(xi)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), v ktorom X = NH2, je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XII) v prítomnosti vhodného činidla, napríklad hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodimidu.
(ΧΠ)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX), v ktorom X znamená atóm kyslíka, je možné pripraviť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XIII) nechá reagovať s vhodnou bázou, napríklad uhličitanom draselným a potom sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (XIV), v ktorom R3 má význam odlišný od karboxylovej skupiny, s následným odstránením skupiny P2. Vo všeobecnom vzorci (XIII) znamená LG odštiepiteľnú skupinu, výhodne atóm halogénu.
(XIII)
Zlúčeninu všeobecného vzorca (XIV) je možné pripraviť tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca (XV), v ktorom R3 má význam odlišný od karboxylovej skupiny, pôsobí vhodným reakčným činidlom, napríklad bromidom boritým. Zlúčeninu všeobecného vzorca (XV) je možné pripraviť tak, že sa na kyselinu 3-metoxyfenylboritú pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (VII) v prítomnosti vhodného katalyzátora uvedeným spôsobom.
(xv)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XVI) so zlúčeninou všeobecného vzorca (XVII) spôsobom podľa publikácie Thompson, J. Org. Chem. 1984, 49, 5237, kde Zje halogén alebo triflát.
B(OH)2
Vhodné redukčné činidlá na použitie v reakciách zahrnujú vodík v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad paládium, platina alebo oxid platičitý, Raney-nikel alebo hydridové redukčné činidlá, ako sú napríklad bórhydridy, napríklad bórhydrid sodný, triacetoxybórhydrid sodný alebo kyanobórhydrid sodný. Výhodné reakčné podmienky budú pracovníkom v danej oblasti techniky zrejmé a sú ilustrované v príkladoch uskutočnenia.
Môžu byť použité bežné chrániace skupiny v spôsobe prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I). Pozri napríklad: „Protective Groups in Organic Chemistry“, Ed. J. F. W. McOmie (Plénum Press 1973) alebo „Protective Groups in Organic Synthesis“, od Theodora W. Greene a P. M. G. Wuts (John Wiley and Sons 1991).
Bežné chrániace skupiny aminoskupinu môžu zahrnovať napríklad aralkylové skupiny, napríklad benzyl, difenylmetyl alebo trifenylmetylové skupiny; a acylové skupiny, napríklad V-benzyloxykarbonyl alebo terc-butoxykarbonyl.
Bežné chrániace skupiny kyslíka môžu zahrnovať napríklad alkylsilylové skupiny, napríklad trimetylsilyl alebo zerc-butyldimetylsilyl; alkylétery, napríklad tetrahydropyranyl alebo terc-butyl; alebo tiež estery, ako sú acetáty.
Typickými agonistickými látkami na β-adrenergných receptoroch sú látky, ktoré na týchto receptoroch vyvolávajú farmakologickú odpoveď. Túto účinnosť je možné merať ako schopnosť stimulovať lipolýzu potkaních adipocytov v submikromolámych koncentráciách, ide o odpoveď, odolnú proti blokáde látkami, ktoré blokujú bežné β-adrenergné receptory, ako je propranolol.
Ďalšou možnosťou identifikovať látky tohto typuje meranie agonistického účinku na uvedených receptoroch pri izolovanej spodnej časti potkanieho pažeráka. Pri tejto skúške má v typických prípadoch zlúčenina všeobecného vzorca (1) ekvipotentný molámy pomer EPMR vzhľadom na izoprenalín nižší ako 30. Skúška na potkaňom pažeráku sa uskutočňuje podľa publikácie Ford a ďalší, Br. J. Pharmacol., 105 (suppl.), 235P, 1992. Relatívna účinnosť každej skúmanej látky EPMR sa porovnáva s účinnosťou izoprenalínu nasledujúcim spôsobom:
EC50 agonistu
EPMR =........................,
EC5o izoprenalínu kde EC5o je moláma koncentrácia agonistu, ktorá vyvoláva 50 % maximálnu možnú odpoveď po podaní tohto agonistu.
Zvlášť vhodným spôsobom na stanovenie agonistického účinku na atypických ľudských β-adrenergných receptoroch je použitie buniek vaječníkov čínskeho škrečka CHO po transfekcii ľudským β-3-adrenergným receptorom podľa postupu 1. Na transfekciu bunkových línií je možné použiť aj ľudský β-l- a β-2-adrenergný receptor podobným spôsobom tak, aby bolo možné stanoviť selektívnosť účinku zlúčenín podľa vynálezu na všetkých troch receptoroch.
Postup 1 - Bunková kultúra
Postupuje sa obvyklým spôsobom podľa publikácie Fershney, R. A., 1987, Culture of animal cells: A manual of basic technique, Wiley-Liss, Inc., N. Y. Bunková kultúra sa pestuje v štandardnom inkubátore na vzduchu s 5 % oxidu uhličitého pri teplote 37 °C a relatívnej vlhkosti 95 %. Bunky H β3Ο10 sa pestujú v prostredí DMEM/F12 s hydrochloridom pyridoxínu a 15 mM HEPES s L-glutaminom, prostredie je doplnené 10 % FBS, inaktivovaného teplom, 500 pm/ml G418, 2 mM L-glutamínu, 100 jednotkami penicilínu G a 100 pm streptomycín-sulfátu. Fľaša obsahujúca súvislú jednovrstvovú kultúru buniek sa spracuje pôsobením trypsínu a bunky sa znova uvedú do suspenzie v tom istom prostredí v množstve 30 až 40 000 buniek/100 pl, bunkový materiál sa nanesie na platne s 96 plochými vyhĺbeninami. Za 18 až 24 hodín sa bunky použijú na uskutočnenie skúšky.
Z každého vyhĺbenia sa odsaje prostredie a nahradí sa 180 pl DME/F12 s 500 mM IBMX. V prípade potreby sa v tomto stupni pridá látka s antagonistickým účinkom. Platňa sa potom uloží na 30 minút späť do inkubátora. Potom sa pridá do vyhĺbenia účinná látka v objeme 20 pl a v 100-násobku požadovanej koncentrácie. Po 60 minútach sa stanoví odpoveď meraním úrovne cAMP vo vzorke 20 pl extracelulámeho prostredia pri použití scintilačnej radioimunologickej skúšky (NEN Flashplates).
Bunková línia CHO-6CRE-luciferáza, pri ktorej dochádza k stálej expresii receptorov 1ιβ3, sa naočkuje v množstve 30 000 buniek/vyhĺbenie na 24 hodín v prostredí DMEM/F12, obsahujúcom 10 % FBS. Prostredie sa odstráni a nahradí pufrom DMEM/F12 v objeme 180 pl. Pufor obsahuje 300 mM IBMX a 1 mM kyseliny askorbovej, po 30 minútach sa potom pridá skúmaná látka. Pridá sa roztok skúmanej látky alebo len 20 pl nosného prostredia a zmes sa inkubuje 60 minút pri teplote 37 °C. Na konci času inkubácie sa odoberú vzorky extracelulámeho prostredia na priamu skúšku na cAMP (NEN Flashplates).
Ako už bolo uvedené, zlúčenina sa považuje za agonistickú látku pre 1ιβ3 v prípade, že stimuluje nahromadenie mimobunkového cAMP pri bunkách CHO-6CRE-luciferáza, pri ktorých dochádza k expresii 1ιβ3. Výhodne majú zlúčeniny podľa vynálezu EC50 pre 1ιβ3 najviac 100 nM. Výhodne je EC50 zlúčenín podľa vynálezu pre tieto receptory najviac 1 nM. Relatívna účinnosť agonistov na uvedených receptoroch môže byť porovnaná s účinnosťou na stimuláciu nahromadenia extracelulámeho cAMP pri bunkách CHO-6CRE-luciferáza, pri ktorých dochádza k expresii 1ιβ2 a 1ιβ3. Výhodne majú zlúčeniny podľa vynálezu aspoň 100násobnú účinnosť na receptoroch 1ιβ3 v porovnaní s účinnosťou na receptoroch 1ιβ2 alebo ύβ|. Ešte výhodnejšia je účinnosť zlúčenín podľa vynálezu na receptoroch ύβ3 aspoň 300-násobná. Zlúčeniny z príkladov 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 20, 21, 22, 23 a 24 majú hodnotu EC50 najviac 100 nM pre receptory 1ιβ3 a sú teda najmenej 100-krát účinnejšie na týchto receptoroch ako na receptoroch 1ιβ2 alebo Ιιβ t. Zlúčeniny z príkladu 10, 13, 16, 20 a 24 majú hodnotu EC50 najviac 1 nM a sú teda viac ako 300-krát selektívnejšie na týchto receptoroch v porovnaní s účinnosťou na receptoroch ύβ2 a Ιιβι.
Vynález je ďalej demonštrovaný nasledujúcimi medziproduktmi a príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všetky teploty sú uvedené v stupňoch Celzia (°C).
Všetky charakteristické hodnoty HPLC (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia) sa získali s použitím systému Dynamax-60A, C 18 83-201-c, stĺpec s rozmermi 20 cm x 4,6 mm a elúcia s použitím 5 až 40 % zmesi acetonitrilu vo vode za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej ako pufra a naprogramovaným časom 30 minút a rýchlosťou prietoku 1,50 ml/minútu. Retenčné časy sú vyjadrené ako čas v minútach.
Hodnoty optickej rotácie sú vyjadrené ako [cx]D hodnoty.
Hmotnostné spektrá (MS) sa získali s použitím systému elektrosprej (pozitívny alebo negatívny ión).
*H NMR (spektrá nukleárnej magnetickej rezonancie) sa zaznamenali v deuterovanom chloroforme, pokiaľ nebolo uvedené inak.
Medziprodukt 1
Príprava metyl-4-bróm-2-chlórbenzoátu
K 45 ml bezvodého metanolu sa pridalo počas 2 minút 1,90 ml acetylchloridu a vzniknutá, za vývoja plynu ľahko reagujúca zmes, sa miešala 15 minút. Potom po jednorazovom pridaní 3 g kyseliny 4-bróm-2-chlórbenzoovej sa reakčná zmes zahrievala pod spätným chladičom za mierneho refluxu 16 hodín.
Po vytemperovani na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo zo zmesi odstránilo pomocou rotačnej odparky a vzniknutý zvyšok sa vytrepal medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a dietyléter. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva vysušila síranom sodným a po prefiltrovaní sa zahustila.
Získalo sa 2,89 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
'H NMR δ: 3,90 (s, 3H), 7,44 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,70 (d, 1H).
Teplota topenia: 28 až 30 °C.
Podobným postupom sa pripravili aj nasledujúce ďalej opísané medziprodukty.
Medziprodukt 2
Príprava metyl-3-bróm-4-metylbenzoátu
S použitím 2,63 g kysliny 3-bróm-4-metylbenzoovej a 1,80 ml acetylchloridu sa pripravilo 2,61 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej látky olejovitej konzistencie.
'H NMR δ: 2,40 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,15 (s, 1H).
Medziprodukt 3
Príprava dimetyl-4-brómftalátu
S použitím 3 g kyseliny 4-brómftálovej a 1,80 ml acetylchloridu v 50 ml bezvodého metanolu sa pripravilo 3,10 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej látky olejovitej konzistencie. ‘H NMR δ: 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,68 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H).
Medziprodukt 4
Príprava dimetyl-4-brómizoftalátu
S použitím 3 g kyseliny 4-brómizoftálovej a 1,80 ml acetylchloridu v 50 ml bezvodého metanolu sa pripravilo 3,09 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky. 'H NMR δ: 3,92 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H).
Medziprodukt 5
Príprava metylesteru kyseliny 3-bróm-5-pyridínkarboxylovej
S použitím 3 g kyseliny 3-bróm-5-pyridínkarboxylovej sa pripravilo 2,97 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej tuhej látky.
'H NMR δ: 3,89 (s, 3H), 8,44 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,04 (s, 1H).
Medziprodukt 6
Príprava metylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-pyridínkarboxylovej
S použitím 2,5 g kyseliny 2-hydroxy-3-pyridínkarboxylovej sa pripravilo 1,58 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
'H NMR δ: 3,71 (s, 3H), 6,25 (t, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,04 (dd, 1H), 12,08 (šs, 1H).
Medziprodukt 7
Príprava metylesteru kyseliny 2-(trifluórmetánsulfonyl)-oxy-3-pyridínkarboxylovej
K roztoku pripravenému rozpustením 1,12 g metylesteru kyseliny 2-hydroxy-3-pyridínkarboxylovej v dichlórmetáne a vychladeného na teplotu -78 °C sa pridal za stáleho miešania po kvapkách diizopropylamín (1,04 g).
Po miešaní vzniknutej reakčnej zmesi 20 minút sa k nej pridalo po kvapkách 2,18 g anhydridu kyseliny trifluórmetánsulfónovej a táto zmes sa po uplynutí 30 minút zmiešala s vodou a po vytemperovani na teplotu miestnosti sa extrahovala s dichlórmetánom.
Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odstránilo. Vzniknutý zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s použitím zmesi etylacetát/hexán (1:4) ako elučného činidla.
Získalo sa 1,66 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 307,0;
'H NMR (DMSO-d«) δ: 3,90 (s, 3H), 7,78 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H), 8,69 (dd, 1H).
Medziprodukt 8
Príprava etylesteru kyseliny 2-bróm-4-pyridínkarboxylovej
K suspenzii pripravenej nasuspendovaním kyseliny 2-bróm-4-pyridín-karboxylovej (získanej postupom podľa Ashimoriho, opísaným v odbornom časopise Chem. Pharm. Bull., 38 (9), 2446 až 2458 (1990)) do 45 ml zmesi toluén/absolútny etanol (2 : 1) sa pridalo 0,75 ml kyseliny sírovej a vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala za refluxu pod spätným chladičom 16 hodín.
Potom sa zmes naliala do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následne sa 3 x extrahovala s chloroformom. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa spojené organické extrakty vysušili síranom horečnatým, prefiltrovali a zahustili a získal sa surový produkt vo forme žltej látky olej ovitej konzistencie, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylacetát (9:1) ako elučného činidla.
Získalo sa 900 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme čírej bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.
'H NMR δ: 1,39 (t, 3H), 4,40 (k, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,50 (d, 1H).
