JPS62142168A - チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の技術分野］ 本発明は、ロイコトリエン拮抗作用を有する新規なチア
ゾール誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエン
拮抗剤に関する。 ［従来技術］ アレルギー性疾患を予防又は治療するには、アナフィラ
キシ−の媒介物の遊離を抑制する方法と、遊離した媒介
物に対して拮抗剤を作用させる方法がある。ジソディウ
ム・ブロモグリケート［ザ台メルク・インデックス（Ｔ
ｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）第９版２５８５（１９
７８）］や、トラニラスト　［日薬理誌、　７４．８９
９（１９７８）］は前者に属する代表的薬剤であり、後
者に属するものとしては、アレルギー反応の媒介物の　
１つであるヒスタミンに拮抗する薬剤、例えば、ジフェ
ンヒドラミン、クロルフェニラミン、アステミゾール、
ターフェナジン、フレマスチン等が周知である。しかし
、気管支喘息患者の肺から、抗ヒスタミン剤では拮抗さ
れない物質、即ちＳＲＳ（Ｓｌｏｗ　Ｒｅａｃｔｉｎｇ
　５ｕｂｓｔａｎｃｅ）がａＳされていることが示唆さ
れ　［プロゲル・アレルギー　（Ｐｒｏｇｒ、　Ａｌｌ
ｅｒｇｙ）、　８．５３９（１９８２）］、゛最近では
、このＳＲ３［ロイコトリエン（：４（ＬＴＣ：４）、
ロイコトリエン［１４（ＬＴＤ４）及びロイコトリエン
Ｅ４（ＬＴＥ４）を総称してＳＲ３と呼ばれている（ブ
ロク・ナショナル・アカデ・サイ・ニーニスｘ　−（Ｐ
ｒｏｃ、　Ｎａｔｌ。 Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　Ｕ、Ｓ、Ａ、）、　７８．　４
２７５（１９７９）及びＵ。 ２０１４（１９８０）；　ネイチャー　　（Ｎａｔｕｒ
ｅ）、　２８５．１０４（＋９８０））］がヒト喘息発
作に関与する重要な因子と考えられている　（ブロク・
ナショナル・アカデ・サイａ　ニー　ｚ　スｚ　−（Ｐ
ｒｏｃ、　Ｎａ１１．　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ。 Ｕ、Ｓ、Ａ、）　、　８０．１７１２（１９８３）］　
。 ロイコトリエン拮抗剤は特許又は文献上いくつか知られ
ている０例えば、 次式： で示されるＦＰＬ−５５７１２［エイジェンッ・アンド
・アクシ！ンズ　（ＡｇｅｎｔＳａｎｄ　Ａｃｔｉｏｎ
ｓ）、　払１３３（１９７９）］、 で示されるＫＣ−４０４［ジャパ・ジェイ・ファーマ（
Ｊａｐ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、）、　３３．２６７（１
９８３）］、で示されるＫＺ−１１１［ケミカル・アブ
ストラクト（ＣｈｅＬＡｂｓｔ、）、登録番号７２６３
７−３０−０１及び次式： ［式中、Ｒ１は、水素原子、炭素数　１〜４のアルキル
基又は 次式：　−Ｉｌｌ：Ｈ２ＣＨ２Ｎ （式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ炭素数　１〜３のア
ルキルを表わす、） で示される基を表わし；Ｒ２は、炭素数８〜１５のアル
キル基又は炭素数６〜１２のシクロアルキル基を表わし
；Ｒ５及びＲ６は、水素原子又はメチル基を表わす、ｌ で示される化合物（米国特許第４．２９Ｅｌ、１２９号
明細書）等が公知であるが、いずれも臨床的に適用され
るには至っていない。 一方、チアゾール誘導体のうち、チアゾールの２位とフ
ェニル基が２〜４個の原子を介して結合している化合物
としては、 で示される化合物（特開昭４８−２２４８０号公報）、
で示される化合物　［ファルマコ・ニド・サイ（Ｆａｒ
ｍａｃｏ、　Ｅｄ、　Ｓｃｉ、）、２１．７４０（１９
８Ｂ）］。 次式： で示される化合物（西独特許第３１４８２９１号明細書
）及び で示される化合物　（特開昭５９−１６８７１号公報）
：４敗多く知られているが、いずれにおいても、ロイコ
トリエン拮抗作用については、全く触れられていない。 木発明者等は、ロイコトリエンに対して拮抗作用を有し
、ロイコトリエンに起因する各種疾患の治療薬として有
効な化合物を探索した結果、新規なチアゾール誘導体が
優れたロイコトリエン拮抗作用を有することを見い出し
、本発明を完成するに至った。 ［発明の構＃、］ 本発明のチアゾール誘導体は、 次式（Ｉ）： （式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素原子、
炭素数１〜８のアルキル基、低級アルコキジカルボニル
基又は置換若しくは非置換のフェニル基を表わすか、あ
るいは、共同して、縮合シクロヘキサン環に相当したテ
トラメチレン基又は縮合ベンゼン環に相当した、非置換
の、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級ア
ルコキシカルボニル基若しくは炭素数１〜３のアルキル
基で置換されたブタジェニレン基を表わし；Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ５及びＲＢは、互いに独立して、水素原子、水酸基
、低級アルコキシ基、炭素数　１〜３のアルキル基又は
ハロゲン原子を表わし；Ａは、鎖員２〜４の連結基を表
わし：Ｂは、鎖員２〜５の連結基を表わし；Ｑは、カル
ボキシル基、低級アルコキシ基、水酸基、炭素数２〜６
のアルコキシカルボニル基又は５−テトラゾリル基を表
わす、） で示される化合物である。 前記式（Ｉ　’）において、炭素数１〜３のアルキル基
としては、メチル基、エチル基、プロピル基及びイソプ
ロピル基が挙げられる。炭素数１〜８のアルキル基とし
ては、前述の炭素数１〜３のアルキル基の他、ブチル基
、インブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ア
ミル基、イソアミル基、５ｅＣ−アミル基、５ｅｃ−イ
ソアミル基　（１，２−ジメチルプロピル基）、ｔ−７
ミル基（１，ｌ−ジメチルプロピル基）、ヘキシル基、
イソヘキシル基（４−メチルペンチル基）　、　５ｅｃ
−ヘキシル基（ｌ−メチルペンチル基）、２−メチルペ
ンチル基、３−メチルペンチル基、１．１−ジメチルブ
チル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチル
ブチル基、１．２−ジメチルブチル基、ｌ、３−ジメチ
ルブチル基、１，２．２−）ジメチルプロピル基、ヘプ
チル基、イソヘプチル基（５−メチルヘキシル基）　、
　２．２−ジメチルペンチル基、３．３−ジメチルペン
チル基、４，４−ジメチルペンチル基、１．２−ジメチ
ルペンチル基、１．３−ジメチルペンチル基、１．４−
ジメチルペンチル基、１，２．３−　）ジメチルブチル
基、　１，１．２−）ジメチルブチル基。 １．１．３−トリメチルブチル基、オクチル基、インオ
クチル基　（８−メチルヘプチル基）　、　５ｅａ−オ
クチル基　（ｌ−メチルヘプチル基）及びｔ−オクチル
基（１，１，３，３−テトラメチルブチル基）等の炭素
数４〜８の直鎖状及び分枝状の脂肪族基が挙げられる。 低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基及びインプロポキシ基等の炭素数１〜３の
直鎖状及び分枝状のアルコキシ基が挙げられる。低級ア
ルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基
、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基及び
