CZ20001206A3 - Nové sloučeniny použitelné jako neuroprotektivní činidla - Google Patents

Abstract

Řešení se týká způsobu přípravy fenyloxazolů, thiazolu, oxazolinů, oxadiazolů a benzoxazolů použitelnýchjako neuroprotektivní činidla a meziproduktů pro jejich přípravu. Jde o přípravu sloučenin obecného vzorce IV, ve kterémR1 a R2 představují nezávisle na sobě -(Ci-Qjalkyl, -(Ci-Q) alkoxy nebo fenyl, R3 představuje H nebo -(Ci-Cý) alkyl, R6 představuje-NR7R8, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl, 4,5- dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiomorfolin-l-yl, piperazin-l-yl nebo piperazin- 1-yl substituovaný skupinou -(Ci-C4)alkyl nebo -CCXC1-C4 alkyl); aR7 a R8 představují nezávisle na sobě atomvodíku, -(Ci-CÁjalkyl, -(CH2)pOH, - (CH2)pOCOR9, -(CH2)p-piperidyl, -(CHASCCrQalkyl, -(CHAO(Cr Qjalkyl -(CHASCXCrQ) alkyl; kde R9 představuje (Cr Qjalkyl; qje rovno 0 nebo 1; atje rovno 1 až 6 ato včetně mezí; nebojejich farmaceuticky přijatelných solí.

Description

Nové sloučeniny použitelné jako neuroprotektivni činidla

Oblast techniky

Vynález se týká nových fenyloxazolů, thiazolů, oxazolinů, oxadiazolů a benzoxazolů použitelných jako neuroprotektivni činidla.

Dosavadní stav techniky

Neurodegenerativní procesy mohou postihovat různé oblasti centrálního nervového systému (CNS). Neurodegenerace se klinicky jeví jako rozpad funkčně propojených neuronových obvodů s odpovídajícími změnami neurotransmiterového systému a morfologické organizace postižených systémů buněk.

Normální funkce CNS předpokládají dobře vyváženou interakci mezi různými biochemickými a strukturálně vázanými neuronovými systémy. Pokud jeden člen neuronového obvodu se změní ve své strukturní nebo biochemické jednotce, dochází k nerovnováze funkčního systému a musí být aktivované kompenzační mechanismy pro udržení fyziologické rovnováhy.

Snad nejzávažnější forma neurodegenerace je pozorována po mrtvici. Tato forma cerebrální ischemie vedou ke smrti neuronů stejně jako gliálních buněk a vaskulárních prvků mozku, velmi často mrtvice vede k paralýze, ztrátě paměti, neschopnosti komunikovat a dokonce ke smrti. Předpokládá • · • ·

se, že reaktivní kyslíkové meziprodukty hrají roli v tom, že vedou ke smrti obětí mrtvice.

Jiná forma cerebrální ischemie, která může být zcela devastující pro důležité skupiny selektivně zranitelné neurony, je globální ischemie. Globální cerebrální ischemie je běžně pozorována u obětí srdeční zástavy v průběhu časové periody, kdy dochází k srdeční fibrilaci. Smrt neuronů v důsledku globální ischemie běžně nastává u obští srdečního záchvatu, u kterých dojde k srdeční zástavě a k srdeční zástavě běžně dochází u pacientů se srdečním záchvatech.

Předpokládá se také, že reaktivní kyslíkové skupiny jsou jedním z faktorů, které způsobují smrt neuronů během reperfúzní fáze po ukončení globální ischemie. Poškození způsobené ischemii a reperfúzí při globální nebo lokální ischemii nebo v průběhu transplantace může také ovlivnit další důležité tělesné orgány jako jsou ledviny, játra a srdce. Reaktivní kyslíkové meziprodukty, které jsou vytvořeny během reperfúzní fáze v těchto orgánech jsou pokládány za původce významných poškození.

Předpokládá se, že další degenerativní onemocnění centrálního nervového systému jsou exacerbovány nebo iniciovány procesy, které vedou k vytváření reaktivních kyslíkových meziproduktů. Parkinsonova nemoc (PD) je charakterizována redukcí velikosti a rychlosti pohybů. U Alzheimerovy nemoci (AD) je poškození kognitivních funkcí hlavním klinickým symptomem. U motoreuronových onemocnění (například amyotrofní laterální skleróza, ALS) jsou • · ·· · · · ·· • · · · · · · ···· • ·· ···· ···· • · · · · · ···· · · · · · • · · ··· ···· ······ ·· · · · ·· degenerace centrálního pyramidálního systému, periferálního motorického systému nebo obou důvodem pro klinický obraz.

anticholinergní parkinsonovských

Idiopatická PD je porucha motoriky, u které symptomatologie je definována následujícími třemi hlavními symptomy: třes v klidu, rigidita a akinese (Fahn, 1989) . Průběh tohotoonemocnění je progresivní. Po dlouhou dobu byly látky jediným účinným léčením symptomů. Příznivý účinek L3,4-dihydrofenylalanínové (L-DOPA) terapie zvýšil významným způsobem očekávanou dobu života pacienta. U pokročilých fází onemocnění však dominují komplikace při L-DOPA terapii a nedostatečná odezva na L-DOPA. Omezující faktor u PD terapie je psychotický potenciál mnoha antiparkinsonovských léčiv.

ALS je chronická progresivní degenerativní porucha, která se ve své klasické formě objevuje jen sporadicky. Nejvýznamnější patologická změna u ALS pacientů je ztráta velkých motoreuronů v motorickém kortexu, mozkovém kmeni a míše.

Pokles kognitivních schopnosti je zakladni klinické kritérium pro AD a manifestuje se ztrátou paměti, desorientací a s tím přicházející ztráty životní pohody. Pouze posmrtně může být diagnóza potvrzena patologicky průkazem přítomnosti četných plaků v mozku.

V současné době je neurodegenerativních poruch amyloidních a neuritických farmakologická terapie omezena na symptomatickou léčbu, která nemění průběh základní nemoci.

Mezitím, v důsledku současné nespokojenosti postižené populace s činidly pro léčbu výše uvedených indikací, které jsou komerčně k disposici, však stále přetrvává potřeba bezpečnějších a lépe kalibrovatelných léčiv, které by buď zpomalily proces neurodegenerace spojené s lokální nebo globální ischemií, ALS, Alzheimerovou a Parkinsonovou nemocí nebo dokonce vedly k prevenci takové neurodegenerace.

Předložený vynález přináší nové fenyloxazolové a fenylthiazolové sloučeniny, použitelné pro léčení neurodegenerace a reperfúzního poškození periferálních orgánů. Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují vytváření reaktivních kyslíkových skupin u savců a jsou tímto použitelné prd léčení stavů a onemocnění, o kterých se předpokládá, že jsou indukovány zvýšenou produkcí volných radikálů, jako jsou globální a cerebrální ischemie, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Downův syndrom, ALS a ischemické/reperfúzní poškození periferálních orgánů.

Malamas a kol., U.S. patent č. 5,428,0478, popisují fenyloxazoly použitelné pro léčení onemocnění jako jsou záněty, alergické odezvy a arterioskleróza, zatímco Panetta a kol., EP přihláška č. 677,517 popisují benzylidenové rhodaniny pro léčení Alzheimerovy nemoci.

Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučenin obecného vzorce III

(III) tetrahydronaftyl, substituované až ve kterém

Ar představuje fenyl, pyridyl, benzofuranyl nebo chromanyl popřípadě dvěma substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího - (Ci-Cě) alkyl, hydroxy a atom halogenu; a substituovaný buď:

(i) jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, , II , , zahrnujícího -O(CH₂)_tR⁶, C(CH₂)_nR a -(Cx-C₆ alkyl)R⁶; nebo (ii) dvěma substituenty, které spolu s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí pyridylový nebo tetrahydropyridylový kruh;

za předpokladu, že pokud je přítomen způsob substituce, označený jako (i), pak fenylová nebo pyridylová skupina Ar může být dále substituována dvěma substituenty, které spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí fenylový kruh;

kde R⁶ představuje -NR⁷R⁸, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl,

4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiomorfolin-l-yl, piperazinl-yl nebo piperazin-l-yl substituovaný skupinou ·· ·· ·· · ·· ·· » · · · ··· · · · · • ·· · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · · · ······ · · · · ······ ·· · ·φ ·· ο

¹¹ 7 R

- (C1-C4) alkyl nebo C(C1-C4 alkyl); a R a R představují nezávisle na sobě atom vodíku, - (Ci-Cg) alkyl, -(CH₂)_POH,

O ~(CH₂)_POCR⁹, - (CH₂)_p-piperidyl, - (CH₂) _pS.(Ci-C₆) alkyl,

II

- (CH₂) _PO (C1-C6) alkyl - (CH₂) _pS (Ci~C₆) alkyl; kde R⁹ představuje (Ci-C₆) alkyl;

ur představuje dvojnou nebo jednoduchou vazbu;

X představuje -0- nebo -S-;

Y představuje -CR⁵'R⁵-, -0- nebo -S-, kde R⁵’ představuje H a R⁵ představuje -H nebo -OH nebo R⁵ a R⁵' spolu představují =0;

Z představuje -CH₂- nebo -N-;

R představuje H nebo - (Οχ-Οβ) alkyl;

R¹ a R² představují nezávisle na sobě - (Οχ-Οε) alkyl,

- (Οι-Οδ) alkoxy nebo fenyl;

R³ představuje H nebo - (Ci~C₆) alkyl nebo R³ a R⁴ spolu vytvářejí fenylovou skupinu s kruhem, ke kterému jsou vázány;

R⁴ představuje atom vodíku nebo -OH, nebo pokud Y představuje -CHR⁵, R⁴ a R⁵ představují nezávisle na sobě H nebo spolu vytvářejí vazbu;

m

je

celé

číslo

v

rozmezí

od

0

do

2

a

to

včetně

me z 1;

q

je

rovnc

1 0 nebo

1;

n

je

celé

číslo

v

rozmezí

od

0

do

4

a

to

včetně

me z 1 ;

P

je

celé

číslo

v

rozmezí

od

1

do

6

a

to

včetně

mezí;

t

je

celé

číslo

v

rozmezí

od

1

do

4

a

to

včetně

mezí;

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo optických izomerů.

• to • · · ···· ·· ··· · ·«·· · · ···· · • · · « • to · · • · · · • ·· · • to ··

Další předmět předloženého vynálezu se týká farmaceutických kompozic, obsahujících jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce III nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, hydrát nebo optický izomer, spolu jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými ředidly, nosiči a excipienty.

Předložený vynález se dále týká způsobu inhibice vytváření reaktivních kyslíkových skupin u savců, který zahrnuje podávání uvedenému savci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce III.

Předložený vynález se také týká způsob inhibice lipidové peroxidace u savců, kteří mají potřebu takové inhibice, který zahrnuje podávání uvedenému savci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce III.

Bylo navíc zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou také použitelné pro prevenci ischemií indukovaného buněčného poškození, které může být způsobeno mrtvicí, infarktem myokardu, srdeční zástavou nebo v průběhu transplantace.

Ischemie představuje jev, při kterém je tkáň částečně nebo úplně deprivována průtoku krve ve spojení s hypoxií. Reperfúze takové tkáně způsobuje dodatečné poškození tkáně, spojené s ischemickou událostí, u životně důležitých orgánů jako jsou plíce, játra, ledviny, srdce a tenké střevo. Předložený vynález se proto také týká způsobu prevence ischemií indukovaného buněčného poškození u savců podáváním savci, který má jeho potřebu, terapeuticky účinného

9

9

9

9

99 99

9 9 9 9 9

99 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 99 • · · 9999 9 9 množství sloučeniny obecného vzorce III.

Dále se předložený vynález týká způsob léčení Parkinsonovy nemoc u savců, kteří mají potřebu takového léčení, který zahrnuje podávání takovému savci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I.

Další předmět předloženého vynálezu se týká způsobu léčení Alzheimerovy nemoc u savců, kteří mají potřebu takového léčení, který zahrnuje podávání takovému savci terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce III.

Ještě další předmět předloženého vynálezu se týká způsobu léčení amyotrofní laterální sklerózy (ALS) u savců, kteří mají potřebu takového léčení, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce

III.

Předložený vynález se dále týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce IV

(0¾)^⁶ ve kterém

R¹ a R² představují nezávisle na sobě - (C_x-C6) alkyl, - (Ci-Cď) alkoxy nebo fenyl,

00 « 0 ·

0 0 0

0 0 0

0 « 0

00 •0 00 00 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0

0000 00 ·0 0 • 0 0000

R³ představuje H nebo - (Ci-C₆) alkyl,

R⁶ představuje -NR⁷R⁸, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl,

4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiomorfolin-l-yl, piperazinl-yl nebo piperazin-l-yl substituovaný skupinou

O

II -1 R

- (C1-C4) alkyl nebo C (C1-C4 alkyl); a R a R⁸ představují nezávisle na sobě atom vodíku, - (Ci-C₆) alkyl, -(CH₂)_POH,

O

-(CH₂)_POCR⁹, - (CH₂)_p-piperidyl, - (CH₂) _PS (Cx-C₆) alkyl,

II

- (CH₂)_pO (Ci-C₆) alkyl, - (CH₂) _pS (Ci~C₆) alkyl; kde R⁹ představuje (Ci~C₆) alkyl;

q je rovno 0 nebo 1; a t je rovno 1 až 6, a to včetně mezí;

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo optického izomeru, který zahrnuje následující kroky: reakce sloučeniny obecného vzorce X

CO^ s aktivačním činidlem následovaná zpracováním bází vytvoření sloučeniny obecného vzorce IX pro

ΦΦ ΦΦ

Φ Φ · 4

Φ · Φ 4

Φ Φ Φ Φ 4 ► Φ Φ φ « ► ΦΦΦΦ

«φ φφ

Φ Φ Φ 4

Φ ΦΦ • φ I

Φ Φ «

ΦΦΦΦ ΦΦ • φ φφφφ cyklizace sloučeniny obecného vzorce IX pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce VIII

redukce sloučeniny	obecného vzorce	VIII pro vytvoření
sloučeniny obecného	vzorce	VII;
Rx		<CH2)q\^O u	z?3
H(X	γ
	'2 R	(vxi)

mesylace nebo tosylace sloučeniny obecného vzorce VII pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém PG představuje mesylát nebo tosylát;

·· ·· ·· · ·» ·« *««· · · · ···· • ·· * 0 · « 0 » 0 · • · · · 0 0 ·**· · 0 0 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 00 9 99 99

alkylace sloučeniny obecného obecného vzorce V vzorce VI se sloučeninou

HO (CH₂)_tR⁶ (V) ve kterém R⁷ a R⁸ mají výše uvedený význam, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce IV.

V jiném provedení se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce XX

nebo její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo optického izomerů, který zahrnuje následující kroky:

·· ·· • · * · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φφ φφ

Φ· φφ φ · · « φ φφ • · • ΦΦΦ reakce sloučeniny obecného vzorce XXVII

cOaH s aktivačním činidlem následovaná kopulací šeřinu obecného vzorce s methylesterem

R O ve kterém R³ má výše uvedený význam, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XXVI;

cyklizace sloučeniny obecného vzorce XXVI sloučeniny obecného vzorce XXV;

pro vytvoření ·· »» · * ·· · · toto • to· ···· • > ··· to···· ··· ··· • tototo ·» »* * • tototo • to ·· • «to to • tot to to ·· · • ·· to to· toto

oxidace sloučeniny obecného vzorce XXV pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XXIV;

redukce sloučeniny obecného vzorce XXIV pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XXIII;

halogenace sloučeniny obecného vzorce XXIII pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XXII;

• 4 94 « · » ·

4«

9 9

9 9

9999 99

9 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9999 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 ♦ * · K 44

ve kterém X představuje atom halogenu;

kopulace sloučeniny obecného vzorce XXII se sloučeninou obecného vzorce ’Ύ>

(CH₂)R· .30 ve kterém

R³⁰ představuje -(CO)R⁶ nebo -NR⁴⁰R⁴¹, kde jedna ze skupin R⁴⁰ a R⁴¹ představuje atom vodíku, - (Ci-C₆) alkyl, -(CH₂)_POH,

O ¹¹ Q

-(CH₂)_POCR⁹, - (CH₂) ρ-piperidyl, - (CH₂) _PS (Ci-C₆) alkyl,

O

II

- (CH₂) _p0 (Ci-Cď) alkyl, - (CH₂) _pS (Οχ-Οβ) alkyl a druhá z nich představuje -(CO)Ci-C6 alkyl, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XXI;

• · · · · • · · · ··· · · · · ··· · ··· · · · · • · · · · · ···· · · · · ·

a redukce sloučeniny obecného vzorce XXI pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XX.

Předložený vynález se také týká nových sloučenin obecného vzorce XXI

(XXI) ve kterém

R a R představuji nezávisle na sobě - (Ci-Cg) alkyl,

- (Ci-Cg) alkoxy nebo fenyl,

R³ představuje H nebo - (Ci-C₆) alkyl,

R³⁰ představuje -(CO)R⁶ nebo -NR⁴⁰R⁴¹, kde jedna ze skupin R⁴⁰ a R⁴¹ představuje atom vodíku, - (Ci-C₆) alkyl, -(CH₂)_POH,

O

-(CH₂)_pOCR⁹, -(CH₂)_p-piperidyl, - (CH₂) _PS (Ci-C₆) alkyl,

II

- (CH₂) pO (Ci~C₆) alkyl, - (CH₂) _pS (Ci-C₆) alkyl; a druhá z nich • · • · • ·

představuje -(C0)Ci~C6 alkyl, kde R⁶ představuje -NR⁷R⁸, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl, 4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiomorfolin-l-yl, piperazinl-yl nebo piperazin-l-yl substituovaný skupinou

O ¹¹ 7 R

- (C1-C4) alkyl nebo C (C1-C4 alkyl); a R a R⁸ představují nezávisle na sobě atom vodíku, - (Ci~C₆) alkyl, -(CH₂)_POH,

O

-(CH₂)_POCR⁹, - (CH₂) ρ-piperidyl, - (CH₂) _PS (Ci~C₆) alkyl,

O

- (CH₂)_p0 (Ci-Cď) alkyl - (CH₂) _pS (Ci-Cg) alkyl; kde R⁹ představuje (Ci-C₆) alkyl;

q je rovno 0 nebo 1; a t je rovno 1 až 6 a to včetně mezí;

nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, hydrátů nebo optických izomerů. Sloučeniny obecného vzorce XXI jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Další předměty, znaky a výhody předloženého vynálezu budou zřejmé z následujícího popisu a přiložených patentových nároků.

Detailní popis vynálezu

Tak jak je zde používán, výraz Ci-C₆ alkyl představuje přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec, obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku. Typické Ci-C₆ alkylové skupiny zahrnují methyl, ethyl, N-propyl, isopropyl, N-butyl, sek.-butyl, isobutyl, terč.-butyl, N-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl a podobně.

Výraz atom halogenu představuje atom chloru, atom fluoru, atom bromu nebo atom jodu.

Výraz (Ci-C₆) alkoxy znamená skupinu jako je methoxy, ethoxy, N-propoxy, isopropoxy, N-butoxy, t-butoxy, N-pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, hexoxy a podobné skupiny, vázané ke zbytku molekuly pomocí atomu kyslíku.

Výraz farmaceuticky přijatelné soli se týká solí sloučenin výše uvedených obecných vzorců, které jsou v zásadě netoxické pro živé organismy. Typické farmaceuticky přijatelné soli jsou soli připravené reakci sloučenin výše uvedených obecných vzorců s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami nebo farmaceuticky přijatelné báze alkalických kovů nebo organické báze, v závislosti na typech substituentů, které jsou přítomny na sloučeninách uvedených obecných vzorců.

Příklady farmaceuticky přijatelných anorganických kyselin, které mohou být použity pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu fosforitou a podobně. Příklady farmaceuticky přijatelných organických kyselin, které mohou být použity pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí zahrnují alifatické mono a dikarboxylové kyseliny jako je kyselina šťavelová, kyselina uhličitá, kyselina citrónová, kyselina jantarová, fenylově substituované alkanové kyseliny, alifatické a aromatické deriváty kyseliny sírové a podobně. Takové farmaceuticky · · ·

0 0 ·

0 0 0 0

0 0 0

0 0 0

0 0 · • •00 ·

0 0 0

0 0 0 0

0 0 · 0000 00 přijatelné soli připravené z anorganických nebo organických kyselin tedy zahrnují hydrochlorid, hydrobromid, dusičnan, síran, pyrosulfát, hydrogensíran, siřičitan, hydrogensíran, fosforečnan, monohydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, metafosfát, pyrofosforečnan, hydrojodid, hydrofluorid, octan, propionát, mravenčan, šťavelan, citronan, mléčnan, p-toluensulfonát, methansulfonát, maleinan a podobně.

Je zřejmé, že konkrétní anion nebo kation vytvářející část soli podle předloženého vynálezu není kritický, pokud je vzniklá sůl jako celek farmakologicky přijatelná a pokud aniontová nebo kationtová část molekuly nepřináší nežádoucí vlastnosti.

Výraz aminová ochranná skupina je zde používán způsobem, který je běžně používán v syntetické organické chemii pro označení skupiny, která chrání aminovou skupinu od účasti na reakci prováděné na některé jiné funkční skupině molekuly, ale která může být odstraněna z aminu, pokud je to požadováno. Podobně výraz hydroxylová ochranná skupina se týká odstranitelné skupiny, která zabraňuje hydroxylové skupině v účasti na reakci prováděné na molekule. Takové skupiny jsou diskutovány v monografii T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981, v kapitolách 2 a 7 a v monografii J. W. Bartoň, Protective Groups in Organic Chemistry, J. F. W. McOmie, ed., Plenům Press, New York, 1973, v kapitole 2. Obě monografie jsou zde celé zahrnuty jako reference. Příklady aminových ochranných skupin zahrnují benzyl a substituované benzyly jako jsou 3,4-dimethoxybenzyl, o• · ► « • · • · · • · · · · • · • · nitrobenzyl a trifenylmethyl; skupiny obecného vzorce -COOR, kde R zahrnuje takové skupiny jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, 2,2,2-trichlorethyl, 1-methyl1-fenylethyl, isobutyl, terč.-butyl, t-amyl, vinyl, allyl, fenyl, benzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl a

2,4-dichlorbenzyl; acylové skupiny a substituované acyly jako je formyl, acetyl, chloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl, benzoyl, a pmethoxybenzoyl; a další skupiny jako jsou methansulfonyl, p-toluensulfonyl, p-brombenzensulfonyl, p-nitrofenylethyl a p-toluensulfonylaminokarbonyl. Výhodná amino-blokujicí skupina je terč.-butoxykarbonyl.

Příklady hydroxylových ochranných skupin zahrnují skupiny vytvářející ethery a substituované ethery jako jsou methyl, methoxymethyl, terč.-butoxymethyl, 1-ethoxyethyl a benzyl; skupiny vytvářející silylethery jako jsou trimethylsilyl, triethylsilyl a methyl-diisopropylsilyl; skupiny vytvářející estery jako jsou mravenčanové, acetátové a trichloracetátové a karbonátové skupiny jako jsou methyl, 2,2,2-trichlorethylkarbonát a p-nitrofenylkarbonáty.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat v různých izomerních formách, například pokud Ar představuje fenyl nebo pyridyl substituovaný jednou nebo dvěma skupinami - (Ci-C₆ alkyl) R⁶ nebo pokud R⁴ a R⁵ spolu vytvářejí vazbu nebo pokud Y představuje -C(OH)H-. Předložený vynález se netýká některého konkrétního izomerú, ale zahrnuje všechny možné jednotlivé izomery stejně tak jako racemáty.

• φ » « φφ • · φ φ φ φ φ · • φ φφφ φ φφφφ

Odborníkovi je zřejmé, že pokud Z představuje atom dusíku a j_e dvojná vazba mezi Z atomem uhlíku, ke kterému je vázán, N nenese žádný substituent R³.

Mnoho sloučenin obecného vzorce I může být kombinováno s vodou pro vytvoření hydrátů. Předložený vynález zahrnuje hydráty sloučenin obecného vzorce I.

Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu

Výhodné skupiny zahrnují následující:

(a) Ar představuje fenyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího

O ¹¹ e. í

-C(CH₂)_nR a -(C1-C6 alkyl) R⁶ nebo dva substituenty, které spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí pyridylový nebo tetrahydropyridylový kruh;

(b) Ar představuje fenyl substituovaný skupinou

- (Ci-C₆) alkyl, hydroxy, atom halogenu nebo dvěma substituenty, které spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí fenylový kruh;

(c) Ar představuje pyridyl substituovaný skupinou

- (Ci~C₆)alkyl, hydroxy, atom halogenu nebo dvěma substituenty, které spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí fenylový kruh;

(d) Ar představuje fenyl substituovaný skupinou -(Οχ-Οβ alkyl) R⁶;

(e) Ar představuje fenyl

O

-C (CH₂)_nR⁶;

substituovaný skupinou • 0 ···· ··

0

0 0 0

0 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 0 0 0 (f) R⁶ představuje -NR⁷R⁸;

(g) R⁶ představuje morfolin-l-yl nebo thiomorfolin-l-yl;

(h) R⁶ představuje imidazol-l-yl nebo 4,5-dihydro-l-lHimidazol-2-yl;

(i) R⁶ představuje piperazin-l-yl nebo piperazin-l-yl substituovaný skupinou - (C1-C4) alkyl nebo !l

-C (C1-C4) alkyl;

(j) R⁷ a R⁸ představují nezávisle na sobě atom vodíku nebo - (Ci-Cg) alkyl;

(k) R¹ a R² představují nezávisle na sobě - (Ci-C₆) alkyl;

(l) R³ představuje - (Ci~C₆) alkyl;

(m) Y představuje -0- nebo -S-;

(η) Y představuje CHR⁵;

(o) m je rovno 1;

(p) p je celé číslo v rozmezí od 1-3 a to včetně mezí.

Výhodná skupina vzorce (II)	sloučenin zahrnuje sloučeniny obecného
		/A .R3 4 X Λ (CH2)nT Y—Ar
RO	I2	(XI)
ve kterém
Ar představuje	fenyl,	pyridyl, nebo tetrahydronaftyl

• * · · • · · · • · · · • · · · • · ·· ·· ·· fe · β • · · • r · • · · • · · · • · « · · · • · · ·· · popřípadě substituované až dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího - (Ci~C₆) alkyl, hydroxy a atom halogenu; a substituovaný buď:

(i) jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, . II zahrnujícího -O(CH₂)_tR , -C(CH₂)_nR⁶ a -(Ci~C₆ alkyl) R⁶; nebo (ii) dvěma substituenty, které spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí pyridylový nebo tetrahydropyridylový kruh ;

za předpokladu, že pokud je přítomna substituce typu (i) , fenylová nebo pyridylová skupina Ar může dodatečně být substituována dvěma substituenty, které spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí fenylový kruh; kde R⁶ představuje -NR⁷R⁸, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl,

4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiomorfolin-l-yl, piperazinl-yl nebo piperazin-l-yl substituovaný skupinou

O ¹¹ 7 »

- (C1-C4) alkyl nebo -C (C1-C4 alkyl); a R a R⁸ představují nezávisle na sobě atom vodíku, - (Ci-C₆) alkyl, -(CH₂)_POH,

- (CH₂) p-piperidyl, - (CH₂) _PS (Ci-C₆) alkyl nebo

-(CH₂)_pS(Ci-C₆) alkyl;

'-zun představuje dvojnou nebo jednoduchou vazbu;

X představuje -0- nebo -S-;

Y představuje -CHR⁵-, -0- nebo -S-;

Z představuje -CH- nebo -N-;

R představuje H nebo - (Ci-C₆) alkyl;

R¹ a R² představují nezávisle na sobě - (Ci~C₆) alkyl nebo

- (Ci-Cg) alkoxy;

·· ·· • ·« · • ·· • · · • · · ♦ » * • · · • 9 9 1 • 0 0 *· » • · · ·

·· »· • · · · • · ♦ · · ♦ ·

9 9 9

9 99

R³ představuje H nebo - (Ci-C₆) alkyl, nebo R³ a R⁴ spolu vytvářejí fenylovou skupinu s kruhem, ke kterému jsou vázány;

R⁴ představuje atom vodíku, nebo pokud Y představuje -CHR⁵, R⁴ a R⁵ představují nezávisle na sobě H nebo spolu vytvářejí vazbu;

m

je

celé

číslo

v

rozmezí

od

0

do

2

a

to

včetně

me z i ;

q

je

rovnc

i 0 nebo

1;

n

je

celé

číslo

v

rozmezí

od

0

do

4

a

to

včetně

me z i ;

P

je

celé

číslo

v

rozmezí

od

1

do

6

a

to

včetně

me z i ;

t

je

celé

číslo

v

rozmezí

od

1

do

4

a

to

včetně

mezí;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo optické izomery.

Další výhodná skupina obecného vzorce (I) sloučenin zahrnuje sloučeniny

ve kterém

Ar představuje fenyl nebo pyridyl popřípadě substituovaný skupinou až dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího -Ci~C₆ alkyl, hydroxy a atom halogenu; a substituovaný buď:

(i) jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, • fe · · • ·· fefe • · · ···· ·· • fe • « • fefe • ··· • · <· · ·· ·· < ·· * » fefe · ··· * • ·· <

• fe o

¹¹ zahrnujícího -C(CH₂)_nR a - (Ci-C₆ alkyl) R⁶; nebo (ii) dvěma substituenty, které spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí pyridylový nebo tetrahydropyridylový kruh;

za předpokladu, že pokud je přítomna substituce typu (i), fenylová nebo pyridylová skupina Ar může dodatečně být substituována dvěma substituenty, které spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí fenylový kruh; kde R⁶ představuje -NR⁷R⁸, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl,

4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiomorfolin-l-yl, piperazinl-yl nebo piperazin-l-yl substituovaný skupinou

O

- (C1-C4) alkyl nebo -C (C1-C4) alkyl; a R⁷ a R⁸ představují nezávisle na sobě atom vodíku, - (Ci-C₆) alkyl, -(CH₂)_POH nebo

- (CH₂) ρ-piperidyl ;

X představuje -0- nebo -S-;

Y představuje -CHR⁵-, -0- nebo -S-;

R představuje -H nebo (Ci-C₆) alkyl;

R¹ a R² představují nezávisle na sobě - (Ci~C₆) alkyl;

R³ představuje H nebo - (Ci-C₆) alkyl;

R⁴ představuje atom vodíku, nebo pokud Y představuje -CHR⁵, R⁴ a R⁵ představují nezávisle na sobě H nebo spolu vytvářejí vazbu;

m je rovno 0 nebo 1;

n je celé číslo v rozmezí od 0 do 4 a to včetně mezí; a p je celé číslo v rozmezí od 1 do 6 a to včetně mezí; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo optické izomery.

Je zřejmé, že výše uvedené výhodné třídy mohou být kombinovány pro získání dalších výhodných tříd.

• · ·· · · · · · ·· ···· ··· ···· ··· · ··· · · · · • · ··· ······· · · · — 25 — ···· ·· ·· · ·· ··

Výhodný tvar sloučenin zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých: Ar představuje fenyl substituovaný jedním nebo dvěma ¹¹ « substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího -C(CH₂)_nR a -(Ci~C6 alkyl) R⁶ kde R⁶ představuje -NR⁷R⁸ a R⁷ a R⁸ představují H nebo -(Ci-Cg)alkyl;

a jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, - (Οχ-Οε) alkyl a hydroxy; nebo dvěma substituenty, které spolu s uhlíkovými atomy, ke kterým jsou vázány, vytvářejí fenylovou skupinu.

R¹ a R² představují - (Οχ-Οβ) alkyl;

R, R³ a R⁴ představují atom vodíku;

X představuje -O-;

V představuje -0- nebo -S-;

V případě tohoto výhodného tvaru jsou výhodnější sloučeniny, ve kterých R¹ a R² představují 1,l-dimethylethyl.

V případě tohoto výhodnějšího tvaru jsou obzvláště výhodné sloučeniny, ve kterých Ar představuje fenyl substituovaný jedním nebo dvěma skupinami - (Ci-Cg alkyl)R⁶ a jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a - (Ci-Cg) alkyl.

V případě tohoto obzvláště výhodného tvaru jsou mimořádně výhodné ty sloučenin, ve kterých Ar představuje fenyl substituovaný skupinou - (Ci-C₆ alkyl)R^s.

Další typické příklady sloučenin obecného vzorce I, použitelných podle předloženého vynálezu zahrnují:

· · · · ·

2- (3-methyl-4-hydroxy-5-ethyl)fenyl-4-(2-(4-methyl3- aminoprop-l-ylfenoxy)ethyl)oxazol oxalát 2-(3-isopropyl-4-ethoxy-5-N-propyl)fenyl4- (2-(4-N-propyl-6-aminohex-l-ylfenoxy)ethyl)thiazolu 2-(3-hexyl-4-pentoxy-5-terc.-butyl)fenyl4-(2-(4-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazol maleát 2-(3-N-propyl-4-hydroxy-5-neopentyl)fenyl4-(2-(4-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)-5-methyloxazolu

2-(3-isopropyl-4-propoxy-5-ethyl)fenyl4-(2-(4-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)-5-ethylthiazol tosylát 2-(3-methyl-4-N-pentoxy-5-sek.-butyl)fenyl4-(2-(4-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)-5-isopropyloxazolu

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)thiazol hydrobromid 2-(3-methyl-4-methoxy-5-N-butyl)fenyl4-(2-(2-fluor-4-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

2-(3-terc.-butyl-4-hydroxy-5-ethyl)fenyl-4-(2-(2-propyl4-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazol

2-(3-isobutyl-4-hydroxy-5-N-pentyl)fenyl4-(2-(4-N-ethylaminomethyl-5-hydroxyfenoxy)ethyl)thiazol mesylát 2-(3,5-dimethyl-4-ethoxyfenyl)-4-(2-(2-hexyl4-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

2-(3-N-butyl-4-pentoxy-5-isopropylfenyl)-4-(2-(5-N-ethylN-methylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)thiazol dusičnan 2-(3-neopentyl-4-hydroxy-5-ethylfenyl)4- (2-(5-N-ethyl-N-methylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)5- methyloxazolu

2-(3,5-di-sek.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(5-N-ethylN-methylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)-5-isobutyloxazol pyrosulfát 2-(3,5-di-N-propyl-4-methoxyfenyl)• · · • · · · » · · <

ι · · <

♦ · · · · · · » · · · · · · • · · · · · « • · ··· · · · ί

4- (2-(5-N-ethyl-N-methylaminomethylpyrid2-yloxy)ethyl)oxazolu

2-(3-sek.-butyl-4-methoxy-5-ethyl)fenyl-4-(2-(2-brom5- N-ethyl-N-methylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)5-isopropyloxazol metafosfát 2-(3,5-di-isopropyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(3-hydroxy-5-thiomorfolinomethylpyrid2-yloxy)ethyl)thiazolů

2- (3-methyl-4-propoxy-5-ethyl)fenyl-4-(2-(5-N-methylN-ethyl-4-aminobut-l-ylpyrid-2-yloxy)ethyl)oxazol methansulfonát 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(5-(N-methyl-N-(3-(piperidin3- yl)propyl)aminomethyl)pyrid-2-yloxy)ethyl)oxazolu síran 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-methoxyfenyl)4- (2-(5-N-ethyl-N-methyl-3-aminopropyl-l-yl-pyrid2-yloxy)ethyl)oxazolu

2-(3,5-di-terc.-buty1-4-ethoxyfenyl)-4-(2-(5-N-ethylN-N-propylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)thiazol fosforečnan 2-(3-hexyl-4-ethoxy-5-ethylfenyl4-(2-(4-N-methylN-N-butylaminomethylfenylthio)ethyl)oxazolu

2-(3-N-propyl-4-methoxy-5-hexylfenyl)-4-(2-(4-N-methylN-ethylaminomethylfenylthiolethyl)thiazol citrát 2-(3,5-di-terč.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(3-chlor

4- N,N-dimethylaminomethylfenylthio)ethyl)5- isopropyloxazolu

2-(3-terc.-butyl-4-hydroxy-5-neopentyl)fenyl4-(2-(3,5-dimethyl-4-N,N-diethyl-3-aminopropyl1-ylfenylthio)ethyl)oxazol hydrogensíran 2-(3,5-dimethyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-(N-methyl-N-3-(piperin-3-yl)prop-l-yl-2-aminoethyl

Φ · φφ · · φ ·· • · · · ··· ···· • · · · · · · φφφ· • φ φφφ ······· · · φ φφφ φφφ · · · · φφφφφφ φφ φ ·· ··

1- ylfenylthio)ethyl)oxazolu

2- (3-methyl-4-hydroxy-5-ethyl)fenyl-4-(2-(4-N-N-propylN-ethylaminomethylfenylthio)ethyl)thiazol laktát 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4- (3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylfenyl)ethyl)5- methylthiazolu

Z-2 - (3,5-di-terc.-butyl-4-propoxyfenyl)-4-(3-(4-N,N-diN-butylaminomethylfenyl)-2-propenyl)oxazol

E-2-(3-methyl-5-N-butyl-4-ethoxyfenyl)4-(4-(4-methylethylaminomethylpyridyl)ethyl)oxazol

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-N-methylN-ethylaminomethylfenyl)oxazol

Z-2-(3, 5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-N-methylN-ethylaminomethylfenyl)-2-propenyl)oxazol E-2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-N-methylN-ethylaminomethylfenyl)-2-propenyl)oxazol

Způsoby syntézy

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar představuje fenyl substituovaný jednou nebo dvěma -(Ci-Cg alkyl)R⁶ skupinami, ve kterých alkylová skupina představuje -CH2-, X a Y představuji kyslík, R⁴ představuje atom vodíku a m je rovno 1, se připraví způsobem podle následujícího obecného reakčního schématu I(a) (1).

·· ·

Schéma I(a) (1)

V kroku (a) výše uvedeného reakčního schématu, se vhodně substituovaná benzoová kyselina přemění na benzamid (1) zahříváním na teplotu zpětného toku s aktivačním činidlem jako je 2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5-trizin (CDMT), 1,1'• · • · • · karbonyldiimidazol (CDI) nebo dicyklohexylkarbodiimid (DCC), výhodně CDMT, potom ochlazením na teplotu okolí a zpracováním koncentrovaným vodným amoniem nebo ekvivalentem amonia, jako je hexamethyldisilazin. Reakce může být prováděna v aprotickém polárním rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuranu, po dobu v rozmezí od 1 do 24 hodin.

Oxazoloctová kyselina (2) se připraví v kroku (b) cyklizací benzamidu (1) s reagentem jako je ethyl-4-chloracetoacetát výhodně bez rozpouštědla pod atmosférou inertního plynu jako je dusík při teplotě přibližně 50 °C až 130 °C, výhodně při teplotě 130 °C, po dobu zhruba jedné nebo dvou hodin a potom hydrolýzou pro vytvoření kyseliny, která může být izolována rekrystalizaci, je-li to požadováno. Popřípadě mohou být použita rozpouštědla jako je xylen nebo toluen a reakce může probíhat při teplotě zpětného toku.

Příprava fenyloxazolu (3) se dosáhne v kroku (c) redukcí kyseliny (2) redukčním činidlem, výhodně přebytek tetrahydrofuranu boritého, následovanou zpracováním alkoholickým nebo protickým rozpouštědlem, výhodně methanolem. Další vhodná redukční činidla zahrnují 4,6-dimethyoxybenzen-l,3-disulfonylchlorid boritý, hydrid lithno-amonný, borhydrid sodný nebo borhydrid lithný. Reakce může být prováděna v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, nebo dioxan, výhodně tetrahydrofuran, při teplotách od zhruba -10 °C do teploty okolí, výhodně při teplotě okolí, po dobu zhruba 1 až 24 hodin.

V kroku (d) fenyloxazol (3) může být kopulován s hydroxy

- 31 substituovaným benzaldehydem pro vytvoření aldehydu (4) nejprve mesylací (3) mesylačním činidlem jako je methansulfonylchíorid a potom kopulací mesylované sloučeniny s benzaldehydem. Kopulační reakce může být prováděna v aprotickém polárním rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid v přítomnosti t-butoxidu draselného za zahřívání na teplotu přibližně 70 °C po až 24 hodin.

Pokud R¹ a R² představují malé alkylové substituenty jako je methyl nebo ethyl, hydroxy skupina fenylového kruhu se výhodně chrání hydroxylovou ochrannou skupinou pro zabránění mesylace fenolu. Ochranná skupina může potom být odstraněna po ukončení kopulačního kroku.

Pokud R¹ a R² jsou objemné alkylové substituenty jako je terč.-butyl, mesylace výhodně nastává na alkoholu, který je vázán k oxazolovému nebo thiazolovému kruhu, takže skupina hydroxy nemusí být chráněna.

Alternativně může být příprava (4) dosažena Mitsunobu kopulací, která může být prováděna v aprotickém polárním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě okolí.

Redukční aminace aldehydu pro vytvoření požadovaného produktu (5) se provádí v kroku (e) reakcí sloučeniny (4) s vhodně substituovaným aminem a isopropoxidem titaničitým (Ti(OiPr)₄) použitím redukčního činidla jako je borhydrid sodný. Reakce se výhodně provádí při teplotě okolí v alkoholu o nízké molekulové hmotnosti, jako je ethanol. Reakce je v zásadě ukončena za 16 hodin až 3 dny.

«· · ♦ · » 9 9 9 · 9 • · · · ··« · · * « • « · 9 9 9 · · · · * • 9 · · · ··«···· 9 · 9 «····· · · · · · * ·

Alternativně redukční krok (e) může být proveden rozpuštěním aldehydu (4) v alkoholu o nízké molekulové hmotnosti, jako je methanol, okyselením roztoku přebytkem organické kyseliny, jako je kyselina octová, potom reakcí aldehydu (4) s vhodně substituovaným aminem použitím redukčního činidla, jako je kyanoborhydrid sodný (kyanoborhydrid sodný). Reakce se provádí při teplotě okolí pod atmosférou inertního plynu, jako je dusík a reakce je v zásadě ukončena po uplynutí asi šesti hodin. Abdel-Maged a kol., J. Org. Chem. 1996, 61, 3849.

Podobně může být redukční aminační reakce provedena v dichlorethanu používajíce (triacetoxy)borhydrid sodný.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R představuje - (Οχ-Οβ) alkyl mohou být připraven alkylaci fenolové sloučeniny (4) Schématu I(a) po provedení kopulačního kroku (d) , používajíce vhodný - (Ci~C₆) alkyl halogenid, jako je methyljodid, a hydrid sodný v aprotickém polárním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel jako je tetrahydrofuran a dimethylformamid. Reakce může být prováděna při teplotě teplota okolí a je v zásadě ukončena během 31 hodin. Redukční aminace může potom být provedena jak je popsáno ve Schématu I (a), krok (e) .

V alternativním způsobu který je znázorněn ve Schématu I (a) (2) uvedeném níže se fenyloxazol (3) zpracovává mesylačním činidlem, výhodně methansulfonylchloridem v přítomnosti báze, výhodně triethylaminu. Další vhodné báze zahrnují pyridin nebo 2,6-lutiden nebo diisopropylethylamin. Reakce se výhodně provádí pod inertní • · ·· · * · ·· • · « · · · o · · · • ·· ··<· · .' · · • · · · · ··♦·»·» » · · atmosférou, jako je dusík, používajíce aprotické rozpouštědlo, výhodně methylenchlorid. Tetrahydrofuran nebo acetonitril jsou další vhodná rozpouštědla. Při teplotě v rozmezí od -10 °C do teploty okolí, výhodně při teplotě zhruba 0 °C, je reakce v zásadě ukončena během 1 až 24 hodin.

Ve výhodném způsobu se fenoloxazol (3) zpracovává tosylačním činidlem jako je tosylchlorid nebo, výhodně, anhydrid tosylu, v přítomnosti báze, výhodně pyridinu a katalyzátor jako je dimethylaminopyridin. Další terciární aminy jako je triethylamin nebo 2,6-lutidin mohou být také použity. Reakce se výhodně provádí pod atmosférou inertního plynu, jako je dusík při teplotě od zhruba -10 °C do 35 °C, výhodně při teplotě okolí. Aprotická rozpouštědla jako je tetrahydrofuran nebo methylenchlorid jsou výhodná.

Požadovaný produkt (5) může potom být snadno získán zahříváním na teplotu zpětného toku mesylátu nebo tosylátu (110) s aminem (111) v přítomnosti silné báze, výhodně hydridu sodného nebo terč.-butoxidu sodného. Draselné báze jsou také přijatelné, ale méně výhodné než sodné báze. Vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem aprotická rozpouštědla jako je tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo dioxan.

Ve výhodné alkylací v jedné nádobě se tosylát (110) a amin (111) zahřívají na teplotu zpětného toku pod atmosférou inertního plynu jako je dusík v přítomnosti bezvodého pevného hydroxidu sodného jako báze, používajíce tetrahydrofuran jako rozpouštědlo.

•0 000 00 0 0

0000 0 ♦ · 0 * ♦ ♦

000 0 ·00 · ·0 · • 0 0 0 0 0 000· 0 » 0 0 0

000000 000» — J4 ~ 0000 00 00 · *0 00

Schéma I(a) (2)

PG představuje tosylát nebo mesylát t je rovno 1 až 6

Pokud t je rovno 1, amin (111) se připraví způsoby, které popsali Abdel-Maged a kol., viz výše.

Alternativně, pokud t je rovno 1-6, příprava (11) se provádí jak je znázorněno ve Schématu I (a) (3) uvedeném níže.

• φ · φ φφφφ

Roztok karboxylové kyseliny (115) v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran se zpracovává aktivační skupinou, výhodně isobutylchlormravenčanem v přítomnosti báze jako je 4-methylmorfolin. Další vhodná aktivační činidla zahrnují arylalkylchlormravenčany, jako je fenyl. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od zhruba -78 °C do teploty okolí, výhodně při teplotě zhruba -50 °C.

Amin obecného vzorce HNR⁷R⁸ se přidán a reakce se ponechá probíhat, výhodně při teplotě přibližně -50 °C. Redukce amidu (116) na amin (111) se potom snadno dosáhne použitím redukčního činidla jako je dimethylsulfid boritý.

Schéma I(a) (3) .^(ch^co^

XJ —* (115)

(CH₂) _t__xCNR⁷R⁸

HO (111) » ·

I « * • · · · <

» * · · » · · <

fefe ·»

- 36 • fefe · fefe t je rovno 1 až 6

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁷ nebo R⁸ představují - (CH₂)_Ppiperidyl, - (CH₂) _PS (Οχ-Οε) alkyl nebo

O

II

-(CH₂)_pS (Ci-C₆)alkyl, mohou být připraveny jak je znázorněno ve Schématu I(b) uvedeném níže, reakcí aldehydu (4) s aminem nebo hydrochloridovou solí aminu obecného vzorce H₂NR¹⁰, kde R¹⁰ představuje H nebo - (Cx-C₆) alkyl, pro vytvoření volného aminu (6), který potom může být alkylován alkylačním činidlem jako je aminově chráněný piperidin, například N-terc.-butoxykarbonyl-3-(3-brompropyl)piperidin nebo 2-chlorethylmethylsulfidem, používajíce hydrid sodný v aprotickém polárním rozpouštědle jako je dimethylformamid pro vytvoření (7). Teploty v rozmezí od zhruba 20 °C do 80 °C jsou výhodné a reakce je v zásadě ukončena během 4 hodin. Deprotekce piperidylové skupiny může být dosažena způsoby dobře známými odborníkům v oboru, jako je zpracování sloučeniny (7) kyselinou jako je kyselina chlorovodíková. Přeměna na sulfoxid může být dosažena zpracováním oxidačním činidlem jako je m-chlorperbenzoová kyselina.