Medziprodukt 9
Príprava 2-bróm-6-pyridínkarboxylovej kyseliny
Zmes pripravená zmiešaním 5 g 2-bróm-5-metylpyridínu a 4,74 g manganistanu draselného so 75 ml deionizovanej vody sa zahrievala za refluxu pod spätným chladičom 1 hodinu a potom sa pridal ďalší podiel, pripravený zmiešaním 4,74 g manganistanu draselného v 75 ml deinonizovanej vody. Vzniknutá reakčná zmes sa potom zahrievala za refluxu pod spätným chladičom ďalších 5 hodín a potom sa prefiltrovala cez oxid kremičitý.
Získaný filtrát sa okyslil 6N roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pričom vznikla zrazenina žiadaného produktu vo forme bielej tuhej látky, ktorá sa izolovala vákuovou filtráciou. Filtrát sa extrahoval s etylacetá tom a získaný extrakt sa vysušil síranom sodným a po zahustení sa získal ďalší podiel v nadpise uvedenej zlúčeniny (celkom 2,65 g).
Teplota topenia: 189 až 191 °C.
Medziprodukt 10
Príprava etylesteru kyseliny 2-bróm-6-pyridínkarboxylovej
K zmesi pripravenej zmiešaním kyseliny 2-bróm-6-pyridínkarboxylovej, získanej v rámci predchádzajúceho opísaného postupu prípravy medziproduktu 9, ďalej 15 ml etanolu a 30 ml toluénu sa pridalo 1,46 ml kyseliny sírovej a vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala za refluxu pod spätným chladičom 16 hodín.
Potom sa reakčná zmes vytrepala medzi chloroform a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a po oddelení organickej a vodnej fázy sa vodná vrstva 2x extrahovala chloroformom a spojené organické extrakty sa vysušili síranom sodným a po prefiltrovaní sa zahustili.
Zvyšok vo forme zakalenej oranžovej látky olejovitej konzistencie sa prečistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylacetát (9 : 1) ako elučného činidla.
Získalo sa 1,31 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky olejovitej konzistencie. 'H NMR (CDjOD) δ: 1,39 (t, 3H), 4,41 (k, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,85 (t, 1H), 8,08 (d, 1H).
Medziprodukt 11
Príprava metylesteru kyseliny 3'-nitro-[l,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej
K zmesi, pripravenej zmiešaním 1,0 g metyl-4-brómbenzoátu a 800 mg 3-nitrofenylboritej kyseliny v 20 ml dioxánu sa pridalo 165 mg tetrakis-(trifenylfosfm)-paládia (0) a 710 mg tuhej formy uhličitanu sodného a vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 85 °C cez noc.
Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes vytrepala medzi 100 ml dichlórmetánu a 50 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného, obsahujúceho ešte 5 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho. Po oddelení vodnej a organickej fázy sa vodná vrstva ďalej extrahovala s dichlórmetánom a spojené organické extrakty sa premyli soľankou a po vysušení so síranom horečnatým sa za zníženého tlaku zahustili.
Zvyšok sa absorboval na oxid kremičitý a potom sa chromatografoval na silikagéli s použitím zmesi etylacetát v hexáne (6 : 94) ako elučného činidla.
Získalo sa 198 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. 'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,88 (s, 3H), 7,79 (t, 1H), 7,95 (dd, 2H), 8,07 (dd, 2H), 8,24 (m, 21H), 8,504 (t, 1H).
Podobným postupom sa pripravili aj nasledujúce ďalej opísané medziprodukty.
Medziprodukt 12
Príprava metylesteru kyseliny 3'-nitro-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxylovej
S použitím 1,53 g metyl-2-brómbenzoátu, ďalej 270 mg tetrakis-(trifenyl-fosfín)paládia (0) a 1,44 g 3-nitrofenylboritej kyseliny sa pripravilo 1,81 žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
‘H NMR (DMSO-do) δ: 3,61 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,69 (m, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,24 (d, 1H).
Medziprodukt 13
Príprava metylesteru kyseliny 3'-nitro-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej
S použitím 2 g metyl-3-brómbenzoátu, ďalej 348 mg tetrakis-(trifenylfosfm)-paládia (0) a 1,90 g kyseliny 3-nitrofenylboritej sa pripravilo 2,28 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme hnedej tuhej látky. 'H NMR δ: 3,96 (s, 3H), 7,57 (t, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,23 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,48 (t, 1H).
Teplota topenia: 88 až 90 °C.
Medziprodukt 14
Príprava metylesteru kyseliny 3-(3-nitrofenyl)-5-pyridínkarboxylovej
S použitím 1 g metylesteru kyseliny 3-bróm-5-pyridínkarboxylovej, ďalej 785 mg kyseliny 3-nitrofenylboritej a 164 mg tetrakis-(trifenylfosfín)-paládia (0), sa pripravilo 296 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltohnedej tuhej látky.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C13H|oN204: vypočítané: C 60,47, H 3,90, N 10,85 %, nájdené: C 60,61, H 3,93, N 10,78 %.
Medziprodukt 15
Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-nitrofcnyl)-3-pyridínkarboxylovej
S použitím 506 mg metylesteru kyseliny 2-(trifluórmetánsulfonyl)-oxy-3-pyridínkarboxylovej), ďalej 325 mg kyseliny 3-nitrofenylboritej a 70 mg tetrakis-(trifenylfosfín)paládia (0) sa pripravilo 301 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltohnedej tuhej látky.
'H NMR (DMSO-dfl) δ: 3,69 (s, 3H), 7,75 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,29 (m, 3H), 8,86 (dd, 1H).
Medziprodukt 16
Príprava dimetylesteru kyseliny 3'-nitro-[l,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej
S použitím 1,80 g dimetyl-4-brómftalátu, ďalej 246 mg tetrakis-(trifenyl-fosfín)paládia (0) a 1,30 g kyseliny 3-nitrofenylboritej sa pripravilo 1,60 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme hnedej tuhej látky.
’H NMR δ: 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,65 (t, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,92 - 7,95 (m, 2H), 8,26 (dd, 1H), 8,46 (t, 1H).
Medziprodukt 17
Príprava metylesteru kyseliny 3'-nitro-[l,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej
S použitím 2 g metyl-4-bróm-2-chlórbenzoátu, ďalej 299 mg tetrakis-(trifenyl-fosfín)paládia (0) a 1,60 g kyseliny 3-nitrofenylboritej sa pripravilo 2,03 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme hnedej tuhej látky.
’H NMR δ: 3,96 (s, 3H), 7,56 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,47 (m, 1H).
Medziprodukt 18
Príprava metylesteru kyseliny 3'-nitro-[l,ľ-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej
S použitím 2,30 g metyl-3-bróm-4-metylbenzoátu v 28 ml toluénu, ďalej 381 mg tetrakis-(trifenylfosfín)paládia (0) a 2,03 g kyseliny 3-nitrofenylboritej v 7 ml metanolu sa pripravilo 605 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltohnedej tuhej látky.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C|5Hi3N1O4: vypočítané: C 66,41, H 4,83, N 5,16 %, nájdené: C 66,36, H 4,87, N 5,15 %.
Medziprodukt 19
Príprava dimetylesteru kyseliny 3'-nitro-[l,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej
S použitím 1,26 g dimetyl-4-brómizoftalátu, ďalej 795 mg kyseliny 3-nitro-fenylboritej a 167 mg tetrakis(trifenylfosfmj-paládia (0) sa pripravilo 880 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltohnedej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+Na) 338,0.
Medziprodukt 20
Príprava metylesteru kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-2,3-dihydro-7-benzofuránkarboxylovej
S použitím 1 g metylesteru kyseliny 5-bróm-2,3-dihydro-7-benzofurán-karboxylovej, ďalej 103 mg tetrakis-(trifenylfosfín)-paládia (0) a 7,0 ml 2M roztoku uhličitanu sodného a 741 mg 3-nitrofenylboritej kyseliny v 5 ml metanolu, sa pripravilo 650 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky. Teplota topenia: 53 až 57 °C.
Medziprodukt 21
Príprava etylesteru kyseliny 3-(3-nitrofenyl)-5-pyridínkarboxylovej
S použitím 985 mg etylesteru kyseliny 3-bróm-5-pyridínkarboxylovej v 15 ml toluénu, ďalej 161 mg tetrakis-(trifenylfosfm)-paládia (0) a 860 mg kyseliny 3-nitrofenylboritej sa pripravilo 400 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky.
'H NMR δ: 1,50 (t, 3H), 4,50 (k, 2H), 7,75 (t, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,60 - 8,50 (m, 2H), 9,0 (s, 1H), 9,30(s, 1H).
Medziprodukt 22
Príprava etylesteru kyseliny 2-(3-nitrofenyl)-4-pyridínkarboxylovej
S použitím 900 mg etylesteru kyseliny 2-bróm-4-pyridín-karboxylovej, ďalej 136 mg tetrakis(trifenylfosfínj-paládia (0) a 783 mg kyseliny 3-nitrofenylboritej sa pripravilo 355 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 272,8.
Medziprodukt 23
Príprava mety 1-3 -(3 -metoxyfenyl)benzoátu
S použitím 5,82 g metyl-3-brómbenzoátu, ďalej 1 g tetrakis-(terifenylfosfm)-paládia (0) a 5 g kyseliny 3-metoxyfenylboritej sa pripravilo 3,34 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme čírej bezfarebnej kvapaliny.
'H NMR δ: 3,86 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 6,91 (dd, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,26 (s, 1H).
Medziprodukt 24
Príprava 3'-nitro-[ 1,1 '-bifenylj-3-karbonitrilu
S použitím 2 g 3-brómbenzonitrilu v 20 ml toluénu, ďalej 2,20 g kyseliny 3-nitrofenylboritej a 381 mg tetrakis-(trifenylfosfm)-paládia (0) v 5 ml metanolu sa pripravilo 1,96 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky. Teplota topenia: 169 až 173 °C.
Medziprodukt 25
Príprava metylesteru kyseliny 6-(3-nitrofenyl)-2-pyridmkarboxylovej a etylesteru kyseliny 6-(3-nitrofenyl)-2-pyridínkarboxylovej
S použitím 1,20 g etylesteru kyseliny 2-bróm-6-pyridínkarboxylovej v 20 ml toluénu, ďalej 181 mg tetrakis-(trifenylfosfm)-paládia (0) a 3,30 ml, 2M roztoku (vodného) uhličitanu sodného a 1 g kyseliny 3-nitrofenylboritej v 5 ml metanolu sa pripravilo 289 mg zmesi žiadaných v nadpise uvedených etyl/metylesterov (2,7 : 1) ako bolo zistené pomocou 'H NMR spektier, vo forme žltej tuhej látky.
*H NMR δ: 1,47 (t, 2,90H), 4,04 (s, 0,8H), 4,50 (k, 1,46H), 7,67 (t, 1H), 7,97 - 7,99 (m, 2H), 8,10 - 8,16 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,43 - 8,48 (m, 1H), 8,86 - 8,87 (m, 1H).
Medziprodukt 26
Príprava metylesteru kyseliny 3'-hydroxy-[l,T-bifenyl]-3-karboxylovej
K roztoku pripravenému rozpustením 1,48 g metyl-3-(3-metoxyfenyl)benzoátu v 16 ml bezvodého dichlórmetánu a vychladeného na teplotu -78 °C sa pridalo po kvapkách 16,3 ml IM roztoku boridu bromitého v dichlór-metáne a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri teplote -78 °C počas 30 minút.
Po vytemperovaní na teplotu 0 °C sa reakčná zmes miešala ešte 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes zmiešala s 50 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po zriedení s 50 ml dichlórmetánu sa premiestnila do oddeľovacieho lievika a po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva vysušila síranom sodným a po prefiltrovaní sa zahustila.
Zvyšok vo forme surového produktu sa prečistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylacetát (5:1) ako elučného činidla.
Získalo sa 769 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej látky olejovitej konzistencie.
'H NMR δ: 3,94 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
Medziprodukt 27
Príprava 3'-nitrobifenyl-3-(l//-5-tetrazolu)
K zmesi pripravenej zmiešaním 800 mg 3'-nitro-[l,ľ-bifenyl]-3-karbonitrilu a 823 mg trimetylsilylazidu v 10 ml toluénu sa pridalo za stáleho miešania 59,30 mg trimetylsilylazidu a vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 100 °C cez noc.
Potom sa reakčná zmes zahustila a po zriedení s 5 ml metanolu sa opäť zahustila. Potom sa zmes vytrepala medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát a po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva opäť extrahovala roztokom hydrogenuhličitanu sodného a etylacetátom. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa spojené vodné vrstvy okyslili IN roztokom kyseliny chlorovodíkovej a znova sa extrahovali s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa potom zahustili síranom horečnatým, prefiltrovali sa zahustili.
Získalo sa 377 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
Teplota topenia·. 271 až 273 °C.
Medziprodukt 28
Príprava metylesteru kyseliny 3'-amino-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej
K roztoku pripravenému rozpustením 4,47 g metylesteru kyseliny 3'-nitro-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej v 125 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridalo za stáleho miešania v atmosfére dusíka 860 mg 10 % paládia na aktívnom uhlí a vzniknutá reakčná zmes sa odsala a umiestnila v atmosfére vodíka a miešala sa cez noc.
Potom sa reakčná zmes prefiltrovala cez oxid kremičitý a po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku sa získalo 4,40 g šedej látky olejovitej konzistencie. Tento zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylacetát (3 : 1) ako elučného činidla. Po zahustení príslušných odobraných frakcií sa získalo 3,5 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
'H NMR δ: 3,83 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,00 (d, III), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
Podobným postupom sa pripravili aj nasledujúce ďalej opísané medziprodukty.
Medziprodukt 29
Príprava metylesteru kyseliny 3'-amino-[l,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej
S použitím 196 mg metylesteru kyseliny 3'-nitro-[l,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej sa pripravilo 170 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej tuhej látky.
Hmotnostná spcktrometria (elektrospej-pozitíny ión): (M+H) 228,0.
Medziprodukt 30
Príprava metylesteru kyseliny 3'-amino-[l,ľ-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej
S použitím 605 mg metylesteru kyseliny 3'-nitro-[l,ľ-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej sa pripravilo 572 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej kryštalickej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 242,50.
Medziprodukt 31
Príprava metylesteru kyseliny 3’-amino-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxylovej
S použitím 1,05 g metylesteru kyseliny 3'-nitro-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxylovej sa pripravilo 910 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej tuhej látky.