インプロポキシカルボニル基等の炭素数２〜４の直鎖状
及び分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。 喫緊数　２〜６のアルコキシカルボニル基としては、前
述の低級アルコキシカルボニル基の他、ブトキシカルボ
ニル基及びアミルオキシカルボニル基等の炭素数５〜６
のアルコキシカルボニル基並びにこれらの異性体置換基
が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。　Ｒ１
及びＲ２の定義における置換フェニル基の置換基として
は、例えば、前述の、炭素数１〜３のアルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基及びハロゲ
ン原子が挙げられる。Ａの定義における連結基としては
、連結基を構成する鎖員が２〜４（ｉＷの原子であるも
のであれば如何なるものでもよいが。 特に、炭素原子、酸素原子、窒素原子からなるものが好
ましい、かかる連結基としては１例えば、−ＣＨ−ＣＨ
−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−０ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−
、−ＧＯＮＨ−。 −ＣＨ−ＩＤＨ−１ｃＯＮＨ−、−ＣＨ２０ＣＩ（２−
が挙げられ、−ｃｎ−ｃｎ−１−ＣＨ２ＣＨ２−が更に
好ましい、Ｂの定義における連結基としては、連結基を
構成する鎖員が２〜５個の原子であるものであれば如何
なるものでもよいが、特に、炭素原子、酸素原子、窒素
原子からなるものが好ましい、かかる連結基としては、
例えば、　−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＨ−（式中、ｎは０
〜３の整数を表わす、　）　、　−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ
−（式中、ｎは　１〜４の整数゛を表わす、　）　、　
−（ＣＨ２）、−０−（式中、ｎは１〜４の整数を表わ
す、　）　、　−（Ｃ）１２）ｎ−Ｃ式中、ｎは２〜５
の整数を表わす、）、 （式中、Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素原子又
は前記炭素数１〜３のアルキル基を表わす、）、 （式中、Ｒ７及びＲ８は前記と同義である。）。 （式中、　Ｒ７及びＲ８は前記と同義である。）。 −Ｃ−Ｃ−Ｃ０ＮＩ（− ＲＩＯＲ１２ （式中、　Ｒ９、ＲＩＯ、Ｒ１１及びＲ１２は、互いに
独立して、水素原子、フェニル基又は炭素数１〜６のア
ルキル基を表わす、）、 ＲＩＯＲ１２ （式中、Ｒ９、Ｒｌｏ、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同義
である。）、 Ｒ９Ｒ１１ −Ｃ＝＝　Ｃ−Ｃ０ＮＩ（− （式中、Ｒ９及びＲ１１は前記と同義である。）、（Ｒ
ＩＯ及びＲ１２は前記と同義である。）、（ＲＩＯ及び
Ｒ１２は前記と同義である。）、（ＲＩＯ及びＲ１２は
前記と同義である。）、（Ｒ１０及びＲ１２は前記と同
義である。）、（ＲＩＱ及びＲ１２は前記と同義である
。）、（ＲＩＱ及びＲ１２は前記と同義である。）。 （ＲｔＯ及びＲ１２は前記と同義である。）。 （ＲｌＯ及びＲ１２は前記と同義である。）、（式中、
Ｉ？ｔｔ及びＲ１２は前記と同義である。）、（式中、
Ｆｌｔｔ及びＲ１２は前記と同義である。）が挙げられ
る。 本発明のチアゾール誘導体は、特定の異性体に限定され
るものではなく、幾何異性体、立体異性体、光学異性体
及びそれらの混合物、例えばラセミ体の全てを含むもの
である。 本発明のチアゾール誘導体は５種々の方法により合成す
ることができる。 例えば、前記式（Ｉ）において、連結基Ｂが窒素原子を
介してベンゼン環と結合している化合物は、以下に示す
合成経路　［Ａ１−［Ｃ］により合成することができる
。 合成経路中のＲ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ５、Ｒ６及び
Ａは前記と同義であり、Ｂ３は直接結合又は鎖員　１〜
３の連結基を表わし、Ｂ４は鎖員　１〜４の連結基を表
わし１Ｍはアルカリ金属原子を表わし、Ｘはハロゲン原
子を表わし、Ｒ１３は炭素数１〜５のアルキル基を表わ
す。 出発物質として用いられるアニリン誘導体（１１）は、
公知の方法［テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２５．８３９（１９８
４）］により合成することができる。 合成経路［Ａ］では、アニリン誘導体（ｒｒ）に対して
、環状酸無水物を０．８〜２等量作用させて化合物（Ｔ
ａ）を得る　（工程［Ａ−１１）、反応溶媒としては、
トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素；エチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶
媒：又はクロロホルム、ジクロルメタン等のハロゲン化
炭化水素が用いられる。本反応は、水冷下から溶媒の沸
点までの温度で実施すればよく、特に室温から６０°Ｃ
で実施することが好ましい、化合物（Ｉａ）は、含水ア
ルコール系溶媒中で該当するアルカリ金属の炭酸塩。 炭酸水素塩、又は水酸化物を作用させることにより、ア
ルカリ金属塩（Ｉｂ）にすることができる　（工ｆｌ［
Ａ−２１）、　更に、化合物（Ｉｂ）を、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の非プロトン性極性溶媒中で、　１〜３当
量のハロゲン化アルキル又はスルホン酸アルキルエステ
ル等のアルキル化剤を　０〜１００°Ｃで反応させるこ
とによりアルキル化を行い、カルボン酸エステル体（Ｉ
ｃ）とすることができる　　（工程　［Ａ−３］）。 合成経路［８１では、ジカルボン酸モノエステルモノハ
ライドを、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基；
又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の
存在下、化合物（Ｈ）に０〜１００℃で作用させアシル
化することにより化合物（ＩＣ）を合成することができ
る　（工程［８−１１）。 反応溶媒としては、芳香族炭化水素、エーテル系溶媒、
ハロゲン化炭化水素又は非プロトン性極性溶媒が用いら
れる。化合物（Ｉｃ）は、常法により、含水アルコール
系溶媒中で、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等のアル
カリ金属系無機塩基にて加水分解すると容易に化合物（
Ｉｂ）に変換できる（工程［Ｂ−２］）、また、前記加
水分解後、鉱酸で処理すればＭ敲のカルボン酸（！ａ）
が得られる　（工程［Ｂ−３］）。 合成経路［ＣＩでは、化合物（ＩＩ）に、トリエチルア
ミン、ピリジン等の有機塩基の存在下、ω−ハロカルポ
ン酸エステルを芳香族炭化水素系、エーテル系又はハロ
ゲン化炭化水素系溶媒中で。 ０℃から溶媒の沸点までの温度で反応させＮ−アルキル
化することにより、化合物（Ｉｄ）を合成することがで
きる　（工程［Ｃ−１１）、化合物（Ｉｅ）は工程［Ｂ
−３１と同様の手法により合成でき　（工程［０−２］
）、化合物（Ｉｆ）は工程［Ａ−２１又は工程［８−２
］　と同様にして合成できる　（工程［Ｃ−３］　、工
程［０−４１）。 前記式（Ｉ）において、連結基Ｂが酸素原子を介してベ
ンゼン環と結合している化合物は、以下に示す合成経路
