DK169128B1 - Thiazolderivater og farmaceutiske præparater med virkning som leukotrienantagonist indeholdende disse som aktiv bestanddel samt anvendelse af thiazolderivaterne til fremstilling af sådanne præparater - Google Patents
Thiazolderivater og farmaceutiske præparater med virkning som leukotrienantagonist indeholdende disse som aktiv bestanddel samt anvendelse af thiazolderivaterne til fremstilling af sådanne præparater Download PDFInfo
- Publication number
- DK169128B1 DK169128B1 DK494186A DK494186A DK169128B1 DK 169128 B1 DK169128 B1 DK 169128B1 DK 494186 A DK494186 A DK 494186A DK 494186 A DK494186 A DK 494186A DK 169128 B1 DK169128 B1 DK 169128B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- meanings
- previously defined
- carbon atoms
- compound
- Prior art date
Links
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 title claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- -1 5-tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 120
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 75
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 75
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- PWUFJJLGNATMKC-CMDGGOBGSA-N 3-[(e)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 PWUFJJLGNATMKC-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- TUFHBDDWCJZWIF-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2SC=NC2=C1 TUFHBDDWCJZWIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DXYYSGDWQCSKKO-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(C)=NC2=C1 DXYYSGDWQCSKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RINWWYQYFJLENS-CMDGGOBGSA-N 3-[(e)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(\C=C\C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 RINWWYQYFJLENS-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCIISWPXOZNVIG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethenyl)-1,3-benzothiazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2SC=1C=CC1=CC=CC=C1 LCIISWPXOZNVIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- VNKJIBUTFXUFEB-VOTSOKGWSA-N 2-[(e)-2-(3-nitrophenyl)ethenyl]-4-propan-2-yl-1,3-thiazole Chemical compound CC(C)C1=CSC(\C=C\C=2C=C(C=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 VNKJIBUTFXUFEB-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
- SRTOJEUVLKLAGK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(1-methylethyl)thiazole Chemical compound CC(C)C1=CSC(C)=N1 SRTOJEUVLKLAGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- OTZRAYGBFWZKMX-SHSCPDMUSA-N Leukotriene E4 Natural products CCCCCC=C/CC=C/C=C/C=C/C(SCC(N)C(=O)O)C(O)CCCC(=O)O OTZRAYGBFWZKMX-SHSCPDMUSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKHWVFJOZMCPHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3-cyanophenyl)pent-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)CCC=CC1=CC=CC(C#N)=C1 VKHWVFJOZMCPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALZKGELGAKZEHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(3-formylphenyl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC1=CC=CC(C=O)=C1 ALZKGELGAKZEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 2
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 2
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PLRQHNYQEOMHMY-QJPGBWLHSA-N (1s,2r)-2-[[3-[(e)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]phenyl]carbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 PLRQHNYQEOMHMY-QJPGBWLHSA-N 0.000 description 1
- JPZMNVPVVYVXAD-UHFFFAOYSA-M (4-ethoxy-4-oxobutyl)-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JPZMNVPVVYVXAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- PQXMQZYDBQBWNL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2SC(CO)=NC2=C1 PQXMQZYDBQBWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGGSERFJKEWFG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(CCl)=C1 APGGSERFJKEWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUZZUHJODKQYTF-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CCI BUZZUHJODKQYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGZDWVZMOMDGBN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylthiazole Chemical class CCC1=NC=CS1 CGZDWVZMOMDGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEEUGFYOVZWTRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-nitrophenyl)methoxymethyl]-1,3-benzothiazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(COCC=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 YEEUGFYOVZWTRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTVXHNBKITQMH-SOFGYWHQSA-N 2-amino-4-[(E)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]phenol Chemical compound C1=C(O)C(N)=CC(\C=C\C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 YVTVXHNBKITQMH-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC=CS1 VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoyl chloride Chemical compound CCC(=O)C(Cl)=O GUGQQGROXHPINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004336 3,3-dimethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- CLNMEWNDWUYBAJ-VOTSOKGWSA-N 3-[(e)-2-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1\C=C\C1=CC=CC(N)=C1 CLNMEWNDWUYBAJ-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- MGCQMFVSONIXRP-BQYQJAHWSA-N 3-[(e)-2-(4-ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound S1C(C)=C(CC)N=C1\C=C\C1=CC=CC(N)=C1 MGCQMFVSONIXRP-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- UPIKOQDKWVMGHD-BQYQJAHWSA-N 3-[(e)-2-(4-ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]phenol Chemical compound S1C(C)=C(CC)N=C1\C=C\C1=CC=CC(O)=C1 UPIKOQDKWVMGHD-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- WQRWJZPSASXBGQ-MDZDMXLPSA-N 3-[(e)-2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 WQRWJZPSASXBGQ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- BJZHNRFZVKLMOW-MDZDMXLPSA-N 3-[(e)-2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 BJZHNRFZVKLMOW-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VGWSPQQFPBNWDR-BQYQJAHWSA-N 3-[(e)-2-(4-propyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound CCCC1=CSC(\C=C\C=2C=C(N)C=CC=2)=N1 VGWSPQQFPBNWDR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- RTRBAOGDMWVEHL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethyl]phenol Chemical compound OC1=CC=CC(CCC=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 RTRBAOGDMWVEHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCQMFVSONIXRP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]aniline Chemical compound S1C(C)=C(CC)N=C1C=CC1=CC=CC(N)=C1 MGCQMFVSONIXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJMDYNQYQKZPIB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]aniline Chemical compound S1C(C)=C(CC)N=C1CCC1=CC=CC(N)=C1 JJMDYNQYQKZPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=O)=C1 ZETIVVHRRQLWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLIWTIFNZSFUFE-ZHACJKMWSA-N 4-[3-[(e)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]anilino]butanenitrile Chemical compound N#CCCCNC1=CC=CC(\C=C\C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 FLIWTIFNZSFUFE-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- HUEISMLONAXRSB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbutanal Chemical compound O=CC(C)CCBr HUEISMLONAXRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRWLQSQBHYBAKZ-VQHVLOKHSA-N 5-[(e)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]-2-methoxyaniline Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC=C1\C=C\C1=NC2=CC=CC=C2S1 KRWLQSQBHYBAKZ-VQHVLOKHSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 101000878595 Arabidopsis thaliana Squalene synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100515515 Arabidopsis thaliana XI-G gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N OOOOOOO Chemical compound OOOOOOO JLNTWVDSQRNWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAVWDJDEOLOYQO-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOO YAVWDJDEOLOYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTOLZOGCYSXPO-UHFFFAOYSA-N S1C=NC2=C1C=CC=C2.C=CC2=CC=CC=C2 Chemical compound S1C=NC2=C1C=CC=C2.C=CC2=CC=CC=C2 YYTOLZOGCYSXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEXWWDYOBBQCKD-UHFFFAOYSA-N SSSSSS Chemical compound SSSSSS OEXWWDYOBBQCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPUUKOIOZNVGHK-UHFFFAOYSA-N SSSSSSSSSSSSSSS Chemical compound SSSSSSSSSSSSSSS SPUUKOIOZNVGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 108010041382 compound 20 Proteins 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- AMHSFTWOQDHDKE-ZHACJKMWSA-N ethyl 2,2-dimethyl-4-[3-[(e)-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)ethenyl]phenoxy]butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)CCOC1=CC=CC(\C=C\C=2SC=C(N=2)C(C)C)=C1 AMHSFTWOQDHDKE-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- HDLVSPWNIWBXSY-OUKQBFOZSA-N ethyl 4-[3-[(e)-2-(1,3-benzothiazol-2-yl)ethenyl]anilino]butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCNC1=CC=CC(\C=C\C=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 HDLVSPWNIWBXSY-OUKQBFOZSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPFVBOQKRVRMJB-UHFFFAOYSA-N hydroxycitronellal Chemical compound O=CCC(C)CCCC(C)(C)O WPFVBOQKRVRMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- QNWVRQLBZMNGNX-VMPITWQZSA-N methyl 2-[(e)-2-(3-aminophenyl)ethenyl]-1,3-benzothiazole-5-carboxylate Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2SC=1\C=C\C1=CC=CC(N)=C1 QNWVRQLBZMNGNX-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- FKCPTOVBTALHDM-VMPITWQZSA-N methyl 2-[(e)-2-(3-nitrophenyl)ethenyl]-1,3-benzothiazole-5-carboxylate Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2SC=1\C=C\C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FKCPTOVBTALHDM-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- ZDEVPOBNLIVGFA-UHFFFAOYSA-M sodium;7-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propylchromene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCC(O)COC1=CC=C2C(=O)C=C(C([O-])=O)OC2=C1CCC ZDEVPOBNLIVGFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000001774 stimulated Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 169128 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte thiazolderivater med leukotrienantagonistisk virkning og farmaceutiske præparater med virkning som leukotrienantagonist indeholdende disse som aktiv bestanddel samt anvendelse af thiazolderivaterne til fremstilling af sådanne 5 præparater.
Til profylakse eller terapi af allergiske sygdomme er der den metode, hvor frigørelsen af formidleren af anafylakse inhiberes og den metode, hvor en antagonist gives anledning til at virke på den frigjorte formidler. Di natrium-cromoglycat [The Merck Index, 9. udgave 2585 10 (1976)] og Tranirast [Journal of Japanese Pharmacology, 74, 699 (1978)] er typiske medikamenter, som hører til i den førstnævnte gruppe, og medikamenter i den sidstnævnte gruppe kan omfatte medikamenter, som er antagonistiske til histamin, som er en af formidlerne af allergiske reaktioner, såsom diphenhydramin, chlorphenylamin, astemizol, terfenadin, 15 clemastin, etc. som velkendte medikamenter. Imidlertid er et stof, som ikke kan antagoniseres med et antihistaminmiddel, nemlig SRS (Slow Reacting Substance) blevet foreslået at blive frigjort fra lungerne hos en bronkial astmapatient [Progr. Allergy, 6, 539 (1962)], og disse SRS'er [leukotrien C^(LTC4), leukotrien D4(LTD4) og leukotrien E4(LTE4)], der 20 alment betegnes SRS [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 76, 4275 (1979) og 77, 2014 (1980), Nature, 285, 104 (1980)] er for nylig blevet anset som den vigtige faktor, der deltager i astmaangreb hos mennesker [Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80, 1712 (1983)].
Nogle leukotrienantagonister kendes fra patentskrifter eller anden 25 litteratur. F.eks. kendes FPL-55712 [Agents and Actions, 9, 133 (1979)] med følgende formel: 30 ClizCHiCHj CHiCHsCHi KC-404 [Jap. J. Pharm., 33, 267 (1983)] med følgende formel: 35 C^J-OTCH* N— ’ CH(CHa)a KZ-111 [Chem. Abst, registreringsnr. 72637-30-0] med følgende formel: DK 169128 B1 2 ocΤΠΓ”°·” 5 og forbindelsen med følgende formel (US patentskrift nr. 4.296.129): ^^NHC0-X-C00Ri 10 —C= C-COMH82 β 5 β 6 hvori Rj betegner et hydrogenatom, en al kylgruppe med 1 til 4 carbonatomer eller en gruppe med følgende formel: 15 R3 /
-CH2CH2N
\ R4 20 hvori Rj og R^ hver især betegner en al kylgruppe med 1 til 3 carbonato-mer, R£ betegner en alkylgruppe med 8 til 15 carbonatomer eller en cyc-1 oal kylgruppe med 6 til 12 carbonatomer, og Rg og Rg hver især betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe. Ingen af disse er imidlertid blevet anvendt klinisk.
25 Der kendes desuden et stort antal thiazolderivater, hvori thiazo-lens 2-stiHing er forbundet med en phenylgruppe via 2 til 4 atomer, såsom forbindelsen (ueksamineret japansk patentpublikation nr. 22460/1973) med formlen:
30 jC>CH=C,)-CO
h2m der har antiviral aktivitet, forbindelsen med følgende formel [Farmaco. Ed. Sci., 21, 740 35 (1966)]:
C H 3 C 0 N H c H = C H
DK 169128 B1 3 forbindelsen med følgende formel (vesttysk patent nr. 31 48 291): (CH3)2NCONHH^^CH = CH-<^J^j 5 og forbindelsen med følgende formel (ueksamineret japansk patentpublikation nr. 16871/1984): 10 i (CH3)2CHS02NH^^
Ingen af disse litteratursteder eller patentskrifter nævner imid-15 lertid noget om leukotrienantagonistisk virkning.
Opfinderne har søgt efter forbindelser, som har antagonistisk virkning til leukotrien og er virksomme som terapeutisk medicin mod forskellige sygdomme forårsaget af leukotrien, og har som resultat deraf fundet frem til de hidtil ukendte thiazolderivater ifølge opfindelsen, der har 20 fremragende leukotrienantagonistisk virkning.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således hidtil ukendte thiazolderivater, der er ejendommelige ved, at de har formlen: 84 'xjk.-sr' a-3 1 VAa, Όλ ϋο 30 hvori Rj og R2 hver især betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 8 carbonatomer, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en phe-nylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret med et halogenatom, en lavere alkoxygruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en al kyl-35 gruppe med 1 til 3 carbonatomer, eller Rj og R,, tilsammen betegner en tetramethylengruppe svarende til en kondenseret cyclohexanring eller en butadienylengruppe, som er usubstitueret eller substitueret med et halogenatom, en lavere alkoxygruppe, en lavere al koxycarbonylgruppe eller en DK 169128 B1 4 alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer svarende til en kondenseret benzenring, Rg, R^, Rg og Rg hver især betegner et hydrogenatom, en hydroxyl-gruppe, en lavere alkoxygruppe, en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer eller et halogenatom, A betegner en sammenkædende gruppe udvalgt blandt 5 -CH=CH-, -CHgCHg-» -CH=CHC0NH- og -CH20CH2-, B betegner en sammenkædende gruppe udvalgt blandt -(CHgJj^-CONH-, hvori n betegner et helt tal på 0 til 3, —(CH2)n~NH-, hvori n betegner et helt tal på 1 til 4, -(CH2)n-0-, hvori n betegner et helt tal på 1 til 4, -(CH2)n-, hvori n betegner et helt tal på 2 til 5, 10 87 R8 o CONH- hvori Ry og Rg hver især betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe 15 med 1 til 3 carbonatomer, 8 y R g fy ch2o- 20 hvori Ry og Rg har de tidligere definerede betydninger,
R η _ R O
S.«- hvori Ry og Rg har de tidligere definerede betydninger, 8 9 Ril I i 30 - C — C - CONH-
i I
R i o R12 hvori Rg, Rjq, Rjj og RJ2 hver især betegner et hydrogenatom, en phenyl-gruppe eller en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, 35
8 9 sil I I
- C — C - ch2o-I I
R 1 O 8 1 2 DK 169128 B1 5 hvori Rg, RjQ, Rjj og Rj2 har de tidligere definerede betydninger, S3 R 1 1
I I
5 - C — C - CONH- hvori Rg og R^ har de tidligere definerede betydninger, 10 -η CONH-
RjO Rj2 hvori Rjq og R12 har de tidligere definerede betydninger,
15 O
-7 I - CH20-RiO R12 hvori Rjq og R12 har de tidligere definerede betydninger, 20 ch3 ca3 7 .....L- CONH-
RlO Rl2 25 hvori Rj0 og RJ2 har de tidligere definerede betydninger, CH3 ch3 —^ j- CH 2 0 - 30 BlO r12 hvori R10 og Rj2 har de tidligere definerede betydninger, COfiH- 35 RlO R12 hvori R10 og R^ har de tidligere definerede betydninger, DK 169128 B1 6 ch20- s10 R12 5 hvori Rjq og Rjg har de tidligere definerede betydninger, o x f— CONH-HlO β12 10 hvori R1q og Rjg har de tidligere definerede betydninger,
O
Nt ( ch2o- 15 RjO R£2 hvori Rjg og Rjg har de tidligere definerede betydninger,
O
20 —^—-C-CONH- R 1 2 hvori Rjj og Rjg har de tidligere definerede betydninger, 25 O 'n C-CH20-
Rl2 hvori Rjj og Rjg har de tidligere definerede betydninger, og Q betegner 30 en carboxyl gruppe, en lavere alkoxygruppe, en hydroxyl gruppe, en alkoxy-carbonylgruppe med 2 til 6 carbonatomer eller en 5-tetrazolylgruppe, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
I ovenstående formel I kan al kylgruppen med 1 til 3 carbonatomer indbefatte methyl, ethyl, propyl og isopropyl. Al kylgruppen 35 med 1 til 8 carbonatomer kan ud over de førnævnte alkylgrupper med 1 til 3 carbonatomer indbefatte ligekædede og forgrenede alifatiske grupper med 4 til 8 carbonatomer, såsom butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, amyl, isoamyl, sec-amyl, sec-isoamyl (1,2-dimethyl propyl), t-amyl (1,1- DK 169128 B1 7 di methyl propyl), hexyl, isohexyl (4-methyl pentyl), sec-hexyl (1-methyl -pentyl), 2-methyl pentyl, 3-methyl pentyl, 1,1-dimethyl butyl, 2,2-di-methylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl butyl, 1,3-dimethylbutyl, 1,2,2-trimethyl propyl, heptyl, isoheptyl (5-methyl hexyl), 2,2-dimethyl -5 pentyl, 3,3-dimethylpentyl, 4,4-dimethyl pentyl, 1,2-dimethyl pentyl, 1,3-dimethyl pentyl , 1,4-dimethyl pentyl, 1,2,3-trimethylbutyl, 1,1,2-tri methyl butyl, 1,1,3-trimethyl butyl, octyl, isooctyl (6-methylheptyl), sec-octyl (1-methylheptyl) og t-octyl (1,1,3,3-tetramethylbutyl)-gruppe etc. Den lavere alkoxygruppe kan indbefatte ligekædede og forgrenede alio koxygrupper med 1 til 3 carbonatomer, såsom methoxy, ethoxy, propoxy og isopropoxy etc. Den lavere alkoxycarbonylgruppe kan indbefatte ligekædede og forgrenede alkoxycarbonylgrupper med 2 til 4 carbonatomer, såsom methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl og isopropoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylgruppen med 2 til 6 carbonatomer kan ud over de førnævnte 15 lavere alkoxycarbonylgrupper indbefatte alkoxycarbonylgrupper med 5 til 6 carbonatomer, såsom butoxycarbonyl og amyloxycarbonyl og isomersubsti-tuerede grupper af disse. Eksempler på halogenatomet kan indbefatte fluor, chlor, brom og i od. Som substituenten i den substituerede phenyl-gruppe i definitionen af Rj og R2 kan anvendes alkylgrupper med 1 til 3 20 carbonatomer, lavere alkoxygrupper, lavere alkoxycarbonylgrupper og halogenatomer, som ovenfor nævnt. Som den sammenkædende gruppe i definitionen af A kan anvendes -CH=CH-, -CHgCl·^-, -CH=CH-CONH- og -Ch^OCHg-, mere foretrukket -CH=CH-,
Foretrukne sammenkædende grupper i definitionen af B er 25
*9 ?H
_c-c—CONH- I i R10 R12 hvori Rjj og RJ2 hver især betegner et hydrogenatom,og Rg og R1Q hver 30 især betegner en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer.
Thiazolderivaterne ifølge opfindelsen er ikke begrænset til en specifik isomer, men indbefatter alle geometriske, steriske og optiske iso-merer og blandinger deraf, såsom en racemi sk blanding.
Thiazolderivaterne ifølge opfindelsen kan syntetiseres ved hjælp af 35 forskellige fremgangsmåder.
F.eks. kan de forbindelser med formel I, hvori den sammenkædende gruppe B er bundet til benzenringen via et nitrogenatom syntetiseres i henhold til synteseruterne [A]-[C].
DK 169128 B1 8 “ « “ « SS £ g
. ..¾ ,?,i Y
Ύ 4“ Y-: -H-.=-R.= ee ~ tn — ta — ,/ ' 0 “ § Ξ æ S = “g*
V g § c= !, g ? O
=-8 “~s “-s 7 Λ / A / N ^ / 1 « _ / csi / 15 Η H / V Y „ 7 CO <·< e ·—· „ Ύ" ^ 'k: «§ “ti s = =>—s ^ s
C3 — O
✓fv 25
— CO
O 0 ° — ~ \ /' 'n '/ i ,* g - \J \/ έ « « s æ æ « 3¾ \ / g = ΓΛ pc i i Y V “ o -< ec r-s
* Y
tO
tt ' ^ as DK 169128 B1 9 I reaktionsskemaers har Rj, Rg, R3, R^, Rg, Rg og A de tidligere definerede betydninger, betegner en direkte binding eller en sammenkædende gruppe med 1 til 3 kædeelementer, betegner en sammenkædende gruppe med 1 til 4 kædeelementer, M betegner et alkalimetalatom, X be-5 tegner et halogenatom og RJ3 betegner en alkylgruppe med 1 til 5 carbon-atomer.
Anilinderivatet II, der anvendes som udgangsmateriale, kan syntetiseres i henhold til den kendte metode [Tetrahedron Letters, 25, 839 (1984)].
10 Ved synteserute [A] omsættes anilinderivatet II med 0,8 til 2 ækvivalenter af et cyklisk syreanhydrid til opnåelse af forbindelsen la (trin [A-l]). Som opløsningsmiddel for omsætningen kan anvendes aromatiske carbonhydrider, såsom toluen, benzen etc., opløsningsmidler af ethertype, såsom ethylether, dioxan, tetrahydrofuran etc., halogenerede 15 carbonhydrider, såsom chloroform, dichlormethan etc. Omsætningen kan gennemføres ved en temperatur i området fra isafkøling til opløsningsmidlets kogepunkt, særligt foretrukket fra stuetemperatur til 60°C. Forbindelse la kan omdannes til et al kalimetal salt Ib ved omsætning med et carbonat, hydrogencarbonat eller hydroxid af det tilsvarende alkalimetal 20 i et vandigt alkoholisk opløsningsmiddel (trin [A-2]). Forbindelse Ib kan yderligere omsættes med 1 til 3 ækvivalenter af et alkyleringsmid-del, såsom et al kyl halogenid eller al kyl sul fonat etc. i et ikke-proto-nisk polært opløsningsmiddel, såsom dimethyl sul foxid, dimethyl formamid, hexamethylphosphoramidtriamid etc. ved 0 til 100°C til alkylering og om-25 dannelse til en carboxyl syreester IC (trin [A-3]).