• * ti.

• #·♦· «

«I » 4 « ·

Schéma I(b)

R^a představuje oxo-substituovaný Ci-C₆ alkyl

R^b představuje Cx-C₆ alkyl

O

R^g představuje piperidyl, S (Cx~C₆) alkyl nebo S (Cx-C₆) alkyl

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar představuje fenyl substituovaný jednou nebo dvěma -(C₂-C₆ alkyl)R⁶ skupinami s přímým řetězcem a X, Y a R⁴ mají význam definovaný ve Schématu I(a) uvedeném výše, mohou být připraveny jak je popsáno ve Schématech I (c-e) uvedených ní že.

Schéma I(c)

R^c představuje (CH₂)_q, kde q je celé číslo v rozmezí 2-6 • 000

0 0 ·

4

0

R^d představuje H nebo - (C1-C5) alkyl

Ve Schématu I (c) se amino-substituovaný fenolový výchozí materiál (8) nechá reagovat s acylačním činidlem jako je acetanhydrid a methoxid sodný v alkoholu o nízké molekulové hmotnosti, jako je methanol, pro vytvoření sloučeniny (9). Redukce karbonylu může být dosažena redukčním činidlem jako je hydrid lithno-amonný v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran pro získání sloučeniny (10) . Acylace (10) může být provedena reakcí 1,1-karbonyldiimidazolu s karboxylovou kyselinou v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě od zhruba 0 °C do zhruba 20 °C, potom zpracováním N-ethyl-phydroxyfenethylaminem (10). Reakce je v zásadě ukončena za 2 až 24 hodin.

Sloučenina (11) může potom být kopulována s vhodně substituovaným fenyloxazolem v Mitsunobu reakci pro přípravu (12) . Reakce může být prováděna v polárním aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě okolí. Po uplynutí přibližně 24 hodin je reakce v zásadě ukončena. Sloučenina (12) může potom být redukována použitím redukčního činidla jako je hydrid hlinitý v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, pro přípravu (13). Reakce se vhodně provádí při teplotě okolí a je ukončena po asi třech hodinách.

V alternativním způsobu, jak je znázorněno ve Schématu I (d) uvedeném níže, se vhodně substituovaný fenylalkanolový výchozí materiál (14), rozpuštěný v organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid, nechá reagovat s halogenačním ·· ·· *· · ·* ·4 • · * · · · · · · · · • ·· 9 9 9 9 ·*·· • · 999 9999999 99 · _/1Π ♦»♦··· 9 9 9 9

4U *- ···· «4 ·· · ·· 99 činidlem jako je dibromtrifenylfosforan pro přípravu sloučeniny (15) . Reakce může být prováděna při teplotě okolí a ponechána probíhat po dobu zhruba čtyř hodin.

Halogenovaná sloučenina (15) se potom kopuluje s vhodně substituovaným fenyloxazolem v Mitsunobu reakci pro přípravu (16), následovanou náhradou halogenu aminem obecného vzorce -NR⁷R⁸ v polárním aprotickém rozpouštědle jako je dimethylformamid při teplotě zhruba 80 °C po dobu zhruba pět hodin pro přípravu požadovaného konečného produktu.

•« ·· ·· · ·♦ 00 ♦ · « 0 0 · 0 · · · *

0· 0 0 · · 000« ♦ 0 · 0 0 0 0000 00 «0 0

00 00 0 0000 000000 00 * 00 *·

Schéma I(d) p® zyx

R²

R® představuje (C₂-C₆ alkyl)

A představuje atom halogenu

Schéma I (e) uvedené níže popisuje třetí způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ar představuje fenyl substituovaný jedním nebo dvěma -(C₂-C₆ alkyl)R⁶ skupinami s přímým řetězcem.

fefe • fe • fefe · « fefe « fefe fefe · • fefefefe • · · fefe • ♦ • · * · fefe·· fefe • fefe fe · fefe fefefe fe • fe · fefe • fefefe fefe fefe

V Mitsunobu reakci se sloučenina (17) nejprve kopuluje s vhodně substituovaným fenyloxazolem pro vytvoření meziproduktu oxazolu (18) . Redukce kyanové skupiny následovaná hydrolýzou připraví sloučeninu (19) . Aminace sloučeniny (19) se dosáhne jedním ze způsobů popsaných ve Schématu I (a), krok (e) .

Schéma I(e)

(19)

- 43 -	• 0 00 ·♦ · «0 ·* 0 0 0 0 · 0 0 0 · · · 0 ·· 0000 0000 • 0 000 000Φ000 0 0 0 0 00 00 0 0000 0000 00 00 0 0000
Rh představuje (C1-C5) alkyl
Sloučeniny obecného vzorce	1,	ve kterém Ar	představuj e
		0
fenyl substituovaný jednou	nebo	| j dvěma -C(CH2):	nR6 skupinami

a X a Y mají význam definovaná ve Schématu I(a-e) uvedeném výše, mohou být připraveny jak je naznačeno ve Schématu II uvedeném níže.

Schéma II

- 44 -	fefe fefe • fefe · • fefe • fefe • · « • ·· · ··	fe* · ·· ·· • fefe fefefefe fefefefe ···· • · · fefefefe fefe fefe · • · · fefefefe • fe fe fefe fefe
A představuje atom halogenu
Ve výše uvedeném reakčním	Schématu	II	se vhodně
substituovaný fenyloxazol (20),	rozpuštěný v	aprotickém

polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, kopuluje s vhodně substituovaným fenolem (21) v Mitsunobu reakci pro vytvoření (22). Při teplotě okolí je reakce v zásadě ukončena za 5 hodin. Sloučenina (22) se potom zpracovává jodidem sodným pro vytvoření jodoketonu, který se potom nahradí používajíce vhodně substituovaný amin, zatímco se směs zahříván na teplotu 50 °C-80 °C. Aminace může být prováděna v nepolárním organickém rozpouštědle jako je toluen a je v zásadě ukončena za zhruba tři hodiny.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar představuje fenyl substituovaný jednou nebo dvěma rozvětvenými -(Ci-C₆ alkyl)R⁶ skupinami a X a Y mají význam uvedený ve Schématu I (a-e) uvedeném výše mohou být připraveny postupem podle Schématu III uvedeného níže.

·· 00 • · 0 · · • 00 ·

0 0 0 · • · 0 ·

0000 00 • 0 0 • 000 0 0

Schéma III

R^a představuje oxo substituovaný -(Ci~C₆)alkyl

Vhodně substituovaný fenyloxazol (24), rozpuštěný v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, se kopuluje s vhodně substituovaným ketonem (25) v Mitsunobu reakci pro vytvoření sloučeniny (26) . Redukční aminace (26) může být dosažena kterýmkoli ze způsobů, které byly popsány ve Schématu I (a), krok (e) .

Sloučeniny ze Schémat I, II nebo III, ve kterých Ar představuje fenyl dodatečně substituovaný jedním nebo dvěma substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího - (Ci~C₆) alkyl, atom halogenu a hydroxy, mohou být připraveny jak je znázorněno ve Schématu IV uvedeném níže.

• · · «« «·· • · · · • ·>

• · * • · · • ·· · ·« • · * • · * · • · · «· ·· • · ♦ ♦ · · • · · · « « · • · · · • · · · ··

Schéma IV

R^a představuje oxo-substituovaný -(Ci-C₆)alkyl

R^f představuje atom vodíku, - (Ci-Cg) alkyl, atom halogenu nebo chráněnou skupinu hydroxy

Vhodně substituovaný fenyloxazol a vhodně substituovaný fenol (27) se kopulují v Mitsunobu reakci, jak je popsáno ve Schématu I(a), krok (d), pro vytvoření meziproduktové sloučeniny (28), které potom může být aminována používajíce kterýkoli ze způsobů, které byly popsány ve Schématu I(a), krok (e). Skupina hydroxy může potom být zbavena ochrany, je-li to vhodné.

Sloučeniny podle Schémat I, II nebo III, ve kterých Ar *· 0» · * 0 0 0 0 0

00 0 0 0 0 ·00 0 0000

0 0 0 0 0 000 0 00 00 0

00

0 0 0 ♦ 0 ·

0 0 0 0

0 0 0 • 0 00 představuje fenyl substituovaný dvěma substituenty, které spolu vytvářejí fenylový kruh, mohou být připraveny jak je znázorněno ve Schématu V uvedeném níže.

R^a představuje oxo-substituovaný -(C_x-C6)alkyl

R^f představuje atom vodíku, - (Ci-C₆) alkyl, atom halogenu nebo chráněnou skupinu hydroxy

Použitím Mitsunobu kopulace se fenyloxazolový výchozí materiál nechá reagovat s vhodně substituovaným hydroxynaftaldehydem (29). Výsledný produkt může potom být podroben redukční aminaci, používajíce kteroukoli z metod podle Schématu I, krok (e) a skupina hydroxy může být zbavena ochrany, pokud je to vhodné.

Sloučeniny podle Schémat I, II nebo III, ve kterých Ar

O ¹¹ představuje fenyl substituovaný skupinou -C(CH2)_nR a/nebo -(C1-C6 alkyl)R⁶; kde R⁵ představuje morfolin-l-yl, piperazin-l-yl, thiomorfolin-l-yl nebo substituovaný

4 4 • 9 ·

4 4 4 · 4

4«

9 9 9

99

9 9 9

9 · •••4 44 ·· 4

4 ·

9 9 9

9 9999 » 4

9

44 piperazin-l-yl, Schématu VI.

se připraví způsobem podle reakčního

Schéma VI

ve kterém

II

B představuje -0-, -NH-, -NC (Ci~C₄ alkyl), -N(Ci-C₄ alkyl) nebo -S-,

R^a představuje oxo-substituovaný -(Ci-C₆)alkyl a

R^b představuje - (Ci-C₆) alkyl

Vhodně substituovaný výchozí materiál (30) se kopuluje redukční aminací s vhodně substituovaným fenyloxazolem postupem podle reakcí Schématu I(a), krok (e) , to jest používajíce buď redukční činidlo jako je kyanoborhydrid sodný v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo isopropoxid titaničitý (Ti(OiPr)₄) a

Μ· ·· ·· · ·· ·· ···· ··· ···· ··· » · · · ···· . · · · · · ···· · · · · · ······ ···· ···· ·>· ·* · ·· ·· borhydrid sodný v alkoholu o nízké molekulové hmotnosti jako je ethanol pro vytvoření (31).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁶ představuje piperazin-l-yl, mohou být připraveny zpracováním sloučeniny

(31) ze Schématu VI, ve kterém B přebytkem anorganické kyseliny chlorovodíková.

představuj e jako je kyselina

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁶ představuje imidazol-l-yl, se připraví způsobem podle následujícího Schématu VII.

• · · ·

Schéma VII

ve kterém

R^b představuje Ci-Cg alkyl

A představuje atom halogenu

Methoxyfenylalkylhalogenid, jako je p-methoxybenzylchlorid, se zahřívá na teplotu zpětného toku s imidazolem pro vytvoření (32). Reakce, prováděná v polárním organickém rozpouštědle jako je acetonitril, je v zásadě ukončena během 16 hodin. Demethylace (32) se dosáhne zpracováním činidlem jako je bromid boritý pro vytvoření sloučeniny (33). V Mitsunobu kopulaci může být sloučenina (33)

• · • · · ·· · kopulována s fenyloxazolem (34) pro vytvoření požadovaného produktu (35).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R⁶ představuje 4,5-dihydro-l-H-imidazol-2-yl, se připraví způsobem podle Schématu VIII.

Schéma VIII

R^a představuje - (Ci-Cg) alkyl

Fenyloxazolový výchozí materiál se kopuluje s hydroxyfenylalkylkyanidovou sloučeninou v Mitsunobu reakci. Cyklizace kyanové skupiny pro vytvoření dihydroimidazolu (37) může být dosažen nejprve zpracováním (36) plynným • · · • 0 0 • 0 0 0

000· ·· chlorovodíkem v ethanolu při nízké teplotě po dobu zhruba čtyř hodin a potom zahříváním ethylendiaminu na teplotu zpětného toku po dodatečných až 32 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar představuje fenyl substituovaný dvěma substituenty, které spolu s atomy uhlíku, ke kterým jsou vázány, vytvářejí pyridyl nebo tetrahydropyridyl, mohou být připraveny způsobem podle Schémat IX(a) a IX(b) uvedených níže.

Schéma IX (a)

PG představuje ochrannou skupinu ·· ·· • · · • · 0 • · · · •00·· 0 0

R^f představuje atom vodíku, -(Ci-C₆) alkyl, atom halogenu nebo chráněnou skupinu hydroxy

Schéma IX (b)

R^f představuje atom vodíku, - (Οχ-Οβ) alkyl, atom halogenu nebo chráněnou skupinu hydroxy.

Ve výše uvedených reakčních Schématech IX(a) a IX(b) se výchozí materiál (38) cyklizuje s odpovídajícím aldehydem v kyselém roztoku pro vytvoření meziproduktu (39) ve formě oxalátové soli.

Ve Schématu IX(a) může být meziprodukt (39) nejprve • · · demethylován zahříváním oxalátové soli (38) na teplotu zpětného toku s hydrogenbromidem a potom ochranou atomu dusíku aminovým ochranným činidlem jako je di-terc.butyldikarbonát pro přípravu (40).

Ve Schématu IX(b) může být volný amin (39) aromatizován v přítomnosti dehydrogenčního reagentu zahříváním s paládiovou černí následovaným demethylací, jak bylo diskutováno výše, pro vytvoření (42).

Sloučeniny (40) nebo (42) mohou potom být kopulovány vhodně substituovaným fenyloxazolem v Mitsunobu reakci pro vytvoření požadovaných produktů (41) nebo (43). Odstranění dusíkové ochranné skupiny může být dosaženo standardními způsoby jako je zpracování kyselinou trifluoroctovou a vhodným vychytávačem terč.-butylových kationtů je použita hydroxylová skupina může být zbavena thiofenol. Jestliže skupina, hydroxylová například hydrolýzou nebo zpracováním závislosti na zvolené ochranné skupině.

jako je ochranná ochrany kyselinou

Sloučeniny, ve kterých Ar představuje substituovaný pyridyl, může být získány následujícím obecným reakčním Schématem X • · · • · · • · * • · · ·· ·· • · « · · • fefe · « · · · · • · · · 11999 1 · •9·· ··

Schéma X

ve kterém

R^a představuje oxo-substituovaný - (Οχ-Οβ) alkyl

R^f představuje atom vodíku, -(Ci-C₆ alkyl), atom halogenu nebo chráněnou skupinu hydroxy

Používajíce vhodně substituovaný pyridonkarboxaldehyd a vhodně substituovaný fenyloxazol v Mitsunobu kopulační reakci se připraví sloučenina (44) . Pokud R^f představuje chráněnou skupinu hydroxy, pak může být zbaven ochrany po provedení kopulačního kroku. Sloučenina (44) může potom podstoupit redukční aminací používajíce kterýkoli ze způsobu, popsaných ve Schématu I (a), krok (e) uvedeném výše.

44 44 · · i:

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y představuje siru mohou být připraveny jak je ilustrováno ve Schématu XI uvedeném niže.

Schéma XI

R^a představuje oxo-substituovaný -(0χ-0₆)alkyl

Vhodně substituovaný fenyloxazol se kopuluje s vhodně substituovaným merkaptobenzaldehydem (45) v Mitsunobu reakci. Výsledný meziprodukt (46) může potom být redukován na požadovaný amin používajíce kteroukoli z redukčních aminačních reakcí popsaných ve Schématu I (a) , krok (e) .

Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém R³ představuje - (Ci-Cé) alkyl a R, R¹, R², R⁴, X a Y jsou jako bylo popsáno výše, mohou být připraveny následujícím způsobem:

• « · ·

Schéma XII

ve kterém

A představuje atom halogenu

R^a představuje oxo-substituovaný -(Ci~C₆)alkyl

Ethylmalonát draselný se míchá s halogenidem kovu, jako je chlorid hořečnatý a s bází, jako je triethylamin, v : t aprotickém polárním rozpouštědle jako je acetonitril, pod atmosférou inertního plynu jako je dusík, při teplotě okolí a potom se nechá reagovat s kyselým halogenidem, jako je μchlor-propionylchlorid, pro vytvoření výchozího halogenidu (47) .

Meziprodukt (48) se vytvoří reakcí halogenidu (47) s vhodně substituovaným benzamidem (1) , připraveným jak je popsáno ve Schématu I(a) uvedeném výše. Reakce se ponechá probíhat při teplotě přibližně 100 až 150 °C pod atmosférou inertního plynu jako je dusík po dobu zhruba 1 až 8 hodin.

Redukce meziproduktu (48) redukčním činidlem jako je hydrid lithno-amonný dává sloučeninu (49). Redukce se provádí pod atmosférou inertního plynu jako je dusík v aprotickém polárním rozpouštědle nebo etheru jako je tetrahydrofuran po dobu v rozmezí 1-24 hodin.

Použitím Mitsunobu kopulace se vhodně substituovaný benzaldehyd zkombinuje s meziproduktem (49) pro vytvoření sloučeniny (50), která potom může být redukována redukční aminací, jak je popsáno ve Schématu I(a), krok e výše, pro vytvoření požadovaného produktu.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X představuje S mohou být připraven následujícím způsobem:

Φ· · • · · • · ♦ · · · · · · • 99 : ι

9

Schéma XIII

(55) • 0 • 0 0» ·· 0 00 »000 0·0 · * ♦ • · 0 0 0 · 0 0 *0 ·

ve kterém

A představuje atom halogenu

R^a představuje oxo-substituovaný -(Ci-C₆)alkyl

Benzamid (52) se připraví zahříváním vhodně substituované benzoové kyseliny s aktivačním činidlem jako je karbonyldiimidazol na teplotu zpětného toku pod atmosférou inertního plynu jako je dusík, potom reakcí s methylaminem, jak je popsáno ve Schématu I, krok (a) uvedený výše. Používajíce aprotické polární rozpouštědlo jako je * 0

9 » · 0 · 09· ♦ ·· 0 * · · · 4 0 0 « r 000 0··· — 61 - ·»···» ·· · tetrahydrofuran, reakce je v zásadě ukončena za zhruba 2-24 hodin.

Přeměna na thiobenzamid (53) se dosáhne reakcí (52) s Lawessenovým reagentem při teplotě od 80 °C do 120 °C v organickém rozpouštědle jako je hexamethylfosforamid pod atmosférou inertního plynu jako je dusík po dobu zhruba 1 až 2 hodiny.

Syntéza meziproduktu (55) se provádí zahříváním thioamidu (53) na teplotu zpětného toku pod atmosférou inertního plynu jako je dusík s μ-haloketonem jako je ethyl4-chloracetoacetát v přítomnosti jodidu draselného. Aprotické polární rozpouštědlo nebo ether jako je tetrahydrofuran jsou výhodné a reakce je ukončena za 1 až 6 hodin.

Cyklizace pro přípravu thiazolu (56) se dosáhne reakcí thioesteru (55) s přebytkem octanu amonného v kyselině jako je kyselina octová pod atmosférou inertního plynu jako je dusík po dobu 1 až 5 hodin.

Redukce thiazolesteru (56) se provádí redukčním činidlem jako je hydrid lithno-amonný. Redukce se výhodně provádí pod atmosférou inertního plynu jako je dusík v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Reakce je v zásadě ukončena za 1 až 2 hodiny.

Použitím Mitsunobu reakce může být thiazolový meziprodukt (57) kopulován s vhodně substituovaným benzaldehydem pro vytvoření (58), který může být izolován a čištěn a

Ϊ • · · · * ♦ « · • 0 0 • · ·

- 62 • * « • ♦ »«» 9 4 • · · ♦ ♦ » · « ♦ ! · * • I 4 * • »9 * • · «0 redukován na požadovaný amin redukční aminací, jak je popsáno ve Schématu I (a), krok (e) uvedený výše.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y představuje CHR⁵, kde R⁴ a R⁵ představují jednotlivě atom vodíku nebo R⁴ a R⁵ spolu vytvářejí vazbu mohou být připraveny způsobem podle Schéma XIV:

·· ♦· • ♦ · · · * « fefefe · • · fefe* ·· fefe ·

fefe «

fe • 99» «·

Schéma XIV

ve kterém *

• 4 • · · «4 4 · 4 • · 4 * « · 9

99 99 · · • Μ»

A představuje atom halogenu

R^a představuje oxo-substituovaný -(Ci-Cď)alkyl

APG představuje chráněný aldehyd

Při teplotě okolí se v polárním rozpouštědle jako je methylenchlorid vhodně substituovaný výchozí alkohol (59) halogenuje zpracováním halogenačním činidlem jako je trifenylfosfin a brom v přítomnosti báze nebo vychytávače kyseliny jako je imidazol. Reakce je v zásadě ukončena za 1-24 hodin.

V nahrazovací reakci se halogenovaná sloučenina (60) zahřívá na teplotu zpětného toku s trifenylfosfinem v nepolárním rozpouštědle jako je xylen po dobu zhruba 24 hodin pro vytvoření aktivovaného meziproduktu (61).

Meziprodukt (62) se připraví ve Wittigově reakci použitím silné báze jako je hexamethyldisilazan sodný a vhodně chráněného aldehydu jako je tereftalaldehyd mono(diethylacetal). Reakce se výhodně provádí v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě v rozmezí od zhruba -20 °C do zhruba 0 °C a je v zásadě ukončena za zhruba 3 až 10 hodin.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že meziprodukt (62) vytváří E a Z izomery, které mohou být snadno separovány obvyklými chromatografickými technikami.

Požadovaný aldehyd (63) může potom být zpracováním vodnou kyselinou jako chlorovodíková po dobu zhruba 24 hodin zbaven ochrany je kyselina Deprotekce se i

·· :: :ι výhodně provádí v polárním rozpouštědle nebo etheru jako je diethylether při teplotě okolí.

Redukční aminace může být provedena použitím kteréhokoli ze způsobů popsaných ve Schématu I(a), krok (e).

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Y představuje -CHR⁵ a R⁵ představuje atom vodíku mohou být připraveny hydrogenací sloučeniny (64) plynným vodíkem a 5 % paládiem na uhlí. Redukce se výhodně provádí v nepolárním rozpouštědle jako je toluen při teplotě okolí a je v zásadě ukončena za zhruba čtyři hodiny.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar, X a Y a R⁴ mají význam uvedený výše ve Schématu I(a) a m=0 mohou být připraveny jak je znázorněno ve Schématu XV uvedeném níže.

#· · * · « · • » · · ♦ · • · · ·

- ββ • · »· * · · · • ♦ · · • * * · • · « « • * ··

Schéma XV

ve kterém

A představuje atom halogenu

Výchozí materiál (66) se připraví substituované benzoové kyseliny peptidovým reagentem jako je CDI, DCC nebo, výhodně, vytvoření aktivovaného acylačního činidla, výhodně provádí v aprotickém rozpouštědle zpracováním vhodně kopulačním

CDMT,

Reakce jako pro se je methylenchlorid, při teplotě v rozmezí od zhruba -5 °C do teploty okolí, výhodně při teplotě okolí. Aktivovaný fe fefe · fe · · · fefe fefe fe • fefe * fe · fe· «· fe· fefe · • fefe • fe fefe • · · fefefefe fefe ♦ · · • * · • fefefe fe · fefe fefe fefefe fefe · meziprodukt se potom nechá reagovat s vhodně substituovanou serinovou sloučeninou, výhodně methylesterem d,l-serinu. Reakce se provádí při teplotě v rozmezí od -30 °C do teploty okolí, výhodně při teplotě zhruba -10 °C.

Methylester (66) může být cyklizován na oxazolin (67) reakcí s brómujícím činidlem jako je trifenylfosfin a bromid uhličitý v přítomnosti báze. Reakce se provádí v aprotickém polárním rozpouštědle jako je acetonitril při teplotě okolí po zhruba 1 až 24 hodin.

Výhodně se cyklizace methylesteru (66) provádí zpracováním thionylchloridem, výhodně ekvimolárním množstvím vzhledem k esteru, používajíce aprotické rozpouštědlo jako je methylenchlorid nebo tetrahydrofuran.

Oxazolin (67) se oxiduje na sloučeninu (68) zahříváním na teplotu zpětného toku s oxidačním činidlem, výhodně 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinonem (DDO) . Další oxidační činidla, jako je aktivovaný oxid manganičitý nebo NiO₂ mohou být použity také. Reakce se výhodně provádí v aprotickém rozpouštědle jako je toluen, benzen nebo, výhodně, dioxan a je v zásadě ukončena za 1 až 24 hodin.

Oxazol (68) může potom být redukován redukčním činidlem jako je redukční systém borhydrid lithný-methanol nebo, výhodně, hydrid lithno-amonný v aprotickém polárním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Reakce se iniciuje při teplotě od -10 °C do teploty okolí, výhodně při teplotě zhruba 0 °C a potom se míchá při teplotě okolí po 30 minut až 12 hodin.

·

- 68 • 0 · • ·00

0 0000« 0 0 0

0

00

0 0 0 ·0 ·

0 0 0 ·

0 0 ·

0 00

Halogenace (69) se provádí zpracováním halogenačním činidlem jako je trifenylfosfin a bromid uhličitý, bromid forforitý, bromid fosforičitý, bromid uhličitý nebo fenylfosfin boritý, výhodně bromid forforitý, v aprotickém polárním rozpouštědle jako je methylenechlorid nebo acetonitril. Reakce se výhodně provádí při teplotě okolí po 1-24 hodin, ale může také být provedena při teplotě od -10 °C do teploty okolí.

V nahrazovací reakci za Finkelsteinových podmínek se halogen nahradí vhodně substituovaným benzaldehydem.

Redukční aminace (70), jak je popsáno ve Schématu I (a) , krok (e) uvedený výše, dává požadovaný produkt (71).

Sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém Ar, X a Y a R⁴ mají význam definovaný ve Schématu I (c-e) výše a m=0 mohou být připraveny jak je znázorněno ve Schématu XVI uvedeném níže.

0* • ·· ·

0«

0 0

0 0

0000 00

0 0

0

- 69 • 0 0000

00

0 0 0

0 0 0

0 0 *

0 0 0 • 0 00

Schéma XVI

ve kterém

R^d představuje H nebo C1-C5 alkyl

A představuje atom halogenu

Výchozí materiál (11) se kopuluje s oxazolovým výchozím materiálem (70) v přítomnosti báze jako je hydrid sodný v aprotickém rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuranu. Reakce se výhodně provádí při teplotě okolí po 1 až 24 hodin pro ·· ·· ♦ · · ·· ·♦ • · · · · · · · · * · • ·· · · » · ··«· • · ··· ·····«· * * fe • ••fefefe ··«· ···· ·· fe· · fefe fefe přípravu meziproduktového amidu (72).

Redukce meziproduktu (72) může být provedena zpracováním redukčním činidlem jako je bordimethylsulfid pro přípravu (73) .

Alternativně může být kopulační reakce provedena reakcí (70) s (116) (připraven jak je popsáno ve Schématu I (a) (3)) následovanou redukcí karbonylu redukčním činidlem jako je bor. Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, výhodně tetrahydrofuran, při teplotě okolí.

Sloučeniny ve kterých m je rovno 2 mohou být připraveny jak je popsáno ve Schématu XVII uvedeném níže.

• Φ φ* φ* φ *0 «φ φφφ· φ φ · φφφφ • «« · φ · · · ·« » • « * φ · φ Φ·φ« φ φ φ φ φ

-7Ί- · · φ φ φ φ φφφφ ' «φφφ φφ φ· φ φφ φφ

Schéma XVII

ve kterém

A představuje atom halogenu

00 00 0 ·· ··

0 0 0 *·· 0 · 0 0 ··« 0 0 0 0 · 0 0 0

0 000 0 0000 00 00 0

00 00 0 0000 0000 00 00 0 00 1-0

Výchozí materiál (59) se nechá reagovat s halogenačním činidlem jako je trifenylfosfin a jod, v přítomnosti slabé báze. Reakce může být prováděna v aprotickém polárním rozpouštědle při teplotě okolí po dobu 1 až 24 hodin.

V nahrazovací reakci se halogenovaná sloučenina (60) zahřívá s kyanidem sodným v aprotickém polárním rozpouštědle jako je dimethylsulfoxid po dobu zhruba 1 až 2 hodiny pro vytvoření meziproduktové kyanové sloučeniny (74) .

Kyanová sloučenina (74) může potom být redukována redukčním činidlem jako je diisobutylaluminumhydrid v nepolárním rozpouštědle jako je toluen. Výhodně se reakce začíná při teplotě -78 °C a potom se ponechá zahřát se na teplotu okolí za 1 až 2 hodiny.

Formylová sloučenina (75) může potom být redukována redukčním činidlem jako je borhydrid sodný v rozpouštědle jako je diethylether pro přípravu meziproduktu (76).

Mitsunobu kopulace meziproduktu (76) s odpovídajícím způsobem substituovaným hydroxybenzaldehydem dává (77), který může být izolován, čištěn a přeměněn na požadovaný amin (78) redukční aminací.

Příprava sloučenin, ve kterých R¹ a R² představují nezávisle na sobě -(Οχ-Οδ)alkoxy, se provede jak je popsáno ve Schématu XVIII uvedeném níže.

• 0 00 *0 • · · · • ·· • · · c • 0 0

000« ·· ·

• 0 0

0 0 >

• 00000 0

0 0 • 0 ·

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00

Schéma XVIII

(85) ·· ·· ·· • · · • · · · • · · ···· ·· ·· · ·· ·· • · · · · · · • ··· · ·· · • · ···· · · · · * • · · · · · · ·· « ·· ·· ve kterém

PG představuje ochrannou skupinu R^b představuje - (Ci-Cg) alkyl

Postupem podle procedury popsané ve Schématu I (a), krok (a) , uvedeném výše, se vhodně substituovaná benzoová kyselina (79) přemění na meziproduktový benzamid (80).

Meziproduktový benzamid (80) může potom být cyklizován pro vytvoření esteru (81) zahříváním při teplotě v rozmezí od 50 do 130 °C s 4-chloracetoacetátem pod atmosférou inertního plynu.

Redukce esteru použitím například hydridu lithno-amonného poskytuje primární alkohol (82).

Postupem podle procedury naznačené ve Schématu I (a), kroky (d) a (e) se připraví amin (84). Odstranění ochranné skupiny například hydrolýzou přinese požadovaný produkt (85) .

Sloučeniny ve kterých R³ a R⁴ vytvářejí spolu s kruhem, ke kterému jsou vázány, benzoxazolovou skupinu, se připraví jak je popsáno ve Schématu XIX uvedeném níže.

• · • · »

• · • · · · • · · ·

Schéma XIX ·· ··

Vhodně substituovaná benzoová kyselina (81) se kopuluje s 2-hydroxy-5-methoxyanilinem v přítomnosti kyseliny jako je kyselina boritá, pro vytvoření meziproduktového benzoxazolu (87) .

Demethylace (87) použitím například bromidu boritého vytvoří alkohol (88). Výhodně se reakce provádí v organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid při teplotě přibližně -100 až -70 °C.

Příprava (89) se dosáhne v Ullmanově reakci zahříváním (88), výhodně při teplotě přibližně 140 °C, s vhodně substituovaným arylhalogenidem, jako je 4-brombenzoldehyd v přítomnosti uhličitanu draselného a jodidu měďného.

Redukční aminace, jak je popsáno ve Schématu I(a), krok (e) , dává (90) .

Sloučeniny, ve kterých X představuje -O- a Y představuje -N- se získají jak je znázorněno ve Schématu XX.

Oxadiazol (91) se připraví nejprve zpracováním vhodně substituované benzoové kyselina (86) thionylchloridem pro přípravu kyselého chloridového meziproduktu, který může být potom ponechán reagovat s odpovídajícím způsobem substituovaným alkylamidoximem jako je methylethylamidoxim.

Postupem podle kroků (b)-(d), jak je popsáno ve Schématu XIX uvedeném výše, se získá požadovaný produkt (94).

• 0 ·· 0 · · · · · · • · · · 0 · · 000«

0 0 · ··· · 0· 0 0 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 0 0

00 00 0 0000 000000 00 0 00 00

Sloučeniny, ve kterých X představuje -0- a je jednoduchá vazba, se připraví jak je popsáno ve Schématu XIX uvedeném níže.

Schéma XXI

Redukce (95) se provádí zpracováním redukčním činidlem jako je hydrid lithno-amonný.

Výhodně se reakce provádí v aprotickém polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran při teplotě okolo -10 °C pro přípravu meziproduktového alkoholu (96).

• · · · • ·

V Mitsunobu kopulaci, jak je popsáno ve Schématu I(a), krok (d) , se připraví aldehyd (97). Redukční aminace, jak je popsáno ve Schématu I (a), krok (e), dává (98).

Sloučeniny, ve kterých Ar představuje tetrahydronaftyl, se připraví který je znázorněno ve Schématu XXII.

Schéma XXII

R² (100)

V Mitsunobu kopulaci, jak je popsáno ve Schématu I, krok (d) , se připraví ester (99). Hydrolýza esteru se provádí zpracováním bází jako je hydroxid lithný, pro přípravu kyseliny (100).

Cyklizace na tetrahydronaftyl (101) se dosáhne přeměnou kyseliny nejprve na chlorid kyseliny zpracováním například thionylchloridem, potom reakcí kyselého chloridového meziproduktu s plynným ethylenem. Požadovaný produkt (102) se docílí redukční aminací, jak je popsáno ve Schématu I, krok (e).

Meziprodukty a konečné produkty mohou být izolovány a čištěny obvyklými způsoby, například koncentrací rozpouštědel, následovanou promýváním residua vodou, potom čištěni obvyklými způsoby jako je chromatografie nebo rekrystalizace.

♦ Φ · • · φ φ φφφφ φφφ φφφφ • φφ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ • ΦΦΦΦΦ φφφφ φφφφ φφ φφ · φφφφ

Pokud Ar představuje fenyl substituovaný jednou nebo dvěma (Ci-Cg alkyl)R⁶ skupinami, produkt podle předloženého vynálezu může mít jedno nebo dvě stereocentra. Způsoby, přípravky a sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují diastereomery a racemáty a jejich jednotlivé stereoizomery.

Diastereomerové páry mohou být získány způsoby, které jsou dobře známy ze stavu techniky. Například vytváření diastereomerních solí z racemického aminu může být provedena zpracováním chirální kyselinou jako je kyselina vinná nebo kyselina diisopropyliden-keto-gulonová.

Odborníkovi v oboru je zřejmé, že substituované benzoové kyseliny, amidy, aminy, alkoholy, aldehydy, heterocyklické sloučeniny, imidazoly a thiofenoly použité jako výchozí materiály jsou buď komerčně dostupné nebo mohou být snadno připraveny známými způsoby z komerčně dostupných výchozích materiálů. Všechny další reaktanty použité pro přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu jsou komerčně dostupné.

Následující příklady dále ilustrují přípravu sloučenin podle předloženého vynálezu. Příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou zamýšleny jako omezení předmětu předloženého vynálezu jakýmkoli způsobem.

4 • · 9 · • · · 4 4 9 • 44 · 4 4 4 • · 9 · · · · 4 4 4

9 4 4 4 4 • 9 · • · 9 • 4 4

4 4 ·

4· 94

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Dihydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

A. Příprava 3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzamidu

V 22 1 Mortonově baňce bylo sloučeno 749 g (3,0 molu) kyseliny 3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzoové, 533 g (3,3 molu) karbonyldiimidazolu a tetrahydrofuran (THF) a zahřívány pomalu na teplotu zpětného toku a udržovány při teplotě zpětného toku po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 26 °C a bylo přidáno koncentrované vodné amonium. Míchání pokračovalo po dobu 2 hodiny a reakční směs byla ponechán v klidu přes noc. Obsahy byly přeneseny do baňky a proplachovány tetrahydrofuranem (250 ml) . Směs byla míchána, vrstvy byly separovány, a vodná vrstva byl uchován. Organická vrstva byla promývána solankou (2,5 1) následována solankou/deionizovanou (DI) vodou (1 1/1,5 1) . Organická vrstva byla promýván 9,7 M kyselinou chlorovodíkovou (HCI)/deionizovanou vodou (0,25 1 / 2,25 1), následovanými 9,7 M kyselinou chlorovodíkovou/deionizovanou vodou (0,5 1/2,8 1), a 9,7 M kyselinou chlorovodíkovou/deionizovanou vodou/solankou (0,5 1/1,5 1/1,5 1). Organická vrstva byla ponechána stranou, zatímco kombinované vodné vrstvy byly promývány tetrahydrofuranem. Kombinované organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny síranem sodným (855 g) a • · · ·· ·· • fefefe · · · · · · · ··· · · · · fefe·· • · fefefe fe fefefefe · · · · · filtrovány. Filtrát byl odpařen na 1011 g mokré (voda), bílé pevné látky. Byl přidán methylenchlorid a odstraněn za vakua. Tato procedura byl opakován s ethylacetát (6 1, potom 2 1) pro získání pevného residua (779 g) . Residuum bylo suspendováno v ethylacetátu a heptanu, filtrováno a sušeno ve vakuové peci pro získání požadovaného amidu (736 g, 98,7%) ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání 257-260 °C.

NMR (DMSOd₆, 300 MHz) δ 7,75 (1H, s) , 7,60 (2H, s), 7,30 (1H, s), 7,00 (1H, s), 1,35 (18H, s).

B. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(karboxymethyl)oxazolu

Do 24,90 g (100 mmolu) sloučeniny z kroku A , 55 ml (407 mmolu) byl přidán ethyl-4-chloracetoacetát. Směs byla zahřívána na teplotu 130 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 90 °C a těkavé látky byly destilován z reakční směsi za vakua, doku teplota nádoby nedosáhla 130 °C. Husté residuum bylo ponecháno ochladnout na teplotu 60 °C za vakua. Vakuum byl zrušeno a do směsi bylo přidáno 100 ml methanolu. Roztok byl ochlazen na teplotu 25 °C a potom byl přidán po kapkách 50% roztok hydroxidu sodného (50 ml). Teplota reakční směsi vzrostla na 55 °C. Směs byla míchána 25 minut, potom byla přidána po kapkách do reakční směsi koncentrovaná vodná kyselina chlorovodíková (25 ml, 300 mmolu) pro upravení pH na hodnotu 7-8. Směs byla filtrována a filtrační koláč byl promýván methanolem (2 x 50 ml). Methanol byl odstraněn za vakua, a potom byly přidány IN kyselina chlorovodíková (100 ml) a voda (100 ml) . Vytvořil se gumovitý precipitát.

• 0

00 ·0 0 0 0 0 0 0

0· 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0

0000 00 00

Precipitát byl rozpuštěn přidáním 500 ml 1:1 směsi terc.butylmethyletheru (MTBE) a ethylacetátu. Výsledná emulze separovala přes noc do tří vrstev. Horní vrstva, obsahující požadovaný produkt na základě HPLC, byla sušena síranem sodným a koncentrována ve vakuu a tak se získalo 30,8 g snědé pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna ve směsi 2:1 methanol:voda (225 ml) při teplotě 75 °C. Míchaná směs byla ponechána ochladnout na teplotu 25 °C v průběhu 1 hodina, a míchán po dobu dalších 2,5 hodiny. Směs byla filtrován a filtrační koláč byl promýván celkově 120 ml směsi 2:1 methanol:voda. Vakuové sušení při teplotě 40 °C poskytlo 21,94 g produktu z podtitulku. Část představující 19,9 g kyseliny byla rekrystalizována z 300 ml směsi 1:1 heptan:toluen a tím se získalo 17,77 g (62 % celkový výtěžek) produktu z podtitulku ve formě bílé pevné látky. Teplota tání 166-68 °C.

¹H NMR (DMSOdg, 300 MHz) δ 12,49 (s, 1H, výměna s D₂0) , 7,93 (s, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,54 (s, 1H, výměna s D₂O), 3,56 (s, 2H), 1,41 (s, 18H).

Elementární analýza pro Ci₉H₂5NO₄:

Vypočteno: C, 68,86; H, 7,60; N, 4,23.

Nalezeno: C, 68,86; H, 7,59; N, 4,32.

FDMS 331 (M⁺) .

C. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl) 4-(2-hydroxyethyl)oxazolu

V 22 1 baňce bylo 757 g (2,28 molu) sloučeniny z kroku B rozpuštěno v tetrahydrofuran. Do roztok byl přidán velmi pomalu nejprve za chlazení vodní lázní 1 M boran tetrahydrofuran (4,8 1). Po uplynutí 1 hodiny byla reakce

4 4

4 9

9 4

9 4

4 9

9 4 4

44444 9 4 zastavena methanolem (650 ml), velmi pomalu vzhledem k vývinu vodíku. Směs byla ponechán za míchání přes noc. Roztok byl umístěn do rotační odparky a odpařen na pěnu (995 g). Residuum bylo rozpuštěno v terč.-butylmethyletheru (11 1) a deionizovaná voda (4,9 1) a 50% hydroxid sodný 1130 ml) byly přidány a míchány a potom byla přidána solanka (3,6 1). Vrstvy byly ponechány se odseparovat, což dalo tři vrstvy. Spodní dvě vrstvy nevykazovaly žádný obsah produktu a proto byly vyhozeny. Terč.-butylmethyletherová vrstva byla promývána směsí 1 N hydroxidu sodného (100 ml), deionizovanou vodou (2 1) a solankou (2 1) . Organická vrstva byla sušena síranem sodným, filtrována a odpařena a tak se získalo 802 g viskozního residua. Toluen (1,4 1) byl přidán do residua a směs byla zahřívána na teplotu 80 °C pro získání roztoku. Byl přidán heptan (6 1), roztok byl zahříván na teplotu 93 °C a potom ochlazen v průběhu 1,5 hodiny na teplotu 0-10 °C ledovou lázní. Směs byla filtrován a filtrační koláč byl proplachován směsí 60:40 heptan/toluen (2 1). Pevná látka byla sušena ve vakuové peci pro získání 670 g produktu z podtitulku. Pevné látky byly rekrystalizovány z toluenu (2 1) a heptanu (5,5 1) pro získání 627 g (87 % výtěžek) produktu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání 119,5-121 °C.

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,48 (s, 18H) , 2,8 (t, J=6,0Hz, 2H) , 3,97 (t, J=6,0Hz, 2H) , 5,52 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,82 (s, 2H).

D. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-formylfenyloxy)ethyl)oxazolu «0

- 86 ·« ·* ·· Φ

0 · 0 0·« 0 0 0 0 0 00 0000 0 0 0 0 • 0 000 0 00·· 00 00 0

00 00 0 0 0 0 0 •••0 ·· 00 · *0 0«

Sloučenina z kroku C (204,3 g, 644 mmolu), triethylamin (100 ml, 716 mmolu) a methylenchlorid (1,7 1) byly míchány a tím se vytvořil roztok. Methansulfonylchloride (81,3 g, 710 mmolu) byl přidán v průběhu 15 minut a vodní lázeň byla použita pro udržování teploty nádoby pod 31 °C. Reakční směs byla míchána a ponechána ochladnout na teplotu 23 °C v průběhu 1,5 hodiny. Reakční směs byla vlita do 4 1 separační nálevky a baňka byla proplachována methylenchloridem (0,5 1) . Organická vrstva byla promývána 1 N kyselinou chlorovodíkovou (3x11) a kombinované vodné vrstvy byly zpětně extrahovány methylenchloridem (0,3 1) . Kombinované organické vrstvy byly promývány roztokem solanky (0,5 1) a deionizovanou vodou (0,5 1). Organické vrstvy byly sušeny síranem sodným, filtrovány a odpařeny a tak se získalo 254 g mesylátu ve formě olejovité pěny. K meziproduktu, představovanému mesylátovou sloučeninou byl přidán dimethylsulfoxid (DMSO, 0,7 1) a byl získán roztok. Ve zvláštní baňce byly smíchány 4-hydroxybenzaldehyd (89,6 g, 734 mmolu), t-butoxid draselný (79,98 g, 0,713 mmolu) a dimethylsulfoxid (1,2 1) a zahřívány na teplotu 45 °C pro získání hnědého roztoku. Mesylát sloučeniny v dimethylsulfoxidu byl přidán celý najednou. Reakční směs byla zahřívána při teplotě 60-65 °C po dobu 15 hodin. Bylo přidáno dodatečných 0,5 1 dimethylsulfoxidu. Reakční teplota vzrostla na 70 °C a byla na této hodnotě udržována po dobu 2 hodiny. Potom byl do reakční směsi přidán 4-hydroxybenzaldehyd (3,92 g) a t-butoxid draselný (3,59 g) ·

Po uplynutí 7 hodin při teplotě 70 °C reakční směs byla ponechán ochladnout na teplotu okolí. Terč.87 • fe ·· • * · · • ·· fefe fefe • · · fefefefe fefe fe fefe • fefefe • · fefefefe fefefe «· · fefe fefe fe fefe « • fefe · • fefe · fe fefe · fefe feC butylmethylether (3,3 1) byl přidán do reakční směsi. Roztok byl extrahován 1 N hydroxidem sodným (4 x 2 1) . Vodné vrstvy byly smíchány, zpětně extrahovány terc.butylmethyletherem (2x11) a potom vyhozeny. Kombinované organické vrstvy byly promýván deionizovanou vodou (2 1) , deionizovanou vodou/solankou (2 1) a solankou (2 1).

Organická vrstva byla sušena síranem sodným, filtrována a odpařena a tak se získalo tmavé residuum (267,3 g). Residuum bylo rozpuštěno v směsi methylenchloridu (150 ml) a heptanu (100 ml) a ponecháno procházet chromatografickou jednotkou se silikagelovou (2,5 kg) kolonou. Kolona byla vymývána 1:1 směsí heptan/methylenchlorid (16 1), methylenchloridem (12 1) a směsí 6 % ethylacetát/methylenchlorid. Frakce obsahující produkt jako hlavní složku byly smíchány a odpařeny a tak se získalo 196 g jantarově zbarveného oleje. Olej byl rozpuštěn v chloroformu (200 ml) a přenesen do baňky smechanickým míchadlem. Baňka byla proplachována směsí hexany/chloroform (100 ml/25 ml) a hexany (100 ml) a promyté produkty byly přidány do roztoku. Po uplynutí adice hexanů (1,8 1) byl roztok zahříván na teplotu zpětného toku a bylo získáno 100 ml destilátu. Směs byla ochlazena na teplotu 35 °C v průběhu 1,5 hodiny a potom nastala krystalizace. Použitím ledové/vodní lázně byl roztok ochlazen na teplotu 6 °C v průběhu 1,5 hodiny. Produkt byl filtrován, proplachován směsí 10 % chloroform/hexany (300 ml) a sušen ve vakuové peci pro získání 153 g (56 % výtěžek) produktu z podnázvu ve formě bílé pevné látky .

