JP3028628B2 - 抗炎症剤としての２−置換チアゾリジノン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘導体 - Google Patents

抗炎症剤としての２−置換チアゾリジノン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘導体

Info

Publication number
JP3028628B2
JP3028628B2 JP3086109A JP8610991A JP3028628B2 JP 3028628 B2 JP3028628 B2 JP 3028628B2 JP 3086109 A JP3086109 A JP 3086109A JP 8610991 A JP8610991 A JP 8610991A JP 3028628 B2 JP3028628 B2 JP 3028628B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
bis
dimethylethyl
hydroxyphenyl
methylene
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP3086109A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH04221371A (ja
Inventor
ウイアチェスロー・アンテイン・シテンコ
デイビッド・トマス・コナー
ジャガディッシュ・チャンドラ・サーカー
ロデリック・ジョゼフ・ソレンソン
ポール・チャールズ・アナングスト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of JPH04221371A publication Critical patent/JPH04221371A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3028628B2 publication Critical patent/JP3028628B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/96—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/40—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/46—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【発明の背景】２−置換チアゾリジノン、オキサゾリジ
ノンおよびイミダゾリジノンの３，５−ジ−第３ブチル
−４−ヒドロキシフェニル誘導体が種々な化合物の一部
分として開示されている。
【０００１】例えば、１９８８年５月２５日付出願の米
国特許出願０７／１９８，５２８（現在放棄されてい
る）、１９８９年４月１０日付出願の米国特許出願０７
／３３４，３４６（現在放棄されている）および１９８
９年７月５日付出願の米国特許出願０７／３７５，７９
４は、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−フェノールを包含
するチアゾリジノン、イミダゾリジノンおよびオキサゾ
リジノンを開示している。事実、これらの米国特許出願
明細書の発明の背景における開示は、他の開示を引用し
ているので、これらの米国特許出願を参照として本明細
書中に組み入れる。しかしながら、本発明の化合物は、
これらのチアゾリジノン、オキサゾリジノンまたはイミ
ダゾリジノン環系のそれぞれの２−置換分において、こ
の開示とは異なっている。
【０００２】他の文献は、チアジアゾール、オキサジア
ゾールまたはトリアゾールのような種々な他の環ととも
に本発明の２−置換分を有する化合物を開示している。
例えば、１９８８年１１月２９日付出願の米国特許出願
０７／２７７，１７１（現在放棄されている）および１
９８９年１０月３０日付出願の米国特許出願０７／４２
６，８１４を参照されたい。しかしながら、このような
文献は、ヘテロアリール環部分およびヘテロアリール環
と３，５−ジ第３ブチル−４−ヒドロキシフェニル部分
との間の置換分において、本発明とは異なっている。本
発明は、メチレン部分により結合された環に限定されて
いる。
【０００３】
【発明の概要】本発明は、式Ｉ
【０００４】
【化３】 の新規な化合物およびその薬学的に許容し得る塩基およ
び酸付加塩に関するものである。
【０００５】上記式において、Ｍｅは、メチルであり、
Ｘは、Ｓ，Ｏ，ＮＨまたはＮ−低級アルキルであり、Ｒ
8 は、水素またはメチルであり、Ｙは、ＳＣＨ3 ，ＳＯ
ＣＨ3 ，ＳＯ2 ＣＨ3 ，ＮＲ1 Ｒ2 ，ＮＨＣＮ，ＮＨＣ
（＝Ｚ）ＮＨＲ3 ，ＮＨＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨ2 ，ＮＨＮ
ＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ2 ，Ｎ（ＯＲ6 ）Ｒ4 ，ＣＨ（ＣＨ
3 ）ＣＯ2 Ｒ4 ，（ＣＨ2 ）m ＣＯ2 Ｒ4 ，Ｎ（ＯＨ）
ＣＯＲ5 ，ＮＲ4 Ｗ，Ｓ（ＣＨ2 ）n ＣＯ2 Ｒ6 または
ＮＲ7 ＣＯＲ6 であり、Ｚは、Ｏ，Ｓ，ＮＨ，ＮＣＮで
あり、Ｗは、ＣＯ2 Ｒ7 （式中、Ｒ7 は上述した通りで
ある）、（ＣＨ2 ）m ＣＯ2 Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＯＯ
Ｈ，（ＣＨ2 ）m ＯＨまたはＣ（ＣＨ2 ＯＨ）3 であ
り、ｎは、１，２，３であり、ｍは１〜５であり、
Ｒ1 ，Ｒ2 は、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリール
アルキルまたは（ＣＨ 2 ）n Ｎ6Ｒ7 であり、Ｒ3 は、
Ｈ、アルキルまたはアリールであり、Ｒ4 は、Ｈまたは
アルキルであり、Ｒ5 は、アルキル、アリールまたはＣ
Ｆ3 であり、Ｒ6 は、Ｈまたは低級アルキルでありそし
てＲ7 は、低級アルキルである。
【０００６】本発明は、また式II
【０００７】
【化４】 の新規な化合物またはその薬学的に許容し得る塩基また
は酸付加塩に関するものである。
【０００８】上記式において、Ｘは、Ｓ，Ｏ，ＮＨまた
はＮ−低級アルキルであり、そしてＹ′は、ＯＨまたは
ＳＨである。
【０００９】本発明は、また、上述した式ＩまたはIIの
化合物または式ＩまたはIIの化合物の薬学的許容し得る
塩の抗炎症量、抗乾癬量、抗アレルギー量、抗潰瘍量、
抗虚血量、抗アテローム性動脈硬化量または細胞保護量
および薬学的に許容し得る担体からなるリウマチ性関節
炎、骨関節炎、他の炎症疾患、乾癬、アレルギー疾患、
炎症性腸疾患、ＧＩ潰瘍、虚血性心臓疾患を包含する心
臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、虚血−誘起細胞
損傷、特に発作により起る脳損傷のような疾患、好まし
くは炎症疾患を治療する薬学的組成物に関するものであ
る。
【００１０】本発明は、また単位投与形態の上述した式
ＩまたはIIの化合物または式ＩまたはIIの化合物の塩を
投与することからなる哺乳動物、特にヒトにおける上述
した疾患を治療する方法に関するものである。
【００１１】本発明は、また、医薬治療剤の製造におけ
る式ＩまたはIIのこのような化合物または式ＩまたはII
のこのような化合物の塩の使用に関するものである。
【００１２】本発明の薬学的組成物または治療方法は、
上述した疾患の１つの疾患に対して予防的であると理解
される薬学的組成物または治療方法を包含する。
【００１３】式ＩまたはIIの化合物は、５−リポキシゲ
ナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたはこれら両酵素の阻
害剤としての活性を有し、本発明の薬学的組成物および
治療方法に使用される。
【００１４】式Ｉの好ましい化合物は、５−〔〔３，５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノ
ン、（Ｚ）−、メタンスルホネート（１：１）塩、５−
〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メトキシメチル
アミノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、モノ塩酸塩、
（Ｚ）−、５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２，４
−チアゾリジンジオン、２−オキシム（Ｚ）−、５−
〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メチルチオ）−
４（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）−、５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−２−〔ヒドロキシ（１−メチルエチ
ル）アミノ〕−４（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）−、５
−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−
ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−
４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミド、コリン塩、
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メチルチ
オ）−４（５Ｈ）−オキサゾロン、〔５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２
−オキサゾリル〕シアナミド〕および５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−１−メチル−４
−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−シアナミド
である。
【００１５】より好ましい化合物は、５−〔〔３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン、
（Ｚ）−、メタンスルホネート（１：１）塩、５−
〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メトキシメチル
アミノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、モノ塩酸塩、
（Ｚ）−、５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−
〔ヒドロキシ（１−メチルエチル）アミノ〕−４（５
Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）−および５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−
チアゾリル〕シアナミド、コリン塩である。
【００１６】もっとも好ましい化合物は、５−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノ
ン、（Ｚ）−、メタンスルホネート（１：１）塩および
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メトキシメ
チルアミノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、モノ塩酸塩、
（Ｚ）−である。
【００１７】
【詳細な記述】本発明において、“低級アルキル”は、
１〜６個の炭素のアルキルであり、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシルおよびそれら
の異性体を意味する。
【００１８】ハロゲンは、塩素、沃素、臭素または弗素
である。
【００１９】アリールは、置換されていないかまたは１
種または２種以上の１〜４個の炭素のアルキル、ＯＲ4
（式中、Ｒ4 は独立して上述した通りである）、ＳＲ4
（式中、Ｒ4 は独立して上述した通りである）、Ｒ4 Ｃ
（＝Ｏ）Ｏ（式中、Ｒ4 は独立して上述した通りであ
る）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ4 （式中、Ｒ4 は独立して上述した
通りである）、ヒドロキシメチル、ＮＲ6 Ｒ7 （式中、
Ｒ6 およびＲ7 は、それぞれ独立して上述した通りであ
る）、ニトロまたはハロゲンの１，２または３個の置換
分により置換されているフエニルである。
【００２０】アルアルキルは、メチレニル、エチレニ
ル、プロピレニル、ブチレニルおよびそれらの異性体の
ようなアルキレニルを通して結合した上述したようなア
リールである。
【００２１】Ｍｅは、メチルである。
【００２２】本発明の化合物は、幾何学的異性体を含有
することができる。すなわち、本発明は、個々の異性体
およびその混合物を包含する。個々の異性体は、当該技
術において知られている方法によって分離または単離す
ることができる。
【００２３】式ＩまたはIIの選択された化合物の互変異
性体は本発明の範囲内にあることは当該技術で認められ
るであろう。
【００２４】式ＩまたはIIの化合物は、遊離塩基および
可能である場合は遊離酸の形態で、または、その塩基塩
の形態ならびに酸付加塩の形態で有用である。これらの
すべての形態が、本発明の範囲に包含される。実際に、
塩形態の使用は、酸または遊離塩基形態の使用に等し
い。本発明の範囲内の適当な薬学的に許容し得る塩は、
それぞれ塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸などを与える
塩酸および硫酸のような鉱酸およびメタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのよ
うな有機酸から誘導された塩または適当な有機塩基およ
び無機塩基のような塩基から誘導された塩である。本発
明の化合物の塩の形成に適した無機塩基の例としては、
アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化
物、炭酸塩および重炭酸塩がある。
【００２５】塩は、また、適当な有機塩基を使用して形
成することができる。本発明の化合物との薬学的に許容
し得る塩基付加塩を形成するのに適した塩基は、非毒性
でありそしてこのような塩を形成するのに十分強い有機
塩基を包含する。これらの有機塩基は、範囲が当業者に
より容易に理解される級を形成する。単に説明のために
示すと、この級は、モノ−，ジ−およびトリアルキルア
ミン例えばメチルアミン、ジメチルアミンおよびトリエ
チルアミン、モノ−，ジ−またはトリヒドロキシアルキ
ルアミン、例えばモノ−、ジ−またはトリエタノールア
ミン、アミノ酸、例えばアルギニン、およびリジン、コ
リン、グアニジン、Ｎ−メチル−グルコサミン、Ｎ−メ
チルピペラジン、モルホリン、エチレンジアミン、Ｎ−
ベンジルフェネチルアミン、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタンなどを包含する〔例えば、“Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｓｃｉ． ６６（１），１〜１９（１９７７）を参
照されたい〕。
【００２６】上記塩基性化合物の酸付加塩は、化合物Ｉ
の遊離塩基を、適当な酸または塩基を含有する水溶液ま
たは水性アルコール溶液または他の適当な溶剤に溶解し
そして次に溶液を蒸発することにより塩を単離すること
によって、または、反応を有機溶剤中で行うようにして
化合物Ｉの遊離塩基を酸と反応させならびに酸基を有す
る化合物Ｉを塩基と反応させることによって製造され
る。後者の場合においては塩は直接分離するかまたは溶
液の濃縮によって得ることができる。
【００２７】上述した式ＩまたはIIの化合物の塩基塩
は、適当な塩基を式Ｉの酸性化合物の化学量論的な相当
量と反応させて式Ｉの酸性化合物の薬学的に許容し得る
塩基塩を得ることによって製造される。
【００２８】本発明の化合物は、また、水和形態または
溶媒和形態で存在することができる。
【００２９】５−リポキシゲナーゼ酵素またはシクロオ
キシゲナーゼ酵素の一方または両方の阻害剤としての本
発明の化合物の有用性または関連した疾患の治療におけ
る本発明の化合物の有効性は、種々な標準試験操作にお
ける化合物の有効性により証明される。それぞれの操作
の記載は、次の通りである。
【００３０】ＡＲＢＬ／ＡＲＢＣ全細胞５−リポキシゲ
ナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ 検査 材料 ラット好塩基性白血病細胞系（ＲＢＬ−１）を、Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ ＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃ
ｔｉｏｎ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から得た。
【００３１】ＬＴＢ4 およびＰＧＦ2 αの放射免疫測定
法（ＲＩＡ）キットを、それぞれＡｍｅｒｓｈａｍ（Ａ
ｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＩＬ）およびＳｅ