’H NMR (DMSO-dý) δ: 3,58 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 6,51 (m, 2H), 7,02 (t, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,58 (m, 2H).
Medziprodukt 32
Príprava etylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-3-pyridínkarboxylovej
S použitím 100 mg etylesteru kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-3-pyridínkarboxylovej sa pripravilo 19,9 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej tuhej látky.
’H NMR δ: 1,42 (t, 3H), 4,43 (k, 2H), 6,75 (dd, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 8,43 (t, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,16 (d, 1H).
Medziprodukt 33
Príprava dimetylesteru kyseliny 3'-amino-[l,l'-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej
S použitím 556 mg dimetylesteru kyseliny 3'-nitro-[l,l'-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej sa pripravilo 458 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.
’H NMR (DMSO-dô) δ: 3,64 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,17 (s, 1H).
Medziprodukt 34
Príprava metylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-3-pyridínkarboxylovej
S použitím 220 mg metylesteru kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-3-pyridín-karboxylovej sa pripravilo 187 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.
'H NMR (DMSO-d^) δ: 3,91 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,64 (m, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,02 (s, 2H).
Medziprodukt 35
Príprava 3 '-amino- [1,1 '-bifeny 1 ]-3 -karbonitrilu
S použitím 430 mg 3'-nitro-[l,ľ-bifenyl]-3-karbonitrilu sa pripravilo 229 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej látky olejovitej konzistencie.
'H NMR (δ: 3,80 (šs, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,22 - 7,26 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,82 (s, 1H).
Medziprodukt 36
Príprava etylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-4-pyridínkarboxylovej
K roztoku pripravenému rozpustením etylesteru kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-4-pyridínkarboxylovej v 20 ml etylacetátu sa pridalo 1,47 g chloridu cínatého a vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 80 °C 45 minút.
Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes naliala na ľad a pridalo sa také množstvo nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, až reakčná zmes dosiahla hodnotu pH približne 7,0. Po pridaní oxidu kremičitého a etylacetátu sa zmes miešala 10 minút a následne sa prefiltrovala a preniesla do deliaceho lievika.
Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva vysušila síranom sodným, prefiltrovala sa a zahustila. Zvyšok vo forme surového produktu sa prečistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylacetát (4 : 1) ako elučného činidla.
Získalo sa 216 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme oranžovej látky olejovitej konzistencie.
'H NMR δ: 1,42 (t, 3H), 4,43 (k, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,80 (d, 1H).
Podobným spôsobom sa pripravili aj nasledujúce ďalej opísané medziprodukty.
Medziprodukt 37
Príprava metylesteru kyseliny 3'-amino-[l,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej
S použitím 1 g metylesteru kyseliny 3'-nitro-[l,l'-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej a 3,9 g chloridu cínatého sa pripravilo 788 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.
'H NMR δ: 3,93 (s, 3H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,89 (d, 1H).
Medziprodukt 38
Príprava metylesteru kyseliny 2-(3-aminofenyl)-3-pyridínkarboxylovej
S použitím 293 mg metylesteru kyseliny 2-(3-nitrofenyl)-3-pyridín-karboxylovej a 30 mg paládia na aktívnom uhlí (10 %) sa pripravilo 275 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.
'H NMR (DMSO-dé) δ: 3,65 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,58 (dt, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,44 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,73 (d, 1H).
Medziprodukt 39
Príprava dimetylesteru kyseliny 3'-amino-[l,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej
S použitím 0,80 g dimetylesteru kyseliny 3'-nitro-[l,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej a 10 %-ného paládia na aktívnom uhlí (560 mg) v 30 ml tetrahydrofuránu sa pripravilo 680 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.
‘H NMR (DMSO-d6) δ: 3,77 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,85 (m, 1H).
Medziprodukt 40
Príprava metylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-2,3-dihydro-7-benzofurán-karboxylovej
Zmes pripravená zmiešaním 650 mg metylesteru kyseliny 5-(3-nitrofenyl)-2,3-dihydro-7-benzofuránkarboxylovej a 2,30 g chloridu cínatého v 28 ml etylacetátu za zahrievala pri teplote 70 °C 16 hodín.
Po ochladení sa reakčná zmes naliala na ľad a po úprave pH zmesi pomocou nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného na hodnoty 7 až 8 sa zmes extrahovala s etylacetátom. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva premyla soľankou a po spracovaní s aktívnym uhlím sa vysušila so síranom sodným.
Po následnej filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa získalo 470 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny. Hmotnostná spektrometria (elektrospre-pozitívny ión): (M+H) 270,40.
Podobným postupom sa pripravili aj nasledujúce ďalej opísané medziprodukty.
Medziprodukt 41
Príprava amino-[ 1,1 '-bifenyl]-3-( 1 //-5-tetrazolu)
S použitím 371 mg 3'-nitro-[ 1,ľ-bifenyl]-3-(lH-5-tetrazolu) a 1,57 g chloridu cínatého sa pripravilo 57 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetlohnedej látky olejovitej konzistencie.
'H NMR (CD3OD) δ: 6,75 (d, 1H), 7,02 - 7,07 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,25 (s, 1H).
Medziprodukt 42
Príprava metylesteru kyseliny 6-(3-aminofenyl)-2-pyridínkarboxylovej a etylesteru kyseliny 3-(3-aminofenyl)-2-pyridínkarboxylovej
S použitím metylesteru kyseliny 6-(3-nitrofenyl)-2-pyridínkarboxylovej a etylesteru kyseliny 6-(3-nitrofenyl)-2-pyridínkarboxylovej (280 mg) a 1,16 g chloridu cínatého sa pripravilo 126 mg zmesi žiadaných v nadpise uvedených zlúčenín vo forme hnedej látky olejovitej konzistencie a v predpokladanom pomere 1 : 2,5 metyl- a etylesterov.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 229,2 a 243,2.
Medziprodukt 43
Príprava metyl-3'-[2-[[( terc -butoxy )karbonyl]amino]etoxy]-[l, 1 ’-bifenyl]-3-karboxylátu
Zmes pripravená zmiešaním 667 mg metylesteru kyseliny 3'-hydroxy-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej a 980 mg 2-bróm-l-[(/erc-butoxykarbonyl)amino]etánu v 15 ml Λ-',Λ'-dimetylformamidu sa zmiešala s 2 g uhličitanu draselného a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 30 minút.
Potom sa reakčná zmes zohriala v olejovom kúpeli na teplotu 50 °C a pri tejto teplote sa zahrievala 14 hodín. Po pridaní ďalších 396 mg bromidu sa reakčná zmes zahrievala ďalších 36 hodín a potom sa ochladila na teplotu miestnosti a vytrepala sa medzi zmes etylacetátu a vody (1 : 1). Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva premyla vodou a po vysušení so síranom sodným sa prefiltrovala a zahustila.
Získal sa zvyšok vo forme surového produktu, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylecetát (5:1) ako elučného činidla.
Získalo sa 826 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.
’H NMR δ: 1,44 (s, 9H), 3,56 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,07 - 4,11 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 6,89 - 6,91 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,24 (s, 1H).
Medziprodukt 44
Príprava metyl-3,-[(2-[[(terc-butoxy)karbonyl]amino]acetylamino)]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karboxylátu
K zmesi pripravenej zmiešaním 1,14 g metylesteru kyseliny 3'-amino-[l,l'-bifenyl]-3-karboxylovej a 0,879 g 7V-(terc-butoxykarbonyl)glycínu v 20 ml dichlórmetánu sa pridalo 1,20 g hydrochloridu l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a vzniknutá reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 3 hodiny.
Potom sa reakčná zmes premyla 2x IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, ďalej 2x nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a lx soľankou. Po vysušení síranom sodným sa zmes prefiltrovala a zahustila až na zvyšok penovitého charakteru, ktorý sa prečistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylacetát (7 : 3) ako elučného činidla.
Získalo sa 1,60 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+Na) 407,0.
Medziprodukt 45
Príprava metyl-3,-[(2-[[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl)amino]-[l,l'-bifenyl]-3-karboxylátu
K 1,60 g metyl-3'-[(2-[[(terc-butoxy)karbonyl]amino]acetylamiiio)]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylátu získaného v rámci predchádzajúceho opísaného postupu prípravy 44 sa pridalo 30 ml IM roztoku hydridu boru v tetrahydrofuráne a vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala za stáleho miešania a pri teplote miestnosti 3 hodiny.
Potom sa reakčná zmes zmiešala s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a po následnom zahustení vznikol zvyšok vo forme zakalenej kvapaliny, ktorá sa vytrepala medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogen-hličitanu sodného. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva premyla soľankou a po vysušení so síranom sodným sa prefiltrovala a zahustila.
Zvyšok vo forme surového produktu sa prečistil chromatografiou na silikagéli za získania 740 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+Na) 393,0.
Medziprodukt 46
Príprava metyl-3'-[(2-aminoetyl)amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylátu
K 730 mg metyl-3'-[(2-[[(terc-butoxy)karbonyl]amino]etyl)amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylátu získaného v rámci predchádzajúceho opísaného postupu prípravy medziproduktu 45 sa pridalo 20 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne a vzniknutá reakčná zmes sa miešala v atmosfére dusíka 16 hodín.
Potom sa biela reakčná zmes zriedila éterom a dihydrochloridová soľ v nadpise uvedenej zlúčeniny sa izolovala vákuovou filtráciou a získalo sa 566 mg bielej tuhej látky, z ktorej sa odobral podiel 128 mg, ktorý sa vytrepal medzi 30 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 30 ml etylacetátu.
Po oddelení organickej a vodnej fázy sa spojené organické extrakty vysušili so síranom sodným, prefiltrovali a po zahustení sa získalo 117 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 272,0.
Medziprodukt 47
Príprava (Ä)-(-)-3-(fenyloxy)-l,2-epoxypropánu (U7924-89-2)
K roztoku pripravenému rozpustením 336 mg fenolu v 16 ml <V,A'-dimetyl-formarrudu sa pridalo 190 mg hydridu sodného (60%-ný produkt v minerálnom oleji) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala 1 hodinu.
Potom sa k reakčnej zmesi pridal 1 g (2S)-(+)-glycidyl-3-nitrobenzén-sulfonátu v 5 ml A/.V-dimetylformamidu a táto zmes sa zahrievala a miešala pri teplote 60 °C 30 minút. Po vytemperovani reakčnej zmesi na teplotu miestnosti sa pridalo 100 ml vody a táto zmes sa extrahovala 2x vždy 40 ml zmesi pripravenej zmiešaním hexánu a etylacetátu v pomere 2:1.
Po oddelení organickej a vodnej fázy sa spojené organické extrakty premyli soľankou a po vysušení so síranom sodným sa prefiltrovali a zahustili. Zvyšok vo forme surového produktu sa prečistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylacetát (10 : 1) ako elučného činidla.
Získalo sa 474 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.
'H NMR δ: 2,75 (dd, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,35 (t, 1H), 3,95 (dd, 1H), 4,20 (dd, 1H), 6,90 - 6,97 (m, 3H), 7,24 - 7,30 (m, 2H).
Medziprodukt 48
Príprava metyl-3'-[(2-amino)etoxy]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karboxylátu
K roztoku pripravenému rozpustením 659 mg metyl-3'-[2-[[(íerc-butoxy)-karbonyl]amino]etoxy]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylátu v 25 ml dichlórmetánu sa pridalo 2,50 ml kyseliny trilfuóroctovej a vzniknutá reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 6 hodín.
Po pridaní ďalšieho 1 ml kyseliny trifluóroctovej sa reakčná zmes miešala cez noc a následne sa zahustila a zvyšok sa vytrepal medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát.
Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva vysušila so síranom sodným, prefiltrovala sa a zahustila.
Získal sa zvyšok vo forme surového produktu, ktorý sa vytrepal medzi zmes získanú zmiešaním hexánu a etylacetátu (1 : 1) a IN roztok kyseliny chlorovodíkovej. Po oddelení vodnej a organickej fázy sa vodná vrst va premyla zmesou hexán/etylacetát (1 : 1) a potom sa zalkalizovala pridaním tuhej formy hydrogenuhličitanu sodného.
Táto reakčná zmes sa potom extrahovala 2x s etylacetátom a po oddelení organickej a vodnej fázy sa organické extrakty spojili a vysušili so síranom sodným, prefiltrovali sa a zahustili.
Získalo sa 474 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 272.
Medziprodukt 49
Príprava metylesteru kyseliny (Ä)-3'-[2-[[2-(3-chlórefenyl)-2-hydroxyetyl]amino]-etoxy]-[l,ľ-bifenyl]-3karboxylovej
Roztok pripravený rozpustením 284,5 mg metyl-3'-[(2-amino)etoxy]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylátu získaného v rámci predchádzajúceho opísaného postupu prípravy medziproduktu 48 a 124 mg (/?)-(-)-3-chlórstyrén-oxidu v 4 ml nitrometánu za zahrieval pri teplote 70 až 75 °C 20 hodín.
Po zahustení reakčnej zmesi na rotačnej odparke sa zvyšok vo forme surového produktu prečistil chromatografiou na silikagéli s použitím nej skôr etylacetátu a potom zmesi etylacetát/metanol (10:1) ako elučného činidla a nakoniec zmesou etylacetát/metanol (3 : 1).
Získalo sa 190,6 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 425,9.
Podobným spôsobom sa pripravili aj nasledujúce ďalej opísané medziprodukty.
Medziprodukt 50
Príprava metylesteru kyseliny (7?)-3'-[[2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]etyl]-amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karboxylovej
S použitím 117 mg metyl-3,-[(2-aminoetyl)amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylátu a 54 mg (/?)-(-)-3-fenyloxy)-l,2-epoxypropánu sa pripravilo 37 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme červenej látky olejovitej konzistencie.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 421,10.
Medziprodukt 51
Príprava (P)-2-(3,5-dichIórfenyl)-2-hydroxyetánovej kyseliny
Na prípravu žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny sa použil nasledujúci postup.
Príslušný anhydrid sa získal z 3,5-dichlórbenzaldehydu modifikáciou postupu použitého Huuhtranom a Kanervom na syntézu opticky aktívnych alifatických kyánhydrínov (pozri odborný časopis Tetrahedron Asymmetry, 3, 1223 (1992)).