Teplota tání 110-112 °C.

HPLC ukázala 99,4 % (oblastně) požadované sloučeniny.

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 1,45 (s, 18H) , 3,10 (t, 2H, ·· ·

J=6Hz), 4,38 (t, 2H, J=6Hz), 5,50 (s, 1H) , 7,02 (d, J=7Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,79 (d, J=7Hz, 2H), 7,82 (s, 2H), 9,85 (s, 1H).

E. Příprava hemihydrátu hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

Do 5,05 g (12 mmolu) sloučeniny z kroku D rozpuštěné v 50 ml bezvodého methanolu pod dusíkovou atmosférou bylo přidáno 7,85 ml (120 mmolu) monoethylaminu. Roztok byl míchán po dobu 5 minut a potom bylo přidáno 6,8 ml (120 mmolu) octové kyseliny a směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou po dobu 30 minut. Byl přidán kyanoborhydrid sodný, 795 mg (12,6 mmolu) a reakční směs byla míchána po dobu 3 hodiny. Bylo přidáno dodatečných 500 mg kyanoborhydridu sodného a znovu mícháno po dobu dodatečné hodiny. Potom byl přidán ethylacetát a směs byla promývána vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a znovu vodou. Organická vrstva byla sušena, filtrována, potom odpařena a tak se získalo 5,44 g surového produktu, který byl chromatografován na 300 ml oxidu křemičitého, vymývajíce směsí methylenchlorid/methanol/koncentrované amonium (90:10:1). Frakce obsahující požadovaný produkt byly koncentrovány za vakua a potom rozpuštěny v diethyletheru. Plynný chlorovodík byl probubláván roztokem pro získání oleje, který byl rozpuštěn v acetonu a stripován do sucha a tak se získalo 3,4 g (54%) produktu z názvu ve formě bílé pěny.

FDMS - M⁺ 450;

Elementární analýza pro (C28H38N2O3 . HC1 . 0,5 H₂O) ti ·· · · · ·· · · ···· ··· to · · to • · · ···· · to · to to · tototo ······· to· ·

Vypočteno: C, 67,79; H, 8,13; N, 5,65

Nalezeno: C, 67,97; H, 7,99; N, 5,74

NMR (CDC1₃) δ 1,40 (t, 3H, J=7Hz), 1,49 (s, 18H), 2,92 (q,

2H, J=4Hz), 3,30 (t, 2H, J=7Hz), 3,95 (t, 2H, J=7Hz), 4,31 (t, 2H, J=7Hz), 6,10 (bs, 1H) , 6,85 (d, 2H, J=9Hz), 7,49 (d, 2H, J=9Hz), 7,87 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 9,59 (bs, 2H).

Příklad 2

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-dimethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena z 1,26 g (3 mmolu) sloučeniny podle Příkladu ID v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu IE uvedeného výše s použitím 200 mg (3,15 mmolu) kyanoborhydridu sodného a 3,37 ml (30 mmolu) 40% vodného dimethylaminu. Taková reakce poskytla 1,31 g (90%) produktu z názvu ve formě bílé pěny.

FDMS - M⁺ 450;

Elementární	analýza pro (C28H38N2O3	. HCI)
Vypočteno:	C, 69,05; H, 8,07;	N, 5,75
Nalezeno:	C, 68,75; H, 7,94;	N, 5,56
NMR (CDCI3)	δ 1,49 (s, 18H), 2,71	(d, 2H, J=3Hz), 3,38 (t,
2H, J=7Hz),	4,10 (d, 2H, J=7Hz) ,	4,44 (t, 2H, J=7Hz), 6,08
(s, 1H), 6,	95 (d, 2H, J=9Hz), 7,50 (d, 2H, J=9Hz), 7,74 (s,

1H), 8,23 (s, 2H).

Příklad 3

Hydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-methylethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu • · • 00

Sloučenina z názvu byla připravena z 3,36 g (7,98 mmolu) sloučeniny podle Příkladu ID v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu IE uvedeného výše s použitím 0,5 g (7,98 mmolu) kyanoborhydridu sodného a 6,9 ml (79,8 mmolu) methylethylaminu. Organická vrstva byla chromatografována na silikagelu použitím gradientu směsi methylenchlorid/methanol a tak se získala volná báze (2,79 g, 75%) . Volná báze byla rozpuštěna v methylenchloridu, zpracována plynným chlorovodíkem a odpařena a tak se získalo 2,8 g (93%) produktu z názvu.

XH NMR (CDC13) δ 8,0	(s, 2H),	7,6	(s, 1H),	7,5 (d, J=	= 9Hz,
2H), 6,95 (d, J=9Hz,	2H), 5,7	(s,	1H), 4,35	(t, J=7Hz,	2H) ,
4,1 (m, 2H), 3,2 (m,	3H) , 2,9	(m,	1H), 2,6	(d, J=4Hz,	3H) ,
1,5 (s, 18H) , 1,45 (t	, J=7Hz,	3H) ;

FDMS 464 (M⁺-HC1);

Elementární analýza pro C29H₄iC1N₂O₃ . H₂O

Vypočteno: C, 67,10; H, 8,35; N, 5,40.

Nalezeno: C, 66,99; H, 7,96; N, 5,29.

Příklad 4

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(3-dimethylaminomethylfenoxylethyl)oxazolu

A. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(3-formylfenoxy)ethyl)oxazolu

Do 4,44 g (14 mmolu) sloučeniny podle Příkladu 1C rozpuštěné v tetrahydrofuranu (THF) bylo přidáno 1,94 g (16 mmolu) 3-hydroxybenzaldehydu a 4,18 g (16 mmolu) • · • · • · • · · · · · · • ··· · « « · • ······· ·· · •··· »· trifenylfosfinu (PPh₃) pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl zchlazen na teplotu -50 °C a byl přidán roztok 2,51 ml (16 mmolu) diethyldiazodikarboxylátu (DEAD) v 15 ml tetrahydrofuranu v průběhu 10 minut s mícháním. Lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou po dobu 4 hodiny. Byl přidán peroxid vodíku (0,89 ml 30%) a reakční směs byla míchána po dobu 15 minut, stripována, rozpuštěna v 40 ml methylenchloridu a umístěn v mrazicím zařízení. Diethoxykarbonylhydrazin byl potom odfiltrován a filtrát byl chromatografován, vymývajíce gradientem směsi 5 až 20% aceton/hexan v průběhu 30 minut. Odpovídající frakce byly sebrány a stripovány a tak se získalo 3,2 g (54%) produktu z podnázvu.

NMR (CDC1₃) δ 1,49 (s, 18H), 3,10 (t, 2H, J=7Hz), 4,35 (t,

2H, J=7Hz), 5,50 (s, IH), 7,20 (m, IH), 7,44 (m, 3H), 7,51 (s, IH), 7,84 (s, 2H), 9,97 (s, IH).

B. Příprava hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(3-dimethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena z 3,2 g (7,6 mmolu) sloučeniny z kroku A v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu IE používajíce 503 mg (8,0 mmolu) kyanoborhydridu sodného a 9,5 ml (76 mmolu) 40% dimethylaminu. Taková reakce dala 1,82 g bílé pěny (49%), která byla rozetřen s methylenchloridem/isopropyletherem a tak se získalo 1,25 g produktu z názvu.

FDMS - M⁺ 450;

Elementární analýza pro (C28H38N2O3 . HCl)

Vypočteno: C, 69,05; H, 8,07; N, 5,75 • · ·

Nalezeno: C, 69,31; H, 8,13; N, 5,84

NMR (CDC1₃) δ 1,50 (s, 18H), 2,77 (d, 2H, J=5Hz), 3,33 (t, 2H, J=7Hz), 4,15 (d, 2H, J=4Hz), 4,48 (t, 2H, J=7Hz), 5,95 (s, IH), 6,98 (dd, IH, J=2Hz, 9Hz) , 7,12 (d, IH, J=9Hz), 7,32 (t, IH, J=9Hz) , 7,53 (d, IH, J=2Hz), 7,88 (s, IH) , 8,16 (s, 2H) .

Příklad 5

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-N-propylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena z 3,0 g (7,13 mmolu) sloučeniny podle Příkladu ID v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu IE používajíce 471 mg kyanoborhydridu sodného a 5,82 ml (71,3 mmolu) monopropylaminu. Taková reakce poskytla 1,67 g produktu z názvu ve formě bílé pěny (47%).

FDMS - M⁺ 464;

Elementární analýza pro (C28H38N2O3 . HC1)

Vypočteno: C, 69,51; H, 8,25; N, 5,59

Nalezeno: C, 69,80; H, 8,24; N, 5,46

NMR (CDCI3) δ 0,92 (t, 3H, J=7Hz), 1,49 (s, 18H) , 1,86 (m,

2H, J=7Hz), 2,71 (m, 2H, J=7Hz), 3,28 (t, 2H, J=7Hz), 3,94 (t, 2H, J=7Hz), 4,30 (t, 2H, J=7Hz), 6,00 (s, IH) , 6,87 (d,

2H, J=9Hz), 7,50 (d, 2H, J=9Hz) , 7,74 (s, IH) , 8,17 (s,

2H), 9,70 (bs, 2H).

Příklad 6

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)93 · 0 0 * · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 ··· · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 000 0000000 00 0

00 00 0 0000 000000 00 0 00 00

4-(2-(4-N-hexylaminomethylfenoxylethyl)oxazol hydrochlorid

Sloučenina z názvu byla připravena v zásadě jak je popsáno v Příkladu IE, s výjimkou použití N-hexylaminu. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a potom zpracována směsí 1:1 ethylacetát:voda (100 ml). Fáze byly separovány a organické látky byly promývány vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) následovaným promýváním solankou (50 ml) . Organické látky byly koncentrovány ve vakuu a potom zpracovány diethyletherem a silikagelem (10 g) a výsledný materiál byl koncentrován ve vakuu to a sypký prášek. Prášek byl podroben silikagelové mžikové chromatografii vymývajíce methylenchloridem (3 X 200 ml), směsí methylenchlorid:1% methanol (5 X 100 ml), 94:5:1 methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný (10 X 100 ml), 89:10:1 methylenchlorid:methanol:hydroxid amonný (4 X 250 ml). Frakce obsahující požadovaný produkt byly smíchány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 2,37 g oleje. Olej byl zpracován chloroform (75 ml) a potom plynným chlorovodíkem. Výsledný roztok byl koncentrován ve vakuu a tak se získala pěna, která byla zpracována horkým methylenchloridem (10 ml), potom diisopropyletherem (10 ml) a koncentrována dokud nebylo pozorováno zakalení. Kalný roztok byl umístěn v mrazicím zařízení po dobu přibližně

2,5 hodiny. Nerozpustné látky byly sebrány filtrací, promývány diisopropyletherem a sušeny ve vakuové peci při teplotě 40 °C přes noc a tak se získalo 1,46 g sloučeniny z názvu.

Hmotové spektrum(FDMS) : m/z 506 (M).

^XH NMR (CDC1₃) δ 8,23 (s, 2H) , 7,80 (s, 1H) , 7,49 (d,

J=8,3Hz, 2H), 6,87 (d, J=8,3Hz, 2H), 6,07 (s, 1H), 4,32 (m,

2H), 3,93 (m, 2H), 3,32 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 1,85 (m,

2H), 1,50 (m, 18H), 1,24 (m, 6H), 0,82 (t, J=6,6Hz, 3H). Elementární analýza pro C32H47CIN2O3:

Vypočteno: C, 70,76; H, 8,72; N, 5,16.

Nalezeno: C, 70,68; H, 8,61; N, 5,16.

Příklad 7

Dihydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-diethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena z 4,21 g (10 mmolu) sloučeniny podle Příkladu ID v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu 1E používajíce 0,63 g (10 mmolu) kyanoborhydridu sodného a diethylamin (10,3 ml, 100 mmolu). Reakce byl ponechán pokračovat po dobu 21 hodin. Organická vrstva byla chromatografována na silikagelu použitím gradientu směsi methylenchlorid/methanol a tak se získala volná báze, která byla potom rozpuštěna v methylenchloridu, zpracována plynným chlorovodíkem a odpařena pro získání 2,68 g (52%) produktu z názvu.

^XH NMR (CDCI3) δ 8,05 (s, 2H) , 7,6 (s, 1H) , 7,55 (d, J=9Hz, 2H), 6,95 (d, J=9Hz, 2H), 5,8 (s, 1H), 4,4 (t, J=7Hz, 2H), 4,1 (d, J=5Hz, 2H) , 3,25 (t, J=7Hz, 2H), 3,0 (m, 4H) , 1,5 (s, 18H), 1,4 (t, J=7Hz, 6H);

FDMS 478 (M⁺-HC1);

Elementární analýza pro C30H43CIN2O3 . 2 H₂O:

Vypočteno: C, 64,32; H, 8,64; N, 5,00.

Nalezeno: C, 63,94; H, 8,46; N, 4,80.

• fe ·· fefefe fefe fefe • fefefe fefefe fefefefe • fefe · ··« · fefe · • · ··· ······« fefe fe fefefe fefefe fefefefe fefefe··· fefe · fefe fefe

Příklad 8

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-N-N-propyl-N-methylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena v zásadě jak je popsáno v Příkladu IE, s výjimkou použití N-methyl-N-N-propylaminu a chromatografování gradient 0 až 10% (methanol: 1% hydroxid amonný): chloroform v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující požadovaný produkt byly koncentrovány ve vakuu, zpracován chloroformem (100 ml) a síranem hořečnatým, filtrovány a filtrát byl nasycen plynným chlorovodíkem. Roztok byl koncentrován ve vakuu na pěnu a bylo získáno 3,40 g (68 %) sloučeniny z názvu. Hmotové spektrum(FDMS) : m/z 478 (M).

^XH NMR (DMSOd₆) δ 8,31 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,72 (s, 2H) ,

7,51	(s,	1H), 7,16 (d	J=8,4Hz, 2H),	6,89 (d,	J=8,4Hz, 2H),
4,22	(t,	J=6,4Hz, 2H),	3,35 (s, 2H),	2,96 (t,	J=6,4Hz, 2H),
2,23	(t,	J=7,3Hz, 2H)	, 2,05 (s, 3H)	, 1,41 1	(m, 20H), 0,83

(t, J=7,3Hz, 3H) .

Elementární analýza pro C30H43CIN2O3 . H₂O:

Vypočteno: C, 67,58; H, 8,51; N, 5,25.

Nalezeno: C, 67,65; H, 8,34; N, 5,33.

Příklad 9

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-N-N-propyl-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

Roztok N-ethyl-N-propylaminu (29,5 mmolu, 2,58 g) v chloroformu (10 ml) byl nasycen plynným chlorovodíkem.

·· · ·· ·· • · · Ϊ t · • · · · A · ·

4444449 · · · • · 4 · · 9

4 «· »*

Tento roztok byl koncentrován ve vakuu a potom zpracován ethanolem (11 ml), triethylaminem (29,5 mmolu, 2,99 g) , isopropoxidem titaničitým (29,5 mmolu, 8,40 g) a 2-(3,5-diterc .-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-formylfenoxy)ethyl)oxazolem (14,8 mmolu, 6,22 g), připraveným jak je popsáno v Příkladu ID uvedeném výše. Suspenze byla míchána při teplotě okolí po dobu 4 hodin a potom opatrně zpracována borhydridem sodným (22,2 mmolu, 0,84 g) pro zabránění pěnění. Reakční směs byla míchána přibližně 3 dny před zpracováním 2N hydroxidem amonným (23 ml) . Do této směsi byl přidán methylenchlorid (150 ml) a křemelina (20 g) a směs byla filtrován přes vrstvu křemeliny a promývána methylenchloridem (100 ml) . Filtrát byl promýván solankou (1 X 50 ml) a organická vrstva byla koncentrován ve vakuu na olej, zpracována chloroform a podrobena preparativní chromatografie. Materiál byl vymýván gradientem 0 až 10% (1% hydroxid amonný:methanol) :

chloroform v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující požadovaný produkt byly koncentrován ve vakuu na olej . Olej byl zpracován chloroform a nasycen plynným chlorovodíkem. Tento roztok byl koncentrován ve vakuu a tak se získalo 4,78 g (61%) sloučeniny z názvu.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 492 (M-HC1).

^XH NMR (DMSOdg) δ 10,45 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,73 (s,

2H), 7,53 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,03 (d, J=8,7Hz, 2H), 4,28 (t, J=6,5Hz, 2H), 4,20 (t, J=5,2Hz, 2H), 2,99 (m, 4H), 2,86 (m, 2H) , 1,69 (m, 2H) , 1,42 (s, 18H) , 1,24 (t, J=7,2Hz, 3H) ,

0,86 (t, J=7,3Hz, 3H).

Elementární analýza pro C31H45CIN2O3:

Vypočteno: C, 70,36; H, 8,57; N, 5,29.

Nalezeno: C, 70,08; H, 8,32; N, 5,30.

9

- 97 0 9 9 9 9

9 9 »0

Příklad 10

Dihydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(2,4-bis (methylethylaminomethyl)fenoxy)ethyl)oxazolu

A. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(2,4-bis-formylfenoxy)ethyl)oxazolu

V baňce bylo rozpuštěno 4,75 g (15 mmolu) sloučeniny podle

Příkladu

C,

2,36 (15,75 mmolu)

3-f ormylstripována,

4-hydroxybenzaldehydu a 3,93 g (15 mmolu) trifenylfosfinu v 45 ml tetrahydrofuranu s mícháním, pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl zchlazen na teplotu -10 °C a roztok 2,36 ml (15 mmolu) diethylazodikarboxylátu v 15 ml tetrahydrofuranu byl přidán v průběhu 10 minut s mícháním. Reakce se exothermicky zahřála na teplotu +1 °C. Lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs byla potom rozpuštěna v methylenchloridu a umístěna

Diethoxykarbonylhydrazin byl potom odfiltrován byl chromatograf ován, Prep 500, dvě kolony, gradientem 0 až 20% ethylacetát/toluen v průběhu 30 minut. Frakce byly shromážděny a stripovány a tak se získalo 3,3 g (49%) produktu, který byl používán bez dalšího čištění.

NMR (CDC1₃) δ 1,48 (s, 18H) , 3,17 (t, 2H, J=7Hz), 4,53 (t,

2H, J=5Hz), 5,52 (s, 1H), 7,19 (d, 1H, 9Hz) , 7,53 (s, 1H) , 7,84 (s, 2H), 8,11 (dd, 1H, J=2Hz,9Hz), 8,32 (d, 1H, J=2Hz), 9,94 (s, 1H), 10,48 (s, 1H).

minimálním v mrazicím množství zařízení. a filtrát vymýváj íce • · • ·· • · • · · · «φ • 9 * · t 9991 4 ·

B. Příprava hydrátu dihydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(2,4-bis(methylethylaminomethyl)fenoxy)ethyl)oxazolu

Hydrochlorid sloučeniny z názvu byl připraven z 1,5 g (3,34 mmolu) produktu z kroku A v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu 9 používajíce 4,0 ml (13,4 mmolu) isopropoxidu titaničitého a 1,15 ml (13,4 mmolu) methylethylaminu a 0,38 g (10 mmolu) borhydridu sodného. Organické látky byly chromatografovány na 100 ml oxidu křemičitého, vymývajíce směsí methylenchlorid/methanol a koncentrovaným amoniem (90:10:1). Odpovídající frakce byly koncentrovány a rozpuštěny ve směsi methylenchlorid/isopropylether. Plynný chlorovodík byl vbubláván a výsledné residuum bylo rozetřeno s isopropyletherem a tak se získalo 1,10 g (54%) produktu z názvu ve formě bílé pěny.

FDMS - M⁺ 536;

Elementární analýza pro (C33H49N3O3 . 2 HCI . H₂O)

Vypočteno: C, 63,45; H, 8,52; N, 6,72

Nalezeno: C, 63,80; H, 8,53; N, 6,49

NMR (CDCI3) δ 1,30-1,40 (m, 5H) , 1,48 (s, 18H) , 2,45-2,70 (m, 6H), 2,79-3,35 (m, 6H), 3,90-4,30 (m, 4H), 4,38 (t, 2H, J=5Hz) , 5,58 (s, 1H) , 7,08 (d, 1H, J=9Hz) , 7,57 (s, 1H) ,

7,84 (s, 2H), 8,03 (d, 1H, J=9Hz), 8,13 (s, 1H).

Příklad 11

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-(2-hydroxyethyl)ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu • · • 4» · · · · · »··« ··· · · « · · ♦ · « • ♦ ·*· ·ν«···« «i »

Do míchaného roztoku N-ethylethanolaminu (1,95 ml, 20 mmolu) v ethanolu (25 ml) byl přidán isopropoxid titaničitý (5,9 ml, 20 mmolu), potom sloučenina z Příkladu ID (4,21 g, 10 mmolu). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, potom byl přidán borhydrid sodný (0,57 g, 15 mmolu). Po uplynutí 20 hodin při teplotě okolí byla reakční směs vlita do 75 ml 2N hydroxidu amonného a zředěna methylenchloridem. Směs byla filtrována přes křemelinu a filtrát byl extrahován solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha, a chromatografována na silikagelu použitím gradient směsi methylenchlorid/methanol a tak se získala volná báze (3,56 g, 72%). Volná báze byla rozpuštěna v methylenchloridu (86 ml), zpracována plynným chlorovodíkem a odpařena a tak se získal požadovaný produkt (3,92 g, 100%):

3Η NMR (CDC13	) δ 8,0	(s,	2H) , 7,6	(s,	ÍH), 7,5	(d, J=	= 9Hz,
2H), 6,95 (d,	J=9Hz,	2H)	, 5,7 (s,	1Η) ,	4,35 (t,	J=7Hz,	2H) ,
4,2 (m, 2H),	3,9 (m,	2H)	, 3,2 (t,	J=7Hz	, 2H), 3,	15 (m,	4H) ,
1,5 (m, 21H);
FD MS 494 (M+	-HCI);
Elementární a	nalýza p	>ro	C3oH43C1N204	• 0,	5 H2O:
Vypočteno:	C, 66,	71;	H, 8,21;	N, 5,	19.
Nalezeno:	C, 66,	47;	Η, 8,10;	N, 5,	20.

Příklad 12

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-methoxyfenyl)4-(2-(4-N-bis[hydroxyethyl]aminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena v zásadě jak je popsáno

- 100 «

4 9 4

44 4

4 4 4 4 • 4

4 4

4 4 44

4 44 v Příkladu 11 s výjimkou použití diethanolaminu. Materiál byl podroben preparativní chromatografií, vymývajíce gradientem 0 až 10% směsi (1% hydroxid amonný/methanol) : chloroform v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány a koncentrovány ve vakuu a tak se získal olej. Olej byl zpracován chloroformem a potom plynným chlorovodíkem a koncentrován ve vakuu a tak se získalo 817 mg sloučeniny z názvu ve formě pěny.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 510 (M-HC1).
XH NMR (CDC13) δ 7,96 (s, 2H) , 7,58	(s,	IH) ,	7,48	(d,
J=8,6Hz, 2H), 6,97 (d, J=8,6, 2H), 5,68	(s,	IH) ,	4,35	(m,
4H), 4,01 (m, 4H) , 3,33 (m, 4H) , 3,17	(m,	2H) ,	1,48	(s,
18H) . Elementární analýza pro C3oH43C1N205 + 0,3 Vypočteno: C, 65,21; H, 7,95; N,5,07.	molu	H2O:

Nalezeno: C, 65,18; H, 7,95; N, 4,67.

Příklad 13

Dihydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-[N-methyl-N-(3-piperidin-3-yl)propyl)aminomethyl]fenoxy)ethyl)oxazolu

A. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-N-methyl-N-aminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu Sloučenina z podnázvu byla připravena v zásadě jak je popsáno v Příkladu 11, s výjimkou použití hydrochloridové soli methylaminu. Surový materiál byl podroben preparativní chromatografií. Materiál byl vymýván gradientem směsi 0 až 10% (1% hydroxid amonný:methanol) : chloroform v průběhu

- 101 • to to toto ·· «•to* toto· « · · « • toto ···· ···· • · «·· «·«·♦·· ·· · • ·· ·· · ···· ••••to· toto · ·· ·· periody třiceti minut. Frakce obsahující požadovaný produkt byly redukovány ve vakuu, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 6,74 g (62%) sloučeniny z názvu.

Hmotové spektrum(FDMS) : m/z 436 (M).

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,83 (S, 2H) , 7,46 (S, 1H) , 7,42 (d, J=8,3Hz, 2H) , 6,92 (d, J=8,3Hz, 2H) , 5,30 (bs, 1H) , 4,22 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,03 (t, J=6,5Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,48 (s, 18H).

Elementární analýza pro C27H36N2O3:

Vypočteno: C, 74,28; H, 8,31; N, 6,42.

Nalezeno: C, 74,39; H, 8,51; N, 6,47.

B. Příprava 2-((3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-[N-methyl-N-(3-(N'-terč.-butoxykarbonylpiperid3—yl)propyl)aminomethyl]fenoxy)ethyl)oxazolu

Červený roztok sloučeniny z kroku A, (9,2 mmolu, 4,01 g), v dimethylformamidu (dimethylformamid, 18 ml) byl zpracován 60% (hmot.) hydridem sodným (20,2 mmolu, 808 mg). Suspenze byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 24 °C a potom zpracována roztokem N-terc.-butoxykarbonyl3-(3-bromopropyl)piperidinu (8,4 mmolu, 2,56 g) v dimethylformamidu (5 ml) . Dále byla suspenze zahřívána při teplotě 80 °C po dobu 4 hodiny a potom ochlazena na teplotu 24 °C. Reakční směs byla zpracována 10% vodným bisulfátem sodným (25 ml), vodou (10 ml) a směsí 3/2 ethylacetát:hexan (50 ml). Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována směsí 3:2 ethylacetát:hexan (2 X 50 ml). Smíchané organické látky byly promývány solankou (2 X 50 ml) , sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu a tak *· φ φ φφ φ· • φ φ « φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ • Φ · φφ φφ

102 φ φ • φ φ • φφφφ se získalo 6,67 g oleje. Surový materiál byl podroben preparativní chromatografii. Materiál byl vymýván gradientem směsi 0 až 10% (1% hydroxid amonný:methanol) : chloroform v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující požadovaný produkt byly redukovány ve vakuu, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu, a tak se získalo 4,19 g sloučeniny z názvu. Tento materiál obsahoval jisté nečistoty a byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Hmotové spektrum(FDMS) : m/z 662 (M⁺l).

XH NMR (CDC13	) δ	7,83	(s, 2H), 7,50 (s, IH) ,	7,19	(d,
J=8,4Hz, 2H),	6, 88	(d,	J=8,4Hz, 2H), 5,49 (S, IH),	4,27	(t,
J=6,6Hz, 2H),	3, 91	(m,	IH), 3,40 (s, 2H), 3,07 (t,	J=6,	6Hz,
2H) , 2,72 (m,	IH)	, 2,	32 (t, J=7,3Hz, 2H) , 2,15	(s,	3H) ,

1,80 (m, IH), 1,37-1,69 (m, 26H), 1,22 (m, 2H).

C. Příprava hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-[N-methyl-N-(3-(N'-terč.butoxykarbonyl-piperid-3-yl)propyl)aminomethyl]fenoxy)ethyl)oxazolu

Roztok sloučeniny z kroku B (3,15 mmolu, 2,09 g) v diethyletheru (20 ml) byl zpracován plynným chlorovodíkem po dobu přibližně 10 minut. Výsledná hustá suspenze byla

míchána dodatečných 20	minut,	filtrována	a promývána
diethyletherem (20 ml)	a tak	se získalo	2,01 g (91%)
sloučeniny z podnázvu.
Hmotové spektrum(FDMS) :	m/z 661	(M) .
4Η NMR (CDCI3) δ 8,13	(s, 2H),	7,66 (s,	IH), 7,50 (d,

J=8,5Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,5Hz, 2H), 5,91 (s, IH), 4,41 (t,

J=5,9Hz, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,30 (t, J=5,8Hz,

103 • 0 00 00 0 00 ·· 0000 000 0 0 0 0

0« 0000 0 00 ·

0 «00 0000000 00 0

00 00 0 0000 0000 00 0« « 0« 00

2H), 2,96 (m, ΙΗ) , 2,78 (m, 2H) , 2,63 (m, 3H) , 2,49 (dd,

J=9,9, 12,9Hz, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,50 (s, 27H).

Elementární analýza pro C4OH60CIN3O5:

Vypočteno: C, 68,89; H, 8,53; N, 6,03.

Nalezeno: C, 68,65; H, 8,45; N, 6,02.

D. Příprava dihydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-[N-methyl-N-(3-(piperidin3-yl)propyl)aminomethyl]fenoxylethyl)oxazolu

Do roztoku sloučeniny z kroku C (3,0 mmolu, 2,01 g) v chloroformu (20 ml) byl přidán thiofenol (6,07 mmolu, 0,67 g). Dále byl plynný chlorovodík ponechán procházet roztokem po dobu přibližně 30 minut a potom míchán přes noc při teplotě 24 °C před koncentrací ve vakuu na pěnu. Materiál byl vyjmut v horkém methylenchloridu (10 ml) a potom byl přidán tetrahydrofuran (15 ml) za zahřívání roztoku. Roztok byl svařen na přibližně 12 ml celkového objemu, ochlazen na teplotu přibližně -22 °C před přidáním tetrahydrofuranu (10 ml), což vedlo k vytváření precipitátu. Suspenze byla filtrována, nerozpustné látky byly přeneseny methylenchloridem a objem byl redukován na přibližně 5 ml. Tetrahydrofuran (20 ml) byl přidán a roztok byl svařen na přibližně 5 ml. Dále byl přidán diethylether (20 ml) do horkého roztoku, což vedlo k vytvoření gumy. Suspenze byla ochlazena na teplotu 24 °C, guma byla nerozpustné látky byly sebrány filtrací diethyletherem (20 ml) . Nerozpustné resuspendovány s mícháním v horkém diethyletheru (150 ml). Po zahřívání po dobu přibližně 30 minut (udržujíce objem v rozmezí 100-150 ml) byly nerozpustné látky shromážděny rozetřena a a promývány látky byly

00

0 0 0 ·0 «

0 0 0

0 0 0

00 • «

104

04 00

0·0· 00 • 00 0 0

0 0 0 0 ·

0 0 0 0 0

000000 00 0 filtrací a promývány horkým diethyletherem (100 ml). Nerozpustné látky byly sušeny ve vakuové peci při teplotě 60 °C přes noc a tak se získalo 1,32 g (72%) sloučeniny z názvu.

Hmotové spektrum(FDMS) : m/z 562 (M⁺l).

^XH NMR (CDC1₃) δ 8,00 (s, 2H) , 7,62 (s, 1H) , 7,50 (d,

J=8,lHz, 2H), 6,95 (d, J=8,lHz, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,26 (m, 2H) , 3,59 (m, 1H) , 3,37 (m, 1H) , 3,20 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,66-2,89 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 1,80-2,25 (m, 7H), 1,49 (s, 18H), 1,11-1,41 (m, 3H) . Elementární analýza pro C35H53CI2N3O3:

Vypočteno: C, 66,23; H, 8,42; N, 6,62.

Nalezeno: C, 66,47; H, 8,67; N, 6,39.

Příklad 14

Heptahydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminoethylfenoxy)ethyl)oxazolu

A. Příprava N-formyl-N-ethyl-p-hydroxyfenethylaminu

Do suspenze 1,1'-karbonyldiimidazolu (326 mmolu, 52,81 g) v tetrahydrofuranu (164 ml) ochlazeném na teplotu 0 °C byla přidána po kapkách 96% kyselina mravenčí (326 mmolu, 14,99 g) v průběhu 26 minutové periody. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom byla přidána v průběhu 10 minutové periody lehká suspenze N-ethyl-phydroxyfenethylaminu (102 mmolu, 16,88 g) v tetrahydrofuranu (66 ml). Reakční směs byla potom míchána při teplotě 22 °C po dobu 17 0 minut před zpracováním

• 0

- 105

00 0

methanolem (10 ml) . Po míchání po dobu 90 minut byla reakční směs koncentrována ve vakuu na olej obsahující krystaly. Směs byla vyjmuta methylenchloridem a podrobena preparativní chromatografií vymývajíce gradientem směsi 0 až 5% methanol : methylenchlorid v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány, koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 13,46 g oleje, který pomalu krystalizoval. Frakce obsahující sloučeninu z názvu a nečistoty byly znovu podrobeny preparativní kolonové chromatografií za stejných podmínek, jaké byly popsány výše a tak se získalo dodatečných 2,61 g sloučeniny z názvu.

Teplota tání ( °C) : 85

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 193 (M).

⁴H NMR (DMSOd₆) δ 9,20 (s, 1H) , 8,01 (s, 1/2H) , 7,72 (s,

1/2H), 7,00 (d, J=8,4Hz, 1H) , 6,99 (d, J=8,4Hz, 1H), 6,66 (d, J=8,4Hz, 2H), 3,34 (dt, J=7,2Hz, 2H), 3,21 (dq,

J=7,lHz, 2H) , 2,64 (dt, J=7,2Hz, 2H) , 1,04 (dt, J=7,lHz,

2H) .

Elementární analýza pro C11H15NO2

Vypočteno: C, 68,37; H, 7,82; N, 7,25.

Nalezeno: C, 68,56; H, 7,81; N, 7,49.

B. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-N-formyl-N-ethylaminoethylfenoxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena v zásadě jak je popsáno v Příkladu 4 uvedeném výše s výjimkou použití N-formylN-ethyl-p-hydroxyfenethylaminu a 0,7M (mmolu alkoholu/ml tetrahydrofuranu) v reakčním roztoku. Po míchání při teplotě 24 °C po dobu přibližně 22 hodiny byla reakční směs ·* · ·>·* · · · · · · · • ·· ·»·· ···♦ • e · · · · ···· · · · · _ η n c _ « ·· ·· · ···.·

I U Ό ·····<* ι· * · * · · koncentrována ve vakuu. Filtrát byl koncentrován ve vakuu na olej, zpracován ethylacetátem a podroben preparativní chromatografií. Materiál byl vymýván 45% ethylacetátem. Frakce obsahující požadovaný produkt byly koncentrovány ve vakuu potom znovu podrobeny preparativní chromatografií. Materiál byl vymýván gradientem 0 až 20% ethylacetát/(93% chloroform:hexan) v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující požadovaný produkt byly koncentrován ve vakuu potom znovu podrobeny preparativní chromatografií. Materiál byl vymýván gradientem 5 až 30 % aceton/hexan v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující požadovaný produkt byly koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 3,01 g (19%) sloučeniny z podnázvu ve formě pěny.

Hmotové spektrum(FDMS) : m/z 493 (M⁺l).

^ΧΗ NMR (DMSOdg) δ 8,01 (s, 1/2H) , 7,91 (s, 1/2H) , 7,74 (s,

1H), 7,72 (s, 2H) , 7,52 (bs, 1H) , 7,13 (d, J=8,4Hz, 2H) , 6,88 (d, J=8,4Hz, 2H) , 4,20 (t, J=6,5Hz, 2H) , 3,40 (dt, J=7,lHz, 2H), 3,22 (dq, J=7,lHz, 2H) , 2,96 (t, J=6,5Hz,

2H) , 2,71 (dt, J=7,lHz, 2H) , 1,41 (s, 18H) , 1,04 (dt,

J=7,lHz, 3H) .

Elementární analýza pro C30H40N2O4:

Vypočteno: C, 73,14; H, 8,18; N, 5,69.

Nalezeno: C, 73,30; H, 8,44; N, 5,90.

C. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminoethylfenoxylethyl)oxazolu

Kyselina sírová (6,0 mmolu, 0,597 g) byla opatrně přidána po kapkách v průběhu osmiminutové periody do ochlazené suspenze hydridu lithno-amonného (12,2 mmolu, 0,462 g) v tetrahydrofuranu (THF, 18 ml). Po ukončení adice byla

- 107 ·» ·Φ ** · 44 44

4 4 9 9 4 4 4 4 9 9

44 9 4 4 4 4 4 4 4

4 444 4 4944 4 4 44 «

4 4 9 4 4 9 4 4 4

4444 44 44 4 44 44 ledová lázeň odstraněna. Přibližně jednu hodinu po ukončení adice byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a potom byl přidán roztok sloučeniny z kroku B v tetrahydrofuranu (4 ml) v průběhu desetiminutové periody. Reakční směs byla míchána při teplotě 24 °C po dobu 3 hodiny a potom byla reakce zastavena vodou (12,2 mmolu, 214 μΐ). Potom byl přidán chloroform (200 ml) následovaný 5N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml). Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována chloroformem (2 X 50 ml). Smíchané organické fáze byly promývány solankou (1 X 50 ml) potom sušeny nad chloridem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 5,8 g oleje, který obsahoval určité množství pevných látek. Materiál byl zpracován ethylacetátem (250 ml) a potom promýván nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 X 50 ml) . Organické látky byly sušeny nad síranem sodným, filtrovány a potom koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 2,77 g oleje. Materiál byl zpracován chloroformem a podroben preparativní chromatografií. Materiál byl vymýván gradientem 0 až 10% (1% hydroxid amonný : methanol): chloroform v průběhu 30 minutové periody. Frakce obsahující požadovaný produkt byly koncentrovány ve vakuu na olej. Tento materiál byl vyjmut v chloroformu a potom nasycen plynným chlorovodíkem. Roztok byl koncentrován ve vakuu a tak se získalo 1,35 g (43%) sloučeniny z názvu ve formě pěny.

Hmotové spektrum(FDMS) : m/z 478 (M⁺l).

NMR (DMSOdg) δ 7,92 (s, 1H) , 7,72 (s, 2H) , 7,54 (s, 1H) , 7,21 (d, J=8,6Hz, 2H) , 6,93 (d, J=8,6Hz, 2H) , 4,22 (t, J=6,6Hz, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,98 (m, 4H), 2,76 (d, J=4,9Hz, 3H), 1,41 (s, 18H), 1,22 (t, J=7,2Hz, 3H).

Elementární analýza pro C30H40N204 . 0,7 H₂O • · • · ·

108 ·· ···fe ·· fefefe • fe • ··«· · . • · fe

• fe · fe · · · fefe fefe

Vypočteno Nalezeno:

C, 68,28; H, 8,48; N, 5,31 C, 68,20; H, 8,41; N, 5,35

Příklad 15

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-N-ethyl-N-methylaminobutyl)fenoxyethyl)oxazolu

A. Příprava 4-(4-hydroxyfenyl)butylbromidu

Roztok trifenylfosfinu (144,1 mmolu, 37,80 g) v methylenchloridu (556 ml) byl zpracován bromem (144,1 mmolu, 23,03 g) dokud přetrvávala bledě žlutá barva. Po míchání po přibližně 15 minut byl přidán roztok 4-(4-hydroxyfenyl)butanolu (96,1 mmolu, 15,97 g) a imidazolu (192,2 mmolu, 13,08 g) v methylenchloridu (355 ml) v průběhu 15 minutové periody. Přibližně 4 hodiny později byla reakční suspenze filtrována a filtrát byl redukován v objemu. Do redukovaného filtrátu byl přidán silikagel a suspenze byla redukována do sucha. Tento materiál byl filtrován a prvních šest frakcí bylo vymýváno směsí 10% ethylacetát : hexan. Frakce 7 až 12 byly vymývány směsí 20% ethylacetát : hexan. Frakce 7 až 10 byly smíchány, redukovány na objem, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 19,32 g (88%) sloučeniny z názvu ve formě oleje.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 230. (M⁺l) .

⁴H NMR (CDC1₃) δ 7,03 (d, J=8,4Hz, 2H) , 6,75 (d, J=8,4Hz,

2H) , 4,59 (s, 1H),3,4O (t, J=6,7Hz, 2H) , 2,56 (m, 2H) ,

1,83-1,90 (m, 2H), 1,70-1,77 (m, 2H).

Elementární analýza pro Ci₀Hi₃BrO:

109 • fe • fefe • • · • · • fefefe •fe «

• fe fe •

• fe <· · • fefe • fefefe • · · fefefefe • fefe • fe fe fefe fefe • fefe · • · · · • fefe · • fefe · • fe fefe

Vypočteno: C,52,42; H, 5,72.

Nalezeno: C, 52,24; H, 5,61.

B. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-(4-bromobutyl)fenoxyethyl)oxazol

Sloučenina z názvu byla připravena v zásadě jak je popsáno v Příkladu 4 s výjimkou použití sloučeniny z kroku A. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu na olej. Olej byl zpracován chloroformem (25 ml), rozetřen, potom zpracován křemelinou a filtrován přes vrstvu křemeliny. Filtrát byl redukován na objem a potom podroben preparativní chromatografií. Materiál byl vymýván gradientem směsi 20 až 35 % diethylether : hexan v průběhu 30 minutové periody. Frakce 4-15 byly smíchány, koncentrovány ve vakuu potom znovu chromatografovány, vymývajíce gradient směsi 20 až 35% diethylether : hexan v průběhu 30 minutové periody. Frakce 8-16 byly smíchány, koncentrovány ve vakuu a potom rechromatografovány vymývajíce gradientem směsi 5 až 20% ethylacetát : (33% chloroform:67% hexanu) v průběhu 30 minutové periody. Frakce 7-9 byly smíchány, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 10,51 g (49 %) sloučeniny z názvu.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 529 (M⁺l).

XH NMR (CDC13) δ	7,83	(s,	2H), 7,50 (	s,	1H), 7,08	(d,
J=8,5Hz, 2H), 6,85	(d,	J=8,	5Hz,	2H) ,	5,49	(s,	1H), 4,25	(t,
J=6,6Hz, 2H), 3,41	(t,	J=6,	6Hz,	2H) ,	3,06	(t,	J=6,6Hz,	2H) ,
2,58 (t, J=7,4Hz,	2H) ,	1,88	(m,	2H) ,	1, 72	(m,	2H), 1,49	(s,

18H) .

Elementární analýza pro C₂9H₃₈BrNO3 : Vypočteno: C,65,90; H, 7,25; N, 2,65.

- 110 • ·

Nalezeno: C,66,14; H, 7,26; N, 2,36.

C. Příprava hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-ethyl-N-methylaminobutyl)fenoxyethyl)oxazolu

Roztok N-methylethylaminu (7,8 mmolu, 0,46 g) v dimethylformamidu (21 ml) byl zpracován hydridem sodným (7,8 mmolu, 0,68 g). Suspenze byla zahřívána při teplotě 35 °C po dobu 15 minut. Dále byla suspenze zpracována roztokem sloučeniny z kroku B (8,5 mmolu, 4,51 g) v dimethylformamidu (21 ml). Suspenze byla potom zahřívána při teplotě 70 °C po dobu přibližně 4,5 hodiny před přidáním N-methylethylaminu (15,6 mmolu, 0,92 g) . Čtyřicet pět minut později byla reakční směs ochlazena na teplotu 22 °C, zpracována ethylacetátem (50 ml), hexanem (25 ml) a 10% vodným síranem sodným 950 ml). Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována směsí 2 : 1 ethylacetát : hexan (3 x 75 ml). Smíchané organické látky byly promývány solankou (2 x 100 ml), sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 4,16 g oleje. Olej byl zpracován chloroformem, filtrován přes vrstvu křemelinového oxidu křemičitého a promýván chloroformem. Filtrát byl podroben preparativní silikagelové chromatografii. Materiál byl vymýván gradientem směsi 0 až 10% (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroform v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující požadovaný produkt byly smíchány, koncentrovány ve vakuu, vyjmut do chloroformu (100 ml), promývány směsí 1 : 1 nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný : voda (50 ml) a potom solankou (50 ml). Organické látky byly sušeny nad síranem sodným,

- 111 • · · · ··· ·· ·· ···· · · · · · · <

·0· · · · · · · · • · · · · ······· ·· 4 ·«···· · · · ί ······ ·· · ·· ·· filtrovány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 1,6 g oleje. Olej byl zpracován chloroform (50 ml) a nasycen plynným chlorovodíkem. Tento roztok koncentrován ve vakuu na pěnu. Pěna byla potom byl zpracována tetrahydrofuranem (THF) a vařena v parní lázni za pomalého přidávání diisopropyletheru. Tetrahydrofuran byl odvařen, což vedlo k zolejování produktu. Zbývající rozpouštědlo bylo odstraněno usazováním a byl přidán isopropylether (10 ml) . Dvoufázový roztok byl vařen v parní lázni, rozpouštědlo bylo odstraněno usazováním a zbývající

materiál byl	vsunut do	vakua přes noc	: a tak se získalo 1	, 38
g sloučeniny	z názvu ve	formě pěny.
Hmotové spektrum (FDMS)	: m/z 506 (M)	•
XH NMR (CDC1	3) δ 7,86	(s, 2H), 7,	52 (s, 1H) , 7,06	(d,
J=8,5Hz, 2H),	6,85 (d,	J=8,5Hz, 2H) ,	5,54 (s, 1H), 4,26	(t,
J=6,5Hz, 2H),	3,08 (t,	J=6,5Hz, 2H) ,	2,88 (m, 3H), 2,67	(d,
J=4,9Hz, 3H)	, 2,60	(t, J=7,3Hz,	2H), 1,66-1,85	(m,
3H),1,38-1,48	(m, 24H).
Elementární analýza pro	C32H47C1N2O3:
Vypočteno:	C, 70,76	; H, 8,72; N,	5,16.
Nalezeno:	C, 70,52	; H, 8,56; N,	5,41.
Příklad 16
Hydrochlorid	2-(3,5-di-	terč.-butyl-4-	hydroxyfenyl)-

4-(2-(3-N-ethyl-N-methylaminopropyl)fenoxy)ethyl)oxazolu

A. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-(2-kyanoethyl)fenoxyethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena v zásadě jak je popsáno to to • · to · • to • ···· ·

- 112 v Příkladu 4 s výjimkou použití 3-(4-hydroxyfenyl)propionitrilu. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu na olej. Olej byl zpracován chloroformem (75 ml), rozetřen a filtrován. Filtrát byl promýván nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 X 250 ml) a 10% hydrogensíranem sodným (1 X 250 ml). Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu a tak se získal tmavý olej. Olej byl zpracován methylenchloridem a podroben preparativní silikagelové chromatografií. Materiál byl vymýván gradientem směsi 10 až 25% ethylacetát : hexan v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo

29.57 g oleje. Tento materiál byl znovu podroben preparativní silikagelové chromatografií vymývajíce gradientem směsi 15 až 35% diethylether : hexan v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo

20.57 g pěny. Tento materiál byl znovu podroben preparativní silikagelové chromatografií vymývajíce gradientem směsi 10 až 30% aceton : hexan v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchán a koncentrován ve vakuu a tak se získalo 14,71 g pěny. Tento materiál obsahoval stopové nečistoty a byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 446. (M) .