Ved synteserute [B] kan forbindelse II acyleres ved omsætning med et carboxylsyremonoestermonohalogenid i nærvær af en organisk base, såsom pyridin, triethylamin etc. eller en uorganisk base, såsom kaliumcar-bonat, natriumhydrogencarbonat etc. ved 0 til 100°C til syntetisering af 30 forbindelse Ic (trin [B-l]). Som opløsningsmiddel for omsætningen kan anvendes aromatiske carbonhydrider, opløsningsmidler af ethertype, halogenerede carbonhydrider eller ikke-protoniske polære opløsningsmidler. Forbindelse Ic kan hydrolyseres på konventionel måde i et vandigt alkoholisk opløsningsmiddel med en uorganisk base af al kalimetal type, såsom 35 natriumhydroxid, kaliumcarbonat etc. for let at blive omdannet til forbindelse Ib (trin [B-2]). Efter ovenstående hydrolyse kan produktet også behandles med en mi neral syre til opnåelse af en fri carboxylsyre la (trin [B-3]).
DK 169128 B1 10
Ved synteserute [C] kan forbindelse II omsættes med en ω-halogen-carboxylsyreester i nærvær af en organisk base, såsom triethylamin, py-ridin etc. i et opløsningsmiddel af aromatisk carbonhydridtype, etherty-pe eller halogeneret carbonhydridtype ved en temperatur fra 0°C til op-5 løsningsmidlets kogepunkt for at udvirke N-alkylering til syntese af forbindelse Id (trin [C-I]). Forbindelse le kan syntetiseres efter samme fremgangsmåde som under trin [B-3] (trin [C-2]), og forbindelse If kan syntetiseres på samme måde som under trin [A-2] eller trin [B-2] (trin [C-3], trin [C-4]).
10 Forbindelser med formel I, hvori den sammenkædende gruppe B er bundet til benzenringen via et oxygenatom kan syntetiseres i henhold til den nedenfor viste synteserute [D].
11 DK 169128 B1 CJ = ce
H H
Vi Y -
05 c -c 2____> S
Y* Y*
/ ' W O 5S
Ifi O SK CC J O
OS I O O
*+ O £3 — 0
O — O —» O
10 A / W »— / I -O* / £3 * / ^ 3 / 15 ./ CS S* Z' M / Ύ , Λ K «-<>—.
X.." / \ Ξ
try O CS
es I o S’- s 25 C3 r*··
o V
X o s \ / -e· es 36 és a.
H
Ύ .
o -c 3 35 « , ~
La O
os se 2 DK 169128 B1 12 I ovenstående reaktionsskema har Rp R2, R3, R4, Rg, Rg, R13, A, B4, M og X de tidligere definerede betydninger.
Phenol derivatet III, der anvendes som udgangsmateriale, kan syntetiseres i henhold til den kendte fremgangsmåde [Journal of Medicinal 5 Chemistry, 25, 1378 (1982)].
Ved O-alkylering af forbindelse III med en ω-halogencarboxylsyre-ester i et opløsningsmiddel af ketontype, såsom acetone, methyl ethyl keton etc., eller af alkoholtype i nærvær af en uorganisk base, såsom ka-liumcarbonat, natriumhydrogencarbonat etc., ved en temperatur fra 0°C 10 til opløsningsmidlets kogepunkt kan phenyletherforbindel sen Ig syntetiseres (trin [D-l]). Forbindelse Ih kan opnås ud fra forbindelse Ig på lignende måde som under trin [B-2] (trin [D-2]), og forbindelse li kan opnås ud fra forbindelse Ih ved hjælp af samme fremgangsmåde som under trin [A-2] (trin [D-3]) eller ud fra forbindelse Ig på samme måde som 15 under trin [B-22] (trin [D-4]).
Forbindelser med formel I, hvori den sammenkædende gruppe A er en vinylengruppe, kan syntetiseres i henhold til den nedenfor viste synteserute [E].
DK 169128 B1 13 « £ f “
Η H
V ? Ύ = O S o ^ os ϊ s —.--» „ s r £ 5 ~ K « w
I« \ 5SC 1/7 O
æ \ g Qi =3—0
en—O
10 CM / I / UJ / <·· / 15 S y/ rT cm /
Di erf / M / γ 7
20 g D
►-» co rr ca °
)-( CO
* \ i
25 s-S
y*v
<C* CM
05 cc 3D H =
~v Μ I
W s
CO
o
35 » I
Y= g
ee O
CO — o DK 169128 B1 14 I ovenstående reaktionsskema har Rp R^, R3, R^, Rg, Rg, Rj3, B og M de tidligere definerede betydninger. Det som udgangsmateriale anvendte benzaldehydderivat IV kan syntetiseres i henhold til den kendte fremgangsmåde [Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1378 (1982)].
5 Forbindelse Ij kan opnås ved dehydratiseringskondensationsomsæt ningen ved opvarmning af benzaldehydderivatet IV og en 2-methylthiazol til 100-200°C i eddikesyreanhydrid under nitrogengasstrøm (trin [E-l]). Hydrolyse af forbindelse Ij på samme måde som under trin [B-3] giver forbindelsen Ik (trin ]E-2]). Ud fra forbindelse Ik kan et alkalimetal -10 salt (II) fås på samme måde som under trin [A-2] (trin [E-3]). Alkalimetalsaltet Il kan også fås ved at behandle forbindelse Ij på lignende måde som under trin [B-2] (trin[E-4]).
Forbindelserne I ifølge opfindelsen er karakteriseret ved at have en markant leukotrienantagonistisk virkning.
15 Når den antagonistiske virkning til SRS testedes in vitro ved anvendelse af en ekstirperet ileum fra et marsvin, fandtes forbindelserne ifølge opfindelsen at have selektiv antagonistisk virkning for SRS, selv i en yderst lav koncentration. Når yderligere detaljerede LTD^-antagoni-stiske tests udførtes ved anvendelse af marsvin med nogle af de forbin-20 delser ifølge opfindelsen, som havde udvist stærk virkning ved in vitro tests, fandtes det, at de bemærkelsesværdigt kan inhibere de asmatiske symptomer fremkaldt af LTD^.
De farmaceutiske præparater med virkning som leukotrienantagonist ifølge opfindelsen indeholder forbindelser med formlen I eller farmaceu-25 tisk acceptable salte deraf som aktiv ingrediens sammen med en fast eller flydende bærer eller et fast eller flydende fortyndingsmiddel til medicinsk brug, normale additiver, såsom excipienser, stabiliseringsmidler etc. Når forbindelsen med formel I har en carboxylgruppe, er foretrukne salte ikke-toxiske salte, som er farmaceutisk acceptable, såsom 30 al kalimetal salte og jordal kalimetal salte, såsom natriumsalte, kaliumsalte, magnesiumsalte, calciumsalte eller aluminiumsalte. I lighed hermed foretrækkes det at anvende passende ikke-toxiske aminsalte, såsom ammoniumsalte, (lavere) alkylamin (f.eks. triethylamin) salte, hydroxy-(la-vere) alkylamin (f.eks. 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyethyl)amin, 35 tri s(hydroxymethyl)aminomethan eller N-methyl-D-glucamin)salte, cycloal-kylamin (f.eks. dicyclohexylamin)salte, benzylamin (f.eks. N-N7-dibenzyl -ethylendiamin)sal te og di benzylaminsalte. I betragtning af basicite-ten af thiazolringen i forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen kan DK 169128 B1 15 foretrukne salte indbefatte ikke-toxiske salte, såsom hydrochlorider, methansulfonater, hydrobromider, sulfater, phosphater, fumarater, succi-nater etc. Disse salte er vandopløselige og foretrækkes følgelig specielt ved anvendelse til injektion. I de farmaceutiske præparater ifølge 5 opfindelsen kan forholdet mellem den aktive ingrediens og bærekomponenten ved terapi variere mellem 1 vægt% og 90 vægt%. Leukotrienantagoni-sten kan administreres oralt i sådanne dosisformer som granule, fine partikler, pulvere, tabletter, hårde kapsler, bløde kapsler, syrup, emulsion, suspension eller opløsning eller kan administreres intrave-10 nøst, intramuskulært eller subkutant som injektioner. Den kan også anvendes som præparat til topisk administrering til rectum, næse, øje, lunge i sådanne dosisformer som suppositorier, collunarium, øjendråber eller inhalationsmiddel. Den kan endvidere anvendes i form af pulver til injektion, som skal formuleres, når det bruges. Det er muligt at anvende 15 en respektiv organisk eller uorganisk, fast eller flydende bærer eller fortyndingsmiddel til medicin, som er egnet til oral, rektal, parenteral eller lokal administrering til fremstilling af de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen. Blandt eksempler på excipienser, der kan anvendes ved fremstilling af et fast præparat er lactose, saccharose, stivel-20 se, talkum, cellulose, dextrin, kaolin, calciumcarbonat etc. Flydende præparater til oral administrering, nemlig emulsion, syrup, suspension, opløsning etc. indeholder almindeligt anvendte inerte fortyndingsmidler, såsom vand eller vegetabilske olier etc. Disse præparater kan indeholde andre hjælpemidler end inerte fortyndingsmidler, såsom fugtighedsmidler, 25 suspensionshjælpemidler, sødemidler, aromastoffer, farvestoffer eller præserveringsmidler. Den kan også formuleres som et flydende præparat indeholdt i kapsler af absorberbare stoffer, såsom gelatine. Som opløsningsmiddel eller suspenderingsmiddel til anvendelse ved fremstilling af præparater til parenteral administrering, dvs. injektioner, suppositori-30 er, collunarium, øjendråber, inhalationsmiddel etc. kan f.eks. anvendes vand, propylenglycol, polyethylenglycol, benzyl al kohol, ethyloleat, lecithin etc. Som base til anvendelse til suppositorier kan f.eks. tilsættes cacaofedt, emulgeret cacaofedt, laurinfedt, Witepp-sol etc. Præparaterne kan fremstilles efter konventionelle metoder.
35 Den kliniske dosis kan ved oral administrering i almindelighed være 0,01 til 1000 mg/dag af forbindelsen ifølge opfindelsen til voksne mennesker, fortrinsvis 0,01 til 100 mg; men det foretrækkes mere at øge eller mindske dosen på passende måde i afhængighed af patientens alder, DK 169128 B1 16 sygdomstilstand og symptomer. Den ovenfor nævnte daglige dosis af leuko-trienantagonisten kan administreres en gang per dag eller i to eller tre opdel te doser per dag med passende mellemrum eller periodisk.
Ved anvendelse som injektion foretrækkes det kontinuert eller pe-5 riodisk at administrere 0,001 til 100 mg/administrering af forbindelsen ifølge opfindelsen til voksne mennesker.
Den foreliggende opfindelse tilvejebringer hidtil ukendte thiazol-derivater med bemærkelsesværdig leukotrienantagonistisk virkning. Disse thiazolderivater kan anvendes som leukotrienantagonist til profylaxe og 10 terapi af forskellige sygdomme, hvori leukotrien deltager.
Opfindelsen beskrives nærmere i de følgende synteseeksempler, eksempler og testeksempler. I synteseeksemplerne og eksemplerne betegner symbolerne "IR", "TLC", "NMR" og "MS" henholdsvis "infrarødt absorptionsspektrum", "tyndt!ags-kromatografi", "kernemagnetisk resonansspekt-15 rum" og "masseanalyse", opløsningsmiddel forholdene, der anføres i forbindelse med adskillelse ved kromatografi, angiver volumenforhold, opløsningsmidlet i parentesen i forbindelse med "TLC" angiver et fremkaldelsesopløsningsmiddel, "IR" er målt efter KBr-tabletmetoden, med mindre andet specifikt er anført, og opløsningsmidlet i parentesen i forbindel -20 se med "NMR" angiver målingsopløsningsmidlet.
Synteseeksempel 1
Syntese af 4-isopropyl-2-methylthiazol
Til en opløsning af 25 g 3-methyl-2-butanon opløst i 174 ml metha-25 nol sattes dråbevis 15,8 ml brom, medens reaktionsblandingens temperatur blev holdt i intervallet fra 0 til 5°C, og blandingen omrørtes yderligere ved 10°C i 1 time. Derefter tilsattes 87 ml vand, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over. Efter afslutning af reaktionen, ekstraheredes reaktionsblandingen med ethylether, ekstrakten vaskedes 30 med 10% vandig kaliumcarbonatopløsning og tørredes over calciumchlorid efterfulgt af afdampning af opløsningsmidlet til opnåelse af 53,2 g af et råt produkt af l-brom-3-methyl-4-butanon som en farveløs væske. 43,2 g af ovenstående bromketon opløstes uden rensning i 100 ml ethanol, og opløsningen sattes ved stuetemperatur til en opløsning af 19,7 g thio-35 acetamid opløst i 150 ml ethanol. Efter afslutning af reaktionen ved tilbagesvaling i 2,5 time afdampedes ethanol en under reduceret tryk, og remanensen iskøledes for at udfælde krystaller. Krystallerne vaskedes med ethylether, hældtes i 250 ml af en vandig, mættet natriumhydrogen- DK 169128 B1 17 carbonatop]øsning, frie baser ekstraheredes med n-hexan efterfulgt af tørring over vandfrit magnesiumsulfat og koncentrering under reduceret tryk til opnåelse af 27,1 g (udbytte 73%) af den i overskriften anførte forbindelse som en svagt brun væske.
5 IR (film): v = 2950, 1510, 1450, 1165, 730 cm'1 NMR (CDC13): S = l,30(6H,d), 2,68(3H,s), 3,07(IH,m), 6,67(IH,s)
Synteseeksempel 2 10 Syntese af 4-isopropyl-2-(trans-3-nitrostyryl)thiazol
Til 11,3 ml eddikesyreanhydrid sattes 29,0 g 3-nitrobenzaldehyd og 27,1 g 4-isopropyl-2-methylthiazol, og reaktionen udførtes under nitrogengasstrøm ved 170°C i 23 timer. Efter afslutning af reaktionen afdam-pedes lavtkogende materialer under reduceret tryk, og remanensen omkry-15 stal li seredes fra ethylether-n-hexan til opnåelse af 16,8 g (udbytte 32%) af den i overskriften anførte forbindelse som gul 1igt-hvide krystaller.
NMR (CDC13): S « l,34(6H,d), 3,12(lH,m), 20 6,86(lH,s), 7,2-8,4(6H,m) IR: v = 1625, 1590, 1435, 1305, 1210, 945, 770 cm"1
Synteseeksempel 3 25 Syntese af 2-(3-nitrophenylImethoxymethylbenzothiazol
En blanding af 1,60 g 3-nitrobenzylchlorid, 1,3 g 2-hydroxymethyl -benzothiazol og 0,54 g kaliumcarbonat i 20 ml acetone omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 time og til bagesval edes derefter i 30 min. Efter afdampning af acetone under reduceret tryk, opløstes remanensen i et-30 hylacetat, vaskedes med vand og tørredes over magnesiumsulfat efterfulgt af afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved silicagel-søjlekromatografi under anvendelse af ethylether-n-hexan til opnåelse af 1,7 g (udbytte 73%) af den i overskriften anførte forbindelse.
35 IR: v = 1520, 1340, 1090, 800, 766, 725 cm"1 NMR (CDC13): <5 = 4,65(2H,s), 4,90(2H,s), 7,l-8,2(8H,m) DK 169128 B1 18
Synteseeksempel 4
Syntese af 2-r2-(3-hydroxyphenyl)ethyllbenzothiazol
En blanding af 6,0 g 2-(trans-3-hydroxystyryl)benzothiazol og 0,5 g 5 5% palladium-carbon i 80 ml ethanol omrørtes under hydrogengasstrøm un der normalt tryk ved 50 til 60°C i 3 timer. Efter afslutning af reaktionen, frafi 1 treredes katalysatoren, og filtratet inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af 5,5 g (udbytte 92%) af den i overskriften anførte forbindelse som svagt grå krystaller.
10
IR: v = 3050, 1580, 1480, 1280, 760 cm'1 smp.: 129-130°C
Synteseeksempel 5 15 Syntese af 2-(trans-3-hydroxystyryl)-4-ethyl-5-meth.ylthiazol 3,0 g 2-(trans-3-aminostyryl)-4-ethyl-5-methylthiazol sattes til 18 ml 20% saltsyre, og 3 ml af en vandig opløsning af 0,86 g natriumnitrit sattes dråbevis til blandingen, medens den indre temperatur holdtes på 4 til 5°C. Efter omrøring af blandingen ved ovenstående temperatur i 1,5 20 time sattes reaktionsblandingen til 50 ml kogende vand i løbet af 20 min. Efter køling af blandingen til stuetemperatur opsamledes det dannede bundfald ved filtrering, vaskedes med vandig mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning og vand efterfulgt af tørring under reduceret tryk.
Det rå produkt vaskedes med toluen og tørredes under reduceret tryk til 25 opnåelse af 2,1 g (udbytte 70%) af den i overskriften anførte forbindelse.
smp.: 161-162°C
IR: v = 1620, 1598, 1575, 1215, 950, 778 cm"1 30
Synteseeksempel 6 (1) Syntese af 2-(trans-3-hydroxystyryl)benzothiazol
En blanding af 25 g 3-hydroxybenzaldehyd, 36,6 g 2-methylbenzothia-zol, 38,8 ml eddikesyreanhydrid og 7,7 ml myresyre opvarmedes til 120°C 35 i 25 timer. De lavtkogende materialer afdampedes sammen med toluen under reduceret tryk, og remanensen sattes til 150 ml methanol og tilbagesva-ledes tilsat 3 g kaliumcarbonat i 1 time. Efter køling til stuetemperatur filtreredes blandingen, og filtratet koncentreredes. Det dannede rå DK 169128 B1 19 produkt vaskedes med methanol og ethyl ether og tørredes under reduceret tryk til opnåelse af 20,6 g (udbytte 40%) af den i overskriften anførte forbindelse.
5 smp.: 210-211°C
IR: v = 1620, 1570, 1190, 1145, 935, 750 cm"1 (2) 2-(trans-3-hydroxystyryl)-4-phenylthiazol opnåedes i et udbytte på 21% ved at gå frem på lignende måde som under (1).
10
smp.: 150-151°C
IR: v = 3450, 1580, 1280, 950, 730 cm"1 Synteseeksempel 7 15 Syntese af ethyl-5-(3-cyanopheny1)-4-pentenoat 0,66 g 60% natriumhydrid sattes til 14 ml vandig dimethyl sulfoxid, og blandingen opvarmedes til 75-80°C under nitrogengasstrøm til dannelse af dimsylanioner. Efter køling til stuetemperatur sattes blandingen til en opløsning af 6,3 g 3-ethoxycarbonylpropyltriphenylphosphoniumbromid i 20 20 ml vandfri dimethyl sul foxid. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 5 min., og en opløsning af 1,5 g 3-cyanobenzaldehyd i 4 ml vandfri dimethyl sul f oxid tilsattes efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i 1,5 time. Efter afslutning af reaktionen tilsattes 5% saltsyre for at standse reaktionen, og reaktionsblandingen ekstraheredes med toluen. Ef-25 ter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk rensedes remanensen ved silicagel-søjlekromatografi under anvendelse af ethylether-n-hexan til opnåelse af 0,94 g (udbytte 36%) af den i overskriften anførte forbindelse som et farveløst olieagtigt produkt.
30 IR (film): v = 1725, 1245, 1180, 1150, 960, 785 cm"1 NMR (CC14): δ = l,25(3H,t), 2,2-2,8(4H,m), 4,09(2H,q), 6,2-6,6(2H,m), 7,3-7,7(4H,m) 35
Synteseeksempel 8
Syntese af ethyl-5-(3-formylphenyl)pentanoat 660 mg ethyl-5-(3-cyanophenyl)-4-pentenoat og 60 mg 5% palladium- 20 DK 169128 B1 carbon sattes til 6 ml ethanol, og katalytisk reduktion udførtes under hydrogengasstrøm ved stuetemperatur i 18 timer. Efter frafiltrering af katalysatoren inddampedes filtratet under reduceret tryk, og 600 mg af det rå produkt anvendtes til den efterfølgende reaktion.
5 Til en suspension af 986 mg vandfri stannochlorid i vandfri ethyl - ether sattes hydrogenchloridgas i 2 min. til frembringelse af en ensartet opløsning. Derefter tilsattes 600 mg af ovennævnte mættede carboxyl syreester opløst i 4 ml ethyl ether, og hydrogenchloridgas ti Iførtes igen i et minut efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i 5 timer.
10 Derefter tilsattes 5 ml ethyl ether og 5 ml vand, og efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time ekstraheredes det organiske lag med toluen. Efter tørring over magnesiumsulfat afdampedes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved sil icagel-søjlekromatografi under anvendelse af ethylether-n-hexan til opnåelse af 460 mg (udbytte 68%) af 15 den i overskriften anførte forbindelse som et farveløst olieagtigt produkt.
IR (film): v = 1725, 1690, 1440, 1365, 1235, 1180 1020, 790 cm"1 20 NMR (CCl4): δ = l,20(3H,t), 1,4-1,9(4H,m), 2,0-2,9(4H,m), 4,5(2H,q), 7,2-7,8(4H,m), 9,88(lH,s)
Synteseeksempel 9 25 Syntese af 2-rtrans-3-(3-cyanopropylamino)styr,ynbenzothiazol
Til 50 ml toluen sattes 2,02 g triethylamin og 5,04 g 2-(trans-3-aminostyryl)benzothiazol ved stuetemperatur, hvorefter 2,96 g 4-brombu-tyronitril tilsattes, og reaktionen udførtes ved 110°C i 7 timer. Efter afslutning af reaktionen ekstraheredes reaktionsblandingen med ethylace- 30 tat. Efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk rensedes remanensen ved si licagel-søjlekromatografi under anvendelse af ethylace-tat-ethylether-n-hexan (2:5:5) til opnåelse af 2,55 g (udbytte 40%) af den i overskriften anførte forbindelse som et farveløst olieagtigt produkt.
smp.: 97-98°C
IR: v = 3400, 2250, 1600, 950, 760 cm'1 35 DK 169128 B1 21
Synteseeksempel 10
Syntese af 4-isoprop,yl-2-(trans-3-aminostyryl)thiazol
Til en opløsning af 16,8 g 4-isopropyl-2-(trans-3-nitrostyryl)thia-zol opløst i 60 ml ethanol sattes en opløsning af 48,4 g stannochlorid-5 dihydrat i 60 ml ethanol, og blandingen til bagesval edes i 1,5 time. Efter køling af reaktionsblandingen til stuetemperatur indstilledes blandingen til pH 13 ved tilsætning af 30% vandig natriumhydroxidopløsning, hvorefter den basiske del ekstraheredes under anvendelse af ethyl acetat og tørredes over magnesiumsulfat efterfulgt af afdampning af opløsningslo midlet under reduceret tryk. Den dannede faste remanens omkrystalliseredes fra ethylether-n-hexan til opnåelse af 7,1 g (udbytte 47%) af den i overskriften anførte forbindelse som et svagt gullig-hvidt produkt.
smp.: 62-63°C
15 IR: v = 3430, 3300, 1600, 1580, 960, 780, 740 cm"1 NMR (CDC13): & = l,32(6H,d), 2,90-3,4(lH,m), 3,70(2H,s), 6,5-7,3(7H,m), 20 Synteseeksempel 11
Syntese af forskellige thiazolderi vater
Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i synteseeksempel 10 opnåedes de forskellige thiazolderivater, der er vist som nr. 1-32 og 36-38 i tabel 1.