Na konverziu kyánhydrínu na kyselinu mandľovú (kyselina mandľová = kyselina 2-fenyl-2-hydroxyetánová) sa použil postup podľa Zieglera a spol. (pozri odborný časopis Synthesis, 575 (1990)).
Odtučnená mandľová múčka (18 g) (Sigma, obsahujúca β-D-glukozidázu, β-D-galaktozidázu a aktivitu α-D-manozidázy) sa zvlhčila 45 ml 0,018 M vodného citranového pufra (pH 5,5) a po uplynutí 15 minút sa pridalo k vlhkej tuhej látke najskôr 405 ml izopropyléteru, ďalej 17,07 g 3,5-dichlórbenzaldehydu a 24,90 ml acetón-kyánhydrínu.
Vzniknutá zmes sa potom trepala pri 400 otáčkach/minútu v uzavretej reakčnej nádobe pri teplote miestnosti 24 hodín. Potom sa zmes prefiltrovala a mandľová múčka sa extrahovala s etylacetátom. Získané extrakty sa spojili s filtrátom a zahustili až na zvyšok vo forme žltej látky olejovitej konzistencie, ktorý sa rozpustil v 27 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej.
Získaný roztok sa potom miešal pri teplote 75 °C 4 hodiny a výsledná hustá biela kaša sa ochladila a po zriedení 100 ml vody sa extrahovala IM vodným roztokom hydroxidu sodného. Získané alkalický reagujúce extrakty sa okyslili na pH 1 (kontrola pH papierikom) niekoľkými kvapkami koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a vzniknutá látka olejovitej konzistencie sa oddelila vo forme vodnej fázy.
Táto vodná zmes sa potom extrahovala éterom a získané extrakty sa vysušili síranom horečnatým a zahustili sa.
Získalo sa 20,88 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme belavej kryštalickej tuhej látky. Teplota topenia: 105 až 106 °C.
Medziprodukt 52
Príprava metyl-(J?)-2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetanoátu
Roztok pripravený rozpustením 19,10 g kyseliny (R)-2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetánovej získanej v rámci predchádzajúceho opísaného postupu prípravy medziproduktu 51 v 200 ml metanolu, obsahujúceho 1 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa miešal v atmosfére dusíka za refluxu pod spätným chladičom 16,5 hodiny.
Potom sa reakčná zmes zahustila za vákua a výsledná látka olejovitej konzistencie sa rozpustila v 200 ml etylacetátu. Vzniknutý roztok sa premyl s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom 10 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranom horečnatým sa etylacetát z roztoku odstránil a zvyšok vo forme žltej látky olejovitej konzistencie sa prekryštalizoval zo 70 ml hexánu.
Získalo sa 10,68 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej kryštalickej tuhej látky.
Z materských lúhov sa po zahustení získalo ďalších 3,61 g žiadaného v nadpise uvedeného produktu. Teplota topenia: 68 až 69 °C.
Medziprodukt 53
Príprava metyl-(Ä)-2-[terc-butyl-(dimetyl)silyl]-oxy-2-(3,5-dichlórfenyl)etanoátu
Roztok pripravený rozpustením 10,485 g metyl-(7?)-2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetanoátu získaného v rámci predchádzajúceho opísaného postupu prípravy medziproduktu 52, ďalej 8,07 g terc-butyldimetylsilylchloridu a 3,64 g imidazolu v 50 ml A'.V-dimetylformamidu sa miešal v atmosfére dusíka 18 hodín.
Potom sa prchavé zložky za vákua z reakčnej zmesi odstránili a zvyšok sa chromatografoval na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylacetát (20 : 1) ako elučného činidla.
Získalo sa 15,05 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca CuHijOjCljSi: vypočítané: C 51,57, H 6,35, Cl 20,30 % nájdené: C 51,67, H 6,29, Cl 20,19 %.
Medziprodukt 54
Príprava (R)-2-[ŕerc-butyl-(dimetyl)silyl]-oxy-2-(3,5-dichlórfenyl)etanalu
K roztoku pripravenému rozpustením 14,81 g metyl-(Ä)-2-[ŕerc-butyl-(dimetyl)silyl]oxy-2-(3,5-dichlórfenyljetanoátu získaného v rámci predchádzajúceho opísaného postupu prípravy medziproduktu 53 v 150 ml toluénu a vychladeného na -78 °C sa pridalo v atmosfére dusíka počas 1 hodiny po kvapkách 56,50 ml diizobutylalumíniumhydridu (1,5M roztok v toluéne) a vzniknutá bezfarebná reakčná zmes sa miešala pri uvedenej teplote 1 hodinu.
Potom sa k reakčnej zmesi pridalo po kvapkách 70 ml nasýteného vodného roztoku vínanu sodnodraselného (Rocheellova soľ) a výsledná zmes sa po vytemperovaní na teplotu miestnosti zriedila s etylacetátom.
Vzniknutý dvojfázový systém sa prefiltroval cez oxid kremičitý a potom sa premyl vodou a etylacetátom. Potom sa z filtrátu oddelili dve vrstvy a vodná vrstva sa extrahovala s etylacetátom. Získaný extrakt a organická vrstva filtrátu sa spojili, premyli nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a po vysušení so síranom horečnatým sa zahustili.
Získalo sa 13,36 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej látky olejovitej konzistencie.
Na základe spektier nukleárnej magnetickej rezonancie sa zistilo, že v nadpise uvedená žiadaná zlúčenina tvorí približne 50 % látky olejovitej konzistencie.
*H NMR δ: 0,15 (s, 3H), 0,21 (s, 3H), 1,03 (s, 9H), 5,00 (s, 1H), 7,22 - 7,39 (m, 3H), 9,56 (s, 1H).
Medziprodukt 55
Príprava metyl-(/?)-2-(terc-butoxykarbonyl)-[2-[íerc-butyl-(dimetyl)silyl]oxy-2-(3,5-di-chlórfenyl)ctyl]aminoacetátu
K roztoku získanému rozpustením 13,36 g surového (Ä)-2-[terc-butyl-(dimetyl)silyl]-oxy-2-(3,5-dichlórfenyljetanalu získaného v rámci predchádzajúceho opísaného postupu prípravy medziproduktu 54 v 200 ml dichlórmetánu sa v atmosfére dusíka pridalo 7,87 g hydrochloridu metylesteru glycínu a k vzniknutej reakčnej zmesi sa potom pridalo 8,74 ml trietylamínu a zmes sa miešala 30 minút.
Po pridaní 17,71 g triacetoxytetrahydroborátu sodného sa vzniknutá žltá reakčná zmes miešala pri teplote miestnosti 22 hodín. Následne po zriedení zmesi so 75 ml nasýteného vodného roztoku vínanu sodnodraselného (Rochellova soľ) sa dve vrstvy vzniknuté v reakčnej zmesi oddelili a zakalená vodná fáza sa extrahovala 70 ml dichlórmetánu. Získané extrakty sa spojili s organickou vrstvou a po premytí so 75 ml nasýteného vodného roztoku chloridu sodného sa vysušili síranom horečnatým a za vákua sa zahustili.
Ku zvyšku vo forme žltej látky olejovitej konzistencie (17,10 g) sa pridalo 10,56 ml di-terc-butyldikarbonátu a výsledný roztok sa zahrieval v atmosfére dusíka pri teplote 95 °C 1 hodinu. Po vytemperovani na teplotu miestnosti sa roztok chromatografoval na silikagéli s použitím hexánu ako elučného činidla.
Získalo sa 14,221 g bezfarebnej látky olejovitej konzistencie, ktorá zodpovedala žiadanému v nadpise uvedenému produktu a približne 30 % (Ä)-2-(terc-butyl-(dimetyl)silyl)-oxy-2-(3,5-dichlórfenyl)-l-etanolu.
Na účely odstránenia uvedeného alkoholu sa k roztoku produktu, t. j. 14,221 g bezfarebnej látky olejovitej konzistencie, obsahujúcej približne 30 % žiadaného produktu v 60 ml acetonitrilu pridalo 2,11 g terc-butyldimetylsilyl-chloridu a 953 mg imidazolu a vzniknutá reakčná zmes sa miešala v atmosfére dusíka 2 hodiny.
Po odstránení prchavých zložiek za vákua sa zvyšok chromatografoval na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylacetát (v postupnom zriedení 1 až 10 : 1) ako elučného činidla).
Získalo sa 10,25 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny, obsahujúcej 4 % (7?)-2-(rerc-butyl-(dimetyl)silyl)-oxy-2-(3,5-dichlórfenyl)-l -etanolu.
Hmotnostná spektrometria s nízkym rozlíšením: (ES+) 514/516, (M+Na).
Medziprodukt 56
Príprava (/?)-[(rerc-butoxykarbonyl)-[2-(íerc-butyl-(dimetyl)silanyloxy)-2-(3,5-dichlór-fenyl)etyl]amino]acetaldehydu
K roztoku pripravenému rozpustením 1,5 g metyl-(Ä)-2-(rerc-butoxy-karbonyl)-[2-[rerc-butyl(dimetyl)silyl]oxy-2-(3,5-dichlórfenyl)etyl]aminoacetátu, získaného v rámci predchádzajúceho opísaného postupu prípravy medziproduktu 55, v 25 ml toluénu a vychladeného na teplotu -78 °C sa pridalo 3,90 ml 1,5M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne a vzniknutá reakčná zmes sa miešala 75 minút.
Potom sa k reakčnej zmesi postupne primiešali 4 ml metanolu a potom 10 ml 10 %-ného vodného roztoku vínanu sodno-draselného. Táto zmes sa potom prefiltrovala cez vrstvu oxidu kremičitého a získaný filtrát sa umiestnil do deliaceho lievika a pridal sa etylacetát. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva vysušila síranom sodným, prefiltrovala sa a zahustila.
Získalo sa 1,30 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny.
‘H NMR δ: -0,13 (d, 3H), 0,02 (d, 3H), 0,88 (d, 9H), 1,42 (d, 9H), 2,90 - 3,20 (m, 1H), 3,40 - 3,65 (m, 1H), 3,75 - 4,15 (m, 2H), 4,80 - 5,00 (m, 1H), 7,05 - 7,35 (m, 3H), 9,50 (d, 1H).
Medziprodukt 57
Príprava metylesteru kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(íerc-butyl)dimetyl-silyl]oxy]etyl]-[(rerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej
K roztoku pripravenému rozpustením 3 g metylesteru kyseliny 3'-amino-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej a
8,20 g (Ä)-[(íerc-butoxykarbonyl)-[2-(terc-butyl-(dimetyl)-silanyloxy)-2-(3,5-dichlór-fenyl)etyl]amino]acetaldehydu, získaného v rámci predchádzajúceho opísaného postupu prípravy medziproduktu 56, sa pridalo za stáleho miešania 8 kvapiek kyseliny octovej a po miešaní 25 minút ešte 5,6 g triacetoxytetrahydroborátu sodného a vzniknutá reakčná zmes sa potom miešala cez noc.
Potom sa zmes zmiešala s nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a k zmesi sa pridal ešte ďalší dichlórmetán. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva vysušila síranom sodným a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odstránilo. Zvyšok, vo forme bielej látky' penovitého charakteru, sa prečistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi hexán/etylacetát (9 : 1) ako elučného činidla.
Získalo sa 5,62 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 640,0.
Podobným spôsobom sa pripravili aj nasledujúce, ďalej opísané medziprodukty.
Medziprodukt 58
Príprava metylesteru kyseliny 3'-[[2Ä-[[2-(3-chlórfenyl)-2Ä-[[(Zerc-butyl)dimetyl-silyl]oxy]etyl]-[(fôrc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]-[l, ľ-bifenyl]-2-karboxylovej
S použitím 375 mg metylesteru kyseliny 3'-amino-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxylovej a 651 mg [2R-(íerc-butoxykarbonyI)-[2Ä’-(terc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]propiónaldehydu sa pripravilo 580 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+Na-Boc) 553,0.
Medziprodukt 59
Príprava metylesteru kyseliny 3'-[[27?-[[2-(3-chlórfenyl)-2/?-[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-4-karboxylovej
S použitím 168 mg metylesteru kyseliny 3'-amino-[l,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej a 340 mg [2Ä-(rerc-butoxykarbonyl)-[27?-(rerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlór-fenyl)etyl]amino]propiónaldehydu sa pripravilo 296 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 653,0.
Medziprodukt 60
Príprava dimetylesteru kyseliny 3,-[[27?-[[2-(3-chlórfenyl)-27?-[[(terc-butyl)dimetyl-silyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej
S použitím 456 mg dimetylesteru kyseliny 3'-amino-[l,l'-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej a 609 mg [27?-(/erc-butoxykarbonyl)-[27?-(rerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3 -chlórfenyl)etyl] aminojpropiónaldehydu sa pripravilo 339 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej látky penovitého charakteru. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitivny ión): (M+H) 711,0.
Medziprodukt 61
Príprava metylesteru kyseliny 5-[3-[[27?-[[2-(3-chlórfenyl)-27?-[[(ferc-butyl)dimetyl-silyl]oxy]etyl]-[(terc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridín-karboxylovej
S použitím 185 mg metylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-3-pyridín-karboxylovej a 317 mg [2R-(terc-butoxykarbonyl)-[27?-(fôrc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]propiónaldehydu sa pripravilo 339 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitivny ión): (M+H) 654,0.
Medziprodukt 62
Príprava metylesteru kyseliny 2-[3-[[27?-[[2-(3-chlórfenyl)-27?-[[(íerc-butyl)dimetyl-silyl]oxy]etyl]-[(rerc-butoxy)karbonyl] aminojpropyl] amino] fenyl]-3 -pyridín-karboxylovej
S použitím 273 mg metylesteru kyseliny 2-(3-aminofenyl)-3-pyridm-karboxy-lovej a 504 mg [2R-(tercbutoxykarbonyl)-[27?-(íerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlór-fenyl)etyl]amino]propiónaldehydu sa pripravilo 339 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitivny ión): (M+H) 654,0.
Medziprodukt 63
Príprava dimetylesteru kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(ŕerc-butyl)dimetyl-silyl]oxy]etyl]-[(ferc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[l, 1 '-bifenyl]-2,4-karboxylovej
S použitím 1,38 g dimetylesteru kyseliny (3'-aminofenyl)-2,4-dikarboxylovej a 605 mg (7?)-(terc-butoxykarbonyl)-[2-(terc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)-etyl]amino]propiónaldehydu sa pripravilo 1,80 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme látky penovitého charakteru. 'H NMR δ: -0,14 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,85 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 3,94 (s, 3H), 7,41 (d, 1H).