［Ｉ）］により合成することができる。 合成経路中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ
１３゜Ａ　、　Ｒ４、に及びＸは前記と同義である。 出発物質として用いられるフェノール誘導体（ｍ）は、
公知の方法［ジャーナル・オブ・メディシナルｅケミス
トリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　２５．１３７８（１９８２）］
により合成することができる。 化合物（ｍ）を、アセトン、メチルエチルケトン等のケ
トン系又はアルコール系溶媒中、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム等の無機塩基の存在下、ω−八コロカルボ
ン酸エステル０℃から溶媒の沸点までの温度にて０−ア
ルキル化することにより、フェニルエーテル化合物（Ｉ
ｇ）を合成することができる　（工程［１ｌ−１１）、
化合物（Ｉｈ）は化合物（Ｉｇ）より工程［８−２１と
同様にして得られ　（工程［０−２１）、化合物（！Ｉ
）は、化合物（Ｉｈ）より工程［Ａ−２１と同様な方法
で（工程［０−３１）、又は化合物（１ｇ）より工程［
Ｂ−２１と同様にして得られる　（工程［Ｄ−４１）。 前記式（Ｉ）において、連結基Ａがビニレン基である化
合物は、以下に示す合成経路［Ｅｌ　により合成するこ
とができる。 合成経路中のＲ１、Ｒ２・Ｒ３・Ｒ４・Ｒ５・Ｒ８・Ｒ
１３・Ｂ及びＮは前記と同義である。 出発物質として用いられるベンズアルデヒド誘導体　（
ＴＶ）は、公知の方法［ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＭｅｄｉｃｉ
ｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　２５．１３７８（１
９８２）］により合成することができる。 化合物（Ｉｊ）は、ベンズアルデヒド誘導体（ＴＶ）と
２−メチルチアゾール類を無水酢酸中で窒素気流下、　
１００〜２００℃に加熱することにより脱水縮合反応し
て得られる　（工程［Ｅ−１］）、化合物（Ｉｊ）を、
工程［８−３１と同様にして加水分解すると、化合物（
Ｉｋ）が得られる　（工程［Ｅ−２１）、化合物（Ｉｋ
）より、工程［Ａ−２］　と同様にしてアルカリ金属塩
（ＩＩ）が得られる　（工程［Ｅ−３１）、アルカリ金
属塩（■りは、化合物（Ｉｊ）より工程［Ｂ−２］　　
と同様にして処理しても得られる　（工程［Ｅ−４］）
。 本発明の化合物（Ｉ）は、顕著なロイコトリエン拮抗作
用を有することを特徴とするものである。 即ち、本発明の化合物についてモルモットの摘出回腸を
用いて、ＳＲ９に対する拮抗作用をｉｎ　ｖｉｔｒｏで
試験したところ極めて低濃度でも。 ＳＲＳに対して選択的な拮抗作用を有していることが判
明した。　ｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で強い作用がみられた
本発明化合物のうち幾つかについて更に詳細なＬＴＤ４
拮抗試験を、モルモットを用いてｉｎ　ｖｉマＯで行っ
た結果、ＬｉＯ２により誇発される喘息様症状を著明に
抑制することが判明した。 本発明のロイコトリエン拮抗剤には、有効成分として、
前記式（１）で示される化合物又は薬学的に許容される
その塩が固体着しくは液体の医薬用担体若しくは希釈剤
、即ち賦形剤、安定剤等の添加剤とともに含まれている
。化合物（１）がカルボキシル基を有する場合、好まし
い塩は、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩のよう
な薬学的に許容される無毒性の塩であり。 例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩
若しくはカルシウム塩又はアルミニウム塩が挙げられる
。アンモニウム塩、低級アルキルアミン　［例えば、ト
リエチルアミン１塩、ヒドロキシ低級アルキルアミン　
【例えば、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−
ヒドロキシエチル）アミン、トリス　（ヒドロキシメチ
ル）アミンメタン又はＮ−メチル−〇−グルカミン】塩
、シクロアルキルアミン　［例えば、ジシクロヘキシル
アミン１塩、ベンジルアミン　【例えば、Ｎ、Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミンＪ塩及びジベンジルアミン塩
のような適切な無毒性のアミン塩も、同様に、好ましい
ものである０本発明の化合物（Ｉ）のチアゾール環の塩
基性に注目した場合、好ましい塩としては、塩酸塩、メ
タンスルホン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、
フマル酸塩、コハク酸塩等の無毒性の塩が挙げられる。 これらの塩は、水溶性であるため、注射剤として用いる
場合に最適である。該ロイコトリエン拮抗剤において、
治療上有効な成分の担体成分に対する割合は、　１重量
％から９０重量％の間で変動させうる。ロイコトリエン
拮抗剤は、顆粒剤、細粒剤、散剤１錠剤、硬カプセル剤
、軟カプセル剤、ジロー、プ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤
等の剤形にして、経口投与してもよいし、注射剤として
静脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい、また
、半割、点鼻剤、点眼剤又は吸入剤の剤形にして、直腸
、鼻、目、肺の局所投与製剤として用いることもできる
。また、注射用の粉末にして用時調製して使用してもよ
い、経口、経腸、非経口若しくは局所投与に適した医薬
用の有機又は無機の、固体又は液体の担体若しくは希釈
剤を本発明のロイコトリエン拮抗剤を調製するために用
いることができる。 固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例
えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク。 セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム
等が用いられる。経口投与のための液体製剤、即ち、乳
剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられ
る不活性な希釈剤、例えば水又は植物油等を含む、この
製剤は、不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、
懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤１着色剤又は保存剤等を含
むことができる。液体製剤にしてゼラチンのような吸収
されうる物質のカプセル中に含ませてもよい、非経口投
与の製剤、即ち、注射剤、半割、点鼻剤、点眼剤、吸入
剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、例
えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン
等が挙げられる。半割に用いられる基剤としては、例え
ばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ライテップゾ
ール等が挙げられる。製剤の調製方法は常法によればよ
い。 臨床投与量は、経口投与により用いる場合には、成人に
対し本発明の化合物として、一般には、　１日量０．０
１〜１０００層ｇであり、好ましくは０．０１〜１００
■ｇであるが１年令、病態、症状により適宜増減するこ