^XH NMR (DMSOdg) δ 7,92 (s, 1H) , 7,73 (s, 2H) , 7,52 (s, 1H) , 7,19 (d, J=8,6Hz, 2H), 6,91 (d, J=8,6Hz, 2H), 4,23 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 2,78 (m, 4H), 1,42 (s, 18H).

B.

Příprava

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)• · • ·

- 113

4-(2-(4-(2-formylethyl)fenoxyethyl)oxazolu

Do ochlazeného roztoku sloučeniny z kroku A (32,9 mmolu, 14,68 g) v toluenu (105 ml) byl při teplotě -78 °C přidán 1,0 molární roztok diisobutylaluminumhydridu (42,7 mmolu,

42,7 ml) v průběhu sedmnáctiminutové periody. Reakční směs byla potom míchána při teplotě 22 °C po dobu 1 hodiny a reakce byla zastavena methanolem (4,1 ml). Suspenze byla ochlazena na teplotu 0 °C a zpracována nasyceným roztokem hydroxidu amonného (300 ml) . Po ukončení míchání po dobu

1,5 hodiny byla reakční směs zpracována 50% kyselinou sírovou do vytvoření dvoufázového roztoku. Směs byla potom zpracována ethylacetátem (250 ml) a fáze byly separovány. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (3 x 100 ml) . Kombinované organická fáze byly promývány solankou (2 x 200 ml) , sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu na olej. Olej byl podroben preparativní silikagelové chromatografií. Materiál byl vymýván gradientem směsi 0 až 10% methanol : toluen v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z podnázvu byly smíchány, koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 11,76 g oleje. Tento materiál byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 449 (M).

^XH NMR (DMSOdg) δ 9,70 (s, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,73 (s, 2H) ,

7,53	(s,	1H) ,	7,12 (d,	J=8,6Hz,	2H) ,	6,87 (d,	J=8,	6Hz,	2H) ,
4,20	(t,	J=6,	5Hz, 2H),	2,96 (t,	J=6,	5Hz, 2H),	2,75	(m,	4H) ,
1,42	(s,	18H)

C. Příprava hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(3-N-ethyl• · »

- 114 •· 0 00 00 0 0 0 · 0 ·

0 0 0 0 0 *

0000000 00 0

0 0 0 · ·0

N-methylaminopropyl)fenoxy)-ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena v zásadě jak je popsáno v Příkladu 11 s výjimkou použití sloučenina z kroku B a N-methylethylaminu. Materiál byl podroben preparativní chromatografii vymývajíce gradientem směsi 0 až 5% (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroform v průběhu periody třiceti minut. Zbývající frakce byly vymývány směsí 5% (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroform. Frakce obsahující požadovaný produkt byly smíchány, koncentrovány ve vakuu, vyjmut v chloroformu (100 ml) a promývány nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) a vodou (15 ml) následovanými vodou (25 ml) . Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a filtrována. Filtrát byl nasycen plynným chlorovodíkem a koncentrován ve vakuu a tak se získalo 1,61 g sloučeniny z názvu ve formě pěny.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 492 (M-HC1).

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 7,84 (s, 2H) , 7,51 (s, 1H) , 7,07 (d, J=8,6Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,6Hz, 2H), 5,51 (s, 1H), 4,25 (t, J=6,6Hz, 2H), 2,84-3,09 (m, 6H) , 2,67 (m, 5H) , 2,13-2,21 (m, 2H), 1,48 (s, 18H), 1,39 (t, J=7,3Hz, 3H).

Elementární analýza pro C3iH₄₅ClN₂O3 + 0,2 molu H₂O:

Vypočteno: C, 69,89; H, 8,58; N, 5,26.

Nalezeno: C, 69,88; H, 8,73; N, 5,32.

Příklad 17

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-methoxyfenyl)4-(2-(4-N-ethyl-N-methylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

A. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-methoxyfenyl)• ·

0 0 0 000 0 « 0 0

000 0 000 · 00 ·

0 000 0000000 00 0 - 115 - ···. ·· ·· · ·· ·.

4-(2-(4-formylfenoxy)ethyl)oxazolu

Roztok sloučeniny podle Příkladu ID (8,4 mmolu, 3,54 g) a methyljodidu (67,3 mmolu, 9,54 g) v tetrahydrofuranu (40 ml) a dimethylformamidu (4 ml) byl zpracován hydridem sodným (60% hmot., 16,8 mmolu, 0,67 g) . Po míchání po 31 hodiny při teplotě 22 °C byla reakční směs zpracována vodou (10 ml) a pH bylo upraveno na hodnotu 12,6 až 5,4 pomocí IN kyseliny chlorovodíkové. Dvoufázový roztok byl redukován v objemu odstraněním tetrahydrofuranu a potom byl přidán ethylacetát (100 ml) následovaný 10% vodným hydrogensíraném sodným (50 ml). Fáze byly separovány a organická fáze byla sušena nad síranem sodným a filtrována. Filtrát byl podroben preparativní silikagelové chromatografií, vymývajíce gradientem směsi 20 až 45% ethyl acetát : hexan v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z podnázvu byly smíchány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 3,57 g oleje. Materiál byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 435 (M).

XH NMR (CDC13) δ	9, 88	(s,	IH) ,	7,	90 (s, 2H),	7,82	(d,
J=8,8Hz, 2H), 7,53	(s,	IH) ,	7,02	(d,	J=8,8Hz, 2H),	4,36	(t,
J=6,5Hz, 2H), 3,70	(s,	3H) ,	3,11	(t,	J=6,5Hz, 2H),	1,46	(s,

18H) .

B. Příprava hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-methoxyfenyl)-4-(2-(4-N-ethyl-N-methylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena v zásadě jak je popsáno v Příkladu 11 s výjimkou použití sloučenina z kroku A.

9 • · • 9 * «9 « • 9 ·

116

9 ·

9 9 9

99999 9 9

Materiál byl podroben preparativní chromatografií vymývajíce gradientem směsi 0 až 10% (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroform v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány a koncentrovány ve vakuu na pěnu. Pěna byla zpracována chloroformem a potom nasycena plynným chlorovodíkem. Tento roztok byl koncentrován ve vakuu a tak se získalo 2,2 g sloučeniny z názvu ve formě pěny.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 478. (M-HC1).

^XH NMR (DMSOd₆) δ 10,46 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,83 (s, 2H), 7,51 (d, J=8,6Hz, 2H), 7,04 (dd, J=8,6, 2H), 4,09-4,31 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 2,92-3,11 (m, 4H), 2,57 (d, J=4,8Hz, 3H), 1,42 (s, 18H), 1,25 (t, J=7,2Hz, 3H).

Elementární analýza pro C30H43CIN2O3 + 0,2 molu H₂O:

Vypočteno: C, 69,46; H, 8,43; N, 5,40.

Nalezeno: C, 69,23; H, 8,47; N, 5,53.

Příklad 18

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-(4-dimethylaminobutyryl)fenyloxy)ethyl)oxazolu

A. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-(4-chlorbutyryl)fenyloxy)ethyl)oxazolu

Do míchaného roztoku sloučeniny podle Příkladu 1C (5,68 g, 17,92 mmolu) v tetrahydrofuranu (54 ml) byl přidán 4-chlor4'-hydroxybutyrofenon (3,56 g, 17,92 mmolu) a trifenylfosfin (5,16 g, 19,71 mmolu). Po ochlazení na teplotu -20 °C byl přidán roztok diethylazodikarboxylátu (3,1 ml, 19,71 mmolu) v tetrahydrofuranu (18 ml) po kapkách

- 117 v průběhu 15 minut. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu 5 hodiny, kdy byla zředěna diethyletherem a extrahována vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, odpařena silikagelu použitím získalo meziprodukt do sucha a chromatografován na gradientu hexan-aceton a tak se chlorketon (4,77 g, 53 %):

¹H NMR (CDC1₃) δ 7,95 (d, J=9Hz, 2H) , 7,85 (s, 2H) , 7,5 (s, IH), 6,95 (d, J=9Hz, 2H), 5,5 (s, IH) , 4,35 (t, J=7Hz, 2H),

3,7 (t, J=6Hz, 2H), 3,1 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 1,5 (s, 18H); FD MS 497 (M⁺) .

B. Příprava hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-(4-dimethylaminobutyryl)fenyloxy)ethyl)oxazolu

Do míchaného roztoku chlorketonu (5,09 g, 10,2 mmolu) v acetonu (51 ml) byl přidán jodid sodný (7,66 g, 51 mmolu). Reakční směs byla zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 28 hodin, odpařena do sucha a znovu rozpuštěna v methylenchloridu a vodě. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad síranem sodným a odpařen do sucha a tak se získalo meziprodukt jodoketon, který byl používán bez dalšího čištění. Jodoketon byl rozpuštěn v toluenu (30 ml), ochlazen na teplotu 0 °C a zpracován bezvodým dimethylaminem (0,79 ml, 12 mmolu). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 3 hodiny, potom ponechána ochladnout na teplotu okolí. Bílý precipitát byl filtrován a filtrát byl zředěn ethylacetátem a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva byla extrahována 0,lN thiosulfátem sodným a solankou, sušena nad

- 118 • fefe « • ·· • · « • fel • · · · · · ·· · ·· ·· fefefe · ♦ · · • fefefe · · · · • ······· fefe · • · · · · · · • fe · fefefefe síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu směsi methylenchlorid/methanol a tak se získala volná báze (1,82 g, 35%) . Volná báze byla rozpuštěna v methylenchloridu (50 ml), zpracována plynným chlorovodíkem a odpařena a tak se získal požadovaný produkt (1,87 g, 96 %) :

XH NMR (CDC13) δ 8,0	(s,	2H), 7,95 (d,	J=9Hz,	2H), 7,6 (s,
1H), 6,95 (d, J=9Hz,	2H)	, 5,8 (s, 1H),	4,4 (t	, J=7Hz, 2H),
3,3-3,1 (m, 6H), 2,8	(d,	J=4Hz, 6H), 2	,25 (m,	2H), 1,5 (s,

18H) ;

FDMS 506 (M⁺-HC1);

Elementární analýza pro C₃₁H43C1N₂O₄:

Vypočteno: C, 68,55; H, 7,98; N, 5,16.

Nalezeno: C, 68,36; H, 7,90; N, 5,34.

Příklad 19

Monohydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-(1-dimethylaminoethyl)fenyloxy)ethyl)oxazolu

A. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-acetylfenyloxy)ethyl)oxazolu

Do míchaného roztoku 10 g (31,5 mmolu) sloučeniny podle Příkladu 1C uvedeného výše v tetrahydrofuranu (95 ml) byl přidán 4-hydroxyacetofenon (4,29 g, 31,5 mmolu) a trifenylfosfin (9,09 g, 34,7 mmolu). Po ochlazení na teplotu -20 °C byl přidán roztok diethylazodikarboxylátu (5,5 ml, 34,7 mmolu) v tetrahydrofuranu (31 ml) po kapkách v průběhu 15 minut. Reakční směs byla ponechána zahřát se

- 119 • · · · ·· ·· ·· * • · · · · · · • ·· · · · · • · · · · · ···· • · · ♦ · · • · · · · · · · 0 na teplotu okolí a míchána po dobu 2,5 hodiny, kdy byla zředěna diethyletherem a extrahována vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu směsi toluen-ethylacetát a tak se získalo sloučeninu z podnázvu (8,5 g, 62%):

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,95 (d, J=9Hz, 2H) , 7,85 (s, 2H) , 7,5 (s, 1H), 6,95 (d, J=9Hz, 2H), 5,5 (s, 1H), 4,35 (t, J=7Hz, 2H), 3,1 (t, J=7Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,5 (s, 18H);

FDMS 435 (M⁺) .

B. Příprava hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-(1-dimethylaminoethyl)fenyloxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu IE uvedeného výše s použitím sloučenina z kroku A, 1,23 g (19,5 molu) kyanoborhydridu sodného a dimethylaminu (19,4 ml, 293 mmolu), zahřívajíce na teplotu 60 °C po dobu 24 hodiny. Organická vrstva byla chromatografována na silikagelu použitím gradientu směsi methylenchlorid/methanol a tak se získala volná báze, která byla rozpuštěn v methylenchloridu, zpracována plynným chlorovodíkem a odpařen a tak se získalo 8,31 g (80%) produktu z názvu.

¹H NMR (CDCI3) δ 11,6 (bs, 1H) , 8,05 (s, 2H) , 7,6 (s, 1H) , 7,45 (d, J=9Hz, 2H), 6,95 (d, J=9Hz, 2H) , 5,8 (s, 1H), 4,4 (t, J=7Hz, 2H) , 4,15 (m, 1H), 3,25 (t, J=7Hz, 2H), 2,7 (d, J=4Hz, 3H) , 2,55 (d, J=4Hz, 3H) , 1,85 (d, J=7Hz, 3H) , 1,5 (s, 18H);

FDMS 464 (M⁺-HC1);

• 44

120 « · * » · · » 4 4

4 4 4 4 • «449 • 4· 44

Elementární analýza pro C29H41CIN2O3 . H2O: Vypočteno: C, 67,10; H, 8,35; N, 5,40.

Nalezeno: C, 67,00; H, 8,04; N, 5,24.

Příklad 20

Hydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl-3-methylfenoxy)ethyl)oxazolu

A. Příprava 3-methyl-allyloxybenzenu m-kresol 10,4 ml (100 mmolu), 10,8 ml (125 mmolu) allyl bromidu a 16,56 g (120 mmolu) uhličitanu draselného bylo mícháno v 50 ml acetonu a zahříváno na teplotu zpětného toku, s mícháním, pod dusíkovou atmosférou, po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena, nerozpustné anorganické látky byly odfiltrovány a filtrát byl stripován a tak se získalo 14,0 g (95%) produktu z podnázvu, který byl používán bez dalšího čištění.

NMR (CDCI3) δ 2,33 (s, 3H) , 4,51-4,54 (m, 2H) , 5,26-5,45 (m, 2H), 6,00-6,13 (m, 1H), 6,72-6,78 (m, 2H), 7,17 (t, 1H, J=9Hz).

B. Příprava 4-allyloxy-2-methylbenzaldehydu

N-methylformanilid 19,4 ml (158 mmolu) byl ochlazen na teplotu 13 °C, kdy začal tuhnout. Oxychlorid fosforitý,

13,7 ml (147 mmolu), byl přidán s mícháním pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 25 minut teplota byla 45 °C a reakční směs začala znovu tuhnout. Sloučenina z kroku A, 14 • · · • · · • · · « • · ···· · • · · * ·

- 121 • · · · • ·· • * * • · · • ·· · ·· g (95 mmolu) byla přidána a směs byla míchána a zahřívána v 70 °C olejové lázni. Reakce se exothermicky zahřála na teplotu 95 °C. Míchání pokračovalo pod dusíkovou atmosférou po dobu 30 minut. Lázeň byl odstraněn a když teplota dosáhla 35 °C, směs byla rozpuštěna v chloroformu. Byl přidán led a vrstvy byly separovány a promývány jednou vodou, dvakrát nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, jednou znovu vodou a jednou solankou. Organická vrstva byla chromatografována na 450 ml oxidu křemičitého, vymývajíce chloroformem a tak se získalo 13,54 g (81%) produktu z podnázvu, který byl používán bez dalšího čištění.

NMR (CDC1₃) δ 2,64 (s, 3H) , 4,61 (m, 2H) , 5,30-5,49 (m, 2H), 6,00-6,12 (m, 1H) , 6, 74-6, 87 (m, 2H) , 7,73 (m, 1H) , 10, 11 (s, 1H) .

C. Příprava 2-methyl-4-hydroxybenzaldehyd

Sloučenina z kroku B, 13,54 g (76,9 mmolu), 1,72 g (7,69 mmolu) octanu paladnatého a 12,09 g (46,2 mmolu) trifenylfosfinu byly smíchány v 250 ml baňce. Byla přidána kyselina mravenčí, 3,2 ml (84,6 mmolu) a reakční směs byla vířena. Po uplynutí 15 sekund reakce začala pěnit, exothermicky se zahřála a vytvořila se guma, která byla rozpuštěna v ethylacetát, promývána jednou hydrogenuhličitanem sodným a jednou solankou. Organická vrstva byla chromatografována na 350 ml oxidu křemičitého, vymývajíce 20 %, potom 40% směsí ethylacetát/hexan. Frakce byly smíchány a produkt krystalizován ze směsi methylenchlorid/hexan a tak se získalo 3,61 g (35 %) produktu, který byl používán bez dalšího čištění.

NMR (CDCI3) δ 2,50 (s, 3H) , 6,70 (d, 1H, J=2Hz) , 6,78 (dd,

122 ·· toto ·» ♦ • ♦toto to to · • toto · to to to • ♦ ♦*· * ··· to ♦ · ··· • •to* ·· #· *

1H, J=2Hz, 9Hz), 7,75 (d, 1H, J=9Hz), 10,36 (s, 1H).

D. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-formyl-3-methylfenyloxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z podnázvu byla připravena z 8,0 sloučeniny podle Příkladu 1C v zásadě procedurou podle Příkladu 4A používajíce g (25,2 mmolu) v souladu s 3,61 g (26,5 mmolu) sloučeniny z trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu chromatografován na methylenchloridem. stripovány a tak g (25,2 (25,2 produkt kroku C, 6,62

3,97 ml

Surový oxidu křemičitém

Odpovídající frakce byly se získalo 5,05 g (46%) podnázvu, který byl používán bez dalšího čištění, mmolu) mmolu) byl vymývajíce sebrány a produktu z

NMR (CDC1₃) δ 1,48 (s, 18H) , 2,64 (s, 3H, J=5Hz) , 3,11 (t,

2H, J=5Hz), 4,35 (t, 2H, J=5Hz), 5,54 (s, 1H), 6,77 (d, 1H,

J=2Hz) , 6,86 (dd, 1H, J=2Hz, 9Hz) , 7,51 (s, 1H) , 7,74 (d,

1H, J=9Hz), 7,86 (s, 1H), 10,11 (s, 1H).

E. Příprava hydrátu hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl3-methylfenoxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena z 4,54 g (10,4 mmolu) sloučeniny z kroku D v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu IE uvedeného výše s použitím 8,9 ml (104 mmolu) methylethylaminu, 5,59 ml (104 mmolu) octové kyseliny a 693 mg (11 mmolu) kyanoborhydridu sodného. Taková reakce poskytla 1,89 g (35 %) produktu z názvu ve formě bílé pěny. FDMS - M⁺ 478;

9» 9·

9· 9* • * * • 0 9 • 0 «09

123 • 99 9 ··

Elementární	an	lalýza	pro (C3oH42N203	. HCI . 0,	75 H2O)	•
Vypočteno:		C, 68	,02; H, 8,48;	N, 5,35
Nalezeno:		C, 68	,16; H, 8,48;	N, 5,30
NMR (CDCI3)	δ	1,41 (	t, 3H, J=7Hz)	, 1,48 (s,	18H) ,	2,41 (s,
3H) , 2,65	(d,	2H,	J=5Hz) , 2,96	(m, 1H),	3,24	(m, 2H),
4,07-4,27 (	m,	3H) ,	5,84 (s, 1H)	, 6,80 (m,	2H) ,	7,63 (m,

2Η) , 8,07 (s, 2Η)

Příklad 21

Hemihydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(3-chlor-4-N-methylN-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

A. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(3-chlor-4-formylfenoxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z podnázvu byla připravena z 6,34 g (20 mmolu) sloučeniny podle Příkladu 1C v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu 4A používajíce 3,60 g (23 mmolu) 2-chlor-4-hydroxybenzaldehydu, 6,03 g (23 mmolu) trifenylfosfinu a 3,62 ml (23 mmolu) diethylazodikarboxylátu. Surový produkt byl chromatografován, vymývajíce methylenchloridem.

Odpovídající frakce byly sebrány a stripovány a tak se získalo 5,64 g (62%) produktu z podnázvu, který byl používán bez dalšího čištění.

NMR (CDC1₃) δ 1,48 (s, 18H), 3,09 (t, 2H, J=7Hz), 4,35 (t, 2H, J=7Hz), 5,52 (s, 1H) , 6,90 (dd, 1H, J=2Hz, 9Hz) , 6,97 (d, 1H, J=2Hz), 7,49 (s, 1H) , 7,84 (s, 2H) , 7,87 (d, 1H, J=9Hz), 10,32 (s, 1H)

B. Příprava hemihydrátu hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.0 0

0

- 124

00 * · · 0 • 0 · • 00 • 00 0 0 0 0 · · butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(3-chlor-4-N-methylN-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena z 4,58 g (10 mmolu) sloučeniny z kroku A v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu IE uvedeného výše s použitím 6,54 ml (100 mmolu) methylethylaminu, 5,75 ml (100 mmolu) octové kyseliny a 661 mg (10,5 mmolu) kyanoborhydridu sodného. Taková reakce poskytla 1,24 g (23%) produktu z názvu ve formě bílé pěny.

FDMS - M⁺ 498;

Elementární analýza pro (C29H39N2O3CI . HCI . 0,5 H₂O) : Vypočteno: C, 63,96; H, 7,59; N, 5,14

Nalezeno: C, 63,83; H, 7,83; N, 5,10

NMR (CDCI3) δ 1,47 (s, 21H) , 2,65 (d, 3H, J=5Hz) , 2,99 (m,

1H), 3,13 (t, 2H, J=7Hz), 3,23 (m, 1H), 4,20-4,40 (m, 4H) , 5,62 (s, 1H) , 6,94 (d, 1H, J=9Hz) , 6,98 (s, 1H) , 7,53 (s,

1H), 7,91 (s, 2H), 8,05 (d, 1H, J=9Hz).

Příklad 22

Hemihydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(3-hydroxy-4-N-methylN-ethylaminomethylfenoxylethyl)oxazolu

A, Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(3-hydroxy-4-formylfenoxylethyl)oxazolu

Sloučenina z podnázvu byla připravena z 12,68 g (40 mmolu) sloučeniny podle Příkladu ÍC v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu 4A uvedeného výše s použitím 6,35 g (46 mmolu) 2,4-dihydroxybenzaldehydu, 12,05 g (46 mmolu)

125 • 000 • 0 000 ♦· 0· 00 000 ·»»·

0 0 0 0 0 · 0 · • 000 00 00000 00 0

0» 0 0000

00 · 0» · · trifenylfosf inu a 7,24 ml (46 mmolu) diethylazodikarboxylátu. Surový produkt byl chromatografován na oxidu křemičitém, vymývajíce methylenchloridem. Odpovídající frakce byly smíchán a bylo stripováno rozpouštědlo a tak se získalo 9,2 g (53%) produktu z podnázvu, který byl používán bez dalšího čištění.

NMR	(CDCI3) δ 1,49	(s,	18H), 3,	09 (t, 2H, J=5Hz)	, 4,33 (t,
2H,	J=5Hz) , 5,51	(s,	1H) , 6,47	(d, 1H, J=2Hz) ,	6,55 (dd,
1H,	J=2Hz, 9Hz),	7,42	(d, 1H,	J=9Hz) , 7,50 (s,	1H), 7,84
(s,	2H), 9,71 (s,	1H) ,	11,47 (s,	, 1H) .

B. Příprava hemihydrátu hydrochloridu 2-(3, 5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(3-hydroxy-4-N-methylN-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena z 3,18 g (7,28 mmolu) sloučeniny z kroku A v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu IE uvedeného výše s použitím 4,76 ml (72,8 mmolu) methylethylaminu, 4,16 ml (72,8 mmolu) octové kyseliny a 481 mg (7,64 mmolu) kyanoborhydridu sodného a reakce byla ponechána probíhat po dobu 2 dny. Taková reakce poskytla 1,23 g (33%) produktu z názvu ve formě bílé pěny.

FDMS - M⁺ 480;

Elementární analýza pro (C29H40N2O4 . HC1 . 0,5 H₂O)

Vypočteno: C, 66,21; H, 8,05; N, 5,32

Nalezeno: C, 66,01; H, 8,49; N, 5,09

NMR (CDCI3) δ 1,41 (t, 3H, J=7Hz), 1,48 (s, 18H), 2,65 (d, 2H, J=5Hz), 2,96 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 4,07-4,27 (m, 3H) , 6,01 (s, 1H), 6,36 (d, 1H, J=9Hz) , 6,94 (d, 1H, J=2Hz) ,

7,26 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,13 (s, 2H), 10,75 (bs, 1H)

126 ·♦··

Příklad 23

Hydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl-3,5-dimethylfenyloxy)ethyloxazolu

A. Příprava 3, 5-dimethyl-allyloxybenzenu

3.5- dimethylfenol, 12,2 g (100 mmolu), 10,8 ml (125 mmolu) allylbromidu a 16,56 g (120 mmolu) uhličitanu draselného byly rozpuštěny a potom zahřívány na teplotu zpětného toku v 50 ml acetonu, s mícháním, pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Reakční směs byla ochlazena nerozpustné anorganické látky byly odfiltrovány a stripovány a tak se získalo 16,2 g (100%) produktu z podnázvu, který byl používán bez dalšího čištění.

NMR (CDC1₃) δ 2,29 (s, 6H) , 4,50 (m, 2H) , 5,25-5,44 (M, 2H), 5,99-6,12 (m, 1H), 6,56 (s, 2H), 6,60 (s, 1H)

B. Příprava 4-allyloxy-2,6-dimethyl-benzaldehydu

N-methylformanilid, 20,5 ml (166 mmolu), byl ochlazen na teplotu 13°, kdy začal tuhnout. Oxychlorid fosforitý, 14,4 ml (155 mmolu), byl přidán s mícháním pod dusíkovou atmosférou. Po uplynutí 25 minut teplota byla 45°.

3.5- Dimethyl-allyloxybenzen, 16,2 g (100 mmolu), připraven výše popsaným způsobem, byl přidán s mícháním a zahříván v 70 °C olejové lázni. Reakční směs se exothermicky zahřála na teplotu 93 °C a byla míchána pod dusíkovou atmosférou po dobu 30 minut. Lázeň byla odstraněna a když teplota dosáhla

ΦΦ

Φ · Φ

Φ Φ Φ

Φ Φ Φ

Φ « ·

Φ Φ

127

ΦΦ «· φ* φ φ φ · • φφ • · · φ φφφ •ΦΦΦ ·· *

Φ Φ Φ • ΦΦΦ

Φ ΦΦΦΦΦ Φ Φ ·

Φ

35°, produkt byl rozpuštěn v chloroformu. Byl přidán led, vrstvy byly separovány a promývány jednou vodou, dvakrát hydrogenuhličitanem sodným, jednou vodou a jednou solankou. Produkt byl chromatografován přes 500 ml oxidu křemičitého,

vymývajíce chloroformem	a tak se	získalo	9,67 g (51%)
produktu z podnázvu,	který byl	používán	bez dalšího
čištění.
NMR (CDCI3) , δ 2,60 (s,	6H), 4,59	(m, 2H) ,	5,29-5,45 (m,
2H), 6,01-6,11 (m, IH),	6,60 (s, 2H)	, 10,47 (	s, IH).

C. Příprava 2,6-dimethyl-4-hydroxy-benzaldehydu

4-Allyloxy-2,6-dimethyl-benzaldehyd, 9,67 g (50,9 mmolu), 1,14 g (5,09 mmolu) octanu paladnatého a 8,00 g (30,5 mmolu) trifenylfosfinu bylo mícháno v baňce. Byla přidána kyselina mravenčí, 2,11 ml (56 mmolu) a směs byla vířena v 80° olejové lázni. Během 15 sekund se reakce exothermicky zahřála a stala se velmi tmavou. Guma byla rozpuštěna v ethylacetátu, promývána jednou v hydrogenuhličitanu sodném, jednou ve vodě a jednou solankou a potom chromatografována na 350 ml oxidu křemičitého, používajíce 20%, potom 40% směs ethylacetát/hexan. Frakce byly sebrány a krystalizovány ze směsi methylenchlorid/hexan a tak se získalo 3,90 g (51%) produktu z podnázvu, který byl používán bez dalšího čištění.

NMR (CDC1₃) δ 2,64 (s, 6H) , 6,74 (s, 2H) , 7,26 (bs, IH) , 10,09 (s, IH).

D. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-formyl-3,5-dimethylfenyloxylethyl)oxazolu

- 12Í ···· ··

I ·· · ·· ·· • · · · · * · «

I « · · · · · · 1 • · · «*·»··· · · I « · · · · · » · ·· ♦ ·· ♦·

Sloučenina z názvu byla připravena z 7,85 g (24,8 mmolu) sloučeniny podle Příkladu 1C v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu 4A uvedeného výše s použitím 3,9 g (26 mmolu) 2,6-dimethyl-4-hydroxybenzaldehydu, 6,49 g (24,8 mmolu) trifenylfosfinu a 3,90 ml (24,8 mmolu) diethylazodikarboxylátu. Reakční směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. Byl přidán peroxid vodíku, 1,38 ml 30%, a reakční směs byla míchána po dobu dodatečných 30 minut, stripována, methylenchloridu a umístěna v

Diethoxykarbonylhydrazin byl potom odfiltrován byl chromatografován, vymývajíce methylenchloridem. Odpovídající frakce byly sebrány a stripovány a tak se získalo 6,73 g (60%) produktu z podnázvu, který byl používán bez dalšího čištění.

NMR (CDC1₃) δ 1,48 (s, 18H), 2,59 (s, 6H) , 3,12 (t, 2H, J=9Hz), 4,34 (t, 2H, J=9Hz) , 5,58 (s, 1H),6,61 (s, 2H) ,

7,52 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 10,47 (s, 1H) .

rozpuštěna mrazicím v 40 ml zařízení. a filtrát

E. Příprava monohydrátu hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-methylaminomethyl3,5-dimethylfenyloxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu 1E uvedeného výše s použitím 5,02 g (11,2 mmolu) 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-formyl-3,5-dimethylfenyloxy)ethyl)oxazolu, 9,59 ml (112 mmolu) methylethylaminu, 6,40 ml (112 mmolu) octové kyseliny a 741 mg (11,76 mmolu) kyanoborhydridu sodného. Byl přidán ethylacetát a směs byla promývána jednou vodou, jednou nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, dvakrát vodou

129 • ·« · · · · · » · · < ··*· · ··· · · · ····

999494 9 9 * ·* · * a jednou solankou. Směs byla sušena, stripována od organických látek a chromatografována, vymývajíce směsí methylenchlorid/methanol 92:8. Frakce byly sebrány, stripovány od organických látek a rozpuštěny ve směsi methylenchlorid/isopropylether. Plynný chlorovodík byl probubláván roztokem a směs byla koncentrována a rozetřena s isopropyletherem a tak se získalo 4,47 g (69%) bílé pěny. FDMS - M⁺ 492;

Elementární analýza pro C31H44N2O3 . HCl . H₂0

Vypočteno: C, 68,05; H, 8,66; N, 5,12

Nalezeno: C, 68,06; H, 8,84; N, 4,77

NMR	(cdci3:	) δ	1,49	(s, 18H) , 1,55	(t, 3H,	5Hz) ,	2,48	(s,
6H) ,	3,23	(m,	2H) ,	3,36	(m,t, 2H,	d=5Hz),	3,98	(m,	IH) ,
4,30	-4,40	(ra,	3H) ,	6, 05	(s, IH),	6,66 (s,	2H) ,	7,73	(s,
IH) ,	8,22	(s,	2H) ,	11,20	(bs, IH).

Příklad 24

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl2-chlorfenyloxy)ethyl)oxazolu

A. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-formyl-2-chlorfenyloxylethyl)oxazolu

Sloučenina z podnázvu byla připravena z 3,17 g (10 mmolu) sloučeniny podle Příkladu 1C, 1,72 g (11 mmolu) 3-chlor4-hydroxy-benzaldehydu, 2,62 g (10 mmolu) trifenylfosfinu a 1,57 ml (10 mmolu) diethylazodikarboxylátu v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu 4A uvedeného výše. Reakční směs byla chromatografována, vymývajíce směsí 4% «4 44

4 4 4

130 * · · ♦ ··

4 4 » 4 4 4

444 4 44 4 • 4444444 44 4

4 4 4 4 4 4 >4 4 44 44 methanol/methylenchlorid. Odpovídající frakce byly sebrány a stripovány a tak se získalo 3,51 g (77%) produktu, který byl používán bez dalšího čištění.

NMR	(CDC13)	δ 1,48	(s, 18H), 3,17	(t,	2H,	J=7Hz), 4,42	(t,
2H,	J=7Hz)	, 5,51	(s, 1H), 7,08	(d,	1H,	J=9Hz), 7,61	(s,
1H) ,	7,75	(dd, 1H,	J=2Hz, 9Hz), 7	,84	(s,	2H) , 7,90 (d,	1H,

J=2Hz), 9,84 (s, 1H).

B. Příprava hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl2-chlorfenyloxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena z 1,75 g sloučeniny z kroku A v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu 9, používajíce 0,66 ml (7,7 mmolu) methylethylaminu, 2,28 ml (7,7 mmolu) isopropoxidu titaničitého a 220 mg (5,74 mmolu) borhydridu sodného pouze s tou výjimkou, že redukce byla míchána po dobu 18 hodin. Byla přidána amonium (6,3 ml, 2N) a tak se získalo hustou suspenzi. Methylenchlorid a křemelina byly přidán a suspenze byla filtrována přes Filtrát byla promývána jednou solankou, sušena a látky byly stripovány a chromatografovány, směsí methy1enchlorid/methano1/koncentrované křemelinu. organické vymýváj íce amonium 90:5:0,5. Frakce byly sebrány, stripovány od rozpouštědla a rozpuštěny ve směsi v methylenchlorid/ isopropylether. Plynný chlorovodík byl probubláván a materiál byl koncentrován a rozetřen s isopropyletherem a tak se získalo 1,21 g (59%) bílé pěny.

FDMS - M⁺ 498;

Elementární analýza pro C29H₃9N2O₃C1 . HCI

Vypočteno: C, 65,04; H, 7,53; N, 5,23

99

11 1

11 1

11 9

9 9 9

131

1 9 9 9 9

91 1 9

9 9 9 1 1

1 9 9 9 1

1111 99 11 9 • · 9999

Nalezeno: C, 65,30; H, 7,72; N, 5,22

NMR (CDC1₃) δ 1,48 (m, 21H), 2,63 (d, 3H, J=5Hz), 2,88-2,92 (m, 1H) , 3,15 (m, 3H, J=5Hz), 3,97-4,16 (m, 2H) , 4,34 (t, 2H, J=5Hz), 5,53 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J=9Hz), 7,48 (d, 1H, J=2Hz), 7,60 (s, 1H) , 7,65 (dd, 1H, J=2Hz, 9Hz) , 7,85 (s,

1H) .

Příklad 25

Hemihydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl1-naftyloxy)ethyl)oxazolu

A. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-formyl-l-naftyloxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z podnázvu byla připravena z 7,925 g (25 mmolu) sloučeniny podle Příkladu 1C zásadě souladu procedurou podle Příkladu 4A používajíce 4,95 g mmolu) 4-hydroxy-l-naftaldehydu, 7,53 g trifenylfosfinu a 4,52 ml diethylazodikarboxylátu. Surový chromatografován methylenchloridem.

byly sebrány a stripovány a tak se získalo 4,08 g produktu, který byl používán bez dalšího čištění.

(28,75 (28,75 produkt Odpovídaj ící (28,75 mmolu) mmolu) byl frakce (35%)

NMR (CDCI3) δ 1,48 (s, 18H), 3,26 (t, 2H, J=6Hz), 4,57 (t, 2H, J=6Hz), 5,51 (s, 1H) , 6,97 (d, 1H, J=9Hz), 7,56 (m, 2H), 7,69 (t, 1H, J=9Hz), 7,85 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H, J=9Hz), 8,33 (d, 1H, J=9Hz), 9,30 (d, 1H, J=9Hz), 10,20 (s,

132

• 0 ·· * · » · · · * • · « · • · * · « · * • ···· · · • · ·

B. Příprava hemihydrátu hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl1-naftyloxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena z 3,41 g (7,24 mmolu) sloučeniny z kroku A v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu IE uvedeného výše s použitím 4,74 ml (72,4 mmolu) methylethylaminu, 4,14 ml (12,4 mmolu) octové kyseliny a 480 mg (7,6 mmolu) kyanoborhydridu sodného. Surový produkt byl chromatografován vymývajíce gradientem směsi methylenchlorid/methanol/1% koncentrované amonium 100:0:00 až 90:10:1 v průběhu 10 minut. Surový produkt byl rozpuštěn ve směsi methylenchlorid/isopropylether, zpracován plynným chlorovodíkem a výsledný olej byl rozetřen s isopropyletherem a tak se získalo 1,84 g (46%) bílé pěny. FDMS - M⁺ 514;

Elementární analýza pro C33H42N2O3 . HCI . 0,5 H₂O

Vypočteno: C, 70,76; H, 7,92; N, 5,00

Nalezeno: C, 70,52; H, 8,22; N, 4,72

NMR (CDCI3) δ 1,13 (t, 3H, J=6Hz), 1,49 (s, 18H), 2,65 (d, 2H, J=5Hz), 2,96 (m, 1H) , 3,24 (m, 1H) , 3,58 (m, 2H) ,

Příklad 26

Hydrochlorid 2- (3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl) 4-(2-(4-(morfolin-4-yl-methyl)fenyloxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena ze sloučenina podle

133 ·· ·· ·· · ·· ·· * · · to ··· · to · · ··· ···· · · · · • · ·«· · ···· to· ·· · • to·* • · « • to ·· ··

Příkladu ID (4,21 g, 10 mmolu) v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu IE používajíce morfolin (8,72 ml, 100 mmolu) a kyanoborhydrid sodný (0,63 g, 10 mmolu).

odpařen a residuum bylo rozpuštěno v a nasyceném hydrogenuhličitanu sodném.

Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu hexan-isopropanol a tak se získala volná

Methanol byl ethylacetátu báze (3,68

75%'

Volná báze byla rozpuštěna methylenchloridu, zpracována plynným chlorovodíkem a odpařena a tak se získal požadovaný produkt (3,68 g, 93%).

NMR (CDC1₃) Ó 10,95 (bs, 1H) , 7,9 (s, 2H) , 7,6 (s, 1H) ,

7,5 (d, J=9Hz, 2H) , 6,95 (d, J=9Hz, 2H) , 5,5 (s, 1H) , 4,25 (m, 4H) , 4,1 (d, J=5Hz, 2H), 3,9 (dd, J=10, 3Hz, 2H), 3,25 (d, J=10Hz, 2H) , 3,05 (t, J=7Hz, 2H), 2,9 (m, 2H), 1,5 (s, 18H) ;

FDMS 4 92 (M⁺-HC1) ;

Elementární analýza pro C30H41CIN2O4:

Vypočteno: C, 68,10; H, 7,81; N, 5,29.

Nalezeno: C, 67,93; H, 7,73; N, 5,17.

Příklad 27

Dihydrochlorid 2- (3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-(4-methylpiperazin-l-yl-methyl)fenyloxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina sloučeniny z názvu byla připravena z 5,05 g (12 mmolu) podle Příkladu ID v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu IE uvedeného výše s použitím N-methylpiperazinu (13,3 ml, 120 mmolu) a kyanoborhydridu sodného (0,75 g, 12 mmolu). Methanol byl odpařen a residuum

134 bylo rozpuštěno v ethylacetátu a nasyceném hydrogenuhličitanu sodném. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu směsi methylenchlorid/methanol a tak se získala volná báze (4,53 g, 75%) . Volná báze byla rozpuštěna v methylenchloridu, zpracována plynným chlorovodíkem a odpařena a tak se získal požadovaný produkt (4,53 g, 87%). ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,95 (s, 2H) , 7,55 (d, J=9Hz, 2H) , 7,5 (s, IH) , 6,95 (d, J=9Hz, 2H) , 5,5 (s, IH), 4,3 (t, J=7Hz, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,75 (m, 2H) , 3,45 (m, 4H) , 3,05 (t, J=7Hz, 2H), 2,9 (s, 3H), 1,5 (s, 18H);

FDMS 505 (M⁺-HC1);

Elementární analýza pro C3iH₄₅Cl₂N3O3:

Vypočteno: C, 64,35; H, 7,84; N, 7,26.

Nalezeno: C, 64,07; H, 7,67; N, 7,32.

Příklad 28 hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-buty1-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-(4-acetylpiperazin-l-y1-methyl)fenyloxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena ze sloučeniny podle Příkladu ID (4,21 g, 10 mmolu) v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu IE používajíce N-acetylpiperazin (12,82 g, 100 mmolu) a kyanoborhydrid sodný (0,63 g, 10 mmolu). Methanol byl odpařen a residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a nasyceném hydrogenuhličitanu sodném. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu

- 135 použitím gradientu směsi methylenchlorid/methanol a tak se získala volná báze (3,96 g, 74%). Volná báze byla rozpuštěna v methylenchloridu, zpracována plynným chlorovodíkem a odpařena a tak se získal požadovaný produkt (3,94 g, 93%) .

⁴H NMR (CDC1₃) δ 10,8 (bs, 1H) , 7,95 (s, 2H) , 7,55 (d, J=9Hz, 2H) , 7,5 (s, 1H), 6,95 (d, J=9Hz, 2H) , 5,6 (s, 1H),

4,7	(d,	J=13Hz,	1H) , 4,35 (t, J=7Hz, 2H) , 4,15 (m,	2H) ,
3,85	(d,	J=13Hz,	1H), 3,45 (m, 4H) , 3,15 (t, J=7Hz,	2H) ,
2,65	(m,	2H), 2,1	(s, 3H), 1,5 (s, 18H);
FDMS	533	(M+-HC1)	r

Elementární analýza pro C₃₂H44C1N₃O4 . 1,2 H₂O: Vypočteno: C, 64,95; H, 7,90; N, 7,10,

Nalezeno: C, 64,67; H, 7,51; N, 6,97.

Příklad 29

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-thiomorfolinylmethylfenoxy)ethyl)oxazol

Produkt z názvu byl připraven ze sloučeniny podle příkladu ID v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu 11, s výjimkou použití thiomorfolinu a provádění reakce při teplotě okolí. Materiál byl vymýván gradientem 0 až 3% (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroform v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující požadovaný produkt byly koncentrovány ve vakuu na olej. Olej byl zpracován chloroformem a nasycen plynným chlorovodíkem. Tento roztok byl koncentrován ve vakuu a tak se získalo 3,64 g sloučeniny z názvu. 1,50 g tohoto materiál bylo vyjmuto do roztoku tetrahydrofuranem (20 ml), roztok byl svařen na • 0

- 136

00 000 00 0000 000 0 · 0 · 000 0 000 0 0 0 · 0 0 000 0000000 00 0 • 00000 00 0 00 >0 přibližně 10 ml, byl přidán další tetrahydrofuran (20 ml) a krystaly byly shromážděny filtrací. Krystaly byly sušeny ve vakuové peci přes noc při teplotě 60 °C a tak se získalo 1,27 g sloučeniny z názvu .

Hmotové spektrum(FDMS) : m/z 508 (M-HC1).

XH NMR (	CDC13) δ	8,24	(s,	2H) , 7,71 (s, 1H) ,	7,53	(d,
J=8,6Hz, 2H) , 6,96	(d,	J=8,	6Hz, 2H),	6, 07	(s, 1H),	4,46	(t,
J=5,7Hz, 2H) , 4,08	(t,	J=5,	7Hz, 2H),	3, 66	(m, 4H),	3,39	(t,
J=5,7Hz, 2H) , 2,87	(m,	2H) ,	2,58 (m,	2H) ,	1,50 (s,	18H) .
Elementární analýz	a pro	C30H41CIN2O3S:
Vypočteno	: C,	66, 09	; h,	7,58; Ν,	5,14 .
Nalezeno:	c,	66, 36	; h,	7,82; N,	4,85.

Příklad 30

Dihydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-(piperazin-l-ylmethyl)fenoxy)ethyl)oxazolu

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4- (2-(4-(4-acetylpiperazin-l-ylmethyl)fenoxy)ethyl)oxazolu, připravený jak je popsáno v Příkladu 28 uvedeném výše (0,97 g, 1,82 mmolu), byl rozpuštěn v 4N kyselině chlorovodíkové a míchán po dobu 1,5 hodiny při teplotě 80 °C. Reakční směs byla potom zředěna ethylacetátem a neutralizována nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad síranem sodným, odpařen do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu směsi methylenchlorid/ methanol/ hydroxid amonný a tak se získalo volnou bázi (0,67 g, 75%). Volná báze (1,29 g,

- 137

2,62 mmolu) byla rozpuštěna v methylenchloridu, zpracována plynným chlorovodíkem a odpařena a tak se získal požadovaný produkt (1,35 g, 91%) .

NMR (CDC1₃) δ 10,15 (bs, 1H) , 9,95 (bs, 1H) , 7,95 (s,

2H), 7,55 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 5,7 (s, 1H), 4,4 (bs, 2H), 4,25 (bs, 2H), 4,0-3,8 (m, 8H), 3,1 (bs, 2H), 1,5 (s, 18H); FD MS 491 (M⁺-HC1);

Elementární analýza pro C3oH₄₃Cl2N₃03 . 1,4 H₂O:

Vypočteno: C, 61,09; H, 7,83; N, 7,12.

Nalezeno: C, 60,71; H, 7,43; N, 7,02.

Příklad 31

Monohydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-(imidazol-l-yl-methyl)fenoxy)ethyl)oxazolu

A. Příprava N-p-methoxybenzylimidazolu

Do míchaného roztoku imidazolu (25,53 g, 375 mmolu) v acetonitrilu (625 ml) byl přidán p-methoxybenzylchlorid (16,95 ml, 125 mmolu). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin, odpařena do sucha a znovu rozpuštěna v methylenchloridu a nasyceném hydrogenuhličitanu sodném. Organická vrstva byla extrahována dvakrát vodou. Standardní acidobázické zpracování poskytlo N-p-methoxybenzylimidazol (16,3 g, 69%), který byl používán bez dalšího čištění:

⁴H NMR (CDCI3) δ 7,5 (bs, 1H) , 7,1 (m, 3H) , 6,9 (m, 3H) ,

5,0 (s, 2H), 3,8 (s, 3H).

• · • ·

- 138 ··· · · · ···« ··· · · · · · · · · • · · · «······ ·· · ·· ··· · · · · • · · ·· · · · · ·

B. Příprava N-p-hydroxybenzylimidazol

Do míchaného roztoku sloučeniny z kroku A (16,3 g, 86,1 mmolu) v methylenchloridu (860 ml) ochlazeném na teplotu 5 °C byl přidán bromid boritý (32,6 ml, 344,4 mmolu) po kapkách v průběhu 15 minut. Po uplynutí 2 hodiny při teplotě 5 °C byla reakce zastavena methanolem po kapkách, odpařena do sucha a znovu rozpuštěna v methanolu, vodě a methylenchloridu. pH bylo upraveno na 8,4 pomocí hydroxidu sodného. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena do sucha a tak se získalo N-phydroxybenzylimidazol (13,6 g, 91%), který byl používán bez dalšího čištění:

NMR (DMSOdg) δ 9,5 (bs, 1H) , 7,7 (bs, 1H) , 7,1 (m, 3H) ,

6,9 (bs, 1H), 6,75 (d, J=9Hz, 2H), 5,05 (s, 2H);

FD MS 174 (M⁺) .