Medziprodukt 64
Príprava metylesteru kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(rerc-butyl)dimetyl-silyl]oxy]etyl]-[(íerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej
S použitím 500 mg metylesteru kyseliny 3'-amino-[l,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej a 1 g (7?)-[(rerc-butoxykarbonyl)-[2-(ŕerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 884 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme látky penovitého charakteru.
'H NMR δ: -0,13 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 3,03 - 3,65 (m, 6H), 3,92 (s, 3H), 7,88 (d, 1H).
Medziprodukt 65
Príprava metylesteru kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(Zerí?-butyl)dimetyl-silyl]oxyjetyl]-[(/ťrc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej
S použitím 500 mg metylesteru kyseliny 3'-amino-[l,ľ-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej a 1,3 g (27?)-[(Zerc-butoxykarbonyl)-[2-(Zerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 509 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitivny ión): (M+H) 653,3.
Medziprodukt 66
Príprava metylesteru kyseliny (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(/erc-butyl)dimetyl-silyl]oxy]etyl]-[(/erc-butoxy)karbonyl]amino] etyl] amino] fenyl] -2,3 -dihydro-7-benzo-furánkarboxylovej
S použitím 500 mg metylesteru kyseliny 5-(3-ammofenyl)-2,3-dihydro-7-benzofuránkarboxylovej a 1,3 g (R)-[(terc-butoxykarbonyl)-[2-(terc-butyldimetyl-silanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 691 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme látky penovitého charakteru. TLC (chromatografia na tenkej vrstve: Rf = 0,14 (zmes hexán/etylacetát, 4 : 1).
Medziprodukt 67
Príprava etylesteru kyseliny (R)-5-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(terc-butyl)dimetyl-silyl]oxy]etyl]-[(/erc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[fenyl]-3-pyridínkarboxylovej
S použitím 0,19 g etylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-3-pyridín-karboxylovej a 0,6 g (2R)-[(/erc-butoxykarbonyl)-[2R-(ŕerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)-etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 372 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej látky penovitého charakteru.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 654,4.
Medziprodukt 68
Príprava dimetylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(íerc-butyl)dimetyl-silyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej
S použitím 580 mg dimetylesteru kyseliny 3'-amino-[l,ľ-bifenyl]-3,4-di-karboxylovej a 1,50 g (7?)-[(terc-butoxykarbonyl)-[2-(rerc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 1,30 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 697,6.
Medziprodukt 69
Príprava metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3,6-dichlórfenyl)-2-[[(íerc-butyl)-dimetyl-silyl]oxy]etyl]-[(terc-butoxy)karbonyl]amino] etyl] amino]- [ 1,1 ’-bifenyl] -3 -karboxylovej
S použitím 443 mg metylesteru kyseliny 3'-amino-[l,l'-bifenyl]-3-karboxylovej a 1,30 g (R)-[(íerc-butoxykarbonyl)-[2-(/erc-butyldimetylsilanyloxy)-2-(3,5-dichlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 1,10 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru.
'H NMR δ: -0,12 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,98 (d, 1H),
8,21 (s, 1H).
Medziprodukt 70
Príprava etylesteru kyseliny (7?)-2-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(/erc-butyl)-dimetyl-silyl]oxy]etyl]-[(/erc-butyloxy)karbonyl]amino]etyl]amino]fenyl]-pyridínkarboxylovej
S použitím 216 mg etylesteru kyseliny 5-(3-aminofenyl)-4-pyridín-karboxylovej a 640 mg (7?)-[(terc-butoxykarbonyl)-[2-(íerc-butyldimetylsilanyloxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 239 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetložltej látky penovitého charakteru.
'H NMR δ: -0,12 (s, 3H), -0,01 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,92 (s, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,98 (d, 1H),
8,21 (s, 1H).
Medziprodukt 71
Príprava (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(ŕerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(terc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karbonitrilu
S použitím 229 mg 3'-amino-[l,ľ-bifenyl]-3-karbonitrilu a 753 mg (R)-[(/erc-butoxykarbonyl)-[2-(/erc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 637 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej látky penovitého charakteru.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitíby ión): (M+H) 605,7.
Medziprodukt 72
Príprava metylesteru kyseliny (R)-6-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(terc-butyl)-dimetyl-silyl]oxy]etyl]-[(íerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[fenyl]-2-pyridínkarboxylovej a
etylesteru kyseliny (Ä)-6-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(íerc-butyl)-dimetyl-silyl]oxy]etyl]-[(íerc-butoxy)karbonyl] amino] etyl] amino] - [fenyl] -2 -pyridínkarboxylo vej
S použitím 126 mg etylesteru kyseliny 6-(3-aminofenyl)-2-pyridín-karboxylovej a 490 mg (/?)-[(tor-butoxykarbonyl)-[2-(terc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlór-fenyl)etyl]amino]acetaldehydu sa pripravilo 263 mg zmesi (1 : 2,5) žiadaných v nadpise uvedených metyl a etylesterov vo forme žltej látky olejovitej konzistencie.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H-Boc): 539,9 a 553,9.
Medziprodukt 73
Príprava (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(/erc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(tórc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifeny 1]-3 -(177-5-tetrazolu)
Postup A
K roztoku pripravenému rozpustením 134 mg (R)-[(terc-butoxykarbonyl)-[2-(terc-butyldimetylsilanoxy)-2-(3-chlórfenyl)etyl]amino]acetaldehydu a 50 mg 3'-amino-[l,ľ-bifenyl]-3-[l//-5-tetrazolu] v 35 ml bezvodého metanolu sa pridalo za stáleho miešania 45,5 ml kyseliny octovej.
Po miešaní reakčnej zmesi 10 minút sa k nej pridalo 33 mg kyanotetra-hydroborátu sodného a reakčná zmes sa miešala 64 hodín a potom sa vytrepala medzi 15 %-ný vodný roztok vinanu sodno-draselného (Rochell. soľ) a etylacetát. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa vodná vrstva extrahovala opäť s etylacetátom. Organické vrstvy sa potom spojili a vysušili síranom sodným.
Po následnej chromatografii na silikagéli s použitím zmesi chloroform/-metanol/hydroxid amónny (6 : 1 : 0,1) ako elučného činidla sa získalo 52 mg medziproduktu 73 vo forme bielej tenkej vrstvy. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 650,10.
Postup B
K zmesi pripravenej zmiešaním 350 mg (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(terc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karbonitrilu, získaného v rámci opísaného postupu prípravy medziproduktu 71, a 134 mg trimetylsilylazidu v 10 ml toluénu sa pripravilo za stáleho miešania 9,5 mg dimetylstanoxidu a vzniknutá reakčná zmes sa zahrievala pri teplote 100 °C cez noc.
Po pridaní 5 ml metanolu sa reakčná zmes premiestnila do ďalšej reakčnej banky a zahustila sa. Potom sa zmes vytrepala medzi nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a etylacetát. Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva opäť extrahovala roztokom hydrogenuhličitanu sodného a spojené vodné vrstvy sa okyslili 3N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahovali sa etylacetátom.
Spojené organické extrakty sa vysušili síranom horečnatým, prefiltrovali sa a zahustili. Zvyšok vo forme surového produktu sa prečistil chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metanol/hydroxid amónny (6 : 1 : 0,1) ako elučného činidla a získalo sa 117 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme svetlooranžovej látky penovitého charakteru.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M-Boc-H) 547,10,
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M-Boc+H) 549,20.
Príklad 1
Príprava dihydrochloridu metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxy-etyl]amino]etyl]amino]-[l, 1 '-bifenyl]-2-karboxylovej
Roztok rozpustením 275 mg metylesteru kyseliny (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlór-fenyl)-2-[[(íerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(terc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa miešal 3 dni.
Po pridaní dietyléteru sa reakčná zmes miešala 20 minút a po izolovaní vákuovou filtráciou sa získalo 210 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria pre zlúčeninu sumárneho vzorca C24H25CIN2O3, (MH+), vypočítané: 425,1632, nájdené: 425,1635, (Δ 0,3 mmu), 'H NMR (CD3OD) δ: 3,19 - 3,13 (m, IH), 3,36 - 3,30 (m, 3H), 3,63 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 4,99 (dd, IH), 6,87 (d, IH), 7,10 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 4H), 7,47 (s, IH), 7,54 (t, IH), 7,84 (d, IH), 7,98 (d, IH), 8,22 (s, IH).
Podobným spôsobom sa pripravili aj nasledujúce ďalej opísané príklady.
Príklad 2
Príprava dihydrochloridu dimetylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l ,1 '-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej
S použitím dimetylesteru kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]-amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej rozpusteného v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej vdioxáne sa pripravilo 478 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C26H27CI1O5, (MH+), vypočítané: 483,1687, nájdené: 483,1698, Δ 0,2 mmu,
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C26H27CI1N2O5.2HCI: vypočítané: C 56,18, H 5,26, N 5,04 % nájdené: C 55,95, H 5,26, N 4,98 %.
Príklad 3
Príprava dihydrochloridu metylesteru kyseliny (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej
S použitím 508 mg metylesteru kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]-amino]etyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej rozpusteného v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pripravilo 370 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 439,30.
’H NMR (CD3OD) δ: 2,29 (s, 3H), 3,33 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (dd, 1H), 6,72 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,26 - 7,37 (m, 5H), 7,46 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,86 (d, 1H).
Príklad 4
Príprava dihydrochloridu dimetylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l, 1 '-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej
S použitím 1,10 g dimetylesteru kyseliny (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]-amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej rozpusteného v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej vdioxáne sa pripravilo 743 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C26H27CliN2O3, (MH+), vypočítané: 483,1687, nájdené: 483,1682, Δ -0,5 mmu,
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C26H27Cl|N2O3.0,64H2O: vypočítané: C 55,04, H 5,38, N 4,94 % nájdené: C 55,03, H 5,36, N 5,04 %.
Príklad 5
Príprava dihydrochloridu metylesteru kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfcnyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl] -3 -chlór-4-karboxylovej
S použitím 874 mg metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]-amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej rozpusteného v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pripravilo 617 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C24H24C12N2O3, (MH+), vypočítané: 459,1242, nájdené: 459,1235, Δ -0,7 mmu,
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C24H24C12N2O3.2HC1: vypočítané: C 54,15, H 4,92, N 5,26 % nájdené: C 54,08, H 4,90, N 5,13 %.
Príklad 6
Príprava dihydrochloridu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]-amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-(1/7-5-tetrazol)
S použitím 52 mg (R)-3’-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]-amino]etyl]-amino]-[l,l'-bifenyl]-3-(17/-5-tetrazolu) rozpusteného v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pripravilo 18,6 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H23C1|N6O|, (MH ), vypočítané: 435,1700, nájdené: 435,1681, Δ 1,90 mmu, 'H NMR (CD3OD) δ: 3,11 - 3,19 (m, 1H), 3,37 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,99 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,14 - 7,16 (m, 2H), 7,32 - 7,34 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,30 (s, 1H).
Príklad 7
Príprava dihydrochloridu (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]-amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karbonitrilu
S použitím 173 mg (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]-amino]etyl]-amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karbonitrilu rozpusteného v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne sa pripravilo 105 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H23C1|N3O|, (MH ), vypočítané: 392,1530, nájdené: 392,1530, Δ 1,10 mmu,
Teplota topenia: 191 až 206 °C
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H23C1IN3O1.2HC1: vypočítané: C 59,43, H 5,20, N 9,04 % nájdené: C 59,17, H 5,19, N 8,93 %.
Príklad 8
Príprava dihydrochloridu metylesteru kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino] -[1,1 '-bifenyl]-3 -karboxylovej
K roztoku pripravenému rozpustením 1 g metylesteru kyseliny (Ä)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetyl]-amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej rozpusteného v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne a miešaného počas 16 hodín sa pridal éter.
Po vybratí vzniknutej bielej tuhej látky sa získalo 704 mg ružovej tuhej látky, z ktorej sa odobralo 150 mg a tento materiál sa vytrepal medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.
Po oddelení organickej a vodnej fázy sa organická vrstva zahustila a získal sa zvyšok, ktorý sa spracoval s IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej v éteri. Po následnom zahustení a rozpustení zvyšku v zmesi metanol/voda a lyofilizáciou sa získalo 82 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme tuhej látky. Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C24H24C12N2O3, (MH+), vypočítané: 459,1242, nájdené: 459,1224, Δ 1,80 mmu, 'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,06 - 3,30 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 5,01 - 5,04 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,91 (m, 2H),
7,22 (t, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,89 (m, 2H), 8,10 (s, 1H).
Príklad 9
Príprava kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej
Vzorka 557 mg surového dihydrochloridu metylesteru kyseliny (Ä)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlór-fenyl)-2-hydroxyetyl]-amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej, získaného v rámci predchádzajúceho opísaného postupu prípravy príkladu 8, zreagovala s 220 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 28 ml zmesi metanol/voda (3 : 1) a vzniknutá reakčná zmes sa miešala 1 deň.
Potom, čo sa k zmesi pridalo ďalších 22 mg monohydrátu hydroxidu lítneho sa reakčná zmes miešala cez noc. Po reakcii s 0,5N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (pokiaľ nebolo dosiahnuté pH približne 6) sa vzniknutá tuhá látka (400 mg) izolovala vákuovou filtráciou.
Po následnom spracovaní chromatografiou na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metanol/hydroxid amónny (6 : 2 : 0,1) ako elučného činidla sa získala tuhá látka mechanicky spracovaná a vybratá s hexánmi. Tento materiál sa zmiešal IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a tuhá látka sa premyla za miešania etylacetátom.
Po vysušení tuhej látky za vákua sa získalo 78,6 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny. Teplota topenia 197 až 201 °C.
Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H23CI2N2O3, (MH+), vypočítané: 445,1086, nájdené: 445,1072, Δ -1,40 mmu.
Príklad 10
Príprava kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l, 1 '-bifenyl]-3-karboxylovej
K roztoku pripravenému rozpustením 4,12 g metylesteru kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]-amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej sa pridal roztok získaný rozpustením 2,08 g monohydrátu hydroxidu lítneho v 20 ml vody a vzniknutá reakčná zmes sa miešala 16 hodín.