とが更に好ましい、前記１日量のロイコトリエン拮抗剤
は、　１日に　１回、又は適当な間隔をおいて　１日に
２若しくは３回に分けて投与してもよいし１間欠投与し
てもよい。 また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明
の化合物として、　１同量０．００１〜１００ｍｇを連
続投与又は間欠投与することが好ましい。 ［発明の効果］ 本発明によれば、顕著なロイコトリエン拮抗作用を有す
る新規なチアゾール誘導体を提供することができる。該
チアゾール誘導体は、ロイコトリエン拮抗剤として、ロ
イコトリエンが関与する各種疾患の予防及び治療に有用
である。 ［発明の実施例］ 以下に１本発明を合成例、実施例及び試験例に基づいて
更に詳細に説明するが、これらは、本発明の範囲を何ら
制限するものではない０合成例及び実施例中の「ＩＲ」
、ｒＴＬｃ　Ｊ　、　　ｒＮＭＲＪ及びｒ　ＭＪＪの記
号は各々「赤外吸収スペクトル」、「薄層クロマトグラ
フィー」、「核磁気共鳴スペクトル」及び「質量分析」
を表わし、クロマトグラフィーによる分離の箇所に記載
されている溶媒の割合は体積比を示し、ｒＴＬｃＪのカ
ッコ内の溶媒は展開溶媒を示し、ｒ　ＩＲＪは特別の記
載が無い場合はＫＢｒ錠剤法で測定したものであり。 ｒＮＭＲ」のカッコ内の溶媒は測定溶媒を示している。 ３−メチル−２−ブタノン２５ｇをメタノール　１７４
−に溶解し、反応液温度を０〜５℃の範囲内に保ちつつ
、臭素１５．８−を滴下し、更に１０℃で１時間攪拌し
た。その後、水８７−を加えて室温で１晩攪拌した０反
応終了後、エチルエーテルで抽出し、１０％炭酸カリウ
ム水溶液にて洗浄し、塩化カルシウムにて乾燥後、溶媒
を留去すると１−ブロモ−３−メチル−４−ブタノンの
粗生成物が無色液体として５３．２ｇ得られた。更に精
製することなく、上記ブロモケトン４３．２ｇをエタノ
ール　１００−に溶解し、チオアセタミド１９．７ｇの
エタノール１５〇−溶液に室温で加えた。２．５時間還
流して反応を完結させた後、エタノールを減圧留去し残
渣を氷冷すると結晶が析出した。結晶をエチルエーテル
で洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２５０−にあ
け、ｎ−ヘキサンで遊離の塩基を抽出し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧濃縮して淡褐色液体の標記化合
物２７．１ｇ（収率７３％）を得た。 ＩＲ（フィルム）ニジ露２９５０．１５１０．１４５０
．１１６５．７３０　ｃ　ｔｓ　−’ ＮＭＲ（ＣＤＣ！Ｌ３）：　δ−１，３０（８Ｍ、ｄ）
　、　２．８８（３Ｈ，ｓ）、３．０７（ＩＨ，＋ｓ）
、　８．６７（ＩＨ，ｓ）無水酢酸１１．３−に３−二
トロベンズアルデヒド２９．０ｇ　と４−イソプロピル
−２−メチルチアゾール２７．１ｇを加え、窒素気流下
、　１７０℃で２３時間反応した０反応終了後、低沸点
物を減圧留去し、残渣をエチルエーテル−ｎ−ヘキサン
から再結晶して黄白色結晶の標記化合物ｔｓ、８ｇ（収
率３２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＩ）０文３）：　　δ−１，３４（６Ｈ，ｄ
）　　、３．１２（ＩＨ，ｍ）、８．８８（ＩＨ，ｓ）
、　　７．２〜８．４（６Ｈ，＋ｏ）ＩＲ：　シー　１
８２５．１５９０．１４３５．１３０５．１２＋０．９
４５．７７０　ｃ　ｔａ　−’ ３−ニトロベンジルクロライド　１．８０ｇ、２−ヒド
ロキシメチルベンゾチアゾール１．３ｇと炭酸カリウム
０．５４ｇをアセトン２０−に加え、室温で１．５時間
攪拌後、３０分間還流した。アセトンを減圧留去後、残
渣を酢酸エチルエステルに溶解し、水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。この残渣をエチル
エーテル−ｎ−へキサンを用いたシリカゲル力ラムグロ
マトグラフィーで精製し、標記化合物１．７ｇ　（収率
７３％）を得た。 ＩＲ：　シー１５２０．１３４０．１Ｇ９０．　８００
．７Ｈ，７２５Ｉ−１ ＮＭＲ（（Ｄｌ−１Ｎ：　δ−４，８５（２Ｈ，ｓ）　
、　４．９０（２Ｈ，ｓ）。 ７．１〜８．２（８Ｈ，ｍ） ２−（）ランス−３−ヒドロキシスチリル）ベンゾチア
ゾール１１．ｏｇ、　　５％パラジウム−カーボン０．
５ｇをエタノール８０−に加え、水素気流下、常圧、５
０〜６０℃で３時間攪拌した０反応終了後、触媒を枦去
し、炉液を減圧留去し、薄灰色結晶の標記化合物５．５
ｇ　（収率９２％）を得た。 ＩＲ：　ｙ−３０５０，１５８０，１４８０，１２８０
，７８０ｃ＋ｓ−’肩、ｐ、：　　　１２９〜１３０　
℃ ２−（）ランス−３−アミノスチリル）−４−エチル−
５−メチルチアゾール３．０ｇを、２０％塩酸１８ｍ１
に加え、内温を４〜５℃に保ちつつ、亜硝酸ナトリウム
０．８８ｇの水溶液３−をゆっくり滴下した。上記温度
で１．５時間撹拌後、沸騰水５〇−中に反応液を２０分
間で加えた。室温に冷却後、生じた沈殿物を１戸数し、
飽和′＃酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、減圧乾
燥した。粗生成物をトルエンで洗浄後、減圧乾燥して標
記化合物２．１［（収率７０％）を得た。 ｍ、ｐ、　：　　１６１〜１８２℃ ＩＲ：　　シー１６２０．１５９８．１５７５．１２１
５、８５０、７７８ｃ　ｍ　’ ３−ヒドロキシベンズアルデヒド　２５ｇ、　２−メチ
ルベンゾチアゾール３［１，８ｇ、無水酢酸３８．８４
とギ酸　７．７４を混合し、　１２０°Ｃに２５時間加
熱した。 低８点物をトルエンと共に減圧留去し残渣をメタノール
　１５０−に加え、炭酸カリウム３ｇを加えて　１時間
還流した。室温に冷却後、濾過してか液を濃縮し生じた
粗生成物をメタノールとエチルエーテルで洗浄し減圧乾
燥して標記化合物２０．６ｇ（収率４０％）を得た。 履、Ｐ％　　　２１０〜２１１　℃ ＩＲ：　ν　−１８２０、１５７０、１１９０，１１４
５、９３５，７５０ｃｍ’ （２）　　（１）と同様の操作を行い、２−（トランス
−３−ヒドロキシスチリル）−４−７エニルチアゾール
（収率２１％）を得た。 １１、Ｐ、：　　１５０〜１５１℃ ＩＲ：　シー　３４５０．１５８０．１２８０、８５０
、７３０ｃｍ−’−ヒ（７）６虞 ６０％水素化ナトリウム　０．６８ｇを無水ジメチルス
ルホキシド１４−に加え、窒素気流下、７５〜８０℃に
加熱してジムジルアニオンを生成させ、室温に冷却後、
３−エトキシカルボニルプロビルトリフェニルホスホニ
ウムブロマイド６．３ｇの無水ジメチルスルホキシド２
〇−溶液に加えた。室温で５分間攪拌後、３−シアノベ
ンズアルデヒド１．５ｇの無水ジメチルスルホキシド４
−溶液を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応終了後
、　５％１ｐＡ酸を加えて反応を止め、トルエンを用い
て抽出した。溶媒を減圧留去後、エチルエーテル−ｎ−
ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロブトグラフィー
により精製し、無色油状物の標記化合物０．９４ｇ（収
率３６％）を得た。 ＩＲ（液ＩＨ桑）ニジ富１７２５．１２４５．１１８Ｇ
、１１５０．　９８Ｇ。 ？　８５　ｃ　ｍ　−’ ｓＭＲｃｃｃｘ４）　：δ璽　１．２５（３Ｈ，ｔ）、
　２．２〜２．８（４Ｈ，ｍ）　　、４．０１１１（２
Ｈ，（１）、　　６．２〜８．８（２Ｈ，■）。 ７．３〜７．７（４Ｈ，１１） エチル５−（３−シアノフェニル）−４−ペンテノエー
ト　６６ＯＢと　５％パラジウム−カーボン８０−ｇを
エタノール８−中に加え、水素気流下、室温で１８時間