25
Synteseeksempel 12
Syntese af 2-r2-(3-aminophenyl)ethyl!-4-ethyl-5-methylthiazol 1,0 g 2-(3-aminostyryl)-4-ethyl-5-methylthiazol og 200 mg 5% palladium-carbon sattes til 20 ml ethanol, og katalytisk reduktion udførtes i 30 en hydrogengasatmosfære ved stuetemperatur og normalt tryk i 12 timer.
Efter filtrering af reaktionsblandingen afdampedes opløsningsmidlet under reduceret tryk til opnåelse af 0,90 g (udbytte 90%) af den i overskriften anførte forbindelse som bleg-gule krystaller.
35 smp.: 64-65°C
IR: v = 3410, 1590, 1300, 1120, 950, 760 cm'1 DK 169128 B1 22
Synteseeksempel 13
Syntese af forskellige 2-r2-(3-aminophen,yl)eth.yllthiazo1er
Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i synteseeksempel 12 opnåedes de forskellige 2-[2-(3- 5 aminophenyl)ethyl]thiazoler, der er vist som nr. 34 og 35 i tabel 1. Synteseeksempel 14
Syntese af 2-(trans-3-amino-4-h.ydroxystyryl)benzothiazol
Til en opløsning af 282 mg 2-(trans-3-amino-4-methoxystyryl)benzo-10 thiazol opløst i 30 ml dichlormethan sattes 380 mg phosphortribromid ved 70°C, og blandingen kom gradvis tilbage på stuetemperatur og omrørtes natten over. Efter tilsætning af en vandig mættet natriumhydrogencarbo-natopløsning til reaktionsblandingen for at gøre den svagt alkalisk eks-traheredes blandingen med ethyl acetat. Ekstrakten tørredes over vandfrit 15 magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk til opnåelse af 260 mg (udbytte 97%) af den i overskriften anførte forbindelse.
smp.: 192-193°C
20 IR: v = 3400, 1590, 1510, 1290, 800, 760 cm"1 Synteseeksempel 15
Syntese af 2-(trans-3-amino-6-h,ydroxystyryl)benzothiazol
Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i synteseeksempel 25 14 opnåedes den forbindelse, der er vist som nr. 33 i tabel 1.
Synteseeksempel 16
Syntese af 2-(trans-3-aminostyryl)-5-methox.ycarbony1benzothiazol
Til en opløsningsmiddelblanding af 50 ml dioxan og 30 ml methanol 30 sattes 2,0 g 5-methoxycarbonyl-2-(trans-3-nitrostyryl)benzothiazol, og en opløsning af 0,37 g calciumchlorid i 55 ml vand og 9,8 g zinkpulver tilsattes under kraftig omrøring efterfulgt af tilbagesvaling i 2 timer. Efter køling til stuetemperatur filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, og den dannede faste re-35 manens vaskedes med toluen til opnåelse af 1,4 g (udbytte 77%) af den i overskriften anførte forbindelse.
DK 169128 B1 23
smp.: 165-167°C
IR: v = 1710, 1630, 1305, 1100, 755 cm"1 Eksempel 1 5 Syntese af 2-rtrans-3-(cis-3-carboxypropenamid)styryn-benzothiazo1 (forbindelse nr. 1)
Til 8 ml toluen sattes 158 mg 2-(trans-3-aminostyryl)benzothiazol og 71 mg maleinsyreanhydrid, og blandingen opvarmedes til 80°C i 1 time. Efter køling til stuetemperatur opsamledes de dannede krystaller ved 10 filtrering og omkrystalliseredes fra ethanol til opnåelse af 194 mg (udbytte 88%) af den i overskriften anførte forbindelse som et gullig-hvidt produkt.
smp.: 190-191°C
15 IR: v = 1700, 1625, 1550, 1490, 1405, 953 cm'1 Eksempel 2
Syntese af forskellige anil idcarboxylsyrer
Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 1 opnåe-20 des de som forbindelse nr. 2-165 og 445- 448 i tabel 2 viste forbindelser.
Eksempel 3
Syntese af 2-(trans-3-oxal.ylaminostyryl )-4-phenylthiazo1 25 (forbindelse nr. 166)
Til en suspension af 1,0 g 2-(trans-3-ethyl-oxalylaminostyryl)-4-phenylthiazol i 40 ml dioxan sattes under kraftig omrøring 1 ml af en vandig 20% kaliumhydroxidopløsning, og hydrolyse udførtes ved stuetemperatur i 1 time. Til reaktionsblandingen sattes 20% saltsyre for at ind-30 stille pH til 1-2, og det dannede gule bundfald opsamledes ved filtrering og vaskedes med ethanol og chloroform efterfulgt af tørring under reduceret tryk til opnåelse af 870 mg (udbytte 94%) af den i overskriften anførte forbindelse.
35 smp.: 291-292°C
IR: v = 1715, 1685, 1590, 1520, 1300, 1180, 740 cm'1 DK 169128 B1 24
Eksempel 4
Syntese af forskellige anilidcarboxylsyrer
Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 5 opnåedes de som forbindelse nr. 167-169 i tabel 2 anførte forbindelser.
5
Eksempel 5
Syntese af 2-rtrans-3-(3-carboxypropylamino)styryl14-propylthiazol (forbindelse nr. 170)
Til 20 ml toluen sattes 732 mg 2-(trans-3-aminostyryl)-4-propyl-10 thiazol, 1170 mg ethyl-4-brombutyrat og 606 mg triethylamin, og reaktionen udførtes ved 100°C i 21 timer. Efter køling af reaktionsblandingen til stuetemperatur tilsattes 10 ml ethanol og 10 ml vandig 5% natri umhydroxi dopi øsn i ng, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 time for at udvirke hydrolyse af esteren. Efter afslutning af reaktionen 15 afdampedes ethanol en under reduceret tryk, og remanensen indstilledes til pH 1-2 ved tilsætning af 10% saltsyre efterfulgt af ekstraktion med ethyl ether. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat afdampedes opløsningsmidlet, og det dannede faste stof omkrystalliseredes fra ethyl-ether til opnåelse af 629 mg (udbytte 64%) af den i overskriften anførte 20 forbindelse.
smp.: 115-116°C
IR: v = 1705, 1595, 1480, 1190, 940, 740 cm'1 25 Eksempel 6
Syntese af forskellige anil incarboxyl syrer
Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 5 opnåedes de som forbindelse nr. 171-182 i tabel 2 anførte forbindelser.
30 Eksempel 7
Syntese af 2-(trans-3-ethyloxa1ylaminost,yry1)-4-phen.ylthiazol (forbindelse nr. 183)
Til 30 ml toluen sattes 0,7 g pyridin og 2,0 g 2-(trans-3-aminosty-ryl)-4-phenylthiazol, og en opløsning af 1,1 g ethyloxalylchlorid i 5 ml 35 toluen tilsattes dråbevis ved 0°C under omrøring efterfulgt af opvarmning til 50°C i 1,5 time. Reaktionsblandingen hældtes i iskoldt vand, og de dannede krystaller opsamledes ved filtrering og tørredes efterfulgt af omkrystallisation fra chloroform til opnåelse af 2,5 g (udbytte 90%) DK 169128 Bl 25
af den i overskriften anførte forbindelse, smp.: 193-194°C
IR: v = 3325, 1715, 1700, 1300, 730 cm"1 5
Eksempel 8
Syntese af forskellige anilidcarboxylsyreestre
Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 7 opnåedes de som forbindelse nr. 184-188 i tabel 2 viste forbindelser.
10
Eksempel 9
Syntese af 2-[trans-3-(cis-3-isoamyloxycarbony1propenamid)styryllbenzo-thiazol (forbindelse nr. 189) 15 Til 6 ml hexamethylphosphortriamid sattes 1,0 g natriumsalt af 2-[trans-3-(cis-3-carboxypropenamid)styryl]benzothiazol og 2,13 isoamyl-iodid, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer. Reaktionsblandingen ekstraheredes med toluen på konventionel måde, ekstrakten tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes 20 under reduceret tryk efterfulgt af omkrystallisation af remanensen fra ethyl ether-toluen til opnåelse af 616 mg (udbytte 55%) af den i overskriften anførte forbindelse.
smp.: 82-83°C
25 IR: v = 3400, 1720, 1660, 1580, 1440, 1200, 755 cm'1 Eksempel 10
Syntese af forskellige anilidcarboxylsyreestre
Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 9 opnåe-30 des de som forbindelse nr. 190-195 i tabel 2 viste forbindelser.
Eksempel 11
Syntese af 2-rtrans-3-(4-ethoxycarbonyl)butylst.yryl1benzothiazo1 (forbindelse nr. 196) 35 En blanding af 460 mg ethyl-5-(3-formyl phenyl)pentanoat, 322 mg 2-methylbenzothiazol og 0,11 ml eddikesyreanhydrid opvarmedes til 170°C under nitrogengasstrøm i 30 timer. Reaktionsblandingen rensedes direkte ved silicagel-søjlekromatografi under anvendelse af ethylether-n-hexan DK 169128 B1 26 til opnåelse af 320 mg (udbytte 45%) af den i overskriften anførte forbindelse som et brunt olieagtigt produkt.
IR: v = 1720, 1620, 1485, 1180, 950, 750 cm'1 5 NMR (CC14): S - l,25(3H,t), 1,35-2,05{4H,m), 2,01-2,85(4H,m), 4,07(2H,q), 7,05-8,10(10H,m)
Eksempel 12 10 Syntese af forskellige 2-(trans-3-alkoxycarbonylalkylenstyryl)benzothia-zoler
Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 11 opnåedes de som forbindelse nr. 197 og 198 i tabel 2 viste forbindelser.
15 Eksempel 13
Syntese af 2-rtrans-3-(3-ethoxycarbonylpropyl)aminostyry11benzothiazo1er (forbindelse nr. 199)
Til 10 ml toluen sattes 1,0 g 2-(trans-3-aminostyryl)benzothiazol, 0,78 g ethyl-4-brom-butyrat og 0,4 g triethylamin, og blandingen omrør-20 tes ved 100°C i 20 timer. Efter køling til stuetemperatur ekstraheredes blandingen med toluen, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes derefter under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved sil icagel-søjlekromatografi under anvendelse af ethylacetat-n-hexan til opnåelse af 951 mg af den i overskriften anførte forbindelse 25 (udbytte 66%).
smp.: 68-69°C
NMR (CDC13): S = l,25(3H,t), 2,0(2H,m), 2,35(2H,t), 3,22(2H,t) 30 4,23(2H,q), 6,45-8,10(10H,m)
Eksempel 14
Syntese af forskellige anilincarboxylsyreestre
Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 13 opnå-35 edes de som forbindelse nr. 200-205 i tabel 2 viste forbindelser.
DK 169128 B1 27
Eksempel 15
Syntese af 2-(trans-3-ethoxycarbon,ylmethoxystyryl )benzothiazol (forbindelse nr. 206)
Til 30 ml acetone sattes 200 mg 2-(trans-3-hydroxystyryl)benzothia-5 zol, 0,11 ml ethyl bromacetat og 131 mg kaliumcarbonat, og blandingen tilbagesvaledes i 4 timer. Efter køling til stuetemperatur ekstraheredes blandingen med ethylether og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk. Efter vask af de rå krystaller af remanensen med ethylether og n-hexan tørredes de 10 under reduceret tryk til opnåelse af 207 mg (udbytte 77%) af den i o-verskriften anførte forbindelse.
smp.: 150-151°C
IR: V = 1720, 1585, 1260, 1190, 1025, 950, 15 755 cm’*
Eksempel 16
Syntese af forskellige alkoxycarbonylal kyl phenylethere
Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 15 opnå-20 edes de som forbindelse nr. 207-212 og 431-433 i tabel 2 viste forbindelser.
Eksempel 17
Syntese af 2-rtrans-3-(cis-3-carbox.ypropenamid)styryllbenzothiazol,na-25 triumsalt (forbindelse nr. 213)
Til 350 ml methanol sattes 17,3 g 2-[trans-3-(cis-3-carboxypropen-amid)styryl]benzothiazol efterfulgt af en opløsning af 4,1 g natriumhy-drogencarbonat i 75 ml vand, hvorefter der tilbagesvaledes i 1 time. Op-30 løsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk, og de rå krystaller af remanensen vaskedes med ethanol og ethylether efterfulgt af tørring under reduceret tryk til opnåelse af 18,9 g (udbytte: kvantitativt) af den i overskriften anførte forbindelse.
35 smp.: 256-258°C
IR: v = 1650, 1625, 1560, 1490, 855, 750 cm'1 DK 169128 B1 28
Eksempel 18
Syntese af natriumsalte af forskellige carboxylsyrer med thiazolgrupper Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 17 opnå-5 edes de som forbindelse nr. 214-395 og 434-436 i tabel 2 viste forbindelser.
Eksempel 19
Syntese af 2-rtrans-3-(3-carboxyprop.yl)aminostyrynbenzothiazol ,natrium-10 salt (forbindelse nr. 396)
Til 8 ml ethanol sattes 1,16 g 2-[trans-3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-aminostyryl]benzothiazol og 5 ml 5% vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen omrørtes ved 60°C i 1,5 time. Efter afdampning af opløsnings-15 midlet sammen med toluen under reduceret tryk fortyndedes remanensen med ethanol og opvarmedes til 50°C. Efter køling til stuetemperatur opsamledes de dannede krystaller ved filtrering og vaskedes med ethanol-ethyl-ether efterfulgt af tørring under reduceret tryk til opnåelse af 1,11 g (udbytte 97%) af den i overskriften anførte forbindelse.
20
smp.: 239-240°C
IR: v = 1360, 1570, 1410, 940, 760 cm"1 Eksempel 20 25 Syntese af natriumsalte af forskellige carboxylsyrer med thiazolgrupper Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 19 opnåedes de som forbindelse nr. 397-413 i tabel 2 viste forbindelser.
Eksempel 21 30 Syntese af 2-rtrans-3-(cis-2-carboxycyclohexanoyl)aminostyry11benzothia-zol-N-methyl-D-glucami nsalt (forbindelse nr. 414)
Til en opløsningsmiddel bl ånding af 6 ml methanol og 1 ml vand sattes 96 mg N-methyl-D-glucamin og 200 mg 2-[trans-3-(cis-2-carboxycyclo-35 hexanoyl)aminostyryl]benzothiazol, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 min. Efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk omkrystalliseredes de dannede rå krystaller fra ethanol-ethylether til opnåelse af 215 mg (udbytte 73%) af den i overskriften anførte for- DK 169128 B1 29 bi ndel se.
smp.: 113-115°C, 245-246°C IR: v = 1680, 1540, 1410, 1080, 750 cm'1 5
Eksempel 22
Syntese af salte med organiske baser af forskellige carboxylsyrer med thiazolgrupper (forbindelse nr. 422) 10 Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 21 opnåedes de som forbindelse nr. 415-421 i tabel 2 viste forbindelser. I tabel 2 benyttes følgende forkortelser.
NMG: N-methyl-D-glucamin 15 Tris: tri s(hydroxymethyl)aminomethan
Eksempel 23
Syntese af 2-rtrans-3-(4-hydroxybutanoylamino)styryl]benzothiazol (forbindelse nr. 422) 20 En opløsning af 1,0 g 2-(trans-3-aminostyryl)-benzothiazol opløst i 15 ml vandfri tetrahydrofuran køledes til -78°C, og 2,8 ml af en n-he-xan-opløsning (1,55 M) af n-butyllithium tilsattes dråbevis i en nitro-gengasatmosfære. Efter omrøring af en blanding ved samme temperatur i 25 min. injiceredes 375 mg γ-butyrolacton efterfulgt af omrøring i 1 ti-25 me. Efter afslutning af reaktionen ekstraheredes blandingen med ethyl-acetat, tørredes over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk. De opnåede rå krystaller vaskedes med ethyl ether og tørredes til opnåelse af 160 mg (udbytte 12%) af den i overskriften anførte forbindelse.
30
smp.: 191-192°C
IR: v = 3400, 1640, 1580, 1530, 1420, 1050, 940, 755 cm'1 35 Eksempel 24
Syntese af 2-rtrans-3-(4-hydroxybutoxy)styryllbenzothiazol (forbindelse nr. 423)
Til 40 ml ethylether sattes 1,0 g 2-[trans-3-(3-ethoxycarbonylpro- DK 169128 Bl 30 poxy)styry1]benzothiazol, og 114 mg lithiumaluminiumhydrid tilsattes under iskøling. Efter omrøring af blandingen ved samme temperatur i 30 min. efterfulgt af stuetemperatur ved 40 min. tilsattes 114 /il vand, 114 /il 15% vandig natriumhydroxid og 340 /il vand successivt langsomt for at 5 dekomponere aluminiumkomplekset, hvorefter der ekstraheredes med toluen. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat afdampedes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og de dannede rå krystaller vaskedes med ethyl -ether under iskøling efterfulgt af tørring under reduceret tryk til opnåelse af 570 mg (udbytte 64%) af den i overskriften anførte for-10 bindel se.
smp.: 88-90°C
IR: v = 3280, 1590, 1570, 1285, 950, 760 cm'1 15 Eksempel 25
Syntese af 2-rtrans-3-(3-(5-tetrazol,yl)propylamino)styrynbenzothiazol (forbindelse nr. 424)
Til 5 ml dimethyl formamid sattes 390 mg natriumazid, og 638 mg 2-[trans-3-(3-cyanopropylamino)styryl]benzothiazol, og blandingen omvarme-20 des til 120°C i 7 timer. Efter køling til stuetemperatur ekstraheredes blandingen med ethyl acetat, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk. Koncentratet rensedes ved si li cage!-søjlekromatografi under anvendelse af ethyl acetat til opnåelse af 250 mg (udbytte 35%) af den i overskriften anførte forbindel-25 se.
smp.: 168-169°C
IR: v = 1625, 1595, 1460, 1430, 950, 760 cm'1 30 Eksempel 26
Syntese af 2-rtrans-3-(2-carbox.yanilino)styryl1benzothiazo1 (forbindelse nr. 425)
Til 10 ml isoamylal kohol sattes 504 mg 2-(trans-3-aminostyryl)ben-zothiazol, 311 mg 2-chlor-benzoesyre, 290 mg kaliumcarbonat, 1 mg iod og 35 15 mg kobberpulver, og blandingen til bagesval edes i 6 timer. Opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk, og remanensen ekstraheredes med ethylacetat. Det rå produkt efter afdampning af opløsningsmidlet rensedes ved si li cage!-søjlekromatografi under anvendelse af ethyl acetat-to- DK 169128 B1 31 luen til opnåelse af 83 mg (udbytte 11%) af den i overskriften anførte forbindelse.
IR: v = 1630, 1570, 1380, 1285, 1200, 750 cm'1 5 smp.: 146-150°C
Eksempel 27
Syntese af 2-[trans-3-(2-carboxyethylamino)styrylIbenzothiazolnatrium-salt 10 (forbindelse nr. 426)
Til 1 ml acetonitril sattes 1,0 g 2-(trans-3-aminostyryl)benzothia-zol og 1 ml j3-propiol acton, og blandingen til bagesval edes i 1 time. Efter afdampning af acetonitrilet under reduceret tryk sattes toluen og 10% saltsyre til remanensen. Efter frafiltrering af de uopløselige be-15 standdele gjordes filtratet alkalisk ved tilsætning af 10% vandig natri umhydroxi dopi øsn i ng, og det dannede bundfald opsamledes ved filtrering. Det rå produkt omkrystalliseredes fra methanol-ethylacetat til opnåelse af 224 mg (udbytte 16%) af den i overskriften anførte forbindelse.