Po úprave reakčnej zmesi IN vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej do neutrálnej reakcie sa zmes dekantovala a zvyšok sa prečistil urýchlenou chromatografiou s použitím zmesi chloroform/metanol/hydroxid amónny (6:2: 0,1) ako elučného činidla a získaná viskózna látka olejovitej konzistencie sa mechanicky spracovala a vybrala s éterom a po premytí vodou sa získalo 2,20 g žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H23C1IN2O3, (MH+), vypočítané: 411,1475, nájdené: 411,1495, Δ 2,0 mmu.
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H23ClIN3O2.0,46 H2O: vypočítané: C 65,90, H 5,75, N 6,68 % nájdené: C 65,90, H 5,72, N 6,70 %.
Podobným postupom sa pripravili aj nasledujúce opísané príklady.
Príklad 11
Príprava 2-metylesteru kyseliny (/?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]-etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2,4-karboxylovej
S použitím zmesi pripravenej zmiešaním 406 mg dihydrochloridu dimetyl-esteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2,4-karboxylovej a 262 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 20 ml zmesi metanol/voda (3 : 1) a po následnej chromatografii na silikagéli s použitím zmesi chloroform/metanol/hydroxid amónny (5:2: 0,1) ako elučného činidla sa získalo 35 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C25H25CI1N2O5, (MH+), vypočítané: 469,1530, nájdené: 469,1522, Δ -0,8 mmu,
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C25H25CI1N2O5: vypočítané: C 64,03, H 5,37, N 5,97 % nájdené: C 63,93, H 5,36, N 5,91 %.
Príklad 12
Príprava kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]-etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2,4-karboxylovej
Zhromaždením frakcií po ďalšej elúcii stĺpca so silikagélom, vykonávanej v rámci predchádzajúceho opísaného príkladu 11 sa získalo 188 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C24H23C11N2O5, (MH’), vypočítané: 455,1374, nájdené: 455,1377, Δ +0,3 mmu, 'H NMR (CDjOD) δ: 3,44 - 3,47 (t, 2H), 5,01 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,28 - 7,47 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H).
Príklad 13
Príprava kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyctyl]amino]-etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej
S použitím 300 mg dihydrochloridu metylesteru kyseliny (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]-etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej a 106 mg monohydrátu hydroxidu lítneho sa pripravilo 47 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C24H25CI1N2O5, (MH+), vypočítané: 425,1632, nájdené: 425,1638, Δ +0,6 mmu, 'H NMR (DMSO-de) δ: 2,24 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,65 (šs, 1H), 6,43 - 6,45 (m, 2H), 6,54 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,74 (d, 1H).
Príklad 14
Príprava kyseliny (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]-etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej
S použitím 500 mg dihydrochloridu metylesteru kyseliny (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]-etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej a 158 mg monohydrátu hydroxidu lítneho sa pripravilo 205,30 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H22C12N2O, (MH+), vypočítané: 445,1086, nájdené: 445,1071, Δ -1,50 mmu, ‘H NMR (CD3OD) δ: 3,10 - 3,24 (m, 1H), 3,56 (t, 2H), 5,00 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,90 - 6,92 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,22 (t, 3H), 7,29 - 7,37 (m, 3H), 7,42 - 7,50 (m, 3H), 7,50 (d, 1H).
Príklad 15
Príprava kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]-etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej
S použitím 500 mg dihydrochloridu dimetylesteru kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]-etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej a 303 mg monohydrátu hydroxidu lítneho sa pripravilo 205 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C^H^Cl^Os, (MH+), vypočítané: 455,1374, nájdené: 455,1390, Δ +1,60 mmu, 'H NMR (CD3OD) δ: 2,97 - 3,00 (m, 1H), 3,43 - 3,45 (m, 2H), 4,97 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,97 - 6,99 (m, 2H), 7,20 - 7,31 (m, 4H), 7,42 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,37 (s, 1H).
Príklad 16
Príprava kyseliny (7?)-3'-[[2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]etyl]amino]-[l, 1 '-bifenyl]-3-karboxylovej
S použitím 37 mg metylesteru kyseliny (Ä)-3'-[[2-[(2-hydroxy-3-fenoxy-propyl)amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej a 20 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 1 ml zmesi metanol: voda (2 : 1) sa pripravilo 23,2 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C24H26N2O4, (MH+), vypočítané: 407,1971, nájdené: 407,1966, Δ +0,5 mmu, ‘H NMR (CD3OD) δ: 3,14 - 3,20 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,95 - 4,04 (m, 2H), 4,23 - 4,27 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,19 (s, 1H).
Príklad 17
Príprava kyseliny (Ä)-3'-[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etoxy]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karboxylovej
S použitím 190,60 mg metylesteru kyseliny (R)-3'-[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etoxy]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylovej a 108 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 12 ml zmesi metanol: voda (3 : 1) sa pripravilo 113 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C23H22C1NO4, (MH+), vypočítané: 412,1316, nájdené: 412,1308, Δ +0,8 mmu, ’H NMR (CD3OD) δ: 3,09 - 3,15 (m, 1H), 3,45 (t, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,99 (dd, 1H), 5,01 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,20 (s, 1H).
Príklad 18
Príprava kyseliny 3'-[[2Ä-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-4-karboxylovej
Zmes pripravená zmiešaním 289 mg metylesteru kyseliny 3'-[[27?-[[2-(3-chlórfenyl)-2Ä-[[(terc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(/erc-butoxy)karbonyl]amino]-propyl]-amino]-[l,ľ-bifenyl]-4-karboxylovej v 4 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne sa miešala 1,5-hodiny.
Potom sa reakčná zmes zriedila s dietylcterom a miešala sa 20 minút, pričom vznikol zvyšok viskózneho charakteru. Po dekantovaní rozpúšťadla od zvyšku sa zvyšok vysušil za vákua. Tento materiál sa rozpustil v 10 ml zmesi metanol/voda (3 : 1) a po pridaní 120 mg monohydrátu hydroxidu lítneho sa vzniknutá reakčná zmes miešala cez noc. Po zahustení zmesi za vákua sa zvyšok chromatografoval na silikagéli s použitím zmesi metanol/dichlórmetán/88 %-ný hydroxid amónny (15 : 85 : 1,5) ako elučného činidla.
Získalo sa 31 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 425,0.
HPLC (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia (C-18): 98,35 % čistota; retenčný čas 12,7 minút s použitím 10 až 100 % zmesi acetonitril/voda za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej.
Nasledujúce opísané príklady 19 až 25 sa uskutočňovali podobným spôsobom ako predchádzajúci opísaný príklad 18.
Príklad 19
Príprava kyseliny 3'-[[2/?-[[2-(3-chlórfenyl)-2Ä-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-2-karboxylovej
S použitím 575 mg metylesteru kyseliny 3'-[[2Ä-[[2-(3-chlórfenyl)-2Ä-[[(terc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(terc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxylovej v 5 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne a 185 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 10 ml zmesi metanol/voda (3 : 1) sa pripravilo 238 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 425,0.
HPLC (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia (C-18): 95,5% čistota; retenčný čas 11,8 minút s použitím 30 až 80 % zmesi acetonitril/voda za prítomnosti 0,1% kyseliny trifluóroctovej ako gradientovej mobilnej fázy pri detekcii s absorbanciou 254 mM.
Príklad 20
Príprava kyseliny 3,-[[2Ä-[[2-(3-chlórfenyl)-27?-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej
S použitím 655 mg metylesteru kyseliny 3'-[[2/?-[[2-(3-chlórfenyl)-2A-[[(terc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(/erc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej v 5 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne a 256 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 4 ml zmesi metanol/voda (3 : 1) sa pripravilo 302 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 469,0.
HPLC (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia (C-18): 94,2 % čistota; retenčný čas 8,71 minút s použitím 30 až 80 % zmesi acetonitril/voda za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej ako gradientovej mobilnej fázy pri detekcii s absorbanciou 254 mM.
Príklad 21
Príprava kyseliny 5-[3-[[27?-[[2-(3-chlórfenyl)-27?-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-fenyl]-3-pyridínkarboxylovej
S použitím 292 mg metylesteru kyseliny 5-[3-[[2Ä-[[2-(3-chlórfenyl)-27?-[[(terc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(/erc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylovej v 5 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne a 65 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 3 ml zmesi tetrahydrofurán/voda (3 : 1) sa pripravilo 111 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 426,0.
HPLC (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia (C-18): 94,0 % čistota; retenčný čas 6,3 minút s použitím 30 až 80 % zmesi acetonitril/voda za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej ako gradientovej mobilnej fázy pri detekcii s absorbanciou 254 mM.
Príklad 22
Príprava kyseliny 2-[3-[[2/?-[[2-(3-chlórfenyl)-2/?-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-fenyl]-3-pyridínkarboxylovej
S použitím 420 mg metylesteru kyseliny 2-[3-[[2Ä-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-[[(/erc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(ŕerc-butoxy)karbonyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylovej v 4 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne a 295 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 3 ml zmesi tetrahydrofurán/voda (3 : 1) sa pripravilo 268 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 426,0.
HPLC (vysokovýkonná kvapalinová chromatografia (C-18): 95,5 % čistota; retenčný čas 4,79 minút s použitím 30 až 80 % zmesi acetonitril/voda za prítomnosti 0,1 % kyseliny trifluóroctovej ako gradientovej mobilnej fázy pri detekcii s absorbanciou 254 mM.
Príklad 23
Príprava kyseliny (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-fenyl]-2,3-dihydro-7-benzofuránkarboxylovej
S použitím 691 mg metylesteru kyseliny (Ä)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(Zerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(terc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]fenyl]-2,3-dihydro-7-benzofuránkarboxylovej v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne a 170 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 20 ml zmesi tetrahydro-furán/voda (3 : 1) sa pripravilo 197 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky.
Hmotnostná spektrometria zlúčeniny sumárneho vzorca C25H25CI1N2O4, (MH+), vypočítané: 453,1581, nájdené: 453,1569, Δ -1,20 mmu,
Analytické hodnotenie zlúčeniny podľa sumárneho vzorca C25H25CliN2O4.0,67LiCL0,59H2O vypočítané: C 61,04, H 5,36, N 5,69 % nájdené: C 61,04, H 5,37, N 5,60 %.
Príklad 24
Príprava kyseliny (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-fenyl]-3-pyridínkarboxylovej
S použitím 251 mg metylesteru kyseliny (Ä)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(terc-butyl)dimetylsilyľJoxy]etyl]-[(ferc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylovej v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne a 96 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 20 ml zmesi tetrahydrofurán/voda (3 : 1) sa pripravilo 115 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria zlúčeniny sumárneho vzorca C22H22CljN3O3, (MH ), vypočítané: 412,1428, nájdené: 412,1425, Δ -0,3 mmu, ‘H NMR (CD3OD) δ: 3,11 - 3,29 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,97 (dd, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,26 - 7,35 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,00 (s, 1H).
Príklad 25
Príprava kyseliny (Ä)-2-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-fenyl]-4-pyridínkarboxylovej
S použitím 239 mg etylesteru kyseliny (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(íerc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(íerc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]amino]-[fenyl]-4-pyridin-karboxylovej v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne a 55 mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 15,5 ml zmesi tetrahydrofurán/voda (3 : 1) sa pripravilo 52 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky. Hmotnostná spektrometria (elektrosprej-pozitívny ión): (M+H) 412,10, 'H NMR (CD3OD) δ: 3,11 - 3,17 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 4,96 (dd, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,59 (d, 1H).
Príklad 26
Príprava kyseliny (Ä)-6-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-fenyl]-2-pyridínkarboxylovej
S použitím 263 mg zmesi (2,5 : 1) metylesteru kyseliny (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(terc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(/erc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]-amino]fenyl]-2-pyridínkarboxylovej a etylesteru kyseliny (/?)-6-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-[[(terc-butyl)dimetylsilyl]oxy]etyl]-[(terc-butoxy)karbonyl]amino]etyl]-amino]fenyl]-2-pyridínkarboxylovej v 10 ml 4N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne a mg monohydrátu hydroxidu lítneho v 40 ml zmesi metanol/voda (3 : 1) sa pripravilo 30 mg žiadanej v nadpise uvedenej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky.
Medziprodukt vo forme esteru (170 mg) sa izoloval stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi chloroform/metanol/hydroxid amónny (12 : 1 : 0,1) ako elučného činidla.
Hmotnostná spektrometria zlúčeniny sumárneho vzorca C22H22CIN3O3, (MH+), vypočítané: 412,1428, nájdené: 412,1436, Δ +0,9 mmu, ‘H NMR (CD3OD) δ: 3,24 - 3,08 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 5,01 (dd, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,96 - 7,86 (m, 3H).
Tabletová forma farmaceutických prostriedkov
Nasledujúce farmaceutické prostriedky A a B je možné pripraviť pomocou zvlhčeného granulátu zložiek a až C a a až d s roztokom povidónu a s následným pridaním stearanu horečnatého a lisovaním.
Farmaceutický prostriedok A mg/tabletu mg/tabletu
a) účinná zložka 250,0 250,0
b) laktóza B.P. 210,0 26,0
c) sodná soľ glykolátu škrobu 20,0 12,0
d) povidónB.P. 15,0 9,0
e) stearan horečnatý 5,0 3,0
Farmaceutický prostriedok B 500,0 300,0
mg/tabletu mg/tabletu
a) účinná zložka 250,0 250,0
b) laktóza 150 150,0 -
c) Avicel PH 101 60,0 26,0
d) sodná soľ glykolátu škrobu 20,0 12,0
e) povidónB.P. 15,0 9,0
f) steran horečnatý 5,0 3,0
Farmaceutický prostriedok C 500,0 mg/tabletu 300,0
účinná zložka 100,0
laktóza 200,0
škrob 50,0
polyvinylpyrolidón 5,0
stearan horečnatý 4,0 359
Nasledujúce prostriedky D a E je možné pripraviť priamym zlisovaním zložiek zmesi. Laktóza, použitá v prostriedku E je laktóza, vhodná na toto spracovanie.