接接触覚を行った。触媒を枦去後、炉液を減圧留去し、
粗生成物８００＋ｓｇを次の反応に用いた。 無水塩化第一スズ９８８ｍｇを無水エチルエーテルに懸
濁させ、これに塩化水素ガスを２分間導入し、均一な溶
液とした０次に上記飽和カルボン醜エステル８００＠ｇ
をエチルエーテル４−に溶解したものを加え、再び塩化
水素ガスを　１分間導入した後、室温で５時間撹拌した
０次に反応液にエチルエーテルと水を各々５−加えて、
室温で１時間攪拌後、トルエンで有機層を抽出した。硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残液をエ
チルエーテル−ｎ−へキサンを用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、無色油状物の標記化
合物４８０ｍｇ（収率Ｂ８％）を得た。 ＩＲ（液膜）ニジ掌１７２５．１１３９０．　１４４０
．１３６５．１２３５．１１８０、１０２０．７９０ｃ
ｍ→ ＮＭＲ（ＣＣｕ４）　：δ−１，２０（３Ｈ，ｔ）、　
１．４〜１．ｆ３（４Ｈ，ｍ）、２．０〜２．９（４Ｈ
，鳳）　　、　　４．０５（２Ｈ，ｑ）、７．２　〜７
．８（４Ｈ，ｍ）　　、　９．８８（ＩＨ，ｓ）トルエ
ン５０ｍ１に、トリエチルアミン２．０２ｇ　と２−（
トランス−３−７ミノスチリル）ベンゾチアゾール５．
０４．を室温で加え１次に４−ブロモブチロニトリル２
．９８ｇを加えて、　１１０℃で７時間反応を行った０
反応終了後、酢酸エチルエステルを用いて抽出し、溶媒
を減圧留去後、残渣を酢酸エチルエステル−エチルエー
テル− を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって
精製し無色油状物の標記化合物２．５５ｇ（収率４０％
）を得た。 ＋１．Ｐ．：　９７〜９８℃ ＩＲ：　ｙ　＝　３４００、２２５０、１６００、　９
５０、７８０ｃｍ（４−イソプロピル−２−（　）ラン
ス−３−二トロスチリル）チアゾール１８．８ｇをエタ
ノール６０−に溶解し，これに塩化第一スズ・２水和物
４８．４ｇの６０−エタノール溶液を室温で加え、　１
．５時間還流した．反応液を室温に冷却後、３０％水酸
化ナトリウム水溶液を添加しｐＨ１３とした後、酢酸エ
チルエステルを用いてｉｉＸ基性部を抽出し硫酸マグネ
シウムで乾燥後，溶媒を減圧留去した．生じた固体残液
をエチルエーテル−ｎ−へキサンより再結晶し淡黄白色
の標記化合物７．１ｇ　（収率４７％）を得た。 厘．Ｐ．：　８２〜６３℃ ＩＲ：　ｙ　＝　３４３０、３３００．　１８０Ｇ，　
１５８０、９８０、　７８０、７　４　０　ｃ　ｍ　−
’ ＮＭＲ（０００Ｍ３）：　　　８　　糟　１．３２（８
Ｈ，ｄ）、　　２．＋３０　〜　３．４（ＩＨ，ｍ）　
　、３、７０（２Ｈ，ｓ）、　　８．５　〜？．３（７
Ｈ，！＋）合成例１Ｏと同様に処理することにより、以
下の第１表に整理番号１〜３２及び３８〜３８として示
す各種チアゾール誘導体を得た。 ２−（３−アミノスチリル）−４−エチル−５−メチル
チアゾール１．０ｇと　５％パラジウム−カーボン２０
０ｍｇをエタノール２０Ｔ＆ｌに加え、水素ガス雰囲気
下、室温常圧で１２時間接接触覚を行った。反応液を濾
過後、溶媒を減圧留去し、淡黄色結晶の標記化合物０．
９０ｇ（収率８０％）を得た。 ｍ、ｐ、：　８４〜６５℃ ＩＲ：　ν＝　３４１０．１５９０．１３００．１１２
０、９５０．７８０ｃｍ’ 合成例１２と同様に処理することにより、第１表に整理
番号３４及び３５として示す各種２−［２−（３−７ミ
ノフエニル）エチルｌチアゾールを得た。 ２−（）ランス−３−アミノ−４−メトキシスチリル）
ベンゾチアゾール２８２層ｇをジクロロメタン３０−に
溶解し、−７０℃で三臭化リン３８０■ｇを加え、徐々
に室温にもどして一晩攪拌した０反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え弱アルカリ性とした後、酢酸エ
チルエステルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去し標記化合物２８ｈｇ（収率９７
％）を得た。 ｍ、ｐ、：　　１９２〜１９３℃ ＩＲ：　シー　３４００．１５９０．　＋５１０．１２
９０、８００，７８０Ｃｆｆｉ’ 合成例１４と同様に処理することにより、第１表に整理
番号３３として示す標記化合物を得た。 ジオキサン５０Ｊ、メタノール３０−の混合溶媒に、５
−メトキシカルボニル−２−（トランス−３−ニトロス
チリル）ベンゾチアゾール２．０ｇを加え、激しく攪拌
下、塩化カルシウム０．３７ｇの水５５−溶液と亜鉛末
９．８ｇを加え、　２時間還流した。室温に冷却後１反
応液を７濾過し、炉液、を減圧濃縮し、生じた固体残渣
をトルエンで洗浄し、標記化合物１．４ｇ（収率７７％
）を得た。 ｆｆ１．Ｐ、＝１８５〜１６７℃ ＩＲ：　　シー　１７１０．１６３０．１３０５．１１
００、７５５　ｃ　ｍ　−’駒番号１） トルエン８−に２−（）ランス−３−７ミノスチリル）
ベンゾチアゾール　１５Ｂ＋ｓｇと無水マレイン酸７１
Ｂを加え、８０℃で１時間加熱した。室温に冷却後、生
じた結晶を枦取しエタノールから再結晶し、黄白色の標
記化合物１９４■ｇ（収率８８％）を得た。 ｍ、ｐ、：　　１９０〜１９１　℃ ■Ｒ：　　ν　冨　１７００　、　１８２５．　　１５
５０　、　１４９０．　　１４０５．　　　９５３Ｃ■
−１ 実施例１と同様に処理することにより、第２表に化合物
番号２〜１８５として示す標記化合物を得た。 １６Ｂ） ジオキサン４０−に２−（トランス−３−エチルオキザ
リルアミノスチリル）−４−フェニルチアゾール１．０
ｇを懸濁し、激しく攪拌しながら２０％水酸化カリウム
水溶液１−を加えて室温で１時間加水分解した０反応液
に２０％塩酸を加えてＰＨ’　１〜２とし、生じた黄色
沈殿物を７２取しエタノールとクロロホルムで洗浄後、
減圧乾燥し標記化合物８７０ｍｇ（収率８４％）を得た
。 ｍ、ｐ、：　　２９１〜２９２℃ ＩＲ：　ｙ　＝　１７１５．１８８５．１５９０．１５
２０．１３００、＋１８０．７４０ｃｍ’ 実施例３と同様に処理することにより、第２表に化合物
番号　１６７〜１６９として示す標記化合物を得た。 合物番号１７０） トルエン２０−に　２−（）ランス−３−７ミノスチリ
ル）−４−プロピルチアゾール７３２■ｇ、エチル４−
ブロモブチレート１１７０■ｇ、トリエチルアミン８０
８脂ｇを加え、　１００℃で２１時間反応を行った０反
応液を室温に冷却後、エタノールｌＯ−と　５％水酸化
ナトリウム水溶液１０−を加え、室温で１．５時間攪拌
してエステルの加水分解を行った０反応終了後、エタノ
ールを減圧留去し、残渣に１０％塩酸を加えてｐＨ１〜
２とした後、エチルエーテルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して生じた
固体をエチルエーテルから再結晶して標記化合物８２ｉ
３■ｇ（収率６４％）を得た。 ■−ｐ、：　　ｔｔｓ〜１１Ｂ℃ ＩＲ：　ｙ＝　１７０５．１５８５．１４８０．１１ｎ
、　　９４０．　７４０Ｃ層−１ １１口Ｌｕ 実施例５と同様に処理することにより、第２表に化合物
番号１７１〜１８２として示す標記化合物を得た。 トルエン３ｏ−にピリジン０．７ｇと　２−（トランス
−３−７ミノスチリル）−４−フェニルチアゾール２．
０ｇを加え、　０℃で攪拌下、エチルオキザリルクロラ
イド１．１ｇのトルエン５−溶液を滴下後、５０℃に　
１．５時間加熱した０反応液を氷水にあけ、生じた結晶
を枦取し乾燥後、クロロホルムより再結晶して標記化合
物を２．５ｇ　（収率９ｏ％）を得た。 履、ｐ、：　　　１８３〜１８４　℃ ＩＲ：　ｙ　＝　３３２５．１７１５．１７００．１３