20 smp.: 250°C (dekomp.) IR: v = 1565, 1405, 1005, 940, 750 cm'1
Eksempel 28 25 Syntese af 2-r3-(2-carboxyethylamino)styryl1-4,5-dimethylthiazol.natriumsalt (forbindelse nr. 427) 230 mg 2-(trans-3-aminostyryl)-4,5-dimethylthiazol, 1 ml methyl-acrylat og 2 dråber eddikesyre sattes til 1,5 ml toluen, og blandingen 30 til bagesval edes i 16 timer. Blandingen ekstraheredes på konventionel måde med ethylacetat, opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved silicagel-søjlekromatografi under anvendelse af ethylacetat-n-hexan til opnåelse af 160 mg acrylatadditionsforbindelse. Derefter opløstes 160 mg af esteren i 5 ml ethanol, og 2 ml 5% vandig 35 natriumhydroxid tilsattes for at udføre hydrolyse ved omrøring ved stuetemperatur i 1 time. Det dannede bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand efterfulgt af ethyl ether og tørredes derefter under reduceret tryk til opnåelse af 90 mg (udbytte 28%) af den i overskriften DK 169128 B1 32
anførte forbindelse, smp.: 120-123°C
IR: v = 1595, 1550, 1405, 945, 765 cm"1 5
Eksempel 29
Syntese af 2-rtrans-3-(2-carboxyethylamino)styryll-4-pheny1thiazol,natriumsalt (forbindelse nr. 428) 10 Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 28 opnåedes 93 mg (udbytte 23%) af den i overskriften anførte forbindelse.
smp.: 261-263°C (dekomp.) IR: v = 1700, 1590, 1440, 1220, 1195, 760 cm'1 15
Eksempel 30
Syntese af 2-rtrans-3-f2-carboxyethoxy)styrynbenzothiazol (forbindelse nr. 429)
Til 3 ml dimethyl formamid sattes 47 mg 60% natriumhydrid og 300 mg 20 2-(trans-3-hydroxy-styryl)benzothiazol, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 min. Derefter tilsattes 74 μΐ Ø-propiolacton, og blandingen omrørtes yderligere i 4,5 time. Den sure del ekstraheredes på konventionel måde med chloroform, og efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat afdampedes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og de rå 25 krystaller vaskedes med ethyl ether efterfulgt af tørring under reduceret tryk til opnåelse af 118 mg (udbytte 31%) af den i overskriften anførte forbindelse.
smp.: 177-178°C
30 IR: v = 1705, 1590, 1440, 1215, 1195, 960, 760 cm'1 Eksempel 31
Syntese af 2-rtrans-3-(3-carboxy-3,3-dimethylprop.yloxy)styryl]-4-isopro-pylthiazol 35 (forbindelse nr. 430)
Til en opløsning af 200 mg 2-[trans-3-(3,3-dimethyl-3-ethoxycarbo-nylpropyloxy)styryl]-4-isopropylthiazol opløst i 5 ml ethanol sattes 2 ml 10% vandig kaliumhydroxidopløsning og 3 dråber 40% benzyltrimethylam- DK 169128 B1 33 moniumhydroxidmethanolopløsning, og blandingen til bagesval edes i 1 time for at udvirke hydrolyse af esteren. Efter afslutning af reaktionen af-dampedes ethanol en under reduceret tryk, og remanensen indstilledes til pH 1-2 ved tilsætning af 10% saltsyre og ekstraheredes derefter med 5 ethyl ether. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat afdampedes opløsningsmidlet, og det dannede faste stof omkrystalliseredes fra methanol til opnåelse af 123 mg (udbytte 66%) af den i overskriften anførte forbindelse.
10 smp.: 112-113°C
IR: v = 1705, 1285, 1160, 1100, 740 cm-1
Eksempel 32
Syntese af forskellige styrylcarboxyl syrer 15 Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 31 opnåedes de som forbindelse nr. 438-444 i tabel 2 viste forbindelser.
Eksempel 33
Fremstilling af tabletter 20 1000 g vel pul veri seret 2-[trans-3-(cis-3-carboxypropenamid)styryl]- benzothiazol-natriumsalt (forbindelse nr. 213), 5900 g lactose, 2000 g krystallinsk cellulose, 1000 g hydroxypropylcel!ulose med lav substitutionsgrad og 100 g magnesiumstearat blandedes godt og udformedes til almindelige tabletter ved den direkte tabletteringsmetode med 10 mg af 25 ovenstående forbindelse i en tablet på 100 mg. Den almindelige tablet forsynedes med sukkerovertræk eller filmovertræk til fremstilling af henholdsvis en sukkerovertrukket og en filmovertrukket tablet.
Eksempel 34 30 Fremstilling af kapsler 1000 g vel pul veri seret 2-[trans-3-(cis-3-carboxypropenamid)styryl]-benzothiazol-natriumsalt (forbindelse nr. 213), 3000 g majsstivelse, 6900 g lactose, 1000 g krystallinsk cellulose og 100 g magnesiumstearat blandedes til fremstilling af kapsler indeholdende 10 mg af ovenstående 35 forbindelse i 120 mg i en kapsel.
DK 169128 B1 34
Eksempel 35
Fremstilling af inhalationsmiddel 5 g vel pul veri seret 2-[trans-3-(cis-3-carboxypropenamid)styryl]ben-zothiazol-natriumsalt (forbindelse nr. 213), 10 g mættet fedtsyre-tri-5 glycerid med middel kædelængde og 0,2 g sorbitanmonooleat blandedes godt, og 15,2 mg af blandingen afvejedes i en 5 ml aerosol behol der af aluminium. Efter yderligere ifyldning af 84,8 mg "Freon 12/114" (1:1 blanding) per beholder ved lav temperatur forsynedes beholderen med en indretning til kvantitativ afgivelse af 100 β\ per pust til fremstilling af et mid-10 del til kvantitativ inhalation af spray indeholdende 5 mg af ovenstående forbindelse i 5 ml per beholder.
Eksempel 36 SRS-antagonistisk virkning in vitro 15 Den sidste del af ileum fra et hanmarsvin af Hartley-stamme med en vægt på 200 til 450 g extirperedes og efter vask af dens lumen, anbragtes ileum i 5 ml af et vævsbad indeholdende en "Tylord"-opløsning indeholdende 136 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 11,9 mM NaHC03, 1,05 mM MgClg, 1,8 mM CaClg» 0,4 mM NaHjPO^ og 5,6 mM glucose. Væsketemperaturen i badet 20 holdtes på 37°C og luftning udvirkedes med 95% oxygen/5% carbondioxid.
For at fjerne krympning med histamin og acetylkolin sattes 10"^ ml me-o pylamin og 5 x 10 g/ml atropin til ovenstående puffer. Isotonisk måling udførtes ved hjælp af en såkaldt isotonisk "transducer tension replacement convertor " ("TD-112S", varemærke, fremstillet af Nippon Ko-25 den) og registreredes ved hjælp af en "Recticoder" ("RTG-4124", varemærke, fremstillet af Nippon Koden) som ændringen i g spænding. Ileum belastedes passivt med 0,5 g spænding, og ileumkrympningsreaktionen på SRS ekstraheret fra marsvinelunge opnåedes. Den vedvarende krympningshøjde med 1 enhed SRS (svarende til 5 ng histamin) anvendtes som kontrol.
30 Testmedikamenter af forskellige koncentrationer sattes til vævsbadet, og resultaterne for minimal effektiv koncentration, som er den koncentration af testmedikamentet, som dæmper kontrol prøvens krympning til 50% (ICgQ), vises i tabel 2 og 3.
35 Eksempel 37 LTDg-antaqonistisk virkning in vivo - For hanmarsvin af Hartley-stamme med en vægt på 350 til 500 g under urethan-anæstesi måltes luftvejsresistens ved anvendelse af en respira- DK 169128 B1 35 tor af "Harvard"-type ved den metode, som er en modifikation af Konzett-Roessler-metoden. Inhibering (%) ved intraduodenal administrering af testmedikamentet over for luftvejsresistensforøgelse ved intravenøs administrering af 0,1-1,0 /ig/kg LTD^ beregnedes til opnåelse af de i tabel 5 2 og 4 viste resultater.
Testeksempel
Test for akut toxicitet
Med 4 til 5 6-uger gamle hanmus af ddy-stamme som en gruppe admini-10 streredes forbindelsen ifølge opfindelsen oralt som en suspension i 1% tragacanth-opløsning, og iagttagelse udførtes i 7 dage, og antallet af døde mus undersøgtes til opnåelse af de i tabel 5 viste resultater.
Tabel 1-1 36 DK 169128 B1 fh I ,«^r£
H
(Ila)
Nr. Bl 8 2 smp. (°C) 1 He He 14 8 — H9 2 Et // 7S- 77 3 ff H 80 — 81 4 CH3(CH2)2- " 81-62 5 CK3 (CH2) 3- ff 78—80 6 ΟΗ3(ΟΗ2)<ι- ff 58— 57 7 ' CK3 (CH2) 5 - ff 8 5—88 __i_ 8 CH3(CH2)g- ff 53—57 5 01-3(01-3)7- ff 50— 51
10 ΟΗ3(ΟΗ2)2- Et 58- 5S
11 (CK3)3C- H 74- 75
12 He Cn3(CH2)3- 58— 5S
13 C ζΗζ- ff i38-138 DK 169128 B1 37
Nr.__*1__^2_ smp.
14 -CQOEt H 93- 94 15 -(CH2)4- 158-157 18 C6H5- H 137-139 17 p-CJL -C8H4- λ- 177-178 18 m-Me-Cg^- " 117-118 19 P-EtOOC-C8H4- // 145-148 20 p-He-C6H4- " 158-157 21 ρ-Ηε0-06Η4- // 141-142 DK 169128 B1 38
Tabel 1-2 7 ‘r^Tr ? 3 * a! '1 I ,N— n 1 7 c m
Nr. X 7 snap. ("C) 22 Η H 178 —178 23 5-OMe // 143— 144 24 5-He ft 150 — 151 25 5-CJ2. // 188-189 26 S-OHe tr 158-160 27 K 2-He 118-120 28 // δ-OHe Γ47— 148
2 S tr 4-Cl 174—17S
! 30 // j S-Ci i S1—132 I_i_j_____ 31 tf 2-OH 180-131
32 'f 4-OHe 155-I5S
33 tf S-OH 234- 238 DK 169128 B1 39
Tabel 1-3
(He) RZ
Ur. Ri R2 A srap. C*C) 34 -(CH2)2- ?9~ 80 35 -(0¾) 2CH- H // -* 38 H w -CH2OCK2- — *~ 37 // // -OCH2- 120-121 38 // " -NHCH2- 102-103 * IR: 1800, 1450, 1180, 1100, 770, 730 s*IR: 1820, 1480, 1310, 10SO, 8S5, 730 40 DK 169128 B1 rurm—i- 1
I -n G I -H
0) Φ Η Λ t n > -p φ c c -P Cfl tn-H -H ^ m -p tn ρ a° 3 tflPOJQ)'-' PI Q) O to Λ IL) _ _____ —____ ω tr> n „
Pi C H -H a L o CO -H (ti -P ^ — —
I G g X · X X
ΗϋτΠΒΟ » ώ -p p c ip q : c -η -η m o < > B 0) ^ 1—I_____________ ! ΙΛ 1.-3 r— X O li5 3.-3 1Λ I p S S § S "s s t k*. i te φ _ — ' - ^
/7 \ § §OOOrøOO^-U"D
V tf . £f 2 .s S ££ 2 g g Si s /“~\ CO _T CD O O O LO oooo _, -Λ' Γ! ^-es>^cs>—· —« o w o
Ή n = W - LO «« LO C=> CM -*r CM CM -«r CM
I 0) ---------- CNJ / ^ en . . * - * * - - * - / m ocMOomooo«« 3W CD *e" O C5 — CO — -e- «5
LO I» es LO CO tf? ^ LO -c* LO
—= oj ^ ~ 7^ ooococJooooco uJ r- o co lo ^«r -^r lo lo r^
.,_J - CO CO CO CO tf? CD CO CO tf5 CO
s, " ~ "1 " ~ ~ ~ !
Pi oirjiriinoti30«oo tu O © O — C5OC5OC0 — __ ^ tN-t^is-r— coc~sor^cor^ % — — — — — — — — — *5· ________ _^____ _______
-«-CMCSt— ©©©CM — CO
e CM CO C5 o r— £ S * i i \ \ i i T T i __ c? © © ro — cm © © co r- _ ; i
SSSSVVSVS ^ = \ \ \ V ·ν N V. \ S
o? ! 1 i § i I M w1 § §
« ' T * * X
W J2 s « o o ^ o _ i Γφ cviCSviiiipr-æCTO—* PC· - - 0 -Η p fø Λ C_J--------- DK 169128 B1 | ω in i I -n G I -G Q) 0) Ή SZ tj> > +J O) C G -P tø t^-G -G —.
IH -G i©. tø G ovo G tø G 0) 0) — J Φ O οι Λ _GJM__________________ cn cn >ί=^ α c η -η s CO *i*H (Tj Ή ' i c e .* · •Η Λί -Η 0) ϋ
4-) Η G Ή C I
C -Η -Η ih Ο I
ο ε ^ ο ΙΤ5 g g g s|gilis <ϋ ^ ^ - o . . . ^ Λ ~ o Γ5 S c ‘ S 5 i-2 ^ S f2 S S £ 2 fe o o c ri g 1/5 »O O 004===-2220 g |=‘§SS = SSsH = 2g I i i i i i i i § i i i i I i "X o o o ΟΙΛΟΟΟΟΟΟΙΛΟ -H ogggssgssggss W “ ........
j^1 oooooooggtnooL.
....... " ...—.— I II...I I .................. i .......- ........... .............. ~ ' I
- O! o -=- _ CS) O cv = s - I o ά u i i > > \ i i i i i i } ! i EO =- = ^co2-5S5g S! i \_
X = * * * - * * ί 5 5 5 * S
^ = = |ν_Ι)”γ:£ B 8 J i 1 g
iv-W } ) \ * “ * w ^ 5 S W
Ξ “ ® =£ * “ i-d — S-- — - G G ·
O -G G
Λ C ____j-----L----^ 42 DK 169128 B1 -uror- i
-η G I -H
(U (D rH x; tji > -μ <u g c i +J CO tT>-H -H —.
m ή ·& ω μ (jp 3 M ^ 0) ¢)^ G ffl O 01 Λ G C H -ri s t> CO -H (ti -P '— — I G B Μ · X Ξ -H ^ -H (U O ~
4J U G H-l C
G -Η -Η iw O
OE®M i __________~____ _ *0
O
O “S
— <3 © «. k_ Ό ^ o· c — Π c; ^ r· ® ® · • ® • cd — ° ?
o C
I o — CD /—>
® — CD E
* CD
• O = O CD · —·
o O S O LT3 CM
OOOCD O -^-3W
« ® ® «*- ^ . = § O I ·>·.·« O LT3 CNJ * \2 ΐΛΟΟιηο cnj _ cd ^ 55 r5 Π3 cd ;λ -<r* -»=· :.-7 c> —· c> > ir £ϋ” y C—OOOGDCD — ® —4 « ^ Γ— ΓΛ ~ ' - · - ' » -CD« -
zt UD O O O O - o · O n - · O CD
C CD'CDCdOCDOCD ® -C“ “ C*- O O
Q) OCMCMCM—«CNJ
tP K3 .
CL) ΟΟΟΟΟΙΛΙΛΟ® · · ΙΛ o η ΙΛβ^9·ΙΛ«ΟβΟ^Ν/—o ΓΜΟΛΙΛίηεΜ^"·*^ _£? J£> LT3 cd ^ - - - - * * - - * A A - .
ω®ο®®®ο®ο® &) Cz o® ®«μϊλ®®®ιλιλ®χ:5Ξ®® •ι-j c^t«®®®mL»®®oc2®r» CO «cd *-*"™* oootnoooooOOi«®
Ex< ®®®®« — ®®—*Qp®C5
—· *_« _· -M
CC £2 ss£sa:csc£e5esis:ct:acs:£ifti __- — ----~-|~ = = ~- ira ί !® o ιλ r— o ® ® cv c» o irs * ^ 1 tf> ® O Λ CD — i & nu ? ? 2 <T ΪΑ2 ? 2 > ?!? C u OC5-WCD®® — CD t*- CD ® | o rfi — cd -*r cm ® ® i.— ® · r— — cDlin CNJ — CM CM —· — CM CM CM CM - — · __._! i x 5t|5t^%;g = 5t S: 5c
^ « I I
\r> ® 3 -8 s g 8 § § ϋΝ=^ώ^«ί “ i w I I i w & 1 $ § i § 1!
H O g i w ® S u = - I
Y · W -- « "c o ‘5 i " ' ~| " * 1,1 * 1 '“" - ' " "'' ' -1-1 li». Il t * i i »ri mcof-cDOPO—»csjcor-co -«»ml — Sq C * CMCMCNJCMCMCSCOCDCDCDCO CO CO .
O -H U ~
Pn JQ G _J ----— 43 DK 169128 B1 rwτη i
I -π £ | -H
(D Q) H j£ tn > +> Q) £ £ 4-> (Λ Cr>-rH -H —^ IH -r) S ID (4 # m £ in in cd o) “ =3 J 0 O ι»Λ SJ U_| _ J....... . ' ' "*
ω tn >c=n I
¢1 C Η -ri 2 o I
cn -η rd 4-> — —
i C g Μ · X
•η λ; ·η ω o 10
4J H CW C
£ -I-I -r-| 4-) 0 ^ <C > g ω m «= ____________ -- — N_/ U3
CM
O
i
CM
CD
*CO
/->
K
I se
I CM
i M-/ C3
— O
I . C5 ’e* Γ'- I *
1 E C
o ^ «£: K- C5 i ^ * o § « 5
n S 7 ** I
<u - i o i ·§ is^sisiiipsss1 Λ! - . \ ^.....r- -- 2 s 2 i3 g s n § S § § g 5 s g r’iEil-sicsssisrsss ω g g g g 5 .ε s i? g S S Ξ Ξ SS *22 — 2 2 2 — Ξ Ξ Ξ -τ,>ί **0000000000 tn “ Ξ es o 0 o O o g o e iq •H !tses ..eocseus^, ο«2ΞΞ -tn ;““3~ ........
>1 ioi-OOOOOOOOOOgO
-i ί i I i i i jr- - O - j s s « « ^ j ^ ! g j S j ~ α ϋ ! ) ) \ > ! > t i S < c i 2 I s ! i i i e o_ £ g g j o j 5 g g ^ ξ i g ! g j g j s “* ~~_j " i _j__ I ' 1_i_I_; —---i 11 Γ ' 1 i i
i I
j
CM
"P, CM CM
S? /~N / N
G S S? = ' 1 s 5
I tf· ^ = ^ o IO®cvj CO
"Z = ^ ^ SJ S ^,¾ o g c g ^ ^ (¾ B g -^ 5 3 5, s o S 8 8 g o § 8 § s s HM Η M 9 Π
“ w ,_f i s § 8 £ (2> ·_ν W I I
U |w[w/| ·: ~
ir?-( co o — rj co -« t£? ^ vnJOf'SS
O Ή 5-t 1 ja c -------- DK 169128 B1 44
tn o) I
n c I -H
dl 0)H£ i?
> -P 0) C! G
-P in CJ1-H -H —> <W -H ©. ω M dP „ 3 a Μ Φ § <=> hI (D O W Λ P M-t- ------ CO t n >0=^ c m
Dj C H -H S o o CO -H (ti 4-) ' - ~ i c ε rk * x x •Η Μ -H CU ϋ m 10 4-) p c tw d
C -Η -Η «Η O
< > S <u 44 __I--4______________ l s £ y*» ?“
ir> - _ S
M S 5 cs (U . . - 42 0 ’ Ξ CS o o 5 j g g o es s g s s s - 4C r-m r~r»p- ^ W 0*^0*** m - tn o C —.<=>«>*- o m <=> c> o o « o ir. cd « o -c· cm « «=> r? ud cd -c« «* (L) «-or1-—c^ — o—· ..=5.
Π) «Ο * « O W ®
W O O« O*- SDOO^r· — C· UD CD
v -c -*r ^c* cv cd g tg cv *«= « « V* ... ... » ......
*7? O O O O O O UD O UD O O O O
UJ 00*«»«·*β··^·^·ίΛ«^"«βΟ
.,-j UD UD UD UD UD UD UD UD CD UD « UD UD
w ί>ι insnoiooinotnocsjcsoo t, ocMin csinesmes — o I o cs cs M r- c= o cs — ss c= ts o isjo o cs i i : I : i i i z \ z zii z i __= = =1= =1 = 1= =1= = i = Ξ - ; i ; ! ' i ; ! ! cs PJ I m j — -o i cs ο I rs ! — | o o o i o . _ = ! ! ϊ- ! « « I j i " 1 ί I Ξ g* 0U l '1 \ l \ l l \ I l ί i i \ ! < ! I I i ! Ϊ i 2 S i 2 j g i? S S } g I g I ? i g j S I g ω · - - j - i - - i - - I - i ~ i - i ~ i ~ ! ~ ! C4 V. S.VV I V. s ^ \ = \ vsv. s. vs vld^·'* O t O _ 21 2~ tg rp »tf 8 tg sc rp « 5 « g 8 8 5 8 *a< w «O-gacouv, J2 ^ o H W == _ § 3 o 8 υ \ / ^7^· “ Q R \/
os O 8 I S \_Z 8 . f W “ S “ H
" tf tf, t> i* tf t j i * -- é. tf .1 r-\ £ ° == sc « “ o « »
_ I η-< ς2>— CNi CD -e· UD COr-COOD <=> —«CNJ
— 1 ^ coCMCMCMCMCMCVCVCMCMcDCDCD
^ C * CMCMCNJCWCMCMCVCVCVCMCnJCSICVJ
O -Η M
C }-------1- 1----- -1- 45 DK 169128 B1
tf) !fi I
n(3 I t( QJ Q) rH JZ tn
> 4-) Q) β C
v tn !τ>-ή -η — u-t -η ·©. tn >h o'0 tn }-t <u <i) ·— J (D O Μ Λ M MH______________ co tn C« C i—I -rH si to -rH (tf 4-> —·
Idgx· -Η X -Η 0) ϋ
JJ S-l c U-H C
c -rH -rH U-H o < > g CD X \ _______ _'-1 _I-------- » s g i i ® I _ I . = - "5 § - o tr: - c? o ® 2 S r? c t-~ — jtj gSSSEHeiesees — => 0
ΰ -<=>=> == i? S e? g o § § o S
S = S' 2 S 5 S S S 5 s I S S S ! r^ 1 i-C c—, . — o C o CD O tT5 O O O J£- tn g .S e g o cs S !S s 52 2 S s -H uDvr3«j222 — — — — — — — ω “............
>ί — =t o o o i l-d => o — S r: ggSS|g|SS2S2 2j“ - j w «s i e ! «s i ·«· i ^ | s*· j ^- ! β i s i ~ I "
α u > ! > > I 5 i ) ί > i ^ < i > ? i Λ i i [ J
EO i Λ 4 I £ ! £ ! = i Ξ ! Ξ « ! g I j 5 l g 03 ^ S S g i S ! s· : ?: i K- CN- ! rv i cv j i ~ i ~ _!_i_i i_i_i i ;_I_1
* a i ! . I
«. i S 'f5 5· V. i s ^ r= ft 5 i Ϊ: S
x " w I β N I s s I <e I I 15 J2 I I IC »o ^ == — -S o ^
'S'sS s s —J * § S
fH -s sr OjoQ r^rrr 2: t~> ‘“"O \ / i ! o J » o I I J u o s d ~ „ » --- o u ϋ o - ,L, c .
O -H SH
h Λ c J---——— --- 46 DK 169128 B1 tn ω i 1
-n c! i -H
(U Q) rH XI
> 4J ω c c -p cn tr-r-i -η .