C. Příprava monohydrátu hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-(imidazol-l-ylmethyl)fenoxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 1C (24,75 g, 78,1 mmolu) v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu 4A používajíce sloučenina z kroku B, (13,6 g, 78,1 mmolu), a trifenylfosfin (22,5 g, 85,9 mmolu). Filtrát byl extrahován vodou a solankou a organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha, chromatografována na silikagelu použitím gradientu směsi methylenchlorid-isopropanol a rozetřena s horkým diethyletherem a tak se získala volná báze (2,51 g, 7%). Volná báze byla rozpuštěna v methylenchloridu (65 ml), • · • · • · · · · · 0 ·

00 0 0 · · 0 • · · · · · ···· · · 0 0 · _ Ί Q Q _ · ·· ·· · ····

-L -9 4 ······ ·· · · · · ·

zpracována plynným chlorovodíkem a odpařena a tak se získal
požadovaný produkt (2,63	g, 97%);
ΧΗ NMR (CDC13) δ 9,5 (s,	1H) , 8,0 (s, 2H), 7,6	(s, 1H),	7,3
(m, 3H), 7,1 (s, 1H), 6,	95 (d, J=9Hz, 2H), 5,8	(s, 1H),	5,4
(s, 2H) , 4,35 (t, J=7Hz	, 2H), 3,2 (d, J=7Hz,	2H), 1,5	(s,
18H) ;
FDMS 473 (M+-HC1) ;
Elementární analýza pro	C29H36C1N3O3 . H2O;
Vypočteno: C, 65,96;	H, 7,25; N, 7,96.
Nalezeno: C, 65,75;	H, 7,07; N, 8,09.

Příklad 32

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ylmethyl)fenoxy)ethyloxazolu

A. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-kyanomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

Do suspenze sloučeniny podle Příkladu 1C, 4-hydroxybenzyl kyanidu, trifenylfosfinu a 0,7 M (mmol alkoholu/ml tetrahydrofuranu) reakčního roztoku byl přidán diethylazodikarboxylát. Po míchání při teplotě 24 °C po dobu přibližně 24 hodin byla reakční směs koncentrována ve vakuu na hnědý olej. Materiál byl zpracován chloroformem (30 ml), rozetřen a nerozpustné látky byly filtrovány a promývány chloroformem (20 ml). Filtrát byl koncentrován ve vakuu na olej, zpracován toluenem a podroben preparativní chromatografii. Materiál byl vymýván gradientem směsi 0 až 10% methanol/toluen v průběhu periody třiceti minut. Frakce • 4

- 140 ♦· ·♦ · ··

4 4 4 4 4 4 · · · ·

44 4 4 4 4 4 4 4 ·

444 4 4444 44 44 4

44 44 4 4444

444444 44 4 44 44 obsahující požadovaný produkt byly koncentrovány ve vakuu a

tak se získalo 12,18 g	(88%)	sloučen	iny z podnázvu.
Hmotové spektrum(FDMS)	: m/ z	432 (M)	•
TH NMR (DMSOd6) δ 7,91	(s,	1H), 7,	72 (s, 2H) , 7,52	(bs,
1H), 7,25 (d, J=8,6Hz,	2H) ,	6,98 (d,	J=8,6Hz, 2H), 4,24	(t,
J=6,5Hz, 2H), 3,93 (s,	2H) ,	2,97 (t,	J=6,5Hz, 2H) , 1,41	(s,
18H) .
Elementární analýza pro	C27H3	2N2O3:
Vypočteno: C, 74,97	; h,	7,46; N,	6,48.
Nalezeno: C, 75,17	; h,	7,41; N,	6,21.

B. Příprava hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4,5-dihydro-lH-imidazol2-ylmethyl)fenoxy)ethyloxazolu

Do roztoku sloučeniny z kroku A (24 mmolu, 10,39 g) v ethanolu (2 ml) a diethyletheru (50 ml) při teplotě -10 °C byl probubláván plynný chlorovodík v průběhu periody třiceti minut. Reakce byl udržována při teplotě 0 °C. Po uplynutí čtyř dnů byl supernatant byl odstraněn usazením a potom byly přidány absolutní ethanol (50 ml) a diethylether (50 ml) . Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a potom plynný chlorovodík byl ponechán procházet roztokem po dobu přibližně čtyři hodiny. Po míchání při teplotě 0 °C po dobu čtyři hodiny byla reakční směs koncentrována ve vakuu na pěnu. Potom pěna byla vyjmuta do absolutního ethanolu (50 ml) a potom zpracována ethylendiaminem (48 mmolu, 2,88 g) . Výsledná suspenze byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu přibližně 32 hodin, filtrována horká a nerozpustné látky byly promývány ethanolem (20 ml). Filtrát byl koncentrován ve vakuu na olej. Olej byl zpracován

141 ·· 00 • · · 0 0 ·

00 0 0 • · 0 0 0 0

0 0 · 0 0

0000 00 00 0

0 0 · 0 0 0 • 0 chloroformem (100 ml) a promýván nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 X 50 ml) a solankou (1 X 50 ml). Organické látky byly sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 8,38 g pěny. Materiál byl vyjmut do chloroformu a chromatografován. Materiál byl vymýván gradientem směsi 10% (1% hydroxid amonný/methanol) : chloroform v průběhu periody třiceti minut. Zbylá část materiálu byla vymývána směsí 10% (1% hydroxid amonný/methanol) : chloroform. Frakce obsahující požadovaný produkt byly koncentrovány ve vakuu na pěnu. Materiál byl vyjmut do methylenchloridu (100 ml) a promýván nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 X 50 ml) a (1 X 50 ml). Organické látky byly sušeny nad síranem sodným, filtrovány a potom plynný chlorovodík byl ponechán procházet roztokem. Tento roztok byl koncentrován ve vakuu a tak se získala pěna. Část pěny (1,26 g) byla zpracována methylenchloridem (20 ml) a isopropyletherem (10 ml) a potom svařena na přibližně 20 ml celkový objem. Kalný roztok byl ochlazen při teplotě -10 °C po dobu přibližně jedné hodiny potom dekantován. Zbývající olej byl koncentrován ve vakuu a tak se získalo 1,08 g pěny.

Hmotové spektrum(FDMS) : m/z 476 (M⁺l).

XH NMR (CDC13	) δ 7,85	(s,	2H), 7,	55 (s, IH), 7,47	(d,
J=8,5Hz, 2H),	6,78 (d,	J=8,	5Hz, 2H),	5,59 (s, IH), 4,19	(t,
J=6,4Hz, 2H),	3,96 (s,	2H) ,	3,80 (s,	4H), 3,04 (t, J=6,	4Hz,
2H), 1,46 (s,	18H) .
Elementární analýza pro	C29H38ClN303oC(	5H14O:
Vypočteno:	C, 74,97	; H,	7,46; N,	6,48.
Nalezeno:	C, 75,17	; H,	7,41; N,	6,21.

Příklad 33

142

00 00

00 β-[2-[(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-oxazolyl]ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin hydrochlorid

A. Příprava N-terc.-butoxykarbonyl-6-hydroxy1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Suspenze oxalátu 6-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu methanolu byla (0,17 molu, 40,04 g) v tetrahydrofuranu (420 ml] (150 ml) a zpracována diisopropylethylaminem (0,38 molu, 48,50 g) potom roztokem di-terc.-butyl-dikarbonátu (0,13 molu, 27,30 g) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po míchání při teplotě okolí po dobu přibližně 4 hodiny byl materiál zpracován methylenchloridem (500 ml) , solankou (250 ml) a 10% vodným síranem sodným (250 ml). Fáze byly separovány, organická fáze byla promývána 10% vodným síranem sodným (3 X 250 ml), solankou (1 X 250 ml) a potom sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu na pevnou látku. Materiál byl zpracován methylenchloridem a chromatografován, vymývajíce gradientem směsi 0 až 35% (ethylacetát/hexan) v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující požadovaný produkt byly koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 27,63 g (66%) sloučeniny z podnázvu.

Hmotové spektrum(FDMS) : m/z 249 (Μ), 148 (M-101).

^XH NMR (DMSOdg) δ 9,21 (s, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 6,58 (dd, J=2,4, 8,1Hz, 1H), 6,53 (d, J=2,4Hz, 1H) , 4,36 (s, 2H),3,48 (t, J=5,9Hz, 2H), 2,66 (t, J=5,9Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).

Elementární analýza pro Ci₄Hi₉NO₃:

Vypočteno: C, 67,45; H, 7,68; N, 5,62.

·· ·· ♦ ·

143 fe fefefe fefefe · fefefefe ·

Nalezeno:

C, 67,74; H, 7,53; N, 5,59.

B. Příprava 6-[2-[(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-oxazolyl]ethoxy]-2-terc.-butoxykarbonyl1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

Sloučenina z názvu byla připravena v zásadě jak je popsáno v Příkladu 4A s výjimkou použití sloučeniny z kroku A a 0,7M reakčního roztoku. Po přibližně 3,8 hodinách byla reakční směs koncentrována ve vakuu na olej. Olej byl zpracován methylenchloridem (10 ml) a nerozpustné látky byly sebrány filtrací a promýván methylenchloridem (10 ml). Filtrát byl potom zpracován methylenchloridem (25 ml), promýván O,1N hydroxidem sodným (3 X 50 ml) a 10% vodným síranem sodným (2 X 50 ml) . Organické látky byly koncentrovány ve vakuu na pěnu, zpracovány ethylacetátem a podrobeny preparativní chromatografií. Materiál byl vymýván gradientem směsi 10 až 40% (ethylacetát/hexan) v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány, koncentrovány ve vakuu a chromatografovány. Materiál byl vymýván gradientem směsi 10 až 25 % aceton : hexan v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující požadovaný produkt byly koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 5,60 g (56%) sloučeniny z podnázvu ve formě pěny. Hmotové spektrum(FDMS) : m/z 548 (M).

¹H NMR (DMSOdg) δ 7,89 (s, 1H) , 7,70 (s, 2H) , 7,50 (s, 1H) 7,04 (d, 2H), 6,77 (m, 3H) , 4,39 (s, 2H) , 4,21 (t, 2H)

3,48 (m, 2H), 2,93 (t, 2H), 2,70 (t, 2H), 1,39 (s, 27H).

C. Příprava hydrochloridu 6-[2-[(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-oxazolyl]ethoxy]-

• · · • · * ·

144 « · · Β « · • ♦ · · · · « • ···· · · · · · • · · * · ·

1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu

Roztok sloučeniny z kroku B (9,8 mmolu, 5,60 g) v methylenchloridu (33 ml) byl zpracován thiofenolem (98,1 mmolu, 10,81 g). Reakční směs byla ochlazena na teplotu -10 °C a potom zpracována trifluoroctovou kyselinou (98,1 mmolu, 8,26 g). Po uplynutí přibližně 1,5 hodiny byla reakční směs zahřáta na teplotu 24 °C. Po míchání po 5,5 hodin při teplotě 24 °C byla reakční směs koncentrována ve vakuu, zpracována chloroformem a chromatografována. Materiál byl vymýván gradientem směsi 0 až 10% (1% hydroxid amonný/methanol) : chloroform v průběhu patnáctiminutové periody. Frakce obsahující požadovaný produkt byly redukovány v objemu, promývány vodou (50 ml), sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu a tak se získal olej. Materiál byl vyjmut do chloroformu, potom nasycen plynným chlorovodíkem. Tento roztok byl koncentrován ve vakuu a tak se získalo 2,40 g sloučeniny z názvu. Tento materiál byl rekrystalizován ze směsi 3:1 diisopropylether : methylenchlorid a tak se získalo 760 mg sloučeniny z názvu.

Hmotové spektrum(iontový spray MS) : m/z 449 (M⁺l).

¹H NMR (DMSOdg) δ 7,91 (s, 1H) , 7,72 (s, 2H) , 7,55 (s, 1H) ,

7,12 (d, J=8,6Hz, 2H), 6,85 (m, 3H), 4,23 (t, J=6,5Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,96 (m, 4H), 1,41 (s, 18H).

Příklad 34

Monohydrát hydrochloridu 6-[2-[(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-oxazolyl]ethoxy]isochinolinu

99 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9 · 9 9 »· 99

9

145 • · * · 999* · 9

9 9 9 9

9

Sloučenina z názvu byla připravena ze sloučeniny podle příkladu 1C (19,1 mmolu, 6,07 g) , trifenylfosfinu (21,1 mmolu, 5,52 g) a byl přidán 6-hydroxyisochinolin (21,1 mmolu, 3,07 g) v tetrahydrofuranu (43 ml) při teplotě -10 °C (lázeň led/aceton) diethylazodikarboxylát (21,1 mmolu, 3,67 g) v průběhu jedenáctiminutové periody. Po uplynutí adice byla reakční směs míchána při teplotě okolí. Po přibližně 3,8 hodinách byla reakční směs koncentrována ve vakuu na olej . Olej byl vyjmut do chloroformu a potom chromatografován. Materiál byl vymýván gradientem směsi 70-85% ethylacetát/hexan v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující požadovaný produkt byly smíchány, redukován v objemu a chromatografovány. Materiál byl vymýván gradientem směsi 0-15% methanol/toluen v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující požadovaný produkt byly smíchány a koncentrovány ve vakuu na pevnou látku. Pevná látka byla zpracována chloroformem (100 ml) , plynný chlorovodík byl ponechán procházet roztokem, který byl potom koncentrován ve vakuu na žlutou pěnu. Pěna byla rozetřena v diisopropyletheru (100 ml) a potom filtrována. Nerozpustné látky byly zpracovány toluenem (100 ml), zahřívány do varu, filtrovány horké a promýván toluenem (50 ml) .

Tyto nerozpustné látky byly krystalizovány z methylenchloridu. Krystaly byly zpracovány chloroformem (60 ml) a potom plynným chlorovodíkem a koncentrovány ve vakuu na pěnu. Materiál byl rozetřen v toluenu (100 ml) a filtrován a nerozpustné látky byly shromážděny filtrací a tak se získalo 1,38 g produktu.

Hmotové spektrum (iontový spray) : m/z 444 (M-HC1).

^XH NMR (DMSOd₆) δ 9,71 (s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,44 (d, 1H) , • · · · 0 0 9 9 0 0 9

9 9 · 9*9 9 ·· *

999 9 9009 9 · 99 0 _ 1 /1 < _ · ·· ·· · 9000

-L Η Ό 0009 99 90 0 00 00

8,28	(d,	1H) ,	7,99	(s, 1H), 7,84	(d,	1H) ,	7,73	(s, 2H),
7,64	(dd,	1H) ,	7,56	(bs, 1H), 4,56	(t,	2H) ,	3,13	(t, 2H),
1,41	(s,	18H) .

Elementární analýza pro C28H33CIN2O3 . 1,0 H₂O:

Vypočteno: C, 67,38; H, 7,07; N, 5,61.

Nalezeno: C, 67,60; H, 6,87; N, 5,35.

Příklad 35

Dihydrochlorid 2 -(3,5-di-terč.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(5-N-ethyl-N-methylaminomethylpyrid-2-yloxy)ethyl)oxazolu

A. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(5-formylpyrid-2-yl-oxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena v zásadě jak je popsáno v Příkladu 4 s výjimkou použití 2-pyridon-5karboxaldehydu. Po míchání při teplotě 22 °C po dobu přibližně 15,5 hodiny byla reakční směs zpracována vodou (2,1 ekviv., 870 51), míchána 10 minut a potom koncentrována ve vakuu a tak se získala pěna. Pěna byla chromatografována, vymývajíce gradientem směsi 50 až 65% ethylacetát : hexan v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány a koncentrovány ve vakuu a tak se získala purpurová pevná látka. Pevná látka byla zpracována diethyletherem, rozetřena, míchána přibližně 4 hodiny a potom filtrována. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a tak se získala purpurová pěna. Pěna byla chromatografována, vymývajíce gradientem směsi 20 až 35% aceton : hexan v průběhu periody třiceti minut. Frakce ···· · · · · ··· · ··· · a · a a a a a · a ···· · a a a a — 147 ···· ·· ·· · ·· ·· obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 2,28 g sloučeniny z podnázvu ve formě pěny. Tento materiál byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Hmotové spektrum (EDMS) : m/z 422 (M).

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 9,43 (s, IH) , 7,82 (s, 2H) , 7,78 (m, 2H) , 7,34 (s, IH), 6,59 (d, J=10,3Hz, IH) , 5,54 (s, IH) , 4,39 (t, J=6,4Hz, 2H), 3,07 (t, J=6,4Hz, 2H),1,49 (s, 18H).

B. Příprava dihydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(5-N-ethyl-N-methylaminomethyl-pyrid2-yl-oxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena z sloučenina z kroku A v zásadě v souladu s procedurou podle Příkladu 11. Materiál byl chromatografován, vymývajíce gradientem směsi 0 až 5% (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroform v průběhu periody třiceti minut. Zbývající frakce byly vymývány směsí 5% (1% hydroxid amonný : methanol) : chloroform. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchán a koncentrovány ve vakuu a tak se získal olej. Olej byl zpracován chloroformem a potom plynným chlorovodíkem, což vedlo k vytváření krystalů. Krystaly byly shromážděny filtrací a promývány chloroformem a tak se získalo 1,44 g. Materiál byl rekrystalizován ze směsi methanol : tetrahydrofuran a tak se získalo 1,25 g sloučeniny z názvu.

Teplota tání (°C) : 237-239

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 465 (M-2HC1).

4Η NMR (DMSOde)	δ 10,73 (bs, IH), 7,88 (s, IH) , 7,78	(d,
J=2,3Hz, IH),	7,64	(dd, J=2,3,	9,4Hz, IH),	6,45	(d,
J=9,4Hz, IH),	4,12	(t, J=6,9Hz,	2H), 3,97	(m,	4H) ,

• 4

148 • · · · • · · · · · · • 4 · · 4 · • · 4 · 9 9 9

9999999 99 · • 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

2,76-3,02 (m, 4H) , 2,50 (s, 3H) , 1,41 (s, 18H) , 1,16 (t,

J=7,2Hz, 3H).

Elementární analýza pro C28H41CI2N3O3:

Vypočteno: C, 62,45; H, 7,67; N, 7,80.

Nalezeno: C, 62,46; H, 7,71; N, 7,79.

Příklad 36

Monohydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylfenylthiolethyl)oxazolu

A. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-formylfenylthiolethyl)oxazolu

Sloučenina z podnázvu byla připravena rozpuštěním 3,84 g (14,6 mmolu) trifenylfosfinu v 45 ml tetrahydrofuranu, ochlazením na teplotu -9 °C a potom přidáním, pod dusíkovou atmosférou, 2,3 ml (14,6 mmolu) diethylazodikarboxylátu. Reakce se exothermicky zahřála na teplotu -1 °C a byl znovu ochlazena na teplotu -6 °C tím, že byla přidána 4,64 g (14,6 mmolu) sloučeniny z příkladu IC. Tmavě červený roztok byl míchán 15 minut, kdy bylo přidáno 2,22 g (16,1 mmolu) 4-merkaptobenzaldehydu (Tet. Lett. 25, (17), 1753-1756, 1984) a reakce byla ponechána za míchání po dobu 18 hodin. Reakce byla stripována a chromatografován vymývajíce qradientem směsi 10 % to 50 % ethylacetát/hexan v průběhu 30 minut. Odpovídající frakce byly sebrány a stripovány a tak se získalo 3,48 g (54%) produktu, který byl používán bez dalšího čištění.

NMR (CDCI3) δ 1,46 (t, 3H, J=9Hz), 1,50 (s, 18H), 2,64 (d, • · • ·

- 149 • · · · · • · · · · · • · · · · · · * · · · · ······ »··· ··

2H, J=5Hz) , 2,88-2, 97 (m, IH) , 3,17 (t, 2H, J=9Hz), 3,51 (t, 2H, J=9Hz), 3,97-32 (m, 2H), 6,05 (s, IH), 7,46 (d, 2H, J=9Hz), 7,56 (d, 2H, J=9Hz), 7,65 (s, IH), 8,21 (s, 2H).

B. Příprava monohydrátu hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-methylN-ethylaminomethylfenyl-thiolethyl)oxazolu

Methylethylamin, 1,72 ml (20 mmolu) a 5,92 ml (20 mmolu) tetraisopropoxidu titaničitého bylo rozpuštěno v 45 ml ethanolu, s mícháním, pod dusíkovou atmosférou a míchány 1 hodinu. Sloučenina z kroku A (4,38 g, 10 mmolu) byla přidána a reakční směs byla míchána po dobu 3,5 hodiny.

Borhydrid sodný (570 mg, 15 mmolu) byl přidán a reakční směs byla míchána dodatečných 18 hodin. Amonium (16,3 ml,

2N) byl přidán a tak se získalo hustou suspenzi, následovalo 104 ml methylenchloridu. Křemelina (13 g) byla přidána a směs byla míchána a filtrován přes křemelinu. Filtrát byl promýván jednou solankou a sušen, stripován a chromatografován, vymývajíce směsí methylenchlorid/methanol/koncentrované amonium 90:5:0,5. Frakce byly smíchány, stripovány od rozpouštědla a rozpuštěny ve směsi methylenchlorid/isopropylether. Plynný chlorovodík byl probubláván a roztok byl koncentrován a rozetřen s isopropyletherem a tak se získalo 2,86 g (55%) produktu z názvu ve formě bílé pěny.

FDMS - M⁺ 480;

Elementární analýza pro C29H₄oN₂0₂S . HC1 . H₂O

Vypočteno: C, 64,86; H, 8,11; N, 5,21

Nalezeno: C, 64,56; H, 8,37; N, 4,93

NMR (CDC1₃) δ 1,46 (t, 3H, J=9Hz), 1,50 (s, 18H) , 2,64 (d, • · · · > toto « • ·· » to · to · ·

- 150 » · · · to · • · <

• to 4 ·· ·· (t, 2H, J=9Hz) , 3,51 (s, 1H), 7,46 (d, 2H, 1H), 8,21 (s, 2H).

2H, J=5Hz), 2,88-2,97 (m, 1H) , 3,17 (t, 2H, J=9Hz), 3,97-32 (m, 2H), 6,05 J=9Hz), 7,56 (d, 2H, J=9Hz), 7,65 (s,

Příklad 37

Monohydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)-5-methyloxazolu

A. Příprava ethyl-4-chlor-3-oxopentanoátu

Ethylmalonát draselný, 34 g (200 mmolu) (Organic Synthesis Coll. Vol. IV, p. 417), 23,75 g (250 mmolu) chloridu hořečnatého a 44,5 ml (320 mmolu) triethylaminu byly suspendovány v 1,0 1 acetonitrilu, s mícháním, pod dusíkovou atmosférou. Byl přidán 2-chlor-propionylchlorid, 9,7 ml (100 mmolu) a směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou po dobu 18 hodin. 100 ml 5N kyseliny chlorovodíkové byly přidány a reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin. Vrstvy byly separovány a organické látky stripovány a tak se získalo 21,09 g surového produktu, který byl filtrován přes 300 ml oxidu křemičitého, vymývajíce směsí 20% ethylacetát/hexan a tak se získalo 10,37 g (58%) produktu.

NMR (CDC1₃) δ 1,27 (t, 3H, J=4Hz), 1,62 (d, 3H, J=4Hz),

3,72 (dd, 2H, J=42Hz), 4,52 (q, 2H, J=4Hz)

B. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-karbethoxymethyl-5-methyloxazolu

- 151 ···· · · • · ·······

9 9 9

9 «

Sloučenina podle příkladu IA, 6,6 g (26,5 mmolu) a 10,3 g (57,7 mmolu) sloučeniny z kroku A byly míchány spolu bez rozpouštědla, při teplotě 140 °C, pod dusíkovou atmosférou, po dobu celkově 6,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a chromatografována na 300 ml oxidu křemičitého, vymývajíce směsí 20%, potom 50% ethylacetát/hexan a tak se získalo 4,48 g (45%) produktu.

FDMS - M⁺ = 373

NMR (CDC1₃) δ 1,27 (t, 3H, J=4Hz) , 1,47 (s, 18H) , 2,34 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 4,18 (q, 2H, J=4Hz), 5,46 (s, 1H) , 7,78 (s, 2H) .

C. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-hydroxyethyl)-5-methyloxazolu

Výchozí ester, sloučenina z kroku B 4,43 g (11,88 mmolu), byl rozpuštěn v 83 ml tetrahydrofuranu s mícháním, pod dusíkovou atmosférou. Pevný hydrid lithno-amonný (LAH), 450 mg (11,88 mmolu), byl opatrně přidán. Došlo k silnému bublání. Směs byla míchána 30 minut a bylo přidáno 225 mg (5,94 mmolu) hydridu lithno-amonného a reakční směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou přes noc. Voda (0,675 ml) byl opatrně přidána, následovaná 0,675 ml 15% hydroxidu sodného, následovaným 2,0 ml vody. Anorganické látky byly byl stripován, rozpuštěn v jednou 1 N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát solankou a stripována a tak se získalo 3,61 g (92%) produktu, který byl používán bez dalšího čištění.

FDMS-M⁺=331

NMR (CDCI3) δ 1,48 (s, 18H) , 2,32 (s, 3H) , 2,73 (t, 2H, odfiltrovány a ethylacetátu, filtrát promýván • · · · > fefe « • · ·

- 152 fefe·· fefe •fe fefefe···· fefe

J=4Hz), 3,91 (t, 2H, J=4Hz), 5,51 (s, 1H), 7,81 (s, 2H).

D. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-formylfenoxy)ethyl)-5-methyloxazol

Sloučenina z kroku C 3,61 g (10,9 mmolu), 1,53 g (12,5 mmolu) 4-hydroxybenzaldehydu a 3,29 g (12,5 mmolu) trifenylfosfinu byly rozpuštěny v 30 ml tetrahydrofuranu s mícháním, pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl zchlazen na teplotu -5 °C a roztok diethyldiazodikarboxylátu v 10 přidán v průběhu 10 minut, exothermicky zahřála odstraněna a reakční na teplotu atmosférou rozpuštěna po dobu

1,97 ml (12,5 mmolu) ml tetrahydrofuranu byl s mícháním. Reakce se +3 °C. Lázeň byla směs byla míchána pod dusíkovou 3 dny. Reakce byla stripována, v methylenchloridu a umístěna v mrazicím zařízení. Diethoxykarbonylhydrazin byl potom odfiltrován a filtrát byl chromatografován na 400 ml oxidu křemičitého, vymývajíce směsí 5% isopropylalkohol/hexan. Odpovídající frakce byly sebrány a stripovány a tak se získalo 3,52 g (74 %) produktu, který byl používán bez dalšího čištění. FDMS - M⁺ = 435.

NMR (CDC1₃) δ 1,48 (s, 18H) , 2,37 (s, 3H) , 3,01 (t, 2H,

J=4Hz), 4,34 (t, 2H, J=4Hz), 5,48 (s, 1H) , 7,00 (d, 2H,

J=7Hz), 7,80 (s, 2H), 7,82 (d, 2H, J=7Hz), 9,87 (s, 1H)

E. Příprava hydrátu hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-methylethylaminomethyl)fenoxy)ethyl) 5-methyloxazolu

Methylethylamin, 0,71 ml (8,32 mmolu) a 2,46 ml (8,32

0«

153

0 0 0 0 0 ·00· 000000 00 0 00 00 mmolu) Ti(OPr)₄ byly rozpuštěny v 17 ml ethanolu a míchány po dobu 10 minut pod dusíkovou atmosférou. Sloučenina z kroku D, 1,75 g (4,16 mmolu), byla přidána a směs byla míchána po dobu 4 hodiny. Borhydrid sodný, 240 mg (6,23 mmolu) byla přidána a reakční směs byla míchána po dobu 3 dny. Bylo přidáno 2N amonium, 5,8 ml, a tak se získalo hustou suspenzi. Byl přidán methylenchlorid (40 ml) a potom 5,3 g křemeliny a směs byla míchána a filtrována přes křemelinu. Filtrát byl promýván dvakrát solankou a potom sušen. Organické látky byly stripovány a chromatografovány, vymývajíce směsí methylenchlorid/methanol/koncentrované amonium 90:10:1. Frakce byly sebrány, stripovány a rozpuštěny ve směsi methylenchlorid/isopropylether. Plynný chlorovodík byl probubláván. Produkt byl odpařen do sucha a tak se získalo 1,36 g (63 %) bílé pěny.

FDMS - M⁺ 478;

Elementární analýza pro C30H42N2O3 . HCI. H₂O

Vypočteno: C, 67,58; H, 8,51; N, 5,25

Nalezeno: C, 67,21; H, 8,61; N, 5,06

NMR	(CDCI3) δ 1,44 (t, 3H, J=4Hz) , 1,49	(m, 18H), 2,51	(s,
3H) ,	2,60 (d, 2H, J=4Hz), 2,88-3,23 (m,	4H), 3,99-4,14	(m,
2H) ,	4,43 (t, 2H, J=6Hz), 5,99 (s,	1H), 6,92 (d,	2H,
J=7Hz), 7,49 (d, 2H, J=7Hz), 8,16 (s, 2H	) ·

Příklad 38

Hydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)thiazolu

A. Příprava N-methyl-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxy)benzamidu • ·

Π * ·

- 154 (3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxy)benzoová kyselina, 75 g (300 mmolu) a 53,46 g (330 mmolu) karbonyldiimidazolu bylo zahříváno na teplotu zpětného toku v 900 ml tetrahydrofuranu, s mícháním, pod dusíkovou atmosférou, po dobu 2 hodin. Reakční směs byla ochlazena a bylo přidáno 300 ml 40% vodného methylaminu a mícháno pod dusíkovou atmosférou při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Směs byla stripována na vlhkou pevnou látku a bylo přidáno 500 ml vody. Směs byla míchán a filtrována a tak se získalo 88,5 g (100%) produktu, který obsahoval přibližně 30 molárních % imidazolu. Produkt byl používán bez dalšího čištění.

NMR (CDC1₃) δ 1,44 (s, 18H) , 2,98 (d, 3H, J=4Hz), 6,2 (bs, 1H), 7,58 (s, 2H)

B. Příprava N-methyl-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxy)thiobenzamidu

Sloučenina z kroku A 88,5 g (zhruba 300 mmolu) a 60,6 g (150 mmolu) Lawessonova reagentu bylo rozpuštěno v 300 g hexamethylfosforamidu při teplotě 100 °C a mícháno pod dusíkovou atmosférou při teplotě 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena, byla přidána voda a směs byla extrahována dvakrát diethyletherem. Kombinované organické vrstvy byly promývány třikrát vodou a organická vrstva byla stripována a tak se získalo 91,3 g surového produktu, který byl rozetřen s 250 ml methylenchloridu a tak se získalo 43,7 g produktu. Hexan, 350 ml, byl přidán do filtrátu s mícháním a tak se získalo druhou dávku 26,7 g produktu. Filtrát byl svařen na 400 ml a tím se získala třetí dávka 7,2 g produktu. Celkový výtěžek byl 77,6 g (93%).

155

0*9

NMR (CDCls) δ 1,44 (s, 18H), 3,33 (d, 3H, J=4Hz), 5,52 (bs,

1H), 7,60 (s, 2H)

C. Příprava (3-ethoxykarbonyl-2-oxo-l-propionyl)esteru kyseliny 3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxythiobenzoové

Sloučenina z kroku B 42,0 g (150 mmolu), 27 ml (200 mmolu) ethyl-3-chloracetoacetátu a 24,9 g (150 mmolu) jodidu draselného bylo mícháno v 1,0 1 tetrahydrofuranu, pod dusíkovou atmosférou a zahříváno na teplotu zpětného toku po dobu 4,5 hodiny. Reakce byla ochlazena a bylo přidáno 75 ml vody a směs byla míchána po dobu 18 hodin. Organické látky byly stripovány a surový produkt byl rozpuštěn v chloroformu, promýván jednou vodou a jednou solankou, potom chromatografován, vymývajíce gradientem směsi methylenchlorid až methylenchlorid/methanol/koncentrované amonium, 90:10:1 v průběhu 10 minut. Částečně čistý produkt byl potom chromatografován na 600 ml oxidu křemičitého, vymývajíce směsí 10% ethylacetát/hexan a tak se získalo 28 g (44%) produktu.

FDMS - M⁺ = 394

NMR (CDCls) δ 1,25 (t, 3H, J=4Hz) , 1,45 (s, 18H) , 3,66 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 4,18 (q, 2H, J=4Hz), 5,80 (s, 1H) , 7,83 (s, 2H).

D. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-karbethoxymethylthiazolu

Sloučenina z kroku C 25,1 g (63,7 mmolu) a 19,6 g (255 mmolu) octanu amonného bylo zahříváno na teplotu zpětného toku v 320 ml ledové kyseliny octové, s mícháním, pod

156 ·· ♦ · ·· · ♦· ·· • « · · · · · ♦ » · · • ·· · · · ♦ · » · · • et 9 9 9 9 99 99 9 9 · 9 · ···♦·♦ · · · · ·>·«·· · · 9 99 99 dusíkovou atmosférou, po dobu 3,25 hodiny. Reakční směs byla ochlazena a byly přidány ethylacetát a voda. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byl promývána jednou ethylacetátem. Kombinované organické vrstvy byly promývány jednou vodou a 8 krát nasyceným hydrogenuhličitanem sodným roztok pro dosažení konečného promytí pH 9. Organická vrstva byla stripována a surový produkt chromatografován na 600 ml oxidu křemičitého, vymývajíce směsí 10% ethylacetát/hexan a tak se získalo 14,96 g (57%) produktu. FDMS - M⁺ = 375.

NMR (CDC1₃) δ 1,29 (t, 3H, J=4Hz) , 1,48 (s, 18H) , 3,87 (s, 2H), 4,21 (q, 2H, J=4Hz), 5,45 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H), 7,72 (s, 2H) .

E. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4- (2-hydroxyethyl)thiazolu

Sloučenina z kroku D, 5,0 g (13,33 mmolu), byla rozpuštěna v 95 ml tetrahydrofuranu s mícháním, pod dusíkovou atmosférou. Pevný hydrid lithno-amonný, 760 mg (20 mmolu), byl opatrně přidán. Hodně to bublalo. Směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny. Voda, 0,76 ml H₂O, byla opatrně přidána následovaná 0,76 ml 15% hydroxidu sodného, následovaného 2,3 ml vody. Anorganické látky byly odfiltrovány a filtrát byl stripován, rozpuštěn v ethylacetátu, promýván jednou 1 N kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát solankou a stripován a tak se získalo 4,42 g (99%) produktu, který byl používán bez dalšího čištění.

FDMS - M⁺ = 333

NMR (CDCI3) δ 1,48 (s, 18H) , 3,02 (t, 2H, J=4Hz) , 3,98 (t,

157 ··· · 0 · 9 WWW* • · 0·· ···«»»« · · · • · · · · 9 · · · 9 ·«»««· ·· · ♦♦ ·*

2Η, J=4Hz), 5,50 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,73 (s, 2H)

F. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-formylfenoxy)ethyl)thiazolu

Sloučenina z kroku E, 4,20 g (12,6 mmolu), 1,76 g (14,44 mmolu) 4-hydroxybenzaldehydu a 3,79 g (14,44 mmolu) trifenylfosfinu bylo rozpuštěno v 37 ml tetrahydrofuranu s mícháním, pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl zchlazen na teplotu -10 °C a byl přidán roztok 2,27 ml (14,44 mmolu) diethylazodikarboxylátu v 12,5 ml tetrahydrofuranu v průběhu 10 minut, s mícháním. Reakce se exothermicky zahřála na teplotu -1 °C. Lázeň byla odstraněna a reakční směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou přes noc. Reakční směs byla stripována, rozpuštěna v methylenchloridu a umístěna v mrazicím zařízení. Diethoxykarbonylhydrazin byl potom odfiltrován a filtrát byl chromatografován na 400 ml oxidu křemičitého, vymývajíce směsí 15 potom 20% ethylacetát/hexan. Odpovídající frakce byly sebrány a stripovány a tak se získalo 3,98 g (72%) produktu, který byl používán bez dalšího čištění.

NMR (CDC1₃) δ 1,48 (s, 18H), 3,31 (t, 2H, J=4Hz), 4,45 (t, 2H, J=4Hz), 5,47 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,03 (d, 2H, J=7Hz), 7,73 (s, 2H), 7,83 (d, 2H, J=7Hz), 9,88 (s, 1H).

G. Příprava hydrátu hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)thiazol

N-methyl-N-ethylamin, 0,96 ml (11,26 mmolu) a 3,33 ml (11,26 mmolu) Ti(OPr)4 bylo rozpuštěno v 20 ml ethanolu s • · ·· » · · I • 44

4 4 * 0 4 »•00 · 4

- 158 mícháním pod dusíkovou atmosférou. Směs byla míchána po dobu 10 minut. Byla přidána sloučenina z kroku F, 2,4 6 g (5,63 mmolu) a směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny. Byl přidán borhydrid sodný, 320 mg (8,44 mmolu), a reakční směs byla míchána po dobu 3,5 dny. Bylo přidáno 2N amonium, 7,85 ml, a tak se získala hustá suspenze a potom bylo přidáno 55 ml methylenchloridu. Potom byla přidána křemelina, 7,2 g, a směs byla míchána a filtrován přes křemelinu. Filtrát byl promýván dvakrát solankou a potom sušen a organické látky byly stripovány a chromatografovány, vymývajíce směsí methylenchlorid/ methanol/ koncentrované amonium 90:10:1. Frakce byly smíchány, stripovány a rozpuštěny ve směsi methylenchlorid/isopropylether. Plynný chlorovodík byl probubláván a produkt byl koncentrován a rozetřen s isopropyletherem a tak se získalo 1,54 g (54%) bílé pěny. FDMS - M⁺ 48 0;

Elementární analýza pro C29H40N2O2S . HCl . 1,75 H₂O

Vypočteno: C, 63,48; H, 8,17; N, 5,11;

Nalezeno: C, 63,55; H, 7,89; N, 4,86

NMR (CDCI3) δ 1,46 (t, 3H, J=4Hz), 1,49 (m, 18H) , 2,62 (d,

2H, J=4Hz), 2,89 (m, IH, J=4Hz), 3,15 (m, IH) , 3,50 (bs,

2H), 4,10 (m, 2H), 4,41 (t, 2H, J=4Hz) , 5,75 (s, IH) , 6,96 (d, 2H, J=7Hz), 7,12 (s, IH), 7,50 (d, 2H, J=7Hz), 7,90 (s, 2H) .

Příklad 39

Hydrát hydrochloridu E-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylfenyl)2-propenyl)-oxazolu

159

0« 00 · 00 ·· 00 000 ·00·

0·00 0000

000 0000000 00 0 00 00 0 0000

00 0 0· 00

A. Příprava 4-(2-bromoethyl)-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)oxazolu

Do míchaného roztoku trifenylfosfinu (31,0 g, 118 mmolu) v methylenchloridu (394 ml) byl přidán brom (6,09 ml, 118 mmolu). Malé množství Jalšího trifenylfosfinu bylo přidáno toho byly přidána směs (25,0 g, 78,9 mmolu) a mmolu) rozpuštěného v pro pročištění roztoku. Do sloučeniny podle Příkladu 1C imidazolu (10,7 g, 158 methylenchloridu (315 ml) v průběhu 15 minut. Reakce byla ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 1 hodiny a byla filtrována. Filtrát byl odpařen do sucha, rozetřen se směsí methylenchlorid/toluen a filtrována. Tento filtrát byl chromatografován na silikagelu použitím gradientu podtitulku

hexan-ethylacetát a tak	se	získal	produkt z ]
(25,4 g, 85%):
2H NMR (CDCla) δ 7,85 (s,	2H)	, 7,5	(s, 1H) , 5,5
3,65 (t, J=6Hz, 2H), 3,15	(t,	J=6Hz,	2H), 1,5 (s,

FDMS 381 (M⁺)

B. Příprava bromidu 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4- (2-trifenylfosfonium ethyl)oxazolu

Do míchaného roztoku 4-(2-bromoethyl)-2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)oxazolu (25,4 g, 66,8 mmolu) v xylenech (135 ml) byl přidán trifenylfosfin (17,5 g, 66,8 mmolu). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 22 hodiny a xylen byl usazováním oddělen od precipitovaného produktu. Produkt byl rozetřen v diethyletheru, filtrován a potom rozetřen s ethylacetátem a

160

4« ··

4 4 4 4 • 44 4 • 4 4 4 «

4 4 · · 4

44 · 44 «· · • 4

4 4

4 4 44

44

4 4 4

4 4 ·

4 4 4

4 4 4

4· 4« filtrován a tak se získal meziprodukt, fosfoniové sůl 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-trifenylfosfonium ethyl)oxazol bromidu (30,7 g, 72%): ^XH NMR (CDCls) δ 8,2 (bs, 1H) , 7,8 (m, 17H) , 5,5 (bs, 1H) ,

4,2 (bs, 2H), 3,1 (bs, 2H), 1,5 (s, 18H) ;

FDMS 562 (M-Br+).

C. Příprava diethylacetalu E-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-formylfenyl)-2-propenyl)oxazolu

Do míchaného roztoku 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-trifenylfosfonium ethyl)oxazol bromidu (28,1 g, 43,8 mmolu) v tetrahydrofuranu (220 ml) byl přidán tereftaldehyd mono-diethylacetal (8,68 ml, 43,8 mmolu). Tato směs byla ochlazena na teplotu -10 °C a 1M roztok hexamethyldisilazanu sodného v tetrahydrofuranu (87,5 ml,

87.5 mmolu) byl přidán po kapkách v průběhu 8 minut, udržujíce teplotu nižší než 4 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 3 hodiny, reakce byla zastavena vodou a zředěn ethylacetátem a vodou. pH bylo upraveno na

8.5 IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu hexan/aceton a tak se získal trans izomer olefinového meziproduktu E-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-formylfenyl)-2-propenyl)oxazol diethylacetalu (2,6 g, 12%) :

¹H NMR (CDC1₃) 7,85 (s, 2H) , 7,4 (m, 5H) , 6,55 (d, J=16Hz,

1H), 6,4 (dt, J=16Hz, 7Hz, 1H), 5,5 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,5-3,6 (m, 6H), 1,5 (s, 18H), 1,25 (t, J=6Hz, 6H);

FDMS 491 (M⁺) .

161 • 9 ··· ·· · · • fe · · · ···· ·« · · · · · · · · • · · · ······· · · · • · · · · fe··· •fe ·· · ·· ··

D. Příprava Z-2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(3-(4-formylfenyl)-2-propenyl)oxazolu diethylacetalu

Frakce s obsahem nečistot z výše uvedené chromatografie byly znovu chromatografovány na silikagelu použitím gradientu hexan-diethylether a tak se získal produkt z podtitulku (1,6 g, 7%):

^XH NMR (CDC1₃) 7,85 (s, 2H) , 7,45 (d, J=8Hz, 2H) , 7,4 (s,

1H), 7,3 (d, J=8Hz, 2H) , 6,35 (d, J=llHz, 1H) , 5,95 (dt,

J=llHz, 7Hz, 1H) , 5,5 (s, 2H) , 3,5-3,7 (m, 6H) , 1,5 (s,

18H), 1,25 (t, J=6Hz, 6H).

E. Příprava E-2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(3-(4-formylfenyl)-2-propenyl)oxazolu

Do míchaného roztoku E-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-formylfenyl)-2-propenyl)oxazolu diethylacetalu (2,53 g, 5,14 mmolu) v diethyletheru (51 ml) byla přidána IN kyselina chlorovodíková (51 ml) , potom koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5,1 ml). Reakce byla ponechána za míchání 18 hodin, potom alkalizována nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu směsi hexan-ethylacetát a tak se získal požadovaný produkt (1,19 g, 55%):

XH NMR (CDCI3) 9,95	(s, 1H),	7,9	(s, 2H),	7,85 (d, J=8Hz,
2H), 7,5 (d, J=8Hz,	2H), 7,45	(s,	1H) , 6,6	(m, 2H), 5,5 (s,
1H), 3,6 (d, J=5Hz,	2H), 1,5	(s,	18H) ;
FDMS 417 (M+) .

- 162 • · ·* • · · · to ** • ·· · to · · to · >·· · · · ·· • · to ··· ···· ·· ·· ·

F. Příprava hydrochloridu E-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl-fenyl)2-propenyl)oxazolu

Do míchaného roztoku hydrochloridu ethylmethylaminu (0,54 g, 5,7 mmolu) v ethanolu (5,8 ml) byl přidán triethylamin (0,79 ml, 5,7 mmolu), tetraisopropoxid titaničitý (1,68 ml, 5,7 mmolu) a nakonec E-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-formylfenyl)-2-propenyl)oxazolu (1,19 g, 2,85 mmolu) v ethanolu (7,1 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 4,5 hodin, potom byl přidán borhydrid sodný (0,16 g, 4,28 mmolu). Po uplynutí 20 hodin při teplotě okolí byla reakční směs vlita do 20 ml 2N hydroxidu amonného a zředěna methylenchloridem. Směs byla filtrován přes křemelinu a filtrát byl extrahován solankou. Organická vrstva byla sušen nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu směsi methylenchlorid-methanol a tak se získala volná báze (0,79 g, 60%). Volná báze (0,79 g, 1,71 mmolu) byla rozpuštěna v methylenchloridu (17 ml), zpracována plynným chlorovodíkem a odpařena a tak se získal požadovaný produkt (0,83 g, 98%) :

XH NMR (CDC1	3) δ 7	,9	(s,	2H), 7,55	(d, J=9Hz, 2H), 7,5 (d,
J=9Hz, 2H) ,	7,45	(s,	1H)	, 6,6 (d,	J=16Hz, 1H) , 6,45 (dt,
J=16Hz, 7Hz,	1H) ,	5, 6	(s,	1H), 4,15	(m, 2H), 3,6 (d, J=7Hz,
2H), 3,2 (m,	1H) ,	2,9	(m,	1H), 2,65	(d, J=5Hz, 3H), 1,5 (m,
21H) ;
FDMS 4 60 (M+-	-HCI);

Elementární analýza pro C3oH₄₁C1N202 . 1,5 H₂O: Vypočteno: 68,75; H, 8,46; N, 5,34.

Nalezeno: C, 69,06; H, 8,30; N, 5,49.