００．７３０ｃｍ″１支直上」 アニリドカルボン、エステル 実施例７と同様に処理することにより、第２表に化合物
番号１８４〜１８Ｂとして示す標記化合物を得た。 Ｌ二亙ユ直遣（化合物番号１８９） ヘキサメチルリン酸トリアミド　Ｂ−に　２−【トラン
ス−３−（シス−３−カルボキシプロペナミド）スチリ
ルｌベンゾチアゾールのナトリウム塩１．０ｇとヨウ化
イソアミル２．１３ｇを加え室温で４時間攪拌した。常
法によりトルエンにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をエチルエーテル−ト
ルエンから再結晶した。標記化合物８１８ｍｇ（収率５
５％）を得た。 ｍ、ｐ、：　８２〜８３℃ ＩＲ：　ｖ　＝　３４００．１７２０．１６６０．１５
８０．１４４０．１２００．７５５　ｃ　ｍ　’ １１且遷 各拳アニリドカルボン　エステルの合成実施例９と同様
に処理することにより、第２表に化合物番号１９０〜１
９５として示す標記化合物を得た。 号１９６） エチル５−（３−ホルミルフェニル）ペンタノエート４
６０鵬ｇ、２−メチルベンゾチアゾール水酢酸０．１１
ｄの混合物を窒素気流下で１７０℃に３０時間加熱した
．反応液を直接エチルエーテル−ｎ−へキサンを用いた
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し，褐
色油状物の標記化合物３２０麿ｇ（収率４５％）を得た
。 ■Ｒ：　シ寓１７２０、１６２０．　１４８５．　１１
８０、９５０、７５０Ｃ腸−１ ＮＭＲ（ＣＣｕ４）　：δ−１．２５（３Ｈ，ｔ）、１
．３５〜２．０５（４）１，ｍ）、２、０１〜２．８５
（４Ｈ，ｍ）、４．０７（２Ｈ，（１）。 ７、０５〜８．１０（ＩＯＨ，層） １１旌」 ２−トランス−３−フルコキシ力ルボニルア実施例１１
と同様に処理することにより、第２表に化合物番号　１
９７〜１９８として示す標記化合物を得た。 （化合物番号１９９） トルエン１０−に　２−（トランス−３−アミノスチリ
ル）ベンゾチアゾール１．ｏｇ、エチルトプロモブチレ
ー）　　０．７８ｇとトリエチルアミン０．４ｇを加え
。 １００℃で２０時間攪拌した。室温に冷却後、トルエン
にて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後。 溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルエステル−ｎ−
へキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、標記化合物９５１勤ｇ（収率６６％）を
得た。 ｆｆｉ、ｐ、：　８８〜６９℃ ＮＭＲ（Ｃ［［文３）：　δ　−１，２５（３Ｈ，ｔ）
、　２．０（２Ｈ，層）　、２．３５（２Ｈ，ｔ）、　
　３．２２（２）１．ｔ）、４．２３（２Ｈ，ｑ）、　
　８．４５〜８．１０（ＩＯＨ，履） 実施例１３と同様に処理することにより、第２表に化合
物番号２００〜２０５として示す標記化合物を得た。 アセトン３０−に２−（トランス−３−ヒドロキシスチ
リル）ベンゾチアゾール２００層ｇ、エチルブロモアセ
テート０．１１体文と炭酸カリウム１３１■容を加え、
　４時間還流した。室温に冷却後、エチルエーテルを用
いて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧濃縮した。残液の粗結晶をエチルエーテルとｎ−へキ
サンで洗浄後、減圧乾燥して標記化合物２０７ｓ＋ｇ（
収率７７％）を得た。 ＬＰ、：　　　１５０〜１５１　℃ ＩＲ：　シー　１７２０、１５８５．　１２８０、１１
８０、１０２５、　９５０．７５５ｃ＋＊−’ 実施例１５と同様に処理することにより、第２表に化合
物番号２０７〜２１２として示す標記化合物を得た。 悲丘１（化合物番号２１３） メタノール３５０ｄに２−［トランス−３−（シス−３
−カルボキシプロペナミド）スチリル１ベンゾチアソー
ル　１７．３ｇを加え、次に炭酸水素ナトリウム４．１
ｇの水７５ｍ１溶液を加え、１時間還流した。溶媒を減
圧留去し、残渣の粗結晶をエタノールとエチルエーテル
で洗浄後、減圧乾燥して標記化合物１８．９ｇ（収率　
定砥的）を得た。 １１、Ｐ、：　２５ｆｌ　〜２５８　℃　（分解）ＩＲ
：　シー　　ＩＥ１５０、１６２５、１５８０、１４９
０、　８５５、　７５０ｃ＊’ 実施例１７と同様に処理することにより、第２表に化合
物番号２１４〜３９５として示す標記化合物を得た。 成（化合物番号３９６） エタノール８−に　２−［トランス３−（３−エトキシ
カルボニルプロビル）アミノスチリルｌベンゾチアゾー
ル１．１８ｇと　５％水酸化ナトリウム水溶液５−を加
え、６０℃で、１．５時間攪拌した。溶媒をトルエンと
共に減圧留去後、残渣にエタノールを加え、５０°Ｃに
加温し、室温に冷却後、生じた結晶を１２取し、エタノ
ール−エチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して標記化合
物１．１１ｇ（収率３７％）を得た。 ｍ、Ｐ、：　　２３９〜２４０℃ ＩＲ：　　ｖ　　＝　　１３６０．　１５７０、１４１
０．　　９４０．　　７６０ｃｍ−’実施例１９と同様
に処理することにより、第２表に化合物番号３９７〜４
１３として示す標記化合物を得た。 メタノール８−と水ｌ−の混合溶媒中にＮ−メチル−〇
−グルカミン９８ｍｇと　２−【トランス−３−（シス
−２−カルボキシシクロヘキサノイル）アミ／スチリル
】ベンゾチアゾール２００ｍｇを加えて室温で３０分間
攪拌した。溶媒を減圧留去後、生じた粗結晶をエタノー
ル−エチルエーテルより再結晶し、標記化合物２１５＋
＊ｇ（収率７３％）を得た。 ｍ、ｐ、：　　１１３〜１１５℃、　　２４５〜２４８
℃ＩＲ：　ｙ−１８８０，１５４０，１４１０，１０８
０，７５０ｃ　ｍ　−’実施例２１と同様に処理するこ
とにより、第２表に化合物番号４１５〜４２１として示
す標記化合物を得た。第２表中１次の略号を用いた。 ＮＮＧ：　　Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン。 Ｔｒｒｓ：　　）リス　（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン 番号４２２） 無水テトラヒドロフラン１５−に２−（トランス−３−
７ミノスチリル）ベンゾチアゾール１．０ｇを溶解し、
　−７８℃に冷却して窒素ガス雰囲気下でｎ−ブチルリ
チウムのｎ−へキサン溶液（１，５５Ｍ）を２．８−滴
下した。同温度で２５分間撹拌後、γ−ブチロラクトン
３７５ｍｇを注入し、　１時間攪拌した０反応終了後、
酢酸エチルエステルを用いて抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮して得られた粗結晶をエ
チルエーテルで洗浄後、乾燥して標記化合物ｔｅｏｔｇ
（収率１２％）を得た。 ｍ、ｐ、　：　　１９１〜１１３２℃ ＩＲ：　シー　３４００．１８４０．１５８０．１５３
０．１４２０．１０５０．９４０、　７５５ｃ■−１ エチルエーテル４０−に２−【トランス−３−（３−エ
トキシカルボニルプロポキシ）スチリルｌベンゾチアゾ
ール１．０ｇを加え、水冷下でリチウムアルミニウムヒ
ドリド　１１４ｍｇを加えた。同温度で３０分間。 室温で４０分間攪拌後、水　１目鉢見、１５％水酸化ナ
トリウム水溶液　１１４ＩＬ１．水３４０ＩＬ１を順次
ゆっくり加えてアルミニウムコンプレックスヲ分解した
後、トルエンを用いて接触した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去して生じた粗結晶を水冷下、
エチルエーテルにて洗浄し。 減圧乾燥して標記化合物ｓ７ｏｍｇ（収率６４％）を得
