JPH01143856A - 抗アレルギーおよび抗炎症剤用２−アリール置換複素環式化合物 - Google Patents

抗アレルギーおよび抗炎症剤用２−アリール置換複素環式化合物

Info

Publication number
JPH01143856A
JPH01143856A JP63248900A JP24890088A JPH01143856A JP H01143856 A JPH01143856 A JP H01143856A JP 63248900 A JP63248900 A JP 63248900A JP 24890088 A JP24890088 A JP 24890088A JP H01143856 A JPH01143856 A JP H01143856A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
compound
methoxy
tables
thiazolyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP63248900A
Other languages
English (en)
Inventor
John H Musser
ジョン・ヘンリー・マセール
Reinhold H W Bender
ラインホルド・ハンス・ウィルヘルム・ベンデル
Iii Anthony F Kreft
アンソニー・フランク・クレフト・ザ・サード
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corp filed Critical American Home Products Corp
Publication of JPH01143856A publication Critical patent/JPH01143856A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 褒艷Δ立！ 本発明は、抗炎症剤および抗アレルギー剤として有用で
あり、リポキシゲナーゼ抑制活性およびロイコトリエン
拮抗活性を有する新規２−アリール置換複素環式化合物
に関する。
従来の技術 アラキドン酸（ＡＡ）が、哺乳動物において２つの異な
る経路により代謝されることは公知である。
シクロオキシゲナーゼ酵素によるアラキドン酸代謝は、
プロスタグランジンおよびトロンボキサンの生成をもた
らす。プロスタグランジンの生理活性は、すでに近年十
分に説明されている。ＡＡ代謝の他の経路には、リポキ
シゲナーゼ酵素が包含され、ロイコトリエンと称される
多くの酸化生成物の生成をもたらす。後者は、ＬＴ命名
法により命名され、リポキシゲナーゼ代謝経路における
最も有意な生成物は、ロイコトリエンＢ４、Ｃ４、Ｄ４
およびＥ４である。アナフィラキシ−の遅反応性物質（
ＳＲＳ−Ａ）と命名された物質は、スルフィドペプチド
ロイコトリエンＣ４、Ｄ４およびＥ４の混合物からなる
ことが示されている〔パッチら（Ｂａｃｈ　ａｔ　ａ１
，１，）、ジャーナル・オン・イムノロジー（Ｊ　、　
Ｉ　ｎ５ｕｎ、）、１１５．１１５〜１１　Ｂ（１９８
０）；バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リ
サーチ・コミュニケイションズ（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏ＋ｕｕｎ、）、９３，１
１２１〜１１２６（１９８０）参照〕。
これらのロイコトリエンの有意性は、ロイコトリエンが
炎症反応に関与し、化学走化活性を示し、リソソーム酵
素の放出を刺激して、即時過敏性反応において重要な因
子として作用することを示す多くの証拠か蓄積している
ことである。ＬＴＣ。
およびＬＴＤ、が、ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける気道から
の粘液放出を刺激する〔マロムら（Ｍａｒｏａｔ　ｅｔ
　ａ１，１，）、アメリカン・レビユー・オン・レスビ
ラトリイ・デイシーズ（ＡｔＲｅｕ、Ｒｅ５ｐ、Ｄｉｓ
、）、１２６．４４９（１９８２））ヒトの気管支の強
力な気管支収縮剤であり〔ダーレンら（Ｄａｈｌｅｎ　
ｅｔ　ａ１，１，）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２
８８，４８４〜４８６（１９８０）、およびビペル（Ｐ
　１ｐｅｙ）、インターナショナル・アーカイブス・オ
ン・アレルギー・アンド・アプライド・イムノロシイ（
Ｉ　ｎｔ、Ａｒｃｈ、ＡＩ）ＰＩ。
Ｉ　ｍｎｕｎｏ１，１，）、７６　ｓ増刊１、土３（１
９８５）参照〕、皮膚の強力な血管拡張剤であり〔ビス
ガードら（Ｂｉｓｇａｏｒｄ　ｅｔ　ａ１，１，）、プ
ロスタグランジンズ（Ｐ　ｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｇ
ｓ）、１１．７９７（１９８２）参照コ、発赤拡張反応
を起こす〔カンプら（Ｃａａ＋ｐ、ｅｔａｔ、）ブリテ
ィッシュ・ジャーナル・オン・ファーマコロジイ（Ｂ　
ｒ、　Ｊ　、　Ｐ　ｈｒａｍａｃｏ１，１，）、８０，
４９７（１９８３））ことが示されている。ノンペプチ
ドロイコトリエン、ＬＴＢ、は、白血球に対する強力な
化学走化性因子であり〔エイ・ダブル・フォード−バー
７チンソン（Ａ、Ｗ、Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ
）、ジャーナル・オン・ロイヤル・ソサＩティ・オン・
メディスン（Ｊ　、Ｒｏｙ、　Ｓｏｃ、Ｍｅｄ、）、Ｌ
±、８３１〜８３３（１９８１）参照〕、細胞蓄積を刺
激し、維管束平滑筋に影響を与える〔プレイ（Ｂｒａｙ
）、ブリティッシュ・メディカル−ブリチン（Ｂ　ｒ。
Ｍｅｄ、Ｂｕｌ１，１，）、３９．２４９（１９８３）
参照）。
炎症および過敏症の媒体としてのロイコトリエンの活性
が、広く、バイレイおよびカセイ（Ｂａｉｌｅｙおよび
Ｃａｓｅｙ）、アン・レポート・メト・ケム（Ａｎｎ、
Ｒｅｐｏｒｔｓ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｓ、）、１工、２０３
〜２１７（１９８２）およびバレイ（Ｂ　ｒａｙ）、エ
ージェンツ・アンド・アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａ
ｎｄＡｃｔｉｏｎ＋＋）、１９，８７（１９８６）に記
載されている。
したがって、ロイコトリエンおよびＳＲ８’ｓおよびＡ
Ａのロイコトリエンへの代謝を導く酵素としてのりボキ
シゲナーゼの生物活性は、アレルギー、アナフィラキシ
ス、喘息および炎症の徴候を予防、除去または改善する
薬剤療法に合理的に接近するためには、これら症状の媒
体の放出を遮断するか、またはこれらの作用に拮抗する
かのどち゛らかに焦点を合わせなければならないことを
示している。このような、ロイコトリエンおよびＳＲ９
’ｓの生物作用を抑制する。および／またはリポキシゲ
ナーゼ抑制によるようなこれら物質の生合成を制御する
化合物が、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎
のような症状ならびに他の即時過敏症反応の治療に有効
であると考えられる。
発明の開示 本発明は、式（Ｉ）： Ｚは−（ＣＨｔ）ｎＯ−１−（ＣＨｔ）ｎＳ−１−（Ｃ
Ｈｔ）ｎＮ　−１■ Ｒ′ ＯＲ４０ −Ｃ＝Ｃ−または−Ｃ＝Ｃ−１ Ｒ’　　Ｒ’ ｎは、各々、独立して０〜５、Ｒ３は、各々、独立して
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ
カルボニル、トリフルオロメチル、ニトロ、シ゛アノま
たはハロゲン、 Ｗは結合であるかまたは一〇−１−８−または−Ｎ−１
ｍは１−１５、Ｒ４は、各々、独立して水素または低級
アルキル、ＲＳは低級アルキル、モノフルオロ低級アル
キル、ジフルオロ低級アルキル、ポリフルオロ低級アル
キル、ペルフルオロ低級アルキ−ｃ−（Ｒ’）ｔ、Ｒ７
は水素またはメチルを意味する〕で示される。新規な化
合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
Ｚは好ましくは−（ＣＨ，）ｎｏ−であり、ｎは前記と
同じ、有利にはｌである。Ｒ１は好ましくは（ＣＨｔ）
ｎＮＲ’−５ＯｔＲ’まタハ■ Ｒ５は前記と同じである。Ｒ１における記号ｎは有利に
はＯまたはｌである。Ｒ１における記号Ｒ４は有利には
水素である。Ｒ１における記号Ｒ８は有利にはトリフル
オロメチルまたはＲ１で置換されたフェニルである。Ｒ
１にあるベンゼン環の置換基としてのＲ″は水素である
ことが好ましい。置換基Ｒ３にある環の置換基としての
Ｒｆは水素であることが好ましい、Ｘは好ましくは−Ｎ
＝である。
Ｙは好ましくは−Ｓ−である。Ｒ３は好ましくはＲ″で
単置換されたフェニルであり、有利にはフェニルまたは
ハロゲンフェニル、例えば、オルト−フルオロフェニル
である。
「ハロゲン」なる語はフルオロ、クロロおよびブロモを
いう。「低級アルキル」および「低級アルコキシ」なる
語は、炭素鎖において１〜６個の炭素数を有する基をい
う。式（１）で示される化合物およびその医薬上許容さ
れる塩は、自体公知な化学方法により製造できる。特に
、化学方法は、ＺまたはＲＩをもたらす反応により化合
物を製造するのに用いることができる。種々の方法を用
いることができる。各ケースにおける最適方法は、生成
されるべき官能基の構造および目的化合物の分子中の他
の官能基の構造に依存している。Ｒ１が−（ＣＨｔ）ｎ
ＮＲ’　　ＳＯ！Ｒ’である化合物は、好ましくはｎが
０であるアニリン誘導体の式（ｎ）で示されるアミンを
、スルホニル化し、スルホニル基、すなわち、　ＳＯ＊
Ｒ’を導入して調製することができる。該スルホニル化
は、以下のようにスルホニルハロゲン化物、好ましくは
塩化物またはスルホン酸無水物で行うことができる： 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ″、Ｒ４、Ｒ５およびｎは前記と同
じ、お上びｈａｔはハロゲン基、例えば、クロロまたは
ブロモをいう〕。該反応は、有機溶媒、例えば、テトラ
ヒドロフラン中、室温にて行う。この反応式において用
いる、例えば、Ｚが−ＣＨ２０−である出発アニリン誘
導体は、以下のように製造することができる： 加えて、Ｒ′ｈ’　　（ＣＨｔ）ｎＮ　−Ｓ　Ｏ＊Ｒ’
基およびＲ３が低級アルキルであるこれらの化合物（よ
、以下の反応式によりＲ４が低級アルキルである化合物
から容易に製造することができる： 同じ、およびＺは、例えば、ノーロゲン化アルキルスル
ホン酸アルキル等のような従来のいずれのアルキル化剤
であってもよいアルキル化剤、Ｒ’Ｚの代替部である〕
。
およびＲ４が水素である化合物は、式：Ｒ＠ＣＮで示さ
れるニトリルまたは式：Ｒ”ＣＸ’＝ＮＲ’で示される
イミドイル誘導体〔式中、Ｒ１は式：（式中、Ｘｏはハ
ロゲン好ましくはクロロのような適当な脱離基、および
Ｒ４は前記と同じ）〕を、アジドイオンまたはアジ化水
素酸と反応させることにより製造できる。イミドイル誘
導体は、アミド、Ｒ＠−ＣＯＮＨＲ’（Ｒ’およびＲ８
は前記と同じ）から公知方法により製造できる。同一の
目的化合物は、式：　Ｎ　Ｈ　ｔ　　Ｎ　＝　Ｃ　Ｒ　
”　　Ｎ　Ｈ　Ｒ　’で示されるアミトラシンのジアゾ
化によってもまた製造できる。　　　　　゛該アミトラ
シンは、アミド、Ｒ　’　−　Ｃ　Ｏ　Ｎ　Ｈ　Ｒ　’
とヒドラジンから製造することができる。Ｚが、再度、
−ＣＨ．Ｏ−である目的化合物の製造は、次の反応式に
より示すことができる： Ｒ４が低級アルキルであるこれらの化合物は、ハロゲン
化アルキル、硫酸アルキル、スルホン化アルキル等のよ
うな従来のアルキル化剤を用いてテトラゾール基をアル
キル化することにより製造することができる。
ＯＲ’　　　Ｒ’ Ｒ１が一〇〇〇）（ＩＮ−Ｒ”である本発明の化合物は
、以下のように、適当なＲ−１Ｓ−またはラセミ体フェ
ニレフリン、Ｒ−１Ｓ−またはラセミ体ノルフェニレフ
リン、Ｒ−１Ｓ−またはラセミ体Ｎ−エチルフェニレフ
リンあるいはＲ−１Ｓ−またはラセミ体Ｎ−エチルノル
フェニレフリン誘導体を、適当なベンゾ縮合複素環誘導