• · 00 00 * ·· 00 0 0 0 0 0 0 0 0000 • 00 0 0 0 0 00·» · 0 0 0 <000 00 0 0 >

_ η ε ο _ 0 0· 00 0 00··

ΙΌύ φ··· ·· ·· 0 00 0·

Příklad 40

Monohydrát hydrochloridu Ζ-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylfenyl) 2-propenyl)oxazolu

A. Příprava Z-2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(3-(4-formylfenyl)-2-propenyl)oxazol

Do míchaného roztoku sloučeniny podle Příkladu 39 D (1,59 g, 3,23 mmolu) v diethyletheru (32 ml) byla přidána IN kyselina chlorovodíková (32 ml), potom koncentrovaná kyselina chlorovodíková (3,2 ml). Reakční směs byla ponechán za míchání 30 minut, potom alkalizována nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu směsi hexan-ethylacetát a tak se získal požadovaný produkt z podtitulu (1,15 g, 85%):

^ΧΗ NMR (CDC1₃) 10,0 (s, 1H), 7,9 (d, J=8Hz, 2H) , 7,85 (s,

2H), 7,5 (d, J=8Hz, 2H) , 7,45 (s, 1H) , 6,65 (d, J=llHz,

1H), 6,1 (dt, J=llHz, 7Hz, 1H) , 5,5 (s, 1H) , 3,65 (d,

J=7Hz, 2H) , 1,5 (s, 18H);

FDMS 417 (M⁺) .

B. Příprava hydrochloridu Z-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethyl-fenyl)2-propenyl)oxazolu

Do míchaného roztoku hydrochlorid ethylmethylaminu (0,78 g, • · • 0 • 0

0 4 » 0 « 4 » 0 0 4

0 0 0

- 164 0000 00

8,18 mmolu) v ethanolu (4,1 ml) byl přidán triethylamin (1,14 ml, 8,18 mmolu), tetraisopropoxid titaničitý (2,42 ml, 8,18 mmolu) a nakonec Z-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4(3-(4-formylfenyl)-2-propenyl)oxazolu (1,71 g, 4,09 mmolu) v ethanolu (10 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 3,5 hodiny, potom byl přidán borhydrid sodný (0,23 g, 6,14 mmolu). Po uplynutí 18 hodin při teplotě okolí byla reakční směs vlita do 30 ml 2N hydroxidu amonného a zředěna methylenchloridem. Směs byla filtrován přes křemelinu a filtrát byl extrahován solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu methylenchlorid/methanol a tak se získala volná báze (1,63 g, 86%). Volná báze (1,3 g, 2,82 mmolu) byla rozpuštěna v methylenchloridu (28 ml), zpracována plynným chlorovodíkem a odpařena a tak se získal požadovaný produkt (1,40 g,

100%) :

^XH NMR (CDC1₃;

δ 8,05 (s, 2H) , 7,6 (d, J=9Hz, 2H), 7,5 (s,

IH) , 7,35 (d, J=9Hz, 2H) , 6,65 (d, J=llHz, IH) , 6,05 (dt, J=llHz, 7Hz, IH) , 5,8 (s, IH) , 4,15 (m, 2H) , 3,75 (d, m,

J=7Hz, 2H), 3,2 (m, IH), 2,95

1,5 (m, 21H);

FDMS 4 60 (M⁺-HC1) ;

Elementární analýza pro C₃oH₄iC1N₂0₂ H₂O:

69,95; Η, 8₄1; N, 5,44.

C, 70,08; H, 8,10; N, 5,61

IH), 2,7 (d, J=5Hz, 3H),

Vypočteno: Nalezeno:

Příklad 41

Hydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylfenyl)propyl)oxazolu

165 • β ·· ** · ·· ·· • fefefe · · fe · · · · «·· ··♦· · i · * • fe fefe· ·····»· · · · • ·· ·· · fefefefe fe····· fefe · ·· fefe

Do míchaného roztoku Z-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-N-methyl-N-ethylaminomethylfenyl)2-propenyl)-oxazolu (1,2 g, 2,6 mmolu) v toluenu (26 ml) bylo přidáno 5% paládium na uhlí (0,12 g) . Suspenze byla vystavena vodíku o tlaku 1 atmosféry po dobu 5 hodin a filtrována. Filtrát byl odpařen do sucha a chromatografován na silikagelu použitím gradientu methylenchlorid-methanol a tak se získala nasycená volná báze (0,99 g, 82%) . Volná báze (1,05 g, 2,27 mmolu) byla rozpuštěna v methylenchlorid (23 ml), zpracována plynným chlorovodíkem, odpařena a rozetřena s diisopropyletherem a tak se získal požadovaný produkt (1,00 g, 88%):

XH NMR (CDC13) δ 7,9 (s, 2H) ,	7,5 (d, J=9Hz,	2H), 7,4	(s,
1H) ,	7,3 (d, J=9Hz, 2H), 6,65	(d, J=llHz, 1H),	5,6 (s,	1H) ,
4,1	(m, 2H), 3,1 (a, 1H) , 2,9	(m, 1H) , 2,7 (t,	, J=7Hz,	2H) ,
2,65	(m, 5H), 2,05 (m, 2H) , 1,	5 (a, 21H);
FDMS	462 (M+-HC1);

Elementární analýza pro C3oH₄3C1N₂0₂, 1.5 H₂0:

Vypočteno: 68,48; H, 8,81; N, 5,32.

Nalezeno: C, 68,40; H, 8,63; N, 5,22.

Příklad 42

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl))4-((4-N-methyl-N-ethylaminomethyl)fenoxymethyl)oxazolu

A. Methylester N-karbo(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxy)fenylDL-serinu

Do suspenze kyseliny benzoové v tetrahydrofuranu (165 ml) byl přidán po částech v průběhu 20 minutové periody 1,1'- 166 ·« 0 0 ♦ · · ·♦ νι

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • ·· · · 0 · « « · *

0 0 9 β 0··· · · · · · • 00 00 · 0 0 0 0 «00 000 00 0 00 ·0 karbonyldiimidazol. Výsledný zlatý roztok byl míchán při teplotě 22 °C po dobu dvaceti minut a potom přidán po kapkách do roztoku popsaného dále.

třikrát směsí 1:1 a jednou solankou.

Do suspenze methylesteru DL-serinu v tetrahydrofuranu (115 ml) byl přidán diisopropylethylamin následovaný dimethylformamidem (70 ml). Výsledný bezbarvý roztok byl míchán při teplotě 22 °C po dobu jedné hodiny a potom byl přidán derivát aktivované benzoové kyseliny (popsán výše). Reakční směs byla míchána při teplotě 22 °C po dobu 5 dnů a potom koncentrována ve vakuu na olej. Olej byl zpracován ethylacetátem (250 ml) a promýván solanka:0,1 N kyselina chlorovodíková

Organické látky byly sušeny chloridem sodným, zahřátý v parní lázni, filtrovány za horka a filtrát byl koncentrován ve vakuu na olej. Olej byl potom zpracován 1:1 hexan:ethylacetátem, redukován v objemu v parní lázni lázeň na přibližně 250 ml a potom sonikován. Směs byla ochlazena na teplotu -20 °C po dobu přibližně 2 hodiny, což vedlo k vytváření krystalů. Krystaly byly shromážděny filtrací, promývány směsí 70% hexan:ethylacetát a tak se získalo 49,13 g sloučeniny z názvu. Filtrát byl koncentrován ve Olej byl zpracován směsí 1:1 a potom vymýváj íce v průběhu obsahuj ící smíchány a koncentrovány ve vakuu na olej. Sloučenina z názvu byla rekrystalizována ze směsi diethylether : hexan a tak se získalo 11,32 g sloučeniny z názvu. Celkově byl izolováno 60,45 g (56%) sloučeniny z názvu.

vakuu na olej . hexan:ethylacetát chromatografii, hexan:ethylacetát Požadované frakce podroben směsí 50 preparativní až 70% periody třiceti minut, sloučeninu z názvu byly

167

99 99 9 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9999 9 9 99 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99. » ·· ··

Teplota tání ( °C) : 108-109

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 351 (M).

⁴Η NMR (CDC1₃) δ 7,65 (s, 2H) , 6,99 (d, J=6,2Hz, 1H) , 5,60 (s, 1H) , 4,85 (dt, J=3,6Hz, 1H) , 4,06 (bs, 2H) , 3,83 (s,

3H), 1,45 (s, 18H).

Elementární analýza pro Ci₉H₂₉NO₅:

Vypočteno: C, 64,94; H, 8,32; N, 3,99.

Nalezeno: C, 65,20; H, 8,42; N, 4,22.

B. 4-((RS)karbomethoxy)-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl))-2-oxazolin

Do suspenze methylesteru N-karbo(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxy)fenyl-DL-serinu (0,17 molu, 58,81 g) a imidazolu (0,18 molu, 12,53 g) v acetonitritu (890 ml) při teplotě 22 °C byl přidán trifenylfosfin (0,18 molu, 48,28 g) následovaný bromidem uhličitým (0,18 molu, 61,05 g) . Po míchání 2,5 hodiny byla reakční směs koncentrována ve vakuu na pěnu, která obsahovala krystalický materiál. Směs byla zpracován směsí ethylacetát:hexan (100 ml), potom ochlazena na teplotu -20 °C. Nerozpustné látky byly shromážděny filtrací a vyhozeny. Filtrát byl podroben preparativní chromatografií,. vymývajíce gradientem směsi 25 až 40% ethylacetát:hexan v průběhu 30-minutové periody. Frakce obsahující sloučeninu z názvu spolu se současně se vymývajícími nečistotami byly znovu podrobeny preparativní chromatografií, vymývajíce směsí 15 až 35% ethylacetát:hexan v průběhu 30 minut. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány, koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 55,75 g (99%) oleje, který pomalu krystalizoval.

• · · • · • · · · ···· ··· · · · · ··· · · · · ···· • · · · · · ···· · · · · ·

Teplota tání ( °C): 102-104

Hmotové spektrum (FDMS):m/z 333 (M) ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,80 (s, 2H) , 5,59 (s, 1H) , 4,91 (dd, J=7,6, 10,4Hz, 1H), 4,73 (dd, J=7,6, 8,6Hz, 1H) , 4,53 (dd, J=8,6, 10,4Hz, 1H), 3,80 (s, 3H) , 1,45 (s, 18H)

Elementární analýza pro C19H27NO4:

Vypočteno: C, 68,44; H, 8,16; N, 4,20

Nalezeno: C, 68,33; H, 8,10; N, 4,34

C. 4-(karbomethoxy)-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)oxazol

Roztok ((RS)-4-karbomethyoxy)-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxypentyl))-2-oxazolinu (0,66 molu, 220,15 g) v acetonu (1,6 1) byl zpracován aktivovaný oxidem manganičitým (6,60 molu, 574,0 g) . Suspenze byla míchána při teplotě 22 °C po dobu 17,5 hodiny a potom zahřívána při teplotě 45 °C po dobu jedné hodiny. Křemelina (250 ml) byl přidán do reakce, potom suspenze byla filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého (2,5cm X 14,5cm) a křemeliny (250 g) . Nerozpustné látky byly proplachovány acetonem dokud nebyl pozorován ve filtrátu žádný produkt na základě chromatografie na tenké vrstvě. Filtrát byl koncentrován ve vakuu a tak se získalo 303,5 g černé pevná látky. Materiál byl zpracován diethyletherem (500 ml) a umístěn do parní lázně, dokud pevná látka nebyla rozpuštěna, potom byl přidán hexan (250 ml). Roztok byl svařen, dokud se nevytvořily krystaly. Směs byla ochlazena na teplotu 22 °C, krystaly byly shromážděny filtrací a promývány směsí 2:1 hexan:diethylether a tak se získalo 98,1 g sloučeniny z názvu, která obsahovala nečistoty. Tento materiál byl

- 169 ···· · · · · · · · • »· · · · · ···· • · · · · · ···· · · · · · ······ · · · · ······ ·· · ·· ·· podroben vícenásobným krystalizacím, jak bylo uvedeno výše a tak se získalo 92,46 g sloučeniny z názvu. Dodatečná sloučenina z názvu byla izolována vícenásobnými rekrystalizacemi filtrátu a tak se získalo 36,94 g.

Filtrát z krystalizace byl koncentrován ve vakuu na pevnou látku a potom rekrystalizována jak bylo uvedeno výše a tak se získalo 43,46 g sloučeniny z názvu. Filtrát byl koncentrován ve vakuu na pevnou látku. Pevná látka byla zpracován methylenchloridem potom rozdělena do dvou částí. Každá část byla podrobena preparativní chromatografii vymývajíce směsí 5 až 25% ethylacetát:hexan v průběhu 30-minutové periody. Frakce obsahující sloučeninu z názvu plus spolu se vymývající nečistoty byly smíchány a koncentrovány ve vakuu a tak se získala černá pevná látka. Tato pevná látka byl rekrystalizována jak bylo popsáno výše a tak se získalo 20,74 g žlutozelené pevné látky. Pevná látka byla potom rozetřena ve vroucí směsi 1:4 ethylacetát:hexan (200 ml), filtrována za horka a promývána směsí 1:4 ethylacetát:hexan a tak se získalo 17,99 g sloučeniny z názvu. Dodatečná sloučenina z názvu byla rekrystalizována z filtrátu a

Celkově bylo izolováno 148,04 g Teplota tání ( °C) : 163 Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 331 (M).

^XH NMR (CDC1₃)8 8,23 (s, IH) , 7,91 (s, 2H) , 5,59 (s, IH) ,

3,94 (s, 3H), 1,48 (s, 18H).

Elementární analýza pro C19H25NO4:

Vypočteno: C, 68,86; H, 7,60; N, 4,23.

Nalezeno: C, 69,11; H, 7,72; N, 4,21.

tak se získalo 0,65 g. 68%) sloučeniny z názvu.

D. (4-(hydroxymethyl)-2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl) • ·

- 170 • · · · · · • · · · ····· •· ·· · ·· ·· )-2-oxazol.

Tmavě modrý roztok 4-(karbomethoxy)-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl))-2-oxazolu (0,39 molu, 127,71 g) v tetrahydrofuranu (2,6 1) a 3 hrdlé 12 1 baňce byl zpracován methanolem (0,58 molu, 23,4 ml). Dále byl přidán opatrně borhydrid lithný (0,58 molu, 12,59 g) v průběhu a 60 minutové periody. Během této adice byla reakce chlazena ledovou lázní pro udržení teploty v rozmezí od 19 do 24 °C. Jakmile bylo přidávání borhydridu ukončeno, oranžově zabarvená reakční směs byla pomalu zahřáta na teplotu zpětného toku (zhruba 50 minut). Po ukončení zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 4,5 hodiny byla jasně žlutě zabarvená reakční směs ochlazen na teplotu 22 °C. Reakční směs byla potom opatrně zpracována 5N kyselinou chlorovodíkovou (620 ml) v průběhu periody třiceti minut. V průběhu přidávání prvních 40 ml kyseliny chlorovodíkové byl pozorován intenzívní vývin plynu. Ethylacetát (1 1) byl přidán a reakční směs byla rozdělena do dvou částí. Každá část byla zpracována vodou (500 ml) a fáze byly separovány. Vodné fáze byly smíchány a extrahovány dvakrát ethylacetátem. Organické fáze byly smíchány a koncentrovány ve vakuu na olej. Diethylether (500 ml) byl přidán k oleji, který byl redukován v objemu v parní lázni na přibližně 500 ml, potom ochlazen na teplotu -78 °C (používajíce suchý led/aceton) po dobu jedné hodiny. Po zahřátí na teplotu 22 °C výsledné krystaly byly shromážděny filtrací a promývány diethyletherem a tak se získalo 56,55 g sloučeniny z názvu. Následné rekrystalizace filtrátu dodaly dodatečných 52,76 g. Celkově bylo izolováno 109,31 g (94%) sloučeniny z názvu.

• · • · • · • 0 ···· · · · ·

0 0 · ··· 0 00 « • 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 0 · • 00 00 0 0 0 0 0

Teplota tání ( °C) : 150

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 303 (M).

¹H NMR (CDC1₃) δ 8,33 (s, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 6,12 (s, 1H) ,

4,80 (s, 2H), 1,51 (s, 18H).

Elementární analýza pro C18H25NO3:

Vypočteno: C, 71,26; H, 8,31; N, 4,62.

Nalezeno: C, 71,52; H, 8,26; N, 4,79.

E. 4-(brommethyl)-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)oxazol.

Suspenze 4-(hydroxymethyl)-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)oxazolu (44,2 mmolu, 13,41 g) v acetonitrilu (230 ml) byla zpracována trifenylfosfinem (53,0 mmolu, 13,91 g) následovaným bromidem uhličitým (53,0 mmolu, 17,59 g). Výsledný roztok byl míchán při teplotě přibližně 22 °C po dobu 3 hodiny. Dále byl přidán do reakce bromid uhličitý (22,0 mmolu, 13,13 g) a trifenylfosfin 22,0 mmolu, 5,79 g). Po míchání po dobu dodatečných 40 minut byla reakce zastavena vodou (5 ml), reakční směs byla míchána 10 minut a koncentrována ve vakuu a uchovávána při teplotě 5 °C po dobu přibližně 16 hodin. Materiál byl potom vyjmut do chloroformu a podroben preparativní chromatografii vymývajíce směsí 35 až 50 % chloroform:hexan v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány, sušeny nad síranem sodným, filtrovány, koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 9,7 g sloučeniny z názvu, která v klidu krystalizovala při teplotě 22 °C. Teplota tání ( °C) :

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 367 (M⁺l).

^XH NMR (CDCI3) δ 7,84 (s, 2H) , 7,65 (s,

1H) , 5,53 (s, 1H) , • 0

9 0 0 0 0 ·

099 0 0000 09 90 0

90 90 9 9000

009990 09 0 99 09

4,44 (s, 2H), 1,48 (s, 18H).

Elementární analýza pro: Ci₈H₂₄BrNO₂

Vypočteno: C, 59,02; H, 6,60; N, 3,82.

Nalezeno: C, 58,83; H, 6,53; N, 3,85.

F. 4-(4-(2-formyl)fenoxymethyl)-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)Joxazol.

Suspenze 4-(brommethyl)-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)oxazolu (26,5 mmolu, 9,70 g) ,

4-hydroxybenzaldehydu (29,1 mmolu, 3,56 g), uhličitanu draselného (79,4 mmolu, 10,97 g) a jodidu draselného (26,5 mmolu, 4,39 g) v methylethylketonu (275 ml) byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodiny. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu přibližně 22 °C, filtrována, koncentrována ve vakuu na olej. Olej byl zpracován ethylacetátem (250 ml) a potom promýván dvakrát nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, jednou vodným hydrogensíraném sodným a jednou solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu na olej. Materiál byl vyjmut do ethylacetátu, potom podroben preparativní chromatografií, vymývajíce směsí 30 až 50 ethylacetát:hexan v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z názvu plus nečistoty byly znovu podrobeny preparativní chromatografií vymývajíce směsí 25 až 35% aceton:hexan v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 8,9 g (82%).

Teplota tání 160 ( °C) :

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z *H NMR (CDC1₃) δ 9,90 (s, 1H),7,85 (d, 4H) , 7,69 (s,lH), • ·

I* ·· ··· · · • · « · · · · ·«·« • · · · · · · · · · « • · · · · · ···· · · * · · ······ · · · · «··»·· · · · ·· · ·

7,12 (d, 2H)	, 5,54 (s, IH),	5,14 (s,	2H) ,
Elementární	analýza pro: C25	H2 9NO4
Vypočteno:	C, 73,69; H,	7,17; N,	3,44.
Nalezeno:	C, 73,72; H,	7,16; N,	3,45.

G. Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl))4-((4-N-methylethylamino methyl)fenoxymethyl)oxazolu

Sloučenina z názvu byla připravena v zásadě jak je popsáno v Příkladu 11, s výjimkou použití 4-(4-(2-formyl)fenoxy methyl)-2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenylu)) a N-methylN-ethylaminu. Surový materiál byl podroben preparativní chromatografi vymývajíce směsí 0 až 10% ( methanol:hydroxid amonný):chloroform v průběhu 30-minutové periody. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 6,0 g. Materiál byl rozpuštěn v diethyletheru (100 ml) potom nasycen plynným chlorovodíkem. Výsledný precipitát byl sebrán filtrací a promýván diethyletherem. Tento materiál byl rozpuštěn v methylenchloridu (50 ml) a promýván 0,lN hydroxidem amonným (50 ml) . Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a potom filtrována. Filtrát byl podroben preparativní chromatografii vymývajíce směsí 0 až 10% (methanol:hydroxid amonný):chloroform. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány, koncentrovány ve vakuu na pěnu. Pěna byla zpracována diethyletherem (100 ml) a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml). Fáze byly separovány, vodná fáze byla extrahována diethyletherem (1 x 50 ml). Organická fáze byly smíchány, sušeny nad síranem sodným, filtrovány, potom pomalu přidány do nasyceného roztoku chlorovodíkovaného diethyletheru. Výsledná suspenze byla • · • ·

174 • · to • to · · · koncentrována ve vakuu a tak se získalo 4,74 g sloučeniny z názvu ve formě pěny.

Hmotové spektrum (FDMS): m/z 450 (M-HC1)

ΧΗ	NMR (CDCI3)	δ	7,86 (s, 2H) , 7,68 (	:s,	1H) ,	7,52	(d,
J=8	,6Hz, 2H) 7	, 06	(d, J=8,6Hz, 2H), 5,54	(s,	1H) ,	5,07	(s,
2H)	, 4,10 (M,	2H)	, 3,17 (m, 1H), 2,91	(m,	1H) ,	2,64	(d,

J=5,0Hz, 3H), 1,48 (m, 21H)

Elementární analýza pro: C28H39CIN2O3

Vypočteno: C, 69,05; H, 8,07; N, 5,75

Nalezeno: C, 68,95; H, 7,98; N, 5,76

Příklad 43

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl) 4-((4-N-ethyl-N-propylaminoethylfenoxy)methyl)oxazolu

A. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-((4-N-ethylN-propionylaminoethylfenoxy)methyl)oxazol

Do míchaného roztoku N-ethyl,N-propionyl tyraminu (2,84 g, 12,83 mmolu) v tetrahydrofuranu (32,1 ml) byla přidána 60% disperze hydridu sodného (0,56 g, 14,11 mmolu). Po míchání po dobu 10 minut byla přidána sloučenina podle Příkladu 42 (E) (4,70 g, 12,83 mmolu). Reakční směs byla ponechána za teplotě okolí po dobu 5 hodin, vlita do míchání při ethylacetátu solankou odpařena použitím sodným, potom a extrahována 10% síranem Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, do sucha a chromatografována na silikagelu gradientu směsi hexan-ethylacetát. Další chromatografie na silikagelu, používajíce gradienty toluenaceton, dala meziprodukt fenylether (2,10 g, 32%):

¹H NMR (CDCI3) (2 rotamery) δ 7,9 (s, 2H) , 7,65 (s, 1H) , • · t:

• ♦

- 175 4 4 · » 44·· • · · · · ·· 44 ·

7,15 (d, J=9Hz, 1H), 7,1 (d, J=9Hz, 1H), 6,95 (m, 2H) , 5,55 (s, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 3,1-3,5 (m, 4H) , 2,8 (m, 2H) , 2,15-2,4 (m, 2H), 1,5 (m, 18H), 1,05-1,2 (m, 6H).

B. Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-((4-ethylpropylaminoethylfenoxy)methyl)oxazolu

Do míchaného roztoku meziproduktu fenyletheru připraveného výše (1,87 g, 3,69 mmolu) v tetrahydrofuranu (55 ml) byl přidán 2M boran-dimethylsulfid v tetrahydrofuranu (5,9 ml, 11,81 mmolu). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodiny a odpařena do sucha. Po rozpuštění v methanolu byla přidána 0,99M kyselina chlorovodíková v methanolu (5,0 ml). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 60 °C po dobu 18 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí bylo pH upraveno na 8,5 IN hydroxidem sodným a rozpouštědlo bylo odpařeno. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a nasyceném hydrogenuhličitanu sodném. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu methylenchlorid-methanol a tak se získala volná báze (1,20 g, 66%). Volná báze (1,31 g, 2,66 mmolu) byla rozpuštěna v methylenchloridu (40 ml), zpracována kyselinou chlorovodíkovou a odpařena a tak se získal požadovaný produkt (1,43 g, 100%):

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,85 (s, 2H) , 7,6 (s, 1H) , 7,15 (d, J=9Hz, 2H) , 6,95 (d, J=9Hz, 2H) , 5,55 (s, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 3,1 (m, 6H), 2,95 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,5 (m, 18H), 1,4 (t, J=7Hz, 3H), 1,0 (t, J=7Hz, 3H) ;

FD MS 4 92 (M⁺-HC1) ;

Elementární analýza pro C₃iH₄₅C1N₂O3 . 0,6 H₂O:

• · • ·

176 • · · · · * »

9 9 9 9 9 * · 9 9

9 9 9 999 · ·· · • · 9 9 · 999*999 9 9 · ····«· *· * »· 99

Vypočteno: C, 68,96; H, 8,62; N, 5,19.

Nalezeno: C, 68,76; H, 7,40; N, 5,25.

Příklad 44

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(3-(4-N-methylN-ethylaminomethylfenyloxy)propyl)oxazol

A. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4- (3-hydroxypropyl)oxazol

Do míchaného roztoku 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-formylethyl)oxazolu (Příklad 43C) (9,01 g, 27,3 mmolu) v diethyletheru (270 ml) byl přidán borhydrid sodný (1,03 g, 27,3 mmolu) ve vodě (90 ml) . Po míchání po dobu 3 dnů byla reakční směs vlita do diethyletheru a extrahována IN kyselinou chlorovodíkovou a potom solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena do sucha, pro získání meziproduktu, kterým byl primární alkohol (9,2 g, 100 %) .

^XH NMR (CDC1₃) δ7,8 (s, 2H) , 7,4 (s, 1H) , 5,5 (s, 1H) , 3,8 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,7 (t, J=7Hz, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,5 9m, 18H) .

FD MS 331 (M⁺) .

B. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(3-(4-formylfenyloxy)propyl)oxazol

Do míchaného roztoku meziproduktu primárního alkoholu připraveného výše (9,1 g, 27,45 mmolu) v tetrahydrofuranu (82 ml) byl přidán 4-hydroxybenzaldehyd (3,68 g, 30,20 ·

- 177 mmolu) a trifenylfosfin (7,91 g, 30,20 mmolu). Po ochlazení na teplotu -20 °C byl přidán po kapkách v průběhu 30 minut roztok diethylazodikarboxylátu (4,75 ml, 30,20 mmolu) v tetrahydrofuranu (27 ml) . Reakce byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu 18 hodin, kdy byla zředěna diethylesterem a extrahována vodou, IN hydroxidem sodným a solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu hexan-aceton a tak se získal meziprodukt aldehyd (7,7 g, 64%);

¹H NMR (CDC1₃) δ 9,9 (s, 1H) , 7,85 (d, J=9Hz, 2H), 7,85 (s, 2H) , 7,4 (s, 1H) , 7,0 (d, J=9Hz, 1H) , 5,55 (s, 1H) , 4,15 (t, J=7Hz, 2H) , 2,8 (t, J=7Hz, 2H) , 2,2 (m, 2H) , 1,5 (s, 18H) ;

FD MS 435 (M⁺) .

C. Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(3-(4- Methylethylaminomethyl-fenyloxylpropyl)oxazol mmolu) a Po uplynutí nasyceným

Do míchaného roztoku meziproduktu aldehyd připraveného výše (2,8 g, 6,43 mmolu) v dichlorethanu (22 ml) byl přidán N-ethyl-N-methylamin (0,55 ml, 6,43 triacetoxyborhydrid sodný (3,81 g, 18,0 mmolu) hodin byla reakce zastavena hydrogenuhličitanem sodným a zředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad uhličitanem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu methylenchlorid-methanol a tak se získala volná báze (2,38 g, 77%). Volná báze byla rozpuštěna v methylenchloridu (70 ml), zpracována kyselinou chlorovodíkovou a odpařena a tak se získal požadovaný • 0 ·

178 produkt (2,4 g, 94%):

ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7,9	(s,	2H), 7,5 (	;d, J=9Hz, 2H) , 7,4 (s,
1H) , 6,95 (d, J=9Hz	, 2H)	, 5,6 (s,	1H), 4,1 (m, 2H), 4,05
(t, J=7Hz, 2H), 3,2	(m,	1H), 2,9 (	m, 1H), 2,8 (t, J=7Hz,
2H), 2,6 (d, J=4Hz,	3H) ,	2,2 (m, 2H)	, 1,5 (s, 18H);

FD MS 478 (M⁺-HC1) ;

Elementární analýza pro C30H43CIN2O3 . 0,5 H₂O: Vypočteno: C, 68,75; H, 8,46; N, 5,34.

Nalezeno: C, 68,93; H, 8,34; N, 5,17.

Příklad 45

2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4Methylethylaminomethyl-fenyloxylethyl)oxazol

A. 4-benzyloxy-3,5-dimethyoxybenzamid

Do míchaného roztoku kyseliny 4-benzyloxy3,5-dimethoxybenzoové (23,4 g, 81,2 mmolu) v tetrahydrofuranu (325 ml) byl přidán karbonyldiimidazol (14,46 g, 89,3 mmolu). Po zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodiny byla reakční směs ponechána ochladnout na teplotu okolí a byl přidán hydroxid amonný (81 ml). Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny, zředěna ethylacetátem, potom okyselena IN kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla extrahována nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, potom solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným a odpařena do sucha pro získání meziproduktu benzamidu (22,8 g, 98%):

^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 7,45 (d, J=9Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,0 (s, • · * 0

- 179 * 0 0 0 00« · 0 0 · 00 0 0 «00 000«·0· «

2Η), 6,0 (bs, 2Η), 5,05 (s, 2Η), 3,85 (s, 6Η);

FD MS 287 (M⁺) .

B. 2-(4-benzyloxy-3,5-dimethyoxyfenyl)4- (ethylacetát)oxazol

Míchaná suspenze meziproduktu benzamidu (22,8 g, 79,35 mmolu) v 4-chloracetoacetátu (47,6 ml, 352 mmolu) byla zahřívána na teplotu 130 °C po dobu 2 hodiny s azeotropním odstraňováním vody. Reakční směs byla potom vlita do ethylacetátu a výsledná suspenze byla filtrována. Filtrát byl extrahován vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, IN kyselinou chlorovodíkovou a potom solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a destilován pro odstranění 4-chloracetoacetátu. Produkt destilace byl rozetřen s methylenchloridem, filtrován a filtrát byl chromatografován na silikagelu použitím gradientu směsi hexan-ethylacetát a tak se získal meziprodukt ethylester (11,7 g, 37%):

NMR (CDC1₃) δ 7,7 (s, 1H) , 7,5 (d, J=9Hz, 2H) , 7,35 (m, 3H) , 7,25 (s, 2H), 5,1 (s, 2H) , 4,2 (q, J=7Hz, 2H) , 3,85 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 1,3 (t, J=7Hz, 3H);

MS 398 (M⁺+l) .

C. 2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyfenyl)4- (2-hydroxyethyl)oxazol

Do míchaného roztoku meziproduktu ethylesteru (11,7 g, 29, 44 mmolu) v tetrahydrofuranu (200 ml) byl přidán po kapkách v průběhu 10 minut ÍM hydrid lithno-amonný v tetrahydrofuranu (26,5 ml, 26,5 mmolu). Po uplynutí • · · * · · • fefefe · « fefe· fefe fefe fefefe · fefefe··· • fefefe fefe ·· *

180 • fe dodatečných 30 minut byla reakce zastavena přidáním vody po kapkách (l₀ ml), 15% hydroxidu sodného (1,0 ml), potom znovu vody (3,0 ml). Nerozpustné látky byly filtrovány a promývány ethylacetátem. Filtrát byl extrahován IN kyselinou chlorovodíkovou, potom solankou. Organická vrstva byla sušen nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu hexanaceton a tak se získal meziprodukt primární alkohol (7,9 g, 76%) :

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,5 (s, 1H) , 7,45 (d, J=9Hz, 2H), 7,35 (m, 3H) , 7,25 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,9 (s, 6H) , 3,85 (m, 2H);

MS 355 (M⁺) .

D. 2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyfenyl)-4-(2-(4-formylfenyloxy)ethyl)oxazol

Do míchaného roztoku meziproduktu primárního alkoholu (7,9 g, 22,22 mmolu) v tetrahydrofuranu (67 ml) byl přidán 4-hydroxybenzaldehyd (2,98 g, 24,44 mmolu) a trifenylfosfin (6,41 g, 24,44 mmolu). Po ochlazení na teplotu -20 °C byl přidán po kapkách v průběhu 26 minut roztok diethylazodikarboxylátu (3,85 ml, 24,44 mmolu) v tetrahydrofuranu (22 ml). Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu 18 hodin, kdy byla zředěna diethyletherem a extrahována vodou, IN hydroxidem sodným a solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu methylenchloridethylacetát a tak se získal meziprodukt aldehyd (7,9 g, 77%) :

181

0 0 ♦ 0 0 * ·♦ • 0

XH NMR (CDCI3)	δ	9,9	(s, IH), 7,85	(d,	J=9Hz,	2H) ,	7,55	(s,
IH), 7,45 (d,	J=	= 9Hz,	2H) , 7,3 (m,	3H)	, 7,25	(s,	2H) ,	7,0
(d, J=9Hz, 2H)	r	5,1	(s, IH), 4,4	(t,	J=7Hz,	2H) ,	3,9	(s,

3,1 (t, J=7Hz, 2H);

6η;

MS 460 (M⁺+l) .

E. 2-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxyfenyl)-4-(2-(4Methylethylaminomethyl-fenyloxy)ethyl)oxazol

Do míchaného roztoku meziproduktu aldehydu (5,3 g, 11,53 mmolu) v dichlorethanu (40 ml) byl přidán ethylmethylamin (0,99 ml, 11,53 mmolu) a triacetoxyborhydrid sodný (6,84 g, 32,28 mmolu). Po uplynutí 20 hodin byla reakce zastavena nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a ethylacetátem. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad síranem sodným, odpařena do chromatografována na silikagelu používajíce methylenchlorid-methanol a tak se benzylamin (4,9 g, 84%):

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,65 (s, IH) , 7,5 (d, J=9Hz, 2H) , 7,35 (m, 3H), 7,25 (s, 2H), 7,2 (d, J=9Hz, 2H), 6,85 (d, J=9Hz, 2H), 5,05 (s, 2H) , 4,25 (t, J=7Hz, 2H) , 3,9 (s, 6H) , 3,4 (s, 2H), 3,1 (t, J=7Hz, 2H), 2,45 (q, J=7Hz, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,1 (t, J=7Hz, 3H);

MS 502 (M⁺) .

zředěna )lanl· sucha a gradient získal meziprodukt

F. Hydrochlorid 2-(3,5-dimethoxy-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4Methylethylaminomethyl-fenyloxy)ethyl)oxazolu

Do míchaného roztoku meziproduktu benzylaminu, připraveného výše (4,4 g, 8,75 mmolu) v methanolu (175 ml) byla přidána • 0

- 182 *000 • · · ·· « * * · 0 • «0 * • · 0 · • 0 0 · • 0 · 0 koncentrovaná kyselina chlorovodíková (175 ml) . Reakční směs byla zahřívána na teplotu 7 0 °C po dobu 1 hodiny, ponechána ochladnout na teplotu okolí, neutralizována hydrogenuhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu methylenchlorid-methanol a tak se získala volná báze (2,8 g, 70%). Volná báze byla rozpuštěna v methylenchloridu (75 ml), zpracována kyselinou chlorovodíkovou a odpařena a tak se získal požadovaný produkt (3,08 g, 100%):

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,6 (s, 1H) , 7,55 (d, J=9Hz, 2H) , 7,4 (s, 2H), 6,95 (d, J=9Hz, 2H), 4,35 (t, J=7Hz, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,95 (s, 6H) , 3,15 (m, 3H) , 2,9 (m, 1H) , 2,65 (d, J=4Hz,

3H), 1,5 (t, J=7Hz, 2H);

MS 413 (M⁺-HC1+1);

Elementární Vypočteno: Nalezeno:

analýza pro C23H29CIN2O5 . C, 57,98; H, 6,94; N, C, 58,04; H, 6,78; N,

1,5 H₂O:

5,62.

5,89.

Příklad 46

Hydrochlorid 2 - (3,5-di-terc.1-buty1-4-hydroxyfenyl) 4-(2-(4-(2-methylthioethyl)methylaminomethylfenyloxy)ethyl)oxazolu

Do míchaného roztoku 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-2-(4-methyl)aminomethylfenyloxy)ethyl)oxazolu (8,06 g, 18,48 mmolu) v dimethylformamidu (46 ml) byla přidána 60% disperze hydridu sodného (1,77 g, 44,35 mmolu). Po uplynutí 20 minut míchání byl přidán 2-chlorethylmethylsulfid (1,84 ml, 18,48 mmolu). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 80

183

9· ♦· ·· ► 000 · ·0 ♦

0 »90

0···

1009 90 ·· .

···· • 0 0 4

0 9· °C po dobu 7,5 hodiny, další chlorethylmethylsulfid (1,84 ml, 18,48 mmolu) byl přidán po 2,5 a 5 hodinách. Reakce byl zastavena vodou a reakční směs byla zředěna etherem a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a kombinované organické látky byly extrahovány solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu hexan-aceton a tak se získala volná báze (4,6 g, 46%). Volná báze (1,00 g, 1,96 mmolu) byla rozpuštěna v methylenchloridu (20 ml) , zpracována kyselinou chlorovodíkovou a odpařena a tak se získal požadovaný produkt (1,09 g, 100%):

¹H NMR (CDC1₃) δ 8,0 (s, 2H) , 7,6 (s, 1H) , 7,5 (d, J=9Hz, 2H) , 7,0 (d, J=9Hz, 2H), 5,7 (s, 1H), 4,35 (t, J=7Hz, 2H), 4,15 (m, 2H), 2,9-3,3 (m, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,15 (s, 3H),

1,5 (s, 18H);

FD MS 511 (M+-HC1+1) ;

Elementární analýza pro C30H43CIN2O3S . 0,7 H₂O:

Vypočteno: C, 64,37; H, 7,99; N, 5,00.

Nalezeno: C, 64,25; H, 7,83; N, 4,74.

Příklad 47

Hydrochlorid S-oxidu 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl) 4-(2-(4-(2-methylthioethyl)methylaminomethylfenyloxy)ethyl)oxazolu

Do míchaného roztoku volné báze připravené pro 2-(3,5-diterc . -butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-(2-methylthioethyl)methylaminomethylfenyloxy)ethyl)oxazol (1,8 g, 3,52 mmolu) v methylenchloridu (18 ml) byla přidána 55% m0 0 · • * · • · · · • 9 44·4

4 9 ·

• ·

- 184 ···· ·· chlorperbenzoová kyselina (1,11 g, 3,52 mmolu) v methylenchloridu (11 ml) při teplotě 0 °C v průběhu 10 minut. Po míchání při teplotě 0 °C po dobu 1,5 hodiny byla reakční směs zředěna methylenchloridem a extrahována nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu chloroform-ethanol a tak se získala volná báze (0,79 g, 43%). Volná báze (0,78 g, 1,46 mmolu) byla rozpuštěna v methylenchloridu (15 ml), zpracována kyselinou chlorovodíkovou a odpařena a tak se získal požadovaný produkt (0,80 g, 96%):

NMR (CDC1₃) δ 7,9 (s, 2H) , 7,5 (m, 3H) , 7,0 (d, J=9Hz,

2H) , 5,6 (s, 1H), 4,3 (t, J=7Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,2-3,8 (m, 4H), 3,15 (t, J=7Hz, 2H), 2,7 (m, 6H), 1,5 (s, 18H);

FD MS 526 (M⁺-HC1);

Elementární analýza pro C3_OH4₃C1N₂O4S. 1,1 H₂O:

Vypočteno: C, 61,80; H, 7,81; N, 4,80.

Nalezeno: C, 61,55; H, 7,50; N, 4,55.

Příklad 48

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-ethylpropylaminoethylfenoxy)ethyl)oxazol

A. N-ethyl,N-propionyl tyramin

Do míchaného roztoku karbonyldiimidazolu (14,13 g, 87,12 mmolu) v tetrahydrofuranu (109 ml) při teplotě 5 °C, byl přidán po kapkách roztok kyseliny propionové (6,5 ml, 87,12 mmolu) v tetrahydrofuranu (73 ml) v průběhu 30 minut. Po

- 185 ·· toto ·· · ·« ·· ···· · · · ···· • toto · · · · tototo* • to · · · · ···· to· · · · • ••••to ···* • to·· ·· ·· to ·· ·· míchání po dobu 20 minut byl přidán v průběhu 20 minut N-ethyltyramin (12,0 g, 72,6 mmolu) v tetrahydrofuranu (73 ml) . Reakce byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu 4 hodiny. Methanol (7,3 ml) byl přidán a míchání pokračovalo po dobu 30 minut. Reakční směs byla zpracována zředěním ethylacetátem a extrakcí IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, potom solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu methylenchlorid-methanol a tak se získal N-ethyl,N-propionyl tyramin (6,95 g, 43%):

¹H NMR (CDC1₃) (2 rotamery) δ 7,65 (bs, 0,5H), 7,25 (bs,

0,5H),	7,05 (d, J=9Hz,	1H) ,	7,0	(d,	J=9Hz, 1H)	, 6,8 (d,
J=9Hz,	2H) , 3,2-3,6 (m,	4H) ,	2,8	(m,	2H), 2,4	(q, J=7Hz,
1H), 2,	05 (q, J=7Hz, 1H)	, 1,0-	-1,2	(m,	6H) ;

FD MS 221 (M⁺) .

B. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-N-ethylN-propionylaminoethylfenoxy)ethyl)oxazol

Do míchaného roztoku 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-hydroxyethyl)oxazolu (5,51 g, 17,38 mmolu) v tetrahydrofuranu (47 ml) byl přidán N-ethyl,N-propionyl tyramin (3,5 g, 15,8 mmolu) a trifenylfosfin (4,55 g, 17,38 mmolu). Po ochlazení na teplotu 0 °C byl přidán po kapkách v průběhu 10 minut roztok diethylazodikarboxylátu (2,73 ml, 17,38 mmolu) v tetrahydrofuranu (16 ml). Reakce byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu 22 hodin, odpařena a rozetřena s methylenchloridem (50 ml) a filtrována. Filtrát byl dvakrát chromatografován na silikagelu používajíce gradientu methylenchloridφ* φ

- 186

ΦΦ φφ φ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φφφ φφφφ φφ φ φ φ φ φφφ φ φφφφφ φφφ φφ φ φφ φφ « φ « φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φ · φφ φφ ethylacetát a hexan-aceton pro získání meziproduktu fenyletheru (2,95 g, 36%):

XH NMR (CDC13)	(2 rotamery) δ 7,85 (s, 2H) ,	7,5	(s,	IH) ,
7,15 (d, J=9Hz,	IH) , 7,05 (d, J=9Hz, IH), 6,	9 (m,	2H) ,	5,5
(s, IH) , 4,25	(t, J=7Hz, 2H) , 3,2-3,4 (m,	4H) ,	3,05	(t,
J=7Hz, 2H), 2,	8 (m, 2H) , 2,35 (q, J=7Hz,	IH) ,	2,15	(q.
J=7Hz, IH), 1,5	(s, 18H), 1,05-1,2 (m, 6H);

FD MS 520 (M⁺) .

C. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-ethylpropylaminoethylfenoxy)ethyl)oxazol

Do míchaného roztoku hydridu lithno-amonného (0,42 g, 10,98 mmolu) v tetrahydrofuranu (22 ml) při teplotě 0 °C byla přidána po kapkách kyselina sírová (0,30 ml, 5,49 mmolu), udržujíce teplotu pod 10 °C. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu 1 hodina, před opětovným ochlazením na teplotu 0 °C. Meziprodukt fenylether (2,86 g, 5,49 mmolu) v tetrahydrofuranu (5,5 ml) byl přidán po kapkách , udržujíce teplotu pod 5 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 2,5 hodiny, potom byla reakce zastavena vodou (11 μΐ). Reakční směs byla zředěna methylenchloridem a 5N kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát methylenchloridem. Kombinované organické látky byly extrahovány solankou, potom nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a sušeny nad síranem sodným. Chromatografie na silikagelu použitím gradientu methylenchlorid-methanol poskytla volnou bázi (1,12 g, 40%). Volná báze (1,12 g, 2,21 mmolu) byla rozpuštěna v methylenchloridu (30 ml), zpracována plynným chlorovodíkem a odpařena a tak se získal

187 • fefefe fefefe · · · » • ·· fefe·» ···» • · fefefe · fefefefe · · fefe · • •fefefefe fefefefe • fefefe fefe fefe · fefe fe · požadovaný produkt (1,22 g, 100%):

XH NMR	(CDCI3) δ	8,15 (s, 2H), 7,65	(s, 1H),	7,15	(d,
J=9Hz,	2H), 6,9	(d, J=9Hz, 2H), 5,9	(s, 1H),	4,35	(t,
J=7Hz,	2H) , 3,3 (t	, J=7Hz, 2H), 3,2 (m,	6H), 2,95	(m,	2H) ,
1, 9 (m	, 2H), 1,5	(m, 18H) , 1,45 (t, J=	=7Hz, 3H),	1,0	(t,
J=7Hz,	3H) ;

FD MS 507 (M⁺-HC1+1);

Elementární analýza pro C32H47CIN2O3 . 2,8 H₂O:

Vypočteno: C, 64,75; H, 8,93; N, 4,72.

Nalezeno: C, 64,86; H, 8,55; N, 4,70.

Příklad 49

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-butylethylaminomethyl-fenyloxylethyl)oxazol

Do míchané suspenze 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-formyl-fenyloxylethyl)oxazolu (5,0 g, 11,88 mmolu) v methanolu (59 ml) byl přidán N-ethyl-N-butylamin (16,2 ml, 119 mmolu). Po uplynutí 30 minut pH bylo upraveno na 7 kyselinou octovou. Po uplynutí dodatečných 30 minut byl přidán kyanoborhydrid sodný (0,75 g, 11,88 mmolu) a pH byla upraveno na 6 kyselinou octovou. Směs byla míchána po dobu

5,5 hodin a methanol byl odpařen. Výsledné residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a nasyceném hydrogenuhličitanu sodném. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu methylenchlorid-methanol a tak se získala volná báze (2,82 g, 47%). Volná báze byla rozpuštěna v methylenchloridu (75 ml), zpracována kyselinou chlorovodíkovou a odpařena a tak se získal požadovaný

	- 188 -	• · · 0 • · · · • ·· 0 0 0 • 00 ···> 0<	00 0 00 0» 0 0 0 0 0 0 * 0 000 0 00 0 •0 000*000 00 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 9 0 9 0
produkt (2,88	g, 95%) :
NMR (CDCI3)	δ 7,9 (s, 2H), 7,55	(s, 1H) ,	7,55 (d, J=9Hz,
2H), 6,95 (d,	J=9Hz, 2H), 5,6 (s,	1H), 4,3	(t, J=7Hz, 2H),
4,1 (d, J=5Hz	, 2H), 3,15 (m, 3H),	2,8-3,0	(m, 3H) , 1,8 (m,
2H), 1,5 (s,	18H), 1,4 (t, J=7Hz,	3H), 1,3	(m, 2H), 0,9 (t,

J=7Hz, 3H) ;

FD MS 506 (M+-HC1);

Elementární analýza pro C32H47CIN2O3 . H₂O

Vypočteno: C, 68,49; H, 8,80; N, 4,99.