Farmaceutický prostriedok D mg/tabletu
účinná zložka stearan horečnatý 250,0 4,0
vopred želatinizovaný škrob NF15 146,0
400,0
Farmaceutický prostriedok E účinná zložka stearan horečnatý laktóza
Avicel mg/tabletu
250,0
5,0
145,0
100,0
500,0
Farmaceutický prostriedok F (riadené uvoľňovanie)
mg/tabletu
a) účinná zložka 500,0
b) hydroxypropylmetylcelulóza
Methocel K4M Premium 112,0
c) laktóza 53,0
d) polyvinylpyrolidón 28,0
e) stearan horečnatý L0
700
Farmaceutický prostriedok je možné pripraviť tak, že sa zložky a až c granulujú za vlhka pri použití roztoku polyvinylpyrolidónu, potom sa pridá stearan horečnatý a zmes sa lisuje.
Farmaceutický prostriedok G (tablety s enterosolventným povlakom)
Tablety farmaceutického prostriedku C je možné vybaviť enterosolventným povlakom pri použití enterického polyméru v množstve 25 mg/tabletu, môže ísť napríklad o acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetyl-celulózy alebo o aniónové polyméry metylesteru kyseliny metakrylovej (Eudragit L) alebo o kyselinu metakrylovú. S výnimkou Eudragitu L by tieto polyméry mali obsahovať aj 10 % hmotnostných zmäkčovadlá, vztiahnuté na hmotnosť použitého polyméru na zabránenie praskania membrány v priebehu nanášania alebo pri skladovaní. Vhodnými zmäkčovadlami sú napríklad dietylftalát, tributylcitrát a triacetín.
Farmaceutický prostriedok H (enterosolventné tablety s riadeným uvoľňovaním)
Enterosolventné tablety farmaceutického prostriedku F je možné pripraviť tak, že sa na tablety nanesie v množstve 50 mg/tabletu enterický polymér, môže ísť napríklad o acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, ftalát hydroxypropylmetyl-celulózy alebo o aniónové polyméry metylesteru kyseliny metakrylovej (Eudragit L) alebo o kyselinu metakrylovú. S výnimkou Eudragitu L by tieto polyméry mali obsahovať aj 10 % hmotnostných zmäkčovadlá, vztiahnuté na hmotnosť použitého polyméru na zabránenie praskania membrány v priebehu nanášania alebo pri skladovaní. Vhodnými zmäkčovadlami sú napríklad dietylftalát, tributylcitrát a triacetín.
Farmaceutické prostriedky vo forme kapsúl
Farmaceutický prostriedok A
Kapsuly je možné pripraviť tak, že sa zmiešajú zložky uvedeného farmaceutického prostriedku D a plnia sa do kapsúl z tvrdej želatíny. Ďalej uvedený farmaceutický prostriedok B je možné pripraviť podobným spôsobom.
Farmaceutický prostriedok B
a) účinná zložka mg/kat>sulu 250,0
b) laktóza 143,0
c) sodná soľ glykolátu škrobu 25,0
d) stearan horečnatý 2£
420,0
Farmaceutický prostriedok C mg/kapsulu
a) účinná zložka b) Macrogol 4000 BP 250,0 350.0 600,0
Kapsuly je možné pripraviť tak, že sa roztaví Macrogol 4000 BP, v tavenine sa disperguje účinná zložka a materiál sa plní do dvojdielnych kapsúl z tvrdej želatíny.
Farmaceutický prostriedok D
a)
b)
c) účinná zložka lecitín arašidový olej mg/kapsulu
250,0
100,0
100,0
450,0
Kapsuly je možné pripraviť tak, že sa účinná zložka disperguje v lecitíne a arašidovom oleji a disperziou sa plnia kapsuly z mäkkej elastickej želatíny.
Farmaceutický prostriedok E (kapsuly s riadeným uvoľňovaním)
a)
b)
c)
d)
mg/kapsulu
účinná zložka 250,0
mikrokryštalická celulóza 125,0
laktóza 125,0
etylcelulóza 13,0
513,0
Kapsuly s riadeným uvoľňovaním je možné pripraviť tak, že sa zmes zložiek a až c nechá prejsť vytlačovacím zariadením a vytlačený materiál sa sferonizuje a suší. Sušené pelety sa vybavia povlakom membrány d na riadené uvoľňovanie účinnej látky a materiál sa plní do dvojdielnych kapsúl z tvrdej želatíny.
Farmaceutický prostriedok F (enterosolventný)
mg/kapsulu
a) účinná zložka 250,0
b) mikrokryštalická celulóza 125,0
c) laktóza 125,0
d) acetátftalát celulózy 50,0
e) dietylftalát 5.0
555,0
Enterosolventné kapsuly je možné pripraviť tak, že sa zmes zložiek a až c nechá prejsť vytlačovacím zariadením a potom sa materiál sferonizuje a suší. Sušené pelety sa vybavia povlakom enterosolventnej membrány d, obsahujúcej zmäkčovadlo e a materiál sa plní do kapsúl z tvrdej želatíny.
Farmaceutický prostriedok G (enterosolventné kapsuly s riadeným uvoľňovaním účinnej zložky)
Enterosolventné kapsuly farmaceutického prostriedku E je možné pripraviť tak, že sa pelety s riadeným uvoľňovaním vybavia v množstve 50 mg/kapsulu enterosolventným polymérom, ako je napríklad acetátftalát celulózy, polyvinyl-acetátftalát, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy alebo aniónové polyméry kyseliny metakrylovej, alebo metylester kyseliny metakrylovej (Eudragit L). S výnimkou Eudragitu L tieto polyméry obsahujú aj 10 % hmotnostných zmäkčovadla, vztiahnuté na hmotnosť použitého polyméru na zabránenie praskania membrány v priebehu nanášania alebo pri skladovaní. Vhodnými zmäkčovadlami sú napríklad dietylftalát, tributylcitrát a triacetín.
Farmaceutický prostriedok na vnútrožilové podanie účinná zložka 0,200 g sterilný bezpyrogénny fosfátový pufor s pH 9,0 do 10 ml
Účinná zložka sa rozpustí vo väčšine fosfátového pufŕa pri teplote 35 až 40 °C, potom sa roztok doplní na určený objem a prefiltruje sa cez sterilizačný filter do sterilnej sklenenej nádobky s objemom 10 ml (typ 1), potom sa fľaštička sterilné tesne uzavrie.
Farmaceutický prostriedok na vnútrosvalové injekčné podanie účinná zložka 0,20 g benzylalkohol 0,10 g glykofurol 75 1,45 g voda na injekčné podanie do 3,00 ml
Účinná zložka sa rozpustí v glykofurole. Potom sa pridá benzylalkohol a voda sa doplní na objem 3 ml. Zmes sa prefiltruje cez sterilizačný filter a tesne sa uzavrie v sterilnej sklenenej fľaštičke s objemom 3 ml (typ O· Farmaceutický prostriedok vo forme sirupu
účinná zložka sorbitolový roztok glycerol benzoan sodný chuťová prísada čistená voda do 0,25 g 1,50 g 1,00 g 0,005 g 0,0125 ml 5,0 ml
Benzoan sodný sa rozpustí v podiele čistenej vody a pridá sa roztok sorbitolu. Účinná zložka sa pridá a rozpustí sa. Výsledný roztok sa zmieša s glycerolom a potom sa doplní na požadovaný objem čistenou vodou.
Čapíky mg/čapík
účinná zložka tuhý tuk (Witepsol Hl5 -Dynamit NoBel) 250,0 1770,0 2020,0
% Witepsolu H15 sa roztaví na panvici s parnou manžetou pri teplote maximálne 45 °C. Účinná látka sa nechá prejsť sitom s 200 lm a pridá sa k roztavenému základu za miešania až do dosiahnutia homogénnej disperzie (Silverson). Zmes sa udržuje na teplote 45 °C a súčasne sa pridáva zvyšný Witepsol Hl5 za stáleho miešania až do vytvorenia homogénnej zmesi. Výsledná suspenzia sa potom nechá prejsť sitom z nerezovej ocele s 250 lm a za kontinuálneho miešania sa nechá ochladiť na 40 °C. Pri teplote 38 až 40 °C sa potom podiely zmesi s hmotnosťou 2,02 g plnia do foriem z plastu a čapíky sa nechajú ochladiť na teplotu miestnosti.
Pesar mg/pesar
účinná látka (63 lm) bezvodá dextróza zemiakový škrob stearan horečnatý 250,0 380,0 363,0 7,0 1000,0
Všetky zložky sa priamo zmiešajú a pesary sa pripravia zlisovaním výslednej zmesi.
Transdermálny prostriedok účinná zložka 200,0 mg alkohol 0,1 ml hydroxyetylcelulóza
Účinná zložka a alkohol sa spracujú s hydroxyetylcelulózou na gél a prostriedok sa podáva transdermálne pomocou príslušných zariadení s povrchovou plochou 10 cm2.

Claims (22)

1. Biarylové deriváty všeobecného vzorca (I) (I), kde
R1 znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl, fenoxymetyl alebo pyrimidyl, prípadne substituované jedným alebo väčším počtom substituentov vybraných zo skupiny: atóm halogénu, hydroxyskupina, Cb6alkoxyskupina, Cr6alkyl, nitroskupina, kyano-skupina, hydroxymetyl, trifluórmetyl, -NR6R6 a -NHSO2R6, kde R6 nezávisle znamená atóm vodíka alebo C]_4alkyl,
R2 znamená atóm vodíka alebo C].6alkyl,
X znamená atóm kyslíka alebo síry, -Níl alebo -NCwalkyl,
R3 znamená kyanoskupinu, tetrazol-5-yl alebo -CO2R7, kde R7 znamená atóm vodíka alebo C^alkyl,
R4 a R5 nezávisle znamenajú atóm vodíka, C(.6alkyl, -CO2H, -CO2Ci.ealkyl, kyano-skupinu, tetrazol-5-yl, atóm halogénu, trifluórmetyl alebo C6alkoxyskupinu, alebo v prípade, že sú skupiny vo význame R4 a R5 viazané na susedné atómy uhlíka, môžu tvoriť 5 alebo 6-členný kruh, prípadne obsahujúci jeden alebo dva atómy zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a
Y znamená atóm dusíka alebo skupinu CH, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto zlúčenín.
2. Biarylové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R1 znamená fenoxymetyl alebo fenyl, prípadne substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo skupiny: atóm halogénu, hydroxyskupina, Ci_6alkoxyskupina, C1.6-alkyl, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxymetyl a trifluórmetyl.
3. Biarylové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo 2, v ktorých R1 znamená fenoxymetyl alebo fenyl, substituovaný atómom chlóru, fluóru, brómu, metylovou skupinou alebo trifluórmetylovou skupinou.
4. Biarylové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorých R2 znamená atóm vodíka alebo metyl.
5. Biarylové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, v ktorých R2 znamená atóm vodíka.
6. Biarylové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorých X znamená NH.
7. Biarylové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, v ktorých R3 znamená CO2H.
8. Biarylové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, v ktorých najmenej 1 zo symbolov R4 a R5 znamená atóm vodíka.
9. Biarylové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, v ktorých R4 aj R5 znamenajú atómy vodíka.
10. Biarylové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, v ktorých Y znamená CH.
11. Biarylové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých R1 znamená fenoxymetyl alebo fenyl substituovaný atómom chlóru, fluóru alebo brómu, metylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, R2 znamená atóm vodíka alebo metyl, X znamená NH alebo NCH3, R3 znamená CO2H a Y znamená CH.
12. Biarylové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
metylester kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-karboxylovej, dimetylester kyseliny (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej, metylester kyseliny (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylovej, dimetylester kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylovej, metylester kyseliny (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylovej, metylester kyseliny (Ä)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,l'-bifenyl]-3-karboxylovej, kyselina (7?)-3'-[[2-[[2-(3,5-dichlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bi-fenyl]-3-karboxylová, kyselina (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylová, 2-metylester kyseliny (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylovej, kyselina (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylová, kyselina (7?)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylová, kyselina (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-chlór-4-karboxylová, kyselina (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3,4-dikarboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylová, kyselina (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etoxy]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylová, kyselina 3'-[[2R-[[2-(3-chlórťenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-4-karboxylová, kyselina 3'-[[2Ä-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2-karboxylová, kyselina 3'-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylová, kyselina 5-[3-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylová, kyselina 2-[3-[[2R-[[2-(3-chlórfenyl)-2Ä-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylová, kyselina (2?)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-2,3-dihydro-7-benzofuránkarboxylová, kyselina (Ä)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylová, kyselina (A)-2-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-4-pyridínkarboxylová, kyselina (R)-6-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-2-pyridínkarboxylová, (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-(5-tetrazol), (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karbonitril, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.
13. Biarylové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 vybrané zo skupiny:
kyselina (R)-5-[3-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]fenyl]-3-pyridínkarboxylová, kyselina 3'-[[2Z?-[[2-(3-chlórfenyl)-2R-hydroxyetyl]amino]propyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2,4-dikarboxylová, kyselina (Ä)-3'-[[2-[(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylová, kyselina (R)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-2-metyl-5-karboxylo kyselina (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylová, ako aj farmaceutický prijateľné deriváty týchto látok.