Ή -H S ID M dP 3 ti) M <1) <D J (D O (11 Λ _LUU_1------ CO tn >n^\ 1
Pi G Ή -H s CO -Η (tf 4-> ~ i g ε .1 · ti Μ -H (D U -P ti G M-l C G -ti -ti 't-ι 0 Oga)j< __^--4_
O
LO
^ O
eS S
cd c=> cd ^ mm o c1- c·— —· U - - o
Φ § LO LO O
O o CD LO LO ' -cT r-% 'ZZ —< —1 C— —· r-i
fO
O O O O O 2 CO CD CO CO CO CO o A CD CD O O LO ^ ω ~ “ 1 ~ "1 h
CJl o CD LO O CD
<ΰ ” £ 2 S §
0) 1 - - - - S
v1 o LO O O LO ^
ce —. to LO O H
CQ in CD LO LO CD
•H — —. —. —. — rø . ...» in ►w to LO O O CD C% •>1 CM CM LO CD CD 0 CD CD CD CD CD ~
/V
ZS1 z1»· z— 1—1 - ^ ! - S S « e Q " I L· cu V i i li i o i ! i ε o 5 s ~ ~ fe.1 « i cn'— — — — »·< <1) — > -< __!_Ό _!_ — 5 \ ϊ N Λ X “ o o g .2 w = t- g U V) Q ° ^ i—I 1“ C 5 8^1 'Sc=(.
« 1= t s vj 2- Γ)
i ^ $ ϋ I
w R 2 § O ro ~~ f— _ m
—_ I Ό i ^ I CD I P- I CO j CD I
MG· ^ -o·«· ^ ^ 't 2
O -Η M
h .QG_' -1— J-- DK 169128 B1 47
tn c/) I
-η β I -3 ø ø r-t ,β tn > 4-> Q) β C 4-i W tn-3 -3 —-44 -3 TØ. tn β <Λ° 3 0 β 0 0 — XI 0 O t n 42 β 44____________ co tn >c=^ e « C r-4 -rH S b.
¢0-3 0 4-1- —
I β g X · X
-3^-300 ™ 4-> 5h β 144 β β -3 -3 44 o <C > g 0 44 i ---------------1 Λ *v ffi 5 _ h -Λ « Η S is -> 5 *«. Γ” ·
x § g -5 s <=> S
Ν^=Λ β = ” S S - C
V-/ Λ S S § = g s § L_ ® s V ø £ D! £: 5 ” éi - bi c; — cm 1 g i i i s g s « s s
*r~ —/ 5P j—, ι_-5 o O O ΙΛ O W O O
H V= Iss = ssg2§s! S /\ M ggssssssssl I cn .........
1 £ 5Sggggggg§ s ^Ε: ΞΞ|ΞΞ?2ί:ΞΞ I i i i i i i Z ! ! i _j_i_I_
c: - j i I j : I
= i ir; ' ss i irs i es ; sm o i es ir; >? . _ S ! i i I ! ;“i au ? j i i > ; { I > j > i ? ; i I l ø— = I « i S I s i si - i - |“ - I i I i j I i
Il j I i I
I il! X = ' Μ " Μ * Γ* 55 ' 5 i ! _____5_j__ i — — ! s § I I i t t I η h i “ w8 u ύ ti Ild fi B Y) i I x x x x; W *0 *o o o o o
— i π-» -<? trs c© f— æODO-^CNJCO
β β · 0 -3 β
a Xt β__-J--L----L - J-L
DK 169128 B1 48 I M 03 I «
I -n c I -H
(D Φ Ή jC O' > JJ 0) C C +J ω (Τ' -H -H ^ m -π -ø. w u <1> w 0 ω M a) «= J (D O 01Λ M-l___—-------- cn tr>
Pi C M -ri g ω ιβ +i ^ 1 G g Λί · -η λ: -h <u u
4J S-l C »w C
C -η -η m o < > E φ ^ _1--1______________-
O
ud cd CD Γ—
Di o c§ o S
H g ^ g g ^ u-d ^ - o <2 H S S! S £ £5 « O) . 1 ® ^ 0 o o - - o _ g '“j CO CD O O O _ _ 1— “X ,_
(y o m o· « 1£3 J2 Γ· t- 1; S
Λ —« — cdcd — r— r-t—r- 2 — v; Λ r- r- r- r-^.r-
i2 ITD O Q O O •‘•“^S^rS.-T
Cj CD —» - o O CD O «Γ7 ΟΓ— CO O 5 λ\ CDCO^CUlUDUD^r^· —
Φ —. — —. — — CD CD CD — — CD — CD
01 ........... . j
(1) OOOOtrDOOOOLTiOOO
rscvr-^B-CDecocDUD-^^&rDoi iT> C£> «C LTD LTD ·— CU ^ CU ^ Ξ 2— ! 44 ‘ ···-->1-··1 ‘ · -
LTD o o OUT5 O CD O CD UD CD CD-O
wJ -^^COCOliD^e-'^^CD'e'CCCO^e·
-P^ CO CO in UD CO liD UD UD 1TD UD UD UD UD
w ~ ~ ~ ~ — ~ “ “ “
Di if3c?o»»cvoou:msa.cM
Γχ. e^cvcsessoocseso L·':»'«· c=r-»isi»»»isc3r-ii=ji=i5 “ “iii" .__I I_III! i j ! i i i i i i Γ— O UD “ “ j ^ j ° ! ! & UD j CD j O j UD j &1<? i i i i i < ! i ; < ! < I ? i i \ i ! > ί < ! § °~ S Ξ - SielSiSlSlSiSsSiglS: w c\i ru ru cvi i n ; cm ; m — — { rv · ru ! r1. ; ru __! ~~ !_[_i_i_i_I_i_I_
; j [ i i < I
G «. ^ ^ ^ s i ^ ^ s 5 I δ i v.
x i v v v v k!''‘-|cL!-| = ______I Γ ! i Ί ro 8 § g o o 5 S 8 g § g §
r1 °vJ:5S8§sS88Sw 5§W
'-'tiVVMVUVVVjføV
I '-' U) to V „ « .« .1 - “
u o o O O O
— i (r< ««· ud eo r- æ> cd o —•cucDcor-.c© — } Z, -^-βί'-^^-ο'-^ΙΓΟΙΟΙΟΙΛ-ο·-«-'«?· H C · ev cv cv 2 O -H 5-1 fa A C__j -- ---- ------ . 49 DK 169128 B1 ΓΊ/ΠΠ I l' I Ti C I -H 1 O) ΦΗΧ Øl > -P <u c c
4-> ω O'-Η -H-IH-WSm Pi dP
d cn Pi <d ω J 0) O 01 Λ ____ u *4-4__--1---- co tJ> o m c η ή s <=> CO -H (d -P '— " l G S * · £ •P X QJ o " 4-i p c: ‘w c C -Η -H 4-1 o <c > ε ω λ; i _i—J I______________
c? g o S
h ! ” ?: , -Γ ·-Ϊ · O Lf5 , _ ru; o ΙΛ ««*· LT5 o o « S S cv P~ C? M « « ^ β> t>* c*· .
Q) ‘ " - - ΙΛ tf? g sssss^gso--®* rn * * Λί=ι-οοοοΐΛΐΛ “J * o o o o tT? — — — — (D ¢5-.-05--^
^ ooomggggg^gg-S
SSSSSSoSSSrin-c;-«; (L, — — — — — — . , .»**···** a _Γ ·« ¢3 q g*~> o o o o o o 5? 5 -H sIIbss^sbsssb ω “ "1 “1 >· sssssssssssss
Pm SSSoSSSocs»»«»
^ o C= r~ - fe ~ ~ ~ S “ s S
CL CJ ) ? I I ^ ί O ί i i ^ ^ i 2 2 ε o = s4 « s 3 =? *, s s s ” s § s s __nd_ g! ---- i_ — . - ! - * t g 5 3 i 3 I & J J I i Η Η I Η H “ M § |>-^^Jw00§U° ΐ S i 4! 4* ® ~ i Æ -e -= o °
SggSSSSSSSSSg O Ή M __ _ fc, Λ c -J-------------L---- DK 169128 B1 50
( m to l I
I -Γ-l Ci | -H
CD <D r-i SI > -P Q) C C -p co to-p -ri ^ U-J -H «L CO M <*» 3 01 H 5) ffl ^ hl Hl O 01 Λ _SJ th-l__ cd C -H -H s CO -H cd -P — I G g X · -H ,¾ -H 0) O -P U G M-l C C -Η -Η Ή o <c > ε οι m __J--J__ _ cd
H
O
5-j O c^* G) 23 o o Γ2 · w C9
fo O CM
® ~ μ
S i 5 I
to ...
Cl) o o o o es -e* •r -¾1 irs Q) - - - ; I ^ O O O i I 01 es cs •ri in irs irs i , m "1 “ I >1 cs m o
Cu cs cs cs
” C» C» CD
o o o • CS SS «e* ,
_ “TT CM O
ί Λ Λ ¢0-- £: e = ! x ΐ ? f i o δ *r 8 “H 8 * * vt o
-- IT) ev cs -« I
r ea CO as
PC* CM CM CM
O ·Η M
Ua X) C j -------- DK 169128 Bl 51 " (ή w I * ~1
π C I -H
(U (D H ,£ tn > -U <D c c 4-) CO tn-H -H — m -H S. tn vi <λ° 3 CO P 0) d) —
J (D O ti) XI
- __L------- U1 tn >C=Tl ^ ;
ffi C H -ri 2 o I
CO Ή (ti -P — I C £ X · X ! •H M -H 0) υ ·” -μ μ β m ο j β τ| ri IH o
C > g 0) M
_—i____________ i
J
Pi
H
v*^ Φ “ I sil II I i i ^ - ^ =
Ci 0) ..o o m 2 2 S Ξ S
Hh !.»-> I—> es O *<r o C? ° ^ y.
^ tn o o l-2 ,·ς p; S £2 g _ y w m o tn m ~ „ 7 = —( φ “i ~ ~i ~....
CM V-= m S g 3 s g· 5 S 5 S Si > ™ gSSStneainocse3| H _/ “"l fil /=\ ffl 4: / \ *>. olt.-: o o ! o I o o | o o|
·$ 4 /) & ^Sigisgjsgg^EM
* ~Λ " " i i “ j 1 I ί i .......—1_: s --— ; i i i j j i- olololo^cuiolis! r-jcN; — ~ . ^ I g ~ i ^ li i ft o ?!?:>? I ! ( I J ί ί c cl O i*^.Icr:ioto — i esi i — o — ,c S - i fe i s i * I * = i = I = 2 2 i a -! i i i : i i ~ j _cs>
JEj VivSjS ^ N V V £3 V
r* ί i 's? P5 i c _i ____ ^ S o O 5 8 g rro -a* 8^8 580¾¾ 8 % ? .H 0 31 ™ 8 \_/ w 'j? s? ^ ^r( * Wg5W®055w@ . y w · to o _« i r-v fs_ m 07 O - * W C3 - I t3 SSStntnm't3'33'0'0 P C ·
O -H P
Cm X3 G_j ---- " „ DK 169128 B1
OZ
I tn m i ' "] I -r-1 c t -<-4 QJ (U Ή JZ tn > -u ω c c 4-1 m CP-r4-H^ i« -H S ω h Stnuaiai'-'
J Φ O m jQ
_k_a=i...............................
cn tn ><o=n
Di C rH -η 2 CO -H (d 4-1 ^ I C gi! ·
-Η x -r4 (U O 4-1 J-| C U-l C C -H -H *44 O I
<c > ε ω 44 i _i=d_I_____________ i
i β e I
i r K-
Di I SS L*S S ff H ! = £1'
- - "5 O
, o o C5 ^ ΙΓ5 — O
}-i ?Ξ S S § 8 — — S SS.
0) ^ ^ e - - o * · · o o ir? ua o _ o o
**< OOO-^CNiCD — O 1Λ CD O
fd ua m ua rw ca o cnj 2* —* r-i
rX I
W C5 if? OOOU? *00000 C . m ca cd o cd o ua o ur? — o -c- -e· 7: ca—* — (D ifw — — — — — — C? — — — — — tn .............
Q) oOOUaUDOOOUDOOOUa
© CN! *e· -*=" > O — Γ- CD O
CV C? *C* UD UD UD CD ^e- UD -C* ·«?* UD CD
ω — — — — — — — — — — — — — ,χ 7n ΟΟΟΪΛΟΟΟΟΟΟΟΟ» UJ -«-**-··*? — UDCDUD UD C\i-»r««^uaua
•P^ UD UD . CD CD CD CD CD UD CD UD UD CD CD
en — — — — — — — — — — — — — ^ ua ua ua ua ua o o o o o o o o
fr. O o — O — ΟΟΟνΝίΟΟ — CD
ΞΞΙΞ Ξ-ΞΞΞΞΞΞ-Ξ ills i i i __i i I i I I i I_i_ i j j I i i i ! . _ ** T i - i B I e I Ξ ” - I β ~ “* j Ξ “ j I j ? ; i i i I l i l l i I l l l i I l j K O — ral o — IcD-caj — jea cd — ra j cd · r- i 01 — ^ r-:raj·— |o;-«- cd ^ cd u? ·^;®; __1 I j ~ i I ! !_1 ! i i i ! i ! i j
« ! i ^ i i ^ I
y—n j j y-*. } { y—s ; CSi ί i Γ\ί i CN! — %. I -v. — vsv v. zz s. v. s, s. * v _j o ^ ^ ! G '•i^ ^ G x ^ ·> ^ ·>· dT ξ i j ~ «
Is il e I α i_ s il i s J I 1 § i 1 ill bifw$Siw$ftgff r y 1 ·
Ui vi *o *o o o — ITl ^UDCDfwCDODO — CNiW-^UDCDi } X CD CD CD CD CD CD r- ί*- Γ-· r- Γ»- C*- Γ·- M C · O -Η *4 fa XI G .
„ DK 169128 B1
DJ
i w in r ~~
•n c i -H
1) ll)H£ DI i > -P <v c c -p in tyi -<h ή .—. u-ι -η ®. in u <*° 2 in q <y <υ ~— J <u o ω X! __ S-l U-)____—-- ' “~" cn tri>π=λ ] CC C i—I *H S f tn ή dj +j ^ ice^· Ή Λ! Ή (D U [
4J 5-t C, Ί-ι C
C -H U-ι O 1' I
< > E ® ϋ i i i /
K
H
, S s g § W =° ^ ” t- <D .
O ^ 0 ° o O
•U e « S ooocs ru si “ i == = 2" . ”
1 s s g g i i s s g i i i I
" i i i s s i i s I I I I I
ω — .....
cn SK'SSSjvggsgggg CO "t “Ί ~ "I . . - - * * ^ >1 OOOWOOOOg^ — Og “ “ j ” ~ ~ ~ ~ ~ ~ I _j__ » ( “ ! e ! - I - ( ^ I w ! e I ~ j e I e ~ ! ? ! ά U i i ! 1 ! i i ! i ! I I I i I < ! ! I i * i j,
S N j « I 5 ! o I = I ·:; I J ^ I s : s j s > i I
- ; I j Γ- " i i j i • I i i_ i \ > i. ! i ^ i j ^ i 3· o ί ^ i i S j S: t i i: «3 5; t ^ C3 3!^ viv rH i ti S » γ, c K g j ¥ g ^ Σ3 S '"i ! ___ i___ ; j =5^8 § g § S 8§§^8 w8 ^ i f W ^ f I ϋ W ^ 5 ? *0 o ___ * cMcsTTirjcor-oro I Ό [^^“SæSæcooæææci J-l C · O -η q u< Λ C ) ----- —..............— 54 DK 169128 B1 u) tn i -r-> c (
Φ Φ ή x; tn > -U (L) C C I 4J 01 D'-Η -H iw -A ·Θι U) u dP
amuvd)'—
J 0) O (OXI I
_UJU___L--- m σ> 'i (¾ d ^ h 2 i] cn --< cd 4J ^ i i cd é ^ · 1 HJi-H Q) ϋ I U C-C C U-ι c I C -c -H U-J o u < > E ω λ; f _*-~l_g_________
Pi
^ O
H li • o _ 8 -c- m cz o « ® r- co == co ^ r— r— r— r— r— <D . o - . . - Λ « ««CO <=> *=> . ^ _ => frt CO ΙΓ5 SJO *2 *2 SS 5sT a^r *U m. Cs.C>COMCOOCdOCSCoCd
K/ 0» CO
CO o *ιλοο··οο^ο·ο
Co CO CO co — «e* O CO c·— o c— « cs C5 S ΙΛ — «*·*«· CD —· — o — « — Q) i — CO o — -^ — CO — — » — e> — tP i*.--·*-*--··· fli o« ocoooooeoeo«« ^ e-j ««· « es ·*· tra ira «*· *e· **?· cd ® LT3 U9 CVtiSLi^CO^CO««« — ^ «0000000005ΛΪ*-® CO —«CNJCO^i·»—'«-^^CD««*«· ej_| CDCDlf3CDCDr— liaE'-CDCDCDCO« ω **1 ”1 **1 "1 - ”1 . . * . "1 ~ >1 «co o m o o o o c- « « « o r. caeacsiCDOO-eaira©®®®« H-4 cdcoc·— r-r-csjcocor-r'-r-r-co “* — — — 04—' — — — i i C5 £S C5 O j » 'tf* £» » - =:lt= o i ί*ΐ - - ~ 8 I i εου ! J. I I i-'i I i i i ill l \ .i 01 ~ 1 ~ "" ~ ~ } ~ ~~ ~~ s ~~ ~ ~i~i~!~i , j. ! ! i Q i
Ts! v. >, n. -s. v n* n. vv.lv v v
Λ S S N N v S N N N j N S. N
H JZ> Il * S i _:_i i i_; ^ i § § i i § li v_f § J v_F 8 w 5 u v s i y> y* j ^ Ί > " * « w = \ = */> 0) — ac
» o S
_i _L_LJ___
— . O — rviCO*^« CD t*— OO ® Q —’CM
— ΙΌ lcoO>opOCO®®<»<»05o®0 UG* — — O -w ^ hXl C -j------- --------- 55 DK 169128 B1 rvrm i l‘
I -n c I
ω ω --π jz cn > φ c c V ci)
IH -ri β Kl Ιμ OC
3 ω m <y 0) J 0) O ω ja
Ih *h_________” cn tn ><^\
Oi C H -d 2 T
O) -H dj -P o i c 5 y · "
Η X Ή (D O
-P Sh C UH C C -H -H U-l O < > 0) s 1-1
Pi g o o S
QJ ^ S “ 5 isassB sggs'sg I i g I i i i 8 s 2 2 i i ? s ; oT o o o g g 2 Ξ S S o Ξ Ξ g g55S2=:-SS = = :r Φ o — — — — — — ^ O ·—Γ r~y ΙΛΟΓ— 1ΛΟΟΪΛ Ο ΟΙΛ ω S g S S » -r « S S2 S S g Hj -rJ ΙΛ O ID Λ W <Λ w λ H- L·. -- H- £5 ω — γη ~ _ . . .
!>1 o lo O O O O O ^ ® f·? S
t il§§|SigsS|Il2» __i___[_____ _ o i o > i = « i - i g I - s ! ” .s i “ * j g- S ! i ) i > ! I ! h i 1 i M ill .11 ξ °_ S I g g i g S i S ! § I 2 r ! i ξξ ! = S ! i “ “ i ! ~ i i' I I i_i --Γ-- ” i i i s? 1 -L Γ3 ^ v 3 ^ *** <—{ ro I r*.
« B T
I * *0 r%i m 00 ® o L, co 5=2=ijJ·? 3 w ,? 2 §8-2 „§§55 “ l‘t‘J ' »o I f J B 0 1 ? ' ω CJ 5C ^ g “ W a= a: a: =c .2 = » “ o
— I ti O^-LTJ
p c · O -H u
Pn J3 c -,--1 ------ --- 56 DK 169128 B1 (Λ (Λ I •π C I -Η 0) d)H£ Cf> > 4-> Q) C C -P U1 tP -rJ -H —.