た。 纒、ｐ、：　８８〜３０℃ ＩＲ：　　ｙ　＝　　３２８０．１５９０．１５７ｏ、
１２８５．　９５０、７６０Ｃ園−１ （化合物番号４２４） ジメチルホルムアミド５ｄにアジ化ナトリウム３９０■
ｇと　２−【トランス−３−（３−シアノプロピルアミ
ノ）スチリル】ベンゾチアゾール８３８ｓ＋ｇを加え。 １２０℃に７時間加熱した。室温に冷却後、酢酸エチル
エステルにて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧濃縮した。酢酸エチルエステルを用いたシリ
カゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製し標記化合
物２５０ｍｇ（収率３５％）を得た。 ｍ、ｐ、　１６８〜１１３９℃ ■Ｒ：　　ν＝　１６２５．１５９５．１４６０．１４
３０、９５０、７８０ａｍ’ インアミルアルコール１０Ｉａｌに２−（トランス−３
−７ミノスチリル）ベンゾチアゾール５０４＋＊ｇ　、
　２−クロロ安息香酸３１１腸ｇ、炭酸カリウム２９０
■ｇ、ヨウ素ＩＢと銅粉末１５ｍｇを加え、６時間還流
した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルエステルに
て抽出し、溶媒留去後の粗生成物を酢酸エチルエステル
−トルエンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し標記化合物８３■ｇ（収率１１％）を得た
。 ＩＲ：　シー　１８３０．１５７０．１３８Ｇ、１２８
５．１２００．７５０Ｇ層−１ 諺、ｐ、：　　　１４［ｉ〜　１５０　　℃戊（化合物
番号４２Ｂ） アセトニトリル１−に２−（トランス−３−７ミノスチ
リル）ベンゾチアゾール１．Ｏｇとβ−プロピオラクト
ン　ｌ−を加え、　１時間還流した。アセトニトリルを
減圧留去後、残渣にトルエンと１０％塩酸を加えて不溶
物をか犬掻、炉液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加
えてアルカリ性とし生じた沈殿物を９２取した。粗生成
物をメタノール−酢酸エチルエステルより再結晶して標
記化合物２２４ｍｇ（収率１６％）を得た。 腸、ｐ、：　　２５０℃　（分解） ＩＲ：　ｙ−１５８５，１４ｏ５．１００５．９４０．
　７５０ｃｍ＋−’（化合物番号４２７） ２−（トランス−３−７ミノスチリル）−４，５−ジメ
チルチアゾール２３０１１ｇ、アクリル酸メチル　１−
と、酢酸２滴をトルエン　１．５４に加え、１θ時間還
流した。常法により酢酸エチルエステルにて抽出し、溶
媒を減圧留去して残渣を酢酸エチルエステル−ｎ−へキ
サンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、アクリル酸エステル付加俸１６０■ｇを得た
０次に、このエステル１８０ｍｇをエタノール５−に溶
解し、５％水酸化ナトリウム水溶液２ｄを加え、室温で
１時間攪拌して加水分解した。生じた沈殿物をか取し、
水洗し、エチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して標記化
合物９０ｍｇ（収Ｅｉ！２８％）を得た。 ＋１．９．：　　１２０〜１２３℃ ＴＲ：　ｙ　＝　１５９５．１５５０．１４０５、９４
５．　７８５ｃｍ−’ｆＬｉ（化合物番号４２８） 実施例２８と同様に処理することにより、標記化合物Ｈ
＋ｓｇ　（収率２３％）を得た。 ＋＊、ｐ、　２６１〜２６３℃　（分解）ＩＲ：　ｖ−
１７００，１５９０、Ｉ４４０．１２２０．１１９５．
７８０Ｃ１１’ ジメチルホルムアミド３−に８０％水素化ナトリウム４
７１ｇと　２−（１−ランス−３−ヒドロキシスチリル
）ベンゾチアゾール３００１１ｇを加え、室温で３０分
間攪拌した後、β−プロピオラクトン７４ｗ父を加え、
更に４．５時間攪拌した。常法によりクロロポルムによ
り酸性部を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去し、粗結晶をエチルエーテルで洗浄後、減
圧乾燥して標記化合物１１８ｍｇ（収率３１％）を得た
。 ｍ、ｐ、：　　１７７〜１７８℃ （Ｒ：　ｙ＝　ｔ７０！ｉ、ｌ５９０、Ｉ４４０．１２
１５．１１９５．９６０．７８０　ｃ　ｍ　’ 実」１貴ドＵ よく粉砕した２−【トランス−３−（シス−３−カルボ
キシプロペナミド）スチリル１ベンゾチアゾールナトリ
ウム塩（化合物番号２１３）　１０００ｇ、乳糖５９０
０ｇ、結晶セルロース２０００ｇ　、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース１０００ｇ　、　ステアリン酸マ
グネシウム１００ｇをよく混合し、直接打錠法にて　１
錠１００ｍｇ中前記化合物１（ｌｓｇを含有する素錠を
造った。この素錠に糖衣又はフィルムコートを施して、
糖衣錠及びフィルムコーティング錠を製造した。 よく粉砕した２−【トランス−３−（シス−３−カルボ
キシプロペナミド）スチリル１ベンゾチアゾールナトリ
ウム塩　（化合物番号２１３）　１０００ｇ、トウモロ
コシデンプン３０００ｇ　、乳糖８９００ｇ　、結晶セ
ルロース１０００ｇ　、ステアリン酸マグネシウム１０
０ｇを混和して　ｌカプセル１２０ｍｇ中前記化合物ｌ
Ｏ■８を含有するカプセル剤を製造した。 よく粉砕した２−【トランス−３−（シス−３−カルボ
キシプロペナミド）スチリル】ベンゾチアゾールナトリ
ウム塩　（化合物番号２１３）５ｇ、中鎖飽和脂肪酸ト
リグリセリド１０ｇ　、　　ソルビタンモノオレート０
．２ｇをよく混合し、混和物各１５．２ｍｇを５４のエ
アゾール用アルミ容器に秤取し、更に　１容器邑り、フ
レオン１２／１１４（１：１混合物）　８４．８ｍｇを
低温充填した後、　１噴射１００ｇｊＬの定量アダプタ
ーをとりつけ、　ｌ容器５−中、前記化合物５■８を含
有する定量噴霧の吸入剤を製造した。 体重２００〜４５０．の雄性ハートレイ（Ｈａｒｔｌｅ
ｙ）系モルモットの回腸終末部を摘出し、管腔を洗浄後
、この回腸を下記成分からなるタイロード溶液を含有す
る５−の組織浴内に据えつけた。その成分とはＮａＣ１
１３８ｍＭ、にＣ１２，７ｍＭ、　ＮａＨＣＯ３１１，
９ｔｓＨ，’ｔ４ｇｃ１２　　１．０５ｊＮ、　　　Ｃ
ａＣｎ２　　１．ＦＪｍＮ　　、ＮａＨ２ＰＯ４０，４
＋＋＋Ｍ　、グルコース５．８ｍＭ　テある。浴中の液
温を３７℃に保ち、３５％酸素１５％二酸化炭素で通気
した。ヒスタミン及びアセチルコリンによる収縮を除く
ために、上記緩衝液にはｌＯ°７ｇ／−のメピラミンと
　５Ｘ　１Ｇ”　ｇ／−の７トロピンを添加した１等尺
性測定はアイソトニックトランスデユーサ−（ＴＤ−１
１２９，日本光電）張力置換変換器で行い、張力のグラ
ム数の変化としてレクチコーダー（Ｉｌｌ；−４１２４
、日本光電）で記録した０回腸には受動的に０．５ｇの
張力を負荷し、モルモット肺より抽出したＳＲＳに対す
る回腸収縮反応を得た。　ＳＲ５の１単位（ヒスタミン
Ｓｎｇ相当）による持続的収縮高を対照とした０種々の
濃度の被験薬を組織浴中に添加し、対照の収縮を５０％
減弱する被験薬濃度（ＩＣｓｏ　）を最小有効濃度とし
結果を第２表及び第３表に示した。 体ｉ　３５０〜５００ｇの雄性ハートレイ（Ｈａｒｔｌ
ｅｙ）系モルモットをウレタン麻酔下に、バーバードタ
イプの人工呼吸器を用いコンツェットーレスラー（Ｋｏ
ｎｚａｔｔ−Ｒｏｅｓｓｌｅｒ）法を改変した方法で気
道抵抗を測定した。　ｔ、’ｒｏ４　ｏ、ｔ〜１−Ｏｐ
ｇ／ｋｇの静脈内投与による気道抵抗増加に対する。被
験薬の十二指腸内投与による抑制率（％）を算出し結果
を第２表及び第４表に示した。 ｄｄｙ系雄性マウス６週令４〜５匹を　１群として、本