Nalezeno: C, 68,59; H, 8,77; N, 4,99.

Příklad 50

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-ethyl,ipropylaminomethyl-fenyloxy)ethyl)oxazol

Do míchaného roztoku N-ethyl,N-isopropylaminu (3,31 ml, 11,88 mmolu) v ethanolu (24 ml) byl přidán tetraisopropoxid titaničitý (7,01 ml, 23,8 mmolu), potom 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-formyl-fenyloxylethyl)oxazol (5,0 g, 11,88 mmolu) v ethanolu (24 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 5 hodiny, potom byl přidán borhydrid sodný (0,67 g, 17,8 mmolu). Po uplynutí 18 hodiny při teplotě okolí byla reakce vlita do 100 ml 2N hydroxidu amonného a zředěna methylenchloridem. Směs byla filtrován přes celit a filtrát byl extrahován solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu methylenchlorid-methanol a tak se získala volná báze (2,30 g, 39%). Volná báze byla rozpuštěna v methylenchloridu (75 ml), zpracována kyselinou chlorovodíkovou a odpařena a tak

189 ·· ·· ·· · ·* *· ♦ *· # · · · · ··· · * · · · · · · • · · · · · ·*·· #9 · · · «····» · · * · ···· tt tt · ·· ·· se získal požadovaný produkt (2,28 g, 92%) :

⁴Η NMR (CDC1₃) δ 7,9 (s, 2H) , 7,7 (d, J=9Hz, 2H) , 7,6 (s, 1H) , 7,0 (d, J=9Hz, 2H), 5,6 (s, 1H), 4,35 (t, J=7Hz, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,2 (t, J=7Hz, 2H), 3,0 (m, 2H) , 1,2-1,6 (m, 27H) ;

FD MS 492 (M⁺-HC1);

Elementární analýza pro C3iH₄₅ClN₂O3 . 0,5 H₂O:

Vypočteno: C, 69,19; H, 8,62; N, 5,21.

Nalezeno: C, 69,05; H, 8,82; N, 5,24.

Příklad 51

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-(2methyloxyethyl)methylaminomethyl-fenyloxy)ethyl)oxazol

Do míchaného roztoku 2-methoxyethylmethylaminu (1,07 ml, 10 mmolu) v ethanolu (5 ml) byl přidán tetraisopropoxid titaničitý (2,95 ml, 10 mmolu), potom 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-(4-formyl-fenyloxylethyl)oxazol (2,11 g, 5 mmolu) v ethanolu (7,5 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin, potom byl přidán borhydrid sodný (0,28 g, 7,5 mmolu). Po uplynutí 21 hodiny při teplotě okolí byla reakční směs vlita do 35 ml 2N hydroxidu amonného a zředěna methylenchloridem. Směs byla filtrována přes celit a filtrát byl extrahován solankou. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným, odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu methylenchlorid-methanol a tak se získala volná báze (2,21 g, 89%). Volná báze byla rozpuštěna v methylenchloridu (45 ml), zpracována kyselinou chlorovodíkovou a odpařena a tak se získal požadovaný produkt (2,28 g, 96%):

190

• fe fefe • fefe · • fefe · • fefe fe fe fefe · • fe fefe

(m (m, 4H), 2,7 (d, J=4Hz, 3H), 1,5 (m, 18H); FD MS 494 (M⁺-HC1);

Elementární analýza pro Ο₃₀Η₄₃Ο1Ν₂Ο₄ . H₂O:

Vypočteno: C, 62,62; H, 8,26; N, 5,10.

Nalezeno: C, 65,63; H, 8,01; N, 7,03.

Příklad 52

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl))4-((4-N-methyl-N-ethylaminoethyl)fenoxymethyl)oxazolu

A. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl))-4-((4-N-formylN-ethylaminoethyl)fenoxymethyl)oxazol

Do roztoku N-formyl-N-ethyl-p-hydroxyfenethylaminu (18,9 mmolu, 3,65 g) v tetrahydrofuranu (47 ml), při teplotě okolí byl přidán 60% hydrid sodný (20,8 mmolu, 0,83 g). Výsledná suspenze byla míchána při teplotě okolí po dobu 10 minut a potom byla přímo přidána sloučenina podle Příkladu 42 (E) (18,9 mmolu, 6,92 g). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 5 hodin a potom vlita do 1:1 směsi ethylacetátu (500 ml) a 10% vodného roztoku hydrogensíranu sodného (500 ml) . Fáze byly separovány a organická fáze byla promýván solankou (500 ml). Organická vrstva byla koncentrována ve vakuu na olej. Olej byl podroben preparativní chromatografií, vymývajíce směsí 15 až 25% aceton : hexan v průběhu 30 minutové periody a potom směsí 25 až 35% aceton : hexan v průběhu dvacetiminutové periody. Frakce obsahující produkt byly smíchány, koncentrovány ve

191 ·· < · · • · • · ···· ·· • ·

0· ·· · ·· ·· • · ♦ · · · * ···· · ·· · • · ···· · · · · · • · · · · · · ·· t ·· ·· vakuu a tak se získalo 3,2 g pěny. Tento materiál byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

B. Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl))4-((4-N-methyl-N-ethylaminoethyl)fenoxymethyl)oxazolu

Do suspenze hydridu lithno-amonného (13,4 mmolu, 0,507 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) při teplotě -10 °C (chladicí lázeň led/aceton) , byla přidána po kapkách koncentrovaná kyselina sírová (6,7 mmolu, 0,66 g). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 50 minut a potom ochlazena na teplotu 0 °C a zpracována roztokem sloučeniny z části A výše, (6,7 mmolu, 3,20 g) v tetrahydrofuranu (5,0 ml) v průběhu 30 minutové periody. Suspenze byla míchána při teplotě okolí po dobu přibližně 4 hodiny a potom ulita vodou (0,48 ml). Výsledná těžká suspenze byla zpracována chloroformem (100 ml), 5N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a solankou (20 ml) . Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována chloroformem (3 x 50 ml). Organické vrstvy byly smíchány a promýván nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 50 ml) a potom solankou (1 x 200 ml) . Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu a tak se získalo 4,28 g oleje. Materiál byl potom podroben preparativní chromatografii vymývajíce směsí 0 až 5% (methanol : 1% hydroxid amonný) : chloroform v průběhu periody třiceti minut a potom směsí 5 až 10% (methanol : 1% hydroxid amonný) : chloroform v průběhu dvacetiminutové periody. Frakce obsahující požadovanou sloučeninu byly smíchány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 1,76 g oleje. Olej byl zpracován chloroformem a potom plynný chlorovodík byl ponechán procházet roztokem. Roztok byl • · • · · · · · ·

- 192 získalo 1,76 g pěny, která peci při teplotě 60 °C.

koncentrován ve vakuu a tak se byla sušena přes noc ve vakuové Hmotové spektrum (FDMS) : m/z ¹H NMR (CDC1₃) δ 8,01 (s, 2H) , 7,72 (s, IH) , 7,16 (d, 2H) ,

6,99 (d, 2H), 5,77 (s, IH), 3,16 (m, 7H), 2,78 (3H), 2,41 (m, 3H), 1,50 (21H).

Elementární	analýza pro C29H4iC1N2O3 +	0,3 molu H2O:
Vypočteno:	C, 68,77: H, 8,23: N,	5,53.
Nalezeno:	C, 68,60; H, 8,15; N,	5,43.
Příklad 53
2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)	-4-((RS)-(4N-ethyl

N-methylaminomethyl)fenoxymethyl)oxazolin

A. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-((RS)hydroxymethyl)oxazolin

Suspenze hydridu lithno-amonného (48 mmolu, 1,82 g) v tetrahydrofuranu (121 ml) při teplotě -10 °C byla přidána po kapkách do roztoku sloučeniny podle Příkladu 42 (B) (24,0 mmolu, 8,01 g) v tetrahydrofuranu (15 ml). Tato směs byla míchán při teplotě okolí po dobu přibližně 3,5 hodiny a potom byla reakce zastavena vodou (3,45 ml). Do reakční směsi byla přidána filtrační pomůcka a suspenze potom byla filtrována přes vrstvu oxidu křemičitého. Filtrát byl sušen nad síranem sodným, filtrován a koncentrován ve vakuu a tak se získalo 7,41 g surového materiálu. Tento materiál byl podroben preparativní chromatografií, vymývajíce směsí 80 až 100% ethylacetát : hexan v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány, koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 3,47 g.

• 0 ·

- 193

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 305(M).

Elementární analýza pro C18H27NO3:

Vypočteno: C, 70,79; H, 8,91; N, 4,59.

Nalezeno: C, 70,65; H, 9,05; N, 4,56.

B. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-((RS)(4-formyl)fenoxymethyl)oxazolin

Do roztoku sloučeniny z části A výše (10,0 mmolu, 3,06 g) , p-hydroxybenzaldehydu (11,0 mmolu, 1,35 g) a trifenylfosfinu (11,0 mmolu, 2,63 g) v tetrahydrofuranu (18 ml) ochlazených na teplotu 0 °C byl přidán po kapkách diethylazodikarboxylát (11,0 mmolu, 1,74 g) . Roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 4,5 hodiny a potom koncentrován ve vakuu na olej. Olej byl zpracován chloroformem (4 ml) a krystaly byly sebrány filtrací. Do filtrátu byla přidána voda (10 ml), pH bylo upraveno na 8,65 0,lN hydroxidem sodným a fáze byly separovány. Organická fáze byla promývána vodou (2 x 10 ml) a solankou (1 x 10 ml). Organické fáze byly sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu. Tento materiál byl podroben preparativní chromatografií vymývajíce směsí 40 až 60% ethylacetát : hexan v průběhu 30 minutové periody. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 2,38 g bílé pevné látky.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 409(M).

^XH NMR (CDCI3) δ 9,88 (s, 1H) , 7,83 (d, J=8,7Hz, 2H) , 7,79 (s, 2H), 7,03 (d, J=8,7Hz, 2H), 5,58 (s, 1H) , 4,70 (m, 1H) , 4,55 (m, 1H) , 4,41 (m, 1H) , 4,33 (m, 1H) , 4,01 (m, 1H) , 1,46 (s, 18H).

• · · · • · · · • · ·

194 • ·· · »·

C. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-((RS)-(4N-ethylN-methylaminomethyl)fenoxymethyl)oxazolin

Do roztok N-methylethylaminu (4,9 mmolu, 2,00 g) v ethanolu (9 ml) při teplotě okolí byl přidán isopropoxid titaničitý (9,8 mmolu, 2,78 g) . Tato směs byla míchána při teplotě okolí po dobu pěti minut a potom byla přímo přidána sloučenina z části B výše, (4,9 mmolu, 2,00 g) . Suspenze byla míchána při teplotě okolí po dobu 8,6 hodin a potom byl přímo přidán borhydrid sodný (7,3 mmolu, 0,28 g) následovaný adicí ethanolu (16 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu přibližně 96 hodin a potom zpracována vodným nasyceným roztokem hydroxidu amonného. Výsledná těžká suspenze byla míchána po dobu 10 minut, byla přidána filtrovací pomůcka spolu s vodou (25 ml) a potom byla suspenze filtrována. Nerozpustný materiál byl promýván methylenchloridem a solankou. Filtrátové fáze byly separovány a vodné fáze byly extrahovány methylenchloridem (2 x 50 ml) . Organické fáze byly smíchány, sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 3,15 g oleje. Olej vykrystalizoval a byl rozetřen v 9 : 1 hexan : diethylether. Nerozpustné látky byly sebrány filtrací. Materiál byl podroben preparativní chromatografii. Produkt byl vymýván směsí 0 až 10% methanol : chloroform v průběhu 30 minutové periody. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly sloučeny a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 889 mg. Tento materiál byl vyjmut do chloroformu (25 ml) a promýván vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 10 ml) a solankou (1 x 10 ml). Organická fáze byla sušena

195 nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu a tak se získalo 720 mg.

Tento materiál byl rekrystalizován z diethyletheru a tak se získalo 640 mg sloučeniny z názvu. Tento materiál byl sušen ve vakuové peci přes noc při teplotě 45 °C.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 453 (M⁺l).

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,79 (s, 2H),7,26 (d, J=8,5Hz, 2H) , 6,90 (d, J=8,5Hz, 2H), 5,57(s, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,38 (m, 1H) , 4,27 (m, 1H) , 3,90 (m, 1H) , 3,60 (2H) , 2,60 (2H), 2,30 (2H), 1,46 (s, 18H), 1,29 (3H).

Elementární analýza pro C₂₈H₄iC1 N₂O₃ :

Vypočteno: C, 74,30; H, 8,91: N, 6,19.

Nalezeno: C, 74,45; H, 9,10; N, 6,22.

Příklad 54

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-5-((4-N-methylN-ethylaminomethyl)fenoxymethyl)benzoxazol

A. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-5Methoxybenzoxazol

Roztok 2-hydroxy-5-methoxyanalinu (36,9 mmolu, 5,13 g) , kyselina boritá (36,9 mmolu, 2,28 g) a 3,5-di-terc.-butyl4-hydroxybenzoová kyselina (36,9 mmolu, 9,23 g) v xylenu (550 ml) byly zpracovávány použitím Dean Stárková lapače po dobu přibližně dva dny. koncentrována ve vakuu na ethylacetátem (200 ml) a

Reakční směs byla potom olej . Olej byl zpracován promýván nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 200 ml). Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu a tak se získalo 15,96 g černého oleje. Materiál

- 196 • · · · ··· ···· • ·· « · · * ···· • · · · · · ···· · · · · · ······ ···· ······ ·· · ·· · · byl podroben preparativní chromatografií vymývajíce směsí 15 až 30% ethylacetát : hexan v průběhu 30 minutové periody. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány a koncentrován ve vakuu a tak se získalo 5,18 g pevné látky.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 353 (M).

^XH NMR (CDC1₃) δ 8,07 (s, 2H) , 7,44 (d, J=8,8Hz, 1H) , 7,25 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,90 (dd, J=8,8,2,5Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,52 (s, 18H).

Elementární analýza pro C22H27NO3 :

Vypočteno: C, 74,76; H, 7,70; N, 3,96.

Nalezeno: C, 74,62; H, 7,57; N, 4,01.

B. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)5-hydroxybenzoxazol

Roztok sloučeniny z části A výše, (14,7 mmolu, 5,18 g) v methylenchloridu (26 ml) při teplotě -78 °C byl zpracován bromidem boritým v průběhu 5 minutové periody. Reakční směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 45 minut potom při teplotě -10 °C po dobu jedné hodiny a potom znovu ochlazen zpět na teplotu -78 °C . V tento okamžik byla reakce zastavena acetonem (3 ml) , zahřáta na teplotu 0 °C a byl přidán nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (25 ml). Byl přidán další nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (25 ml) následovaný ethylacetátem (250 ml) . Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (100 ml) . Kombinované organické fáze byly sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 2,2 g pevné látky. Pevný precipitát vznikl během sušení nad síranem sodným. Tento materiál byl opatrně separován od ·

- 197 • 0 0 0 000 · · « · ••0 0 000 0 00 0 • 0 0 0 0 0 0000 0 0 0 « « ··· 00 0 000· •00000 ·· · 00 «· síranu sodného což dodalo dodatečných 3,23 g sloučeniny z názvu.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 340 (M⁺l).

⁴H NMR (DMSOde) δ 7,94 (s, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 7,52 (d,

J=8,7Hz, 1H), 7,05 (d, J=2,4Hz, 1H), 6,78 (dd, J=8,7,2,4Hz, 1H) , 1,44 (s, 18H) .

Elementární analýza pro C21H25NO3 0,3 molu H₂O :

Vypočteno: C, 73,14; H, 7,48; N, 4,06.

Nalezeno: C, 73,04; H, 7,35; N, 4,00.

C. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-5-(4-formylfenoxy) benzoxazol

Suspenze sloučeniny z části B výše, (14,6 mmolu, 4,97 g) , práškový uhličitan draselný (29,3 mmolu, 4,05 g) , 4-bromobenzaldehyd (29,3 mmolu, 5,42 g) a jodid měďný (0,7 mmolu, 0,139 g) v pyridinu (25 ml) byl sonikovány po dobu přibližně 4 hodin a potom koncentrovány ve vakuu a zahřívány při teplotě 140 °C po dobu přibližně 17 hodiny. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu teplota okolí, byl přidán ethylacetát (100 ml) a reakční směs byla promývána vodou (3 x 100 ml) a 10% vodným hydrogensíranem sodným (2 x 100 ml). Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrován ve vakuu a tak se získalo 7,64 g oleje. Materiál byl podroben preparativní chromatografii vymývajíce směsí 10 až 25% aceton : hexan v průběhu 30 minutové periody. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány, koncentrovány ve vakuu a dány stranou. Frakce obsahující sloučeninu z názvu plus nečistotu byly znovu chromatografovány vymývajíce směsí 2 až 5% ethylacetát : hexan pro prvních 12 frakcí (velikost frakce

198 • 4 • ·· přibližně 250 ml) a potom zbytek byl vymýván směsí 10% aceton : hexan. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchán spolu frakcemi z předchozího běhu a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 2,18 g . Tento materiál byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 443 (M).

⁴H NMR (DMSOdg) δ 9,93 (s, 1H) , 7,99 (s, 2H) , 7,93 (d,

J=8,7Hz, 2H) , 7,85 (d, J=7,8Hz, 2H) , 7,60 (d, J=2,4Hz,lH), preparativní, 7,13 (d, J=8,7Hz, 2H), 1,46 (s, 18H).

D. 2-(3,5-di-terč.-butyl-4-hydroxyfenyl)-5-((4-N-methylN-ethylaminomethyl)fenoxymethyl)benzoxazol

Do suspenze sloučenina z části C výše (4,6 mmolu, 2,06 g) v ethanolu (27,6 ml) byl přidán N-ethyl-N-methylamin (9,3 mmolu, 0,549 g) následovaný isopropoxidem titaničitým. Po míchání při teplotě okolí po dobu 4 hodiny byl přidán borhydrid sodný (7,0 mmolu, 0,263 g) . Tato suspenze byla míchána při teplotě okolí po dobu přibližně 15,5 hodiny potom ulita 2N hydroxidem amonným (31 ml) . Suspenze byla míchána po dobu 15 minut a potom byla přidána filtrační pomůcka a suspenze byla filtrován přes vrstvu filtrační pomůcky. Nerozpustné látky byly promývány chloroformem (100 ml) a solankou (100 ml). Fáze byly separován a vodná fáze byla extrahována chloroformem (3 x 50 ml) . Kombinované organická fáze byly koncentrovány ve vakuu na olej. Materiál byl potom podroben preparativní chromatografií vymývajíce směsí 0 až 10% (methanol : 1% hydroxid amonný) : chloroform v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány, sušeny nad síranem sodným a filtrovány. Filtrát byl nasycen plynným

199 • to · · toto · · · toto ···· ·*· · » « · • ·· · · · φ ·*·« • to ··· · ·*·· ·« ·· · • •to ·· · ···· ···· toto ·· · ·· ·* chlorovodíkem. Roztok byl potom koncentrován ve vakuu na pěnu. Pěna byla sušena ve vakuové peci při teplotě 60 °C přes noc a tak se získalo 0,766 g sloučeniny z názvu. Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 486 (M-HC1).

^XH NMR (CDC1₃) δ 8,07 (s, 2H) , 7,55 (dd, J=8,75, 2,4Hz,

3H), 7,38 (d, J=2,5Hz, 1H) , 7,03 (m, 3H) , 5,69 (s, 1H) ,

4,12 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,67 (d, J=5,0Hz, 3H), 1,52 (s, 21H).

Příklad 55

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl))-4-((4-N-ethylN-methylamino methyl)fenoxyethyl)-1,3,5-oxadiazol

A. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl))-4-(methoxyethyl) -1,3,5-oxadiazol

Do suspenze 3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxybenzoové kyseliny (13,6 mmolu, 3,41 g) v xylenu (3,3 ml) při teplotě okolí byl přidán thionylchlorid. Suspenze byla zahřívána při teplotě 45 °C po dobu 140 minut pro odstranění přebytku thionylchloridu. V tento okamžik byl kyselý chloridový derivát přenesen do kapkové adiční nálevky. Tento materiál byl přidán v průběhu pětiminutové periody do roztoku methoxyethylamidoximu (15,0 mmolu, 1,78 g) v pyridinu (6,7 ml). Po ukončení adice byla reakční směs zahřívána při teplotě 100 °C po dobu jedné hodiny. Suspenze byla koncentrována na olej a potom zahřívána při teplotě 130 °C po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí, byly přidány methylenchlorid a voda a fáze byly separován. Vodná fáze byla extrahována methylenchloridem. Kombinované organická fáze byly promýván nasyceným vodným

90 * » 0

00 * 9

200 • ·· · 90000 9 9 hydrogenuhličitanem sodným (2 x 50 ml) a solankou (1 x 50 ml). Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu a tak se získalo 4,4 g oleje. Materiál byl podroben preparativní chromatografii vymývajíce směsí 15% aceton : hexan. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány, koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 2,12 g. Tento materiál byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 7,94 (s, 2H) , 5,71 (s, 1H) , 3,83 (t, J=6,8Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,06 (t, J=6,8Hz, 2H), 1,49 (s, 18H) .

B. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl))-4-(hydroxyethyl)1,3,5-oxadiazol

Do roztoku sloučeniny z části A výše, (6,4 mmolu, 2,12 g) v methylenchloridu (11,3 ml) ochlazeného na teplotu 0 °C byl přidán bromid boritý (19,1 mmolu, 4,79 g). Reakční směs byla míchána 2,7 hodiny při teplotě 0 °C a potom byla reakce zastavena nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (10 ml). Voda (10 ml) a methylenchlorid (10 ml) byly přidány, fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována methlenchloridem (1 x 25 ml) . Kombinované organická fáze byly sušeny nad síranem sodným, filtrovány a koncentrován ve vakuu a tak se získalo 2,27 g oleje. Materiál byl podroben preparativní chromatografii vymývajíce směsí 20 až 35 % ethylacetát : hexan v průběhu 30 minutové periody. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 1,63 g sloučeniny z názvu.

Hmotové spektrum (iontový spray MS) : m/z 318 (M).

201 ·· ·* • · · · • ·· • · ·

9 9

9999 99

9 • 9 9 • · · · • · · · * • 9 9

9 ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,94 (s, 2H) , 5,74 (s, 1H) , 4,05 (t,

J=5,8Hz, 2H) , 3,04 (t, J=5,8Hz, 2H), 2,73 (t, J=6,4Hz, 1H), 1,48 (s, 18H).

Elementární analýza pro Ci₈H₂6N2O₃ :

Vypočteno: C, 67,90; H, 8,23; N, 8,80.

Nalezeno: C, 68,03; H, 8,27; N, 8,67.

C. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl) ) 4-((4-formylfenoxy)ethyl)-1,3,5-oxadiazol

Do roztoku sloučeniny z části B výše, (4,8 mmolu, 1,49 g), trifenylfosfinu (5,1 mmolu, 1,35 g) a p-hydroxybenzaldehydu (5,1 mmolu, 0,629 g) v tetrahydrofuranu (8,6 ml) při teplotě 0 °C byl přidán diethylazodikarboxylát (5,1 mmolu, 0,895 g) . Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu čtyř dnů a potom koncentrována ve vakuu na olej. Materiál byl podroben preparativní chromatografií vymývajíce směsí 20 až 35% ethylacetát : hexan v průběhu 30 minutové periody. Frakce obsahující sloučeninu z názvu plus p-hydroxybenzaldehyd byly smíchány a koncentrovány ve vakuu na olej . Olej byl zpracován ethylacetátem (50 ml) a potom promýván 10% vodným uhličitanem draselným (3 x 50 ml) a potom 10% vodným hydrogensíraném sodným (1 x 50 ml). Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu a tak se získalo 520 mg pěny. Materiál použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.

^XH NMR (CDCI3) δ 9,88 (s, 1H),7,94 (s, 2H) , 7,83 (d, J=8,7Hz, 2H), 7,07 (d, J=8,7Hz, 2H), 5,74 (s, 1H) , 4,51 (t, 2H), 3,31 (t, 2H), 1,48 (s, 18H) .

D. 2-(3,5-di-terc.-buty1-4-hydroxyfenyl))-4-((4-N-ethyl202 φφ ·Φ » Φ 9 <

Φ ΦΦ

ΦΦΦΦ · ·

ΦΦΦΦ ΦΦ

N-methylaminomethyl)fenoxyethyl)-1,3,5-oxadiazol zpracován 0,063 g)

Do roztoku sloučeniny z části B výše, (1,1 mmolu, 0,450 g) v 1,2-dichlorethanu (5 ml) byl triacetoxyboritanem sodným (1,1 mmolu, následovaným N-methyl-N-ethylaminem (1,1 mmolu, 0,063 g) . Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu přibližně 24 hodin a reakce potom byla zastavena vodným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml). Byl přidán ethylacetát, míchán 15 minut a potom fáze byly separovány. Organické látky byly promýván vodným hydrogenuhličitanem sodným (3 x 25 ml) . Organická fáze byla koncentrována ve vakuu na olej. Materiál byl potom podroben preparativní chromatografii, vymývajíce směsí 0 až 10% ( methanol : 1% hydroxid amonný ) : chloroform v průběhu periody třiceti minut. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány, sušeny nad síranem sodným a filtrovány. Filtrát byl nasycen plynným chlorovodíkem. Roztok byl potom koncentrován ve vakuu na pěnu. Pěna byla sušena ve vakuové peci při teplotě 60 °C přes noc a tak se získala sloučenina z názvu.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,94 (s, 2H),7,49 (d, 2H) , 7,00 (d,

2H),5,73 (s, IH), 4,44 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 3,18 (m, IH) , 2,86 (m, IH) , 2,63 (m, 3H) , 1,58 (3H) , 1,49 (s, 18H).

Elementární analýza pro C28H40CIN3O3 :

Vypočteno: C, 66,98; H, 8,03; N, 8,37.

Nalezeno: C, 66,86; H, 7,91; N, 8,27.

Příklad 56

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-buty1-4-hydroxyfenyl))203 • a aa aa a aa ·· aaaa aaa a a a a a aa aaaa aa·· • · aaa · aaaa a a aa a • aa aaa aaaa • aaa a a aa a aa aa

4-((4-N-methyl-N-ethylaminomethyl)1,2,3,4-tetrahydronaftyl-6-oxyethyl)oxazol

A. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl))4-((4-karbomethoxymethyl)fenoxy)oxazol

Do roztoku sloučeniny podle Příkladu 1, část C výše, (31,2 mmolu, 10,14 g), 4-hydroxyfenylacetátu (35,1 mmolu, 5,85 g) a trifenylfosfinu (35,1 mmolu, 9,23 g) v tetrahydrofuranu (56 ml) při teplotě okolí byl přidán diethylazodikarboxylát (35,1 mmolu, 6,13 g) . Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě okolí před koncentrací ve vakuu na olej. Olej byl zpracován methylenchloridem a filtrován a filtrát byl koncentrován ve vakuu na olej. Materiál byl podroben preparativní chromatografií, vymývajíce směsí 20 až 35% aceton : hexan v průběhu 30 minutové periody. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly znovu podrobeny chromatografií, vymývajíce směsí 15 až 30% ethylacetát : hexan v průběhu 30 minutové periody. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány a koncentrován ve vakuu a tak se získalo 12,07 g oleje.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 465 (N).

¹H NMR (DMSOdg) δ 7,92 (s, IH) , 7,73 (s, 2H) , 7,52 (s, IH) ,

7,16 (d, J=	= 8,7Hz, 2H), 6,90 (d, J=	=8,7Hz, 2H) ,	4,22	(t,
J=6,6Hz, 2H)	, 3,59 (s, 5H), 2,96 (t,	J=6,6Hz, 2H),	1,41	(s,
18H) .
Elementární	analýza pro C28H35NO5 :
Vypočteno:	C, 72,23; H, 7,58; N,	3,01.
Nalezeno:	C, 72,47; H, 7,65; N,	3,10.

B. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl))-

204 (4-ethanoatelfenoxy)oxazol

00 00 0 0 0 0 · 0 9 0 • ·· 0000 • · 0*0 0 900* *0· 0 0 0 000 ·00 09 0

Suspenze sloučenina z části A výše (26 mmolu, 12,07 g) a hydroxidu lithného (78 mmolu, 1,86 g) v tetrahydrofuranu (87 ml) a vodě (28 ml) byla zahřívána při teplotě 65 °C po dobu 4,5 hodiny. Reakce byla potom ochlazena na teplotu okolí a solanka (25 ml) a ethylacetát (25 ml) a hexan (25 ml) byly přidány. Fáze byly separovány a organická fáze byla promývána 10% vodným hydrogensíranem sodným (1 x 50 ml' a solankou (1 ml) . Organická fáze byla koncentrována ve vakuu a chromatografií, vymývajíce methylenchlorid v průběhu potom podrobena preparativní až 10% methanol směsi minutové periody. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly znovu chromatografovány vymývajíce směsí 0 až 3% methanol : methylenchlorid v průběhu 30 minutové periody. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 1,60 g pěny.

Hmotové spektrum (FDMS) : m/z 452 (M⁺l).

^XH NMR (CDCls) δ 7,82 (s, 2H),7,49 (s, 1H)

6,85 (d, 2H), 5,50 (s, 1H) , 4,16 (t, 2H) ,

3,06 (t, 2H), 1,48 (s, 18H).

Elementární analýza pro C27H33NO5:

Vypočteno: C, 71,82; H, 7,37; N, 3,10.

Nalezeno: C, 71,82; H, 7,46; N, 3,03.

7,17 (d, 2H),

3,56 (s, 2H) ,

C. 6-[2-[(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-oxazolyl]ethoxy]tetralon

Do roztoku sloučeniny z části B výše (3,5 mmolu, 1,59 g) v methylenchloridu (5 ml) a 1 kapky dimethylformamidu byl při «0 · • ·· ··· ·0··0 • 00

0

205

0· 00 * < ·

00 0 0 0 • 00 ···· 00 • 0 00 • 0 0 «

0 0 0

0 0 ·

0· 0 >* 00 teplotě okolí přidán thionylchlorid (4,2 mmolu, 0,50 g). Tento roztok byl zahříván při teplotě 45 °C po dobu 2 hodiny a potom ochlazen na teplotu okolí a koncentrován ve vakuu na pěnu. Do suspenze chloridu hlinitého (10,6 mmolu, 1,41 g) v methylenchloridu (24 ml) při teplotě -10 °C byl přidán roztok kyselého chloridu v methylenchloridu (3 ml) v průběhu tříminutové periody. Dále byl ethylenový plyn probubláván suspenzí po dobu přibližně 105 minut. Reakční směs byla potom vlita do ledu/vody (50 ml) s mícháním. Fáze byly separovány a organická fáze byla promývána IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a solankou (1 x 100 ml). Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována ve vakuu a tak se získalo 1,46 g pěny. Materiál byl podroben preparativní chromatografii vymývajíce směsí 20 až 35 % ethylacetát : hexan v průběhu 30 minutové periody. Frakce obsahující sloučeninu z názvu byly smíchány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 680 mg oleje.

Hmotové spektrum (iontový spray MS) : m/z 462(M⁺l).

^XH NMR (CDCls) δ 7,83 (s, 2H),7,50 (s, 1H) , 7,04 (d, 1H) ,

6,82 (2H), 5,49(s, 1H), 4,28 (2H), 3,51 (2H), 3,03 (m, 4H), 2,55 (2H), 1,48 (s, 18H).

Elementární analýza pro C29H35NO4 :

Vypočteno: C, 75,46; H, 7,64; N, 3,03.

Nalezeno: C, 75,41; H, 7,39; N, 3,02.

D. Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl))4-((4-N-methyl-N-ethylaminomethyl)1,2,3,4-tetrahydronaftyl-6-oxyethyl)oxazolu

Tato sloučenina byla v zásadě připravena jak bylo popsáno v • · ·

206

Příkladu 55, část D.

Hmotové spektrum (iontový spray MS) : m/z 505 (M⁺l).

^XH NMR (CDC1₃) δ 8,25 (s, 2H),7,71 (s, 1H), 7,00 (1H), 6,71 (1H), 6,64 (1H), 5,30 (s, 1H) , 4,39 (2H) , 3,57 (m, 1H) ,

3,39 (2H), 3,11 (m, 6H), 2,79 (3H), 1,53 (s, 18H).

Příklad 57

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(3-keto-3-(4Methylethylaminomethyl-fenyl)propyl)oxazol

A. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-jodethyl)oxazol.

Roztok trifenylfosfinu (118,8 mmolu, 31,12 g), v methylenchloridu (460 ml) byl zpracován jodem (přibližně 30,17 g) dokud přetrvávala tmavě žlutá barva. Reakční směs byla míchána patnáct minut, potom byl přidán roztok

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-hydroxyethyl)oxazolu (79,2 mmolu, 25,10 g) a imidazolu (158,3 g, 10,77 g) v methylenchloridu (300 ml) v průběhu desetiminutové periody. Po 3,0 hodinách byla reakční směs koncentrována ve vakuu a potom vyjmuta do methylenchloridu a podrobena mžikové silikagelové filtraci. Požadovaný produkt byl vymýván směsí 1:1 ethylacetát:hexan, bylo získáno 500 ml frakcí. Požadované frakce byly smíchány, promývány 1 X 250 ml IN thiosulfátem sodným a 1 X 250 ml solankou, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 32,53 g (96%) sloučeniny z názvu.

Hmotové spektrum(FDMS) : m/z 427(M).

^XH NMR (CDCI3) δ 7,90 (s, 2H) , 7,52 (s, 1H) , 5,60 (s, 1H) ,

3,50 (t, J=7,lHz, 2H) , 3,18 (t, J=7,lHz, 2H) , 1,49 (s • 0

- 207

18H) .

Elementární analýza pro C₁₉H₂₆INO₂:

Vypočteno: C, 53,40; H, 6,13; N, 3,28.

Nalezeno: C, 53,64; H, 6,06; N, 3,30.

B. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-kyanoethyl)oxazol

Do roztoku kyanidu sodného (84,5 mmolu, 5,50 g) v dimethylsulfoxidu (120 ml) při teplotě 92 °C byl přidán 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(2-iodoethyl)oxazol (70,4 mmolu, 30,08 g) prostřednictvím práškové adiční nálevky v průběhu osmdesátipětiminutové periody. Přibližně

1,5 hodiny později byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a zpracována směsí 1:1 ethylacetát : hexan (250 ml) a 10% vodným uhličitanem draselným (250 ml) . Vznikly tři různé fáze. Nejnižší fáze byla separována a vyhozena. Zbývající fáze byly separovány. Vodná fáze byla extrahována směsí 1:1 ethylacetát: hexan (2 X 200 ml). Smíchané organické fáze byly sušeny nad chloridem sodným, filtrovány, redukovány v objemu a podrobeny preparační chromatografií. Materiál byl vymýván směsí 10 až 30% ethylacetát : hexan. Frakce obsahující požadovaný produkt byly smíchán, sušen nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány ve vakuu a tak se získalo 18,25 g (79%) .

Hmotové spektrum(FDMS) : m/z 326 (M).

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,84 (s, 2H) , 7,53 (s, 1H) , 5,54 (s, 1H) ,

2,94 (t, J=7,lHz, 2H), 2,78 (t, J=7,lHz, 2H) , 1,49 (s,

18H) .

Elementární analýza pro C₂oH₂₆N₂0₂:

Vypočteno: C, 73,59; H, 8,03; N, 8,58.

·· · ·· ·· • · · · · · · ···· ···· • · · · · ······· · · ·

Γχ ΛΠ ··· ··· · · · ·

- 208 - ...... ·· · ·· ··

Nalezeno: C, 73,37; Η, 8,05; N, 8,53.

C. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl) 4-(2-formylethyl)oxazol

Roztok 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-kyanoethyl)oxazolu (52 mmolu, 16,99 g) v toluenu (167 ml) při teplotě -60 °C byl zpracován 1,0 molárním roztokem diisobutylaluminumhydridu v toluenu (67,7 mmolu, 67,7 ml) v průběhu osmiminutové periody. Po míchání 15 minut při teplotě -78 °C byla lázeň suchého ledu/acetonu odstraněna a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1,75 hodiny. Dále byla reakce zpracována methanolem (6,5 ml) a potom nasyceným roztokem chloridu amonného (650 ml). Po míchání při teplotě okolí po dobu 1,5 hodiny byla reakční směs zpracována 50% kyselinou sírovou (objemově) dokud nevznikl dvoufázový roztok. Krystaly, které se vyvinuly v dvoufázovém roztoku byly odstraněny filtrací. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (2 X 250 ml). Kombinované organické látky byly promývány vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 X 250 ml), potom solankou (1 X 500 ml). Organická fáze byla redukována na přibližně 50 ml celkového objemu a podrobena preparativní chromatografií. Materiál byl vymýván gradientem 0 až 10% methanol : toluen. Frakce obsahující požadovaný produkt byly smíchány, sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrován ve vakuu a tak se získalo 15,13 g (88%).

Hmotové spektrum(FDMS) : m/z 329 (M).

^XH NMR (DMSOdg) δ 9,74 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,71 (s, 2H) , 7,52 (s, 1H), 2,78 (s, 4H), 1,41 (s, 18H).

209

Elementární analýza pro C20H27NO3:

Vypočteno: C, 72,92; H, 8,26; N, 4,28.

Nalezeno: C, 71,40; H, 8,27; N, 4,23.

D. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(3-hydroxy3- (4-(1,3-dioxolan-2-yl-)fenyl)propyl)oxazol.

Do -70 °C roztoku 2-(4-bromofenyl)-1,3-dioxolanu (21,67 g, 94,6 mmolu) v tetrahydrofuranu (142 ml), bylo přidáno 1,6M N-butyllithium v hexanu (59,1 ml, 94,6 mmolu) po kapkách v průběhu 25 minut. Výsledná suspenze byla míchána po dobu 2 hodiny při teplotě -70 °C, poté byl přidán po kapkách v průběhu 30 minut 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-formylethyl)oxazol (10,39 g, 31,53 mmolu) v tetrahydrofuranu (43 ml). Po uplynutí 1,75 hodiny byla chladicí lázeň odstraněna. Při teplotě -35 °C byla reakce zastavena nasyceným chloridem amonným a zředěna ethylacetátem a 10 % hydrogensíranem sodným. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena (síran sodný), odpařena do sucha a chromatografována na silikagelu použitím gradientu methylenchlorid : ethylacetát a tak se získal chráněný aldehyd/alkohol (7,84 g, 51%) :

NMR (CDCI3) δ 7,85 (s, 2H) , 7,4 (m, 4H) , 7,35 (s, 1H) ,

5,8 (s, 1H) , 5,5 (s, 1H) , 4,85 (m, 1H) , 4,1 (m, 4H) , 3,7 (d, J=4Hz, 1H), 2,65 (t, J=7Hz, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,45 (s, 18H) ;

FD MS 479 (M⁺) .

E. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(3-hydroxy3-(4-formyl)fenyl)propyl)oxazol • ·

- 210

Do míchaného roztoku 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(3-hydroxy-3-(4-(1,3-dioxolan-2-yl)fenyl)propyl)oxazolu (7,84 g, 16,34 mmolu) v acetonu (82 ml) a vodě (25 ml), byl přidán pyridinium p-toluensulfonát (0,21 g, 0,82 mmolu). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodiny předtím než aceton byl odpařen. Zbývající vodní suspenze byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla extrahována solankou, sušena (síran sodný) a odpařen do sucha a tak se získal aldehyd/alkoholový meziprodukt (6,82 g, 96%):

Hmotové spektrum(FDMS) : m/z 435 (M).

³H NMR (CDC1₃) δ 9,98 (s, 1H) , 7,87 (d, J=8,0Hz, 2H) , 7,82 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,59 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 5,53 (d, J=4,6Hz, 1H), 4,72 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,41 (s, 18H).

Elementární Vypočteno: Nalezeno:

analýza pro C, 74,46; C, 74,22;

C27H33NO4:

H, 7,64; N, H, 7,64; N,

3,22.

2,96.

E. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(3-hydroxy-3-(4Methylethylaminomethyl-fenyl)propyl)oxazol

Do roztoku 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(3-hydroxy-3-(4-formyl)fenyl)propyl)oxazolu (11,9 mmolu, 5,18 g) v methanolu (50 ml) ochlazeném na teplotu -10 °C byl přidán N-methylethylamin (118,9 mmolu, 7,03 g) následovaný octovou kyselinou (118,9 mmolu, 7,14 g) za udržování teploty pod 4 °C během přidávání. Dále byl přidán kyanoborhydrid sodný (12,5 mmolu, 0,78 g) a potom míchán při teplotě okolí po dobu dva dny. Reakční směs byla potom koncentrována ve vakuu, zpracována směsí 1:1 ethylacetát :

- 211 • · · · · ι toto·· · · ·· to to • to • to hexan (50 ml), fáze byly separovány a organické látky byly promývány vodným nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml) následovaným 10% vodným hydrogensíranem sodným a nakonec solankou (25 ml) . Organické látky byly koncentrovány ve vakuu, zpracovány chloroformem a podrobeny preparativní chromatografií. Materiál byl vymýván gradientem 0 až 10% (methanol:1% hydroxid amonný) : toluen v průběhu dvacetiminutové periody. Frakce obsahující požadovaný produkt byly koncentrována ve vakuu, zpracovány chloroform a potom plynným chlorovodíkem. Roztok byl koncentrován ve vakuu na pěnu. Pěna byla vyjmuta do methylenchloridu (20 ml), filtrována přes talek a promývána methylenchloridem (10 ml). Filtrát byl zpracován diisopropyletherem (10 ml) . Roztok byl svařen na přibližně 10 ml, což dalo gumovitý materiál, který se vyrazil z roztoku. Rozpouštědlo bylo odstraněno usazováním a gumovitý materiál byl koncentrován ve vakuu a tak se získala sloučenina z názvu ve formě pěny (1,78 g, 29%).

Hmotové spektrum(iontový spray) : m/z 479 (M-HC1+1).

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 8,12 (s, 2H) , 7,62 (s, 1H) , 7,53

J=8,lHz, 2H), 7,46 (d, J=8,lHz, 2H), 5,93 (s, 1H), 4,88 1H), 4,14 (m, 2H), 3,18 (m, 1H) , 2,95 (m, 2H) , 2,88 (m,

1H), 2,63 (d, J=4,8Hz, 2H), 2,20 (m, 2H), 1,41 (m, 21H) Elementární analýza pro C₃oH₄3C1N₂03 . 1, 5 H₂O:

Vypočteno: C, 66,46; H, 8,55; N, 5,17.

Nalezeno: C, 66,38; H, 8,57; N, 5,22.

7,53	(d,
4,88	(m,
2,88	(m,
21H) .

G. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4-(3-keto-3-(4Methylethylaminomethyl-fenyl)propyl)oxazol

Do míchaného roztoku oxalylchloridu (0,23 ml, 2,68 mmolu) v • · » <

··

- 212 methylenchloridu (6,1 ml) při teplotě 60 °C byl přidán po kapkách roztok dimethylsulfoxidu (0,38 ml, 5,37 mmolu) v methylenchloridu (1,2 ml). Po zahřátí na teplotu -20 °C byl přidán roztok sloučeniny z části F výše (1,17 g, 2,44 mmolu) v methylenchloridu (2,4 ml), zatímco teplota byla udržována mezi -20 a -25 °C. Po uplynutí 30 minut při této teplotě byl přidán po kapkách triethylamin (1,7 ml, 12,2 mmolu). Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a zředěna vodou. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem. Kombinované organické vrstvy byly extrahovány solankou, sušeny nad síranem sodným, odpařeny do sucha a chromatografovány na silikagelu použitím gradientu methylenchlorid : methanol a tak se získala volná báze (1,37 g, 85%). Volná báze (0,67 g, 1,41 mmolu) byla rozpuštěna v methylenchloridu (20 ml), zpracována kyselinou chlorovodíkovou a odpařena a tak se získal požadovaný produkt (0,71 g, 99%) :

⁴Η NMR (CDC1₃) δ 8,1 (m, 4H) , 7,8 (d, J=9Hz, 2H) , 7,6 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 4,2 (m, 2H), 3,65 (t, J=7Hz, 2H), 3,2 (m,

3H), 2,95 (m, 1H), 2,65	(s, 3H), 1,5	(m, 21H)
FD MS 476 (M+-HC1+1);
Elementární analýza pro	C3oH41C1N203 .	1,3 H2O:
Vypočteno: C, 67,16;	H, 8,19; N,	5,22.
Nalezeno: C, 66,90;	H, 7,75; N,	5,24 .

Příklad 58

Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl))4-((4-N-methyl-N-ethylaminoethyl)fenoxymethyl)oxazolu

A. Methylester N-karbo(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxy)fenylDL-serinu • · • · • · ·

213 • · • · · · fe · · · · · · kyselina s 100 ml

V 250 ml baňce byl suspendován d,l-serin, methylester, hydrochlorid (5 g, 20 mmolu) v 50 ml methylenchloridu při teplotě okolí. Triethylamin (11,15 ml, 80 mmolu) byl přidán celý najednou a výsledný roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. V oddělené 250 ml baňce byla smíchána 3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxybenzoová

2-chlor-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazinem v methylenchloridu. Výsledný roztok byl ochlazen na teplotu -10 °C a 4-methylmorfolin byl přidán po kapkách a míchán při teplotě -10 °C po dobu 1 hodiny. Tento roztok byl přidán k roztoku volné báze methylesteru d,1-serinu po kapkách při teplotě -10 °C. Po ukončení přidávání chladicí lázeň byla odstraněna a výsledný roztok byl míchán za teploty okolí po dobu 2 hodin a ulit IN kyselinou chlorovodíkovou (50 ml). Organické látky byly separovány a promývány 50 ml nasyceným roztokem solanky, sušeny nad síranem hořečnatým a filtrovány. Filtrát byl koncentrován za vakua na bílou pěnu, která byla rozpuštěna v 40 ml etheru a rozetřena s 40 ml hexanu. Výsledná bílá pevná látka byla filtrována pro získání 5,23 g požadovaného produktu s 74,5% výtěžkem.

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,65 (2H, s); 7,05 (1H, d) ; 4,85 (1H, m) ; 4,05 (2H, d); 3,8 (3H, s); 1,5 (18H, s).

MS-FD, 351.

B. 4-((RS)karbomethoxy)-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl))-2-oxazolin

Sloučenina z části A výše (1 g,2,85 mmolu) byla rozpuštěna v 10 ml methylenchloridu při teplotě okolí, následovalo přidání thionylchloridu po kapkách (0,23 ml, 3,13 mmolu).

♦ ·

Výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodiny při teplotě okolí a potom byla reakce ukončena 10 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Dvoufázový roztok byl potom míchán po dobu 30 minut při teplotě okolí a organické látky byly separovány a sušeny nad síranem hořečnatým. Sušicí činidlo bylo filtrováno a koncentrováno za vakua a tak se získalo 0,75 g bílé pěny s 79% výtěžkem.

^XH NMR (CDCls) δ 7,8 (2H, s); 5,6 (IH, s) ; 4,9 (IH, m) ; 4,6 (2H, m); 3,8 (3H, s); 1,5 (18H, s).