U-l -H ©. 01 J-ι c*n 3 CO M CJ W — J Φ O «Λ u u-i________—I-—---- cn cn >n=^i ® ti Crl-rig «= t/ι ή ni +j — w i c ε λ; · £ •H Ji ·Η φ ϋ -Ρ i-l C U-i C C -Η ->Η U-i Ο < > ε ω λ; S κ η “ Κ· ιλ ΗΞ ,, « Γϊ s.*s Si Μ u"5 — ca
<U = - I
Λ o* S 2 - g i $ S5gSSggggS§5 X ·— co r— r— r— e·*» ® ' w ό e£ . u-r e
C *c=> CO O C*5 CO LT5 <=> C> 1Λ CO LT5 CO CO
n, ^«ΙΛ·«·««*ΙΛΙΤ5ΐη^Τ^ΙΛΙΛΙ£5 UJ —« — co — cacscocseseses — 05 tj> QJ ΙΛ O CO IT5 co co o o o o o o o 'tf O — LT5 CO —» —i — — 1» tf» ·«* X * rn «ΟΟΟΐηΐΛΙΛΟ«ΙΛΟΟΙΛ; UJ — οοοοοιλ^^οιλ^Γ'-οιλ! -Η CDeSL»t»!AminU3tf3lAL&CDLa· ? . "1 “ “ ~ 1 ~ . ”1 Ί “ ~ i 1ΛΟΙΤ5 o o o o ©o »in ooj &j 05 1^5 10 1^5^^^60^^05 1^301 CO CO CO CO to CO CO COCO CO CO coco • i t·*- uo o cnj coortco os co co c— o o
. #^ C3 O Oi Μ-. ^9» 05 CJ CO
S*n° * i l l l i o * i * l l I l G <J COOUOf-irscOi/iuotroOiftiiOcoeo ff) --- CNJ CN.· CO CO CO —* ^ CO 05 Γ- cv — — Γ— _______________ -£? ro ^eo jro .«
G g O G G
C5 SL LT5 <^n i? v. v /*\ v < /—n v s v s pH _£>» ^ n. _C\J ^
Di S 5 C3 o o i , i i i « i O e cv „ = g 3· Η « 8 3 3 g § w 8 3 3 585
o; ov?5S o w ΛΛ “og 8 w R
8 8 W ^ Q § § w" ® £ \=/ '—' 45 ja »5 .v—' »o 45 •c. as — sc o £ o "“'I. i σΐ cor^^^o^cvc^vincor^co r—r— f— £“coc&cdcdcdoocdc©c©
M C · CNJ CNiC^^CNiCVJ CNJCNJCJCVCJCVCJ
O -I u fc ja c λ------------ 57 DK 169128 B1 (Λ (Λ I Π -r-i C 1 fll O H £ O' > -p ω c c -p ω cp-h η ^ IH Ή ® 1/1 U tif> 3 Μ H O d)'- P OJ O ω £1 P Ή................—------ tn (O' >rc=n > K C Η ·Η 2 I o tn -η ro +j — ’r Π I c S · 2 £
-Η ^ -H 0) U
•P M C U-I C
C -Η -H U-ι O I
< > E ω ^ I
S’
H
^3 S3 n g g s: Si ai S _ , Λ . ss in S in o o ; ^ Sggg§sScscsci=iS| CO a · t n bi ^ m S * j C irsomcsirs i2g = ““S2r5 Φ es es es es es cs — — "1 ~ cs tn ® S5g22S5g§§5s?§ S η ** ««· «β* «c w « ΙΛ «V U-3 -c· 0) — — — > — — — — — — — — — — V **·»·****··** \2 ooocd«oooo«ooo
CO «rtCSCDl^Lfl^CDCSOOCSOV
SSSSi2Si22£ — — Ξ 2 co "1 "1 "Ί "1 . . - . .
looooooooooooo
Γτ, S S S o L-5 W O ^e· CD » CS « CO
*** i ___ I » I ____ ________________________ I j 1 i i ! 0 r*- «» irs o cz csi — [r*· * * m o csi r—· I o } r·- ϊ us £ £> li i I i i ? i ? I c I < 5 l l i co ~ Ξ Sir 2 i 2 i Ξ 2 i 2 j 2 - - Ξ j 2
! ! ! _J_j 1_i_i I
I j _ ! 5" I i c ” I 3 . i ^ i * 5 ΐ S ! ΐϊ 5 i * * * S ϊ; * 1-1 s I Is -'I s= « 5 I & 9 i r i i 1 'i
I I
__I_I_i i _ -5 i? . . S o ki « -5 8 K3 1 Æ I SS J § § § I § M§ ft 1 J ft I §ftw®| 1 w ® „ \=/ ^ « o I o ic .
o ή Jn ; h4 £3 C_jj----------- 58 DK 169128 B1 I (Λ cn i ^
•n C I -H
(U (U -H r O' > 4-1 CO C C U3 m p ω ct>-h η ^ o' o' in ·Η S M *M ov>
3 cn Pi cj cu --|J Φ O MXI
_P M-l ;______________ ω ty >n=a 1
K C H -r| 2 I
tn -ft a! -P ^ I c! 6 pd · I σ, ή y -η æ u I i P 5-1 c U.4 C I 2 C -A -H U-I 0 I 0
< > g ω Λί I S
-^—_i-----------:--- i { I ______________ ^ o r< i co ri p- m Η i o o m i ui vo co cn LT5 Γ- r- U * ' ^ o d) o o o
Q r-»r-s^jo OOinOUOOO VD Lf) (N
C I 5 5 i S S S S s S i I ° S S
ty oealOOOOOOOOO i-lr-lr-l fl) —.o^r··^· ocoooooo w * - *· —. — — — . —« —4 —* *“* ·”* O o o
<D e<.„..fc».(N-ircD
V ΟΙΓίΟΟΟίΛΟΟΟΟΟ ΙΟίΛίΠ
τη ΙΓΡ LO LT3 LO -C Γ— ΙΛ |Λ ^ ^ »HiHrH
pO ΙΓ3 LO ΙΟ lO LO lO LT3 ΙΟ lO LO LO
CO .··.·*··*·*·©©© s. oooo o o o o o p o cd CO UO CO co to CO CO LO in IQ uo . _ _ in S cd S S 22ΞΞ2 — — hSh
I _______ - - - - , - III
c <= ro ca L-o g « g ^ ” g S ^ 1/1 ά u II l l 1' l l l X i i £ j. i PO t*-o o cd o r~“ o uo o o o lo -r· OCO LO ΓΜ O CM CM 1θΓ3ίΜ03 * v£ CO ' C>4 —m —N «—· »“· rH i—· Γ-Ί ! o
ro s I
3 j I
^S******'!*!** 'To'·'0· Ή — i I s
Di α I ! o li. ~ i - 1 — — = j «3 JO 21 to i? j« « ra go § xT = 8 § op: 8 S gpS§ §§SM§V8 ° 8 χ ^ 1 1 1 *.?;** w.'ti
2 =S ^ * » ©) =S i “ * « « H
== Σ _ " _„·>£> Γ~ 00 -1*0 co ro -o· iro S2EP2S^~P: tt -=r
Pi C * o g g S CO ro g g ro oo Ot, -q- ^ -=r O Ή Pi _ t< XI c ------ - 59 DK 169128 B1 cn c/i i Γ •π £ I -P O) ΦΗΛ t? > -P <D C C -P m tn -Η ·Ρ m -p ©. ω p o\° 3 a n 0) ai ^ P 0) O !fl Λ _P MH----—---1--- co tn >n=ci pi C r-H -H S CO -P 03 -P —' i c g ^ ·
•Η Λ -H O) O P P fi Uh g C -p -p uh O C > £ Q) X
___________;____
Dh H o o § — es » Γ— r- n . * o o es c? irs e=> o C£> LT CM £5
<- S « O O — « O
rn ’CD ... .
w * .o« o o*' •S °ggs^?~| g ni 5 ” ct — — cs æ °\ f 2 S g Ξ 5 S S S § /===( g „ φ g g s g S S g s s § γ / — — ^ ~ \__ -¾ o o o as* o o o o o o Η / jjj οοο^^Ξ^ΞίΞίΞ n /=\ ω “ ~ .......
/ \ *>η trscDOirpoooursoo
g \_Υ h !||gg££SSS
? -— i “ •C* *>vj ς»2 ρ.» o O i *C O Γ— j O — ~ . _ S K i I “ i O, U i c l i -li i i ! i i ' E 0 g — ΪΞ g S ¢= Ξ O j c= c: ω ~ "i " ~ i ~ ~ ~ i ~ ~ I i i CM .. i
oi — I
“5 5: 5 5 j 5 5 55 5 h * i P5 8 g § 8 g § § 8 § § “ w & & ϋ & i tu\5yÆ *o ro .« .« o o o — , nH iocop-cocoO — — ” — ΙΌ Ιοο0^»— PC· ' — " ~ ~ — ~
O -P P
fa Λ C_j- J--- - " 60 DK 169128 B1 in u) i : -Π c I -Ή tu ω ^ _c tr> >4J Φ C C -P tn Cr>-H -H ή ή s ω p ο» acnj-itutU'-'
J 0) O (0 XI
V-t »H_!-—----——-- tn tr> ><~^\
IX C H -r| S I
C/8 -H (tj -P —' ! i C£x;·
•Η X -Η O) o I
P J-ι C U-! C c -Η -H U-t o o E æx: --*— i 1 1 1 i !
Pi o « H .S =
ΙΛ O O
^ CD O O
>-} O O C— » CD
QJ ® ^ Q ITi Ξ OSSO. sX o o fC L-so^oesfooKK^ κ r« xr , O CD — CO—»r^r—COCD—· ^· · Γ» cs M c-
ϋ) o · o · o o o * * o * o cT
C icso-^oo — Koo^rcDO — t* c\im»KtncMcvKKK^e*~oj QJ 1 — C5 — O — —· ~ C5 O —· O — — CT' I · « · m » · ···» » » m QJ !oo o ooo ooo o o o o
! — trt O OL-? "β* »C· ·«« O O ΙΛ O
•v cm cd ootraifi^CNJO^ojo ω _ ^ - OOO 000000*0 000
uj CD — <«· — CDK^^rJOOCDK
L“3 ΙΟ o o r— cd CD ID L"? CD O *=- CD
oooooooor-oooo fr. Γ-ΙΜΓν/ΟΓ^ΟΟΟΓ'-ΟΓΜΟΟ ^ 0Γ^00Γ>ίΓ«?·00Γ·Ρ-Γ-“0 i * i __!_I !_ i ill c· r— r-|c= -W O — CM 0|iS 13 j Γϊ | Ϊ5
S' l l I I i l l l l l I < l \ i ! I
cO O O O K Γ5 o o — o -e- i CNJ i —^
fft —- r- CD CD — O Γ-· O — O CD *- » -e» CD
- - - ! ~ - - ~ j ~ - I - il I ! - j ! tp CN I I i" « S i i i: " i ^ v 5: 5 i; | ^ i ϊ: i;
^ r; 1 D
^-i ! ^
Pi I G
___ t _ i ^ 5 S 8 § g \_y § 8 8 § g § g "88 S I - a o
1 I == X 3C 3C =C ' OJ
X
-- J2 "> “o ‘5 —_ i fl toeet>-ee»e» — ^ieavJ3*et^ )4 G — — evjeN'C^cMeveviciMtvi^ O t4 U — — tu XX G j —1--------- C1 DK 169128 B1 61 ✓ fin IH I ' Γ”
nq I H
a> <u .c ip > j-> o) t: c ω υ>·Η .-i m-i ·η O. in u <jv>' rj in u αι ω —ί J ¢) O ro xi _UJAl_--1——--u----- to cn >r=c\ 1
« C .-I -H 2 I
CO -ri ftj 4J ^ i c ε x/. · i
•-I -H <D O I
4-> M C M-ι C I
C Ή -r-i '-l-l O I
< > £ ω -v. i ---^---i-------------- i i i
CC O UD o o SS
li CD CO =D CD S 2* η λ.. μ,. js. {>. j*· — ^ * _ — OOOii^O ® S 2 y^Sé?c?oæo oc^cs Ω * g '4 g => g o ' o -e· g S Ξ tf !~. i.
tn \ . ~ D D S3 es vrs - o m m © C — o o m -* cj m Φ — 2 — 2
Co I .
φ « m => o o o o m in o o o o
Ooe^CDepO^'^OC’iOLfJe CD CD UD UD UD CD UD U3 CD UD f v/ ... . · ^ * · * * * * *
T2 CDOOOOLDOli^-^LDOOO
υ) c^cpevcocvuDiii'w^c^r-caus
.,_( S CD CD UD CD CD CD UD UD UD CD CD UD
w
^ o UD O OOOOOCOCDOOO
Γ*. — CD CsJ CD csOCiCDO»»— OOJ
^ ^Sp-Tcof-t^cocococor-r-co ____!__________
I I I
— Icm cd ! \n so t-~ cd -e· cd c*— o -c* r— •-'ll 9* nu ( j I l ? I ί I l l l l l l ' 50 — _ -r- r: r: -«· — cm © © ci ! © m c= cs o r: r~ o © o © er m © | © “t — n|- - - - « - w λ “I" i ‘ » 1 (\J i i ” I ¾ “ = u « k· ! ^ i Di £’ ' 3> = <—«* I v. * r-= i — v. O — ~ v. _ v v.
CNi l s[ ; ^ v, ^ OJ tci O ^ v ** w r— ^ ^ Q Smry c* iH ^ ' ' '. =1 O ~ « = = o S ' ° r<? * ' ... ____________ _.._......
— r ' i ^ § s ssiisisi'w'^x
“ f I u ® ^ ϋ β w I 1 I J
I 1 « 2 « - o ϋ o i I ·
_ -; -——------I
uc. ~ — ° -H u j’ , Λ C J.--------------1 62 DK 169128 B1 Πη-^ H T-1 C I -·-! Q) tt) <-i .c. υ> > u tu c: r: u tn tjwi ··< — m -H ©. ui ti ιί*’ „ 3 tn i-ι C1 tt) — § i-J tt) O co .0 _k_id----L—------- tn tr>1 os c <-t -η s: cn -*h «3 j-> — i c E .v. -
--i -H tt) O )J ti C Ij C
C -Η Η Ί-ι O I
ΐ > ε o .-.t i i i i
S
H
S-; g g g S . g o 0 f~ t- ·- “ O » » » * Λ O O O O O __ _ _ · ^ t-j o · o o · o · o * * * c » — t»o — οίΛΟίΛΟίηιηο ir §^5S-^§eMinc3»w«e·« GJ —*__»C3 — — es—* e» —- o o co o CT» ···»>·· #·»··* m οοίΛοοοοοιηΐηιηοο LT3 O ·«· CS —^ O Γ5 CD O — —· ΙΛ ΙΛ ΙΛ -«· «"β* ^J· O **· -«· «« 7^ ΟΟΟΙΛΟΙΛΟΟΙΛΟΙΛΟΟ «ί »ΙΓΪΙΛΓ'-ΟΙΛ^’-^ΙΛΟ^ΟΙΛ
Li5 m ΙΛ !Λ O ΙΛ ΙΛ LT3 U“3 ΙΛ ΙΛ m ΙΛ W — — — - — — -- ^ Li5 5Λ O O O ΙΛ O 0 00li5 0lT5j
Qj :Λ O O tr? « 5Λ o o ΙΛ o O ^c- ί W OOOOOOO OOOOOOj “"· mm mmm ~~ ί i I i i ti- r-|ci|e=jo c= — o => cm co ’-n j = j c ^ ! I ! I li i c c < < ί ί ?!?!?; SO ιλ i r- ; es: ! r- o — i u* — — o I -e . lt? .
CO ^ o j : -«· r- o o o|^5 -r ^5 '£2 ‘ Ξ ! r __-j-j~j- ~ ~ ~!~ ~ ~ I ! · i i i
cm I
Ph — £
1—1 PI
rej S |§>-F§~i§g ll'S'fe! ® ° a ^ § I w§ U ϋ I § : ·- i- *· = as —
O f_ — CJ
^ o - i irt o r*-co o o—·£»«** »£»cq
* V —« ϋ _« *—· ·-· C>J CM CM CM CM CM CM
J-l C · COCOCOOCOOOCOCOOOCDO
O -H H
t< Λ C , - 63 DK 169128 B1 ΓΤηΐη i
nC I -H
Q) (u —i .c lp > 4J <u i: c 4J tf) CT' Η H —
<4-1 -H ®i cn >-l (*> I
p m m o tu '—i J ® O Β1Λ _____ ..... l-< -Ή__—----- cn cn >r^i „
OC C r-1 -H s 'o N
cn -η Π3 4J — — o i C £ M X - M -H 0) o 10
4J w c <»4 c: I
C -Η —I <44 o 1
< > £ ω .v: I
-—1 __________________ ! !
Ci
H
, 000 S S| 5 s s s I - “ ggggg S §§£§?:£. g C/i . ^ ^ · » · * · ti5 *
Γ* ·—» rsj j-i £3 η o O O O β CD Cd O
r,i iricdcv« GJ o —»·— cdo>c5oacscd ^
Cn .
cj esmoooesMiniraggesg C> O β BS C» β β O e β β 2 S : .2 ggsssssstsssss 1 " >1 worn 0000 ift 0000 1.-5 Q_, ea m m es m es -e· in es in e es cd C. · LT? O O Ud r*— r— CO CO Cd rc Ud . Λ js" m m C5 »
o* O \0\\XX\\\\X\\X
£ O cirXoL.'smorsmrs'^-esse^cs ω |φ ΞΞΞ £-"ΞΞ2ΞΞ2£Ξ ^_t3 _"_______ i Ξ s jp
cm - ~L
pj é· k> ^ I» s s -*s ^ ^ S S Q ^ ^4 - -. i ***** i
*\ 1=1 o Λ V
6 ! -i? = es n c® = •__0__o i_ ! - « g > S i f w § 5 £ 8 8 8 ^ § S ^ *- i««« ^ V_/ = 04 W M .« « α> o) ac — c, - xx o w o ΙΌ £3oj“cocT>c=e-3£?;2i2"— Σ2 j_l c „rD^coesesesci’rsC’ese^W; O Ή *-( t, X) C ----- ----- - -1— 64 DK 169128 B1 ~σί~05 I T" r-» C I --1 dl ® H .c tr > 4J (i) c c -|J 01 Ul-H .1 <4-1 -0. 0) p c*’ 3 in U Uld) ^ J dl O ID Λ
Li <4-1_______ cn tr> >^=3 1 <X C -Η -H S CO -Η (O -P ^ I CEM· •p —i αι υ
V C «4 C c -H H <4-4 o I
< > ε οι λ; I
i ! !
Di
H
o
< , o o æ G
o c=> r>- —· 0 S'- r- e Q * * o ·· O O fsj O o fu C5 irs C*0 —* LT5 y C3 C2 —* CD S3 cn - -
i; ΙΓ5 O O O O
U 0 0 0 — 0
Φ ·*τ Γ5 *e* O
& "1 ~ “1 ~ ~ CL) o ;n m o o
5 ° S 5 S
M .....
rn O O O O «Λ
, ·«* -c« ΙΛ O
•H ΙΓ3 tO O LT5 ΙΛ CO — — _ ^ — *v .....
r O ΙΛ O O lft
U4 O U'i — O O
O O Γ** o o __i_
sP i i\l I I
CO —" o o i r— ‘--ϊ ; — — — i CM Cs; _____i_ CM 5 S _ , tf ri ^ g TS. g £* ^
*- W' /—s S S
. , CN> o w « ΐ § ? « S ~ TT O ^
•H W <c S
* O * ' 8 § O o
.2 W
o ~ I Ό o — cm ea -o· l-· G · tt tt tt η n
— O -Η H
- &4 λ c __L__l___ 65 DK 169128 B1
S
Η o - m M o ^ d) o o o O g g g Λ S £ S S s ^ · · » O · ΙΓ5 “ ^ _ .— 1*3 cd ro o* o -«e· ro ro m § ΐί C-5 CM es o ro -c* ro ro
g g S o — I-. o Γ~ - « Ρω Ο O 6Γ3 O O A O C O
>*-' _ o —η ΙΓ5 ?*· ''C . ~ *c* Φ " 2 ϊί - Ξ - — Ξ _*·.»** **** n\ i-> ·— »-5 o o ιλ o o o o Φ Sz:^s5;rs; C5C500 ri4 CO — ^ e . ....
•rH . -Γ o Ϊ5 C? V2 o o o o « . g ! S S 3 0 g s s Ξ O^4 OOOOOO O o o o g j= S s “ i ^ g g “ “
A w I
m ^ ~-:---- (N ‘ __/ · “ e g ft N g “ft ft “ £ H gp ? I l 0 l i lo o i ^ i ω «_A “ 2 ^ S S'nifi S3 “ π \v f‘ "\ CD — —- fl) C“D — —·0 βΝίφ— Cn. — S _-o-2J—5- fn \__f "" -c V y v i *r y 'ty = i j. "=* i ~i ! ! ί I i !
!_----------- I i I
I ! ! I i
! I
i i *ΤΓ* § li yj * * * % * % V- H ^ O · s o « .2 o “ I Φ CO ro o — cm I η I «ο· I ro ro cø MG· roro ΙΞ — Z Z Ξ ro ro 0 -Η M “ “ ~ fa Λ C!_____________ 66 DK 169128 B1
^ O
Pi “
H
-— O
ro U CO — (D ^ O - « 'tj o in ro (O ir? cm ud cm M S ® ^ ~ in - S * o ira o G e o in o ir?
® g Si 2 - S S
d) *r? o o o o o — co o c? o 0) Ξ 2 S - - I °
m g g g g 5 I
tn “ ~ “ “ ” LT5 c=> o o Q .o H, CO CO P- W O £5
ςρ gp C*> C© CT UD
— p- co cm Q. w • Λ s “ ε £. P i i l l oi cS w es -«?· «e* eo o V o in ® '-O ro r«·» «e· /» o
0] — CO CM —* CM dJ CM
____ τ ! τ τ τ . ν.
Ν I y v- co CM Ν _i__ ! i i i I ! i i I : I t • r ·<=“ Z? io
— - 3C
-Ξ O
8 B
w° * * 5 * V5 O s n ϋ i
c.fH« P- CO CO O — CM
H G * <9· -o· to uo uo
O «Η G Co CD CO CO CO CO
hi β __ DK 169128 B1
Ui tn >^3 « β H -H S t m -H td +> ^ —
I C g Μ · X
•η λ; ή q) o cm -p ρ c m c5 C3 -ri -H i|-i o c >Le tu ^ _JCj_L_—___ *—·. ~ '
Pi H o
U
<0 g
.Q ΓΪ CM
(d 5 “ ‘. „* 03 Λ Γϊ O ^
Qg g s ^ - s « JJ * . - - ^ * tn o o o e · - (1) g S g g § . g
' ' (D
^tv Co Ljmmcsoo® NN/ m ca cm c» 15 y M U5 λ CM » ^ m , | -H ~ ~
CN ^ tø ^ -j-j o 5Λ O O
/ >j CV CV C» CV
H / fe Ξ Ξ £ Ξ ί= Ξ CD /=^ ......
% \ ) § g s g g g tO V_^ r*- c— ® c- ® r~-
s - I
/ g __!_I_i- · « 5 ! =5 i - j =5 | " ep i i ! i ! i ί i i i
jw^ S
-:—- " I — ! i ! ! i ! i i
! I
i i ί i
1 S
< 5? V' . k
k B = G =* JM
— cm s: κ o .—
D = O = = U
o u o u == Ύ i i i i I I 1 Π3 „ Μ Ρ5 · “ 5 ®5 g «« O-HU - - - - - — fe Λ d_____ DK 169128 B1 ss
CP
G r—I
s-g .
-Η M C i) O -U -H -d JW C
____ >>—«»
B
3=
CO
'w'
O
CO
i m Γ ΟΟ
/—S
\-/ ΙΛ
S
w S S £ « U *= Y ^ ^ w χ| S5 g c> o «g ΞΞ
« «S’ Λ S = Se« S£ SS
h=ri tø o o O"-' v? tn o o o o / \ ίί 5 ϊ- <=> E r'- u-a = <=«-=- -e·.
J- λ G -w-c-csi- — i?"' - ^ V & “ ~ “5 “' '.....- m <-,=«= ·_Γ3=301ί5<=>βΙΓ31Λ I W CO LT3 Γ— CN.· -e* CNi "«?* «o· CO *>c“ ^ 1 CO UO 1X3 - O·1 U"3 U"3 U"3 CO « ΙΛ l Csi — — —CM — — — — — — — 1 E ω ... i ...... .