発明の化合物を　１％トラガント溶液に懸濁させ経口投
与し、　７日間観察を行い死亡数を調べ結果を第５表に
示した。 第１−１表 （ＩＩａ） ＄１−２表 （ｎｂ） 第１−３表 末ＩＲ：　１６００．１４５０．１１６０．１１００．
７７０．７３０ｔ！［Ｒ：　１Ｂ２０．１４６０．１３
１０．１０９０．８８５．７６０第　　３　　表 第　　４　　表 第５表 手続補正書 昭和６１年如月２２日 特許庁長官　　黒　１）明　雄　殿 １、事件の表示 昭和６Ｄ年特許願第２２８９１２号 ２、発明の名称 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名　称　　（５９６）　　三菱化成工業株式会社４、代
理人 ５、補正命令の日付　　自発 ６゜補正の対象　　明？コη−許ｏ、詳細な説明の橢７
、補正の内容　　　　　　　　−一）明細書の発明の詳
細な説明の欄を以下のとおり補正する。 （１）明細書筒３２頁１２行目の「各種疾患の予防及び
治療」を「各種疾患１例えば喘息等のアレルギー性疾患
、脳虚血に起因する脳浮腫、脳血管悸縮又は冠血流量減
少による狭心症等の予防及び治療」と補正する。 （２）明細書第４５頁下から１行目の 「化合物番号２〜１６５」を 「化合物番号２〜１１３５及び４４４〜４４７」と補正
するゆ （３）明細書第５２頁下から６行目のｒＯ，１１ｗ文」
をｒＯ，１ＩＪＪと補正する。 （４）明細書部５３頁８行目の 「化合物番号２０７〜２１２」を 「化合物番号２０７〜２１２及び４３１〜４３３」と補
正する。 （５）明細書第４５８行目の 「化合物番号２１４〜３９５」を 「化合物番号２１４〜３９５及び４３４〜４３６」と補
正する。 （６）明細書第６２頁２行目の「接触」を「抽出」と補
正する。 （７）明細書第６３頁１行目の「実施例３１」を「実施
例３３」と、明細書第６２頁１３行目の「実施例３２」
を「実施例３４」と、明細書第６２頁２行目の「実施例
３３」を「実施例３５」と、明細書第６２頁１４行目の
「実施例３４」を「実施例３Ｂ」と、明細書第６５頁下
から３行目の「実施例３５」を「実施例３７」と補正す
る。 （８）明細書第６２頁下から１行目と明細書第６３頁１
行目との間に以下の文章を挿入する。 ＋７又二五五澄羞（化合物番号４３０）エタノール５−
に２−［トランス−３−（３，３−ジメチル−３−エト
キシカルボニルプロピルオキシ）スチリル】−４−イソ
プロピルチアゾール２００ｍｇを溶かし、これに１０％
水酸化カリウム水溶液２ｄと４０％ベンジルトリメチル
アンモニウムヒドロキシド・メタノール溶液３滴を加え
、　１時間還流してエステルの加水分解を行った０反応
終了後、エタノールを減圧留去し、残渣に１０％塩酸を
加えてｐＨ１〜２とした後、エチルエーテルで抽出した
。無水硫醜マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して生じ
た固体をメタノールから再結晶して標記化合物１２３ｍ
ｇ（収率６８％）を得た。 ｍ、ｐ、：　　１１２〜ｌ１３℃ ＩＲ：　　ｙ−１７０５，１２８５，１１６０，１１０
０，７４０ｃｍ−’実施例３１と同様に処理することに
より、第２表に化合物番号４３７〜４４３として示す標
記化合物を得た。」 （９）明細書第７７頁を以下のように補正する。 （１０）明細書第８９頁を以下のように補正する。 （１１）明細書第１０６頁を以下のように補正する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、互いに独立して、水素原
   子、炭素数１〜８のアルキル基、低級アルコキシカルボ
   ニル基又は置換若しくは非置換のフェニル基を表わすか
   、あるいは、共同して、縮合シクロヘキサン環に相当し
   たテトラメチレン基又は縮合ベンゼン環に相当した、非
   置換の、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、低
   級アルコキシカルボニル基若しくは炭素数１〜３のアル
   キル基で置換されたブタジエニレン基を表わし；Ｒ＿３
   、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は、互いに独立して、水素
   原子、水酸基、低級アルコキシ基、炭素数１〜３のアル
   キル基又はハロゲン原子を表わし；Ａは、鎖員２〜４の
   連結基を表わし；Ｂは、鎖員２〜５の連結基を表わし；
   Ｑは、カルボキシル基、低級アルコキシ基、水酸基、炭
   素数２〜６のアルコキシカルボニル基又は５−テトラゾ
   リル基を表わす。） で示されるチアゾール誘導体及び薬学的に許容されるそ
   の塩。
2. （２）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは、ビニレン基又はエチレン基を表わし；−
   Ｂ＿１−Ｂ＿２−は、 次式：−Ｂ＿１’−ＣＯＮＨ−又は−Ｂ＿１”−ＮＨ−
   （式中、Ｂ＿１’は、直接結合又は鎖員１〜３の連結基
   を表わし；Ｂ＿１”は鎖員１〜４の連結基を表わす。） で示される連結基を表わし；Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、
   Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＱは特許請求の範囲第１項
   で定義したとおりである］ で示される特許請求の範囲第１項記載のチアゾール誘導
   体及び薬学的に許容されるその塩。
3. （３）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、互いに独立して、水素原
   子、炭素数１〜８のアルキル基、低級アルコキシカルボ
   ニル基又は置換若しくは非置換のフェニル基を表わすか
   、あるいは、共同して、縮合シクロヘキサン環に相当し
   たテトラメチレン基又は縮合ベンゼン環に相当した、非
   置換の、若しくはハロゲン原子、低級アルコキシ基、低
   級アルコキシカルボニル基若しくは炭素数１〜３のアル
   キル基で置換されたブタジエニレン基を表わし；Ｒ＿３
   、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びＲ＿６は、互いに独立して、水素
   原子、水酸基、低級アルコキシ基、炭素数１〜３のアル
   キル基又はハロゲン原子を表わし；Ａは、鎖員２〜４の
   連結基を表わし；Ｂは、鎖員２〜５の連結基を表わし；
   Ｑは、カルボキシル基、低級アルコキシ基、水酸基、炭
   素数２〜６のアルコキシカルボニル基又は５−テトラゾ
   リル基を表わす。） で示されるチアゾール誘導体又は薬学的に許容されるそ
   の塩を有効成分とすることを特徴とするロイコトリエン
   拮抗剤。
4. （４）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａは、ビニレン基又はエチレン基を表わし：−
   Ｂ＿１−Ｂ＿２−は、 次式：−Ｂ＿１’−ＣＯＮＨ−又は−Ｂ＿１”−ＨＨ−
   （式中、Ｂ＿１’は、直接結合又は鎖員１〜３の連結基
   を表わし；Ｂ＿１”は、鎖員１〜４の連結基を表わす。 ） で示される連結基を表わし；Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、
   Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿６及びＱは特許請求の範囲第３項
   で定義したとおりである］ で示されるチアゾール誘導体又は薬学的に許容されるそ
   の塩を有効成分とする特許請求の範囲第３項記載のロイ
   コトリエン拮抗剤。