14. Spôsob výroby biarylových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že sa
A) odstránia ochranné skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II) (H), kde
R1 znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl, fenoxymetyl alebo pyrimidyl, prípadne substituované jedným alebo väčším počtom substituentov vybraných zo skupiny atóm halogénu, hydroxyskupina, C1.6alkoxyskupina, C|-6alkyl, nitroskupina, kyano-skupina, hydroxymetyl, trifluórmetyl, -NR6R6 a -NHSO2R6, kde R6 nezávisle znamená atóm vodíka alebo CMalkyl,
R2 znamená atóm vodíka alebo Ci^alkyl,
X znamená atóm kyslíka alebo síry, -NH alebo -NCMalkyl,
R3 znamená kyanoskupinu, tetrazol-5-yl alebo -CO2R7, kde R7 znamená atóm vodíka alebo C!.6alkyl,
R4 a R5 nezávisle znamenajú atóm vodíka, Ci.6alkyl, -CO2H, -CO2Ci_6alkyl, kyano-skupinu, tetrazol-5-yl, atóm halogénu, trifluórmetyl alebo C ^alkoxy skupinu, alebo v prípade, že sú skupiny vo význame R4 a R5 viazané na susedné atómy uhlíka, môžu tvoriť 5 alebo 6-členný kruh, prípadne obsahujúci jeden alebo dva atómy zo skupiny dusík, kyslík alebo síra,
Y znamená atóm dusíka alebo skupinu CH, a
P1 a P2 sú ochranné skupiny na atóme kyslíka a dusíka, alebo sa
B) jeden z derivátov všeobecného vzorca (I) premení na iný derivát všeobecného vzorca (I), alebo sa
C) na zlúčeninu všeobecného vzorca (III) kde (III),
R1 znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl, fenoxymetyl alebo pyrimidyl, prípadne substituované jedným alebo väčším počtom substituentov vybraných zo skupiny: atóm halogénu, hydroxyskupina, C1.6alkoxyskupina, Cr6alkyl, nitroskupína, kyano-skupina, hydroxymetyl, trifluórmetyl, -NR6R6 a -NHSO2R6, kde R6 nezávisle znamená atóm vodíka alebo CMalkyl,
R2 znamená atóm vodíka alebo Ci^alkyl,
X znamená atóm kyslíka, síry, -NH alebo -NCwalkyl, a
P1 a P2 sú ochranné skupiny na atóme kyslíka a dusíka, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) kde
R3 znamená kyanoskupinu, tetrazol-5-yl alebo -CO2R7, kde R7 znamená atóm vodíka alebo C].6alkyl,
R4 a R5 nezávisle znamenajú atóm vodíka, Ci.6alkyl, -CO2H, -CO2C|.6alkyl, kyano-skupinu, tetrazol-5-yl, atóm halogénu, trifluórmetyl alebo C!.6alkoxyskupinu, alebo v prípade, že sú skupiny vo význame R4 a R5 viazané na susedné atómy uhlíka, môžu tvoriť 5 alebo 6-členný kruh, prípadne obsahujúci jeden alebo dva atómy zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a
Y znamená atóm dusíka alebo skupinu CH, a potom sa uskutoční postup A) bez čistenia medziproduktov, alebo sa
D) na zlúčeninu všeobecného vzorca (VIII) kde
R1 znamená fenyl, naftyl, pyridyl, tiazolyl, fenoxymetyl alebo pyrimidyl, prípadne substituované jedným alebo väčším počtom substituentov vybraných zo skupiny: atóm halogénu, hydroxyskupina, Ci.6alkoxyskupina, Cr6alkyl, nitroskupína, kyano-skupina, hydroxymetyl, trifluórmetyl, -NR6R6 a -NHSO2R6, kde R6 nezávisle znamená atóm vodíka alebo C].4alkyl, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (IX) kde
R2 znamená atóm vodíka alebo C].6alkyl,
X znamená atóm kyslíka alebo síry, -NH alebo -NCb4alkyl,
R3 znamená kyanoskupinu, tetrazol-5-yl alebo -CO2R7, kde R7 znamená atóm vodíka alebo C(.6alkyl,
R4 a R5 nezávisle znamenajú atóm vodíka, C^alkyl, -CO2H, -CO2Ci_6alkyl, kyano-skupinu, tetrazol-5-yl, atóm halogénu, trifluórmetyl alebo C|.6alkoxyskupinu, alebo v prípade, že sú skupiny vo význame R4 a R5 viazané na susedné atómy uhlíka, môžu tvoriť 5 alebo 6-členný kruh, prípadne obsahujúci jeden alebo dva atómy zo skupiny dusík, kyslík alebo síra a
Y znamená atóm dusíka alebo skupinu CH.
15. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje biarylový derivát všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ spolu s aspoň jedným farmaceutickým nosičom.
16. Biarylové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na použitie na liečebné účely.
17. Biarylové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na použitie na liečenie chorôb, ktoré je možné pozitívne ovplyvniť pôsobením agonistov atypických β-adrenergných receptorov.
18. Použitie biarylových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 13 na výrobu lieku na liečenie chorôb, ktoré je možné pozitívne ovplyvniť pôsobením agonistov atypických β-adrenergných receptorov.
19. Biarylové deriváty podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
5
20. Biarylové deriváty podľa nároku 1, ktorými je kyselina (Ä)-3'-[[2-[[2-(3-chlórfenyl)-2-hydroxyetyl]amino]etyl]amino]-[l,ľ-bifenyl]-3-karboxylová alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
21. Použitie biarylových derivátov podľa nároku 18, kde choroba, ktorú je možné pozitívne ovplyvniť pôsobením agonistov atypických β-adrenergných receptorov je syndróm dráždivého čreva.
22. Použitie biarylových derivátov podľa nároku 18, kde choroba, ktorú je možné pozitívne ovplyvniť pô10 sobením agonistov atypických /3-adrenergných receptorov je inkontinencia moču.
SK1908-2000A 1998-06-13 1999-06-09 Biarylové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK286256B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9812709.5A GB9812709D0 (en) 1998-06-13 1998-06-13 Chemical compounds
PCT/EP1999/003958 WO1999065877A1 (en) 1998-06-13 1999-06-09 Therapeutic biaryl derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK19082000A3 SK19082000A3 (sk) 2001-09-11
SK286256B6 true SK286256B6 (sk) 2008-06-06

Family

ID=10833658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1908-2000A SK286256B6 (sk) 1998-06-13 1999-06-09 Biarylové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6251925B1 (sk)
EP (1) EP1087943B1 (sk)
JP (1) JP3471754B2 (sk)
KR (1) KR100415877B1 (sk)
CN (1) CN1214008C (sk)
AP (1) AP1687A (sk)
AR (1) AR029301A1 (sk)
AT (1) ATE302189T1 (sk)
AU (1) AU753004B2 (sk)
BR (1) BR9911182B1 (sk)
CA (1) CA2334713C (sk)
CO (1) CO5060482A1 (sk)
CZ (1) CZ299172B6 (sk)
DE (1) DE69926752T2 (sk)
DK (1) DK1087943T3 (sk)
EA (1) EA003641B1 (sk)
EE (1) EE04435B1 (sk)
EG (1) EG23856A (sk)
ES (1) ES2245107T3 (sk)
GB (1) GB9812709D0 (sk)
HK (1) HK1034253A1 (sk)
HR (1) HRP20000854B1 (sk)
HU (1) HUP0102668A3 (sk)
ID (1) ID27841A (sk)
IL (2) IL140219A0 (sk)
IS (1) IS2277B (sk)
MY (1) MY119542A (sk)
NO (1) NO318782B1 (sk)
NZ (1) NZ508805A (sk)
PE (1) PE20000726A1 (sk)
PL (1) PL196943B1 (sk)
RS (1) RS49921B (sk)
SI (1) SI1087943T1 (sk)
SK (1) SK286256B6 (sk)
TR (1) TR200100299T2 (sk)
TW (1) TWI244471B (sk)
WO (1) WO1999065877A1 (sk)
ZA (1) ZA200007417B (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9929118D0 (en) * 1999-12-10 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9929297D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Process
DE10005150A1 (de) * 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
BR0114836A (pt) * 2000-10-20 2003-07-01 Pfizer Prod Inc Agonistas de receptores beta-3 adrenérgicos e suas aplicações
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
GB0102407D0 (en) * 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
US7034053B2 (en) 2001-01-31 2006-04-25 Smithkline Beecham Corporation Phenethanolamine derivatives, compositions, and their use as agonists at atypical beta-adrenoreceptors
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
GB0102408D0 (en) * 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1236723A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-04 Pfizer Products Inc. Sulfamide derivatives useful as beta3 agonists and pharmaceutical uses thereof
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
MXPA04001785A (es) 2001-09-14 2004-07-08 Bayer Ag Benzofurano y derivados de dihidrobenzofurano utiles como agonistas de beta-3 adrenoreceptores.
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
AU2003248352A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. PROCESSES AND INTERMEDIATES USEFUL IN PREPARING Beta3-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
WO2003072573A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
WO2003072571A1 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. Salt of a pyridyl ethanolamine derivative and its use as a beta-3-adrenergic receptor agonist
AU2003248614B2 (en) * 2002-07-17 2007-08-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Novel derivatives of pyridylethanol (phenylethyl) amines as inhibitors of cholesterol biosynthesis, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
GB0220730D0 (en) * 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
ES2571779T3 (es) * 2002-12-13 2016-05-26 Ym Biosciences Australia Pty Inhibidores de cinasa a base de nicotinamida
ATE399755T1 (de) 2003-02-14 2008-07-15 Kissei Pharmaceutical Aminoalkoholderivate, pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten, und verwendung davon
CN100418944C (zh) * 2003-02-14 2008-09-17 橘生药品工业株式会社 氨基醇衍生物、含有所述氨基醇衍生物的药物组合物及其应用
JP4644601B2 (ja) * 2003-10-24 2011-03-02 キッセイ薬品工業株式会社 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EP1697301A2 (en) * 2003-12-23 2006-09-06 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives
US7915309B2 (en) * 2007-06-20 2011-03-29 Protia, Llc Deuterium-enriched oseltamivir
WO2010118291A2 (en) * 2009-04-10 2010-10-14 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl-3-carboxylic acid modulators of beta-3-adrenoreceptor
AU2011285928B9 (en) 2010-08-03 2018-08-02 B3Ar Therapeutics, Inc. Combinations of beta - 3 adrenergic receptor agonists and muscarinic receptor antagonists for treating overactive bladder
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
WO2013119910A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Altherx, Inc. Combination of muscarinic receptor antagonists and beta- 3 adrenoceptor agonists for treating overactive bladder
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
US9956194B2 (en) 2014-12-03 2018-05-01 Velicept Therapeutics, Inc. Compositions and methods of using modified release solabegron for lower urinary tract symptoms
IL258856B1 (en) * 2015-10-23 2024-03-01 Velicept Therapeutics Inc Zwitterion solvegron and its uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0006735B1 (en) * 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
DE3934436A1 (de) 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5061727A (en) 1990-05-04 1991-10-29 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-((2-aryl-2-hydroxyethyl)amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
WO1995033724A1 (en) 1994-06-09 1995-12-14 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
AP2001002028A0 (en) 2001-03-31
NZ508805A (en) 2003-08-29
CN1214008C (zh) 2005-08-10
HK1034253A1 (en) 2001-10-19
AU4510399A (en) 2000-01-05
HRP20000854B1 (en) 2006-05-31
HRP20000854A2 (en) 2001-12-31
SI1087943T1 (sl) 2005-12-31
AP1687A (en) 2006-12-04
BR9911182A (pt) 2001-03-13
IL140219A (en) 2006-07-05
GB9812709D0 (en) 1998-08-12
BR9911182B1 (pt) 2010-09-08
EA200001172A1 (ru) 2001-08-27
ID27841A (id) 2001-04-26
CA2334713A1 (en) 1999-12-23
US6251925B1 (en) 2001-06-26
HUP0102668A2 (hu) 2001-12-28
CO5060482A1 (es) 2001-07-30
HUP0102668A3 (en) 2002-11-28
WO1999065877A1 (en) 1999-12-23
KR100415877B1 (ko) 2004-01-24
EE04435B1 (et) 2005-02-15
NO20006319L (no) 2001-02-09
EA003641B1 (ru) 2003-08-28
IS5760A (is) 2000-12-08
RS49921B (sr) 2008-09-29
MY119542A (en) 2005-06-30
SK19082000A3 (sk) 2001-09-11
ATE302189T1 (de) 2005-09-15
NO20006319D0 (no) 2000-12-12
AU753004B2 (en) 2002-10-03
PL196943B1 (pl) 2008-02-29
TR200100299T2 (tr) 2001-06-21
AR029301A1 (es) 2003-06-25
ES2245107T3 (es) 2005-12-16
IS2277B (is) 2007-09-15
EP1087943A1 (en) 2001-04-04
KR20010052791A (ko) 2001-06-25
CZ20004648A3 (en) 2001-06-13
NO318782B1 (no) 2005-05-09
YU79200A (sh) 2003-01-31
DE69926752D1 (de) 2005-09-22
EP1087943B1 (en) 2005-08-17
ZA200007417B (en) 2001-12-12
EG23856A (en) 2007-11-11
DE69926752T2 (de) 2006-02-02
JP2002518374A (ja) 2002-06-25
JP3471754B2 (ja) 2003-12-02
EE200000744A (et) 2002-04-15
CN1312800A (zh) 2001-09-12
PE20000726A1 (es) 2000-08-24
TWI244471B (en) 2005-12-01
DK1087943T3 (da) 2005-12-12
CA2334713C (en) 2006-01-17
CZ299172B6 (cs) 2008-05-07
PL344865A1 (en) 2001-11-19
IL140219A0 (en) 2002-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286256B6 (sk) Biarylové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JP3507494B2 (ja) タキキニン拮抗薬
KR100888001B1 (ko) 카르복시산 유도체 및 그의 염
NL1028947C2 (nl) Gesubstitueerde methylaryl- of heteroarylamideverbindingen.
US7005538B1 (en) Thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
US7371777B2 (en) Cyclic compound and PPAR agonist
DE60216094T2 (de) Modulatoren der peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren (ppar)
US8008315B2 (en) Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
JP2690006B2 (ja) 糖尿病及び肥満の治療のための選択的β３作働薬としての置換フェニルスルホンアミド
ZA200210207B (en) N-oxides as NK1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives.
US7319096B2 (en) Thyroid hormone receptor antagonists for cardiac and metabolic disorders II
KR20080037103A (ko) 무스카린 수용체 길항제로서의 카르복스아미드 유도체
JP2009514816A (ja) 新規ベータ−アゴニスト、それらの調製方法及び薬物としてのそれらの使用
RU2169141C2 (ru) Производные фенилалкилкарбоновой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе
US6537994B2 (en) Heterocyclic β3 adrenergic receptor agonists
JP3506714B2 (ja) １−アリール−２−アシルアミノ−エタン化合物およびニューロキニン特にニューロキニン１アンタゴニストとしてのそれらの用途
JP2001525399A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性作動薬
JP2004520346A (ja) Ｌｄｌ受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジン誘導体
EP0749957B1 (en) Aromatic hydroxamic acid compounds, their production and use
US6458817B1 (en) Substituted arylsulfides, arylsulfoxides and arylsulfones as beta-3 adrenergic receptor agonists
MXPA00012389A (en) Therapeutic biaryl derivatives
CZ20001206A3 (cs) Nové sloučeniny použitelné jako neuroprotektivní činidla
JP2000169449A (ja) 含フッ素１，４―ジ置換ピペリジン誘導体の新規製造中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160609