CN X! csol.t.'soocsoooo
— rn -CO ΙΛ LO CO O O CO
, £3 , CO CO CO · CO OO CO CO CO OO CO
r—i , · Ή — —-—cm—· — —· — — — — Q) / tn .. xs ...... .
O Z=r( i>S o O CO- O C— o o o o o *3 / \ rv1 co — — ϋ cv co esi — — r- co fo/\ (ij ►— r-r-— r- co c- r— cs co oo B \__ζ - “ "S - S i i j i i i i V · J — j — i i ^ i « i - — - æ «- { J· g ? * ! > i i ! ί ! i ! i i < i i j
» w j ; i i ! j ξ i §> ! ξ § 1 ~ s I
—- i I
i = i
isf ± I
// \\ η. ·ν v. k. v v. v O s. i - ^ / s. N. “S. V X N, Γνί^Ι “ I !
-_j_j_I
8 8 8 8 g § § W § 8 5 ® d d § ^ Y·* ( p-> v* , 2C a> \ 5C *· 0) vi ui x <o ’o ‘o ’Ξ I rfl ,1 ζί CNJrO <*«. LQ COr~CO 03 <=> 7-* M d * ITD S ΙΟ ΙΛ LT3 LO UO U3 CO ^ 1¾ X! G___J__J_ 69 DK 169128 B1
W *7>Ή K
P5 G (β ·Η S t. - w-h E+J- r; s I G -Η Μ ’ * Ηϋ s φ ϋ -p Μ -π m £ fi -η β m o C o) a; ..............
’ » ' ' f " 11 '*“*' 1 "' ' /"> v>
"O
a o k» X)
SC
s/ o
CO
CD
<-N
e o w
CD
0
SO
o C5
CD
rs (o o © —Γ PS S2 Ώ 0) . « S s « « S 2 s s s s ^ = s £ 00 C^SSSrc g m S ® m c? 2
® g g g g i g § s s s g S S
o,§22Ici§--~--~2
^ * _T ,-Γ ,-C E? irT O o O O ITJ l« O
i/! S S S S CO CD CD LO IT3 LT3 LT3 n - - - - ^ - ^“1 —Γ ί-Γ fsT l*5 -S? o O O O CD trt o o
— — SS
^£ΞΕ§Ξ2ΣΠ= £Ξ2 O g « » ” g £ S ^ 2 “ O s g
&3 * * i ί * ί o i ί ί ί 2 * L
1° ssgSSS^sgoSss g ~ _ti _______ ............ ........ .......— "' ' '*" ^ 1,*· ¢¢^¾¾¾%¾¾¾¾¾
S 3* S
c * y ^yH1 j& I 1 X<u « *
5C x o U
pfip ““«“"ggggSgS«
O ·Η CJ
fa -Q_____ J_________ 70 DK 169128 B1 ' CQ fr 05 C H -H S ? ? to ·Η nj -P —' Ξ Ξ i g e ^ · x x •Η x -H (L> o cm « 4-> P £ fal β C *rl ·Η fal o < <D Λ __
O
o es P s * ^ * es XJ o » vrs » e n o ιϋ SS?2f3“5” -¾ .......
OT ® m tro o o g £>
f-t O O O 05» O ΓΪ CO
C Ξ e* — — co ««* -e* Q) — — — — — — — to .......
n\ uo o o o un o *2 v o o « v ·£
ΙΛ «w ^s* -«· LT3 US US
o) ~ ~ ~ ~ Λ © O © O ® 0 rn ««r in ιλ « -r-J © « If» ITS CD «> « 5 Ί "1 ~ "1 >,0000000 ^ — © tfS ITS ~ Ift « CS © © O O o o
rvJ —« —* — CNi CS* CV
_g s 5 E5 5 SS 55 ό ΓΠΓΓ7ΤΤ]Τ7 - 7 - cs cs i ·*“ *= = Di Dj SP l ϊ \ I \ I \ ~ U % I % W lir; c= :m D- m «ϊ H o i irs ο!ο!»!ί5!.-Λ|ΛΧ ! j ! j 0) - Φ -!-!---Π3 - T5- rsi CV . c? es /7~>* rz se f V> ς V s. Ϊ *
— ' / W· j-J
J2
8 Æ * _ K
“ js « o § 5 8 - W § § 8 g g 8 11) /- "i **1 \ x: « se "2 . — cm co -o· ud CO £-
Η M · CD CO CD CD cd CO CD
0-iHj^ CO CD CD CD cd CD CD
— | fa x; S____ 71 DK 169128 B1 i. S5 S g Ξ Q)
Λ o ui O in - _ 2 S
»O SoC3CTC3CSOC5r- . ςΜ |s* Γ'· Γ*~ c “T COoirT-oo'-ocs \_/ C 22522gg22g /=\ Q) __cs — — ooj — — r- i CO Cn . .........
ΓγΛ *λ / fl) o lo o o o o ® ^ ® ® 00 ω COCDC5t-2C-5 — ton S" I [ π-c-nnnio — nc-5<n CM 1 (D “ ” “ “ “ “ “ . “
"^OOOOOOOOOO
φ/ “sssssss.sss Λ /=\ to “ - ' - EH \_J feggSgg£SS£:= § ξξξξξξξξξξ
/“N L i., i I. I! .....— " " III. i i i i i i. II
C'u = ς^ς^ΙΛΟ»:— 0 C5 g έ p * i * * ^ i * * i *
1 |.^22gSKg2§2S
S=:= _e? = jo _n _n
c,. - ^ « O « Π C5 C
Æ· = <-· ac ^ « irs ca ζΐ = = « ^ ^ [Oj “So“5S5 σ σ T > · iii i i o i —— j
t , r* · — cm c-p -<*> « S° £® 2? S
H J-i · »s. Si r— ¢^. r— r- r- c*— r— co 0 *H M — — 1 *“· ~ - ϋιΛ G __L__J_L_Jl_1_ 72 DK 169128 B1 a <£> w
CO
l •«o*
CO
/-\ os rn
CM
W
O
VS
w
CO
IT3 *<· 5 2 Π3 C3 Αί tn « £ rr o
/1) ΙΛ tD CO
VL/ l«w — t?. e— o- —
<D -CM
O } <z> O t ΙΛ
0 — C— CM
M ~~ ~ -H o ^ o w 2 >i .i? fø tns; tn CO ^ o Οϋ
CS
jp P« • C3 0: ^ ep i x W W =
CM
J O >-
Og .
«= g ~ O o .£? o o ’ » 1 -3 .
^ β ^ CO rø 0 -H C - - fe Si 73 DK 169128 B1
ω οίη Pi G rtJ -η S CQ -H g +J v i g -η λ: · rl^SJlD 4-> G -Η M-) G G -H g Ή O
< >^ι (D M__ β β er
w -JT —T
® ?3 es; ? o « ( ΙΛ — °! cm* ™ I'm *£ • tr? - β cars ·
-- »es S
S CMW CM
. ·Γί ^ 3 'm” ® =7 « o.· 3 < - • >me*CO /"> ^ i2w * a c3 · *
»y-n · ST
a- a cm * "c*
Lj o*—'2S SG'·? *£ S
w O CTO c- E _T
0) *=S CM
Λ* X . <P> Cs/W > __
— / e <—->syrn C y->, -O
- cm 5 s §“.t g s =¾ ς* g g
« C^ ω ^ -“ · · -CM - -CM
G 0* 2^2 -5* o S ϋ,-ΤϊΓ /-^r C5 o in*
ω “ -“'•'P s £ - S "i-i 2= ~ 5 S
ffr *. .S— _ . - -SS/ Se - CD o o5S o O o owo I ” g g 2 5S- a Ξ 5 SK 2 K4 CM S Ξ
= κ g* °« g g S S “= § § S
•h SS.. S S 22“·· S 2 — w *" /-s "17 73 ^ * a— o <= o eTo — o o m h £ £§ g £ ζ ^B § ’S’ s s
31 s s* Ξ £ 2 =1 i s Ξ S
. e» - « - g ^ ” g
g e I \ i l i i i i i I
tn g 22— »2^· ep = 5 * * 2 *- ί 7Λ ^ i i § £ W S’ £ <? · 7 «s* . S S Ξ σ ό o I . =¾. C3 CS C3 -e- C3 v Λ . i—-. r~v /-i ''G, Ecm _cm _oj ^
δ = S . S S S 5 S
§ § § 8 8 8 8 8 5 S ώ s iS Ξ Lej ω -I- " —
I 73 · c-coo — cjcosfco SS
G G G 2 2 S g g g g cm S S
O -H G
— Pm Λ__.___1____L__J------ 74 DK 169128 B1 ω cr>fH >^r (¾ ¢5 (d -H 2 *r r t.
co ·Η £ -P — Ξ Ξ 2
l Cd -H ^4 · X X X
•Η ϋ C 1) U cvjw in
•P P -H IW C
c! -η E m o < >*^4 0) X __________
B
?3 'w' r\
— -H
cm ·« c?
i K
o o <· ·
• C5 CO
* #—n *5 «0 • as rc co
CO W
v-/ cm
CM CD
CD
* CO
CD · ®
M Q S
Φ as * 'S o ta "* o S ud CD S o o ir;* o o rti § οδ§ cd *p— cd co p— ud u> up cd »j f- — —·ν οχ r- r** r— r— r*- p— r3t · o · * * IP * p— CD * —· ·*“ O O »O ~ ♦ · · *
J O CD CD O *w ·* O CD O O O ΙΛ O
G § · * UD >—*LfD O CD CD CM UD "« -C* UD CDtfD O
fl) CD CM ί— CD *iC5— -'CD—»CDCDCDCDCD^i? ^ . j J . *v.........^ ^
T. O CM CM LTD CD ) O O O O O O O O O
U/ (ν(ΰ«ι W C CD CD CD CD O C- —- CD CD O O
X · «—X CD UD CM ¾β·¾β·CDCM·-*'β,·,β,'β<,¾,^* x oto— ww— —* —1 — — —· - — o cd vU it · · i| · li · -»CO · « * * · · * · * - ·
Λ o O ti O O O O O O O LTD O UD O
rn p- 60 r— II p· co cd ·—· cm cm p- ud cd cm cm .¾ UD .. UD ¢¢, UD UD UD UD xr V UD UD UD ^ rn ·· w* * CD · ·.*·**·* · · * *
Ssi O — O ««· O UD UD O O O UD UD O O O
r CM O CM — x· CM CM P- Ρ» UD CD CD O CD UD
iH P- Ω P- O P- CD CD UD UD UD UD UD CD UD UD
— O — O — CM CM —* —' — — — — ~ ds §§ cc S es es c= cs es es es cs cs a: es >-> 3S *- 3S M M «-« »X — ~ ~ ^ ~ ...-.- . ... ._ - - ----------- ·**-- - — - . _ ----
— · O O
. eO-^O^QjeCOx»* — OCM
Oi -i E n
EP I I X l l l l C l l X X Λ X
Tf) V_> fwOOUDCDV^UDP-CDO O
Ui eo pd p- — eo T7 ud ud cd p- cd
CM CM CM CM Q) CM CM CM CM CM
Tj J___j_
^ I
1 O * * * =g O ****== <0 * es ir o i i
C? e> ES II SS I
aj.^DCSC _ o o as o i χ: Λθ i © *« 45 cm cd i -*· cd o O O o o /-n , pz y—» y-\ SS <*n I /x
To / O /O N J_ W cm cm 5E cm O cm s* (y (y (_/ C v £ S g 5 o v = g * ^ ta ^ ¢3 as as ss as sc as se I Ti t h i x -_ t rg CO * UD UD P“ CO OD pyi
Μ (η M -x »X — Ρ-» p- P- 05 OD OD OD CD O O
Q >ni ^ CM CM CM CO CO CO CO CD CO CO CO «-e* -«β» fa 43 [___j_i i i i i i i - 75 DK 169128 B1 m r-*- «>
Di trirH > b CQ C fd -H £ v „ i c.9S" » 2
S 1) O
c -H g <W O
>*->< a) ______^__J__ - e -u
- K
K Γη -- — *N T Ί· • e · i H -r- : K i — r~ i O^· j - · Ό K ro
O — < O J
ro in cn g n I
r~ ir * - o - . CN E r-λ 1 O P5 i —-t* { S S " 2- _
C3 CO “ ^ J
. n M ^ o — -U XJ· *· i
d) ocoor— (A «. · H I
Λ JG Ξ pi S S *35’ί η ! «3 .... ^ . i I ss22§sssss S ;
g. *1 o « - o » o o- C* ^ H
oa — — -·— 03 ^ *o cn ·
SinoooggoSSS — H i
I «η «—« ^ ^ Η I
2? tn* o o w w w g g ® g 0 £ j
Seil cpepcsesesesesesESss 1-1 _=-=-—--^T—=---5 • _ § ~ έ i g* i 8 s 7 f ® i |oui«is^|gSAasssH i ______ - j_3J------; ^ n j C? —. ,· ^ '"n ;
i? f) * * - - * 5 % : S I
Η & ° * s I
* v ! ‘ 1 i_ —·---------- , i
4J
I W
1,.-2 I I i i ‘ O
O A Λ O , -5 ro CO «< in -O· O o / U °° A ° " 'cvi ^ .£>* 7 o „ SS S S c ' V- s ^ SSOV-Woooo „ goW^^^ggSS s o R es <q ta ro -g o == = == = ca^inæ'Sg2 = ^” « SSSSSS,*--- ph æ 1 I I 1 1 1 I I -1--L—- 7g DK 169128 B1 CO &1 > S CO 7 ? P5 fi Η -H ·—* I o o CO -H nj -P o *—l »—i I 0 g ri Μ ·Η (0 O *
+> U £5 m S β -Η -H IH o C > g Φ M
Z crv O M · /*» CO r-i 0 ♦ t ·» ·* ΓΊ ΓΟ «"-* )*-**· — g 4J as O1 * ** ro cn
<-><S ^ % W
-•U w S3 rH S3 ® rn c— cn cn ΤΓ » — «.
— E K ^ O n* cncNronoEn'-· _ io _ w · n* · ) go o in . r- m r-~ o -cn c io o o io to
Hoid r—i K r~ -r-~ m in r- en *.) io ? · S3 r- r~ -isn . no i - - to o cn in H o - - o in Ό ~ -ion rln -—cn in o u· cn H „ ^ . ,-H . · „ o o *c in o o
Q) giBrl HH WHH en en H <-H
j3 æ i ti to - - - - < -co - «- - - "i — S3 S3Λ o ^ h _ o o o in in -¾ m m »Η -U -a· id En ·» <-) co ^ co
ω m ~ CN lO^'rHCM- cn "3- CN
C · tn O -rH · -Γ-σΐΙ-l iH rH rH rH
(il H (O ir 33 0321010
Si || · · cn - i| ir . · ·. - - * - C? lOi-Hnwo ιο^ηιοο o in o in 0) en u· co o cn io .. m .. cn ro in in in Q) — i—i -— rH rH rH 1 ! ’ 1 i/ cn cn r-*' ,—jKl—l·,·*» w ·. ·» CO o o CJ o o o in o -H Q CN Q CN CO rH r- en mrir-CJr-in o in io
sL w rH —' HH rH rH rH
r Pi Pi føgeispip: p: Pi ρί
gWZHH Η Η H
® cn rH
o co
CN
• u 0) CD o ^ 1 1 Η ·Η Ή o r- o en S ' H rH cn æ cn r~
M 0 0 Λ CN 1-1 rH
CN
« rT
«- m
iH o * U
K - r
V ____^__V
cu <u 5 _ i s i s . § \ 2 As A o o o \ o \ z o o ? o /o / ° ) o « y o Ψ k 4^ s -1-----1 ” Ό β rH · cn cn «" m co °o
Oijcn cn cn tn cn cn rr » ·ν· 0 - h __ 77 DK 169128 B1 ti 71 00 ω »Ή > s · i
Pi G to -H — o o CO Ή g +> d d I C'tIM · M *
Η X G 0) O
+j u -H m G
G -ri g m o ri; >K.4 1) fe! i! •.w *3* 5C VD fO VO · · ^ m in x Λ cn > ( o o o 0 .'om tn to co o\ o\ r- · *r* ·» £N VO *<. **
^ ^ w O O O
u-v jj - .*© »-s o in in
, vri —in cs N >n H
Men er W Οι Η H eTl rH
1) a _Q* ·* *“ * rrtO --8¾00 ° ° 2
S N eS S* eN 07 ^ 03 S S
Λ4 es en — — es es ej
CO H .Nlflrl Η Η H IH
G o oo eo
Si ° io rH m o m o O o O' en en ° r- ^ ° ©S .· S tn m ^ ™ rH — ιΗ Η H rH '-f (U ro J te fe ·» W * S o o tn o in o o COjn o»® Ό en o •Heo o to to to tn r-
COH ~ rH H H rH rH
r^a sa« a a a &·*Η SHH η η Η ο to tn m co en • U i © 1 ^ ? &Lio il σι «η ^ Ξ S o d es en to o CO 0 rH *-· 1 f% c i
H O ' / S* V
& ~ UB
1 V _ 1 T V_
}\ B \ K
o ° o S a / o / o s < L < /
Ψ Ψ TT
Μ H HJ i· / W W H / Ό G „ •H en ° H es £ ^ Λ © 2 5 5 ' - 5 5 s· u tn · ^ ^ ^ ohm - fe 0) G ___ 78 DK 169128 B1 >
fcji i—I
Pi d cd -P 2 top 6^-st, t, I d -H 0) · 2 2 H r!4 d Ή O -p u -H m d d -H g Q) o > λ; I ____
Pi
H
N—' ΙΛ -C* ΙΓ3 r— ιλ f~\ I s s i \ / ^ ni o in / \ UJ o o cs o
/ \ ri « ΙΛ CM CM CD
Vw 2,
7 Cn O IT3 ΙΛ ΙΛ O
I m -C- LT3 CD CD CD
I ^ «β* CD «C "B· T ® ~ ~ ~ / v; o o o ιλ o
- / CD »ns· *«·««· O
O /=\ W irs ·« trs irs irs r—t / \ -H — — — — ~ Λ \_V i? c= => « O o CM C Pi » r— cs r— cs \ t» us eo cr> eo Η Ξ z
2 /S
-S o _ S Λ=/
fcH * · i— O O ««· CD
Oj *- » I p i i i i i
Ui \~S P- — ^ o p^ ^ cd i o
CM O
C ES « I
k 8 = B = B = § = 8
O O O O SE
I 1 I I I
I Tj · OD CD O — CM
t,H t, CO CO Γ*“ Γ- Ρ»
MMH CD CD CD CD CD
0·Η G
LjR.a.______ 79 DK 169128 B1 co >7^1
1¾ β H -H S K
ro -H cd 4-> ^ <=> 2
i · V X
•ri X -H (D O £ £ +> m ti m ti
β -H -ri U-| O
<C >,S tu λ; _j__L................ ......- i? ” g w ‘ ·« * — S1 i. o — — ΛΐΞοΟίηΟ L-5 LO co
HdJ — g^gcoococDco w m i s 5 s s o g é å CO — eoeoeoco-rcDcscseo I C! I Cl)OOtf3lOO*OOL^* ___ W ι,Λ—‘C3000C3 000
*< B ««· C3 «*· -· S”E2 — S
/ QJ ----- 05 - - - o Η /=\ Q) i g § S 2 S 2 g g § i(\/) ^2222222222
CM v_'/ m K
\ *H esoomooo οιλιλ , ~ rnoOCDCNJCDCD^CCeCMlft H r: CQ»SLn€Dt»U3&oif>cotn Q) ς-p ^*1 CSJ **"* ^ O ^ Pn
'tj OJ
rd =: EH s _—---
C5 0u»c\JOC3t^CDc=jOLO
C irs c= r- c* 5= cS >>**?*??** g Ό » « c» r— ^ S :r”^2i3S222h;
~ ~ iaJ
SS SS esr r? · C? pg ^ o £ 5 D “
-- ° * b b (| %! a I I I
rsj Λ
etf cnj D
— o
I I
I T) i.r*. co r- ra 03 o — cnj co — «» Η h c^. r~* fs. co co od co co c® 0-rlM co co co co co co co co co co fe X! a ___J___J_[|ll 80 DK 169128 B1
co tnH
« c! nJ -H g fe fe η ^ c tu υ +J u -H IH d d -ri g m o < 0 λ; J__!_
S
H
H S
<U Γ- D irs m fO in irs in © ^ tn © ιλ e- « r*» f» CO CD f*“ 0] co . - co -
ft · CD O
Co . cd o in Π5 © · tn o -«>- o o in ^ o O r*~ — F- S**· F— —* © ^ C*— É—- Γ— Γ— Q) o - - m * - © © © © © « eo © © — ©en „ — wm^intneMin««· (D ~*©©—*©©-* — — ^.........
rn ooooooooo , —· — — © —*—· f- © tn •ri ^«*^ιη^^ιη©ιη M — — — — — — — — — P* oointnooinmo P4 ©inm©©w—?*-© mminininin©©©
F»©tft F- 1Λ o in O
• -w n ^ & p ? 2 ? i * i i x i G v«/ tnoocDCvienmes© 01 m es cd oj —»tn cx cd f-
• CD tt CD CD
~ = o s o c /γ-λ ~ *. rs . cnj cd m cd r '> > i SI <*“-» \ / s tn — O — _csj _esi _tnj ' 7 is u G o o o o 1 W W w w till
I I I
«= E CV ^ C5
O O cv O
I I SS 1 0 j - SS r· cd cd S rr £* cd©
/*> H t. ® CD CD © © C5 O CD O
U S-H M CD CD tt CD CD CD CD CD ^ fri -Η d -Δ---«----- νί 81 DK 169128 B1 fa
H
, o o M tii « Q) f- f-
A
s S ? o o to - - ** ^ £ m o w 2 £ ir, ΐΛ c© ^ g CSJ — ^ ° <d ~ - fl\ O ^ ° g ^ o « CNi Γ3 ^4 O -« ΙΛ ·<" w — — — — Ή -’ * rrt LT3 t— ^ ^ 55: — tf? CO r- OJ *>1 p- W CO tf? H fa
CM
iH — —— ‘ dl es e= m es Λ frt · IH fa? 1 1 1 i I w S 5 s § UJ cv co — 3 8 8 8 N d 4 h -p ci \ as oj
rk C?5 g O
S g 2* 8 g
+J g S § I
CO o &P
“ o £ S
ry *“ 2; ^ K- h rri 1 in cx> o — H 'u o o CO «Ni O fi M ^ ·*>· ·* "-·
fa ·Η S
_£_____ 32 DK 169128 B1
Tabel 3
Testforbindelse Anti-SRS virkning
Forbindelse Eksempel /Minimal effektiv kone.