ｒａｇｅｎ（Ｂｏｓｔｏｎ．ＭＡ）から得た。
【００３２】すべての組織培養培地を、ＧＩＢＣＯ（Ｇ
ｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）から得た。
【００３３】方法 空気−５％二酸化炭素を供給した培養器中において、
ＲＢＬ−１細胞を、１２％の胎生牛血清を補給したイー
グルの最小必要培地中の懸濁培養で３７℃で生長させ
る。細胞を遠心分離により収穫する。これを、ｐＨ７．
４の冷燐酸塩緩衝生理食塩液（ＰＢＳ；ＮａＣｌ７．１
ｇ；Ｎａ2 ＨＰＯ4 １．１５ｇ；ＫＨ2 ＰＯ 4 ０．２ｇ
およびＫＣｌ０．２ｇ／Ｌ）で洗滌する。最後に、細胞
を、２×１０6 細胞／mlの密度で、カルシウム１．０mM
を含有するＰＢＳ中に懸濁する。試験化合物（ＤＭＳＯ
中の）を使用しまたは使用することなしに（１％ＤＭＳ
Ｏは、アラキドン酸代謝に対して影響がない。）細胞を
室温で１０分間培養する。カルシウムイオノファＡ２３
１８７（５μＭ）を加えそして細胞を、３７℃で７分間
培養する。反応を、管を氷上で１０分間冷却することに
より中止する。細胞を遠心分離により分離しそして上澄
液を−２０℃で貯蔵する。一部分（１００μｌ）を、供
給者により提供された放射免疫測定法キットを使用して
ＬＴＢ4 およびＰＧＦ2 αについて分析する。
【００３４】表Ｉは、ＬＴＢ4 またはＰＧＦ2 α形成の
ミクロモル（μＭ）での５０％阻止を起す試験化合物の
量として計算されたＩＣ50または阻止％としてこの全細
胞検査から得られた生化学的データを含む。
【００３５】カラゲナン−誘起ラット足浮腫−２（ＣＦ
Ｅ−２）検査：プロトコール カラゲナン（Ｍａｒｉｎｅ Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｄ
ｉｖ．，Ｓｐｒｉｎｇｉｅｌｄ，ＮＪ）１００mgを滅菌
生理食塩溶液（０．９％）（Ｔｒａｖｅｎｏｌ）１０ml
に溶解することによりカラゲナン溶液（１ w/v％）を製
造する。この溶液を３０〜４５分間渦差運動させる。カ
ラゲナンチャレンジ１時間前に化合物を動物に投与す
る。浅麻酔下でそれぞれのラットの右後足の足裏に１％
カラゲナン溶液０．１０mlを皮下的に注射することによ
って、足浮腫を誘起する。水銀肢体容積計（ｐｌｅｔｈ
ｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ）（Ｂｕｘｃｏ Ｅｌｅｃｔｒｏ
ｎｉｃｓ）を使用して、カラゲナンチャレンジ直後に初
期の足容量を測定する。そして５時間後に浮腫を測定す
る。この５時間と初期の足容量との間の差を、デルタ浮
腫として示す。それぞれの動物試験群に対するデルタ浮
腫を使用して、ベヒクル対照群と比較して試験投与量の
化合物により達成される浮腫の阻止％を計算する。第Ｉ
表のデータ（膨潤が表に示した％により阻止される投与
量）は、阻止％が起る投与量に対するプロビット分析に
より計算した。
【００３６】マイコバクテリウム−誘起ラットフットパ
ッド浮腫検査（ＭＦＥ）：プロトコール マイコバクテリウムブチリウム（５mg／ml）を、氷浴
中で１０分間音波破砕することによりパラフィン油に懸
濁する。浅麻酔したラットの左後足にマイコバクテリウ
ム混合物を０．１mlを注射することによって０日にフッ
トパッド浮腫を誘起する。注射した後足における膨潤を
注射７２時間後に水銀肢体容積計により測定する。マイ
コバクテリウム注射の１時間前、および１日目および２
日目に、ラットの群を試験化合物（０．２％のツウィー
ン−８０を含有する０．５％のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースに懸濁した）またはベヒクルで処理する。
化合物処理ラットとベヒクル処理ラットにおける後足容
量の変化を比較することにより膨潤の阻止を測定する。
結果はＩＤ40（膨潤が４０％阻止される投与量）（プロ
ビット分析により計算される）としてまたはμＭで示し
た投与量における阻止％、すなわちμＭにおける％とし
て示される。
【００３７】胃潰瘍誘発性（ＵＤ）：プロトコール 雄の異系交配ウィスターラット（１００〜２５０ｇ）
を２４時間絶食させる。絶食後、試験化合物（０．５％
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２ml／kg）を経口
的に投与しそしてラットが更に６時間食物および水に接
近しないようにする。次に、ラットをＣＯ2 で致死させ
て胃を摘出し大きい方の湾曲にそって切開して胃潰瘍の
存在を検べる。結果を、与えられた投与量おいて胃潰瘍
を有するラットの％としてまたはＵＤ50（ラットの５０
％において潰瘍を起す投与量）として示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】したがって、本発明は、また薬学的に許容
し得る担体と一緒にした式ＩまたはIIの化合物またはそ
れらの塩の抗疾患的に有効な量からなる上述した疾患の
一つを治療するための薬学的組成物に関するものであ
る。
【００４０】さらに、本発明は、式ＩまたはIIの化合物
またはそれらの塩を含有する相当する薬学的組成物を哺
乳動物に経口的または非経口的に、好ましくは経口的に
投与することからなる、ヒトを含有する哺乳動物におけ
る上述した疾患の一つを治療する方法に関するものであ
る。
【００４１】通常当分野の医師または獣医は、上述した
１種または２種以上の疾患の症候を示す患者を容易に決
定することができる。選択した投与方法に関係なく、上
述した薬学的組成物中の上述した式Ｉの本発明の化合物
は、製薬上の慣用の方法によって薬学的に許容し得る投
与形態に処方される。
【００４２】化合物は、錠剤、カプセル、ピル、粉剤ま
たは顆粒のような経口的単位投与形態で投与することが
できる。化合物は、また坐剤またはブジーのような形態
で直腸的または腟内的に投与することができる。化合物
は、また、製薬上知られている形態を使用して非経口的
に（例えば皮下的に、靜脈内的にまたは筋肉内的に）投
与することができる。化合物は、また、直接疾患部分に
投与することができる（例えば、点眼剤の形態でまたは
吸入による）。喘息またはアレルギー、特に紅斑、乾癬
および痙瘡のような皮膚疾患の治療に対しては、化合物
はまた軟膏、ゲルなどの形態で局所的に投与することが
できる。しかしながら、一般に好ましい投与方法は経口
的投与である。
【００４３】有効かつ非毒性である量の化合物を治療に
使用する。当該分野の医師または獣医は、治療を行う疾
患の進行を防止または阻止する化合物の有効量を容易に
決定しそして処方することができる。そのようにして、
医師または獣医は、はじめに比較的少ない投与量を用い
て、その後最高の応答が得られるまで投与量を増加する
ことができる。
【００４４】リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ
またはリポキシゲナーゼ／シクロオキシゲナーゼ阻害剤
を適用する場合の決定においては、勿論、とりわけ、問
題の特定の疾患およびその程度、ならびに患者の年齢、
性別、体重などを考慮に入れなければならずそしてこの
決定は担当医師の熟練の範囲内にある。
【００４５】医薬として使用するに当って、治療効果を
達成するために必要な式ＩまたはIIの化合物またはそれ
らの薬理学的に許容し得る塩の量は、勿論、特定の化合
物、投与方法、治療する哺乳動物、および特定の疾患の
患者により変化する。上述したような何れかの疾患にか
かっているかまたはかかっていると思われる哺乳動物に
対する式IIの化合物またはそれらの薬理学的に許容し得
る塩の適当な投与量は、体重１kg当り化合物０．１μｇ
〜５００mgである。全身的投与の場合においては、投与
量は１日に２〜３回の投与で体重１kg当り化合物０．５
〜５００mg、体重１kg当り０．５〜５０mgである。例え
ば、皮膚または眼に対する局所投与の場合においては、
適当な投与量は、１kg当り化合物０．１ng〜１００μｇ
の範囲にあり、代表的には約０．１μｇ／kgである。
【００４６】一般に関節炎または炎症の治療または予防
に対する経口的投与の場合においては、式ＩまたはIIの
化合物またはそれらの生理学的に許容し得る塩の適当な
投与量は、上記節に記載した通りであるがもっとも好適
には１kg当り化合物１〜１０mgである。もっとも好適な
投与量は、哺乳動物の体重１kg当り１〜５mg、例えば１
〜２mg／kgである。
【００４７】理解されるように、当該分野の医師または
獣医は、治療を行う疾患の進行を防止または阻止する化
合物の有効量を容易に決定しそして処方することができ
る。そのようにして、医師または獣医は、はじめに比較
的低い投与量を使用しそしてその後最高の応答が得られ
るまで投与量を増加することができる。
【００４８】活性成分を単独で使用することが可能であ
るけれども、それを、式ＩまたはIIの化合物またはそれ
らの薬理学的に許容し得る酸付加塩または塩基塩および
それに適する薬理学的に許容し得る担体からなる薬学的
処方物として使用することが好ましい。このような処方
物は、さらに本発明に含有される。
【００４９】式Ｉの化合物のほかに、薬学的組成物は、
また、他の活性成分、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害
剤、非ステロイド抗炎症薬剤（ＮＳＡＩＤｓ）、末梢鎮
痛剤、例えばゾメピラック、ジフルニサルなどを含有す
ることができる。第２の活性成分に対する式Ｉの化合物
の重量比は変えることができそしてそれぞれの成分の有
効投与量に依存する。一般に、それぞれの有効投与量が
使用される。すなわち、例えば、式ＩまたはIIの化合物
をＮＳＡＩＤと組み合わせる場合は、式Ｉの化合物対Ｎ
ＳＡＩＤの重量比は、一般に約１０００：１〜約１：１
０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲
にある。式Ｉの化合物および他の活性成分の組み合わせ
は、また一般に上述した範囲内にあるが、それぞれの場
合において、それぞれの活性成分の有効投与量を使用し
なければならない。
【００５０】式Ｉの化合物および他の活性成分の組み合
わせは、一般に、上述した比にある。
【００５１】ＮＳＡＩＤｓは、５つの群に特徴づけるこ
とができる： （１）プロピオン酸誘導体 （２）酢酸誘導体 （３）フェナム酸（ｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）誘導体 （４）ビフェニルカルボン酸誘導体および （５）オキシカムまたは その薬学的に許容し得る塩。
【００５２】使用し得るプロピオン酸誘導体は、イブプ
ロフェン、イブプルフェンアルミニウム、インドプロフ
ェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフ
ェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェン
ブフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプ
ロジン、プラノプロフェン、、ミロプロフェン、チオキ
サプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チ
アプロフェン、フルプロフェン、およびブクロキシック
酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）を包含する。同様な
鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連したプロピ
オン酸誘導体も、また、この群に包含されるべきものと
する。
【００５３】すなわち、本明細書において定義される
“プロピオン酸誘導体”は、典型的には直接またはカル
ボニル官能基を経て環系、好ましくは芳香族環系に結合
した遊離−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＯＯＨまたは−ＣＨ2 ＣＨ
2 ＣＯＯＨ基（これは、場合によっては薬学的に許容し
得る塩基、例えば−ＣＨ（ＣＨ3 ）ＣＯＯ- Ｎａ+ 、ま
たは−ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＯＯ- Ｎａ+の形態にあってもよ
い）を有する非麻薬性の鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬
剤である。
【００５４】使用し得る酢酸誘導体は好ましいＮＳＡＩ
Ｄであるインドメタシン、サリンダック、トルメチン、
ゾメピラック、ジクロフェナック、フェンクロフェナッ
ク、アルクロフェナック、イブフェナック、イソキセパ
ック、フロフェナック、チオピナック、ジドメタシン、
アセメタシン、フェンチアザック、クリダナック、オク
スピナックおよびフェンクロジック酸（ｈｅｎｃｌｏｚ
ｉｃ ａｃｉｄ）を包含する。同様な鎮痛性および抗炎
症性を有する構造的に関連した酢酸誘導体もまたこの群
に包含されるべきものとする。
【００５５】すなわち、本明細書において定義される
“酢酸誘導体”は、典型的には直接環系、好ましくは芳
香族またはヘテロ芳香族環系に結合した遊離−ＣＨ2 Ｃ
ＯＯＨ基（これは場合によっては、薬学的に許容し得る
塩基、例えば−ＣＨ2 ＣＯＯ- Ｎａ+ の形態にあっても
よい）を有する非麻薬性の鎮痛剤／非ステロイド抗炎症
薬剤である。
【００５６】使用し得るフェナム酸誘導体はメファナム
酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸お
よびトルフェナム酸を包含する。同様な鎮痛性および抗
炎症性を有する構造的に関連したフェナム酸誘導体もま
たこの群に包含されるべきものとする。
【００５７】すなわち、本明細書中において定義される
“フェナム酸誘導体”は、基本構造
【００５８】
【化５】 （これは種々な置換分を有することができそして遊離−
ＣＯＯＨ基は、薬学的に許容し得る塩基、例えば−ＣＯ
Ｏ- Ｎａ+ の形態にあってもよい）を含有する非麻酔性
の鎮痛剤／非ステロイド抗炎症剤である。
【００５９】使用し得るビフェニルカルボン酸誘導体は
ジフルニザルおよびフルフェニザルを包含する。同様な
鎮痛性および抗炎症性を有する構造的に関連したビフェ
ニルカルボン酸誘導体もまたこの群に包含されるべきも
のとする。
【００６０】すなわち、本明細書において定義される
“ビフェニルカルボン酸誘導体”は、基本構造
【００６１】
【化６】 （これは種々な置換分を有していてもよくそして遊離−
ＣＯＯＨ基は薬学的に許容し得る塩基、例えば−ＣＯＯ
- Ｎａ+ の形態にあってもよい）を含有する非麻薬性の
鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬剤である。
【００６２】本発明において使用し得るオキシカムはピ
ロキシカム、サドキシカム、イソキシカムおよび４−ヒ
ドロキシル−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオキシ
ド４−（Ｎ−フェニル）−カルボキサミドを包含する。
同様な鎮痛性および抗炎症性を有する構造物に関連した
オキシカムもまたこの群に包含されるべきものとする。
【００６３】すなわち、本明細書において定義される
“オキシカム”は、一般式
【００６４】
【化７】 （式中、Ｒは、アリールまたはヘテロアリール環系であ
る）を有する非麻薬性の鎮痛剤／非ステロイド抗炎症薬
剤である。
【００６５】次のＮＳＡＩＤｓもまた使用することがで
きる。：アセメタシン、アルミノプロフェン、アムフェ
ナック、ナトリウム、アミノプロフェン、アニトラザフ
ェン、アントラフェニン、アウラノフィン、ベンダザッ
ク、リシネート、ベンジダミン、ベプロジン、ブロペラ
モール、ブフェゾラック、カルプロフェン、シンメタシ
ン、ジプロクアゾン、クリダナック、クロキシメート、
ダジダミン、デボキサメット、デルメタキン、デトミジ
ン、デクスインドプロフェン、ジアセレイン、ジ−フィ
サラミン、ジフェンピラミド、エモルファゾン、エンフ
ェナム酸（ｅｎｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、エノリカ
ム、エピリゾール、エテルザレート、エトドラック、エ
トフェナメート、ファネチゾールメシレート、フェンク
ロフェナック、フェンクロラック、フェンドサール、フ
ェンフルミゾール、フェンチアザック、フェプラゾー
ン、フロクタフェニン、フルニキシン、フルノキサプロ
フェン、フルプロクアゾン、ホピルトリン、ホスホサー
ル、フルクロプロフェン、フロフェナック、グルカメタ
シン、グアイメサール、イブプロキサム、イソフェゾラ
ック、イソニキシム、イソプロフェン、イソキセパッ
ク、イソキシカム、レフェタミンＨＣｌ、レフルノミ
ド、ロフェミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロチフ
ァゾール、ロキソプロフェン、リゾン、クロニキシネー
ト、メクロフェナメートナトリウム、メセクラゾン、ミ
クロプロフェン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメス
リド、オルパノキシン、オキサメタシン、オキサパドー
ル、オキサプロジン、ペリンキサールシトレート、ピメ
プロフェン、ピメタシン、ピプロキセン、ピラゾラッ
ク、ピルフェニドン、ピルプロフェン、プラノプロフェ
ン、プログルメタシン、マレエート、プロクアゾン、ピ
リドキシプロフェン、サドキシカム、サプロフェン、タ
ルメタシン、タルニフルメート、テノキシカム、チアゾ
リノブタゾン、チエラビンＢ、チアプロフェン酸（ｔｉ
ａｐｒｏｆｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、チアラミドＨＣｌ、
チフラミゾール、チメガジン、チオキサプロフェン、ト
ルフェナム酸、トルパドール、トリプタミド、ウフェナ
メートおよびジドメタシン。
【００６６】最後に、また、使用し得るＮＳＡＩＤｓ
は、サリシレート、特にアスピリンおよびフェニルブタ
ゾンおよびその薬学的に許容し得る塩を包含する。
【００６７】式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物はま
た第２の活性成分として、抗ヒスタミン剤、例えばベナ
ドリル、ドラマミン、ヒスタジル、フェネルガンなどを
含有することができる。また、薬学的組成物は、プロス
タグランジンアンタゴニスト例えば欧州特許出願１１．
０６７に開示されている化合物またはトロンボキサンア
ンタゴニスト、例えば米国特許４，２３７，１６０に開
示されている化合物を含有することができる。薬学的組
成物は、また、ヒスチジンデカルボキシラーゼ阻害剤、
例えば米国特許４，３２５，９６１に記載されているα
−フルオロメチルヒスチジンを含有することができる。
式ＩまたはIIの化合物は、また、Ｈ1 またはＨ2 −レセ
プターアンタゴニスト、例えばシメチジン、ラニチジ
ン、テルフェナジン、ファモチジン、テメラスチン、ア
クリバスチン、ロラタジン、セトリジン、タジフィリ
ン、アゼラスチン、ＥＰ８１１０２９７６．８に開示さ
れているアミノチアジアゾールおよび同様な化合物、例
えば米国特許４，２８３，４０８、４，３６２，７３
６、４，３９４，５０８および欧州特許出願４０，６９
６に開示されている化合物と有利に組み合わせることが
できる。薬剤的組成物は、また、Ｋ+ ／Ｈ+ ＡＴＰａｓ
ｅ阻害剤、例えば米国特許４，２５５，４３１に開示さ
れているオメプラゾールなどを含有することができる。
この節において言及した文献のそれぞれは、参照として
本明細書中に引用する。
【００６８】式ＩまたはIIの化合物は、一般に次の方法
により製造される。そしてこの製法は、本発明の他の見
地を構成する。
【００６９】一般に、式ＩまたはIIの化合物は、次の方
法の一つにより製造される。
【００７０】抗炎症剤としての２−置換、チアゾリジノ
ン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの３，５
−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘
導体を製造する一般的操作 ベンジリデン化合物２を製造する一般的方法は、２４
〜１００℃の温度におけるメタノール、エタノール、イ
ソプロパノールのようなヒドロキシル溶剤中でのチオン
１［Ｉｓｏ Ｋａｔｓｕｍｉら：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．３４（４）；１６１９〜１６２７（１９
８６）〕とヒドロキシルアミン、Ｎ−メチルヒドロキシ
ルアミンおよびＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミンのような
アミンとの縮合（硫化水素が発生）である。本発明の式
Ｉの化合物に見出されるＹの定義の変種は、１９８９年
１０月３０日付出願の米国特許出願４２６，８１４およ
びＥＰ出願８９１２１８９６，８に記載されている方法
と同様な方法により製造される。それ故に、これらの特
許出願を参照として明細書中に引用する。
【００７１】上記化合物２を製造する他の方法は、２４
〜１００℃の温度におけるアルコール溶剤中でのメチル
メルカプト化合物３とアミン、例えばＮ−イソプロピル
ヒドロキシルアミン、Ｎ−シクロヘキシルヒドロキシル
アミン、メトキシルアミン、水性メチルアミン、水性ジ
メチルアミン、グアニジン、チオセミカルパジドとの縮
合（メチルマルカプタンが発生）である。
【００７２】上記化合物２を製造する他の方法は、カリ
ウムｔ−ブトキシドの存在下４０〜１００℃の温度にお
けるメタノール、エタノール、イソプロパノールのよう
なヒドロキシル溶剤中でのメチルメルカプト化合物３と
シアナミド、グリシン、ｄｌ−アラニン、２−シアノア
セトアミドとの縮合である。
【００７３】３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシ
−２−メチルメルカプト化合物３は、種々な変換に対す
る出発物質として使用される。化合物３は、０〜５０℃
でトリエチルアミンの存在下においてジオキサン中で沃
化メチルと反応させることによって、１から合成され
る。
【００７４】沃化イソプロピルまたはブロモ酢酸による
１の同様な処理で所望の化合物４（Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ3 ）
2 、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ）が得られる。
【００７５】
【化８】
【００７６】式ＩまたはIIの化合物を製造するために上
記方法において適当に使用し得る反応順序の変化および
適当な反応条件の変化は、上記文献に示されたまたはさ
もなければ既知の類似反応から当業者により知られる。
【００７７】このような適当な酸素保護基の導入および
除去は、有機化学の技術において公知である。例えば、
“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｍｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍ
ｉｅ，ｅｄ．，（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７３），４３
ｆｆ，９５ｆｆ頁，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ａｄｖ
ａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，ｖｏｌ．３，１５９〜１９０（１９６３）；Ｊ．
Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｃｈｅｍ．＆Ｉｎｄ．６０３
（１９７９）およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ（ＮｅｗＹｏｒ
ｋ），１９８１，Ｃｈａｐｔｅｒｓ２，３および７を参
照されたい。
【００７８】適当な酸素保護基の例は、ベンジル、トリ
アルキルシリル、エトキシエチル、メトキシエトキシメ
チル、メトキシメチル、トリアルキルシリルエチルなど
である。
【００７９】本発明の化合物を製造する上述した方法に
おいて、保護基の必要性は、一般に有機化学分野ではよ
く知られておりそしてしたがって、このような基は明確
に示されていないけれども、適当な保護基の使用は必然
的に上述した方法に包含されている。
【００８０】上述した反応の生成物は、抽出、蒸留、ク
ロマログラフィーなどのような普通の手段により単離さ
れる。
【００８１】本明細書に記載しない出発物質は、商業的
に入手できるか、既知であるかまたは当該技術において
知られている方法により製造することができる。
【００８２】上述した式ＩまたはIIの化合物の塩は、適
当な塩基または酸を化学量論的な量の式ＩまたはIIの化
合物と反応させることによって製造される。
【００８３】
【実施例】本発明を、以下の代表的な実施例によってさ
らに説明するがこれらの実施例に限定されるものではな
い。
【００８４】実施例１ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−
チアゾリジノン、（Ｚ）−３，５−ジ−第３ブチル−４
−ヒドロキシベンズアルデヒド（９．４ｇ、０．０４モ
ル）、プソイドチオヒダントイン（４．７ｇ、０．０４
０５モル）、酢酸ナトリウム（８．３ｇ、０．１モル）
および氷酢酸（２００ml）の混合物を、２１時間撹拌お
よび加熱還流する。冷却した混合物を氷水に加えそして
沈澱した固体を濾過しそして水で洗浄する。固体の残留
物をエーテルに溶解しそして順次に水、重炭酸ナトリウ
ム水溶液および水で洗淨する。抽出液を乾燥しそして溶
剤を除去して残留物９．４ｇを得る。この粗組成物を、
メタノール−酢酸エチルから再結晶して５−〔〔３，５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノ
ン、（Ｚ）−３．８ｇ（３８％）を得る。ｍ．ｐ．２７
７〜２７９℃。 Ｃ18Ｈ24Ｎ2 Ｏ2 Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ６５．０３ Ｈ７．２８ Ｎ８．４３ Ｓ９．６４ 実測値：Ｃ６４．９０ Ｈ７．３０ Ｎ８．２１ Ｓ９．５０
【００８５】実施例１Ｂ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−イミノ−４−
チアゾリジノン、（Ｚ）−、メタンスルホネート（１：
１）塩テトラヒドロフラン（４ml）中のメタンスルホン
酸（０．７５ｇ、０．００７８モル）の溶液を、室温の
テトラヒドロフラン（１８９ml）中の５−〔（３，５−
ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェ
ニル）メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン
（２．３２ｇ、０．００７モル）の撹拌溶液に加える。
混合物を２５分間撹拌しそして溶剤を減圧下で除去（＜
３０℃）する。残留物をエーテルとともにすりつぶしそ
して得られた固体を集め、エーテルで洗浄して固体２．
９９ｇを得る。ｍ．ｐ．２５２℃（分解）。残留物をメ
タノール−エーテルから再結晶して５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−２−イミノ−４−チアゾリジノン、
（Ｚ）−、メタンスルホネート（１：１）塩２．６７ｇ
（８９．３％）を得る。ｍ．ｐ．２５２℃（分解）。 Ｃ18Ｈ24Ｎ2 Ｏ2 Ｓ・ＣＨ3 ＳＯ3 Ｈ・０．１３Ｈ2 Ｏに対する分析値： 計算値：Ｃ５２．９６ Ｈ６．６１ Ｎ６．５０ Ｓ１４．８８ 実測値：Ｃ５２．５８ Ｈ６．５７ Ｎ６．３８ Ｓ１４．９４
【００８６】実施例２ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（ヒドロキシ
メチルアミノ）−４−（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）−
Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２．５２ｇ、
０．１５モル）、炭酸バリウム（１４．８ｇ、０．０７
５モル）、エタノール（５０ml）および水（５０ml）の
混合物を、室温で１０分間撹拌する。５−〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル）−メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノン
〔Ｉｋｕｏ Ｋａｔｓｕｍｉら：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒ
ｍ．Ｂｕｌｌ．３４（４），１６１９〜１６２７（１９
８６）を参照されたい〕（１７．５ｇ、０．０５モル）
およびエタノール（６００ml）をそれに加えそして得ら
れた混合物を８時間撹拌還流する。次に、反応混合物を
冷却し、濾過し次に溶剤を減圧下４５℃で除去する。残
留物を氷−水で処理しそして得られた固体を濾過により
分解し、水で洗浄し次に塩化メチレンで抽出する。有機
層を乾燥し次に濃縮して残留物１９ｇを得る。この残留
物を、溶離剤としてはじめに塩化メチレンそれから塩化
メチレン−メタノール（９：１）を使用して、シリカゲ
ル（２１４ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィー処理
して、純粋な生成物１１．５ｇを得る。それをメタノー
ル−酢酸エチルから再結晶して５−〔〔２，６−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕−メチレン〕−２−（ヒドロキシメチルアミノ）−
４（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ−）８．６ｇ（４８％）
を得る。ｍ．ｐ．１９９〜２００℃（分解）。 Ｃ19Ｈ26Ｎ2 Ｏ3 Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ６２．９６ Ｈ７．２３ Ｎ７．７３ Ｓ８．８４ 実測値：Ｃ６２．７２ Ｈ７．２３ Ｎ７．４３ Ｓ８．５９
【００８７】実施例３ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メトキシメ
チルアミノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、モノ塩酸塩、
（Ｚ）−塩化メチレン５０ml中の５−〔（３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル）メチレン〕−２−（メトキシメチルアミノ）−４
（５Ｈ）−チアゾロン（８．３ｇ，０．０２２モル）の
溶液を、エーテル性塩化水素で処理して純粋な生成物
９．１ｇ（定量的収量）を得る。ｍ．ｐ．１７７〜１７
９℃。それを、塩化メチレン−メタノール−エーテルか
ら再結晶して分析的に純粋な５−〔〔３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−２−（メトキシメチルアミノ）−４
（５Ｈ）−チアゾロンモノ塩酸塩、（Ｚ）−６．０ｇ
（６６％）を得る。ｍ．ｐ．１７７〜１７９℃。 Ｃ20Ｈ28Ｎ2 Ｏ3 Ｓ・ＨＣｌに対する分析値： 計算値：Ｃ５８．１７ Ｈ７０８３ Ｎ６．７８ Ｓ７．７６ Ｃｌ８．５８ 実測値：Ｃ５８．６０ Ｈ７．２０ Ｎ６．８１ Ｓ７．８５ Ｃｌ８．３１
【００８８】実施例４ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２，４−チアゾリ
ジンジオン、２−オキシム（Ｚ）−ヒドロキシアミン塩
酸塩（４０．７５ｇ，０．５９モル）、カリウムｔ−ブ
トキシド（６０．６ｇ、０．５４モル）およびメタノー
ル（５００ml）の混合物を、室温で２５分間撹拌する。
次に、メタノール（２．５ｌ）中の５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−２−チオキソ−４−チアゾリジノン
（４９．６４ｇ、０．１４モル）の溶液を加えそして混
合物を２３時間撹拌還流する。次に、反応混合物を冷却
し、濾過しそして溶剤を減圧下４５℃で蒸発させる。残
留物を氷−水で処理し次に得られた固体を分離し、水で
洗浄しそしてそれからエーテルに溶解する。有機層を、
乾燥して固体１５ｇを得る。この固体を、エーテル−ト
ルエンから再結晶して純粋な５−〔〔３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−２，４−チアゾリジンジオン、２−オ
キシム（Ｚ）−１４．６ｇ（３０％）を得る。ｍ．ｐ．
２４１℃（分解）。
【００８９】実施例４の化合物はまた適当な相当する出
発物質を使用して実施例２に記載したＢａＣＯ3 法によ
っても製造される。
【００９０】実施例５ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メチルチ
オ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）−ジオキサン
（１．１ｌ）中の５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン（６９．９ｇ，０．
２モル）およびトリエチルアミン（２０．２４ｇ、０．
２モル）の溶液を室温で１時間撹拌する。沃化メチル
（１４１．９ｇ、１モル）を加えそして反応混合物をさ
らに２０時間撹拌する。混合物を濾過しそして過剰の溶
剤を減圧下で除去（＜４０℃）する。冷却した混合物を
氷−水に加えそしてクロロホルムで抽出する。溶液を水
で洗浄し次に濃縮して残留物を得る。この残留物をはじ
めにトルエン次いでメタノールから再結晶して純粋な生
成物１９．２ｇ（２６％）を得る。ｍ．ｐ．１５９〜１
６０℃。合した濾液を蒸発しそして残留物をメタノール
から再結晶して、さらに５−〔〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレ
ン〕−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、
（Ｚ）−である生成物２０．７ｇ（２９％）を得る。
ｍ．ｐ．１５９〜１６０℃。 Ｃ19Ｈ25ＮＯ2 Ｓ2 に対する分析値： 計算値：Ｃ６２．７７ Ｈ６．９３ Ｎ３．８５ Ｓ１７．６４ 実測値：Ｃ６２．８０ Ｈ６．５４ Ｎ３．４７ Ｓ１７．７２
【００９１】実施例６ Ｎ−〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４−オキ
ソ−２−チアゾリジニリデン〕グリシン、（Ｚ）−グリ
シン（２．２５ｇ、０．０３モル）、カリウムｔ−ブト
キシド（２．８１ｇ、０．０２５モル）およびエタノー
ル（７００ml）の混合物を、室温で１５分間撹拌する。
５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−２−（メチルチ
オ）−４（５Ｈ）−チアゾロン（７．２７ｇ、０．０２
モル）をそれに加えそして混合物を２０時間撹拌しなが