MS-FD, 333.

C. 4-(karbomethoxy)-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)oxazol

Sloučenina z části B výše (5 g, 15 mmolu) byla rozpuštěna v 50 ml bezvodého dioxanu a byl přidán 2,3-dichlor5,6-dikyano-l,4-benzochinon (3,75 g, 16,5 mmolu). Výsledný roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 1,5 hodiny a potom ochlazena na teplotu okolí. Roztok byl filtrován přes vrstvu silikagelu a dekolorizován aktivovaným uhlím (20 g) po dobu 16 hodiny. Tmavý roztok byl filtrován přes křemelinu a filtrát byl koncentrován za vakua a tak se získalo 4,90 g snědé pevné látky s 98,7% výtěžkem.

^XH NMR (CDCI3) δ 8,21 (IH, s) ; 7,9 (2H, s) ; 5,6 (IH, s);

3,95 (3H, s); 1,5 (18H, s).

MS-FD, 331.

D. (4-(hydroxymethyl)-2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl) )-2-oxazol.

215 • a · aa · ♦ a a · » · · aaa a · a · • a a·· a a aa a • •a aaa · · · · ······ aa a ·· · ·

Do kaše hydridu lithno-amonného (0,043 g, 1,1 mmolu) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C byla přidána sloučenina z části C výše (0,25 g, 0,76 mmolu) v jedné dávce. Reakce byla zastavena po uplynutí 1 hodiny sekvenčního přidání po kapkách 0,25 ml vody, 0,25 ml 15 % NaOH a 0,75 ml vody. Výsledná směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny a potom filtrována přes celit. pH filtrátu bylo upraveno na 7 přidáním IN kyseliny chlorovodíkové. Směs byla extrahována ethylacetátem (2 X 50 ml) . Organický roztok byl suspendován síranem hořečnatým (0,5 g) a aktivovaným uhlím (2 g) po dobu 4 hodiny. Směs byla filtrována přes celit a koncentrována rotačním odpařením a tak se získala sloučenina z podnázvu (0,173 g) ve formě bělavé pevné látky.

E. Příprava N-propyl-N-ethyl-4-hydroxyfenylacetamidu Do roztoku kyseliny 4-hydroxyfenyloctové (88,43 g, 653 mmolu) v 700 ml tetrahydrofuranu při teplotě -50 °C byl přidán roztok 4-methylmorfolinu (66,1 g, 653 mmolu) v 30 ml tetrahydrofuranu. Do směsi byl přidán isobutylchlormravenčan (89,3 g, 653 mmolu) a výsledný roztok byl míchán při teplotě -50 °C po dobu 2 hodiny. Roztok ethylpropylaminu (57 g, 654 mmolu) v 30 ml tetrahydrofuranu byl přidán v průběhu 15 minut. Po uplynutí 3 hodiny byla reakční směs vlita do 1:1 směsi ethylacetátu a IN kyseliny chlorovodíkové. Ethylacetátová vrstva byla promývána hydrogenuhličitanem sodným a solankou, potom sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována a tak se získal čirý bezbarvý olej (135 g) . Purifikace materiálu s technickým stupněm čistoty byla provedena krystalizaci z ethylacetátu.

• 0

- 216 1:1 směsi amidových

1H), 7,01 (m, 2H), 6,7 (s, 2H), 3,3 (m, 4H),

Spektrální data byl získána ze rotamerů.

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 8,2 (br s, (d, 2H, J=12Hz), 3,65 (s, 2H) , 3,6'

1,6 (m, 2H), 1,1 (m, 3H), 0,89 (t, 3H, J=7Hz).

F. Příprava N-propyl-N-ethyl-4-hydroxyfenylethylaminu Tříhrdlá baňka opatřená kondenzátorem, plnicí nálevkou a Dean-Starkovým lapačem byla naplněna roztokem sloučeniny z části E výše, (48,6, 220 mmolu) v 250 ml tetrahydrofuranu a zahřívána na teplotu 50 °C. Po kapkách byl přidán dimethylsulfid boritý (10,0-10,2M, 86 ml). Po úplném dokončení přidávání byla směs zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodiny s odebráním přibližně 60 ml destilátu prostřednictvím Dean-Starkova lapače. Reakční směs byla potom koncentrována destilací na přibližně 25% původního objemu. Methanol (150 ml) byl pomalu přidán do směsi. Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut a potom koncentrována destilací na 50 ml celkového objemu. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a byl přidán 0,77M roztok kyseliny chlorovodíkové v methanolu (285 ml) . Výsledná směs byla koncentrována rotačním odpařením na bílou pevnou látku. Residuum bylo suspendováno v ethylacetátu (1% methanolu) a zahříváno na teplotu zpětného toku. Směs byla ochlazena a filtrována a tak se získala hydrochloridová sůl požadovaného produktu (42 g) ve formě bílé pevné látky.

XH NMR (DMSOdg, 300 MHz)	δ	10,84	(br s, 1H), 9,43 (s,	1H) ,
7,08 (d, 2H, J=8Hz), 6,	73	(d,	2H, J=8Hz) , 3,13 (m,	4H) ,
2,94 (m, 4H), 1,7 (m, 2H)	t	1,24	(t, 3H, J=7Hz), 0,9 (t,	3H,
7Hz ) .

• · • 0

• · • ·

0 ·

217 ··

0 •000 00

Část tohoto materiálu (26 g) byla převedena na volnou bázi rozdělením mezi ethylacetát a roztok hydroxidu sodného na pH 8. Organická fáze byla sušena nad síranem sodným, filtrována a koncentrována pro získání požadovaného produktu ve formě čirého bezbarvého oleje (24 g).

G. 4-(brommethyl)-2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)oxazol.

Do roztoku sloučeniny z části D výše v 3 ml bezvodého dichlormethanu při teplotě 0 °C byl po kapkách přidán bromid fosforitý (0,089 g, 0,33 mmolu). Směs byla zahřáta na teplotu 23 °C po dobu 1 hodiny a reakce byla zastavena přidáním po kapkách 3 ml pH 7 pufru, což vedlo k vzrůstu teploty na teplotu 32 °C. Organická fáze byla zředěna dichlormethanem a byla přidána solanka pro pročištění roztoku. Orqanický roztok byl sebrán a sušen nad síranem hořečnatým, filtrován a koncentrován rotačním odpařením a tak se získala sloučenina z podnázvu (0,084 g) ve formě bílé pěny.

’Ή NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,55 (5, 2H) , 7,65 (s, 1H) , 5,5 (s, 1H), 4,4 (s, 2H), 1,5 (s, 9H).

H. 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl))-4-((4-N-formylN-ethylaminoethyl) fenoxymethyl)oxazol

Do roztoku sloučeniny z části F výše, (2,22 g, 10,2 mmolu) v bezvodém tetrahydrofuranu byl přidán 60% hydrid sodný v minerálním oleji (0,513 g, 12,8 mmolu). Výsledná směs byla míchána přes noc a byla přidána sloučenina z části G výše, (3,75 g, 10,3 mmolu). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 7 hodin a potom ochlazena na teplotu

218

• fe fefefefe • fe fefe • fefe • fefe • · fefe • fefe °C. Směs byla zředěna ethylacetátem a promývána nasyceným chloridem amonným. Organický roztok byl sušen nad síranem hořečnatým, filtrován a koncentrován na pevnou látku, která byla použita v následujícím kroku bez dalšího čištění.

I. Hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl))4-((4-N-methyl-N-ethylaminoethyl)fenoxymethyl)oxazolu Dimethylsulfid boritý (3,2 ekviv.) byl přidán po kapkách do roztoku nečištěného amidu (viz výše) v 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 23 °C. Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin, potom ochlazena na teplotu okolí. Těkavé látky byly odstraněny rotačním odpařením a residuum bylo rozpuštěno v methanolu a zahříváno na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu 23 °C a byla přidána kyselina chlorovodíková v etheru (10 ekviv.). Výsledná směs byla míchána přes noc, potom zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu 23 °C a těkavé látky byly odstraněny za vakua. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická fáze byla promývána 1 N kyselinou chlorovodíkovou a solankou. Malé množství methanolu bylo přidáno pro usnadnění oddělení vrstev. Organické látky byly sušeny nad síranem hořečnatým, filtrovány a koncentrovány rotačním odpařením a tak se získala pěna. Residuum bylo čištěno silikagelovou chromatografií, počáteční vymývání 95% acetonitrilem, 3% vodou a 2% hydroxidem amonný. Druhá silikagelová purifikace následovaná vymýváním 90% chloroformu a 10% methanolu s 1% hydroxidem amonným poskytlo bílou pěnu.

a · a a a a a a • a a a a a a a a aa aa

- 219 »· ·· · • · · · · · • ♦♦ · · · · • · · · · ···· • · · · a · aaaa aa ·· ·

Bílá pěna byla rozpuštěna v methylenchloridu a plynný chlorovodík byl probubláván směsí po dobu 5 minut. Směs byla míchána přes noc a rozpouštědlo bylo odstraněno rotačním odpařením a tak se získal produkt z názvu (2,27 g) ve formě bílé pěny.

MS-FD = 492,2

Příklad 59

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)-4(2-(4-methyl ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazol

A. Příprava 2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-tosyloxyether)oxazolu

Sloučenina z Příkladu 59 D (50 g, 157,5 mmolu) byla rozpuštěna v 500 ml methylenchloridu při teplotě okolí. Pyridin (51 ml, 630 mmolu) a dimethylaminopropylamin (1,92 g, 15,75 mmolu) byly přidány celé najednou. Další tosický anhydrid (64,3 g, 196,9 mmolu) byl přidán po částech. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 30 minut a reakce byla zastavena 200 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Směs byla separována a organické látky byly sušeny nad síranem hořečnatým. Sušicí činidlo bylo filtrováno a filtrát byl filtrován přes polštář silikagelu a promýván 1,5 1 methylenchloridu. Methylenchlorid byl odstraněn za vakua a tím se získala pevná látka, která byla suspendována vil petroleumetheru. Pevná látka byla filtrována, shromážděna a sušena ve vakuové peci při teplotě 40 °C. Byla získána bělavá pevná látka (68,93 g).

Výtěžek=92,7 %

Elementární analýza:

0 0

0 0

0 0

220 • 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 ·

00 0 0 • 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 »0·· *· 0· 0

0 · 000« 0 0

Vypočteno: C, 66,22; H, 7,05; N, 2,97

Nalezeno: C, 66,38; H, 7,18; N, 3,14

B. Příprava N-methyl-N-ethyl-4-hydroxyfenylmethylamidu Do roztok p-hydroxybenzaldehydu (20,01 g, 163,9 mmolu) v 400 ml 1,2-dichlorethanu byl přidán N-methylethylamin (11,62 g, 196,7 mmolu). Reakční nádoba byla proplachována dusíkem a triacetoxyborhydrid sodný (48,00 g, 226,0 mmolu) byl přidán ve formě pevné látky. Reakce byla zastavena přidáním nasyceného hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva byla promývána ethylacetátem a potom pH bylo upraveno na 10. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetát byl promýván IN kyselinou chlorovodíkovou (pH 1) a organická fáze byl vyhozena. pH vodné fáze bylo upraveno na 10 a produkt byl extrahován ethylacetátem. Organický roztok byl sušen nad síranem sodným, filtrován a koncentrován na bílou pevnou látku.

^XH NMR (CDC1₃, 300 MHz) d 9,95 (s, 1H) , 7,10 (d, 2H, J=

C. Příprava 2-(3,5-di-t-buty-4-hydroxyfenyl)-4(2-(4-methyl ethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu

Sloučenina z části A výše, (4,72 g, 10 mmolu), byla smíchána se sloučeninou z části B výše (1,73 g, 10,5 mmolu) a pevným hydroxidem sodným (0,6 g, 15 mmolu) v 43 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě okolí. Výsledná směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 8 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a rozpouštědla byla odstraněna za vakua a tak se získalo residuum. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organické vrstvy byly separovány a promývány dvakrát IN hydroxidem sodným a

221

• · · » · • * · · « c • 0000 · · 0 · • · 0 0 0 jednou solankou. Organické látky byly sušeny nad síranem hořečnatým. Sušicí činidlo bylo filtrováno a filtrát byl koncentrován za vakua a tak se získalo 4,59 g oleje. Olej byl rozpuštěn v methylenchloridu a filtrován přes vrstvu silikagelu. Silikagel byl promýván jednou methylenchloridem a jednou methanolem. Látky získané methanolovým promýváním byly koncentrovány za vakua a tak se získalo residuum, které byly rozděleny methylenchloridem a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla separována a sušena nad síranem hořečnatým. Sušicí činidlo bylo filtrováno a filtrát byl koncentrován a tak se získalo 3,39 g produktu z názvu ve formě světle červeného oleje. MS=465,4

Elementární analýza:

Vypočteno: C 74,96, H 8,68, N 6,03

Nalezeno: C 74,67, H 8,44, N 5,88

Testy

Mozek představuje pouze 2% celkové tělesné hmotnosti, ale spotřebuje přibližně 20% veškerého vdechovaného kyslíku. Ačkoli přežití neuronů závisí na oxidačním metabolismu, následkem tohoto proces je produkce reaktivních sloučenina jako jsou peroxid vodíku a oxy radikály (Cohen a Werner, 1994). I přes vysokou zranitelnost mozek atakem kyslíkových radikálů jsou reakce kyslíkových volných radikálů a oxidativní poškození ve většině případů za bazálních podmínek udržovány pod kontrolou antioxidačních obranných mechanismů. Patologické podmínky centrálního nervového systému však existují, pokud je produkováno přílišné množství volných kyslíkových radikálů, které poškodí

222 to* toto toto v ·· to· * to · · ··· ·<·« to·· to··· ···· • · ··· · ···· · · · · · ······ ··<·· ···· ·* ·· · ·· to· obranné mechanismy. Pokud nejsou pod kontrolou, tyto reaktivní kyslíkové částice (reaktivní kyslíkové skupiny ROS) mohou vést k poškození DNA, peroxidaci membránových lipidů a smrti neuronů.

Oxidační poškození způsobené produkcí volných radikálů a lipidovou peroxidaci stejně tak jako produkty kaskády kyseliny arachidonové jsou považovány za primární faktory v patologii akutní fáze ischemie. Vzrůst množství volných mastných kyselin po ischemii a během časné reperfúze mohou představovat substrát pro lipidovou peroxidaci a pro vytvoření produktů kaskády kyseliny arachidonové (Clemens a kol., Stroke, Vol. 22, No. 8, Aug. 1991) .

Byla napsáno několik přehledů, popisujících roli kyslíkových radikálů při cerebrální ischemii (Braugher a Halí, 1989; Halí a Braugher 1989; Koutos, 1989, Floyd, 1990; Nelson a kol., 1992; Panetta a Clemens, 1993).

V současné době byly nashromážděny důkazy, naznačující, že volné radikály se mohou zúčastnit geneze Parkinsonovy nemoci (Graham, 1984; Ogawa a kol., 1993, Ben-Shackar a kol., 1992; Carillo a kol., 1993). Objevily se také zprávy, které navrhují teorii, podle které se volné radikály zúčastní patogeneze Alzheimerovy nemoci a Downova syndromu. (Zelman a kol., 1989. Ceballos-Pecot a kol., 1992; Andorn a kol., 1990; Subbarao a kol., 1990, Mclntosh a kol., 1991.) Kromě toho současné práce naznačují účast volných radikálů při patogenezi ALS (Rosen a kol., 1993; McNamara a Fridovich, 1993).

• · • · • ·

- 223

Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují vytváření reaktivních kyslíkových skupin u savců a jsou proto použitelné pro léčbu stavů a onemocnění, u kterých se předpokládá, že jsou indukovány zvýšenou tvorbou volných radikálů, jako jsou globální a cerebrální ischemie, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Downův syndrom a ALS.

Bylo dokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I předcházejí ischemií indukovanému poškození nervových buněk, jak je prokázáno v následujícím pokusném systému.

Krysí model cerebrální ischemie

Cerebrální ischemie byl vytvořena u krys okluzí čtyř arterií, které zásobují krví mozek, postupujíce podle následující procedury. Samci krysy Wistar byly podrobeni anestesii Metofanem a umístěny do stereotaxického zařízení. Byla provedena longitudální incise na dorsálním povrchu krku. Zádové svaly byly reflektovány pro vystavení dorsálního povrchu páteře. Dvě vertebrální arterie byly obnaženy v místě, kde procházejí prvním krčním obratlem. Obě arterie byly pod permanentní okluzí, které bylo dosahováno aplikací elektrokauteru. Po koagulaci vertebrálních arterií byla krysa vyjmuta za stereotaxického zařízení a chirurgické rána byla sešita. Potom byly provedeny dvě longitudální incise na ventrálním povrchu krku. Dvě karotidy byly obnaženy a odpreparovány od obklopujících nervů a spojovací tkáně. Atraumatická spona, vyrobená převážně z trubic ze silikonového kaučuku, byla umístěna okolo každé karotidy tak, že arterie nebyla traumatizována nebo okludována. Trvalá jugulární kanyla • ·

- 224

byla implantována každé kryse pro podávání testované látky. Chirurgická poranění byly potom uzavřeny. Atraumatické spony byly navrženy tak, aby mohly sevřít karotidy zatažením za jemné silastické vlákno, které bylo ponecháno procházet ranou. Cirkulace do mozku karotidami mohla být uvolněna povolením tahu za silastická vlákna. Po ukončení chirurgického zákroku krysy byly ponechány zotavit se po dobu 24 hodin.

Cerebrální ischemie byla indukována stažením spon okolo karotid. V průběhu této doby krysy, u kterých byla úspěšně vyvolána ischemie, ztratily vzpřimovací reflex a přestaly být responsivní na stimuly. Doba ischemie byla 20 minut a okamžitě po uplynutí 20 minut ischemie, v průběhu reperfúze, byly podávány sloučeniny ve formě intravenózní dávkové injekce 10 mg/kg následované a konstantní intravenózní infúze 5,0 mg/kg za hodinu po dobu 20 hodin. Pět dní po ukončení ischemie byly krysy usmrceny a mozky byly promyty, fixovány formalinem a zpracovány pro histologické zhodnocení.

Jedna z oblastí mozku, která je nej náchylnější k poškození indukovanému ischemií jak u krys, tak i u člověka, je CA_X pyramidální vrstva buněk v hippocampu. U zvířat, které zůstaly neresponsivní během 20 minutové periody ischemie byla CAi pyramidální vrstva buněk úplně zničena. Tato vrstva buněk byla mikroskopicky zkoumána v histologických řezech, připravených z hippocampu. Poškození mozku bylo hodnoceno podle následující stupnice:

= žádné poškození, zcela neporušená vrstva buněk = střední poškození, jedna třetina CAi vrstvy usmrcena • · • ·

- 225 = střední poškození, dvě třetiny CAi vrstvy usmrceny = vážné poškození, více než 90% buněk usmrceno

Poškození ve 4 řezech dorsálního hippocampu každého mozku bylo zhodnoceno pro získání přesného odhadu poškození. Střední hodnota poškození byla vypočtena pro každou skupinu, které se dostávalo dané ošetření. Hodnoty určené pro ošetřené skupiny byly statisticky porovnány s hodnotami kontrolních skupin, kterým bylo podáváno pouze vehikulum (fosforečnanové pufrovaný fyziologický roztok), které bylo použito pro suspendování sloučenin. Úroveň statistické významnosti byla určena použitím Mann Whitneyova U-testu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly testovány výše uvedeným způsobem a bylo zjištěno, že jsou užitečné.

Následující tři testy jsou použitelné pro predikci schopnosti sloučenin inhibovat vytváření volných radikálů, o kterém se předpokládá, že je implikováno u onemocnění jako jsou ischemie, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, Downův syndrom a ALS.

Lipidový peroxidační test

Bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I inhibují vytváření lipidových peroxidů u savců, používajíce testovací protokol, který popsali Aruoma a kol., (1990), Free Rad. Res. Comm., 10:143, který je zde zahrnut jako reference. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu, testované ve výše uvedeném experimentu, jsou účinné.

• · · · ·* · · » * · <

I · · «

- 226

Test sekrece superoxidu O2

Sloučeniny obecného vzorce I byly navíc testovány na jejich schopnost inhibovat sekreci superoxidu 0₂ použitím způsobu, který popsali Lorico a kol., (1986), Biochem. Pharmacol., 35:2443, který je zde zahrnut jako reference. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu, testované ve výše uvedeném experimentu, jsou účinné.

Test sekrece H₂C>2

Nakonec, používajíce protokol, který popsali Root a kol., (1975), J. Clin. Invet., 55:945, který je zde zahrnut jako reference, sloučeniny obecného vzorce I byly testovány a shledány jako účinné pro inhibici sekrece H2O2.

Farmaceutické přípravky

Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce I jsou schopné zpomalit proces neurodegenerace spojené s Parkinsonovou nemocí, Alzheimerovou nemocí, Downovým syndromem, amyotrofní laterální sklerózou a poskytují prevenci proti ischemii indukovanému buněčnému poškození a tím umožňují jejich použití v cenných terapeutických metodách, které jsou v této přihlášce nárokovány. Tyto způsoby zahrnují podávání savci, který má potřebu léčby pro Parkinsonovu nemoc, Alzheimerovu nemoc, amyotrofní laterální sklerózu nebo ischemii, dávky jedné nebo více sloučenin obecného vzorce, které je účinné pro dosažení požadovaného terapeutického účinku.

♦ · 0 • 0 «

0 0 > «

0

227 • 0 · • · · · • •000 · ·

Obecně jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu nejlépe podávány v koncentracích, které obecně přinášejí účinné výsledky, aniž by způsobovaly jakékoli nežádoucí a škodlivé vedlejší účinky a mohou být podávány buď jako jediná jednotková dávka nebo, je-li to požadováno, může být dávka rozdělena do vhodných dílčích dávek, které se podávají ve vhodných okamžicích během dne.

Sloučeniny použité ve způsobech podle předloženého vynálezu jsou účinné v širokém rozmezí dávek pro léčení Parkinsonovy nemoci, Alzheimerovy nemoci, ALS a ischemií indukovaného buněčného poškození. Tak jak je zde používán, výraz terapeuticky účinné množství se týká rozmezí dávek od přibližně 0,5 do přibližně 150 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Při léčení dospělého člověka je výhodná dávka od přibližně 1,0 do přibližně 50 mg/kg za den. Sloučenina se výhodně podává ve formě intravenózní dávky v rozmezí od přibližně 0,1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti následovaná konstantní intravenózní infúzí přibližně 0,1 až 50 mg/kg za hodinu po dobu přibližně 24 hodin. Nicméně je zřejmé, že skutečně podávané množství sloučeniny bude určeno ošetřujícím lékařem v závislosti na relevantních okolnostech, které zahrnují volbu sloučeniny, která je podávána, zvolenou cestu podávání, věk, hmotnost a odezvu individuálního pacienta a závažnost pacientových symptomů a proto nejsou výše uvedené rozmezí dávek zamýšlena jako omezení rozsahu předmětu vynálezu jakýmkoli způsobem.

Kompozice jsou výhodně připraveny pro intravenózní podávání tak, že každá dávka obsahuje od přibližně 4,5 do přibližně • · ···· · » · ·»·· • · · · · · · · · · « • · · · · · ···· · · · · · ^— 228 — ···· ·· ·· · ·· ··

9.5 g účinné složky spolu s jedním nebo více vhodnými farmaceutickými ředidly nebo excipienty.

Neurodegenerativní onemocnění, Parkinsonova nemoc, Alzheimerova nemoc, amyotrofní laterální skleróza a Downův syndrom jsou chronické stavy. Výraz chronický znamená zhoršující se stav, který pomalu postupuje a dlouho trvá. Jako takové jsou chronické neurodegenerativní stavy léčeny jakmile jsou diagnostikovány a léčení pokračuje v průběhu nemoci.

Ischemie představuje jev, ve kterém je tkáň zbavena částečně nebo úplně průtoku krve a je spojená s hypoxií. Může k ní dojít jako k akutní události nebo jako chronický stav. Výraz akutní znamená exacerbovaný stav krátkého trvání následovaný periodou zotavení. Léčení ischemií indukovaného buněčného poškození zahrnuje jak akutní, tak i chronickou formu. Při akutní události se sloučenina podává při započetí symptomů a podávání se přeruší, když dojde k vymizení symptomů. Jak bylo popsáno výše a chronický stav se léčí v průběhu trvání onemocnění.

Sloučeniny mohou být podávány řadou cest, které zahrnují cestu orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenózní, intramuskulální nebo intranasální. Výhodný je intravenózní způsob podáván. Bez ohledu na zvolený způsob podávání se takové podávání provádí prostřednictvím farmaceutické kompozice, která se připraví způsoby dobře známými ve farmacii.

Při výrobě farmaceutických kompozic se jedna nebo více

229 «· *· • · * 4 • · · • · 4 ♦ · · · · · účinných složek obvykle smíchají s nosičem nebo se zředí nosičem nebo se obalí nosičem nebo zředí nosičem nebo se vloží do nosiče, který může být ve formě kapsle, sáčku, papírového nebo jiného obalu. Pokud excipient slouží jako ředidlo, může jím být pevná látka, polotuhá látka nebo kapalný materiál, který slouží jako vehikulum, nosič nebo médium pro aktivní složku. Kompozice tedy mohou být ve formě tablet, pilulek, prášků, pastilek, sáčků, oplatek, elixírů, suspenzí, emulzí, roztoků, sirupů, aerosolů (jako pevná látka nebo v kapalném médiu), mastí, obsahujících například až 10% hmotnostních účinné sloučeniny, měkkých a tvrdých želatinových kapslí, čípků, sterilních injektovatelných roztoků a sterilních balených prášků.

Některé příklady vhodných excipientů zahrnují laktózu, dextrózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragant, želatinu, křemičitan vápenatý, mikrokrystalickou celulózu, polyvinylpyrrolidon, celulózu, vodu, sirup a methylcelulózu. Přípravky mohou dodatečně zahrnovat: lubrifikační činidla jako je talek, stearan hořečnatý a minerální olej; smáčedla; emulsifikační a suspenzní činidla; konzervační činidla jako je methyl- a propylhydroxybenzoát; sladidla; a ochucovadla. Kompozice podle předloženého vynálezu mohou být formulovány tak, aby poskytovaly okamžité, trvalé nebo zpožděné uvolňování aktivní složky po podání pacientovi použitím procedur dobře známých odborníkům.

Následující příklady přípravků mohou používat libovolnou sloučeninu obecného vzorce III. Příklady jsou pouze

• ·

230 ilustrativní a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu předmětu vynálezu jakýmkoli způsobem.

Přípravek 1

Byly připraveny tvrdé želatinové kapsle, obsahující následující složky:

Složka

Množství (mg/kapsli)

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-ethylaminomethylfenoxy)ethyl)thiazol Sušený škrob

Hořčík

500

200

Výše uvedené složky byly smíchány a plněny do tvrdých želatinových kapslí v množství 710 mg.

- 231

Přípravek 2

Tablety se připraví používajíce složky uvedené níže:

Množství (mg/tabletu)

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-dimethylaminomethylfenylthiolethyl)oxazol 100 Celulóza, mikrokrystalická 400 Oxid křemičitý, dýmový 10 Kyselina stearová 5

Složky se smíchají a lisují pro vytvoření tablet o hmotnosti 515 mg.

Přípravek 3

Tablety, obsahující každá 50 mg účinné složky se vyrobí následujícím způsobem:

Množství (mg/tabletu)

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-methylethylaminomethyl-

fenylthio)propyl)-5-ethyl-thiazol	50	mg
Škrob	50	mg
Mikrokrystalická celulóza	40	mg
Polyvinylpyrrolidon
(jako 10% roztok ve vodě)	4	mg
Sodný karboxymethyl škrob	4,5	mg

	- 232 -	• · · · · · · • # · · · · · • ·· · · · · • · · ♦ · ······ • · · · · · • · · ♦ · · · · ·	·· ·· • · » · • · · · • · · · • · · · • · · ·
Stearan hořečnatý			0,5 mg
Talek			1 mg
Celkově			150 mg
Účinná složka, škrob a	celulóza	se prosívají přes	síto s
velikostí ok 45 U.S.	mesh a	důkladně promísí.	Roztok
polyvinylpyrrolidonu se	smíchá s	výsledným práškem,	který

se potom prosívá přes síto s velikostí ok 14 U.S. mesh. Takto získané granule se suší při teplotě 50-60 °C a prosívají přes síto s velikostí ok 18 U.S. mesh. Sodný karboxymethyl škrob, stearan hořečnatý a talek, předem prosáté přes síto s velikostí ok 60 U.S. mesh, se potom přidají ke granulím, které se po smíchání lisují tabletovacím strojem pro získání tablet o hmotnosti 150 mg.

Přípravek 4

Kapsle obsahující 25 mg účinné látky byly vyrobeny

následujícím způsobem:
	Množství
	(mg/kapsli)
2-(3,5-diethyl-4-hydroxyfenyl)- 4-(2-(3-dimethylaminomethylfenoxylbutyl)oxazol	25 mg
Škrob	60 mg
Mikrokrystalická celulóza	60 mg
Stearan hořečnatý	5 mg
Celkově	150 mg

Účinná složka, celulóza, škrob a stearan hořečnatý se smíchají, prosívají přes síto s velikostí ok 45 U.S. mesh, a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 200 mg.

- 233

44 4« 4

4 4 4 4 4 4 • 44 4 4«4 · 444 44444 • 4 4 4 4 4

4444 44 44 4

44 * · 4

4 4 4

4 4 4

4 4 4

44

Přípravek 5

Čípky, každý obsahující 250 mg účinné složky, byly vyrobeny následujícím způsobem:

Množství (mg/čípek)

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-methoxyfenyl)4-(2-(4-N-propylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazol 250 mg Glyceridy nasycených mastných kyselin do 2,000 mg

Účinná složka se prosívá přes síto s velikostí ok 60 U.S. mesh a suspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin, předem roztavených používajíce minimální množství tepla. Směs se potom vleje do čípkové formy o nominální kapacitě 2 g a ponechá ochladnout.

Přípravek 6

Suspenze, každá obsahující 100 mg účinné složky na dávku 5 ml, byly vyrobeny následujícím způsobem:

Množství (mg/5 ml)

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-N-hexylaminomethyl-fenylthio)-

methyl)oxazol	100	mg
Sodná karboxymethylcelulóza	50	mg
Sirup	1,25	ml
Roztok kyseliny benzoové	0,10	ml

• 0

00 • 0 · · • · 0 0 · 0 0 0 • 0 0 0 0 • 0 0 0 0

234 • 0 *· ♦ 0 0 0 • 00 0 0 0

0 0 ···· 00

Ochucovadlo q.v. Barvivo q.v. Purifikovaná voda do 5 ml

Účinná složka se prosívá přes síto s velikostí ok 45 U.S. mesh a smíchá se sodnou karboxymethylcelulózou a sirupem pro vytvoření jemné pasty. Roztok kyseliny benzoové, ochucovadlo a barvivo se zředí trochou vody a s mícháním přidá. Potom se přidá dostatečné množství vody pro získání požadovaného objemu.

Přípravek 7

Kapsle, každá obsahující 5 mg účinné složky, byly vyrobeny následujícím způsobem:

Množství (mg/tabletu)

2-(3-isopropyl~5-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-diethylaminomethylfenoxy)-

ethyl)oxazol	5	mg
Škrob	164	mg
Mikrokrystalícká celulóza	164	mg
Stearan hořečnatý	22	mg
Celkově	355	mg

Účinná složka, celulóza, škrob a stearan hořečnatý se smíchají, prosívají přes síto s velikostí ok 45 U.S. mesh, a plní do tvrdých želatinových kapslí v množství 355 mg.

9

9 9

9 9 9

9 999

9 9

9

99

9 9 9

9 9 ·

9 9 9

9 9 9

99

- 235 • · · ·

9 9 9

99

9 9

9999 99

Přípravek 8

Intravenózní přípravek může být připraven následujícím způsobem:

Množství (g)

2-(3,5-di-terc.-butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-N-butylmethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazol

Isotonický fyziologický roztok

Celkově

Roztok výše uvedených složek se podává intravenózně rychlostí 1 ml za minutu subjektu, který má potřebu léčby.

Claims (20)

1. • · · · ·

   PATENTOVÉ NÁROKY

   1.

   Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém

   R¹ a R² představují nezávisle na sobě - (Ci-C₆) alkyl,

   - (Ci-Ce) alkoxy nebo fenyl,

   R³ představuje H nebo - (Ci-C₆) alkyl,

   R⁶ představuje -NR⁷R⁸, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl,

   4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiomorfolin-l-yl, piperazinl-yl nebo piperazin-l-yl substituovaný skupinou

   O ¹¹ T o

   - (C1-C4) alkyl nebo C (C1-C4 alkyl); a R' a R⁸ představují nezávisle na sobě atom vodíku, - (Ci-C₆) alkyl, -(CH₂)_POH,

   O

   -(CH₂)_POCR⁹, -(CH₂)_p-piperidyl, - (CH₂)_PS (Ci-C₆) alkyl,

   O

   II

   - (CH₂) pO (Ci-Cg) alkyl - (CH₂) _pS (Ci-C₆) alkyl; kde R⁹ představuje (Ci-C₆) alkyl;

   q je rovno 0 nebo 1; a t je rovno 1 až 6 a to včetně mezí;

   nebo její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo

   237 ·* * 99 99

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

   99 9 9 9 9 9999 99 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9999 99 99 9 99 99 optického izomeru, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

   reakce sloučeniny obecného vzorce X co^ s aktivačním činidlem následovaná zpracováním bází pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce IX cyklizace sloučeniny obecného vzorce sloučeniny obecného vzorce VIII

   IX pro vytvoření (VIII)

   00 00 ř · · 0 • 00

   00 00

   00 · • 0 0 • 0 · 0

   0 00000

   0 0 0

   0« ·

   238 ·«*· ·· • 0 0

   0 ·0

   0 0 0 0

   0 0 0 • 0 0C redukce sloučeniny obecného vzorce VIII sloučeniny obecného vzorce VII;

   pro vytvoření mesylace nebo tosylace sloučeniny obecného vzorce VII pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém PG představuje mesylát nebo tosylát;

   alkylace sloučeniny obecného vzorce VI sloučeninou obecného vzorce V

   HO (CH₂)_tR⁶ (V) • ·

   - 239

   0 0 0 ··· ···· 0 0 0 0 0 0 0 0··· • « 0 0· 0 0000 0 0 ·0 ·

   000000 00 0 00 00 ve kterém R⁷ a R⁸ mají výše uvedený význam, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce IV.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že R⁶ představuje -NR⁷R⁸ a R³ představuje H.
3. 3. Způsob podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že q je rovno 0.
4. 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že redukční činidlo je bortetrahydrofuran.
5. 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že tosylační činidlo je tosylanhydrid.
6. 6. Způsob podle nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že alkylace se provádí v přítomnosti báze.
7. 7. Způsob podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že báze je pyridin.
8. 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IV (iv) • · • ·

   4 4 4 • 99 • · ·

   240 ve kterém

   R¹ a R² představují nezávisle na sobě - (Ci~C₆) alkyl, - (Ci-Cg) alkoxy nebo fenyl,

   R³ představuje H nebo - (Ci-Cé) alkyl,

   R⁶ představuje -NR⁷R⁸, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl,

   4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiomorfolin-l-yl, piperazinl-yl nebo piperazin-l-yl substituovaný skupinou

   - (C1-C4) alkyl nebo C (C1-C4 alkyl); a R⁷ a R⁸ představují nezávisle na sobě atom vodíku, - (Ci-C₆) alkyl, -(CH₂)_POH,

   - (CH₂)_PO (Οχ-ϋβ) alkyl - (CH₂)_pS (Ci-Cg) alkyl; kde R⁹ představuje (Ci-C₆) alkyl; q je rovno 0 nebo 1; a t je rovno 1 až 6 a to včetně mezí;

   nebo její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo optického izomerů, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

   alkylace sloučeniny obecného vzorce IV

   HO

   OPG (IV) ve kterém R¹, R² a q mají výše uvedený význam;

   ,2 sloučeninou obecného vzorce V • · · • · · · • · · · · · · fe · · ve kterém R⁶ a t mají výše uvedený význam.
9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že q je rovno 0.
10. 10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že R⁶ představuje -NR⁷R⁸.
11. 11. Způsob podle nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že alkylace se provádí v přítomnosti báze.
12. 12. Způsob podle nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že báze je pyridin.
13. 13. Způsob podle nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že připravuje sloučeninu hydrát hydrochloridu 2-(3,5-di-terc.butyl-4-hydroxyfenyl)4-(2-(4-methylethylaminomethylfenoxy)ethyl)oxazolu.
14. 14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce

    0 0 0 · · · · • · · · · · 0

    0 0 0 0 ««0 0 • 0 0000000 00 ·

    0 0 0 0 0 0 0

    0 0 0 0 0 0 0 ve kterém

    R¹ a R² představují nezávisle na sobě - (Ci-C₆) alkyl, - (Ci~C₆) alkoxy nebo fenyl,

    R³ představuje H nebo - (Οχ-Οβ) alkyl,

    R⁶ představuje -NR⁷R⁸, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl,

    4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiomorfolin-l-yl, piperazinl-yl nebo piperazin-l-yl substituovaný skupinou

    O

    - (C1-C4) alkyl nebo Č (C1-C4 alkyl); a R⁷ a R⁸ představují nezávisle na sobě atom vodíku, - (Ci-C₆) alkyl, -(CH₂)_POH, ¹¹ Q

    -(CH₂)_POCR⁹, - (CH₂) ρ-piperidyl, - (CH₂)_PS (Ci-C₆) alkyl,

    II

    - (CH₂)pO(Ci-C₆) alkyl, -(CH₂)_pS (Ci-C₆) alkyl;

    představuje (Ci-C₆) alkyl;

    q je rovno 0 nebo 1; a t je rovno 1 až 6 a to včetně mezí;

    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, optického izomerů, vyznačující se tím, následující kroky:

    reakce sloučeniny obecného vzorce XXVII kde R⁹ hydrátu nebo že zahrnuje s aktivačním činidlem, následovaná kopulací s methylesterem šeřinu obecného vzorce

    R 0 ve kterém R³ má výše uvedený význam, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XXVI;

    cyklizace sloučeniny obecného vzorce XXVI sloučeniny obecného vzorce XXV pro vytvoření ·· 00 ♦ · · ·

    0 0 0 0

    0 · · ·

    0 · 0 0

    0 · 0 0 • 0 • 0 • 0

    0 0 » I » «

    - 244 oxidace sloučeniny obecného vzorce XXV pro sloučeniny obecného vzorce XXIV vytvoření redukce sloučeniny obecného vzorce XXIV pro sloučeniny obecného vzorce XXIII;

    vytvoření (XXIII) halogenace sloučeniny sloučeniny obecného vzorce XXIII obecného vzorce XXII;

    pro vytvoření

    - 245

    4*4* · · · « · 9 9 ··· 4 4 9 4 *4*4

    9 · 9·· 9999999 49 9 • 9 * 9 9 9 9999

    4 44· ·4 9· · 4 · *4 ve kterém X představuje atom halogenu;

    kopulace sloučeniny obecného vzorce XXII se sloučeninou obecného vzorce

    HO (CHsJR³⁰ ve kterém R³⁰ představuje -(CO)R⁵ nebo -NR⁴⁰R⁴¹, kde jedna ze skupin R⁴⁰ a R⁴¹ představuje atom vodíku, - (Ci-C₆) alkyl,

    O

    -(CH₂)_POH, -(CH₂)_pOCr⁹, - (CH₂)p-piperidyl,

    -(CH₂)_pS(Ci-C₆) alkyl, - (CH₂) _PO (Ci-C₆) alkyl

    II (CH₂) pS (Ci-C₆) alkyl a druhá z nich představuje - (CO) Οχ-Cg alkyl, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XXI;

    ·« 99 99 9 99 99

    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·

    9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9999999 99 · ······ · · · · ······ ·· · ·· ··

    246 (XXI) a redukce sloučeniny obecného vzorce XXI sloučeniny obecného vzorce XX.

    pro vytvoření
15. 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že R⁶ představuje -NR⁷R⁸; a R³ představuje H.
16. 16. Způsob podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že q je rovno 0.
17. 17. Způsob podle nároku 14 až 16, vyznačující se tím, že aktivační činidlo je 2-chlor-4,5-dimethoxy-l,3,5-triazin.
18. 18. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce ch₂r⁶ ve kterém ·· · ··

    - 247 «

    ·· ·· • * » · • · · · • · · · · • · · ·

    R¹ a R² představují nezávisle na sobě - (Ci~C₆) alkyl,

    - (Ci-Cď) alkoxy nebo fenyl,

    R³ představuje H nebo - (Ci-Cg) alkyl,

    R⁶ představuje -NR⁷R⁸, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl,

    4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiomorfolin-l-yl, piperazinl-yl nebo piperazin-l-yl substituovaný skupinou

    O ¹¹ 7 fi

    - (C1-C4) alkyl nebo C (C1-C4 alkyl); a R a R představují nezávisle na sobě atom vodíku, - (Ci-Cg) alkyl, -(CH2)pOH,

    O ¹¹ Q

    -(CH₂)_POCR⁹, -(CH₂)_p-piperidyl, - (CH₂) _PS (Ci-C₆) alkyl,

    II

    - (CH₂) pO (Ci-C₆) alkyl - (CH₂) _pS (Ci-C₆) alkyl; kde R⁹ představuje (Ci-C₆) alkyl;

    q je rovno 0 nebo 1; a t je rovno 1 až 6 a to včetně mezí;

    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo optického izomerú, vyznačující se tím, že zahrnuje kopulaci sloučeniny obecného vzorce XXII

    HO (CH₂)R' .30 ve kterém

    R³⁰ představuje -(CO)R⁶ nebo -NR⁴⁰R⁴¹, kde jedna ze skupin R⁴⁰ a R⁴¹ představuje atom vodíku, - (Ci-C₆) alkyl, ~(CH₂)_POH,

    O ~(CH₂)_pOCR⁹,

    - (CH₂)_p-piperidyl,

    - (CH₂) _PS (Ci-C₆) alkyl,

    0 0 • 0

    248 • 9 · * 0 0 0 9 0 • 000 · · · 0 0·· 0000 0 00 000 0 0000 0 0

    0 0 0 0 0 0 0

    Ο

    II

    - (CH₂)_pO(Ci-C₆) alkyl, - (CH₂) _pS (Ci-C₆) alkyl a druhá z nich představuje -(CO)Ci-Cg alkyl, pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XXI;

    a redukci sloučeniny obecného vzorce XXI pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XX.

    18. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce XX ve kterém

    R¹ a R² představují nezávisle na sobě - (Ci-C₆) alkyl, - (Ci-Cé) alkoxy nebo fenyl,

    R³ představuje H nebo - (Ci-Cg) alkyl,

    R⁶ představuje -NR⁷R⁸, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl,

    - 249

    9 9 · 9 9 · 9 · · 9 9 • · · 9 · 9 · · · ·

    9 · 9 0 · · 9 0 · · ·

    9 · · 9 9 · ···· · · «φ 9

    9 9 · 9 9 9 9999

    4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiomorfolin-l-yl, piperazinl-yl nebo piperazin-l-yl substituovaný skupinou

    - (C1-C4) alkyl nebo C (C1-C4 alkyl); a R⁷ a R⁸ představují nezávisle na sobě atom vodíku, - (Ci-Cf) alkyl, -(CH₂)_POH, ~(CH₂)_pOCR⁹, -(CH₂)_p-piperidyl, - (CH₂)_PS (C_x-C₆) alkyl,

    II

    -(CH₂)_pO(Ci-C₆) alkyl, - (CH₂)_pS (Ci~C₆) alkyl; kde R⁹ představuje (Ci~C₆) alkyl; q je rovno 0 nebo 1; a t je rovno 1 až 6 a to včetně mezí;

    nebo její farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo optického izomerů, vyznačující se tím, že zahrnuje redukci sloučeniny obecného vzorce XXI ve kterém

    R³⁰ představuje -(CO)R⁶ nebo -NR⁴⁰R⁴¹, kde jedna ze skupin R⁴⁰ a R⁴¹ představuje atom vodíku, - (Ci-C₆) alkyl, -(CH₂)_POH,

    O

    -(CH₂)_pOCR⁹, - (CH₂)_p-piperidyl, - (CH₂)_PS (Ci-C₆) alkyl,

    II

    - (CH₂)pO (Ci-C₆) alkyl, - (CH₂) _P ^s (Ci-C₆) alkyl a druhá z nich představuje -(O)Ci-C₆ alkyl.

    250

    00 00 00 0 ·· 00 0 · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 * 00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · · 0 0 0000 0 0 · 0 0

    0 00 00 0 0000 000000 00 0 00 00
19. 19. Způsob podle nároků 14 až 18, vyznačující se tím, že připravuje hydrochlorid 2-(3,5-di-terc.-butyl4-hydroxyfenyl)-4-((4-N-methylN-ethylaminoethyl)fenoxymethyl)oxazolu.
20. 20. Sloučenina obecného vzorce XXI ve kterém

    R¹ a R² představují nezávisle na sobě - (Ci-C₆) alkyl,

    - (Ci-Cg) alkoxy nebo fenyl,

    R³ představuje H nebo - (Ci-Cg) alkyl,

    R³⁰ představuje -(CO)R⁶ nebo -NR⁴⁰R⁴¹, kde jedna ze skupin R⁴⁰ a R⁴¹ představuje atom vodíku, - (Ci-C₆) alkyl, -(CH₂)_POH,

    O

    -(CH₂)_POCR⁹, - (CH₂) _p-piperidyl, - (CH₂) _PS (Ci-C₆) alkyl,

    O

    II

    - (CH₂) pO (Ci~C₆) alkyl, - (CH₂) _pS (Ci-C₆) alkyl; a druhá z nich představuje -(CO)Ci-Cg alkyl, kde R⁶ představuje -NR⁷R⁸, morfolin-l-yl, imidazol-l-yl,

    4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl, thiomorfolin-l-yl, piperazinl-yl nebo piperazin-l-yl substituovaný skupinou

    O ¹¹ 7 o

    - (C1-C4) alkyl nebo C (C1-C4 alkyl); a R^z a R⁸ představují

    00 0 00 00

    0 0 0 0 0 0 0

    0 000 0 00 0

    00 0000000 00 0

    0 0 0 0 0 0 0

    00 0 0 0 00

    - 251 • 0 ··

    0 0 0 0 • 00 nezávisle na sobě atom vodíku, - (Οχ-Οε) alkyl, -(CH₂)_POH, 0

    -(CH₂)_POCR⁹, -(CH₂)_P-piperidyl, - (CH₂) _PS (0χ-0₆) alkyl,

    II

    - (CH₂)_pO(Cx-C₆) alkyl, - (CH₂) _pS (Cx-C₆) alkyl; kde R⁹ představuje (Ci-Cg) alkyl; q je rovno 0 nebo 1; a t je rovno 1 až 6 a to včetně mezí;

    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, hydrát nebo optický izomer.