___(M)2_ 1 1 5 X 1 O'* 1 8 9 9 1 0 -6 1 9 9 1 3 2 X 1 0 '7 2 13 17 5X10'* 398 19 2X10'7 4 14 2 1 1 O'6 4 2 2 2 3 1 Q'6 4 2 3 2 4 1 0 *6 424 25 5X10 '7 4 2 8 2 7 2 X 1 0 '7 33
Tabel 4 DK 169128 B1 m . . . Ί Luftvejsresistens
Testforbindelse_ forøgelsesinhibering
Forbind. nr. Dosis (mcr/ka) (% ) 213 30 51 223 3 87 227 3 71 272 10 37 297 10 82 353 30 73 338 3 55
Tabel 5 84 DK 169128 Bl „ . , _ Akut toxicitet
Forbindelse nr. (LDa mg/kg) 2 > 3 0 0 0 2 8 > 3 0 0 0 2 13 > 3 0 0 0 2 16 > 3 0 0 0 2 3 2 3 0 0 0 2 4 7 > 3 0 0 0 2 4 8 > 3 0 0 0 249 1000- 2000 2 8 1 > 3 0 0 0 300 1000-2000 3 0 3 2 0 0 0 3 13 15 8 0 314 2000-30 0 0 315 1000-2000 3 17 10 3 2 3 2 4 1 3 8 0 3 2 5 2 0 0 0 85 DK 169128 B1
Forbindelse nr. Akut toxicitet __(ID so ng/kg) 328 >3000 3 5 3 3 3 0 8 3 5 5 1 9 2 8 3 8 2 1 9 2 8 398 2000-3000 4 18 > 3 0 0 0
Claims (10)
1 V^r2 10 hvori Rj og Rg hver især betegner et hydrogenatom, en al kylgruppe med 1 til 8 carbonatomer, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en phenyl gruppe, der er usubstitueret eller substitueret med et halogenatom, 15 en lavere alkoxygruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en al kyl -gruppe med 1 til 3 carbonatomer, eller Rj og R2 tilsammen betegner en tetramethylengruppe svarende til en kondenseret cyclohexanring eller en butadienylengruppe, som er usubstitueret eller substitueret med et halogenatom, en lavere alkoxygruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en 20 al kylgruppe med 1 til 3 carbonatomer svarende til en kondenseret benzenring, R3, R^, Rjj og Rg hver især betegner et hydrogenatom, en hydroxyl-gruppe, en lavere alkoxygruppe, en al kylgruppe med 1 til 3 carbonatomer eller et halogenatom, A betegner en sammenkædende gruppe udvalgt blandt -CH=CH-, -CHgCHg-, -CH=CHCONH- og -CH20CH2-, B betegner en sammenkædende 25 gruppe udvalgt blandt -(CHg^-CONH-, hvori n betegner et helt tal på O til 3, -(CHg^-NH-, hvori n betegner et helt tal på 1 til 4, -(CH2)n-0-, hvori n betegner et helt tal på 1 til 4, -(CH2)n-, hvori n betegner et helt tal på 2 til 5,
30 YV8 -A.-=Z— CONH- hvori Ry og Rg hver især betegner et hydrogenatom eller en al kylgruppe 35 med 1 til 3 carbonatomer, R 7 R « Yy _A-=V_ ch20- DK 169128 B1 87 hvori Ry og Rg har de tidligere definerede betydninger, R 7 Ro fT 5 \—/- NH- hvori Ry og Rg har de tidligere definerede betydninger, R9 β 11 I i
10 -C — C-CONH- I I Ri o R 12 hvori Rg, Rjg, Rjj og R^ hver især betegner et hydrogenatom, en phenyl-gruppe eller en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, 15 R 9 Ril I I - c — c - ch2o- ! I Ri 0 R 1 2 20 hvori Rg, R^q, Rjj og R^ har de tidligere definerede betydninger, R 9 Ril i i
25 -C=C-COKH- hvori Rg og R11 har de tidligere definerede betydninger,
30 -TTC"«·- RiO Rl2 hvori Rjq og Rjg har de tidligere definerede betydninger,
35 O ~ή~· I cr2o- R10 Rl2 DK 169128 B1 88 hvori Rjq og Rj2 har de tidligere definerede betydninger, CH3 ch3 W 5 Λ ( COHH- RlO Rl2 hvori R10 og R^ har de tidligere definerede betydninger, CH3 ch3 -Vi CH2°- Kio r12 hvori R10 og R^ har de tidligere definerede betydninger,
15 O “i I COHH-RiO Rl2 hvori Rjq og Rj2 har de tidligere definerede betydninger, 20 _ j—CH20-R10 r12 25 hvori Rj0 og Rj2 har de tidligere definerede betydninger, j—j CONH- *10 Bl2 30 hvori Rj0 og RJ2 har de tidligere definerede betydninger, —f— C H 2 O -
35 RlO Ri2 hvori R1q og Rj2 har de tidligere definerede betydninger, 89 DK 169128 B1 O C-CONH- R 1 2 5 hvori Rn og RJ2 har de tidligere definerede betydninger, 0 C-CH20-
10 S 1 2 hvori Rn og RJ2 har de tidligere definerede betydninger, og Q betegner en carboxylgruppe, en lavere alkoxygruppe, en hydroxyl gruppe, en alkoxy-carbonylgruppe med 2 til 6 carbonatomer eller en 5-tetrazolylgruppe, eller farmaceutisk acceptable salte deraf. 15
1. Thiazolderivater, KENDETEGNET ved, at de har formlen (I): 5 84
2. Thiazolderivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det har formlen: S4 20 25 hvori A betegner en vinylengruppe eller en ethylengruppe, -Bj-B^ betegner følgende formel: -Bj'-CONH-, -Bj"-0- eller -Bj''-ΝΗ-, hvori Bj' betegner en direkte binding eller en sammenkædende gruppe med 1 til 3 30 kædeelementer, og Bj" betegner en sammenkædende gruppe med 1 til 4 kædeelementer, og Rj, R2, R3, R4, Rg, Rg og Q har de i krav 1 definerede betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
3. Thiazolderivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det har 35 formlen: DK 169128 B1 90 9 ίδΐ ^ / ΌΟΟΗ p «
4. Farmaceutisk præparat med virkning som leukotrienantagonist, KENDETEGNET ved, at det omfatter et thiazolderivat med formlen: 5z
20 Sc^J \ Il st BS 25 hvori Rj, R£, Rg, R^, Rg, Rg, A, B og Q har de i krav 1 definerede betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som aktiv ingrediens. 30
5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at det omfatter et thiazolderivat med formlen: Bi . Il Si A-</ || 58 35 DK 169128 B1 91 hvori A, Bp B^, Rp Rg, R3, Rp Rg, Rg og Q har de i krav 2 definerede betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som aktiv ingrediens.
5 R10 hvori Ry' og Rg' hver især betegner et hydrogenatom, en al kyl gruppe med 1 til 8 carbonatomer eller tilsammen betegner en butadienylengruppe, 10 som er usubstitueret eller substitueret med et halogenatom, en lavere alkoxygruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en al kyl gruppe med 1 til 3 carbonatomer svarende til en kondenseret benzenring, og Rg og Rjq hver især betegner et hydrogenatom eller en al kylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 15
5 I 8s~^r\^R3 Il Bl (1) II
6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at det omfatter et thiazolderivat med formlen: - *10 15 hvori Ry', Rg', Rg og R10 har de i krav 3 definerede betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som aktiv ingrediens.
7. Anvendelse af et thiazolderivat med formlen: 84
20 I „ΛΛ.χγ·' "> e6 25 hvori Rp Rg, R3, Rp Rg, Rg, A, B og Q har de i krav 1 definerede betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til brug som leukotrienantagonist.
8. Anvendelse ifølge krav 7 af et thiazolderivat med formlen hvori A, Bp Bg, Rp Rg, R3, Rp Rg, Rg og Q har de i krav 2 defi- 35 DK 169128 B1 92 nerede betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til brug som leukotrienantago-nist.
9. Anvendelse ifølge krav 7 af et thiazolderivat med formlen /COOH r »
10 R10 8 hvori Ry', Rg', Rg og RJ0 har de i krav 3 definerede betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til brug som leukotrienantagonist. 15 20 25
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP22891285 | 1985-10-16 | ||
JP60228912A JPS62142168A (ja) | 1985-10-16 | 1985-10-16 | チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK494186D0 DK494186D0 (da) | 1986-10-15 |
DK494186A DK494186A (da) | 1987-04-17 |
DK169128B1 true DK169128B1 (da) | 1994-08-22 |
Family
ID=16883798
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK494186A DK169128B1 (da) | 1985-10-16 | 1986-10-15 | Thiazolderivater og farmaceutiske præparater med virkning som leukotrienantagonist indeholdende disse som aktiv bestanddel samt anvendelse af thiazolderivaterne til fremstilling af sådanne præparater |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4902700A (da) |
EP (1) | EP0219436B1 (da) |
JP (1) | JPS62142168A (da) |
KR (1) | KR930006285B1 (da) |
AU (1) | AU603343B2 (da) |
CA (1) | CA1326034C (da) |
DE (1) | DE3689436T2 (da) |
DK (1) | DK169128B1 (da) |
HU (1) | HU203228B (da) |
SU (1) | SU1554763A3 (da) |
UA (1) | UA5585A1 (da) |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5258395A (en) * | 1984-11-12 | 1993-11-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole compounds as inhibitors of SRS-A |
JPS63258854A (ja) * | 1987-04-16 | 1988-10-26 | Mitsubishi Kasei Corp | カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 |
US4895953A (en) * | 1987-09-30 | 1990-01-23 | American Home Products Corporation | 2-Aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents |
US4826990A (en) * | 1987-09-30 | 1989-05-02 | American Home Products Corporation | 2-aryl substituted heterocyclic compounds as antiallergic and antiinflammatory agents |
US5004743A (en) * | 1987-11-25 | 1991-04-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyridyl styrene dialkanoic acids as anti-leukotriene agents |
US5037840A (en) * | 1987-11-25 | 1991-08-06 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzothiazoles |
EP0318085A3 (en) * | 1987-11-25 | 1990-03-14 | Merck Frosst Canada Inc. | Heterazole dialkanoic acids |
US4957932A (en) * | 1987-11-25 | 1990-09-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | Benzoheterazoles |
US4962117A (en) * | 1987-11-25 | 1990-10-09 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heterazole dialkanoic acids |
NZ229761A (en) * | 1988-07-12 | 1991-10-25 | Ici Pharma | Substituted thiazole derivatives for use as inhibitors of enzyme 5-lipoxygenase; pharmaceutical compositions and preparatory processes |
US5001140A (en) * | 1989-04-17 | 1991-03-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cycloalkylthiazoles |
EP0355353B1 (en) * | 1988-07-15 | 1994-03-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cycloalkylthiazole derivatives |
US5045554A (en) * | 1988-11-29 | 1991-09-03 | Monsanto Company | Substituted thiazoles and their use as fungicides |
JPH02169584A (ja) * | 1988-12-22 | 1990-06-29 | Mitsubishi Kasei Corp | ビニルチアゾール誘導体およびそれを有効成分とする薬剤 |
US5089495A (en) * | 1989-01-30 | 1992-02-18 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising said derivatives |
WO1990011278A1 (en) * | 1989-03-24 | 1990-10-04 | The Green Cross Corporation | Thiazole compounds and applications thereof |
JPH03173874A (ja) * | 1989-09-29 | 1991-07-29 | Mitsubishi Kasei Corp | 新規複素環化合物 |
WO1992000963A1 (en) * | 1990-07-12 | 1992-01-23 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Styryl compounds and use thereof as medicine |
JP2832923B2 (ja) * | 1990-07-13 | 1998-12-09 | 吉富製薬株式会社 | スチリル化合物およびその医薬用途 |
JP2600644B2 (ja) * | 1991-08-16 | 1997-04-16 | 藤沢薬品工業株式会社 | チアゾリルベンゾフラン誘導体 |
AU3884993A (en) * | 1992-04-10 | 1993-11-18 | Merck Frosst Canada Inc. | Benzothiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists |
AU3884893A (en) * | 1992-04-10 | 1993-11-18 | Merck Frosst Canada Inc. | Thiazole-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists |
DE4219765A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Bayer Ag | Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate |
US5273986A (en) * | 1992-07-02 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cycloalkylthiazoles |
US5508408A (en) * | 1993-09-10 | 1996-04-16 | Ciba-Geigy Corporation | Quinoline compound |
AU5347496A (en) * | 1995-04-21 | 1996-11-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Ethynylthiazole derivative |
WO1997021691A1 (fr) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives thiazole |
JP2004137284A (ja) * | 1997-06-17 | 2004-05-13 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 2−スルファモイル安息香酸誘導体 |
US6376671B1 (en) | 1997-06-17 | 2002-04-23 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-sulfamoylbenzoic acid derivatives |
EP0999209B1 (en) * | 1997-06-17 | 2006-11-02 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-sulfamoylbenzoic acid derivatives |
US6083966A (en) * | 1998-08-31 | 2000-07-04 | University Of Florida | Thiazoline acid derivatives |
NZ526880A (en) * | 1998-09-21 | 2005-05-27 | Univ Florida | Antimalarial agents |
JP4815083B2 (ja) * | 1999-08-31 | 2011-11-16 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 複素環化合物およびそれの使用方法 |
US6624182B1 (en) | 1999-11-25 | 2003-09-23 | Ciba Specialty Chemicals Corporation | Hydroxyphenylvinylthiazoles |
EP1103180B1 (de) * | 1999-11-25 | 2005-01-12 | Ciba SC Holding AG | Hydroxyphenylvinylthiazole |
CA2665516A1 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug efflux pump inhibitor |
US7056917B2 (en) * | 2001-04-26 | 2006-06-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug efflux pump inhibitor |
SE0102299D0 (sv) | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0226930D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
JP4847868B2 (ja) | 2003-05-14 | 2011-12-28 | ニューロジェネティック ファーマシューティカルズ、 インコーポレイテッド | 化合物、及び、アミロイドベータの調節におけるその使用 |
WO2005034949A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-04-21 | University Of Florida | Desferrithiocin derivatives and their use as iron chelators |
TW200600086A (en) | 2004-06-05 | 2006-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
US7700640B2 (en) | 2004-10-16 | 2010-04-20 | Astrazeneca Ab | Process for making phenoxy benzamide compounds |
PL1866296T3 (pl) * | 2005-04-04 | 2017-05-31 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Polieterowe analogi desferritiocyny |
TW200714597A (en) | 2005-05-27 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
NZ575513A (en) | 2005-07-09 | 2009-11-27 | Astrazeneca Ab | Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes |
TW200738621A (en) | 2005-11-28 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
JP4836704B2 (ja) * | 2006-08-07 | 2011-12-14 | 中国電力株式会社 | 端子台用保護カバー |
TW200825063A (en) | 2006-10-23 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CL2007003061A1 (es) | 2006-10-26 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 3,5-dioxi-benzamida; proceso de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar una enfermedad mediada a traves de glk, tal como la diabetes tipo 2. |
KR20090090390A (ko) | 2006-12-21 | 2009-08-25 | 아스트라제네카 아베 | Glk 활성제로서 유용한 신규 결정 화합물 |
CA2680592C (en) | 2007-03-15 | 2016-07-05 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Desferrithiocin polyether analogues and uses thereof in treating pathological conditions |
AU2009278929B2 (en) | 2008-08-04 | 2012-07-05 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo [3,4] pyrimidin-4-yl derivatives and their uses to treat diabetes and obesity |
EP2166006A1 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-24 | Dompe' S.P.A. | 2-aryl-propionic acids and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
GB0902434D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
GB0902406D0 (en) | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Crystalline polymorphic form |
WO2010116176A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | Pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity |
WO2010116177A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | A pyrazolo [4,5-e] pyrimidine derivative and its use to treat diabetes and obesity |
DK2482815T3 (da) | 2009-10-02 | 2018-06-06 | Avexxin As | Antiinflammatoriske 2-oxothiazoler og 2-oxooxazoler |
US20140343110A1 (en) | 2011-12-16 | 2014-11-20 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Uses of 4'-desferrithiocin analogs |
CN110128370A (zh) | 2013-01-29 | 2019-08-16 | 埃维克辛公司 | 抗炎症和抗肿瘤的2-氧代噻唑类和2-氧代噻吩类化合物 |
CA2930966A1 (en) | 2013-11-22 | 2015-05-28 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Desferrithiocin analogs and uses thereof |
GB201413695D0 (en) | 2014-08-01 | 2014-09-17 | Avexxin As | Compound |
KR20170140306A (ko) | 2015-04-27 | 2017-12-20 | 유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 인코포레이티드 | 대사적으로 프로그램화된 금속 킬레이트화제 및 그의 용도 |
GB201604318D0 (en) | 2016-03-14 | 2016-04-27 | Avexxin As | Combination therapy |
US11912676B1 (en) | 2023-08-29 | 2024-02-27 | King Faisal University | N'-[(4-chlorobenzoyl)oxy]-1,3-benzothiazole-2-carboximidamide as an antitumor and antimicrobial compound |
US11919873B1 (en) | 2023-08-29 | 2024-03-05 | King Faisal University | 1,3-benzothiazol-2-yl-N′-(benzoyloxy)ethanimidamide as an antitumor and antimicrobial compound |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3137655A (en) * | 1961-03-21 | 1964-06-16 | Glanzstoff Ag | Optical brightening |
DE1670908A1 (de) * | 1967-08-16 | 1971-04-29 | Hoechst Ag | Neue Benzimidazolverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als optische Aufhellungsmittel |
US3974282A (en) * | 1972-11-04 | 1976-08-10 | Beecham Group Limited | Hypoglycemic stilbazolte derivatives |
DE2331444A1 (de) * | 1973-06-20 | 1975-01-23 | Hoechst Ag | Neue styryl-benzoxazole, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung als optische aufhellungsmittel |
DE3148291A1 (de) * | 1981-12-05 | 1983-06-09 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses |
US4594425A (en) * | 1984-02-09 | 1986-06-10 | American Home Products Corporation | Heterocyclic compounds as antiallergic agents |
US4581457A (en) * | 1984-09-21 | 1986-04-08 | American Home Products Corporation | Heterocyclic sulfonamides |
-
1985
- 1985-10-16 JP JP60228912A patent/JPS62142168A/ja active Granted
-
1986
- 1986-10-15 UA UA4028404A patent/UA5585A1/uk unknown
- 1986-10-15 SU SU864028404A patent/SU1554763A3/ru active
- 1986-10-15 AU AU63930/86A patent/AU603343B2/en not_active Ceased
- 1986-10-15 CA CA000520544A patent/CA1326034C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-15 DK DK494186A patent/DK169128B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 HU HU864318A patent/HU203228B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 EP EP86402327A patent/EP0219436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-16 DE DE86402327T patent/DE3689436T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-16 KR KR1019860008678A patent/KR930006285B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-11-28 US US07/279,225 patent/US4902700A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR930006285B1 (ko) | 1993-07-12 |
AU6393086A (en) | 1987-04-30 |
UA5585A1 (uk) | 1994-12-28 |
US4902700A (en) | 1990-02-20 |
CA1326034C (en) | 1994-01-11 |
EP0219436A3 (en) | 1989-12-27 |
SU1554763A3 (ru) | 1990-03-30 |
JPH057386B2 (da) | 1993-01-28 |
JPS62142168A (ja) | 1987-06-25 |
HUT47090A (en) | 1989-01-30 |
AU603343B2 (en) | 1990-11-15 |
DK494186D0 (da) | 1986-10-15 |
DE3689436D1 (de) | 1994-02-03 |
KR870004009A (ko) | 1987-05-06 |
DE3689436T2 (de) | 1994-04-14 |
EP0219436A2 (en) | 1987-04-22 |
HU203228B (en) | 1991-06-28 |
DK494186A (da) | 1987-04-17 |
EP0219436B1 (en) | 1993-12-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK169128B1 (da) | Thiazolderivater og farmaceutiske præparater med virkning som leukotrienantagonist indeholdende disse som aktiv bestanddel samt anvendelse af thiazolderivaterne til fremstilling af sådanne præparater | |
JP6267397B1 (ja) | 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物 | |
US11124486B2 (en) | 6-membered heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same | |
TWI406856B (zh) | 人類免疫缺乏病毒複製之抑制劑 | |
EP2563776B1 (en) | Compounds that modulate intracellular calcium | |
JPH0236159A (ja) | 化学化合物類 | |
JPS61200991A (ja) | スピロ―3―ヘテロアゾリジン化合物、その製法及びそれを有効成分とする糖尿病合併症の予防及び治療剤 | |
EP1142885B1 (en) | 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
HU203234B (en) | Process for producing new, multiply oxygenated labdane derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
JP2002053557A (ja) | アポリポ蛋白a−i産生促進薬 | |
JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
US20040023928A1 (en) | Phosphonate nucleotide and thiadiazole compounds for the treatment of smallpox | |
EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
RU2155765C2 (ru) | Производные 1,4-дигидропиридина с циклическим мостиком в положениях 1,2 в форме смеси их изомеров | |
KR20210138689A (ko) | 포스포디에스테라제 억제제의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
EP1098888A1 (fr) | Derives de piperazinones et leurs applications | |
CN112480104B (zh) | 硝唑尼特衍生物及其医药用途 | |
NZ236231A (en) | Thio substituted piperidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
KR840001439B1 (ko) | 술포네이트 유도체의 제조방법 | |
EP0205872B1 (en) | Furobenzisoxazole derivatives | |
US4761413A (en) | 1,5-epoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepins and use in treatment of ulcers | |
US4855426A (en) | Process of preparing 1,5-epoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepins | |
KR840000419B1 (ko) | 술포네이트 유도체의 제조방법 | |
CN116535361A (zh) | 取代羟基嘧啶类黄嘌呤氧化酶抑制剂及其制法和药物用途 | |
JPH05271220A (ja) | アミン誘導体およびこれを含有する降圧剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
PBP | Patent lapsed |