ら還流する。混合物を、濾過しそして溶剤を減圧下で４
０℃で除去する。残留物を氷−水で処理し、１Ｎ水性塩
酸で酸性にし次にエーテルで抽出する。有機層を水で洗
浄し、乾燥し次に溶剤を除去して固体７．７５ｇを得
る。この粗製の固体をテトラヒドロフラン−エーテルか
ら再結晶して純粋なＮ−〔５−〔〔３，５−〔ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−４−オキソ−２−チアゾリジニリデ
ン〕グリシン、（Ｚ）−２．９５ｇ（３８％）を得る。
ｍ．ｐ．２６０℃（分解）。 Ｃ20Ｈ26Ｎ2 Ｏ4 Ｓ・０．２５Ｃ4 Ｈ8 Ｏに対する分析値： 計算値：Ｃ６１．７４ Ｈ６．９１ Ｎ６．８６ Ｓ７．８５ 実測値：Ｃ６１．８２ Ｈ７．０８ Ｎ６．５０ Ｓ７．５５
【００９２】実施例７ ２−〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４−オキ
ソ−２−チアゾリジニリデン〕ヒドラジン−カルボチア
ミド、（Ｚ）−エタノール（３００ml）中の５−
〔（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メチルチオ）−
４（５Ｈ）−チアゾロン（６．１３ｇ，０．０１６９モ
ル）およびチオセミカルバジド（１．５３ｇ，０．０１
６９モル）の混合物を７時間撹拌しながら還流する。室
温で一夜放置した後、生成物を濾過により分離し、エタ
ノールで洗浄して固体５．７８ｇを得る。それをＤＭＦ
−メタノールから再結晶して純粋な２−〔５−〔〔３，
５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ
フェニル〕メチレン〕−４−オキソ−２−チアゾリジニ
リデン〕ヒドラジンカルボチアミド、（Ｚ）−３．４ｇ
（４７％）を得る。ｍ．ｐ．２００〜２０２℃。 Ｃ19Ｈ26Ｎ4 Ｏ2 Ｓ2 ・Ｈ2 Ｏに対する分析値： 計算値：Ｃ５３．７５ Ｈ６．６５ Ｎ１３．２０ 実測値：Ｃ５３．７６ Ｈ６．４８ Ｎ１３．２４
【００９３】実施例８ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕２−〔ヒドロキシ
（１−メチルエチル）アミノ〕−４（５Ｈ）−チアゾロ
ン、（Ｚ）−Ｎ−イソプロピルヒドロキシルアミン塩酸
塩（５．５ｇ，０．０４９モル）、カリウムｔ−ブトキ
シド（４．８３ｇ，０．０４３モル）およびエタノール
（５００ml）の混合物を、室温で１５分間撹拌する。次
に、５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル）エチレン〕−２−（メチル
チオ）−４（５Ｈ）−チアゾロン（７．２７ｇ、０．０
２モル）を加えそして混合物を６時間撹拌しながら還流
する。減圧下で溶剤を除去した後、冷却した反応混合物
を、１Ｎ塩酸を含有する氷−水の混合物に添加しそして
エーテルで抽出する。有機層を水で洗浄し、乾燥し次に
溶剤を蒸発して残留物７．７ｇを得る。残留物を、溶離
剤としてはじめに塩化メチレンそしてそれから塩化メチ
レン−メタノール（９：１）を使用して、シリカゲル
（２０２ｇ）上でフラッシュクロマトグラフィー処理し
て純粋な生成物７．０ｇを得る。それを塩化メチレン−
酢酸エチル−エーテルから再結晶して純粋な５−
〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕メチレン〕−２−〔ヒドロキシ（１
−メチルエチル）アミノ〕−４（５Ｈ）−チアゾリジノ
ン、（Ｚ）−４．２ｇ（５４％）を得る。ｍ．ｐ．２０
８℃（分解）。 Ｃ21Ｈ30Ｎ2 Ｏ3 Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ６４．５８ Ｈ７．７４ Ｎ７．１７ 実測値：Ｃ６４．５２ Ｈ７．６７ Ｎ６．９２
【００９４】実施例９ 〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミドエタノー
ル（１ｌ）中のシアナミド（５．０４ｇ、０．１２モ
ル）およびカリウムｔ−ブトキシド（１２．２８ｇ、
０．１１モル）の溶液を、室温で１５分間撹拌する。次
に、５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル）メチレン〕−２−（メチル
チオ）−４（５Ｈ）−チアゾロン（３６．３６ｇ、０．
１モル）を溶液に加えそして混合物を２３時間撹拌しな
がら還流する。溶剤（〜６５０ml）の除去後、冷却した
反応混合物を、１Ｎ塩酸を含有する氷−水の混合物に注
加する。固体を濾過し、水で洗浄し次にエーテル−酢酸
エチルに溶解する。有機層を水で洗浄し、乾燥し次に溶
剤を除去して固体３５．７ｇを得る。この固体をメタノ
ールから再結晶して純粋な〔５−〔〔３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕−メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２
−チアゾリル〕シアナミド２５．１ｇ（７０％）を得
る。ｍ．ｐ．２４０〜２４２℃。 Ｃ19Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 Ｓ・０．２ＣＨ3 ＯＨに対する分析値： 計算値：Ｃ６３．３８ Ｈ６．５９ Ｎ１１．５５ Ｓ８．８１ 実測値：Ｃ６３．１８ Ｈ６．７０ Ｎ１１．５５ Ｓ８．７５
【００９５】実施例９Ｂ 〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミド、コリン
塩〔５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒ
ドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミド（１
２．７ｇ、０．０３５モル）の溶液に、重炭酸コリン
（１２．１ｇ、０．０３モル、４６．６％水性）を加え
る。混合物を、２時間還流する。溶剤の除去後、残留物
を酢酸エチルで処理し、次に冷却しそして次に沈殿を濾
過により分離し、酢酸エチルで洗浄して純粋な生成物１
５ｇを得る。ｍ．ｐ．１８９〜１９０℃。それをメタノ
ール−酢酸エチルから再結晶して白色の結晶性の分析的
に純粋な〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５
−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミ
ド、コリン塩１４．０２ｇ（８９．３％）を得る。ｍ．
ｐ．１８９〜１９０℃。 Ｃ19Ｈ23Ｎ3 Ｏ2 Ｓ・Ｃ5 Ｈ14ＮＯに対する分析値： 計算値：Ｃ６２．５８ Ｈ７．８８ Ｎ１２．１６ Ｓ６．９６ 実測値：Ｃ６２．５３ Ｈ７．８６ Ｎ１２．２１ Ｓ７．１４
【００９６】実施例１０ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−〔２−（ジメ
チルアミノ）エチル〕アミノ−４（５Ｈ）−チアゾロ
ン、（Ｚ）−５−〔（３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン（６．９９ｇ、０．０２
モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン（５．２
９ｇ、０．０６モル）およびエタノール（２５０ml）の
混合物を、７５時間撹拌しながら還流する。溶剤を、減
圧下で留去しそして残留物をトルエンから再結晶して固
体５．７ｇを得る。この固体を、エタノール−酢酸エチ
ル−トルエンから再結晶して純粋な５−〔〔２，６−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−２−〔〔２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕アミノ−４（５Ｈ）−チアゾロン、（Ｚ）−３．４
ｇ（４２％）を得る。ｍ．ｐ．２０９〜２１１℃。Ｃ22
Ｈ33Ｎ3 Ｏ2 Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ６５．４８ Ｈ８．２４ Ｎ１０．４１ 実測値：Ｃ６５．３８ Ｈ８．３４ Ｎ１０．１９ 実施例１〜１０の操作にしたがって、適当な相当する出
発物質を使用して次の実施例の化合物が製造される。
【００９７】
【表２】
【００９８】
【表３】
【００９９】
【表４】
【０１００】
【表５】
【０１０１】
【表６】
【０１０２】
【表７】
【０１０３】
【表８】
【０１０４】
【表９】
【０１０５】実施例２０ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４
−オキサゾリジノン３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒド
ロキシベソズアルデヒド１４．１ｇ（０．０６０モ
ル）、２−チオキソ−４−オキサゾリジノン７．０ｇ
（０．０６０モル）、酢酸ナトリウム１７．４ｇ（０．
２１モル）および酢酸７５mlの混合物を、窒素雰囲気下
で２０時撹拌および加熱還流する。冷却した反応混合物
を氷／水９００ｇに加えそして沈澱した生成物を濾過し
てそして水で洗浄する。さらに反応するのに適したオキ
サゾール生成物１６．２ｇ（収率８１％）が得られる。
【０１０６】上記粗組成物の試料を、溶離剤としてジク
ロロメタン中の２．５％酢酸エチル次いで２５％酢酸エ
チルを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィー処理
する。クロマトグラフィー処理生成物を、水性アセトニ
トリルから再結晶して精製されたオキサゾリジノン５−
〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４−オ
キサゾリジノンを得る。ｍ．ｐ．２４０℃（分解）。 Ｃ18Ｈ23ＮＯ3 Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ６４．８３ Ｈ６．９５ Ｎ４．２０ 実測値：Ｃ６５．００ Ｈ６．９５ Ｎ４．１７
【０１０７】実施例２０Ａ 上記化合物を製造する他の操作は、次の通りである。
【０１０８】トルエン８０ml中の３，５−ジ−第３ブチ
ル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド１８．８ｇ（０．
０８０モル）、２−チオキソ−４−オキサゾリジノン１
０．０ｇ（０．０８５モル）、酢酸２８mlおよびβ−ア
ラニン１．６ｇ（０．０１８モル）の混合物を、４時間
撹拌および加熱還流する（ジェーン−スタークトラップ
を使用）。沈澱した粗製生成物を、冷却した反応混合物
から濾過しそしてヘキサンで洗浄する。水性アセトニト
リルから再結晶して、前述したものと同一のオキサゾリ
ジノン生成物、すなわち、５−〔〔３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチ
レン〕−２−チオキソ−４−オキサゾリジノン１１．１
ｇ（４１％）を得る。
【０１０９】実施例２１ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メチルチ
オ）−４（５Ｈ）−オキサゾロンテトラヒドロフラン７
５ml中の５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チオ
キソ−４−オキサゾリジノン５．０ｇ（０．０１５モ
ル）の溶液を、氷中で冷却しそしてトリエチルアミン
２．４ml（１．７ｇ、０．０１７モル）で処理する。混
合物を氷冷しながら１時間撹拌し、それからヨードメタ
ン４．５ml（１０．３ｇ、０．０７２モル）で処理す
る。氷浴を除去しそして混合物をさらに２４時間撹拌す
る。反応混合物を濾過しそして濾過ケーキを新鮮なテト
ラヒドロフランで数回洗浄する。合した濾液を蒸発しそ
して残留物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、ジ
クロロメタン中の２．５〜５％酢酸エチルで溶離）して
純粋なチオエーテル５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕
−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−オキサゾロン４．
３ｇ（８３％）を得る。酢酸エチル：ヘキサンから再結
晶した試料は、１６４〜１６６℃の融点を有する。 Ｃ19Ｈ25ＮＯ3 Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ６５．６７ Ｈ７．２５ Ｎ４．０３ 実測値：Ｃ６５．７２ Ｈ７．２０ Ｎ３．８１
【０１１０】実施例２２ 〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕シアナミドエタノ
ール５０ml中のシアナミド０．３８ｇ（０．００９０モ
ル）の懸濁液を、氷中で冷却しそしてカリウムｔ−ブト
キシド０．９３ｇ（０．００８３モル）で少量づつで処
理する。１５分間撹拌した後、５−〔〔３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−オ
キサゾロン２．６ｇ（０．００７５モル）を加え次いで
エタノール２５mlを加える。混合物を３時間還流下で撹
拌し、冷却して生成物のカリウム塩を沈澱させる。この
塩を濾過し、エーテルで数回洗浄し、冷水１００mlに懸
濁しそして酢酸１．０mlで酸性にする。混合物を３０分
間撹拌しそして次に酢酸エチル（４×７５ml）で抽出す
る。合した有機層を食塩水（２×１５０ml）で洗浄し、
乾燥（無水の硫酸ナトリウム）し次に蒸発してニトリル
生成物、〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５
−ジヒドロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕シアナミ
ド１．０ｇ（３８％）を得る。ヘキサン：酢酸エチルか
ら再結晶した試料は、融点２２０℃（分解）を有する。 Ｃ19Ｈ23Ｎ3 Ｏ3 に対する分析値： 計算値：Ｃ６６．８４ Ｈ６．７９ Ｎ１２．３１ 実測値：Ｃ６６．８１ Ｈ６．８３ Ｎ１１．９２
【０１１１】実施例２３ 〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕シアナミドコリン
塩メタノール１０ml中の標記化合物のもとのシアナミド
０．９５ｇ（０．００２８モル）の溶液を、メタノール
５ml中の４６％水性重炭酸コリン１．０ｇ（０．００２
８モル）の溶液で処理する。混合物を蒸気浴上で数分処
理し、濾過し、冷却しそして濾液を蒸発する。残留物
を、３回、メタノールに再溶解しそして再蒸発する。最
終のガラス状残留物をヘキサン４０ml中で撹拌する。濾
過して、コリン塩〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジ
メチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕
−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕
シアナミドコリン塩０．６４ｇ（５３％）を得る。ｍ．
ｐ．８５℃（分解）。 Ｃ24Ｈ36Ｎ4 Ｏ4 ・０．５Ｈ2Ｏに対する分析値： 計算値：Ｃ６３．５５ Ｈ８．２２ Ｎ１２．３５ 実験値：Ｃ６３．９２ Ｈ８．３８ Ｎ１２．３１
【０１１２】実施例２４ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４
−イミダゾリジノン酢酸（２００ml）中の３，５−ジ−
第３ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３０．
０ｇ、１２８ミリモル）、２−チオヒダントイン（１
４．８ｇ、１２８ミリモル）および酢酸ナトリウム（３
６ｇ）の混合物を、窒素下で撹拌しそして加熱還流す
る。２４時間後に、混合物を冷却しそして水（２ｌ）中
で撹拌する。１時間後に、生成物を濾取し、水で３回洗
浄し、次に乾燥する。アセトニトリルから再結晶して、
５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チオキソ−４
−イミダゾリジノン（２４．６ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２
７８〜２７９℃（分解）。
【０１１３】実施例２５ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ
−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
ヨードメタン（０．５ml、８ミルモル）を、エタノール
（２５ml）中の５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２
−チオキソ−４−イミダゾリジノン（２．５ｇ、７．５
ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３
５ml、７．７ミリモル）の撹拌懸濁液に加えそして混合
物を不活性雰囲気下室温で撹拌する。５時間後に、得ら
れた溶液を水（１５０ml）に撹拌下で加える。１時間後
に、沈澱を濾取し、水で３回すすぎ次に乾燥して５−
〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキトフェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ−２