体と反応させることにより製造できる： 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ”、Ｒ４およびＲ＠は前記と同じ、
およびｈａｌはハロゲン基、例えば、クロロまたはブロ
モをいう〕。該反応は、有機溶媒、例えば、アセトン中
、還流条件下、炭酸セシウムの存在下にて行う。該反応
式において用いられる種々の出発フェニレフリンに基づ
く誘導体は、次のように（フェニレフリン出発物質の製
造を示す）製造できる： Ｃ０ＯＲ’である化合物は、２つの製造式に従って製造
することができる。ｎ≧２であるこれらの化合物につい
ては、次式を用いる： この式から得られた化合物を加水分解し、中間体のカル
ボン酸を得る： ついで、該カルボン酸を適当なスルホンアミド反応体と
反応させ、所望のスルホニルカルボキシアミド誘導体を
得るか： または該カルボン酸をエステル化し、適当なエステルを
得ることもできる： かつ、ｎがＯまたはｌであるこれらの化合物（Ｒ’は低
級アルキル）について、以下の反応を用いる一ついで、
得られたカルボン酸エステル化合物をヒドラジン水和物
と反応させ、所望のヒドラジド最終化合物を得ることが
できる： さらに該化合物を、１．１’−カルボニルジイミダゾー
ルの存在下にて反応させ、オキサシアゾロン基を含有す
る最終化合物を得る： また、該カルボン酸エステル化合物をカルボン酸に加水
分解し、ついで所望のスルホニルカルボキシアミド誘導
体を得るために適当なスルホンアミド反応体と反応させ
ることができる：ＯＲ’ 最後に、Ｒ１が−（ＣＨ，）ｎＣＮ　　ＯＲ’である本
発明の化合物は、出発物質として直前の反応式に記載さ
れているカルボン酸エステル化合物を用いて製造できる
： 前記すべての反応式において、出発物質として用いられ
る２−アリール置換複素環式化合物は、商業上入手可能
であるかまたはその分野におけろ常法により製造できる
かのいずれかである。すなわち、例えば、ゴトーら（Ｇ
ｏｔｏ　ｅｔ　ａ１，１，）、ケム・７７−ム・プル（
Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ）、と１１２０５０（
１９７１）に記載されている方法にしたがって４−（ク
ロロメチル）−５−メチル−２−［４−（メトキシ）フ
ェニルオキサゾールが、マルゾニ（Ｍａｒｚｏｎｉ）、
ジャーナル・ヘテロサイクリック・ケミストリイ（Ｊ　
、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、）、２３゜５
７７（１９８６）に記載されている方法により２−フヱ
ニル−４−クロロメチルチアゾールが、および欧州特許
公告第１４６３７０号に記載の方法により２−クロロメ
チル−６−フェニルピリジンのような化合物が製造され
る。
塩基性窒素を含有する本発明の化合物は、塩酸、臭化水
素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、酢酸、クエン酸、フマール酸、マレイン
酸、コハク酸等などの薬理学上許容される有機および無
機酸による塩を包含する薬理学上許容されろ塩を形成す
ることができる。
カルボン酸またはヒドロキサム酸基を有する化合物は、
アルカリ金属およびアルカリ土類金属のカルボン酸塩な
らびにアンモニアまたは塩基性アミンから誘導される薬
理学上許容されるカチオンのカルボン酸塩を形成しうる
。アンモニウムのようなカチオンに限定するわけではな
いが、後者の例として、モノ−、ジーおよびトリメチル
アンモニウム、モノ−、ジーおよびトリエチルアンモニ
ウム、モノ−、ジーおよびトリプロピルアンモニウム（
イソおよびノーマル）、エチルジメチルアンモニウム、
ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモ
ニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウ
ム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム
、ピペラジニウム、ｌ−メチルピペリジニウム、４−エ
チルモルホリニウム、ｌ−イソプロピルピロリジニウム
、１゜４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチル−
ピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、ｌ−エチ
ル−２−メチルピペリジニウム、モノ−、ジーおよびト
リエタノールアンモニウム、エチルジェタノールアンモ
ニウム、ｎ−ブチルモノエタノールアンモニウム、トリ
ス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、フェニル
モノエタノールアンモニウム等が挙げられる。
式（ｎ）で示されるアミンおよびその塩、ならびに式：
Ｒ”ＣＮおよびＲ＠−ＣＯＮ）（Ｒ’、各々、で示され
るニトリルおよびアミドもまた本発明により提供される
新規な中間化合物である。
リポキシゲナーゼ酵素の活性を抑制する能力およびこの
酵素経路から生じる媒体を拮抗する能力により、本発明
の目的化合物は、炎症症状の治療において有用である。
したがって、該化合物は、リウマチ様関節炎、変形性関
節炎、社交、滑液色条および炎症を含む類似症状のよう
なかかる疾患の治療に有用である。さらに、り系キシゲ
ナーゼ酵素の活性を抑制する能力および５ＲＳ−Ａを構
成するＬ　Ｔ　Ｃ４、ＬＴＤ４およびＬ　Ｔ　Ｅ　４の
作用を拮抗する能力により、該化合物はこれらロイコト
リエンにより誘発される徴候の抑制において有用である
。したがって、該化合物は、Ｌ　Ｔ　Ｃ，、ＬＴＤ、お
よびＬＴＥ、が原因因子である。例えばアレルギー性鼻
炎、アレルギー性気管支喘息および他のロイコトリエン
媒介の鼻気管支気導障害症状、ならびにアレルギー性結
膜炎のような他の即時過敏症反応におけるこれらの病状
の予防および治療に有用である。該化合物は特に、アレ
ルギー性気管支喘息の予防および治療に価値がある。
本発明はまた、式（１）で示される化合物またはその医
薬上許容される塩と、医薬上許容される担体との組合せ
または、共同してなる医薬組成物を提供する。本発明は
また、該化合物または塩を医薬上許容される担体と組合
せまたは共同させることによるかかる組成物の製造方法
を提供する。
本発明の化合物を、アレルギー性気導障害の治療に、お
よび／または抗炎症剤として用いる場合、錠剤、カプセ
ル剤等のような経口投与形に処方することができる。該
化合物は、単独で、またはそれらを炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペ
クチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、トラガカント
、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、低融点ワックス、カカオ脂等のような通常の担
体と組合せて投与できる。希釈剤、フレーバ剤、可溶化
剤、滑剤、沈殿防止剤、結合剤、錠剤−崩壊剤等を用い
ることもできる。核化合物は、他の担体と共にまたはな
しでカプセル化することもできる。すべての場合におい
て、固体および液体の両方の該組成物における活性成分
の割合は、少なくとも経口投与で所望の活性を与えるも
のとする。該化合物を、例えば、溶液を等張にするのに
十分な食塩またはグルコースなどの他の溶質を含有する
滅菌溶液の形態で用いる場合、それらを非経口的に注射
することもできる。吸入法または通気法による投与用に
、該化合物を水性または部分的水性の溶液に処方するこ
ともでき、ついでエアロゾルの形態で利用することもで
きる。
必要な投与量は、用いる個々の組成物、投与経路、現わ
れている徴候の激しさおよび治療される個々の患者によ
り異なる。治療は一般に、化合物の最適用量よりも少な
い投与量で始められる。その後、投与量は、その状況に
より、最適の効果が得られるまで増加される。一般に、
本発明の化合物は、どのような有害または有毒な副作用
を引き起こすことなく、−収約に効果的な結果を与える
濃度で投与することが最も好ましく、１回の単位投与量
として投与でき、また所望するならば、投与量を、１日
を通して適当回数投与する便利な細分割単位に分割する
ことができる。
本発明の化合物のりボキシゲナーゼ抑制およびロイコト
リエン拮抗作用は、標準的薬理学方法により証明するこ
とができ、後記実施例においてさらに十分に記載する。
これらの方法は、リポキシゲナーゼ生成物、すなわち、
５．１２−ジＨＥＴＥおよびシクロオキシゲナーゼ生成
物、Ｔ　ｘ　Ｂ　ｔの多形核白血球合成を抑制する本発
明の目的化合物の能力、外因的に投与されたロイコトリ
エンにより媒介された、ＬＴＤ４誘発の気管支痙牽に拮
抗する該化合物の能力を示し、気管支復学の内因性媒体
のりボキシゲナーゼ抑制剤およびロイコトリエン拮抗剤
としての該化合物のｉｎ　ｖｉｖｏ活性を測定し、ラッ
トのカラゲナン足浮腫検定における該化合物のｉｎ　ｖ
ｉｖｏ抗炎症活性を測定するものである。
Ｘ鬼皿 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ １．１．１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［［２−（４−
メトキシフェニル）−５−メチル−４−オキサゾリルコ
メトキシ］フェニルコメタンスルホンアミド Ａ、２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−
［（３−ニトロフェノキシ）メチルコオキサゾール アセトン３５０ｍ１２中、４−（クロロメチル）−５−
メチル−２−［４−（メトキシフェニル）］オキサゾー
ル’７．３ｇ（０，０３１モル）および３−ニトロフェ
ノール４．３ｇ（０，０３１モル）の溶液に、炭酸セシ
ウム２ｇ（０，０３７モル）およびヨウ化カリウム０．
５ｇを加え、該スラリーを２０時間加熱還流する。混合
物を濾過し、溶液を真空濃縮し、残渣を得る。アセトン
から再結晶し、結晶６．１５ｇ（収率５９％）を得る。
融点１０９〜１１１℃。
該生成物はさらに精製することなく次の反応に用いる。
′：ゴトーら（Ｇｏｔｏ　ｅｔ　ａｔ、）、ケム・ファ
ーム・プル（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ１，１，）
、■、２０５０（１９７１）の方法に従って製造した。
８．３−［［２−（４−メトキシフェニル）−５−メチ
ル−４−オキサゾリル］メトキシコベンゼンアミン エタノール１５０ｍ１２中、２−（４−メトキシフェニ
ル）−５−メチル−４−［（３−ニトロフェノキシ）メ
チル］オキサゾール６．０ｇ（０，１８モル）および塩
化第１錫ジ水和物２０．０ｇ（０，０９モル）の溶液を
、７０℃にて２０時間加熱する。該溶液を室温に冷却し
、氷水２Ｑ中に注ぐ。固形炭酸水素ナトリウムを加える
ことにより、該混合物をアルカリ性にし、酢酸エチル５
０（ｌｎ（２＋２回抽出する。合した酢酸エチル溶液を
プライン５００−で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空濃縮し、残渣を得る。エーテル／ベキチンか
ら再結晶し、結晶３　、８　ｇ（収率６９％）を得る。
融点１３２〜１３４℃。該生成物はさらに精製すること
なく次の反応に用いる。
Ｃ，１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［［２−４
−メトキシフェニル）−５−メチル−４−オキサゾリル
］メトキシ］フェニル］メタンスルホンアミド 塩化メチレン１００−中、３−［［２−（４−メトキシ
フェニル）−５−メチル−４−オキサゾリルコメトキシ
］ベンゼンアミン８．０ｇ（０，０２６モル）およびト
リエチルアミン３．１ｇ（０，０３１モル）の溶液を一
７８℃に冷却する。滴下ロートから塩化メチレン１００
−中、トリフルオロメタンスルホン酸無水物？＋９ｇ（
０，０２８モル）の溶液を添加し、混合物を室温に加温
する。該溶液を真空濃縮し、該残渣を酢酸エチル４００
ｆｆｌＱ／水４００−に溶かす。酢酸エチル層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、結晶１０．９ｇ（収