−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
（２．６ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２４８〜２４９℃。
【０１１４】実施例２６ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１−メチル−２−
チオキソ−４−イミダゾリジノン酢酸（１５０ml）中の
３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド（１９．０ｇ、８１ミリモル）、１−メチル−２−
チオキソ−４−イミダゾリジノン（１０．６ｇ、８１ミ
リモル）およびベータ−アラニン（４．７ｇ、５３ミリ
モル）の混合液を、不活性雰囲気下で撹拌しそして加熱
還流する。５時間後に、混合物を冷却しそして水（１．
５ｌ）に撹拌下で加える。１時間後に、生成物を濾取
し、水で３回洗浄し次に乾燥する。アセトニトリルから
再結晶して５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１−メ
チル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン（１７．５
ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２４２〜２４４℃。
【０１１５】実施例２７ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ
−１−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾー
ル−４−オンヨードメタン（１．２ml、１９ミリモル）
を、エタノール（５０ml）中の５−〔〔３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−１−メチル−２−チオキソ−４−イミ
ダゾリジノン（４．０ｇ）、１２ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（２．４ml、１４ミリモル）の
撹拌懸濁液に加えそして混合物を不活性雰囲気下室温で
撹拌する。１８時間後に、混合物を、水（３００ml）中
で１時間撹拌し次に生成物を濾取し、水で３回洗浄し次
に乾燥する。酢酸エチルから再結晶して純粋な結晶溶剤
０．２５当量を保持した５−〔〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレ
ン〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチルチ
オ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（３．０ｇ）を得
る。ｍ．ｐ．１７７〜１７９℃。
【０１１６】実施例２８ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル−シアナミドシアナミド（０．２ｇ、４．８ミリモ
ル）を、エタノール（２５ml）中の５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−
（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１．
５ｇ、３．９ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド
（０．５ｇ、４．３ミリモル）の溶液に加えそして混合
物を不活性雰囲気下で撹拌しそして加熱還流する。２．
５時間後に、混合物を冷却しそしてそれから水（２００
ml）に添加し、燐酸で酸性にしそして撹拌する。３０分
後に、生成物を濾取し、水で３回洗浄し、次に乾燥す
る。アセトニトリルから再結晶して５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−シアナミド
（０．７ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２５７〜２５９℃（分
解）。出発物値 １−メチル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノン
は、Ｋｅｎｙｏｎ〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９３
（１９７１）５５４２〕の操作により製造される。すべ
ての他の試薬は市販のものを使用する。
【０１１７】実施例２９ 〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕グアニジンエタノ
ール７５ml中のグアニジン塩酸塩２．０ｇ（０．０２１
モル）の溶液を、氷中で冷却しそしてカリウムｔ−ブト
キシド２．２ｇ（０．０２０モル）で少量づつ分けて処
理する。混合物を１５分間撹拌し、次いで急速濾過し
て、エタノール７５ml中の５−〔〔３，５−ビス（１，
１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチ
レン〕−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−オキサゾロ
ン４．６ｇ（０．０１３モル）の懸濁液に加える。この
新しい反応混合物を、３時間還流下で撹拌し、次いで冷
却しそして濾過する。濾液を５０％蒸発し、氷水５００
ｇに加える。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄しそして
酢酸エチル２００mlに溶解する。この溶液を食塩水（３
×２００ml）で洗浄し、乾燥（無水の硫酸ナトリウム）
し次に蒸発する。残留物を、溶離剤として酢酸エチル中
の１０％アセトニトリルを使用して、シリカゲル上でク
ロマトグラフィー処理する。精製した生成物、〔５−
〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒ
ドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−４
−オキソ−２−オキサゾリル〕グアニジンは、２．６ｇ
（収率５５％）である。水性アセトニトリルから再結晶
した試料は、融点２５８℃（分解）を有する。 Ｃ19Ｈ26Ｎ4 Ｏ3 に対する分析値： 計算値：Ｃ６３．６６ Ｈ７．３１ Ｎ１５．６３ 実測値：Ｃ６３．９３ Ｈ７．２５ Ｎ１５．５７
【０１１８】実施例３０ 〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒド
ロ−４−オキソ−２−オキサゾリル〕グアニジンメタン
スルホネート温かい２−プロパノール８０ml中の標記化
合物のもとのグアニジン誘導体１．８０ｇ（０．００５
０モル）の溶液を、２−プロパノール５０ml中のメタン
スルホン酸０．５０ｇ（０．００５２モル）の溶液で処
理する。形成した沈澱を少量の２−プロパノールおよび
熱水の添加により再溶解する。溶液を熱時濾過しそして
徐々に室温に冷却してメタンスルホネート塩０．７６ｇ
（収率３３％）を沈澱させる。ｍ．ｐ．２７８℃（分
解）。 Ｃ19Ｈ26Ｎ4 Ｏ3 ・ＣＨ4 Ｏ3 Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ５２．８４ Ｈ６．６５ Ｎ１２．３３ 実測値：Ｃ５２．７０ Ｈ６．７５ Ｎ１２．１９
【０１１９】実施例３１ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジチメルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル−グアニジングアニジン塩酸塩（１．７ｇ、１８ミ
リモル）を、エタノール（５０ml）中の５−〔〔３，５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル−
２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
（３．０ｇ、８ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシ
ド（１．５ｇ、１３ミリモル）の混合物に加えそして不
活性雰囲気下で撹拌しそして加熱還流する。２４時間後
に、混合物を冷却し、水（３００ml）に添加しそして撹
拌する。３０分後に、生成物を濾取し、水で３回すすぎ
次に乾燥する。エタノール／ＤＭＦから再結晶して純粋
な５−〔〔３．５ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル−グアニジン（０．６ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２８８
〜２９０℃（分解）。
【０１２０】中間体メチル（４−オキソ−２−チアゾリ
ジニリデン）アセート（Ｅ：Ｚ異性体の混合物）の製造
カリウムｔ−ブトキシド（１１２．２ｇ、１モル）およ
びエタノール（４００ml）の混合物を、−１０℃〜−６
℃に保持しそしてメチルチオグリコレート（１０６．１
ｇ、１モル）およびシアノ酢酸メチル（９９．０９ｇ、
１モル）の混合物を２０分間かけて加える。添加完了時
に、撹拌を〜−６℃で２０分間それから、室温で１．５
時間つづける。混合物をエーテル（〜１．５ｌ）でうす
めそして沈澱を濾取、エーテルで洗浄し次に空気乾燥す
る。次に、沈澱を氷水に溶解しそして注意深く４Ｎ塩酸
で酸性にする。生成物を濾過により分離し、水で洗浄し
次に乾燥して白色の固体１１９ｇを得る。それをテトラ
ヒドロフラソ−酢酸エチルから再結晶して分析的に純粋
な生成物８０．９５ｇ（４７％）を得る。ｍ．ｐ．１７
１〜１７２℃。 Ｃ6 Ｈ7 ＮＯ3 Ｏに対する分析値： 計算値：Ｃ４１．６１ Ｈ４．０７ Ｎ８．０９ 実測値：Ｃ４１．５６ Ｈ４．１１ Ｎ８．０５
【０１２１】実施例３２ メチル〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４−オキ
ソ−２−チアゾリジニリデン〕アセテート（５位におけ
る二重結合はＺであり、２位における二重結合は、Ｅ：
Ｚ異性体の混合物である）３，５−ジ−第３ブチル−４
−ヒドロキシベンズアルデヒド（２３．４ｇ、０．１モ
ル）、メチル〔〔４−オキソ−２−チアゾリジニリデ
ン）アセテート（１７．５２ｇ、０．１０１モル）、ピ
ペリジン（３ml）およびエタノール（１ｌ）の混合物を
撹拌しながら２１時間還流する。次に、反応混合物を冷
却しそして沈澱を濾過により分離して固体３１．４ｇを
得る。ｍ．ｐ．２５６〜２５８℃。このものをテトラヒ
ドキフラン−酢酸エチルから再結晶して分析的に純粋な
生成物であるメチル〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレ
ン〕−４−オキソ−２−チアゾリジニリデン〕アセテー
ト１９．４ｇ（５０％）を得る。ｍ．ｐ．２５７〜２５
９℃。 Ｃ21Ｈ27ＮＯ4 Ｓに対する分析値： 計算値：Ｃ６４．７５ Ｈ６．９９ Ｎ３．６０ Ｓ８．２３ 実測値：Ｃ６４．５９ Ｈ６．８９ Ｎ３．６５ Ｓ８．０３
【０１２２】実施例３３ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ
−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン
エタノール２５ml中のヨードメタン（０．５ml中、８ミ
リモル）、５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−チ
オキソ−４−イミダゾリジノン（２．５ｇ、７．５ミリ
モル）およびジイソプロピルエチルアミン（１．３５m
l、７．７ミリモル）の混合物を、Ｎ2 下室温で１８時
間撹拌し、それから水１５０mlに撹拌しながら加える。
沈澱を濾取し、水ですすぎそして乾燥して純粋な生成物
である５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５−
ジヒドロ−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−
４−オン（２．５ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２４８〜２４９
℃。
【０１２３】実施例３４ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５−ジヒドロ
−１−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾー
ル−４−オン溶解するために十分な量のテトラヒドロフ
ランを加えたエタノール２５ml中のヨードメタン（０．
７ml、１１ミリモル）、５−〔〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレ
ン〕−１−メチル−２−チオキソ−４−イミダゾリジノ
ン（２．５ｇ、７ミリモル）およびジイソプロピルエチ
ルアミン（１．５ml、８．５ミリモル）の混合物を、Ｎ
2 下室温で一夜撹拌し、次いで氷水２５０mlに撹拌しな
がら加える。沈澱を濾取し、水ですすぎ、乾燥し次いで
酢酸エチルから再結晶して結晶溶媒０．２５当量を保持
した生成物５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１，５
−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−
イミダゾール−４−オン（１．６ｇ）を得る。ｍ．ｐ．
１７７〜１７８℃。
【０１２４】実施例３５ ５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ
−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−
イル〕シアナミド５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメ
チルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−
１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチルチオ）−
４Ｈ−イミダゾール−４−オン（１．５ｇ、３．９ミリ
モル）、カリウムｔ−ブトキシド（０．５ｇ、４．３ミ
リモル）およびエタノール２５mlの溶液を、シアナミド
（０．２ｇ、４．８ミリモル）で処理しそして２．５時
間加熱還流する。混合物を、水２００mlに撹拌しながら
加え、燐酸で酸性にしそして沈澱を濾取し、水ですす
ぎ、乾燥し次にアセトニトリルから再結晶して純粋な生
成物５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４，５−ジヒ
ドロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−
２−イル〕シアナミド（０．７ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２
５７〜２５９℃（分解）。
【０１２５】実施例３６ Ｎ−〔５−〔〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４．５ジ
ヒドロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール
−２−イル〕グアニジン５−〔〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレ
ン〕−１，５−ジヒドロ−１−メチル−２−（メチルチ
オ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン（３．０ｇ、８ミ
リモル）、グアニジン塩酸塩（１．７ｇ、１８ミリモ
ル）およびエタノール５０mlの混合物を、カリウムｔ−
ブトキシド（１．５ｇ、１３ミリモル）で処理しそして
２０時間加熱還流し、次に水４００mlに撹拌しながら加
える。沈澱を濾取し、水ですすぎ、乾燥し次にアセトン
から再結晶して生成物（１．４ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２
８６〜２８７℃（分解）。試料をＤＭＦ／ＥｔＯＨから
再結晶して、分析的に純粋なＮ−〔５−〔〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕メチレン〕−４，５−ジヒドロ−１−メチル−４−
オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル〕グアニジンを
得る。ｍ．ｐ．２８８〜２９０℃（分解）。
【０１２６】実施例３７ ５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２，４−チ
アゾリジソジオントルエン１２ml中の３，５−ビス
（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシ−アセト
フェノン（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８１、５２９３）
（４．０ｇ、１６ミリモル）、２，４−チアゾリジンジ
オン（３．０ｇ、２６ミリモル）および酢酸アンモニウ
ム（１．９ｇ、２５ミリモル）の混合物を、Ｎ2 下で撹
拌しそして４８時間加熱還流し、次いで回転蒸発器によ
り溶剤を除去する。残留物をメタノール２０ml中で簡単
に沸騰させ、冷却し次に沈澱を濾去し、メタノールです
すぎそして乾燥して５−〔１−〔３，５−ビス（１，１
−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチレ
ン〕−２，４−チアゾリジンジオンの純粋な生成物
（３．７ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２５３〜２５４℃。
【０１２７】実施例３８ ５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノンＮ2 下のトルエン１１０ml中の
３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
キシアセトフェノン（２０．２ｇ、８１ミリモル）、ロ
ダニン（１１．８ｇ、８６ミリモル）および酢酸アンモ
ニウム（６．６ｇ、８６ミリモル）の混合物を、ジェー
ン−スタークトラップを使用して３日間加熱還流する。
さらに酢酸アンモニウム（３．０ｇ、３７ミリモル）を
加えそして加熱を全体で９６時間つづける。混合物を氷
浴中で冷却しそして沈澱した生成物を濾去し、トルエン
それからエタノールですすぎそして乾燥して金褐色の結
晶（２２．２ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２４４〜２４６℃。
試料をアセトニトリルから再結晶して分析的に純粋な５
−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２−チオキソ
−４−チアゾリジノンを得る。融点は変化なし。
【０１２８】実施例３９ ５−〔１−〔３．５ビス（１，１−ジメチルエチル）−
４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２−（メチル
チオ）−４（５Ｈ）−チアゾロンエタノール２０ml中の
５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン（１．６ｇ、４ミリモル）、ヨ
ードメタン（０．４５ml、７ミリモル）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（１．１ml、６ミリモル）の混合物
を、Ｎ2 下室温で１６時間撹拌し、それから水２００ml
に撹拌しながら加える。沈澱を濾取し、水ですすぎそし
て乾燥して生成物５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−
ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデ
ン〕−２−（メチルチオ）−４（５Ｈ）−チアゾロン
（１．４ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２０６〜２０９℃。試料
をアセトニトリルから再結晶して分析的に純粋な生成物
を得る。ｍ．ｐ．２２４〜２２６℃。
【０１２９】実施例４０ 〔５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−４，５
−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミド
カリウムｔ−ブトキシド（０．９ｇ、８ミリモル）を、
Ｎ2 下でエタノール３０ml中の５−〔１−〔３，５−ビ
ス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
ル〕エチリデン〕−２−（メチルチオ）−チアゾロン
（２．５ｇ、７ミリモル）の撹拌懸濁液に加え、次いで
シアナミド（０．４ｇ、１０ミリモル）を加えそして混
合物を加熱還流する。２時間後に、混合物を冷却し、水
２００mlに撹拌しながら加えそしてＨ3 ＰＯ4 で酸性に
する。沈澱を濾取し、水ですすぎ、次に乾燥して生成物
（２．３ｇ）を得る。試料をアセトニトリルから再結晶
して〔５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−４，
５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミ
ドの分析的に純粋な物質を得る。ｍ．ｐ．２２９〜２３
０℃。
【０１３０】実施例４１ Ｎ−〔５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−４，
５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕グアニジ
ンカリウムｔ−ブトキシド（１．２ｇ、１０ミリモル）
を、Ｎ2 下でエタノール３０ml中の５−〔１−〔３，５
−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフ
ェニル〕エチリデン〕−２−（メチルチオ）−チアゾロ
ン（２．５ｇ、７ミリモル）の撹拌懸濁液に加え次いで
グアニジン塩酸塩（１．４ｇ、１５ミリモル）を加え次
に混合物を加熱還流する。２時間後に、混合物を冷却
し、水２００ml中に撹拌しながら加えそして沈澱を濾取
し、水ですすぎ次に乾燥して生成物（２．５ｇ）を得
る。試料をエタノール／アセトニトリルから再結晶して
Ｎ−〔５−〔１−〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエ
チル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−４，
５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕グアニジ
ンの分析的に純粋な生成物を得る。ｍ．ｐ．２７７℃
（分解）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 263/40 Ｃ０７Ｄ 263/40 263/46 263/46 263/48 263/48 277/54 277/54 (72)発明者 デイビッド・トマス・コナー アメリカ合衆国ミシガン州（48105）ア ンアーバー．アンティータム2452 (72)発明者 ジャガディッシュ・チャンドラ・サーカ ー アメリカ合衆国ミシガン州（48105）ア ンアーバー．チャータープレイス3615 (72)発明者 ロデリック・ジョゼフ・ソレンソン アメリカ合衆国ミシガン州（48105）ア ンアーバー．ブライアークリフ2820 (72)発明者 ポール・チャールズ・アナングスト アメリカ合衆国ミシガン州（48105）ア ンアーバー．ミドルトンドライブ3659 (56)参考文献 特開 平２−62864（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 の化合物およびその薬学的に許容し得る塩基または酸付
    加塩。上記式において、 Ｍｅは、メチルであり、 Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨまたはＮ−低級アルキルであり、 Ｒ8は、水素またはメチルであり、 Ｙは、ＳＣＨ3、ＳＯＣＨ3、ＳＯ2ＣＨ3、ＮＲ1Ｒ2、Ｎ
    ＨＣＮ、ＮＨＣ(＝Ｚ)ＮＨＲ3、ＮＨＮＨＣ(＝Ｓ)Ｎ
    Ｈ2、ＮＨＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ2、Ｎ(ＯＲ6)Ｒ4、 ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｒ4、(ＣＨ2)mＣＯ2Ｒ4、Ｎ(ＯＨ)Ｃ
    ＯＲ5、ＮＲ4Ｗ、Ｓ(ＣＨ2)nＣＯ2Ｒ6またはＮＲ7ＣＯ
    Ｒ6であり、 ｎは１、２または３であり、 ｍは１〜５であり、 Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、低級アルキル、アリー
    ルアルキルまたは(ＣＨ2)nＮＲ6Ｒ7であり、 Ｒ3は、Ｈ、低級アルキルまたはアリールであり、 Ｒ4は、Ｈまたは低級アルキルであり、 Ｒ5は、低級アルキル、アリールまたはＣＦ3であり、 Ｒ6は、Ｈまたは低級アルキルであり、 Ｒ7は、低級アルキルであり、 Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＣＮであり、そしてＷは、ＣＯ
    2Ｒ7（式中、Ｒ7は上述した通りである）、(ＣＨ2)mＣ
    Ｏ2Ｈ、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯＯＨ、(ＣＨ2)mＯＨまたはＣ
    (ＣＨ2ＯＨ)3である。但し、ＸがＯであり、Ｒ8が水素
    であり、ＹがＳＣＨ3である場合を除く。
  2. 【請求項２】 ＸがＳである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＸがＯである請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＸがＮＨである請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＸがＮ(ＣＨ2)0-5−ＣＨ3である請求項
    １記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ＹがＳＣＨ3である請求項１記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 ＹがＳＯＣＨ3である請求項１記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】 ＹがＮ(ＯＲ6)Ｒ4である請求項１記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 化合物が、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−イミ
    ノ−４−チアゾリジノン、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−イミ
    ノ−４−チアゾリジノンメタンスルホネート、 ５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
    ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−アミノ−４（５
    Ｈ）−チアゾロン、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−イミ
    ノ−４−チアゾリジノンマレイン酸塩、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−イミ
    ノ−４−チアゾリジノン塩酸塩、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−イミ
    ノ−４−チアゾリジノン−４−メチルベンゼンスルホネ
    ート塩、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−イミ
    ノ−４−チアゾリジノン−２−ヒドロキシエタンスルホ
    ネート塩、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（ヒ
    ドロキシメチルアミノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メトキ
    シメチルアミノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メトキ
    シメチルアミノ）−４（５Ｈ）−チアゾロンモノ塩酸
    塩、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２,４−
    チアゾリジンジオン２−オキシム、 ４−〔〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４,５−
    ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕アミノ〕ブタ
    ン酸、 ５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
    ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−〔（（ジメチル
    アミノ）（イミノ）メチル）アミノ〕−４（５Ｈ）−チ
    アゾロン、 ５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
    ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−〔（２−ヒドロ
    キシエチル）イミノ〕−４−チアゾリジノン、 ５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
    ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−〔〔２−ヒドロ
    キシ−１,１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル〕アミ
    ノ〕−４（５Ｈ）−チアゾロン、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２,４−
    チアゾリジンジオン２−オキシム，イオン（１−），２
    −ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタナミニウム、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メ
    チルチオ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、 （Ｚ）−Ｎ−〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４−
    オキソ−２−チアゾリジニリデン〕グリシン、 （Ｚ）−２−〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４−
    オキソ−２−チアゾリジニリデン〕−ヒドラジンカルボ
    チアミド、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−〔ヒ
    ドロキシ（１−メチルエチル）アミノ〕−４（５Ｈ）−
    チアゾロン、 〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４
    −ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４,５−ジヒドロ
    −４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミド、 〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４
    −ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４,５−ジヒドロ
    −４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミド， ２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエチルエタナミ
    ニウム、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−
    〔〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミノ〕−４（５
    Ｈ）−チアゾロン、 （Ｚ）−〔〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエ
    チル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４,５
    −ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕チオ〕酢
    酸、 （Ｅ）−Ｎ−〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４−
    オキソ−２−チアゾリジニリデン〕−ＤＬ−アラニン、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（シ
    クロヘキシルヒドロキシアミノ）−４（５Ｈ）−チアゾ
    ロン、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−
    〔（１−メチルエチル）チオ〕−４（５Ｈ）−チアゾロ
    ン、 （Ｚ）−Ｎ−〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４,
    ５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕グアニジ
    ン、 （Ｚ）−Ｎ−〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４,
    ５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕グアニジ
    ンモノ塩酸塩、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチリデン〕−α−シ