率９５％）を得る。アセトン／ヘキサンから再結晶し、
結晶３　、８　ｇ（収率３５％）を得る。融点２０１〜
２０３℃。
元素分析　：Ｃ１゜Ｈ１，Ｆ　ｓ　Ｎ　＊　Ｏｓ　Ｓと
して・計算値（％）：Ｃ，５１，５８；　Ｈ，３，８？
、　Ｎ、６．３３測定値（％）：Ｃ，５１，６１，Ｈ，
３，９１，Ｎ、６．３３実施例２ １．１．１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ］フェニ
ル］メタンスルホンアミド Ａ、５−メチル−４−［（３−ニトロフェノキシ）メチ
ル］−２−フェニルオキサゾール アセトン５００ｍ１２中、４−クロロメチル−５−メチ
ル−２−フェニルオキサゾール’２０．０ｇ（０，０９
７モル）および３−ニトロフェノール１３゜４ｇ（０，
０９６モル）の溶液に、炭酸セシウム３８、Ｏｇ（０，
１２５モル）およびヨウ化カリウム１ｇを加え、該スラ
リーを２０時間加熱還流する。混合物を濾過し、真空濃
縮し、残渣を得る。アセトンから再結晶し、第１収量の
結晶１３．４ｇ（収率４５％）、融点１０６〜１０７℃
、第２収量の結晶６．６％（収量２２％）、融点１０７
〜１０８℃を得る。該生成物はさらに精製することなく
、次の実験に用いる。
ｌ：ゴトーら、ケム・ファーム・プル、１９．２０５０
（１９７１）の方法に従って製造した。
Ｂ、３−［（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル］メトキシコベンゼンアミンエタノール６００ＩＩ
ＩＱ中、５−メチル−４−［（３−ニトロフェノキシ）
メチル］−２−フェニルオキサゾール２０．０ｇ（０，
０６５モル）および塩化第１錫ジ水和物７３．０ｇ（０
，３２５モル）の溶液を、７０℃にて３時間加熱する。
該溶液を室温に冷却し、氷水２Ｑ中に注ぐ。固形炭酸水
素ナトリウムを添加することにより、該混合物をアルカ
リ性にし、酢酸エチル５００ｍ１２で２回抽出する。合
した酢酸エチル溶液を真空濃縮し、結晶を得る。アセト
ンから再結晶し、結晶８　、５　ｇ（収率４７％）を得
る。融点８９〜９０℃。
ＭＳ（ｃＩ）　　２８１（Ｍ＋Ｈ） 該生成物をさらに精製することなく次の反応に用いる。
Ｃ，１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサシリル）メトキシコフ
ェニル］メタンスルホンアミド 塩化メチレン７Ｆ＋ｎ１２中、３−［（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシコベンゼンア
ミン８．５ｇ（０，０３モル）およびトリエチルアミン
３．６ｇ（０，０３６モル）の溶液を、−７８℃に冷却
する。滴下ロートから塩化メチレン８０ｍＱ中、トリフ
ルオロメタンスルホン酸無水物９゜２ａ＋１２（０，０
３３モル）の溶液を添加し、該混合物を室温に加温する
。該溶液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル４００ｍｆｆ
／水４００ｍ１２に溶かす。酢酸エチル眉を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、セライトを介して濾過し、濃縮し
、結晶１０．０ｇを得る。エーテルから再結晶し、結晶
６　、６　ｇ（収率５２％）を得る。融点ｌ°５７〜１
５９℃。
元素分析　：　ＣＩｓ　Ｈｌｓ　Ｆ　ｓ　Ｎ　＊　Ｏａ
　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，５２，３８，Ｈ，３，６
７、Ｎ、６．７９測定値（％）：Ｃ，５２，３６：　Ｈ
，３，６６、Ｎ、６．６７実施例３ １．１．１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［（２−フェニ
ル−４−チアゾリル）メトキシコフェニルコメタンスル
ホンアミド Ａ、４−［（３−ニトロフェノキシ）メチル］−２−フ
ェニルチアゾール アセトン３００ｍ１２中、３−ニトロフェノール６゜５
ｇ（０，０４６モル）の溶液に、２−フェニル−４−ク
四ロメチルチアゾール塩酸塩”１１．６ｇ（０゜０４７
モル）、炭酸セシウム１５ｇ（０，０４６モル）および
ヨウ化カリウム０．５ｇを加え、該スラリーを２０時間
加熱還流する。熱混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、
結晶残渣１１．７ｇ（収率８２％）を得る。一部を酢酸
エチル／ペンタンから再結晶し、結晶を得る。融点１１
２〜１１４℃。
元素分析　：Ｃ８゜Ｈ，ｔＮｔＯ，Ｓとして計算値（％
）：Ｃ，６１，５２：　Ｈ，３，８７；　Ｎ、８．９７
測定値（％）：Ｃ，８１，０１，Ｈ，３，８３，Ｎ、８
．８７１；マルゾニ（Ｍａｒｚｏｎｉ）、ジャーナル・
オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリイ（Ｊ、Ｈｅｔ
ｅｒｏ　−ｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｔ）、２３．５７７（
１９８６）の方法に従って製造した。
８．３−（（２−フェニル−４−チアゾリル）メトキシ
］ベンゼンアミン 無水エタノール３０〇−中、４−［（３−ニトロフェノ
キシ）メチル−２−フェニルチアゾール１６、Ｏｇ（０
，０５モル）および塩化第１錫ジ水和物５６．５ｇ（０
，２５モル）の溶液を、２０時間加熱還流する。該混合
物を水２１２中に注ぎ、固形炭酸水素ナトリウムを加え
てアルカリ性にする。該混合物を酢酸エチルＩＱで２回
抽出する。合した酢酸エチル層を希塩化ナトリウム水溶
液で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空
濃縮し、油状物１２．０ｇ（収率８５％）を得、それを
固形化する。融点７５〜８０℃、ＭＳ　（ＣＩ　）２８
３　（Ｍ＋Ｈ）である結晶をさらに精製することなく次
の反応に用いる。
Ｃ，１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［（２−フ
ェニル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］メタン
スルホンアミド 塩化メチレン１５〇−中、３−［（２−フェニル−４−
チアゾリル）メトキシ］ベンゼンアミン６゜０ｇ（０，
０２１３モル）およびトリエチルアミン２゜６ｇ（０，
０２５モル）の溶液を、−７８℃に冷却する。滴下ロー
トから塩化メチレン５０−中、トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物６．６９（０，０２３４モル）の溶液を添
加し、該混合物を室温に加温する。溶液を真空濃縮し、
残渣を酢酸エチル３００ｍ＆／水３００−に溶かす。層
を分離し、酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、油状物１１ｇに濃縮する。該
油状物を溶出液として酢酸エチル／ヘキサンでクロマト
グラフィーに付す。フラクション２を油状物５．４ｇに
濃縮し、それを酢酸エチル／ヘキサン、９／１（ｖ／ｖ
）でトリチエレートし、結晶４　、０　ｇ（収率４５％
）を得る。融点１１３〜１１５℃。
元素分析　：ＣｔｔＨ＋５ＦｓＮ＊０ｓＳｔとして計算
値（％）：Ｃ，４９，２７；　Ｈ，３，Ｌ６；Ｎ、６．
７６測定値（％）：Ｃ，４９，２８；　Ｈ，３，１３，
Ｎ、６．７６実施例４ １．１．１−トリフルオロ−Ｎ−［２−［（２−フェニ
ル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］メタンスル
ホンアミド Ａ、４−［（２−ニトロフェノキシ）メチルコー２−フ
ェニルチアゾール アセトン５００ｍ１２中、２−ニトロフェノール１０．
７ｇ（０，０８モル）の溶液に、４−クロロメチル−２
−フェニルチアゾール塩酸塩１９．０ｇ（０゜０８モル
）、炭酸セシウム２６．３ｇ（０，０８モル）およびヨ
ウ化カリウム０．５ｇを加え、該スラリーを２０時間加
熱還流する。熱混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、結
晶残渣を得る。エタノールから再結晶し、結晶１６．７
ｇ（収率６７％）を得る。
融点９５℃。
元素分析　：　Ｇ　ｔ　＠　ＨＩｔ　Ｎ　ｔ　Ｏｓ　Ｓ
として計算値（％）：Ｃ，６１，５２；　Ｈ，：（，８
７；　Ｎ、８．９７測定値（％）：Ｃ，６１，４２，Ｈ
，４，０Ｂ、　Ｎ、８．８８　　・Ｂ、２−［（２−フ
ェニル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンゼンアミン エタノール３０ｏＩｌｌＱ中、４−［（２−ニトロフェ
ノキシ）メチル−２−フェニルチアゾール１６、Ｏｇ（
０，０５モル）および塩化第１錫ジ水和物５６゜５ｇ（
０，２５モル）の溶液を、２０時間還流する。
混合物を氷水２Ｑ中に注ぎ、固形炭酸水素ナトリウムを
添加してアルカリ性にする。混合物を酢酸エチルｌＱで
２回抽出する。合した酢酸エチル層を希ブラインで２回
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、
油状物１５．３ｇを得る。
該油状物８．５ｇを高圧液体クロマトグラフィー（溶出
液として酢酸エチル／ヘキサン）に付す。フラクション
！８〜２１を合し、濃縮し、結晶５．４ｇ（収率３８％
）を得る。融点６０〜６２℃。
元素分析　：　Ｃ＋　ｅ　Ｈ＋　−Ｎ　２０　Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６８，０６：　Ｈ，５，００；　Ｎ
、９．９２測定値（％）：Ｃ，６ｇ、０６．　Ｈ，４，
９９，Ｎ、９．９２Ｃ，１，１，１−トリフルオロ−Ｎ
　　［２−［（２−フェニル−４−チアゾリル）メトキ
シ］フェニル］メタンスルホンアミド 塩化メチレン１５０ｍ（２中、２−［（２−フェニル−
４−チアゾリル）メトキシ］ベンゼンアミン６゜３ｇ（
０，０２２モル）およびトリエチルアミン３゜０ｇ（０
，０３モル）の溶液を、−７０℃に冷却する。
滴下ロートから塩化メチレン５０社中、トリフルオロメ
タンスルホン酸無水物６．６ｇ（０゜０２３４モル）の
溶液を加え、該混合物を室温に加温する。
該溶液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル３００ｍ１２／
希塩酸３００ｍ１２に溶かす。層を分離し、水相を酢酸
エチル３００−で抽出する。合した酢酸エチル溶液を希
ブラインで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、油状物に濃縮し、それを高圧液体クロマトグラフィー
（溶出液として酢酸エチル／ヘキサン）に付す。フラク
ション７〜ｌＯを合し、濃縮し、結晶５．０ｇを得る。
融点１２２〜１２５℃。該結晶を酢酸エチルでトリチエ
レートし、結晶２．６ｇ（収率２９％）を得る。融点１
２３〜１２５℃。
元素分析　：　ＣＩ　？　ＨＩｔ　Ｆ　３　Ｎ　ｔ　Ｏ
３Ｓとして計算値（％）：Ｃ，４９，２７；　Ｈ，３，
１６，Ｎ、６．７６測定値（％）：Ｃ，４９，３２：　
Ｈ，３，２３，Ｎ、６．７０実施例５ ５−［［３−（２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ
）フェニルコメチル］−１Ｈ−テトラゾールＡ、３−（
２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ）ベンゼンアセ
トニトリル アセトン５００ｍ１２中、３−ヒドロキシフェニルアセ
トニトリル１４．０ｇ（０，１０５モル）の溶液に、４
−クロロメチル−２−フェニルチアゾール塩酸塩２５．
９ｇ（０，１０５モル）、炭酸セシウム３４．２ｇ（０
，１０５モル）およびヨウ化カリウムｔｇを加え、該ス
ラリーを２０時間加熱還流する。
該混合物を濾過し、溶液を真空濃縮し、結晶を得る。酢
酸エチルから再結晶して結晶１４．０ｇ（収率４３％）
を得る。融点１０８〜１１０℃。該生成物をさらに精製
することなく次の反応に用いる。
Ｂ、５−［［３−（２−フェニル−４−チアゾリルメト
キシ）フェニル］メチル］−１Ｈ−テトラゾール ジメチルホルムアミド２００社中、３−（２−フェニル
−４−チアゾリルメトキシ）ベンゼンアセトニトリル９
．０ｇ（０，０３モル）の溶液に、ナトリウムアジド９
．５ｇ（０，１５モル）および塩化アンモニウム７．９
ｇ（０，１５モル）を加え、該スラリーを１３５℃にて
７２時間加熱する。該混合物を室温に冷却し、水２００
−で希釈し、酢酸エチル２００−で４回抽出する。合し
た酢酸エチル溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、真空濃縮し、油状物を得、それを高圧
液体クロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチル／ヘ
キサン）に付す。フラクション２を濃縮し、結晶３．０
ｇ（収率２９％）を得る。融点１６０〜！６１”Ｃ０ 元素分析　：Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮ　ｓｏ　Ｓとして計算値（
％）：Ｃ，６１，８７；　Ｈ，４，３２，Ｎ、２０．０
５測定値（％）：Ｃ，６１，６２，Ｈ，４，５０，Ｎ、
１９．９８実施例６ Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ’−［２−ヒドロキシ−２−［３
−（２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ）フェニル
コニチル］−Ｎ−メチル尿素 アセトン２００ａ１２中、Ｎ、Ｎ−ジエチル−Ｎ’−［
２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチ
ルコーＮ°−メチル尿素１４．０ｇ（０，０５３モル）
の溶液に、４−クロロメチル−２−フェニルチアゾール
塩酸塩１３．０ｇ（０，０５３モル）、炭酸セシウム１
３ｇ（０，０５３モル）およびヨウ化カリウムＩｇを加
え、該スラリーを２０時間還流する。混合物を水５００
　ｍ１２／酢酸工チル５００ｍｆｆ中に注ぎ、層を分離
する。水相を酢酸エチル３００ａ（２で２回抽出し、合
した酢酸エチル溶液をブラインで２回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、油状物を得、それ
を高圧液体クロマトグラフィー（溶出液として酢酸エチ
ル／ヘキサン）に付す。フラクション４〜１２を合し、
濃縮し、油状物を得、それを再度クロマトグラフィーに
付す。フラクション９〜ｌＯを合し、真空濃縮し、粘性
油４　、０　ｇ（収率１７％）を得る。
元素分析　：Ｃｔ＋Ｈｔ＊Ｎ＊ＯｓＳとして計算値（％
）：Ｃ１６５，５７；　Ｈ，６，６５；　Ｎ、９．５６
測定値（％）：Ｃ，６５，２０；　Ｈ，６，７６；　Ｎ
　、９．２２実施例７ １．１．１−トリフルオロ−Ｎ−４３−［（２−フェニ
ル−６−ピリジニル）メトキシコフェニルコメタンスル
ホンアミド Ａ、６−［３−ニトロフェノキシ）メチルツー２−フェ
ニルピリジン アセトン１５０ｍ１２中、３−ニトロフェノール４゜２
ｇ（０，０３モル）の攪拌溶液に、２−クロロメチル−
６−フェニルピリジン塩酸塩”７．５ｇ（０，０５モル
）、炭酸セシウム１０ｇ（０，０３モル）およびヨウ化
カリウム０．５ｇを加え、該スラリーを２０時間加熱還
流する。熱混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、油状物
９．３ｇを得る。粗製生成物を酢酸エチル／ペンタンか
ら再結晶し、第１収１の結晶４．５ｇ（収率４９％）、
融点７７〜８０℃および第２収量の結晶１．７ｇ（収率
１９％）、融点７７〜８１’Ｃを得る。
元素分析　：　Ｃ＋　ｓ　Ｈ＋　４Ｎ　ｔ　Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，７０，５８；　Ｈ，４，６１；　Ｎ
、９．１５測定値（％）：Ｃ，Ｔｏ、５６；　Ｈ，４，
５１：　Ｎ、９．１９３；欧州特許公告第１４６３７０
号に記載の方法に従って製造した。
８．３−［（２−フェニル−６−ピリジニル）メトキシ
］ベンゼンアミン 水１００−中、硫酸第１鉄へブタ水和物５０゜０ｇ（０
，１８モル）および濃塩酸０　、３　ｔａＱの溶液の６
−［（３−ニトロフェノキシ）メチル］−２−フェニル
ピリジン６．２ｇ（０，０２モル）の懸濁液を、蒸気浴
上にて９０℃に加熱する。濃水酸化アンモニウムを、１
０分間にわたって１０ｎ＋１２の３インクレメントに加
える。加熱を中断し、反応混合物を激しく攪拌しながら
、４５分間にわたって冷却する。
該反応混合物を水３００　ｍＱ／酢酸エチル３０〇−で
希釈し、セライトを介して濾過する。濾過ケーキを酢酸
エチル３００ｗ＋（２で１回抽出し、合した酢酸エチル
溶液を真空１縮し、油状物４．８ｇを得る。
該油状物を溶出液として酢酸エチル／ヘキサンでクロマ
トグラフィーに付す。フラクション８〜ｌｌを合し、濃
縮し、ＭＳ（ｃ　Ｉ）２７　？（Ｍ＋Ｈ）の油状物２　
、０　ｇ（収率３７％）を得る。該生成物をさらに精製
することなく次の反応に用いる。
Ｃ，１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［（２−フ
ェニル−６−ピリジニル）メトキシコフェニル］メタン
スルホアミド 塩化メチレン１５〇−中、３−［（２−フェニル−６−
ピリジニル）メトキシコベンゼンアミン２゜０ｇ（０，
００７２５モル）およびトリエチルアミン２．０ｇ（０
，０２モル）の溶液を、−７０℃に冷却する。滴下ロー
トから塩化メチレン５０ｍ１２中、トリフルオロメタン
スルホン酸無水物２．１ｇ（０，００７４５モル）の溶
液を加え、該混合物を室温に加温する。溶液を真空濃縮
し、残渣を酢酸エチル２５０ｍ１２／酸性希塩化ナトリ
ウム水溶液２５０ｍ１２に溶かす。層を分離し、水相を
酢酸エチル２５０ｍＱで抽出する。合した酢酸エチル溶
液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、濃縮し、油状物を得る。ＭＳ（ＣＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ
）、５４１（ジ置換生成物のＭ＋Ｈ）。該油状物をメタ
ノール２５ｍ１２に溶かし、室温にて２時間クライゼン
・アルカリ（Ｃ１ａｉｓｅｎ’ｓ　Ａｌｋａｌｉ）２５
ｍ（！と共に攪拌する。反応混合物を水で希釈し、酸性
化し、酢酸エチルで２回抽出する。合した酢酸エチル溶
液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、油状物０．５ｇを得、ＭＳ（ＣＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）
、それを結晶化させる。該結晶を酢酸エチル／ペンタン
でトリチュレートし、結晶０．１７ｇ（収率２．１％）
を得る。融点１１５〜１１７℃。
元素分析　：Ｃ＋ｓＨ＋ｓＦ＊ＮｔＯｓＳとして計算値
（％）：Ｃ，５５，８７：　Ｈ，３，７０；　Ｎ、６．
８６測定値（％）：Ｃ，５５，７９；　）Ｉ、：１．［
ｉｅ；　Ｎ、６．７６実施例８ Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−［（
２−フェニル−４−チアゾリル）メトキシ］ベンズアミ
ド Ａ、３−［（２−フェニル−４−チアゾリル）メトキシ
］安息香酸 アセトン１００ｍ１２．２−フェニル−４−クロロメチ
ルチアゾール１０．５ｇ（０，０５モル）、３−ヒドロ
キシ安息香酸メチル７．６ｇ（０，０５モル）、炭酸セ
シウム１６．２ｇ（０，０５モル）およびヨウ化カリウ
ム０．１ｇのスラリーを、１６時間還流する。混合物を
濾過し、溶液を真空濃縮し、油状物１５．５ｇを得る。
この油状物２．０ｇにＩＮの水酸化ナトリウム６０−お
よびテトラヒドロフラン４０ＩＩＩＱを加え、該混合物
を２時間還流する。該混合物を水溶液に真空濃縮する。
該水溶液をｐＨ６、０まで酸性化し、濾過し、固体５．
５ｇを得る。融点１５５〜１５７℃。
元素分析　：　ＣＩ　？　ＨＩｓ　Ｎ　Ｏｓ　Ｓとして
計算値（％）：Ｃ，６５，５７，Ｈ，４，２１，Ｎ、４
．５０測定値（％）：Ｃ，６５，１５，Ｈ，４，２４，
Ｎ、４．１０Ｂ、Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホ
ニル］−３−［（２−フェニル−４−チアゾリル）メト
キシ］ベンズアミド トルエン１００ｍ１２中、３−［（２−フェニル−４−
チアゾリル）メトキシ］安息香酸５．４８ｇ（０，０１
７６モル）の溶液に、１．ｌ”−カルボニル−ジイミダ
ゾール３．２４ｇ（０，０２００モル）を加え、該溶液
を１時間攪拌する。この溶液に、ｐ−トルエンスルホン
アミド３．０１ｇ（０，０１７６モル）を加え、該溶液
を１６時間還流する。冷却後、底層を単離し、真空濃縮
し、透明油状物を得る。該透明油状物を塩化メチレンに
溶かし、ｐＨ４の緩衝溶液で２回、水で２回洗浄し、真
空濃縮し、残渣を得る。トルエン／酢酸エチルから再結
晶し、結晶１．５ｇ（収率１８％）を得る。融点１７０
〜１７２℃。
元素分析　：　Ｃ＊　４　Ｈ諺ｏ　Ｎ　＊　０４　Ｓ　
ｔとシテ計算値（％）：Ｃ，６２，０５；　Ｈ，４，３
４，Ｎ、６．０３測定値（％）：Ｃ，６２゜２０；　Ｈ
，４，５０；　Ｎ、５．８７実施例９ 実施例３の操作に従い、適当な２−置換−４−クロロメ
タンチアゾール塩酸塩の出発物質を用い、以下の化合物
を調製する： Ａ、１，１．１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［［２−（
４−クロロフェニル）−４−チアゾリルコメトキシコフ
ェニル］メタンスルホンアミド 融点１４７〜１４９℃ 元素分析　：Ｃ＋ｔＨ＋ｔＣ１２ＦｓＮ＊０ｓＳｔとじ
て計算値（％）：Ｃ，４５，４９：　Ｈ，２，７０：　
Ｎ、６．２４測定値（％）：Ｃ，４５，５８：　Ｈ，２
，９１：　Ｎ、６．０１Ｂ、１．１．１−トルフルオロ
−Ｎ−［３−［［２−（４−フルオロフェニル）−４−
チアゾリルコメトキシ］フェニル］メタンスルホンアミ
ド融点１３４〜１３６℃ 元素分析　：　Ｃｌｔ　Ｈｌｔ　Ｆ　４　Ｎ　＊　Ｏｓ
　Ｓ　ｔとして計算値（％）：Ｃ，４７，２２，Ｈ，２
，８０：　Ｎ、６．４８測定値（％）：Ｃ，４７，２４
，Ｈ，２，８６，Ｎ、６．３８Ｃ，１，１，１−）ルフ
ルオローＮ−［３−［［２−（２−フルオロフェニル）
−４−チアゾリル］メトキシ］フェニル］メタンスルホ
ンアミド融点１５２〜１５４℃ 元素分析　：　Ｃｌ　？　Ｈｌｔ　Ｐ　ａ　Ｎ　ｔ　Ｏ
ｓ　Ｓ含として計算値（％）：Ｃ，４７，２２，Ｈ，２
，８Ｇ、　Ｎ、６．４８測定値（％）：Ｃ，４７，４６
：　Ｈ，３，１２，Ｎ、６．５５Ｄ、１．１．１−）ル
フルオローＮ−［３−［［２−（２，６−ジフルオロフ
ェニル）−４−チアゾリル］メトキシ］フェニル］メタ
ンスルホンアミド融点１６９〜１７２℃ 元素分析　：Ｃ＋ｔＨｔ＋ＦｓＮｔＯｓＳｔとして計算
値（％）：Ｃ，４５，３３；　Ｈ，２，４６；　Ｎ、６
．２２測定値（％）：Ｃ，４５，５５，）１，２．６５
：　Ｎ、６．１８Ｅ、１，１．１−）ルフルオローＮ−
［３−［［２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
４−チアゾリルコメトキシコフェニル］メタンスルホン
アミド 融点１４４〜１４６℃ 元素分析　：ＣｒａＨｒｓＰｓＮｔＯｈＳｓとして計算
値（％）：Ｃ，４４，８１，）Ｉ、２．５１．　Ｎ、５
．８１測定値（％）：Ｃ，４４，８９，Ｈ，２，６８，
Ｎ、５．６３Ｆ、１，１．１−）ルフルオローＮ−［３
−［［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−
チアゾリル］メトキシ］フェニル］メタンスルホンアミ
ド 融点１３８〜１４２℃ 元素分析　：ＣｒａＨｒｓＰｓＮｔＯｈＳｓとして計算
値（％）：Ｃ，４４，８１；　Ｈ，２，５１，Ｎ、５．
８１測定値（％）：Ｃ，４４，７７；　Ｈ，２，８９，
Ｎ、５．８４Ｇ、１，１．１−）ルフルオローＮ−１３
−［［２−（２−トルフルオロメチルフェニル）−４−
チアゾリル］、メトキシコフェニルコメタンスルホンア
ミド 融点１０９〜１１１℃ 元素分析　：、Ｃ＋＊Ｈ＋＊Ｆ＊ＮｔＯｉＳｔとして計
算値（％）：Ｃ，４４，８１；　Ｈ，２，５１，Ｎ、５
．８１測定値（％）：Ｃ，４４，８９；　Ｈ，２，７６
：　Ｎ、５．８１Ｈ，１，１，１−）ルフルオローＮ−
［３−［［２−（４−メトキシフェニル）−４−チアゾ
リル］メトキシ］フェニルコメタンスルホンアミド融点
１５４〜１５７℃ 元素分Ｆｒ　　：ＣｒａＨｒｓＰｓＮｔＯｈＳｓとして
計算値（％）：Ｃ，４８，６４：　Ｈ，３，４０，Ｎ、
６．３０測定値（％）：Ｃ，４９，００；　Ｈ，３，２
９，Ｎ、６．２４１．１．１．１−トルフルオロ−Ｎ−
［３−［［２−（ベンジル）−４−チアゾリル］メトキ
シ］フヱニル］メタンスルホンアミド 融点１４６〜１４９℃ 元素分析　：Ｃ１５Ｈ１ＢＰｓＮｔＯｓｓ１として計算
値（％）：Ｃ，５０，４６：　Ｈ，３，５３，Ｎ、６．
５４測定値（％）：Ｃ，５Ｇ、３１．　Ｈ，３，７４：
　Ｎ、６．２２実施例１０ ３−［［２−（２−フルオロフェニル）−４−チアゾリ
ルコメトキシコ安息香酸ヒドラジドＡ、３−［［２−（
２−フルオロメチル）−４−チアゾリル］メトキシコ安
息香酸メチルエステルアセトン２０ＩＩＩＱ中、４−［
［３−（クロロメチル）フェノキシコメチル］−２−（
２−フルオロフェニル）チアゾール０．２３９（０，０
０１モル）、３−ヒドロキシ安息香酸メチルｏ、１５ｇ
（０，００１モル）および炭酸セシウム０．３２９（０
，００１モル）の撹拌混合物を、３時間加熱還流する。
該混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで
蒸発させる。残渣をヘプタンから再結晶し、生成物０゜
０９９を得る。融点８３〜８６℃。
元素分析　：　Ｃ、＠　ＨＩ　４　Ｆ　Ｎ　Ｏｓ　Ｓと
して計算値（％）：Ｃ，６２，９Ｂ、　Ｈ，４，１１，
Ｎ、４．０８測定値（％）；Ｃ，６３，４０：　Ｈ，４
，３３，Ｎ、４．３３８．３−［（２−（２−フルオロ
フェニル）−４−チアゾリル］メトキシコ安息香酸ヒド
ラジドヒドラジン水和物５ｘＱを含有するメタノール７
０酎中、３−［［２−（２−フルオロメチル）−４−チ
アゾリル］メトキシ］安息香酸メチルエステル５゜０ｇ
の撹拌混合物を、２４時間加熱還流する。該混合物を冷
却し、不溶物質を採集する。濾過ケーキをアセトニトリ
ルから再結晶し、表記化合物３゜５９を得る。融点１４
３〜１４５℃。
元素分析　：　Ｃｌｔ　Ｈｔ　４Ｆ　Ｎ　ｓ　Ｏ＊　Ｓ
として計算値（％）：Ｃ，５９゜４６．　Ｈ，４，１１
，Ｎ、１２．２４測定値（％）：Ｃ，５９，５２；　Ｈ
，４，２９，Ｎ、１２゜４４実施例１１ ５−［３−［［２−（２−フルオロフェニル）−４−チ
アゾリルコメトキシ］フェニルコ−１，３，４−オキサ
ジアゾール−２（３Ｈ）−オン ジクロロメタン５０酎中、実施例１Ｏの操作に従って調
製した３−［［２−（フルオロフェニル）−４−チアゾ
リルコメトキシ］安息香酸ヒドラジド３゜ノ ４９（０，０１モル）および１．１’−カルボニルジイ
ミダゾール１．ｅ９（ｏ、ｏｔモル）の撹拌混合物を、
３時間加熱還流する。該混合物をロータリーエバポレー
ターで蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶し、表記
生成物２．５ｇを得る。融点１９８〜２０２℃。
元素分析　：　Ｃｒ　ｓ　Ｈ＋　ｔ　Ｆ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ
　Ｓとして計算値（％）：Ｃ，５８，５３：　Ｈ，３，
２８：　Ｎ、１１．３８測定値（％）：Ｃ，５ｇ、７９
．　Ｈ，３，５３，Ｎ、１１．４７実施例１２ ５−および１２−ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５
−ＨＥＴＥおよび１２−ＨＥＴＥ）および５．１２−ジ
ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５゜１２−ジＨＥＴ
Ｅ）化合物１は、リポキシゲナーゼカスケードにおける
初期のアラキドン酸の酸化生成物であり、炎症性および
アレルギー性応答のいくつかの態様を媒介することが示
されている。これは特に５．１２−ジＨＥＴＥについて
明らかであり、それはまたＬＴＢ、とじて示されている
［フォード・ヒッチンソン（Ｆ　ｏｒｄ　−Ｈ１ｔｃｈ
ｉｎｓｏｎ）、ジャーナル・オブ・ロイヤル・ソサイエ
ティ・オブ・メディスン（Ｊ　、　Ｒｏｙ　−Ｓｏｃ、
　Ｍｅｄ、　）７４．８３１（１９８１）参照］。この
実施例の検定は、ラットのグリコーゲン誘発の多形核白
血球による５゜１２−ジＨＥＴＥ合成を抑制する本発明
の化合物の能力を測定する。、 該検定を次のように行なう： 腹腔内に６％グリコーゲン１０ｘＱを注射した雌のウィ
スター・ラット（Ｗｉｓｔｅｒ　　ｒａｔ）（１５（１
−２５０９）から、腹膜のＰＭＮを得る。２４時間後、
ラットをＣＯ１窒息により殺し、Ｃａ＋″およびＭｇ”
゛不含のハンクスの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）を用いる腹
膜洗浄により、腹膜細胞を得る。該腹膜浸出物を４００
９で１０分間遠心分離に付す。遠心分離後、洗浄液を除
去し、細胞ペレットを、Ｃａ゛とＭｇ”□および１０ｍ
Ｍのし一システィンを含有するＨＢＳＳに、２Ｘ１０’
細胞／ＩＩＱの濃度で再懸濁させる。１Ｒ１２部の細胞
懸濁液に、試験薬剤またはビヒクルを加え、３７℃で１
０分間インキュベーションする。この前インキュベーシ
ョン後、ｌＯμ’Ｍのカルシウムイオノホール（ｉｏｎ
ｏｐｈｏｒｅ）、Ａ２３１８７を０．５μＣｉの［Ｉ４
Ｃ］アラキドン酸と共に加え、さらに１０分間インキュ
ベーションする。水冷水３ｍ（ｌを加えて反応を停止さ
せ、ｐ）（３，５に酸性化する。ついでリポキシゲナー
ゼ生成物を、ジエチルエーテル中に２回抽出する。合し
たエーテル抽出物を窒素下、蒸発乾固し、残渣を少量の
メタノールに再度溶かし、アルミニウム・バック・プレ
コート薄層クロマトグラフィープレート上にスポットす
る。ついで該試料を、ヘキサン：エーテル：酢酸（５０
：５０：３）の溶媒系において、標品対照物５，１２−
ジＨＥＴＥでコクロマトグラフィーに付す。クロマトグ
ラフィー測定後、５．１２−ジＨＥＴＥ標品に対応する
部分を、オートラジオグラフィーにより同定し、取り出
し、液体シンチレーションにより定量する。
結果は、５０％抑制濃度として、または所定量での％抑
制として表わす。
この検定において、本発明の試験化合物は、以下の結果
を示す： 第１表 化合物の　　　　　　　５０％抑制濃度　　　　゛実施
例番号　　　　　　（Ｉ　Ｃ，。）μＭ３　　　　　　
　　　　３．２ ８　　　　　　　　　１０ＢＭにて５５％９Ａ　　　　
　　　　　　　５．２ ９Ｂ　　　　　　　　　　１０ＢＭにて６４％該結果は
、本発明の化合物が、アラキドン酸リポキシゲナーゼ酸
化生成物、すなわち５．１２−ジＨＥＴＥの合成抑制に
おいて有意な活性を有することを示す。
実施例１３ 実施例１２の操作をまた、アラキドン酸シクロオキシゲ
ナーゼ酸性生成物であるＴ　ｘ　Ｂ　ｔの合成を抑制す
る本発明の化合物の能力を測定するのに用いる。。
この検定において、実施例１２の操作を記載のとおり行
なう。しかしながら、シクロオキシゲナーゼ活性を測定
するため、試料は、酢酸エチル：ギ酸（８０：１）およ
び酢酸エチル：イソオクタン：酢酸：水（１１０：５０
：２０：１００）の上相部の溶媒系において、標品対照
物Ｔ　ｘ　Ｂ　＊とのコクロマトグラフィーに付す。ク
ロマトグラフィー測定後、ＴｘＢ、標品に対応する部分
をオートラジオグラフィーにより同定し、取り出し、液
体シンチレーションにより定量する。
実施例１２と同じように算定し、その結果を以下に示す
： 第２表 化合物の　　　　　　　　５０％抑制濃度実施例番号　
　　　　　（Ｉ　Ｃｓ。）μＭ３　　　　　　　　　　
１．７ ８　　　　　　　　１０ＢＭで４４％ ９Ａ　　　　　　　　　　　７．１ ９Ｂ　　　　　　　　　１０ＢＭで３２％該結果は、試
験化合物が、アラキドン酸リポキシナーゼ酸化生成物、
すなわち、Ｔ　Ｘ　Ｂ　ｔの合成抑制において有意な活
性を有することを示す。
実施例■４ この実施例の検定は、外因的に投与されたロイコトリエ
ンＣ４および／またはＤ４により、モルモットにおいて
誘発される気管支復学を抑制する本発明の化合物のｉｎ
　ｖｉｖｏ能力を測定する。この検定は、基本的には、
試験化合物の５Ｒ９−Ａ拮抗物質特性の測定である。
この検定を次のように行なう： 雄のハートレイ（Ｈａｒｔ　１ｅｙ）巣モルモット（３
５０〜６００９）を、ベントパルビタールナトリウム（
５０ｎ／＆ｙ、腹腔内）で麻酔する。頚静脈に薬剤注入
用のカニユーレを挿入し、頚動脈に血圧モニター用のカ
ニユーレを挿入する。気管に、小型のスターリングポン
プ（Ｓ　ｔａｒｌｉｎｇ　　ｐｕｍｐ）による人工換気
用のカニユーレを挿入し、後記のように呼吸体積変化率
の間接測定を行なう。さらに、ベントパルビタールナト
リウム（１５＊ｙ／ｋｙ、静脈内）を投与し、自発的呼
吸を阻止する。ロイコトリエンの投与レベルを変えるこ
とにより、対照動物において、最大下の気管支収縮剤応
答が認められる。
ＬＴＣ，の静脈内投与レベルは、１〜２μｙ／ｋｇの範
囲であり、ＬＴＤ、については０．３〜１μ９／に９の
範囲である。ＬＴＣ，のエアロゾル気管支誘発用量は、
！、６μＭ溶液から起こり、ＬＴＤ、については、２．
０μＭ溶液から起こる。あらかじめ測定した用量レベル
のＬＴＣ，またはＬＴＤ、のいずれかの投与による気管
支痙拳誘発の１または１０分前に、試験薬剤を静脈内、
胃内、エアロゾルにより、または経口投与する。溶解性
の薬剤またはロイコトリエンのエアロゾルは、超音波噴
霧器（モナガンＸＭｏｎａｇｈａｎ）の発動作用によっ
てのみ、１０秒間インラインに生成される。エアロゾル
化薬剤投与量は、溶液濃度および固定したエアロゾル照
射時間（約１０秒）により示される。対照動物に、薬剤
の変わりに生理食塩水を投与する。
呼吸体積変化率を、線形変換器を介してベックマン、グ
イノブラフ、レコーダー（Ｂｅｃｋ＋５ａｎＤ　ｙｎｏ
ｇｒａｐｈ　　ｒｅｃｏｒｄｅｒ）で、その行程が記録
される校正ピストンにより測定する。最大気管支収縮体
積を、実験の終わりに気管をクランプすることにより測
定する。１，３および５分での流出体積を、記録チャー
トから得る。
１．３および５分での流出値を用い、体積流出曲線にお
ける面積（ＡＵＧ）を算定し、最大流出ＡＵＣの割合と
して表示する（式ｌ）： 薬剤効果を、適当な対照動物から得られる％最大ＡＵＣ
値のパーセント抑制として記録する（式２）：％式％） 不対データ用のスチューデントのｔテストを、統計的有
意性（ｐ＜０．０５）を測定するのに用いる。
Ｅ　Ｄ　ｓ。値はまた、１０および９０％抑制の間のポ
イントを通る線形回帰線からの逆子想によっても測定で
きる。
本発明の化合物についての結果を次に示す：第３表 気管支復学誘発の１０分間前に投与した化合物１　　　
　　２５＊　　　　　２４ ２　　　　　２５＊５６ ３　　　　　　　　　　　　　　　２．４＊３、＊＊　
＊ ４　　　　　２５＊　　　　　１０ ５　　　　　２５＊６９ ６　　　　　２５＊　　　　　４７ ７　　　　　２５＊　　　　　６８ ８　　　　　２５＊　　　　　６２ ９Ａ　　　　２５＊　　　　　５４ ９Ｂ　　　　２５＊１００ １０＊＊９２ ９Ｃ２５＊　　　　　７３ １Ｑ＊＊　　　　８９ ９Ｄ　　　　２５＊７２ ９Ｆ　　　　　２５＊　　　　　５０ ９１　　　　２５＊　　　　　９４ ２５＊＊　　　　４７ ＊　：十二指腸投与 ＊＊：胃投与 この結果は、本発明の化合物が、ＬＴＤ、誘発の気管支
収縮に対してｉｎ　ｖｉｖｏ活性を有することを示す。
実施例１５ この実施例の検定では、気管支収縮の内因性の媒体によ
りモルモットにおいて誘発された気管支１１章を抑制す
る本発明の化合物のｉｎ　ｖｉｖｏ能力を測定する。
該検定を次のように行なう： 体重２５０〜３５０２の雄のハートレイ系のモルモット
を、１日および３日目にニワトリのオボアルブミン（Ｏ
Ａ）　１０１９（腹腔内に）で感作させ、２６日目にこ
れを用いて開始する。動物を、ベントバネビタールナト
リウム５０　Ｎ９／に９（腹腔内に）で麻酔し、両側の
迷走神経切断手術を行ない、頚静脈に薬剤注入用のカニ
ユーレを挿入し、頚動脈に血圧モニター用のカニユーレ
を挿入する。気管に、小型のスターリングポンプによる
人工換気用のカニユーレを挿入し、後記のように呼吸体
積変化率の間接測定を行なう。スクシニルコリン２ｍ９
／に９（静脈内に）を投与し、自発呼吸を止める。シク
ロオキシ轡−ゼ抑制剤、すなわち、インドメタシン（ト
リス緩衝液中１０１１９７に９．９分で静脈内）を投与
し、アラキドン酸代謝をリボキゲナーゼ経路に向ける。
１分後、クロルフェニラミン（生理食塩水中１　、　Ｏ
ｘｇｌｋｇ、静脈内）を投与し、ヒスタミン成分のアナ
フィラキシ−気管支収縮を減する。
試験薬剤（プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ールまたは生理食塩水に溶かした）を、抗原攻撃の２ま
たは１０分前に、十二指腸内、胃内またはエアロゾルの
いずれかにより投与する。エアロゾル化０Ａ（１％）の
吸気による投与、または生理食塩水中、ｏ、ｌ−０，３
ｙ９／に９のＯＡの静脈内投与により、アナフィラキシ
−気管支収縮を誘発する。薬剤の代わりに溶媒（−二指
腸内に２ＲＱ／に９、または適当なエアゾル）を対照動
物に与える。
呼吸体積変化率を、線形変換器を介してベックマン、グ
イノブラフ・レコーダーで、その行程が記録される校正
ピストンにより測定する。最大の気管支収縮体積は、実
験の終わりに気管をクランプすることにより測定する。
１．３および５分の流出体積を、記録チャートから得る
。
１．３および５分の流出値を用い、体積流出曲線下の面
積（ＡＵＧ）を算定し、最大流出ＡＵＣの割合として表
示する（式１）： 薬剤効果を、適当な対照動物から得られる％最大ＡＵＧ
値のパーセント抑制として記録する（式２）：Ｘ１００
　２） 不対データ用のスチューデントのｔテストを用い、統計
的有意性を測定する。用量応答曲線を作成し、ＥＤ、。
用量を回帰線より内挿する。
気管支ａＳの誘発に関してＬＴＤ、を用いるこの検定に
おいて、本発明の化合物の結果を以下に示す： 第４表 オボアルブミン攻撃の静脈内投与の１０分前に投与した
化合物 化合物の　　　　投与量 実施例番号　　　ダ乙組　　　　％抑制３　　　　　　
　ｔｏ＊　　　　　　８１２５＊　＊　　　　　１０ ９Ｂ　　　　　　ＩＱ＊＊　　　　　２２９ＣＩＱ＊＊
　　　　　６０ ＊　：十二指腸投与 ＊＊：胃投与 該結果は、試験化合物が、アラキドン酸のりホキゲナー
ゼ酸化の内因性生成物により媒介されるオボアルブミン
誘発気管支＊＊を抑制することにおいて、中位ないし有
意なｉｎ　ｖｉｖｏ活性を有することを示す。
実施例１６ 本発明の化合物を、ラットのカラゲナン足浮腫検定にお
いて試験し、急性炎症応答を抑制するその能力を測定す
る。
この検定は以下のように行う： １群６匹の体重１４０〜１８０９の雄のスプラギュー・
ダウレイ・ラット（Ｓ　ｐｒａｇｕｅ　−Ｄ　ａｗｌｅ
ｙｒａｔ）に、最初１％カラゲナン０　、　ｌ　ＭＱを
右足において皮下注射する。該足のマーキュリーブレチ
スモグラフ読み（Ｍｅｒｃｕｒｙ　　ｐｌｅｔｈｙｓ＋
ｓｏｇｒａｐｈｉｃｒｅａｄｉｎｇＸｉ＋１２）を、最
初および３時間後に測定する。
試験化合物を、０．５％メチルセルロースに懸濁または
溶解させ、カラゲナン投与の１時間前に経口投与する。
カラゲナンにより生じた定体積の増加分（浮腫、ｇｆｆ
）を測定する。足浮腫を算定しく３時間後の体積−最初
の体積）、浮腫の％抑制を測定する。不対スチューデン
トのｔ−テストを行い、統計的有意性を測定する。
この検定における標準薬剤の活性は以下のとおりである
： 薬剤　　　　　経口Ｅ　Ｄ　、０（９５％Ｃ，Ｉ、、＞
１９／に９インドメタシン　　　３．７（０，６，２３
，８）アスピリン　　　　　Ｌ４５．４（３３，１，６
４５，６）フェニルブタシン　　２６．２（２，３，２
９１，０）この検定において試験した場合、本発明の化
合物は以下の結果を示した： 化合物の　　　　　　５０幻／に９（経口）実施例番号
　　　　　での％抑制 御　　　　　　　　　　　３４ ９Ａ　　　　　　　　　６０ ９Ｂ　　　　　　　　　５５ ９Ｃ５３ ９Ｄ　　　　　　　　　３７ ９Ｅ　　　　　　　　　６６ ９Ｆ　　　　　　　　　２３ ９■　　　　　　　　　２２ 該結果は、試験化合物が、ラットのコラゲナン足浮踵検
定において活性を有し、急性炎症応答に対して有効であ
ることを示す。
特許出願人　アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポ
レイシ日ン 代理人　弁理士前　山　　葆　外１名

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは▲数式、化学式、表等があります▼または
    −Ｎ＝、Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数
    式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
    があります▼、−Ｏ−、−Ｓ−または▲数式、化学式、
    表等があります▼、Ｚは−（ＣＨ＿２）＿ｎＯ−、−（
    ＣＨ＿２）＿ｎＳ−、▲数式、化学式、表等があります
    ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、−（ＣＨ＿２）＿ｎＳＯ＿２−
    、▲数式、化学式、表等があります▼または−Ｃ≡Ｃ−
    、 Ｒ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
    化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼、 ｎは、各々、独立して０〜５、Ｒ＾２は、各々、独立し
    て水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキ
    シカルボニル、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノま
    たはハロゲン、 Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼または▲数
    式、化学式、表等があります▼ Ｗは結合であるかまたは−Ｏ−、−Ｓ−または▲数式、
    化学式、表等があります▼、ｍは１〜１５、Ｒ＾４は、
    各々、独立して水素または低級アルキル、Ｒ＾５は低級
    アルキル、モノフルオロ低級アルキル、ジフルオロ低級
    アルキル、ポリフルオロ低級アルキル、ペルフルオロ低
    級アルキルまたは▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＾６は水素、低級アルキル、−ＣＯＯＲ＾４または▲
    数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾７は水素または
    メチルを意味する〕で示される化合物またはその医薬上
    許容される塩。
  2. （２）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［［２−
    （４−メトキシフェニル）−５−メチル−４−オキサゾ
    リル］メトキシ］フェニル］メタンスルホンアミドであ
    る前記第（１）項の化合物。
  3. （３）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［（５−
    メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ］
    フェニル］メタンスルホンアミドである前記第（１）項
    の化合物。
  4. （４）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［（２−
    フェニル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］メタ
    ンスルホンアミドである前記第（１）項の化合物。
  5. （５）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［２−［（２−
    フェニル−４−チアゾリル）メトキシ］フェニル］メタ
    ンスルホンアミドである前記第（１）項の化合物。
  6. （６）５−［［３−（２−フェニル−４−チアゾリルメ
    トキシ）フェニル］メチル］−１Ｈ−テトラゾールであ
    る前記第（１）項の化合物。
  7. （７）Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ′−［２−ヒドロキシ−２
    −［３−（２−フェニル−４−チアゾリルメトキシ）フ
    ェニル］エチル］−Ｎ−メチル尿素である前記第（１）
    項の化合物。
  8. （８）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［（２−
    フェニル−６−ピリジニル）メトキシ］フェニル］メタ
    ンスルホンアミドである前記第（１）項の化合物。
  9. （９）Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３
    −［（２−フェニル−４−チアゾリル）メトキシ］ベン
    ズアミドである前記第（１）項の化合物。
  10. （１０）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［［２
    −（４−クロロフェニル）−４−チアゾリル］メトキシ
    ］フェニル］メタンスルホンアミドである前記第（１）
    項の化合物。
  11. （１１）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［［２
    −（４−フルオロフェニル）−４−チアゾリル］メトキ
    シ］フェニル］メタンスルホンアミドである前記第（１
    ）項の化合物。
  12. （１２）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［［２
    −（２−フルオロフェニル）−４−チアゾリル］メトキ
    シ］フェニル］メタンスルホンアミドである前記第（１
    ）項の化合物。
  13. （１３）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［［２
    −（２，６−ジフルオロフェニル）−４−チアゾリル］
    メトキシ］フェニル］メタンスルホンアミドである前記
    第（１）項の化合物。
  14. （１４）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［［２
    −（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−チアゾリ
    ル］メトキシ］フェニル］メタンスルホンアミドである
    前記第（１）項の化合物。
  15. （１５）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［［２
    −（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−チアゾリ
    ル］メトキシ］フェニル］メタンスルホンアミドである
    前記第（１）項の化合物。
  16. （１６）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［［２
    −（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−チアゾリ
    ル］メトキシ］フェニル］メタンスルホンアミドである
    前記第（１）項の化合物。
  17. （１７）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［［２
    −（４−メトキシフェニル）−４−チアゾリル］メトキ
    シ］フェニル］メタンスルホンアミドである前記第（１
    ）項の化合物。
  18. （１８）１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−［３−［［２
    −（ベンジル）−４−チアゾリル］メトキシ］フェニル
    ］メタンスルホンアミドである前記第（１）項の化合物
    。
  19. （１９）３−［［２−（２−フルオロフェニル）−４−
    チアゾリル］メトキシ］安息香酸ヒドラジドである前記
    第（１）項の化合物。
  20. （２０）５−［３−［［２−（２−フルオロフェニル）
    −４−チアゾリル］メトキシ］フェニル］−１，３，４
    −オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンである前記第（
    １）項の化合物。
JP63248900A 1987-09-30 1988-09-30 抗アレルギーおよび抗炎症剤用２−アリール置換複素環式化合物 Pending JPH01143856A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US103224 1987-09-30
US07/103,224 US4826990A (en) 1987-09-30 1987-09-30 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH01143856A true JPH01143856A (ja) 1989-06-06

Family

ID=22294038

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63248900A Pending JPH01143856A (ja) 1987-09-30 1988-09-30 抗アレルギーおよび抗炎症剤用２−アリール置換複素環式化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4826990A (ja)
EP (1) EP0310370A1 (ja)
JP (1) JPH01143856A (ja)
KR (1) KR890005074A (ja)
GB (1) GB2210368B (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999038829A1 (fr) * 1998-01-28 1999-08-05 Shionogi & Co., Ltd. Nouveau compose tricyclique
WO2005111007A1 (ja) * 2004-05-17 2005-11-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. チアゾール化合物及びその用途
JP2007531763A (ja) * 2004-04-01 2007-11-08 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ＰＰＡＲδモジュレーターとしての１，３，４−オキサジアゾール−２−オン及びその使用
JP2007531764A (ja) * 2004-04-01 2007-11-08 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド Ｐｐａｒデルタモジュレーターとしての１，３，４−オキサジアゾール−２−オン、および、それらの使用
JP2010510242A (ja) * 2006-11-16 2010-04-02 アラーガン、インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのスルホキシミン
US7781442B2 (en) 2003-05-14 2010-08-24 Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
JP2016501190A (ja) * 2012-11-08 2016-01-18 ラトガーズ， ザ ステイト ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー 抗菌剤

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2592042B1 (fr) * 1985-12-19 1988-03-25 Ile De France Nouveaux ortho-anisamides, leur procede d'obtention, et leurs applications therapeutiques
US4886814A (en) * 1986-03-13 1989-12-12 Dr. Karl Thomas Gmbh Substituted thiazoles and oxazoles and 2-hydroxy-morpholines
DE3621775A1 (de) * 1986-03-13 1988-01-07 Thomae Gmbh Dr K Neue substituierte thiazole und oxazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4962117A (en) * 1987-11-25 1990-10-09 Merck Frosst Canada, Inc. Heterazole dialkanoic acids
CA2004911A1 (en) * 1988-12-22 1990-06-22 Mitsuaki Ohta 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives
US5021576A (en) * 1989-10-27 1991-06-04 American Home Products Corporation 2-Anilino phenylacetic acid derivatives
US5218124A (en) * 1989-10-27 1993-06-08 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase
US5262540A (en) * 1989-12-20 1993-11-16 Bristol-Myers Squibb Company [2(4,5-diaryl-2 oxazoyl substituted phenoxy alkanoic acid and esters
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
JPH0678326B2 (ja) * 1990-08-23 1994-10-05 フアイザー・インコーポレイテツド 血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE204262T1 (de) * 1991-09-18 2001-09-15 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten
GB9119920D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5294722A (en) * 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
US5639770A (en) * 1992-05-29 1997-06-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
WO1993024472A1 (en) * 1992-05-29 1993-12-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivative
US5591862A (en) * 1993-06-11 1997-01-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetrazole derivatives, their production and use
MY128323A (en) * 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
US5952360A (en) * 1997-08-28 1999-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating neuropathic pain
EP0908180A3 (en) * 1997-08-28 1999-04-21 Eli Lilly And Company Use of phenyl oxazole or phenyl thiazole derivatives for treating pain
US5942530A (en) * 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
ID24564A (id) * 1997-10-06 2000-07-27 Lilly Co Eli Senyawa-senyawa baru yang berguna sebagai bahan-bahan pelindung saraf
EP1578341A4 (en) * 2000-10-11 2005-09-28 Tularik Inc MODULATION OF THE CCR4 FUNCTION
WO2002094264A1 (en) * 2001-05-23 2002-11-28 Tularik Inc. Ccr4 antagonists
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
TW200302728A (en) 2002-02-01 2003-08-16 Novartis Ag Substituted amines as IgE inhibitors
TW200505441A (en) * 2003-03-24 2005-02-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitorsⅠ
EA200601471A1 (ru) * 2004-02-11 2007-10-26 Зи Охайо Стэйт Юнивесити Рисеч Фаундейшн Ингибиторы клеточной пролиферации клеток (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способ уничтожения раковых клеток (варианты) и способ лечения и профилактики злокачественных состояний (варианты)
WO2006010545A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyltriazolone compounds as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
US8293778B2 (en) 2004-07-27 2012-10-23 Roche Palo Alto Llc Heterocyclic antiviral compounds
CN101180280A (zh) * 2005-03-24 2008-05-14 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为杂环逆转录酶抑制剂的1,2,4-三唑-5-酮化合物
EP1871752A4 (en) * 2005-04-12 2009-09-30 Merck & Co Inc ANTAGONISTS OF THE AMIDOPROPOXYPHENYLOREXIN RECEPTOR
EP1889198B1 (en) 2005-04-28 2014-11-26 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
RU2008108221A (ru) * 2005-09-07 2009-10-20 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения, активные в отношении ppar (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом)
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
CN101657433A (zh) * 2007-03-29 2010-02-24 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 非核苷逆转录酶抑制剂
DK3395372T3 (da) 2009-02-20 2022-04-19 Enhanx Biopharm Inc System til afgivelse af glutathion-baseret medikament
EP2427178B1 (en) 2009-05-06 2023-01-04 Laboratory Skin Care, Inc. Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
US9822108B2 (en) 2012-01-13 2017-11-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2013142712A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US9458150B2 (en) 2013-11-08 2016-10-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
WO2017147316A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and intermediates
CA3058183A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4594425A (en) * 1984-02-09 1986-06-10 American Home Products Corporation Heterocyclic compounds as antiallergic agents
US4581457A (en) * 1984-09-21 1986-04-08 American Home Products Corporation Heterocyclic sulfonamides
IE58870B1 (en) * 1985-03-08 1993-11-17 Leo Pharm Prod Ltd Pyridine derivatives
US4754043A (en) * 1985-10-03 1988-06-28 American Home Products Corporation Oxazole and thiazole naphthalenes as antiallergic agents
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3929700B2 (ja) * 1998-01-28 2007-06-13 塩野義製薬株式会社 新規三環式化合物
WO1999038829A1 (fr) * 1998-01-28 1999-08-05 Shionogi & Co., Ltd. Nouveau compose tricyclique
US8119680B2 (en) 2003-05-14 2012-02-21 Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. α-Haloketone derivatives of imidazolyl-substituted aromatic compounds and compounds prepared therefrom
US7781442B2 (en) 2003-05-14 2010-08-24 Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
US7799808B2 (en) 2003-05-14 2010-09-21 Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. α-Haloketone derivatives of imidazolyl-substituted aromatic compounds and compounds prepared therefrom
US8017629B2 (en) 2003-05-14 2011-09-13 Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid β
JP4813461B2 (ja) * 2004-04-01 2011-11-09 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド Ｐｐａｒデルタモジュレーターとしての１，３，４−オキサジアゾール−２−オン、および、それらの使用
JP2007531764A (ja) * 2004-04-01 2007-11-08 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド Ｐｐａｒデルタモジュレーターとしての１，３，４−オキサジアゾール−２−オン、および、それらの使用
JP2007531763A (ja) * 2004-04-01 2007-11-08 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ＰＰＡＲδモジュレーターとしての１，３，４−オキサジアゾール−２−オン及びその使用
JP4813460B2 (ja) * 2004-04-01 2011-11-09 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ＰＰＡＲδモジュレーターとしての１，３，４−オキサジアゾール−２−オン及びその使用
WO2005111007A1 (ja) * 2004-05-17 2005-11-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. チアゾール化合物及びその用途
US7655680B2 (en) 2004-05-17 2010-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compound and use thereof
CN102816130A (zh) * 2004-05-17 2012-12-12 大塚制药株式会社 噻唑化合物及其用途
US8450352B2 (en) 2004-05-17 2013-05-28 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compounds and their use for inhibiting phosphodiesterase 4, TNF-α, and IL-4
JP2010510242A (ja) * 2006-11-16 2010-04-02 アラーガン、インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのスルホキシミン
JP2016501190A (ja) * 2012-11-08 2016-01-18 ラトガーズ， ザ ステイト ユニバーシティ オブ ニュー ジャージー 抗菌剤

Also Published As

Publication number Publication date
GB2210368B (en) 1992-03-25
US4826990A (en) 1989-05-02
GB8822839D0 (en) 1988-11-02
KR890005074A (ko) 1989-05-11
AU2289688A (en) 1989-04-06
EP0310370A1 (en) 1989-04-05
GB2210368A (en) 1989-06-07
AU611714B2 (en) 1991-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH01143856A (ja) 抗アレルギーおよび抗炎症剤用２−アリール置換複素環式化合物
US4528291A (en) 2-(4'-Pyridinyl)-thiazole compounds and their use in increasing cardiac contractility
US5103014A (en) Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives
US4876346A (en) Quinoline compounds
EP0149884B1 (en) 5-pyridyl-1,3-thiazole derivatives, their production and use
JP3028628B2 (ja) 抗炎症剤としての２−置換チアゾリジノン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘導体
EP0506532B1 (fr) Nouveaux dérivés de l'indole, procédé de préparation et médicaments les contenant
JP2001509166A (ja) 糖尿病および肥満の治療のためのβ▲下３▼作動薬としてのチアゾールベンゼンスルホンアミド
US5428048A (en) Aryl-N-hydroxyureas as inhibitors of 5-lipoxygenase and anto-arteriosclerotic agents
HU213113B (en) Process for producing 2-aminobenzoxazole and 2-amino-benzothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH061765A (ja) 小板活性化因子のビス−アリールアミドおよび尿素拮抗質
JP3889761B2 (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としてのヘテロビアリール誘導体
US4476137A (en) [1-(2-Benzoxazolyl)hydrazino]alkyl nitrile derivatives
US4772703A (en) 2-(phenoxymethyl)-quinazolines as antiallergic and antiinflammatory agents
CZ315196A3 (en) Sulfonamide derivatives and pharmaceutical composition containing thereof
US4675405A (en) Quinoline compounds as antiallergic and antithrombotic agents
US6156748A (en) Compounds useful as neuro-protective agents
US4895953A (en) 2-Aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
US4942236A (en) 2-aryl substituted pyridyl-containing phenyl sulfonamido compounds as antiallergic and antiinflammatory agents
JP2002531553A (ja) 新規化合物
US4594425A (en) Heterocyclic compounds as antiallergic agents
JPS62161784A (ja) 抗炎症および抗アレルギ−剤用５−フエニル−２−オキサゾ−ル誘導体
JPH0717589B2 (ja) 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
US3579529A (en) Heterocyclic compounds
JP3140494B2 (ja) 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法