    アノ−４,５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾール
    アセトアミド、 ５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
    ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メトキシアミ
    ノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、 ５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
    ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メチルアミ
    ノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、 ５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
    ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（メチルアミ
    ノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン塩酸塩、 ５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
    ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（ジメチルアミ
    ノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、 ５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
    ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−２−（ジメチルアミ
    ノ）−４（５Ｈ）−チアゾロン塩酸塩、 〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４
    −ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４−オキソ−２−
    チアゾリジニリデン〕酢酸エチルエステル、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１,５−
    ジヒドロ−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−
    ４−オン、 （Ｚ）−５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１,５−
    ジヒドロ−１−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イ
    ミダゾール−４−オン、 〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４
    −ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４,５−ジヒドロ
    −４−オキソ−２−オキサゾリル〕シアナミド、 〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４
    −ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４,５−ジヒドロ
    −４−オキソ−２−オキサゾリル〕シアナミドコリン
    塩、 ５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
    ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４,５−ジヒドロ−
    １−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
    ル−シアナミド、 〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４
    −ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４,５−ジヒドロ
    −４−オキソ−２−オキサゾリル〕グアニジン、 〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４
    −ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４,５−ジヒドロ
    −４−オキソ−２−オキサゾリル〕グアニジンメタンス
    ルホネート、 ５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
    ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４,５−ジヒドロ−
    １−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
    ル−グアニジン、 メチル〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチ
    ル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４−オキ
    ソ−２−チアゾリジニリデン〕アセテート、 ５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
    ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１,５−ジヒドロ−
    ２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール−４−オン、 ５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
    ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−１,５−ジヒドロ−
    １−メチル−２−（メチルチオ）−４Ｈ−イミダゾール
    −４−オン、 ５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−４−
    ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４,５−ジヒドロ−
    １−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
    ル〕シアナミド、 Ｎ−〔５−〔〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル〕メチレン〕−４,５−ジヒ
    ドロ−１−メチル−４−オキソ−１Ｈ−イミダゾール−
    ２−イル〕グアニジン、 ５−〔１−〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−
    ４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２−（メチル
    チオ）−４（５Ｈ）−チアゾロン、 〔５−〔１−〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）
    −４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−４,５−ジ
    ヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕シアナミド、ま
    たはＮ−〔５−〔１−〔３,５−ビス（１,１−ジメチル
    エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−
    ４,５−ジヒドロ−４−オキソ−２−チアゾリル〕グア
    ニジンである請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１記載の化合物の５−リポキシ
    ゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたはこれら両者の阻
    害量および薬学的に許容し得る担体からなる抗炎症剤。
  11. 【請求項１１】 式II 【化２】 （式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＨまたはＮ−低級アルキルで
    あり、そしてＹ′は、ＯＨまたはＳＨである）の化合物
    またはその薬学的に許容し得る塩基または酸付加塩。
  12. 【請求項１２】 化合物が５−〔１−〔３,５−ビス
    （１,１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニ
    ル〕エチリデン〕−２,４−チアゾリジンジオンまたは
    ５−〔１−〔３,５−ビス（１,１−ジメチルエチル）−
    ４−ヒドロキシフェニル〕エチリデン〕−２−チオキソ
    −４−チアゾールジノンである請求項１１記載の化合
    物。
  13. 【請求項１３】 請求項１１記載の化合物の５−リポキ
    シゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼまたはこれら両者の
    阻害量および薬学的に許容し得る担体からなる抗炎症
    剤。
JP3086109A 1990-03-27 1991-03-26 抗炎症剤としての２−置換チアゾリジノン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘導体 Expired - Fee Related JP3028628B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US640711 1984-08-14
US49993790A 1990-03-27 1990-03-27
US499937 1990-03-27
US07/640,711 US5143928A (en) 1990-03-27 1991-01-18 3,5-di-tertiarybutyl-4-hydroxyphenylmethylene derivatives of 2-substituted thiazolidinones, oxazolidinones, and imidazolidinones as antiinflammatory agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04221371A JPH04221371A (ja) 1992-08-11
JP3028628B2 true JP3028628B2 (ja) 2000-04-04

Family

ID=27053353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP3086109A Expired - Fee Related JP3028628B2 (ja) 1990-03-27 1991-03-26 抗炎症剤としての２−置換チアゾリジノン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘導体

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5143928A (ja)
EP (1) EP0449216B1 (ja)
JP (1) JP3028628B2 (ja)
KR (1) KR0156533B1 (ja)
CN (1) CN1055180A (ja)
AT (1) ATE133945T1 (ja)
AU (1) AU640468B2 (ja)
CA (1) CA2039056C (ja)
DE (1) DE69116909T2 (ja)
DK (1) DK0449216T3 (ja)
ES (1) ES2082875T3 (ja)
FI (1) FI103508B (ja)
GR (1) GR3019272T3 (ja)
HK (1) HK1005186A1 (ja)
HU (1) HU911001D0 (ja)
IE (1) IE911006A1 (ja)
IL (1) IL97403A0 (ja)
NO (1) NO302294B1 (ja)
NZ (1) NZ237565A (ja)
PT (1) PT97169B (ja)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270319A (en) * 1991-09-09 1993-12-14 Warner-Lambert Company 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
EP0915090A1 (en) * 1992-09-10 1999-05-12 Eli Lilly And Company Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease
EP0620816A1 (en) * 1992-10-06 1994-10-26 Novartis AG Novel thiosemicarbazonethiones
US6251928B1 (en) 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
JP3871354B2 (ja) * 1994-07-29 2007-01-24 株式会社フジモト・コーポレーション 新規な２−（ｎ−シアノイミノ）チアゾリジン−４−オン誘導体
TW424087B (en) * 1995-04-06 2001-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
CN1145481C (zh) * 1996-07-11 2004-04-14 沃尼尔·朗伯公司 噻唑烷酮在制备用于治疗和预防神经变性疾病药物的用途
US6218437B1 (en) 1996-09-30 2001-04-17 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
WO1998039967A1 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 The General Hospital Corporation A method for treating or preventing alzheimer's disease
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
MY122454A (en) * 1998-06-05 2006-04-29 Upjohn Co Use of oxazolidinones for the preparation of a medicament for transdermal delivery
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
US6730700B2 (en) * 1998-12-02 2004-05-04 Renovis, Inc. 3,4,5,-trisubstituted aryl nitrone compounds and pharmaceutical compositions containing the same
UA66401C2 (en) 1998-12-02 2004-05-17 Sentor Pharmaceuticals Inc 3,4,5-trisubstituted aryl nitrone compounds and pharmaceutical composition containing the same
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
US6444685B1 (en) 2000-07-17 2002-09-03 Wyeth N-(4-sulfonylaryl)Cyclylamine 2-hydroxyethylamines as beta-3 adrenergic receptor agonists
US6525202B2 (en) 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
US7041650B2 (en) * 2001-07-09 2006-05-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivative salts
CA2450073C (en) 2001-07-25 2017-08-29 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
MXPA02010430A (es) * 2001-11-27 2003-06-02 Warner Lambert Co Inhibidores aminotransferasa dependientes de aminoacidos de cadena ramificada y su uso en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas.
DK1567112T3 (da) * 2002-11-22 2009-02-09 Smithkline Beecham Corp Thiazolidin-4-oner til at hæmme hYAK3-proteiner
WO2004064781A2 (en) * 2003-01-14 2004-08-05 Adam Heller Anti-inflammatory substituted phenols and elastomeric compositions for oral delivery of drugs
JP4570857B2 (ja) * 2003-03-31 2010-10-27 富士フイルム株式会社 感光性組成物及び平版印刷版原版
PT1889198E (pt) 2005-04-28 2015-03-06 Proteus Digital Health Inc Sistema fármaco-informático
CN100384828C (zh) * 2005-05-08 2008-04-30 山东大学 (z)-5-[[(3,5-二叔丁基)-4-羟基苯基]亚甲基]-2-亚氨基-4-噻唑啉酮甲磺酸盐的制备方法
TW200716580A (en) * 2005-06-08 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp (5Z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5H)-one
US8795627B2 (en) 2007-03-21 2014-08-05 Raptor Pharmaceuticals Inc. Treatment of liver disorders by administration of RAP conjugates
US20100286041A1 (en) * 2007-03-22 2010-11-11 Smithkline Beecham Corporation (5z)-5-(6-quinoxalinylmethylidene)-2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]-1,3-thiazol-4(5h)-one
FR2919608B1 (fr) * 2007-08-01 2012-10-05 Univ Rennes Derives d'imidazolones,procede de preparation et applications biologiques
WO2010095940A2 (en) 2009-02-20 2010-08-26 To-Bbb Holding B.V. Glutathione-based drug delivery system
US11033523B2 (en) 2009-04-29 2021-06-15 Amarin Pharmaceuticals Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising EPA and a cardiovascular agent and methods of using the same
NZ596876A (en) 2009-05-06 2014-01-31 Lab Skin Care Inc Dermal delivery compositions comprising active agent-calcium phosphate particle complexes and methods of using the same
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN102000487B (zh) * 2010-10-19 2012-09-05 上海海事大学 一种捕捉二氧化碳的方法
CN103044352B (zh) * 2011-10-13 2015-04-29 南京大学 一类噻唑啉酮衍生物及其制法
JP6453224B2 (ja) 2012-11-05 2019-01-16 コミッサリア ア レネルジ アトミック エ オー エネルジス アルテルナティヴスＣｏｍｍｉｓｓａｒｉａｔ Ａ Ｌ‘Ｅｎｅｒｇｉｅ Ａｔｏｍｉｑｕｅ Ｅｔ Ａｕｘ Ｅｎｅｒｇｉｅｓ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｓ インビボで血液がんの幹細胞を排除するため、および血液がんの再発を防ぐための、チロシンキナーゼ阻害剤のような抗がん剤と、好ましくはチアゾリジンジオンであるｓｔａｔ５アンタゴニストとの組み合わせ

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1601310A (en) * 1978-05-23 1981-10-28 Lilly Industries Ltd Aryl hydantoins
DE3013626C2 (de) * 1980-04-09 1985-06-27 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 5-Arylidenhydantoinen (A)
DE3013647C2 (de) * 1980-04-09 1985-07-11 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 5-Arylidenhydantoinen (B)
DE3023349A1 (de) * 1980-06-21 1982-01-14 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von 5-arylidenhydantoinen (c)
US4582903A (en) * 1984-08-17 1986-04-15 Stauffer Chemical Company Synthesis of unsaturated hydantoins with an inexpensive catalyst
US4650876A (en) * 1984-08-17 1987-03-17 Stauffer Chemical Company Hydrogenation of substituted, unsaturated hydantoins to substituted, saturated hydantoins
JPH066571B2 (ja) * 1985-05-09 1994-01-26 エーザイ株式会社 ２−ピロリドン誘導体
JPS6229579A (ja) * 1985-07-29 1987-02-07 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ４−チアゾリノン誘導体
JPS6229570A (ja) * 1985-07-29 1987-02-07 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３，５−ジイソプロピルベンジリデン複素環式化合物
PT83152B (pt) * 1985-08-09 1989-03-30 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de compostos di-t-butilfenoicos
JP2539504B2 (ja) * 1987-03-11 1996-10-02 鐘淵化学工業株式会社 ヒドロキシスチレン誘導体
IE940525L (en) * 1988-05-25 1989-11-25 Warner Lambert Co Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of¹thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful¹as antiallergy agents and antiinflammatory agents
US5208250A (en) * 1988-05-25 1993-05-04 Warner-Lambert Company Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
DK0391644T3 (da) * 1989-04-07 1996-07-15 Lilly Co Eli Arylsubstituerede rhodaninderivater
IL108962A (en) * 1989-12-21 1996-12-05 Lilly Co Eli Use of hydrocarbon-containing sulfur-containing heterocyclic histories, process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US6127184A (en) * 1998-03-07 2000-10-03 Robert A. Levine Calibration of a whole blood sample analyzer

Also Published As

Publication number Publication date
ES2082875T3 (es) 1996-04-01
FI103508B1 (fi) 1999-07-15
KR0156533B1 (ko) 1998-11-16
AU7372191A (en) 1991-10-03
JPH04221371A (ja) 1992-08-11
CA2039056C (en) 2001-09-18
EP0449216A1 (en) 1991-10-02
NO911231L (no) 1991-09-30
US5290800A (en) 1994-03-01
HU911001D0 (en) 1991-10-28
DE69116909T2 (de) 1996-06-13
AU640468B2 (en) 1993-08-26
HK1005186A1 (en) 1998-12-24
GR3019272T3 (en) 1996-06-30
CA2039056A1 (en) 1991-09-28
PT97169B (pt) 1998-07-31
PT97169A (pt) 1991-12-31
FI911443A0 (fi) 1991-03-25
FI911443A (fi) 1991-09-28
US5494927A (en) 1996-02-27
IL97403A0 (en) 1992-06-21
CN1055180A (zh) 1991-10-09
US5143928A (en) 1992-09-01
NO911231D0 (no) 1991-03-26
NZ237565A (en) 1993-02-25
KR910016724A (ko) 1991-11-05
DE69116909D1 (de) 1996-03-21
EP0449216B1 (en) 1996-02-07
NO302294B1 (no) 1998-02-16
FI103508B (fi) 1999-07-15
DK0449216T3 (da) 1996-07-01
ATE133945T1 (de) 1996-02-15
IE911006A1 (en) 1991-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3028628B2 (ja) 抗炎症剤としての２−置換チアゾリジノン、オキサゾリジノンおよびイミダゾリジノンの３，５−ジ−第３ブチル−４−ヒドロキシフェニルメチレン誘導体
EP0343643B1 (en) Arylmethylenyl derivatives of thiazolidnones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflamatory agents
US5208250A (en) Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones, imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and anti-inflammatory agents
US5306822A (en) Arylmethylenyl derivatives of oxazolidinone
US5143929A (en) 2-substituted thiazolidinone, oxazolidinone, and imidazolidinone derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
US5124347A (en) 3-5-ditertiarybutylphenyl-4-hydroxymethylidene derivatives of 1,3-dihydro-2H-indole-2-ones as antiinflammatory agents
US5376670A (en) 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,3,4-thiadiazoles, and oxadiazoles and 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,2,4-thiadazoles, oxadiazoles and triazoles as antiinflammatory agents
JP2821208B2 (ja) ３，５‐ジ‐ｔ‐ブチル‐４‐ヒドロキシフエニル‐１，３，４‐チアジアゾール及びオキサジアゾール並びに３，５‐ジ‐ｔ‐ブチル‐４‐ヒドロキシフエニル‐１，２，４‐チアジアゾール，オキサジアゾール及びトリアゾール
US4962119A (en) Triazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
US5102897A (en) 3,5-ditertiarybutyl-4-hydroxyphenyl, 1,3,4-thiadiazoles and oxadiazoles linked by carbon, oxygen, and sulfur residues
US5114958A (en) 1,2,4-oxadiazole and 1,2,4-thiadiazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
US5086064A (en) 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl thiazolyl, oxazolyl, and imidazolyl methanones and related compounds as antiinflammatory agents
US5066668A (en) Triazole derivatives of fenamates as antiinflammatory agents
JP3086692B2 (ja) 抗炎症剤としてのフエナメート１，３，４‐チアジアゾール類および１，３，４‐オキサジアゾール類
US5155122A (en) 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxyphenyl-1,3,4-thiadiazoles, and oxadiazoles and 3,5-di-tertiary-butyl-4-hydroxy-phenyl-1,2,4-thiadazoles, oxadiazoles and triazoles as antiinflammatory agents
AU672619B2 (en) 2-heterocyclic-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
WO1993005039A1 (en) 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
US5220025A (en) 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5143927A (en) 3-(thiazolidone, oxazolidinone, imidazolidinone)-indoles as antiinflammatory agents
US5196431A (en) 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5250552A (en) 3-[thiazolidinone, oxazolidinone, imidazolidinone]-indoles as antiinflammatory agents
PH27092A (en) Known and selected novel arylmethylenyl derivatives of thiazolidinones imidazolidinones and oxazolidinones useful as antiallergy agents and antiinflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees