DK169128B1 - Thiazolderivater og farmaceutiske præparater med virkning som leukotrienantagonist indeholdende disse som aktiv bestanddel samt anvendelse af thiazolderivaterne til fremstilling af sådanne præparater - Google Patents

Description

i DK 169128 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte thiazolderivater med leukotrienantagonistisk virkning og farmaceutiske præparater med virkning som leukotrienantagonist indeholdende disse som aktiv bestanddel samt anvendelse af thiazolderivaterne til fremstilling af sådanne 5 præparater.

Til profylakse eller terapi af allergiske sygdomme er der den metode, hvor frigørelsen af formidleren af anafylakse inhiberes og den metode, hvor en antagonist gives anledning til at virke på den frigjorte formidler. Di natrium-cromoglycat [The Merck Index, 9. udgave 2585 10 (1976)] og Tranirast [Journal of Japanese Pharmacology, 74, 699 (1978)] er typiske medikamenter, som hører til i den førstnævnte gruppe, og medikamenter i den sidstnævnte gruppe kan omfatte medikamenter, som er antagonistiske til histamin, som er en af formidlerne af allergiske reaktioner, såsom diphenhydramin, chlorphenylamin, astemizol, terfenadin, 15 clemastin, etc. som velkendte medikamenter. Imidlertid er et stof, som ikke kan antagoniseres med et antihistaminmiddel, nemlig SRS (Slow Reacting Substance) blevet foreslået at blive frigjort fra lungerne hos en bronkial astmapatient [Progr. Allergy, 6, 539 (1962)], og disse SRS'er [leukotrien C^(LTC4), leukotrien D4(LTD4) og leukotrien E4(LTE4)], der 20 alment betegnes SRS [Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 76, 4275 (1979) og 77, 2014 (1980), Nature, 285, 104 (1980)] er for nylig blevet anset som den vigtige faktor, der deltager i astmaangreb hos mennesker [Proc.

Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80, 1712 (1983)].

Nogle leukotrienantagonister kendes fra patentskrifter eller anden 25 litteratur. F.eks. kendes FPL-55712 [Agents and Actions, 9, 133 (1979)] med følgende formel: 30 ClizCHiCHj CHiCHsCHi KC-404 [Jap. J. Pharm., 33, 267 (1983)] med følgende formel: 35 C^J-OTCH* N— ’ CH(CHa)a KZ-111 [Chem. Abst, registreringsnr. 72637-30-0] med følgende formel: DK 169128 B1 2 ocΤΠΓ”°·” 5 og forbindelsen med følgende formel (US patentskrift nr. 4.296.129): ^^NHC0-X-C00Ri 10 —C= C-COMH82 β 5 β 6 hvori Rj betegner et hydrogenatom, en al kylgruppe med 1 til 4 carbonatomer eller en gruppe med følgende formel: 15 R3 /

-CH2CH2N

\ R4 20 hvori Rj og R^ hver især betegner en al kylgruppe med 1 til 3 carbonato-mer, R£ betegner en alkylgruppe med 8 til 15 carbonatomer eller en cyc-1 oal kylgruppe med 6 til 12 carbonatomer, og Rg og Rg hver især betegner et hydrogenatom eller en methylgruppe. Ingen af disse er imidlertid blevet anvendt klinisk.

25 Der kendes desuden et stort antal thiazolderivater, hvori thiazo-lens 2-stiHing er forbundet med en phenylgruppe via 2 til 4 atomer, såsom forbindelsen (ueksamineret japansk patentpublikation nr. 22460/1973) med formlen:

30 jC>CH=C,)-CO

h2m der har antiviral aktivitet, forbindelsen med følgende formel [Farmaco. Ed. Sci., 21, 740 35 (1966)]:

C H 3 C 0 N H c H = C H

DK 169128 B1 3 forbindelsen med følgende formel (vesttysk patent nr. 31 48 291): (CH3)2NCONHH^^CH = CH-<^J^j 5 og forbindelsen med følgende formel (ueksamineret japansk patentpublikation nr. 16871/1984): 10 i (CH3)2CHS02NH^^

Ingen af disse litteratursteder eller patentskrifter nævner imid-15 lertid noget om leukotrienantagonistisk virkning.

Opfinderne har søgt efter forbindelser, som har antagonistisk virkning til leukotrien og er virksomme som terapeutisk medicin mod forskellige sygdomme forårsaget af leukotrien, og har som resultat deraf fundet frem til de hidtil ukendte thiazolderivater ifølge opfindelsen, der har 20 fremragende leukotrienantagonistisk virkning.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således hidtil ukendte thiazolderivater, der er ejendommelige ved, at de har formlen: 84 'xjk.-sr' a-3 1 VAa, Όλ ϋο 30 hvori Rj og R2 hver især betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 8 carbonatomer, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en phe-nylgruppe, der er usubstitueret eller substitueret med et halogenatom, en lavere alkoxygruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en al kyl-35 gruppe med 1 til 3 carbonatomer, eller Rj og R,, tilsammen betegner en tetramethylengruppe svarende til en kondenseret cyclohexanring eller en butadienylengruppe, som er usubstitueret eller substitueret med et halogenatom, en lavere alkoxygruppe, en lavere al koxycarbonylgruppe eller en DK 169128 B1 4 alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer svarende til en kondenseret benzenring, Rg, R^, Rg og Rg hver især betegner et hydrogenatom, en hydroxyl-gruppe, en lavere alkoxygruppe, en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer eller et halogenatom, A betegner en sammenkædende gruppe udvalgt blandt 5 -CH=CH-, -CHgCHg-» -CH=CHC0NH- og -CH20CH2-, B betegner en sammenkædende gruppe udvalgt blandt -(CHgJj^-CONH-, hvori n betegner et helt tal på 0 til 3, —(CH2)n~NH-, hvori n betegner et helt tal på 1 til 4, -(CH2)n-0-, hvori n betegner et helt tal på 1 til 4, -(CH2)n-, hvori n betegner et helt tal på 2 til 5, 10 87 R8 o CONH- hvori Ry og Rg hver især betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe 15 med 1 til 3 carbonatomer, 8 y R g fy ch2o- 20 hvori Ry og Rg har de tidligere definerede betydninger,

R η _ R O

S.«- hvori Ry og Rg har de tidligere definerede betydninger, 8 9 Ril I i 30 - C — C - CONH-

i I

R i o R12 hvori Rg, Rjq, Rjj og RJ2 hver især betegner et hydrogenatom, en phenyl-gruppe eller en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, 35

8 9 sil I I

- C — C - ch2o-I I

R 1 O 8 1 2 DK 169128 B1 5 hvori Rg, RjQ, Rjj og Rj2 har de tidligere definerede betydninger, S3 R 1 1

I I

5 - C — C - CONH- hvori Rg og R^ har de tidligere definerede betydninger, 10 -η CONH-

RjO Rj2 hvori Rjq og R12 har de tidligere definerede betydninger,

15 O

-7 I - CH20-RiO R12 hvori Rjq og R12 har de tidligere definerede betydninger, 20 ch3 ca3 7 .....L- CONH-

RlO Rl2 25 hvori Rj0 og RJ2 har de tidligere definerede betydninger, CH3 ch3 —^ j- CH 2 0 - 30 BlO r12 hvori R10 og Rj2 har de tidligere definerede betydninger, COfiH- 35 RlO R12 hvori R10 og R^ har de tidligere definerede betydninger, DK 169128 B1 6 ch20- s10 R12 5 hvori Rjq og Rjg har de tidligere definerede betydninger, o x f— CONH-HlO β12 10 hvori R1q og Rjg har de tidligere definerede betydninger,

O

Nt ( ch2o- 15 RjO R£2 hvori Rjg og Rjg har de tidligere definerede betydninger,

O

20 —^—-C-CONH- R 1 2 hvori Rjj og Rjg har de tidligere definerede betydninger, 25 O 'n C-CH20-

Rl2 hvori Rjj og Rjg har de tidligere definerede betydninger, og Q betegner 30 en carboxyl gruppe, en lavere alkoxygruppe, en hydroxyl gruppe, en alkoxy-carbonylgruppe med 2 til 6 carbonatomer eller en 5-tetrazolylgruppe, eller farmaceutisk acceptable salte deraf.

I ovenstående formel I kan al kylgruppen med 1 til 3 carbonatomer indbefatte methyl, ethyl, propyl og isopropyl. Al kylgruppen 35 med 1 til 8 carbonatomer kan ud over de førnævnte alkylgrupper med 1 til 3 carbonatomer indbefatte ligekædede og forgrenede alifatiske grupper med 4 til 8 carbonatomer, såsom butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, amyl, isoamyl, sec-amyl, sec-isoamyl (1,2-dimethyl propyl), t-amyl (1,1- DK 169128 B1 7 di methyl propyl), hexyl, isohexyl (4-methyl pentyl), sec-hexyl (1-methyl -pentyl), 2-methyl pentyl, 3-methyl pentyl, 1,1-dimethyl butyl, 2,2-di-methylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl butyl, 1,3-dimethylbutyl, 1,2,2-trimethyl propyl, heptyl, isoheptyl (5-methyl hexyl), 2,2-dimethyl -5 pentyl, 3,3-dimethylpentyl, 4,4-dimethyl pentyl, 1,2-dimethyl pentyl, 1,3-dimethyl pentyl , 1,4-dimethyl pentyl, 1,2,3-trimethylbutyl, 1,1,2-tri methyl butyl, 1,1,3-trimethyl butyl, octyl, isooctyl (6-methylheptyl), sec-octyl (1-methylheptyl) og t-octyl (1,1,3,3-tetramethylbutyl)-gruppe etc. Den lavere alkoxygruppe kan indbefatte ligekædede og forgrenede alio koxygrupper med 1 til 3 carbonatomer, såsom methoxy, ethoxy, propoxy og isopropoxy etc. Den lavere alkoxycarbonylgruppe kan indbefatte ligekædede og forgrenede alkoxycarbonylgrupper med 2 til 4 carbonatomer, såsom methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl og isopropoxycarbonyl.

Alkoxycarbonylgruppen med 2 til 6 carbonatomer kan ud over de førnævnte 15 lavere alkoxycarbonylgrupper indbefatte alkoxycarbonylgrupper med 5 til 6 carbonatomer, såsom butoxycarbonyl og amyloxycarbonyl og isomersubsti-tuerede grupper af disse. Eksempler på halogenatomet kan indbefatte fluor, chlor, brom og i od. Som substituenten i den substituerede phenyl-gruppe i definitionen af Rj og R2 kan anvendes alkylgrupper med 1 til 3 20 carbonatomer, lavere alkoxygrupper, lavere alkoxycarbonylgrupper og halogenatomer, som ovenfor nævnt. Som den sammenkædende gruppe i definitionen af A kan anvendes -CH=CH-, -CHgCl·^-, -CH=CH-CONH- og -Ch^OCHg-, mere foretrukket -CH=CH-,

Foretrukne sammenkædende grupper i definitionen af B er 25

*9 ?H

_c-c—CONH- I i R10 R12 hvori Rjj og RJ2 hver især betegner et hydrogenatom,og Rg og R1Q hver 30 især betegner en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer.

Thiazolderivaterne ifølge opfindelsen er ikke begrænset til en specifik isomer, men indbefatter alle geometriske, steriske og optiske iso-merer og blandinger deraf, såsom en racemi sk blanding.

Thiazolderivaterne ifølge opfindelsen kan syntetiseres ved hjælp af 35 forskellige fremgangsmåder.

F.eks. kan de forbindelser med formel I, hvori den sammenkædende gruppe B er bundet til benzenringen via et nitrogenatom syntetiseres i henhold til synteseruterne [A]-[C].

DK 169128 B1 8 “ « “ « SS £ g

. ..¾ ,?,i Y

Ύ 4“ Y-: -H-.=-R.= ee ~ tn — ta — ,/ ' 0 “ § Ξ æ S = “g*

V g § c= !, g ? O

=-8 “~s “-s 7 Λ / A / N ^ / 1 « _ / csi / 15 Η H / V Y „ 7 CO <·< e ·—· „ Ύ" ^ 'k: «§ “ti s = =>—s ^ s

C3 — O

✓fv 25

— CO

O 0 ° — ~ \ /' 'n '/ i ,* g - \J \/ έ « « s æ æ « 3¾ \ / g = ΓΛ pc i i Y V “ o -< ec r-s

* Y

tO

tt ' ^ as DK 169128 B1 9 I reaktionsskemaers har Rj, Rg, R3, R^, Rg, Rg og A de tidligere definerede betydninger, betegner en direkte binding eller en sammenkædende gruppe med 1 til 3 kædeelementer, betegner en sammenkædende gruppe med 1 til 4 kædeelementer, M betegner et alkalimetalatom, X be-5 tegner et halogenatom og RJ3 betegner en alkylgruppe med 1 til 5 carbon-atomer.

Anilinderivatet II, der anvendes som udgangsmateriale, kan syntetiseres i henhold til den kendte metode [Tetrahedron Letters, 25, 839 (1984)].

10 Ved synteserute [A] omsættes anilinderivatet II med 0,8 til 2 ækvivalenter af et cyklisk syreanhydrid til opnåelse af forbindelsen la (trin [A-l]). Som opløsningsmiddel for omsætningen kan anvendes aromatiske carbonhydrider, såsom toluen, benzen etc., opløsningsmidler af ethertype, såsom ethylether, dioxan, tetrahydrofuran etc., halogenerede 15 carbonhydrider, såsom chloroform, dichlormethan etc. Omsætningen kan gennemføres ved en temperatur i området fra isafkøling til opløsningsmidlets kogepunkt, særligt foretrukket fra stuetemperatur til 60°C. Forbindelse la kan omdannes til et al kalimetal salt Ib ved omsætning med et carbonat, hydrogencarbonat eller hydroxid af det tilsvarende alkalimetal 20 i et vandigt alkoholisk opløsningsmiddel (trin [A-2]). Forbindelse Ib kan yderligere omsættes med 1 til 3 ækvivalenter af et alkyleringsmid-del, såsom et al kyl halogenid eller al kyl sul fonat etc. i et ikke-proto-nisk polært opløsningsmiddel, såsom dimethyl sul foxid, dimethyl formamid, hexamethylphosphoramidtriamid etc. ved 0 til 100°C til alkylering og om-25 dannelse til en carboxyl syreester IC (trin [A-3]).

Ved synteserute [B] kan forbindelse II acyleres ved omsætning med et carboxylsyremonoestermonohalogenid i nærvær af en organisk base, såsom pyridin, triethylamin etc. eller en uorganisk base, såsom kaliumcar-bonat, natriumhydrogencarbonat etc. ved 0 til 100°C til syntetisering af 30 forbindelse Ic (trin [B-l]). Som opløsningsmiddel for omsætningen kan anvendes aromatiske carbonhydrider, opløsningsmidler af ethertype, halogenerede carbonhydrider eller ikke-protoniske polære opløsningsmidler. Forbindelse Ic kan hydrolyseres på konventionel måde i et vandigt alkoholisk opløsningsmiddel med en uorganisk base af al kalimetal type, såsom 35 natriumhydroxid, kaliumcarbonat etc. for let at blive omdannet til forbindelse Ib (trin [B-2]). Efter ovenstående hydrolyse kan produktet også behandles med en mi neral syre til opnåelse af en fri carboxylsyre la (trin [B-3]).

DK 169128 B1 10

Ved synteserute [C] kan forbindelse II omsættes med en ω-halogen-carboxylsyreester i nærvær af en organisk base, såsom triethylamin, py-ridin etc. i et opløsningsmiddel af aromatisk carbonhydridtype, etherty-pe eller halogeneret carbonhydridtype ved en temperatur fra 0°C til op-5 løsningsmidlets kogepunkt for at udvirke N-alkylering til syntese af forbindelse Id (trin [C-I]). Forbindelse le kan syntetiseres efter samme fremgangsmåde som under trin [B-3] (trin [C-2]), og forbindelse If kan syntetiseres på samme måde som under trin [A-2] eller trin [B-2] (trin [C-3], trin [C-4]).

10 Forbindelser med formel I, hvori den sammenkædende gruppe B er bundet til benzenringen via et oxygenatom kan syntetiseres i henhold til den nedenfor viste synteserute [D].

11 DK 169128 B1 CJ = ce

H H

Vi Y -

05 c -c 2____> S

Y* Y*

/ ' W O 5S

Ifi O SK CC J O

OS I O O

*+ O £3 — 0

O — O —» O

10 A / W »— / I -O* / £3 * / ^ 3 / 15 ./ CS S* Z' M / Ύ , Λ K «-<>—.

X.." / \ Ξ

try O CS

es I o S’- s 25 C3 r*··

o V

X o s \ / -e· es 36 és a.

H

Ύ .

o -c 3 35 « , ~

La O

os se 2 DK 169128 B1 12 I ovenstående reaktionsskema har Rp R2, R3, R4, Rg, Rg, R13, A, B4, M og X de tidligere definerede betydninger.

Phenol derivatet III, der anvendes som udgangsmateriale, kan syntetiseres i henhold til den kendte fremgangsmåde [Journal of Medicinal 5 Chemistry, 25, 1378 (1982)].

Ved O-alkylering af forbindelse III med en ω-halogencarboxylsyre-ester i et opløsningsmiddel af ketontype, såsom acetone, methyl ethyl keton etc., eller af alkoholtype i nærvær af en uorganisk base, såsom ka-liumcarbonat, natriumhydrogencarbonat etc., ved en temperatur fra 0°C 10 til opløsningsmidlets kogepunkt kan phenyletherforbindel sen Ig syntetiseres (trin [D-l]). Forbindelse Ih kan opnås ud fra forbindelse Ig på lignende måde som under trin [B-2] (trin [D-2]), og forbindelse li kan opnås ud fra forbindelse Ih ved hjælp af samme fremgangsmåde som under trin [A-2] (trin [D-3]) eller ud fra forbindelse Ig på samme måde som 15 under trin [B-22] (trin [D-4]).

Forbindelser med formel I, hvori den sammenkædende gruppe A er en vinylengruppe, kan syntetiseres i henhold til den nedenfor viste synteserute [E].

DK 169128 B1 13 « £ f “

Η H

V ? Ύ = O S o ^ os ϊ s —.--» „ s r £ 5 ~ K « w

I« \ 5SC 1/7 O

æ \ g Qi =3—0

en—O

10 CM / I / UJ / <·· / 15 S y/ rT cm /

Di erf / M / γ 7

20 g D

►-» co rr ca °

)-( CO

* \ i

25 s-S

y*v

<C* CM

05 cc 3D H =

~v Μ I

W s

CO

o

35 » I

Y= g

ee O

CO — o DK 169128 B1 14 I ovenstående reaktionsskema har Rp R^, R3, R^, Rg, Rg, Rj3, B og M de tidligere definerede betydninger. Det som udgangsmateriale anvendte benzaldehydderivat IV kan syntetiseres i henhold til den kendte fremgangsmåde [Journal of Medicinal Chemistry, 25, 1378 (1982)].

5 Forbindelse Ij kan opnås ved dehydratiseringskondensationsomsæt ningen ved opvarmning af benzaldehydderivatet IV og en 2-methylthiazol til 100-200°C i eddikesyreanhydrid under nitrogengasstrøm (trin [E-l]). Hydrolyse af forbindelse Ij på samme måde som under trin [B-3] giver forbindelsen Ik (trin ]E-2]). Ud fra forbindelse Ik kan et alkalimetal -10 salt (II) fås på samme måde som under trin [A-2] (trin [E-3]). Alkalimetalsaltet Il kan også fås ved at behandle forbindelse Ij på lignende måde som under trin [B-2] (trin[E-4]).

Forbindelserne I ifølge opfindelsen er karakteriseret ved at have en markant leukotrienantagonistisk virkning.

15 Når den antagonistiske virkning til SRS testedes in vitro ved anvendelse af en ekstirperet ileum fra et marsvin, fandtes forbindelserne ifølge opfindelsen at have selektiv antagonistisk virkning for SRS, selv i en yderst lav koncentration. Når yderligere detaljerede LTD^-antagoni-stiske tests udførtes ved anvendelse af marsvin med nogle af de forbin-20 delser ifølge opfindelsen, som havde udvist stærk virkning ved in vitro tests, fandtes det, at de bemærkelsesværdigt kan inhibere de asmatiske symptomer fremkaldt af LTD^.

De farmaceutiske præparater med virkning som leukotrienantagonist ifølge opfindelsen indeholder forbindelser med formlen I eller farmaceu-25 tisk acceptable salte deraf som aktiv ingrediens sammen med en fast eller flydende bærer eller et fast eller flydende fortyndingsmiddel til medicinsk brug, normale additiver, såsom excipienser, stabiliseringsmidler etc. Når forbindelsen med formel I har en carboxylgruppe, er foretrukne salte ikke-toxiske salte, som er farmaceutisk acceptable, såsom 30 al kalimetal salte og jordal kalimetal salte, såsom natriumsalte, kaliumsalte, magnesiumsalte, calciumsalte eller aluminiumsalte. I lighed hermed foretrækkes det at anvende passende ikke-toxiske aminsalte, såsom ammoniumsalte, (lavere) alkylamin (f.eks. triethylamin) salte, hydroxy-(la-vere) alkylamin (f.eks. 2-hydroxyethylamin, bis-(2-hydroxyethyl)amin, 35 tri s(hydroxymethyl)aminomethan eller N-methyl-D-glucamin)salte, cycloal-kylamin (f.eks. dicyclohexylamin)salte, benzylamin (f.eks. N-N7-dibenzyl -ethylendiamin)sal te og di benzylaminsalte. I betragtning af basicite-ten af thiazolringen i forbindelser med formlen I ifølge opfindelsen kan DK 169128 B1 15 foretrukne salte indbefatte ikke-toxiske salte, såsom hydrochlorider, methansulfonater, hydrobromider, sulfater, phosphater, fumarater, succi-nater etc. Disse salte er vandopløselige og foretrækkes følgelig specielt ved anvendelse til injektion. I de farmaceutiske præparater ifølge 5 opfindelsen kan forholdet mellem den aktive ingrediens og bærekomponenten ved terapi variere mellem 1 vægt% og 90 vægt%. Leukotrienantagoni-sten kan administreres oralt i sådanne dosisformer som granule, fine partikler, pulvere, tabletter, hårde kapsler, bløde kapsler, syrup, emulsion, suspension eller opløsning eller kan administreres intrave-10 nøst, intramuskulært eller subkutant som injektioner. Den kan også anvendes som præparat til topisk administrering til rectum, næse, øje, lunge i sådanne dosisformer som suppositorier, collunarium, øjendråber eller inhalationsmiddel. Den kan endvidere anvendes i form af pulver til injektion, som skal formuleres, når det bruges. Det er muligt at anvende 15 en respektiv organisk eller uorganisk, fast eller flydende bærer eller fortyndingsmiddel til medicin, som er egnet til oral, rektal, parenteral eller lokal administrering til fremstilling af de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen. Blandt eksempler på excipienser, der kan anvendes ved fremstilling af et fast præparat er lactose, saccharose, stivel-20 se, talkum, cellulose, dextrin, kaolin, calciumcarbonat etc. Flydende præparater til oral administrering, nemlig emulsion, syrup, suspension, opløsning etc. indeholder almindeligt anvendte inerte fortyndingsmidler, såsom vand eller vegetabilske olier etc. Disse præparater kan indeholde andre hjælpemidler end inerte fortyndingsmidler, såsom fugtighedsmidler, 25 suspensionshjælpemidler, sødemidler, aromastoffer, farvestoffer eller præserveringsmidler. Den kan også formuleres som et flydende præparat indeholdt i kapsler af absorberbare stoffer, såsom gelatine. Som opløsningsmiddel eller suspenderingsmiddel til anvendelse ved fremstilling af præparater til parenteral administrering, dvs. injektioner, suppositori-30 er, collunarium, øjendråber, inhalationsmiddel etc. kan f.eks. anvendes vand, propylenglycol, polyethylenglycol, benzyl al kohol, ethyloleat, lecithin etc. Som base til anvendelse til suppositorier kan f.eks. tilsættes cacaofedt, emulgeret cacaofedt, laurinfedt, Witepp-sol etc. Præparaterne kan fremstilles efter konventionelle metoder.

35 Den kliniske dosis kan ved oral administrering i almindelighed være 0,01 til 1000 mg/dag af forbindelsen ifølge opfindelsen til voksne mennesker, fortrinsvis 0,01 til 100 mg; men det foretrækkes mere at øge eller mindske dosen på passende måde i afhængighed af patientens alder, DK 169128 B1 16 sygdomstilstand og symptomer. Den ovenfor nævnte daglige dosis af leuko-trienantagonisten kan administreres en gang per dag eller i to eller tre opdel te doser per dag med passende mellemrum eller periodisk.

Ved anvendelse som injektion foretrækkes det kontinuert eller pe-5 riodisk at administrere 0,001 til 100 mg/administrering af forbindelsen ifølge opfindelsen til voksne mennesker.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer hidtil ukendte thiazol-derivater med bemærkelsesværdig leukotrienantagonistisk virkning. Disse thiazolderivater kan anvendes som leukotrienantagonist til profylaxe og 10 terapi af forskellige sygdomme, hvori leukotrien deltager.

Opfindelsen beskrives nærmere i de følgende synteseeksempler, eksempler og testeksempler. I synteseeksemplerne og eksemplerne betegner symbolerne "IR", "TLC", "NMR" og "MS" henholdsvis "infrarødt absorptionsspektrum", "tyndt!ags-kromatografi", "kernemagnetisk resonansspekt-15 rum" og "masseanalyse", opløsningsmiddel forholdene, der anføres i forbindelse med adskillelse ved kromatografi, angiver volumenforhold, opløsningsmidlet i parentesen i forbindelse med "TLC" angiver et fremkaldelsesopløsningsmiddel, "IR" er målt efter KBr-tabletmetoden, med mindre andet specifikt er anført, og opløsningsmidlet i parentesen i forbindel -20 se med "NMR" angiver målingsopløsningsmidlet.

Synteseeksempel 1

Syntese af 4-isopropyl-2-methylthiazol

Til en opløsning af 25 g 3-methyl-2-butanon opløst i 174 ml metha-25 nol sattes dråbevis 15,8 ml brom, medens reaktionsblandingens temperatur blev holdt i intervallet fra 0 til 5°C, og blandingen omrørtes yderligere ved 10°C i 1 time. Derefter tilsattes 87 ml vand, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over. Efter afslutning af reaktionen, ekstraheredes reaktionsblandingen med ethylether, ekstrakten vaskedes 30 med 10% vandig kaliumcarbonatopløsning og tørredes over calciumchlorid efterfulgt af afdampning af opløsningsmidlet til opnåelse af 53,2 g af et råt produkt af l-brom-3-methyl-4-butanon som en farveløs væske. 43,2 g af ovenstående bromketon opløstes uden rensning i 100 ml ethanol, og opløsningen sattes ved stuetemperatur til en opløsning af 19,7 g thio-35 acetamid opløst i 150 ml ethanol. Efter afslutning af reaktionen ved tilbagesvaling i 2,5 time afdampedes ethanol en under reduceret tryk, og remanensen iskøledes for at udfælde krystaller. Krystallerne vaskedes med ethylether, hældtes i 250 ml af en vandig, mættet natriumhydrogen- DK 169128 B1 17 carbonatop]øsning, frie baser ekstraheredes med n-hexan efterfulgt af tørring over vandfrit magnesiumsulfat og koncentrering under reduceret tryk til opnåelse af 27,1 g (udbytte 73%) af den i overskriften anførte forbindelse som en svagt brun væske.

5 IR (film): v = 2950, 1510, 1450, 1165, 730 cm'1 NMR (CDC13): S = l,30(6H,d), 2,68(3H,s), 3,07(IH,m), 6,67(IH,s)

Synteseeksempel 2 10 Syntese af 4-isopropyl-2-(trans-3-nitrostyryl)thiazol

Til 11,3 ml eddikesyreanhydrid sattes 29,0 g 3-nitrobenzaldehyd og 27,1 g 4-isopropyl-2-methylthiazol, og reaktionen udførtes under nitrogengasstrøm ved 170°C i 23 timer. Efter afslutning af reaktionen afdam-pedes lavtkogende materialer under reduceret tryk, og remanensen omkry-15 stal li seredes fra ethylether-n-hexan til opnåelse af 16,8 g (udbytte 32%) af den i overskriften anførte forbindelse som gul 1igt-hvide krystaller.

NMR (CDC13): S « l,34(6H,d), 3,12(lH,m), 20 6,86(lH,s), 7,2-8,4(6H,m) IR: v = 1625, 1590, 1435, 1305, 1210, 945, 770 cm"1

Synteseeksempel 3 25 Syntese af 2-(3-nitrophenylImethoxymethylbenzothiazol

En blanding af 1,60 g 3-nitrobenzylchlorid, 1,3 g 2-hydroxymethyl -benzothiazol og 0,54 g kaliumcarbonat i 20 ml acetone omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 time og til bagesval edes derefter i 30 min. Efter afdampning af acetone under reduceret tryk, opløstes remanensen i et-30 hylacetat, vaskedes med vand og tørredes over magnesiumsulfat efterfulgt af afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved silicagel-søjlekromatografi under anvendelse af ethylether-n-hexan til opnåelse af 1,7 g (udbytte 73%) af den i overskriften anførte forbindelse.

35 IR: v = 1520, 1340, 1090, 800, 766, 725 cm"1 NMR (CDC13): <5 = 4,65(2H,s), 4,90(2H,s), 7,l-8,2(8H,m) DK 169128 B1 18

Synteseeksempel 4

Syntese af 2-r2-(3-hydroxyphenyl)ethyllbenzothiazol

En blanding af 6,0 g 2-(trans-3-hydroxystyryl)benzothiazol og 0,5 g 5 5% palladium-carbon i 80 ml ethanol omrørtes under hydrogengasstrøm un der normalt tryk ved 50 til 60°C i 3 timer. Efter afslutning af reaktionen, frafi 1 treredes katalysatoren, og filtratet inddampedes under reduceret tryk til opnåelse af 5,5 g (udbytte 92%) af den i overskriften anførte forbindelse som svagt grå krystaller.

10

IR: v = 3050, 1580, 1480, 1280, 760 cm'1 smp.: 129-130°C

Synteseeksempel 5 15 Syntese af 2-(trans-3-hydroxystyryl)-4-ethyl-5-meth.ylthiazol 3,0 g 2-(trans-3-aminostyryl)-4-ethyl-5-methylthiazol sattes til 18 ml 20% saltsyre, og 3 ml af en vandig opløsning af 0,86 g natriumnitrit sattes dråbevis til blandingen, medens den indre temperatur holdtes på 4 til 5°C. Efter omrøring af blandingen ved ovenstående temperatur i 1,5 20 time sattes reaktionsblandingen til 50 ml kogende vand i løbet af 20 min. Efter køling af blandingen til stuetemperatur opsamledes det dannede bundfald ved filtrering, vaskedes med vandig mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning og vand efterfulgt af tørring under reduceret tryk.

Det rå produkt vaskedes med toluen og tørredes under reduceret tryk til 25 opnåelse af 2,1 g (udbytte 70%) af den i overskriften anførte forbindelse.

smp.: 161-162°C

IR: v = 1620, 1598, 1575, 1215, 950, 778 cm"1 30

Synteseeksempel 6 (1) Syntese af 2-(trans-3-hydroxystyryl)benzothiazol

En blanding af 25 g 3-hydroxybenzaldehyd, 36,6 g 2-methylbenzothia-zol, 38,8 ml eddikesyreanhydrid og 7,7 ml myresyre opvarmedes til 120°C 35 i 25 timer. De lavtkogende materialer afdampedes sammen med toluen under reduceret tryk, og remanensen sattes til 150 ml methanol og tilbagesva-ledes tilsat 3 g kaliumcarbonat i 1 time. Efter køling til stuetemperatur filtreredes blandingen, og filtratet koncentreredes. Det dannede rå DK 169128 B1 19 produkt vaskedes med methanol og ethyl ether og tørredes under reduceret tryk til opnåelse af 20,6 g (udbytte 40%) af den i overskriften anførte forbindelse.

5 smp.: 210-211°C

IR: v = 1620, 1570, 1190, 1145, 935, 750 cm"1 (2) 2-(trans-3-hydroxystyryl)-4-phenylthiazol opnåedes i et udbytte på 21% ved at gå frem på lignende måde som under (1).

10

smp.: 150-151°C

IR: v = 3450, 1580, 1280, 950, 730 cm"1 Synteseeksempel 7 15 Syntese af ethyl-5-(3-cyanopheny1)-4-pentenoat 0,66 g 60% natriumhydrid sattes til 14 ml vandig dimethyl sulfoxid, og blandingen opvarmedes til 75-80°C under nitrogengasstrøm til dannelse af dimsylanioner. Efter køling til stuetemperatur sattes blandingen til en opløsning af 6,3 g 3-ethoxycarbonylpropyltriphenylphosphoniumbromid i 20 20 ml vandfri dimethyl sul foxid. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 5 min., og en opløsning af 1,5 g 3-cyanobenzaldehyd i 4 ml vandfri dimethyl sul f oxid tilsattes efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i 1,5 time. Efter afslutning af reaktionen tilsattes 5% saltsyre for at standse reaktionen, og reaktionsblandingen ekstraheredes med toluen. Ef-25 ter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk rensedes remanensen ved silicagel-søjlekromatografi under anvendelse af ethylether-n-hexan til opnåelse af 0,94 g (udbytte 36%) af den i overskriften anførte forbindelse som et farveløst olieagtigt produkt.

30 IR (film): v = 1725, 1245, 1180, 1150, 960, 785 cm"1 NMR (CC14): δ = l,25(3H,t), 2,2-2,8(4H,m), 4,09(2H,q), 6,2-6,6(2H,m), 7,3-7,7(4H,m) 35

Synteseeksempel 8

Syntese af ethyl-5-(3-formylphenyl)pentanoat 660 mg ethyl-5-(3-cyanophenyl)-4-pentenoat og 60 mg 5% palladium- 20 DK 169128 B1 carbon sattes til 6 ml ethanol, og katalytisk reduktion udførtes under hydrogengasstrøm ved stuetemperatur i 18 timer. Efter frafiltrering af katalysatoren inddampedes filtratet under reduceret tryk, og 600 mg af det rå produkt anvendtes til den efterfølgende reaktion.

5 Til en suspension af 986 mg vandfri stannochlorid i vandfri ethyl - ether sattes hydrogenchloridgas i 2 min. til frembringelse af en ensartet opløsning. Derefter tilsattes 600 mg af ovennævnte mættede carboxyl syreester opløst i 4 ml ethyl ether, og hydrogenchloridgas ti Iførtes igen i et minut efterfulgt af omrøring ved stuetemperatur i 5 timer.

10 Derefter tilsattes 5 ml ethyl ether og 5 ml vand, og efter omrøring ved stuetemperatur i 1 time ekstraheredes det organiske lag med toluen. Efter tørring over magnesiumsulfat afdampedes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved sil icagel-søjlekromatografi under anvendelse af ethylether-n-hexan til opnåelse af 460 mg (udbytte 68%) af 15 den i overskriften anførte forbindelse som et farveløst olieagtigt produkt.

IR (film): v = 1725, 1690, 1440, 1365, 1235, 1180 1020, 790 cm"1 20 NMR (CCl4): δ = l,20(3H,t), 1,4-1,9(4H,m), 2,0-2,9(4H,m), 4,5(2H,q), 7,2-7,8(4H,m), 9,88(lH,s)

Synteseeksempel 9 25 Syntese af 2-rtrans-3-(3-cyanopropylamino)styr,ynbenzothiazol

Til 50 ml toluen sattes 2,02 g triethylamin og 5,04 g 2-(trans-3-aminostyryl)benzothiazol ved stuetemperatur, hvorefter 2,96 g 4-brombu-tyronitril tilsattes, og reaktionen udførtes ved 110°C i 7 timer. Efter afslutning af reaktionen ekstraheredes reaktionsblandingen med ethylace- 30 tat. Efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk rensedes remanensen ved si licagel-søjlekromatografi under anvendelse af ethylace-tat-ethylether-n-hexan (2:5:5) til opnåelse af 2,55 g (udbytte 40%) af den i overskriften anførte forbindelse som et farveløst olieagtigt produkt.

smp.: 97-98°C

IR: v = 3400, 2250, 1600, 950, 760 cm'1 35 DK 169128 B1 21

Synteseeksempel 10

Syntese af 4-isoprop,yl-2-(trans-3-aminostyryl)thiazol

Til en opløsning af 16,8 g 4-isopropyl-2-(trans-3-nitrostyryl)thia-zol opløst i 60 ml ethanol sattes en opløsning af 48,4 g stannochlorid-5 dihydrat i 60 ml ethanol, og blandingen til bagesval edes i 1,5 time. Efter køling af reaktionsblandingen til stuetemperatur indstilledes blandingen til pH 13 ved tilsætning af 30% vandig natriumhydroxidopløsning, hvorefter den basiske del ekstraheredes under anvendelse af ethyl acetat og tørredes over magnesiumsulfat efterfulgt af afdampning af opløsningslo midlet under reduceret tryk. Den dannede faste remanens omkrystalliseredes fra ethylether-n-hexan til opnåelse af 7,1 g (udbytte 47%) af den i overskriften anførte forbindelse som et svagt gullig-hvidt produkt.

smp.: 62-63°C

15 IR: v = 3430, 3300, 1600, 1580, 960, 780, 740 cm"1 NMR (CDC13): & = l,32(6H,d), 2,90-3,4(lH,m), 3,70(2H,s), 6,5-7,3(7H,m), 20 Synteseeksempel 11

Syntese af forskellige thiazolderi vater

Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i synteseeksempel 10 opnåedes de forskellige thiazolderivater, der er vist som nr. 1-32 og 36-38 i tabel 1.

25

Synteseeksempel 12

Syntese af 2-r2-(3-aminophenyl)ethyl!-4-ethyl-5-methylthiazol 1,0 g 2-(3-aminostyryl)-4-ethyl-5-methylthiazol og 200 mg 5% palladium-carbon sattes til 20 ml ethanol, og katalytisk reduktion udførtes i 30 en hydrogengasatmosfære ved stuetemperatur og normalt tryk i 12 timer.

Efter filtrering af reaktionsblandingen afdampedes opløsningsmidlet under reduceret tryk til opnåelse af 0,90 g (udbytte 90%) af den i overskriften anførte forbindelse som bleg-gule krystaller.

35 smp.: 64-65°C

IR: v = 3410, 1590, 1300, 1120, 950, 760 cm'1 DK 169128 B1 22

Synteseeksempel 13

Syntese af forskellige 2-r2-(3-aminophen,yl)eth.yllthiazo1er

Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i synteseeksempel 12 opnåedes de forskellige 2-[2-(3- 5 aminophenyl)ethyl]thiazoler, der er vist som nr. 34 og 35 i tabel 1. Synteseeksempel 14

Syntese af 2-(trans-3-amino-4-h.ydroxystyryl)benzothiazol

Til en opløsning af 282 mg 2-(trans-3-amino-4-methoxystyryl)benzo-10 thiazol opløst i 30 ml dichlormethan sattes 380 mg phosphortribromid ved 70°C, og blandingen kom gradvis tilbage på stuetemperatur og omrørtes natten over. Efter tilsætning af en vandig mættet natriumhydrogencarbo-natopløsning til reaktionsblandingen for at gøre den svagt alkalisk eks-traheredes blandingen med ethyl acetat. Ekstrakten tørredes over vandfrit 15 magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk til opnåelse af 260 mg (udbytte 97%) af den i overskriften anførte forbindelse.

smp.: 192-193°C

20 IR: v = 3400, 1590, 1510, 1290, 800, 760 cm"1 Synteseeksempel 15

Syntese af 2-(trans-3-amino-6-h,ydroxystyryl)benzothiazol

Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i synteseeksempel 25 14 opnåedes den forbindelse, der er vist som nr. 33 i tabel 1.

Synteseeksempel 16

Syntese af 2-(trans-3-aminostyryl)-5-methox.ycarbony1benzothiazol

Til en opløsningsmiddelblanding af 50 ml dioxan og 30 ml methanol 30 sattes 2,0 g 5-methoxycarbonyl-2-(trans-3-nitrostyryl)benzothiazol, og en opløsning af 0,37 g calciumchlorid i 55 ml vand og 9,8 g zinkpulver tilsattes under kraftig omrøring efterfulgt af tilbagesvaling i 2 timer. Efter køling til stuetemperatur filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk, og den dannede faste re-35 manens vaskedes med toluen til opnåelse af 1,4 g (udbytte 77%) af den i overskriften anførte forbindelse.

DK 169128 B1 23

smp.: 165-167°C

IR: v = 1710, 1630, 1305, 1100, 755 cm"1 Eksempel 1 5 Syntese af 2-rtrans-3-(cis-3-carboxypropenamid)styryn-benzothiazo1 (forbindelse nr. 1)

Til 8 ml toluen sattes 158 mg 2-(trans-3-aminostyryl)benzothiazol og 71 mg maleinsyreanhydrid, og blandingen opvarmedes til 80°C i 1 time. Efter køling til stuetemperatur opsamledes de dannede krystaller ved 10 filtrering og omkrystalliseredes fra ethanol til opnåelse af 194 mg (udbytte 88%) af den i overskriften anførte forbindelse som et gullig-hvidt produkt.

smp.: 190-191°C

15 IR: v = 1700, 1625, 1550, 1490, 1405, 953 cm'1 Eksempel 2

Syntese af forskellige anil idcarboxylsyrer

Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 1 opnåe-20 des de som forbindelse nr. 2-165 og 445- 448 i tabel 2 viste forbindelser.

Eksempel 3

Syntese af 2-(trans-3-oxal.ylaminostyryl )-4-phenylthiazo1 25 (forbindelse nr. 166)

Til en suspension af 1,0 g 2-(trans-3-ethyl-oxalylaminostyryl)-4-phenylthiazol i 40 ml dioxan sattes under kraftig omrøring 1 ml af en vandig 20% kaliumhydroxidopløsning, og hydrolyse udførtes ved stuetemperatur i 1 time. Til reaktionsblandingen sattes 20% saltsyre for at ind-30 stille pH til 1-2, og det dannede gule bundfald opsamledes ved filtrering og vaskedes med ethanol og chloroform efterfulgt af tørring under reduceret tryk til opnåelse af 870 mg (udbytte 94%) af den i overskriften anførte forbindelse.

35 smp.: 291-292°C

IR: v = 1715, 1685, 1590, 1520, 1300, 1180, 740 cm'1 DK 169128 B1 24

Eksempel 4

Syntese af forskellige anilidcarboxylsyrer

Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 5 opnåedes de som forbindelse nr. 167-169 i tabel 2 anførte forbindelser.

5

Eksempel 5

Syntese af 2-rtrans-3-(3-carboxypropylamino)styryl14-propylthiazol (forbindelse nr. 170)

Til 20 ml toluen sattes 732 mg 2-(trans-3-aminostyryl)-4-propyl-10 thiazol, 1170 mg ethyl-4-brombutyrat og 606 mg triethylamin, og reaktionen udførtes ved 100°C i 21 timer. Efter køling af reaktionsblandingen til stuetemperatur tilsattes 10 ml ethanol og 10 ml vandig 5% natri umhydroxi dopi øsn i ng, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 time for at udvirke hydrolyse af esteren. Efter afslutning af reaktionen 15 afdampedes ethanol en under reduceret tryk, og remanensen indstilledes til pH 1-2 ved tilsætning af 10% saltsyre efterfulgt af ekstraktion med ethyl ether. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat afdampedes opløsningsmidlet, og det dannede faste stof omkrystalliseredes fra ethyl-ether til opnåelse af 629 mg (udbytte 64%) af den i overskriften anførte 20 forbindelse.

smp.: 115-116°C

IR: v = 1705, 1595, 1480, 1190, 940, 740 cm'1 25 Eksempel 6

Syntese af forskellige anil incarboxyl syrer

Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 5 opnåedes de som forbindelse nr. 171-182 i tabel 2 anførte forbindelser.

30 Eksempel 7

Syntese af 2-(trans-3-ethyloxa1ylaminost,yry1)-4-phen.ylthiazol (forbindelse nr. 183)

Til 30 ml toluen sattes 0,7 g pyridin og 2,0 g 2-(trans-3-aminosty-ryl)-4-phenylthiazol, og en opløsning af 1,1 g ethyloxalylchlorid i 5 ml 35 toluen tilsattes dråbevis ved 0°C under omrøring efterfulgt af opvarmning til 50°C i 1,5 time. Reaktionsblandingen hældtes i iskoldt vand, og de dannede krystaller opsamledes ved filtrering og tørredes efterfulgt af omkrystallisation fra chloroform til opnåelse af 2,5 g (udbytte 90%) DK 169128 Bl 25

af den i overskriften anførte forbindelse, smp.: 193-194°C

IR: v = 3325, 1715, 1700, 1300, 730 cm"1 5

Eksempel 8

Syntese af forskellige anilidcarboxylsyreestre

Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 7 opnåedes de som forbindelse nr. 184-188 i tabel 2 viste forbindelser.

10

Eksempel 9

Syntese af 2-[trans-3-(cis-3-isoamyloxycarbony1propenamid)styryllbenzo-thiazol (forbindelse nr. 189) 15 Til 6 ml hexamethylphosphortriamid sattes 1,0 g natriumsalt af 2-[trans-3-(cis-3-carboxypropenamid)styryl]benzothiazol og 2,13 isoamyl-iodid, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 4 timer. Reaktionsblandingen ekstraheredes med toluen på konventionel måde, ekstrakten tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes 20 under reduceret tryk efterfulgt af omkrystallisation af remanensen fra ethyl ether-toluen til opnåelse af 616 mg (udbytte 55%) af den i overskriften anførte forbindelse.

smp.: 82-83°C

25 IR: v = 3400, 1720, 1660, 1580, 1440, 1200, 755 cm'1 Eksempel 10

Syntese af forskellige anilidcarboxylsyreestre

Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 9 opnåe-30 des de som forbindelse nr. 190-195 i tabel 2 viste forbindelser.

Eksempel 11

Syntese af 2-rtrans-3-(4-ethoxycarbonyl)butylst.yryl1benzothiazo1 (forbindelse nr. 196) 35 En blanding af 460 mg ethyl-5-(3-formyl phenyl)pentanoat, 322 mg 2-methylbenzothiazol og 0,11 ml eddikesyreanhydrid opvarmedes til 170°C under nitrogengasstrøm i 30 timer. Reaktionsblandingen rensedes direkte ved silicagel-søjlekromatografi under anvendelse af ethylether-n-hexan DK 169128 B1 26 til opnåelse af 320 mg (udbytte 45%) af den i overskriften anførte forbindelse som et brunt olieagtigt produkt.

IR: v = 1720, 1620, 1485, 1180, 950, 750 cm'1 5 NMR (CC14): S - l,25(3H,t), 1,35-2,05{4H,m), 2,01-2,85(4H,m), 4,07(2H,q), 7,05-8,10(10H,m)

Eksempel 12 10 Syntese af forskellige 2-(trans-3-alkoxycarbonylalkylenstyryl)benzothia-zoler

Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 11 opnåedes de som forbindelse nr. 197 og 198 i tabel 2 viste forbindelser.

15 Eksempel 13

Syntese af 2-rtrans-3-(3-ethoxycarbonylpropyl)aminostyry11benzothiazo1er (forbindelse nr. 199)

Til 10 ml toluen sattes 1,0 g 2-(trans-3-aminostyryl)benzothiazol, 0,78 g ethyl-4-brom-butyrat og 0,4 g triethylamin, og blandingen omrør-20 tes ved 100°C i 20 timer. Efter køling til stuetemperatur ekstraheredes blandingen med toluen, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes derefter under reduceret tryk. Remanensen rensedes ved sil icagel-søjlekromatografi under anvendelse af ethylacetat-n-hexan til opnåelse af 951 mg af den i overskriften anførte forbindelse 25 (udbytte 66%).

smp.: 68-69°C

NMR (CDC13): S = l,25(3H,t), 2,0(2H,m), 2,35(2H,t), 3,22(2H,t) 30 4,23(2H,q), 6,45-8,10(10H,m)

Eksempel 14

Syntese af forskellige anilincarboxylsyreestre

Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 13 opnå-35 edes de som forbindelse nr. 200-205 i tabel 2 viste forbindelser.

DK 169128 B1 27

Eksempel 15

Syntese af 2-(trans-3-ethoxycarbon,ylmethoxystyryl )benzothiazol (forbindelse nr. 206)

Til 30 ml acetone sattes 200 mg 2-(trans-3-hydroxystyryl)benzothia-5 zol, 0,11 ml ethyl bromacetat og 131 mg kaliumcarbonat, og blandingen tilbagesvaledes i 4 timer. Efter køling til stuetemperatur ekstraheredes blandingen med ethylether og tørredes over vandfrit magnesiumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk. Efter vask af de rå krystaller af remanensen med ethylether og n-hexan tørredes de 10 under reduceret tryk til opnåelse af 207 mg (udbytte 77%) af den i o-verskriften anførte forbindelse.

smp.: 150-151°C

IR: V = 1720, 1585, 1260, 1190, 1025, 950, 15 755 cm’*

Eksempel 16

Syntese af forskellige alkoxycarbonylal kyl phenylethere

Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 15 opnå-20 edes de som forbindelse nr. 207-212 og 431-433 i tabel 2 viste forbindelser.

Eksempel 17

Syntese af 2-rtrans-3-(cis-3-carbox.ypropenamid)styryllbenzothiazol,na-25 triumsalt (forbindelse nr. 213)

Til 350 ml methanol sattes 17,3 g 2-[trans-3-(cis-3-carboxypropen-amid)styryl]benzothiazol efterfulgt af en opløsning af 4,1 g natriumhy-drogencarbonat i 75 ml vand, hvorefter der tilbagesvaledes i 1 time. Op-30 løsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk, og de rå krystaller af remanensen vaskedes med ethanol og ethylether efterfulgt af tørring under reduceret tryk til opnåelse af 18,9 g (udbytte: kvantitativt) af den i overskriften anførte forbindelse.

35 smp.: 256-258°C

IR: v = 1650, 1625, 1560, 1490, 855, 750 cm'1 DK 169128 B1 28

Eksempel 18

Syntese af natriumsalte af forskellige carboxylsyrer med thiazolgrupper Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 17 opnå-5 edes de som forbindelse nr. 214-395 og 434-436 i tabel 2 viste forbindelser.

Eksempel 19

Syntese af 2-rtrans-3-(3-carboxyprop.yl)aminostyrynbenzothiazol ,natrium-10 salt (forbindelse nr. 396)

Til 8 ml ethanol sattes 1,16 g 2-[trans-3-(3-ethoxycarbonylpropyl)-aminostyryl]benzothiazol og 5 ml 5% vandig natriumhydroxidopløsning, og blandingen omrørtes ved 60°C i 1,5 time. Efter afdampning af opløsnings-15 midlet sammen med toluen under reduceret tryk fortyndedes remanensen med ethanol og opvarmedes til 50°C. Efter køling til stuetemperatur opsamledes de dannede krystaller ved filtrering og vaskedes med ethanol-ethyl-ether efterfulgt af tørring under reduceret tryk til opnåelse af 1,11 g (udbytte 97%) af den i overskriften anførte forbindelse.

20

smp.: 239-240°C

IR: v = 1360, 1570, 1410, 940, 760 cm"1 Eksempel 20 25 Syntese af natriumsalte af forskellige carboxylsyrer med thiazolgrupper Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 19 opnåedes de som forbindelse nr. 397-413 i tabel 2 viste forbindelser.

Eksempel 21 30 Syntese af 2-rtrans-3-(cis-2-carboxycyclohexanoyl)aminostyry11benzothia-zol-N-methyl-D-glucami nsalt (forbindelse nr. 414)

Til en opløsningsmiddel bl ånding af 6 ml methanol og 1 ml vand sattes 96 mg N-methyl-D-glucamin og 200 mg 2-[trans-3-(cis-2-carboxycyclo-35 hexanoyl)aminostyryl]benzothiazol, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 min. Efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk omkrystalliseredes de dannede rå krystaller fra ethanol-ethylether til opnåelse af 215 mg (udbytte 73%) af den i overskriften anførte for- DK 169128 B1 29 bi ndel se.

smp.: 113-115°C, 245-246°C IR: v = 1680, 1540, 1410, 1080, 750 cm'1 5

Eksempel 22

Syntese af salte med organiske baser af forskellige carboxylsyrer med thiazolgrupper (forbindelse nr. 422) 10 Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 21 opnåedes de som forbindelse nr. 415-421 i tabel 2 viste forbindelser. I tabel 2 benyttes følgende forkortelser.

NMG: N-methyl-D-glucamin 15 Tris: tri s(hydroxymethyl)aminomethan

Eksempel 23

Syntese af 2-rtrans-3-(4-hydroxybutanoylamino)styryl]benzothiazol (forbindelse nr. 422) 20 En opløsning af 1,0 g 2-(trans-3-aminostyryl)-benzothiazol opløst i 15 ml vandfri tetrahydrofuran køledes til -78°C, og 2,8 ml af en n-he-xan-opløsning (1,55 M) af n-butyllithium tilsattes dråbevis i en nitro-gengasatmosfære. Efter omrøring af en blanding ved samme temperatur i 25 min. injiceredes 375 mg γ-butyrolacton efterfulgt af omrøring i 1 ti-25 me. Efter afslutning af reaktionen ekstraheredes blandingen med ethyl-acetat, tørredes over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk. De opnåede rå krystaller vaskedes med ethyl ether og tørredes til opnåelse af 160 mg (udbytte 12%) af den i overskriften anførte forbindelse.

30

smp.: 191-192°C

IR: v = 3400, 1640, 1580, 1530, 1420, 1050, 940, 755 cm'1 35 Eksempel 24

Syntese af 2-rtrans-3-(4-hydroxybutoxy)styryllbenzothiazol (forbindelse nr. 423)

Til 40 ml ethylether sattes 1,0 g 2-[trans-3-(3-ethoxycarbonylpro- DK 169128 Bl 30 poxy)styry1]benzothiazol, og 114 mg lithiumaluminiumhydrid tilsattes under iskøling. Efter omrøring af blandingen ved samme temperatur i 30 min. efterfulgt af stuetemperatur ved 40 min. tilsattes 114 /il vand, 114 /il 15% vandig natriumhydroxid og 340 /il vand successivt langsomt for at 5 dekomponere aluminiumkomplekset, hvorefter der ekstraheredes med toluen. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat afdampedes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og de dannede rå krystaller vaskedes med ethyl -ether under iskøling efterfulgt af tørring under reduceret tryk til opnåelse af 570 mg (udbytte 64%) af den i overskriften anførte for-10 bindel se.

smp.: 88-90°C

IR: v = 3280, 1590, 1570, 1285, 950, 760 cm'1 15 Eksempel 25

Syntese af 2-rtrans-3-(3-(5-tetrazol,yl)propylamino)styrynbenzothiazol (forbindelse nr. 424)

Til 5 ml dimethyl formamid sattes 390 mg natriumazid, og 638 mg 2-[trans-3-(3-cyanopropylamino)styryl]benzothiazol, og blandingen omvarme-20 des til 120°C i 7 timer. Efter køling til stuetemperatur ekstraheredes blandingen med ethyl acetat, tørredes over vandfrit magnesiumsulfat og opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk. Koncentratet rensedes ved si li cage!-søjlekromatografi under anvendelse af ethyl acetat til opnåelse af 250 mg (udbytte 35%) af den i overskriften anførte forbindel-25 se.

smp.: 168-169°C

IR: v = 1625, 1595, 1460, 1430, 950, 760 cm'1 30 Eksempel 26

Syntese af 2-rtrans-3-(2-carbox.yanilino)styryl1benzothiazo1 (forbindelse nr. 425)

Til 10 ml isoamylal kohol sattes 504 mg 2-(trans-3-aminostyryl)ben-zothiazol, 311 mg 2-chlor-benzoesyre, 290 mg kaliumcarbonat, 1 mg iod og 35 15 mg kobberpulver, og blandingen til bagesval edes i 6 timer. Opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk, og remanensen ekstraheredes med ethylacetat. Det rå produkt efter afdampning af opløsningsmidlet rensedes ved si li cage!-søjlekromatografi under anvendelse af ethyl acetat-to- DK 169128 B1 31 luen til opnåelse af 83 mg (udbytte 11%) af den i overskriften anførte forbindelse.

IR: v = 1630, 1570, 1380, 1285, 1200, 750 cm'1 5 smp.: 146-150°C

Eksempel 27

Syntese af 2-[trans-3-(2-carboxyethylamino)styrylIbenzothiazolnatrium-salt 10 (forbindelse nr. 426)

Til 1 ml acetonitril sattes 1,0 g 2-(trans-3-aminostyryl)benzothia-zol og 1 ml j3-propiol acton, og blandingen til bagesval edes i 1 time. Efter afdampning af acetonitrilet under reduceret tryk sattes toluen og 10% saltsyre til remanensen. Efter frafiltrering af de uopløselige be-15 standdele gjordes filtratet alkalisk ved tilsætning af 10% vandig natri umhydroxi dopi øsn i ng, og det dannede bundfald opsamledes ved filtrering. Det rå produkt omkrystalliseredes fra methanol-ethylacetat til opnåelse af 224 mg (udbytte 16%) af den i overskriften anførte forbindelse.

20 smp.: 250°C (dekomp.) IR: v = 1565, 1405, 1005, 940, 750 cm'1

Eksempel 28 25 Syntese af 2-r3-(2-carboxyethylamino)styryl1-4,5-dimethylthiazol.natriumsalt (forbindelse nr. 427) 230 mg 2-(trans-3-aminostyryl)-4,5-dimethylthiazol, 1 ml methyl-acrylat og 2 dråber eddikesyre sattes til 1,5 ml toluen, og blandingen 30 til bagesval edes i 16 timer. Blandingen ekstraheredes på konventionel måde med ethylacetat, opløsningsmidlet afdampedes under reduceret tryk, og remanensen rensedes ved silicagel-søjlekromatografi under anvendelse af ethylacetat-n-hexan til opnåelse af 160 mg acrylatadditionsforbindelse. Derefter opløstes 160 mg af esteren i 5 ml ethanol, og 2 ml 5% vandig 35 natriumhydroxid tilsattes for at udføre hydrolyse ved omrøring ved stuetemperatur i 1 time. Det dannede bundfald opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand efterfulgt af ethyl ether og tørredes derefter under reduceret tryk til opnåelse af 90 mg (udbytte 28%) af den i overskriften DK 169128 B1 32

anførte forbindelse, smp.: 120-123°C

IR: v = 1595, 1550, 1405, 945, 765 cm"1 5

Eksempel 29

Syntese af 2-rtrans-3-(2-carboxyethylamino)styryll-4-pheny1thiazol,natriumsalt (forbindelse nr. 428) 10 Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 28 opnåedes 93 mg (udbytte 23%) af den i overskriften anførte forbindelse.

smp.: 261-263°C (dekomp.) IR: v = 1700, 1590, 1440, 1220, 1195, 760 cm'1 15

Eksempel 30

Syntese af 2-rtrans-3-f2-carboxyethoxy)styrynbenzothiazol (forbindelse nr. 429)

Til 3 ml dimethyl formamid sattes 47 mg 60% natriumhydrid og 300 mg 20 2-(trans-3-hydroxy-styryl)benzothiazol, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 30 min. Derefter tilsattes 74 μΐ Ø-propiolacton, og blandingen omrørtes yderligere i 4,5 time. Den sure del ekstraheredes på konventionel måde med chloroform, og efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat afdampedes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og de rå 25 krystaller vaskedes med ethyl ether efterfulgt af tørring under reduceret tryk til opnåelse af 118 mg (udbytte 31%) af den i overskriften anførte forbindelse.

smp.: 177-178°C

30 IR: v = 1705, 1590, 1440, 1215, 1195, 960, 760 cm'1 Eksempel 31

Syntese af 2-rtrans-3-(3-carboxy-3,3-dimethylprop.yloxy)styryl]-4-isopro-pylthiazol 35 (forbindelse nr. 430)

Til en opløsning af 200 mg 2-[trans-3-(3,3-dimethyl-3-ethoxycarbo-nylpropyloxy)styryl]-4-isopropylthiazol opløst i 5 ml ethanol sattes 2 ml 10% vandig kaliumhydroxidopløsning og 3 dråber 40% benzyltrimethylam- DK 169128 B1 33 moniumhydroxidmethanolopløsning, og blandingen til bagesval edes i 1 time for at udvirke hydrolyse af esteren. Efter afslutning af reaktionen af-dampedes ethanol en under reduceret tryk, og remanensen indstilledes til pH 1-2 ved tilsætning af 10% saltsyre og ekstraheredes derefter med 5 ethyl ether. Efter tørring over vandfrit magnesiumsulfat afdampedes opløsningsmidlet, og det dannede faste stof omkrystalliseredes fra methanol til opnåelse af 123 mg (udbytte 66%) af den i overskriften anførte forbindelse.

10 smp.: 112-113°C

IR: v = 1705, 1285, 1160, 1100, 740 cm-1

Eksempel 32

Syntese af forskellige styrylcarboxyl syrer 15 Ved at udføre behandlingen på lignende måde som i eksempel 31 opnåedes de som forbindelse nr. 438-444 i tabel 2 viste forbindelser.

Eksempel 33

Fremstilling af tabletter 20 1000 g vel pul veri seret 2-[trans-3-(cis-3-carboxypropenamid)styryl]- benzothiazol-natriumsalt (forbindelse nr. 213), 5900 g lactose, 2000 g krystallinsk cellulose, 1000 g hydroxypropylcel!ulose med lav substitutionsgrad og 100 g magnesiumstearat blandedes godt og udformedes til almindelige tabletter ved den direkte tabletteringsmetode med 10 mg af 25 ovenstående forbindelse i en tablet på 100 mg. Den almindelige tablet forsynedes med sukkerovertræk eller filmovertræk til fremstilling af henholdsvis en sukkerovertrukket og en filmovertrukket tablet.

Eksempel 34 30 Fremstilling af kapsler 1000 g vel pul veri seret 2-[trans-3-(cis-3-carboxypropenamid)styryl]-benzothiazol-natriumsalt (forbindelse nr. 213), 3000 g majsstivelse, 6900 g lactose, 1000 g krystallinsk cellulose og 100 g magnesiumstearat blandedes til fremstilling af kapsler indeholdende 10 mg af ovenstående 35 forbindelse i 120 mg i en kapsel.

DK 169128 B1 34

Eksempel 35

Fremstilling af inhalationsmiddel 5 g vel pul veri seret 2-[trans-3-(cis-3-carboxypropenamid)styryl]ben-zothiazol-natriumsalt (forbindelse nr. 213), 10 g mættet fedtsyre-tri-5 glycerid med middel kædelængde og 0,2 g sorbitanmonooleat blandedes godt, og 15,2 mg af blandingen afvejedes i en 5 ml aerosol behol der af aluminium. Efter yderligere ifyldning af 84,8 mg "Freon 12/114" (1:1 blanding) per beholder ved lav temperatur forsynedes beholderen med en indretning til kvantitativ afgivelse af 100 β\ per pust til fremstilling af et mid-10 del til kvantitativ inhalation af spray indeholdende 5 mg af ovenstående forbindelse i 5 ml per beholder.

Eksempel 36 SRS-antagonistisk virkning in vitro 15 Den sidste del af ileum fra et hanmarsvin af Hartley-stamme med en vægt på 200 til 450 g extirperedes og efter vask af dens lumen, anbragtes ileum i 5 ml af et vævsbad indeholdende en "Tylord"-opløsning indeholdende 136 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 11,9 mM NaHC03, 1,05 mM MgClg, 1,8 mM CaClg» 0,4 mM NaHjPO^ og 5,6 mM glucose. Væsketemperaturen i badet 20 holdtes på 37°C og luftning udvirkedes med 95% oxygen/5% carbondioxid.

For at fjerne krympning med histamin og acetylkolin sattes 10"^ ml me-o pylamin og 5 x 10 g/ml atropin til ovenstående puffer. Isotonisk måling udførtes ved hjælp af en såkaldt isotonisk "transducer tension replacement convertor " ("TD-112S", varemærke, fremstillet af Nippon Ko-25 den) og registreredes ved hjælp af en "Recticoder" ("RTG-4124", varemærke, fremstillet af Nippon Koden) som ændringen i g spænding. Ileum belastedes passivt med 0,5 g spænding, og ileumkrympningsreaktionen på SRS ekstraheret fra marsvinelunge opnåedes. Den vedvarende krympningshøjde med 1 enhed SRS (svarende til 5 ng histamin) anvendtes som kontrol.

30 Testmedikamenter af forskellige koncentrationer sattes til vævsbadet, og resultaterne for minimal effektiv koncentration, som er den koncentration af testmedikamentet, som dæmper kontrol prøvens krympning til 50% (ICgQ), vises i tabel 2 og 3.

35 Eksempel 37 LTDg-antaqonistisk virkning in vivo - For hanmarsvin af Hartley-stamme med en vægt på 350 til 500 g under urethan-anæstesi måltes luftvejsresistens ved anvendelse af en respira- DK 169128 B1 35 tor af "Harvard"-type ved den metode, som er en modifikation af Konzett-Roessler-metoden. Inhibering (%) ved intraduodenal administrering af testmedikamentet over for luftvejsresistensforøgelse ved intravenøs administrering af 0,1-1,0 /ig/kg LTD^ beregnedes til opnåelse af de i tabel 5 2 og 4 viste resultater.

Testeksempel

Test for akut toxicitet

Med 4 til 5 6-uger gamle hanmus af ddy-stamme som en gruppe admini-10 streredes forbindelsen ifølge opfindelsen oralt som en suspension i 1% tragacanth-opløsning, og iagttagelse udførtes i 7 dage, og antallet af døde mus undersøgtes til opnåelse af de i tabel 5 viste resultater.

Tabel 1-1 36 DK 169128 B1 fh I ,«^r£

H

(Ila)

Nr. Bl 8 2 smp. (°C) 1 He He 14 8 — H9 2 Et // 7S- 77 3 ff H 80 — 81 4 CH3(CH2)2- " 81-62 5 CK3 (CH2) 3- ff 78—80 6 ΟΗ3(ΟΗ2)<ι- ff 58— 57 7 ' CK3 (CH2) 5 - ff 8 5—88 __i_ 8 CH3(CH2)g- ff 53—57 5 01-3(01-3)7- ff 50— 51

10 ΟΗ3(ΟΗ2)2- Et 58- 5S

11 (CK3)3C- H 74- 75

12 He Cn3(CH2)3- 58— 5S

13 C ζΗζ- ff i38-138 DK 169128 B1 37

Nr.__*1__^2_ smp.

14 -CQOEt H 93- 94 15 -(CH2)4- 158-157 18 C6H5- H 137-139 17 p-CJL -C8H4- λ- 177-178 18 m-Me-Cg^- " 117-118 19 P-EtOOC-C8H4- // 145-148 20 p-He-C6H4- " 158-157 21 ρ-Ηε0-06Η4- // 141-142 DK 169128 B1 38

Tabel 1-2 7 ‘r^Tr ? 3 * a! '1 I ,N— n 1 7 c m

Nr. X 7 snap. ("C) 22 Η H 178 —178 23 5-OMe // 143— 144 24 5-He ft 150 — 151 25 5-CJ2. // 188-189 26 S-OHe tr 158-160 27 K 2-He 118-120 28 // δ-OHe Γ47— 148

2 S tr 4-Cl 174—17S

! 30 // j S-Ci i S1—132 I_i_j_____ 31 tf 2-OH 180-131

32 'f 4-OHe 155-I5S

33 tf S-OH 234- 238 DK 169128 B1 39

Tabel 1-3

(He) RZ

Ur. Ri R2 A srap. C*C) 34 -(CH2)2- ?9~ 80 35 -(0¾) 2CH- H // -* 38 H w -CH2OCK2- — *~ 37 // // -OCH2- 120-121 38 // " -NHCH2- 102-103 * IR: 1800, 1450, 1180, 1100, 770, 730 s*IR: 1820, 1480, 1310, 10SO, 8S5, 730 40 DK 169128 B1 rurm—i- 1

I -n G I -H

0) Φ Η Λ t n > -p φ c c -P Cfl tn-H -H ^ m -p tn ρ a° 3 tflPOJQ)'-' PI Q) O to Λ IL) _ _____ —____ ω tr> n „

Pi C H -H a L o CO -H (ti -P ^ — —

I G g X · X X

ΗϋτΠΒΟ » ώ -p p c ip q : c -η -η m o < > B 0) ^ 1—I_____________ ! ΙΛ 1.-3 r— X O li5 3.-3 1Λ I p S S § S "s s t k*. i te φ _ — ' - ^

/7 \ § §OOOrøOO^-U"D

V tf . £f 2 .s S ££ 2 g g Si s /“~\ CO _T CD O O O LO oooo _, -Λ' Γ! ^-es>^cs>—· —« o w o

Ή n = W - LO «« LO C=> CM -*r CM CM -«r CM

I 0) ---------- CNJ / ^ en . . * - * * - - * - / m ocMOomooo«« 3W CD *e" O C5 — CO — -e- «5

LO I» es LO CO tf? ^ LO -c* LO

—= oj ^ ~ 7^ ooococJooooco uJ r- o co lo ^«r -^r lo lo r^

.,_J - CO CO CO CO tf? CD CO CO tf5 CO

s, " ~ "1 " ~ ~ ~ !

Pi oirjiriinoti30«oo tu O © O — C5OC5OC0 — __ ^ tN-t^is-r— coc~sor^cor^ % — — — — — — — — — *5· ________ _^____ _______

-«-CMCSt— ©©©CM — CO

e CM CO C5 o r— £ S * i i \ \ i i T T i __ c? © © ro — cm © © co r- _ ; i

SSSSVVSVS ^ = \ \ \ V ·ν N V. \ S

o? ! 1 i § i I M w1 § §

« ' T * * X

W J2 s « o o ^ o _ i Γφ cviCSviiiipr-æCTO—* PC· - - 0 -Η p fø Λ C_J--------- DK 169128 B1 | ω in i I -n G I -G Q) 0) Ή SZ tj> > +J O) C G -P tø t^-G -G —.

IH -G i©. tø G ovo G tø G 0) 0) — J Φ O οι Λ _GJM__________________ cn cn >ί=^ α c η -η s CO *i*H (Tj Ή ' i c e .* · •Η Λί -Η 0) ϋ

4-) Η G Ή C I

C -Η -Η ih Ο I

ο ε ^ ο ΙΤ5 g g g s|gilis <ϋ ^ ^ - o . . . ^ Λ ~ o Γ5 S c ‘ S 5 i-2 ^ S f2 S S £ 2 fe o o c ri g 1/5 »O O 004===-2220 g |=‘§SS = SSsH = 2g I i i i i i i i § i i i i I i "X o o o ΟΙΛΟΟΟΟΟΟΙΛΟ -H ogggssgssggss W “ ........

j^1 oooooooggtnooL.

....... " ...—.— I II...I I .................. i .......- ........... .............. ~ ' I

- O! o -=- _ CS) O cv = s - I o ά u i i > > \ i i i i i i } ! i EO =- = ^co2-5S5g S! i \_

X = * * * - * * ί 5 5 5 * S

^ = = |ν_Ι)”γ:£ B 8 J i 1 g

iv-W } ) \ * “ * w ^ 5 S W

Ξ “ ® =£ * “ i-d — S-- — - G G ·

O -G G

Λ C ____j-----L----^ 42 DK 169128 B1 -uror- i

-η G I -H

(U (D rH x; tji > -μ <u g c i +J CO tT>-H -H —.

m ή ·& ω μ (jp 3 M ^ 0) ¢)^ G ffl O 01 Λ G C H -ri s t> CO -H (ti -P '— — I G B Μ · X Ξ -H ^ -H (U O ~

4J U G H-l C

G -Η -Η iw O

OE®M i __________~____ _ *0

O

O “S

— <3 © «. k_ Ό ^ o· c — Π c; ^ r· ® ® · • ® • cd — ° ?

o C

I o — CD /—>

® — CD E

* CD

• O = O CD · —·

o O S O LT3 CM

OOOCD O -^-3W

« ® ® «*- ^ . = § O I ·>·.·« O LT3 CNJ * \2 ΐΛΟΟιηο cnj _ cd ^ 55 r5 Π3 cd ;λ -<r* -»=· :.-7 c> —· c> > ir £ϋ” y C—OOOGDCD — ® —4 « ^ Γ— ΓΛ ~ ' - · - ' » -CD« -

zt UD O O O O - o · O n - · O CD

C CD'CDCdOCDOCD ® -C“ “ C*- O O

Q) OCMCMCM—«CNJ

tP K3 .

CL) ΟΟΟΟΟΙΛΙΛΟ® · · ΙΛ o η ΙΛβ^9·ΙΛ«ΟβΟ^Ν/—o ΓΜΟΛΙΛίηεΜ^"·*^ _£? J£> LT3 cd ^ - - - - * * - - * A A - .

ω®ο®®®ο®ο® &) Cz o® ®«μϊλ®®®ιλιλ®χ:5Ξ®® •ι-j c^t«®®®mL»®®oc2®r» CO «cd *-*"™* oootnoooooOOi«®

Ex< ®®®®« — ®®—*Qp®C5

—· *_« _· -M

CC £2 ss£sa:csc£e5esis:ct:acs:£ifti __- — ----~-|~ = = ~- ira ί !® o ιλ r— o ® ® cv c» o irs * ^ 1 tf> ® O Λ CD — i & nu ? ? 2 <T ΪΑ2 ? 2 > ?!? C u OC5-WCD®® — CD t*- CD ® | o rfi — cd -*r cm ® ® i.— ® · r— — cDlin CNJ — CM CM —· — CM CM CM CM - — · __._! i x 5t|5t^%;g = 5t S: 5c

^ « I I

\r> ® 3 -8 s g 8 § § ϋΝ=^ώ^«ί “ i w I I i w & 1 $ § i § 1!

H O g i w ® S u = - I

Y · W -- « "c o ‘5 i " ' ~| " * 1,1 * 1 '“" - ' " "'' ' -1-1 li». Il t * i i »ri mcof-cDOPO—»csjcor-co -«»ml — Sq C * CMCMCNJCMCMCSCOCDCDCDCO CO CO .

O -H U ~

Pn JQ G _J ----— 43 DK 169128 B1 rwτη i

I -π £ | -H

(D Q) H j£ tn > +> Q) £ £ 4-> (Λ Cr>-rH -H —^ IH -r) S ID (4 # m £ in in cd o) “ =3 J 0 O ι»Λ SJ U_| _ J....... . ' ' "*

ω tn >c=n I

¢1 C Η -ri 2 o I

cn -η rd 4-> — —

i C g Μ · X

•η λ; ·η ω o 10

4J H CW C

£ -I-I -r-| 4-) 0 ^ <C > g ω m «= ____________ -- — N_/ U3

CM

O

i

CM

CD

*CO

/->

K

I se

I CM

i M-/ C3

— O

I . C5 ’e* Γ'- I *

1 E C

o ^ «£: K- C5 i ^ * o § « 5

n S 7 ** I

<u - i o i ·§ is^sisiiipsss1 Λ! - . \ ^.....r- -- 2 s 2 i3 g s n § S § § g 5 s g r’iEil-sicsssisrsss ω g g g g 5 .ε s i? g S S Ξ Ξ SS *22 — 2 2 2 — Ξ Ξ Ξ -τ,>ί **0000000000 tn “ Ξ es o 0 o O o g o e iq •H !tses ..eocseus^, ο«2ΞΞ -tn ;““3~ ........

>1 ioi-OOOOOOOOOOgO

-i ί i I i i i jr- - O - j s s « « ^ j ^ ! g j S j ~ α ϋ ! ) ) \ > ! > t i S < c i 2 I s ! i i i e o_ £ g g j o j 5 g g ^ ξ i g ! g j g j s “* ~~_j " i _j__ I ' 1_i_I_; —---i 11 Γ ' 1 i i

i I

j

CM

"P, CM CM

S? /~N / N

G S S? = ' 1 s 5

I tf· ^ = ^ o IO®cvj CO

"Z = ^ ^ SJ S ^,¾ o g c g ^ ^ (¾ B g -^ 5 3 5, s o S 8 8 g o § 8 § s s HM Η M 9 Π

“ w ,_f i s § 8 £ (2> ·_ν W I I

U |w[w/| ·: ~

ir?-( co o — rj co -« t£? ^ vnJOf'SS

O Ή 5-t 1 ja c -------- DK 169128 B1 44

tn o) I

n c I -H

dl 0)H£ i?

> -P 0) C! G

-P in CJ1-H -H —> <W -H ©. ω M dP „ 3 a Μ Φ § <=> hI (D O W Λ P M-t- ------ CO t n >0=^ c m

Dj C H -H S o o CO -H (ti 4-) ' - ~ i c ε rk * x x •Η Μ -H CU ϋ m 10 4-) p c tw d

C -Η -Η «Η O

< > S <u 44 __I--4______________ l s £ y*» ?“

ir> - _ S

M S 5 cs (U . . - 42 0 ’ Ξ CS o o 5 j g g o es s g s s s - 4C r-m r~r»p- ^ W 0*^0*** m - tn o C —.<=>«>*- o m <=> c> o o « o ir. cd « o -c· cm « «=> r? ud cd -c« «* (L) «-or1-—c^ — o—· ..=5.

Π) «Ο * « O W ®

W O O« O*- SDOO^r· — C· UD CD

v -c -*r ^c* cv cd g tg cv *«= « « V* ... ... » ......

*7? O O O O O O UD O UD O O O O

UJ 00*«»«·*β··^·^·ίΛ«^"«βΟ

.,-j UD UD UD UD UD UD UD UD CD UD « UD UD

w ί>ι insnoiooinotnocsjcsoo t, ocMin csinesmes — o I o cs cs M r- c= o cs — ss c= ts o isjo o cs i i : I : i i i z \ z zii z i __= = =1= =1 = 1= =1= = i = Ξ - ; i ; ! ' i ; ! ! cs PJ I m j — -o i cs ο I rs ! — | o o o i o . _ = ! ! ϊ- ! « « I j i " 1 ί I Ξ g* 0U l '1 \ l \ l l \ I l ί i i \ ! < ! I I i ! Ϊ i 2 S i 2 j g i? S S } g I g I ? i g j S I g ω · - - j - i - - i - - I - i ~ i - i ~ i ~ ! ~ ! C4 V. S.VV I V. s ^ \ = \ vsv. s. vs vld^·'* O t O _ 21 2~ tg rp »tf 8 tg sc rp « 5 « g 8 8 5 8 *a< w «O-gacouv, J2 ^ o H W == _ § 3 o 8 υ \ / ^7^· “ Q R \/

os O 8 I S \_Z 8 . f W “ S “ H

" tf tf, t> i* tf t j i * -- é. tf .1 r-\ £ ° == sc « “ o « »

_ I η-< ς2>— CNi CD -e· UD COr-COOD <=> —«CNJ

— 1 ^ coCMCMCMCMCMCVCVCMCMcDCDCD

^ C * CMCMCNJCWCMCMCVCVCVCMCnJCSICVJ

O -Η M

C }-------1- 1----- -1- 45 DK 169128 B1

tf) !fi I

n(3 I t( QJ Q) rH JZ tn

> 4-) Q) β C

v tn !τ>-ή -η — u-t -η ·©. tn >h o'0 tn }-t <u <i) ·— J (D O Μ Λ M MH______________ co tn C« C i—I -rH si to -rH (tf 4-> —·

Idgx· -Η X -Η 0) ϋ

JJ S-l c U-H C

c -rH -rH U-H o < > g CD X \ _______ _'-1 _I-------- » s g i i ® I _ I . = - "5 § - o tr: - c? o ® 2 S r? c t-~ — jtj gSSSEHeiesees — => 0

ΰ -<=>=> == i? S e? g o § § o S

S = S' 2 S 5 S S S 5 s I S S S ! r^ 1 i-C c—, . — o C o CD O tT5 O O O J£- tn g .S e g o cs S !S s 52 2 S s -H uDvr3«j222 — — — — — — — ω “............

>ί — =t o o o i l-d => o — S r: ggSS|g|SS2S2 2j“ - j w «s i e ! «s i ·«· i ^ | s*· j ^- ! β i s i ~ I "

α u > ! > > I 5 i ) ί > i ^ < i > ? i Λ i i [ J

EO i Λ 4 I £ ! £ ! = i Ξ ! Ξ « ! g I j 5 l g 03 ^ S S g i S ! s· : ?: i K- CN- ! rv i cv j i ~ i ~ _!_i_i i_i_i i ;_I_1

* a i ! . I

«. i S 'f5 5· V. i s ^ r= ft 5 i Ϊ: S

x " w I β N I s s I <e I I 15 J2 I I IC »o ^ == — -S o ^

'S'sS s s —J * § S

fH -s sr OjoQ r^rrr 2: t~> ‘“"O \ / i ! o J » o I I J u o s d ~ „ » --- o u ϋ o - ,L, c .

O -H SH

h Λ c J---——— --- 46 DK 169128 B1 tn ω i 1

-n c! i -H

(U Q) rH XI

> 4J ω c c -p cn tr-r-i -η .

Ή -H S ID M dP 3 ti) M <1) <D J (D O (11 Λ _LUU_1------ CO tn >n^\ 1

Pi G Ή -H s CO -Η (tf 4-> ~ i g ε .1 · ti Μ -H (D U -P ti G M-l C G -ti -ti 't-ι 0 Oga)j< __^--4_

O

LO

^ O

eS S

cd c=> cd ^ mm o c1- c·— —· U - - o

Φ § LO LO O

O o CD LO LO ' -cT r-% 'ZZ —< —1 C— —· r-i

fO

O O O O O 2 CO CD CO CO CO CO o A CD CD O O LO ^ ω ~ “ 1 ~ "1 h

CJl o CD LO O CD

<ΰ ” £ 2 S §

0) 1 - - - - S

v1 o LO O O LO ^

ce —. to LO O H

CQ in CD LO LO CD

•H — —. —. —. — rø . ...» in ►w to LO O O CD C% •>1 CM CM LO CD CD 0 CD CD CD CD CD ~

/V

ZS1 z1»· z— 1—1 - ^ ! - S S « e Q " I L· cu V i i li i o i ! i ε o 5 s ~ ~ fe.1 « i cn'— — — — »·< <1) — > -< __!_Ό _!_ — 5 \ ϊ N Λ X “ o o g .2 w = t- g U V) Q ° ^ i—I 1“ C 5 8^1 'Sc=(.

« 1= t s vj 2- Γ)

i ^ $ ϋ I

w R 2 § O ro ~~ f— _ m

—_ I Ό i ^ I CD I P- I CO j CD I

MG· ^ -o·«· ^ ^ 't 2

O -Η M

h .QG_' -1— J-- DK 169128 B1 47

tn c/) I

-η β I -3 ø ø r-t ,β tn > 4-> Q) β C 4-i W tn-3 -3 —-44 -3 TØ. tn β <Λ° 3 0 β 0 0 — XI 0 O t n 42 β 44____________ co tn >c=^ e « C r-4 -rH S b.

¢0-3 0 4-1- —

I β g X · X

-3^-300 ™ 4-> 5h β 144 β β -3 -3 44 o <C > g 0 44 i ---------------1 Λ *v ffi 5 _ h -Λ « Η S is -> 5 *«. Γ” ·

x § g -5 s <=> S

Ν^=Λ β = ” S S - C

V-/ Λ S S § = g s § L_ ® s V ø £ D! £: 5 ” éi - bi c; — cm 1 g i i i s g s « s s

*r~ —/ 5P j—, ι_-5 o O O ΙΛ O W O O

H V= Iss = ssg2§s! S /\ M ggssssssssl I cn .........

1 £ 5Sggggggg§ s ^Ε: ΞΞ|ΞΞ?2ί:ΞΞ I i i i i i i Z ! ! i _j_i_I_

c: - j i I j : I

= i ir; ' ss i irs i es ; sm o i es ir; >? . _ S ! i i I ! ;“i au ? j i i > ; { I > j > i ? ; i I l ø— = I « i S I s i si - i - |“ - I i I i j I i

Il j I i I

I il! X = ' Μ " Μ * Γ* 55 ' 5 i ! _____5_j__ i — — ! s § I I i t t I η h i “ w8 u ύ ti Ild fi B Y) i I x x x x; W *0 *o o o o o

— i π-» -<? trs c© f— æODO-^CNJCO

β β · 0 -3 β

a Xt β__-J--L----L - J-L

DK 169128 B1 48 I M 03 I «

I -n c I -H

(D Φ Ή jC O' > JJ 0) C C +J ω (Τ' -H -H ^ m -π -ø. w u <1> w 0 ω M a) «= J (D O 01Λ M-l___—-------- cn tr>

Pi C M -ri g ω ιβ +i ^ 1 G g Λί · -η λ: -h <u u

4J S-l C »w C

C -η -η m o < > E φ ^ _1--1______________-

O

ud cd CD Γ—

Di o c§ o S

H g ^ g g ^ u-d ^ - o <2 H S S! S £ £5 « O) . 1 ® ^ 0 o o - - o _ g '“j CO CD O O O _ _ 1— “X ,_

(y o m o· « 1£3 J2 Γ· t- 1; S

Λ —« — cdcd — r— r-t—r- 2 — v; Λ r- r- r- r-^.r-

i2 ITD O Q O O •‘•“^S^rS.-T

Cj CD —» - o O CD O «Γ7 ΟΓ— CO O 5 λ\ CDCO^CUlUDUD^r^· —

Φ —. — —. — — CD CD CD — — CD — CD

01 ........... . j

(1) OOOOtrDOOOOLTiOOO

rscvr-^B-CDecocDUD-^^&rDoi iT> C£> «C LTD LTD ·— CU ^ CU ^ Ξ 2— ! 44 ‘ ···-->1-··1 ‘ · -

LTD o o OUT5 O CD O CD UD CD CD-O

wJ -^^COCOliD^e-'^^CD'e'CCCO^e·

-P^ CO CO in UD CO liD UD UD 1TD UD UD UD UD

w ~ ~ ~ ~ — ~ “ “ “

Di if3c?o»»cvoou:msa.cM

Γχ. e^cvcsessoocseso L·':»'«· c=r-»isi»»»isc3r-ii=ji=i5 “ “iii" .__I I_III! i j ! i i i i i i Γ— O UD “ “ j ^ j ° ! ! & UD j CD j O j UD j &1<? i i i i i < ! i ; < ! < I ? i i \ i ! > ί < ! § °~ S Ξ - SielSiSlSlSiSsSiglS: w c\i ru ru cvi i n ; cm ; m — — { rv · ru ! r1. ; ru __! ~~ !_[_i_i_i_I_i_I_

; j [ i i < I

G «. ^ ^ ^ s i ^ ^ s 5 I δ i v.

x i v v v v k!''‘-|cL!-| = ______I Γ ! i Ί ro 8 § g o o 5 S 8 g § g §

r1 °vJ:5S8§sS88Sw 5§W

'-'tiVVMVUVVVjføV

I '-' U) to V „ « .« .1 - “

u o o O O O

— i (r< ««· ud eo r- æ> cd o —•cucDcor-.c© — } Z, -^-βί'-^^-ο'-^ΙΓΟΙΟΙΟΙΛ-ο·-«-'«?· H C · ev cv cv 2 O -H 5-1 fa A C__j -- ---- ------ . 49 DK 169128 B1 ΓΊ/ΠΠ I l' I Ti C I -H 1 O) ΦΗΧ Øl > -P <u c c

4-> ω O'-Η -H-IH-WSm Pi dP

d cn Pi <d ω J 0) O 01 Λ ____ u *4-4__--1---- co tJ> o m c η ή s <=> CO -H (d -P '— " l G S * · £ •P X QJ o " 4-i p c: ‘w c C -Η -H 4-1 o <c > ε ω λ; i _i—J I______________

c? g o S

h ! ” ?: , -Γ ·-Ϊ · O Lf5 , _ ru; o ΙΛ ««*· LT5 o o « S S cv P~ C? M « « ^ β> t>* c*· .

Q) ‘ " - - ΙΛ tf? g sssss^gso--®* rn * * Λί=ι-οοοοΐΛΐΛ “J * o o o o tT? — — — — (D ¢5-.-05--^

^ ooomggggg^gg-S

SSSSSSoSSSrin-c;-«; (L, — — — — — — . , .»**···** a _Γ ·« ¢3 q g*~> o o o o o o 5? 5 -H sIIbss^sbsssb ω “ "1 “1 >· sssssssssssss

Pm SSSoSSSocs»»«»

^ o C= r~ - fe ~ ~ ~ S “ s S

CL CJ ) ? I I ^ ί O ί i i ^ ^ i 2 2 ε o = s4 « s 3 =? *, s s s ” s § s s __nd_ g! ---- i_ — . - ! - * t g 5 3 i 3 I & J J I i Η Η I Η H “ M § |>-^^Jw00§U° ΐ S i 4! 4* ® ~ i Æ -e -= o °

SggSSSSSSSSSg O Ή M __ _ fc, Λ c -J-------------L---- DK 169128 B1 50

( m to l I

I -Γ-l Ci | -H

CD <D r-i SI > -P Q) C C -p co to-p -ri ^ U-J -H «L CO M <*» 3 01 H 5) ffl ^ hl Hl O 01 Λ _SJ th-l__ cd C -H -H s CO -H cd -P — I G g X · -H ,¾ -H 0) O -P U G M-l C C -Η -Η Ή o <c > ε οι m __J--J__ _ cd

H

O

5-j O c^* G) 23 o o Γ2 · w C9

fo O CM

® ~ μ

S i 5 I

to ...

Cl) o o o o es -e* •r -¾1 irs Q) - - - ; I ^ O O O i I 01 es cs •ri in irs irs i , m "1 “ I >1 cs m o

Cu cs cs cs

” C» C» CD

o o o • CS SS «e* ,

_ “TT CM O

ί Λ Λ ¢0-- £: e = ! x ΐ ? f i o δ *r 8 “H 8 * * vt o

-- IT) ev cs -« I

r ea CO as

PC* CM CM CM

O ·Η M

Ua X) C j -------- DK 169128 Bl 51 " (ή w I * ~1

π C I -H

(U (D H ,£ tn > -U <D c c 4-) CO tn-H -H — m -H S. tn vi <λ° 3 CO P 0) d) —

J (D O ti) XI

- __L------- U1 tn >C=Tl ^ ;

ffi C H -ri 2 o I

CO Ή (ti -P — I C £ X · X ! •H M -H 0) υ ·” -μ μ β m ο j β τ| ri IH o

C > g 0) M

_—i____________ i

J

Pi

H

v*^ Φ “ I sil II I i i ^ - ^ =

Ci 0) ..o o m 2 2 S Ξ S

Hh !.»-> I—> es O *<r o C? ° ^ y.

^ tn o o l-2 ,·ς p; S £2 g _ y w m o tn m ~ „ 7 = —( φ “i ~ ~i ~....

CM V-= m S g 3 s g· 5 S 5 S Si > ™ gSSStneainocse3| H _/ “"l fil /=\ ffl 4: / \ *>. olt.-: o o ! o I o o | o o|

·$ 4 /) & ^Sigisgjsgg^EM

* ~Λ " " i i “ j 1 I ί i .......—1_: s --— ; i i i j j i- olololo^cuiolis! r-jcN; — ~ . ^ I g ~ i ^ li i ft o ?!?:>? I ! ( I J ί ί c cl O i*^.Icr:ioto — i esi i — o — ,c S - i fe i s i * I * = i = I = 2 2 i a -! i i i : i i ~ j _cs>

JEj VivSjS ^ N V V £3 V

r* ί i 's? P5 i c _i ____ ^ S o O 5 8 g rro -a* 8^8 580¾¾ 8 % ? .H 0 31 ™ 8 \_/ w 'j? s? ^ ^r( * Wg5W®055w@ . y w · to o _« i r-v fs_ m 07 O - * W C3 - I t3 SSStntnm't3'33'0'0 P C ·

O -H P

Cm X3 G_j ---- " „ DK 169128 B1

OZ

I tn m i ' "] I -r-1 c t -<-4 QJ (U Ή JZ tn > -u ω c c 4-1 m CP-r4-H^ i« -H S ω h Stnuaiai'-'

J Φ O m jQ

_k_a=i...............................

cn tn ><o=n

Di C rH -η 2 CO -H (d 4-1 ^ I C gi! ·

-Η x -r4 (U O 4-1 J-| C U-l C C -H -H *44 O I

<c > ε ω 44 i _i=d_I_____________ i

i β e I

i r K-

Di I SS L*S S ff H ! = £1'

- - "5 O

, o o C5 ^ ΙΓ5 — O

}-i ?Ξ S S § 8 — — S SS.

0) ^ ^ e - - o * · · o o ir? ua o _ o o

**< OOO-^CNiCD — O 1Λ CD O

fd ua m ua rw ca o cnj 2* —* r-i

rX I

W C5 if? OOOU? *00000 C . m ca cd o cd o ua o ur? — o -c- -e· 7: ca—* — (D ifw — — — — — — C? — — — — — tn .............

Q) oOOUaUDOOOUDOOOUa

© CN! *e· -*=" > O — Γ- CD O

CV C? *C* UD UD UD CD ^e- UD -C* ·«?* UD CD

ω — — — — — — — — — — — — — ,χ 7n ΟΟΟΪΛΟΟΟΟΟΟΟΟ» UJ -«-**-··*? — UDCDUD UD C\i-»r««^uaua

•P^ UD UD . CD CD CD CD CD UD CD UD UD CD CD

en — — — — — — — — — — — — — ^ ua ua ua ua ua o o o o o o o o

fr. O o — O — ΟΟΟνΝίΟΟ — CD

ΞΞΙΞ Ξ-ΞΞΞΞΞΞ-Ξ ills i i i __i i I i I I i I_i_ i j j I i i i ! . _ ** T i - i B I e I Ξ ” - I β ~ “* j Ξ “ j I j ? ; i i i I l i l l i I l l l i I l j K O — ral o — IcD-caj — jea cd — ra j cd · r- i 01 — ^ r-:raj·— |o;-«- cd ^ cd u? ·^;®; __1 I j ~ i I ! !_1 ! i i i ! i ! i j

« ! i ^ i i ^ I

y—n j j y-*. } { y—s ; CSi ί i Γ\ί i CN! — %. I -v. — vsv v. zz s. v. s, s. * v _j o ^ ^ ! G '•i^ ^ G x ^ ·> ^ ·>· dT ξ i j ~ «

Is il e I α i_ s il i s J I 1 § i 1 ill bifw$Siw$ftgff r y 1 ·

Ui vi *o *o o o — ITl ^UDCDfwCDODO — CNiW-^UDCDi } X CD CD CD CD CD CD r- ί*- Γ-· r- Γ»- C*- Γ·- M C · O -Η *4 fa XI G .

„ DK 169128 B1

DJ

i w in r ~~

•n c i -H

1) ll)H£ DI i > -P <v c c -p in tyi -<h ή .—. u-ι -η ®. in u <*° 2 in q <y <υ ~— J <u o ω X! __ S-l U-)____—-- ' “~" cn tri>π=λ ] CC C i—I *H S f tn ή dj +j ^ ice^· Ή Λ! Ή (D U [

4J 5-t C, Ί-ι C

C -H U-ι O 1' I

< > E ® ϋ i i i /

K

H

, S s g § W =° ^ ” t- <D .

O ^ 0 ° o O

•U e « S ooocs ru si “ i == = 2" . ”

1 s s g g i i s s g i i i I

" i i i s s i i s I I I I I

ω — .....

cn SK'SSSjvggsgggg CO "t “Ί ~ "I . . - - * * ^ >1 OOOWOOOOg^ — Og “ “ j ” ~ ~ ~ ~ ~ ~ I _j__ » ( “ ! e ! - I - ( ^ I w ! e I ~ j e I e ~ ! ? ! ά U i i ! 1 ! i i ! i ! I I I i I < ! ! I i * i j,

S N j « I 5 ! o I = I ·:; I J ^ I s : s j s > i I

- ; I j Γ- " i i j i • I i i_ i \ > i. ! i ^ i j ^ i 3· o ί ^ i i S j S: t i i: «3 5; t ^ C3 3!^ viv rH i ti S » γ, c K g j ¥ g ^ Σ3 S '"i ! ___ i___ ; j =5^8 § g § S 8§§^8 w8 ^ i f W ^ f I ϋ W ^ 5 ? *0 o ___ * cMcsTTirjcor-oro I Ό [^^“SæSæcooæææci J-l C · O -η q u< Λ C ) ----- —..............— 54 DK 169128 B1 u) tn i -r-> c (

Φ Φ ή x; tn > -U (L) C C I 4J 01 D'-Η -H iw -A ·Θι U) u dP

amuvd)'—

J 0) O (OXI I

_UJU___L--- m σ> 'i (¾ d ^ h 2 i] cn --< cd 4J ^ i i cd é ^ · 1 HJi-H Q) ϋ I U C-C C U-ι c I C -c -H U-J o u < > E ω λ; f _*-~l_g_________

Pi

^ O

H li • o _ 8 -c- m cz o « ® r- co == co ^ r— r— r— r— r— <D . o - . . - Λ « ««CO <=> *=> . ^ _ => frt CO ΙΓ5 SJO *2 *2 SS 5sT a^r *U m. Cs.C>COMCOOCdOCSCoCd

K/ 0» CO

CO o *ιλοο··οο^ο·ο

Co CO CO co — «e* O CO c·— o c— « cs C5 S ΙΛ — «*·*«· CD —· — o — « — Q) i — CO o — -^ — CO — — » — e> — tP i*.--·*-*--··· fli o« ocoooooeoeo«« ^ e-j ««· « es ·*· tra ira «*· *e· **?· cd ® LT3 U9 CVtiSLi^CO^CO««« — ^ «0000000005ΛΪ*-® CO —«CNJCO^i·»—'«-^^CD««*«· ej_| CDCDlf3CDCDr— liaE'-CDCDCDCO« ω **1 ”1 **1 "1 - ”1 . . * . "1 ~ >1 «co o m o o o o c- « « « o r. caeacsiCDOO-eaira©®®®« H-4 cdcoc·— r-r-csjcocor-r'-r-r-co “* — — — 04—' — — — i i C5 £S C5 O j » 'tf* £» » - =:lt= o i ί*ΐ - - ~ 8 I i εου ! J. I I i-'i I i i i ill l \ .i 01 ~ 1 ~ "" ~ ~ } ~ ~~ ~~ s ~~ ~ ~i~i~!~i , j. ! ! i Q i

Ts! v. >, n. -s. v n* n. vv.lv v v

Λ S S N N v S N N N j N S. N

H JZ> Il * S i _:_i i i_; ^ i § § i i § li v_f § J v_F 8 w 5 u v s i y> y* j ^ Ί > " * « w = \ = */> 0) — ac

» o S

_i _L_LJ___

— . O — rviCO*^« CD t*— OO ® Q —’CM

— ΙΌ lcoO>opOCO®®<»<»05o®0 UG* — — O -w ^ hXl C -j------- --------- 55 DK 169128 B1 rvrm i l‘

I -n c I

ω ω --π jz cn > φ c c V ci)

IH -ri β Kl Ιμ OC

3 ω m <y 0) J 0) O ω ja

Ih *h_________” cn tn ><^\

Oi C H -d 2 T

O) -H dj -P o i c 5 y · "

Η X Ή (D O

-P Sh C UH C C -H -H U-l O < > 0) s 1-1

Pi g o o S

QJ ^ S “ 5 isassB sggs'sg I i g I i i i 8 s 2 2 i i ? s ; oT o o o g g 2 Ξ S S o Ξ Ξ g g55S2=:-SS = = :r Φ o — — — — — — ^ O ·—Γ r~y ΙΛΟΓ— 1ΛΟΟΪΛ Ο ΟΙΛ ω S g S S » -r « S S2 S S g Hj -rJ ΙΛ O ID Λ W <Λ w λ H- L·. -- H- £5 ω — γη ~ _ . . .

!>1 o lo O O O O O ^ ® f·? S

t il§§|SigsS|Il2» __i___[_____ _ o i o > i = « i - i g I - s ! ” .s i “ * j g- S ! i ) i > ! I ! h i 1 i M ill .11 ξ °_ S I g g i g S i S ! § I 2 r ! i ξξ ! = S ! i “ “ i ! ~ i i' I I i_i --Γ-- ” i i i s? 1 -L Γ3 ^ v 3 ^ *** <—{ ro I r*.

« B T

I * *0 r%i m 00 ® o L, co 5=2=ijJ·? 3 w ,? 2 §8-2 „§§55 “ l‘t‘J ' »o I f J B 0 1 ? ' ω CJ 5C ^ g “ W a= a: a: =c .2 = » “ o

— I ti O^-LTJ

p c · O -H u

Pn J3 c -,--1 ------ --- 56 DK 169128 B1 (Λ (Λ I •π C I -Η 0) d)H£ Cf> > 4-> Q) C C -P U1 tP -rJ -H —.

U-l -H ©. 01 J-ι c*n 3 CO M CJ W — J Φ O «Λ u u-i________—I-—---- cn cn >n=^i ® ti Crl-rig «= t/ι ή ni +j — w i c ε λ; · £ •H Ji ·Η φ ϋ -Ρ i-l C U-i C C -Η ->Η U-i Ο < > ε ω λ; S κ η “ Κ· ιλ ΗΞ ,, « Γϊ s.*s Si Μ u"5 — ca

<U = - I

Λ o* S 2 - g i $ S5gSSggggS§5 X ·— co r— r— r— e·*» ® ' w ό e£ . u-r e

C *c=> CO O C*5 CO LT5 <=> C> 1Λ CO LT5 CO CO

n, ^«ΙΛ·«·««*ΙΛΙΤ5ΐη^Τ^ΙΛΙΛΙ£5 UJ —« — co — cacscocseseses — 05 tj> QJ ΙΛ O CO IT5 co co o o o o o o o 'tf O — LT5 CO —» —i — — 1» tf» ·«* X * rn «ΟΟΟΐηΐΛΙΛΟ«ΙΛΟΟΙΛ; UJ — οοοοοιλ^^οιλ^Γ'-οιλ! -Η CDeSL»t»!AminU3tf3lAL&CDLa· ? . "1 “ “ ~ 1 ~ . ”1 Ί “ ~ i 1ΛΟΙΤ5 o o o o ©o »in ooj &j 05 1^5 10 1^5^^^60^^05 1^301 CO CO CO CO to CO CO COCO CO CO coco • i t·*- uo o cnj coortco os co co c— o o

. #^ C3 O Oi Μ-. ^9» 05 CJ CO

S*n° * i l l l i o * i * l l I l G <J COOUOf-irscOi/iuotroOiftiiOcoeo ff) --- CNJ CN.· CO CO CO —* ^ CO 05 Γ- cv — — Γ— _______________ -£? ro ^eo jro .«

G g O G G

C5 SL LT5 <^n i? v. v /*\ v < /—n v s v s pH _£>» ^ n. _C\J ^

Di S 5 C3 o o i , i i i « i O e cv „ = g 3· Η « 8 3 3 g § w 8 3 3 585

o; ov?5S o w ΛΛ “og 8 w R

8 8 W ^ Q § § w" ® £ \=/ '—' 45 ja »5 .v—' »o 45 •c. as — sc o £ o "“'I. i σΐ cor^^^o^cvc^vincor^co r—r— f— £“coc&cdcdcdoocdc©c©

M C · CNJ CNiC^^CNiCVJ CNJCNJCJCVCJCVCJ

O -I u fc ja c λ------------ 57 DK 169128 B1 (Λ (Λ I Π -r-i C 1 fll O H £ O' > -p ω c c -p ω cp-h η ^ IH Ή ® 1/1 U tif> 3 Μ H O d)'- P OJ O ω £1 P Ή................—------ tn (O' >rc=n > K C Η ·Η 2 I o tn -η ro +j — ’r Π I c S · 2 £

-Η ^ -H 0) U

•P M C U-I C

C -Η -H U-ι O I

< > E ω ^ I

S’

H

^3 S3 n g g s: Si ai S _ , Λ . ss in S in o o ; ^ Sggg§sScscsci=iS| CO a · t n bi ^ m S * j C irsomcsirs i2g = ““S2r5 Φ es es es es es cs — — "1 ~ cs tn ® S5g22S5g§§5s?§ S η ** ««· «β* «c w « ΙΛ «V U-3 -c· 0) — — — > — — — — — — — — — — V **·»·****··** \2 ooocd«oooo«ooo

CO «rtCSCDl^Lfl^CDCSOOCSOV

SSSSi2Si22£ — — Ξ 2 co "1 "1 "Ί "1 . . - . .

looooooooooooo

Γτ, S S S o L-5 W O ^e· CD » CS « CO

*** i ___ I » I ____ ________________________ I j 1 i i ! 0 r*- «» irs o cz csi — [r*· * * m o csi r—· I o } r·- ϊ us £ £> li i I i i ? i ? I c I < 5 l l i co ~ Ξ Sir 2 i 2 i Ξ 2 i 2 j 2 - - Ξ j 2

! ! ! _J_j 1_i_i I

I j _ ! 5" I i c ” I 3 . i ^ i * 5 ΐ S ! ΐϊ 5 i * * * S ϊ; * 1-1 s I Is -'I s= « 5 I & 9 i r i i 1 'i

I I

__I_I_i i _ -5 i? . . S o ki « -5 8 K3 1 Æ I SS J § § § I § M§ ft 1 J ft I §ftw®| 1 w ® „ \=/ ^ « o I o ic .

o ή Jn ; h4 £3 C_jj----------- 58 DK 169128 B1 I (Λ cn i ^

•n C I -H

(U (U -H r O' > 4-1 CO C C U3 m p ω ct>-h η ^ o' o' in ·Η S M *M ov>

3 cn Pi cj cu --|J Φ O MXI

_P M-l ;______________ ω ty >n=a 1

K C H -r| 2 I

tn -ft a! -P ^ I c! 6 pd · I σ, ή y -η æ u I i P 5-1 c U.4 C I 2 C -A -H U-I 0 I 0

< > g ω Λί I S

-^—_i-----------:--- i { I ______________ ^ o r< i co ri p- m Η i o o m i ui vo co cn LT5 Γ- r- U * ' ^ o d) o o o

Q r-»r-s^jo OOinOUOOO VD Lf) (N

C I 5 5 i S S S S s S i I ° S S

ty oealOOOOOOOOO i-lr-lr-l fl) —.o^r··^· ocoooooo w * - *· —. — — — . —« —4 —* *“* ·”* O o o

<D e<.„..fc».(N-ircD

V ΟΙΓίΟΟΟίΛΟΟΟΟΟ ΙΟίΛίΠ

τη ΙΓΡ LO LT3 LO -C Γ— ΙΛ |Λ ^ ^ »HiHrH

pO ΙΓ3 LO ΙΟ lO LO lO LT3 ΙΟ lO LO LO

CO .··.·*··*·*·©©© s. oooo o o o o o p o cd CO UO CO co to CO CO LO in IQ uo . _ _ in S cd S S 22ΞΞ2 — — hSh

I _______ - - - - , - III

c <= ro ca L-o g « g ^ ” g S ^ 1/1 ά u II l l 1' l l l X i i £ j. i PO t*-o o cd o r~“ o uo o o o lo -r· OCO LO ΓΜ O CM CM 1θΓ3ίΜ03 * v£ CO ' C>4 —m —N «—· »“· rH i—· Γ-Ί ! o

ro s I

3 j I

^S******'!*!** 'To'·'0· Ή — i I s

Di α I ! o li. ~ i - 1 — — = j «3 JO 21 to i? j« « ra go § xT = 8 § op: 8 S gpS§ §§SM§V8 ° 8 χ ^ 1 1 1 *.?;** w.'ti

2 =S ^ * » ©) =S i “ * « « H

== Σ _ " _„·>£> Γ~ 00 -1*0 co ro -o· iro S2EP2S^~P: tt -=r

Pi C * o g g S CO ro g g ro oo Ot, -q- ^ -=r O Ή Pi _ t< XI c ------ - 59 DK 169128 B1 cn c/i i Γ •π £ I -P O) ΦΗΛ t? > -P <D C C -P m tn -Η ·Ρ m -p ©. ω p o\° 3 a n 0) ai ^ P 0) O !fl Λ _P MH----—---1--- co tn >n=ci pi C r-H -H S CO -P 03 -P —' i c g ^ ·

•Η Λ -H O) O P P fi Uh g C -p -p uh O C > £ Q) X

___________;____

Dh H o o § — es » Γ— r- n . * o o es c? irs e=> o C£> LT CM £5

<- S « O O — « O

rn ’CD ... .

w * .o« o o*' •S °ggs^?~| g ni 5 ” ct — — cs æ °\ f 2 S g Ξ 5 S S S § /===( g „ φ g g s g S S g s s § γ / — — ^ ~ \__ -¾ o o o as* o o o o o o Η / jjj οοο^^Ξ^ΞίΞίΞ n /=\ ω “ ~ .......

/ \ *>η trscDOirpoooursoo

g \_Υ h !||gg££SSS

? -— i “ •C* *>vj ς»2 ρ.» o O i *C O Γ— j O — ~ . _ S K i I “ i O, U i c l i -li i i ! i i ' E 0 g — ΪΞ g S ¢= Ξ O j c= c: ω ~ "i " ~ i ~ ~ ~ i ~ ~ I i i CM .. i

oi — I

“5 5: 5 5 j 5 5 55 5 h * i P5 8 g § 8 g § § 8 § § “ w & & ϋ & i tu\5yÆ *o ro .« .« o o o — , nH iocop-cocoO — — ” — ΙΌ Ιοο0^»— PC· ' — " ~ ~ — ~

O -P P

fa Λ C_j- J--- - " 60 DK 169128 B1 in u) i : -Π c I -Ή tu ω ^ _c tr> >4J Φ C C -P tn Cr>-H -H ή ή s ω p ο» acnj-itutU'-'

J 0) O (0 XI

V-t »H_!-—----——-- tn tr> ><~^\

IX C H -r| S I

C/8 -H (tj -P —' ! i C£x;·

•Η X -Η O) o I

P J-ι C U-! C c -Η -H U-t o o E æx: --*— i 1 1 1 i !

Pi o « H .S =

ΙΛ O O

^ CD O O

>-} O O C— » CD

QJ ® ^ Q ITi Ξ OSSO. sX o o fC L-so^oesfooKK^ κ r« xr , O CD — CO—»r^r—COCD—· ^· · Γ» cs M c-

ϋ) o · o · o o o * * o * o cT

C icso-^oo — Koo^rcDO — t* c\im»KtncMcvKKK^e*~oj QJ 1 — C5 — O — —· ~ C5 O —· O — — CT' I · « · m » · ···» » » m QJ !oo o ooo ooo o o o o

! — trt O OL-? "β* »C· ·«« O O ΙΛ O

•v cm cd ootraifi^CNJO^ojo ω _ ^ - OOO 000000*0 000

uj CD — <«· — CDK^^rJOOCDK

L“3 ΙΟ o o r— cd CD ID L"? CD O *=- CD

oooooooor-oooo fr. Γ-ΙΜΓν/ΟΓ^ΟΟΟΓ'-ΟΓΜΟΟ ^ 0Γ^00Γ>ίΓ«?·00Γ·Ρ-Γ-“0 i * i __!_I !_ i ill c· r— r-|c= -W O — CM 0|iS 13 j Γϊ | Ϊ5

S' l l I I i l l l l l I < l \ i ! I

cO O O O K Γ5 o o — o -e- i CNJ i —^

fft —- r- CD CD — O Γ-· O — O CD *- » -e» CD

- - - ! ~ - - ~ j ~ - I - il I ! - j ! tp CN I I i" « S i i i: " i ^ v 5: 5 i; | ^ i ϊ: i;

^ r; 1 D

^-i ! ^

Pi I G

___ t _ i ^ 5 S 8 § g \_y § 8 8 § g § g "88 S I - a o

1 I == X 3C 3C =C ' OJ

X

-- J2 "> “o ‘5 —_ i fl toeet>-ee»e» — ^ieavJ3*et^ )4 G — — evjeN'C^cMeveviciMtvi^ O t4 U — — tu XX G j —1--------- C1 DK 169128 B1 61 ✓ fin IH I ' Γ”

nq I H

a> <u .c ip > j-> o) t: c ω υ>·Η .-i m-i ·η O. in u <jv>' rj in u αι ω —ί J ¢) O ro xi _UJAl_--1——--u----- to cn >r=c\ 1

« C .-I -H 2 I

CO -ri ftj 4J ^ i c ε x/. · i

•-I -H <D O I

4-> M C M-ι C I

C Ή -r-i '-l-l O I

< > £ ω -v. i ---^---i-------------- i i i

CC O UD o o SS

li CD CO =D CD S 2* η λ.. μ,. js. {>. j*· — ^ * _ — OOOii^O ® S 2 y^Sé?c?oæo oc^cs Ω * g '4 g => g o ' o -e· g S Ξ tf !~. i.

tn \ . ~ D D S3 es vrs - o m m © C — o o m -* cj m Φ — 2 — 2

Co I .

φ « m => o o o o m in o o o o

Ooe^CDepO^'^OC’iOLfJe CD CD UD UD UD CD UD U3 CD UD f v/ ... . · ^ * · * * * * *

T2 CDOOOOLDOli^-^LDOOO

υ) c^cpevcocvuDiii'w^c^r-caus

.,_( S CD CD UD CD CD CD UD UD UD CD CD UD

w

^ o UD O OOOOOCOCDOOO

Γ*. — CD CsJ CD csOCiCDO»»— OOJ

^ ^Sp-Tcof-t^cocococor-r-co ____!__________

I I I

— Icm cd ! \n so t-~ cd -e· cd c*— o -c* r— •-'ll 9* nu ( j I l ? I ί I l l l l l l ' 50 — _ -r- r: r: -«· — cm © © ci ! © m c= cs o r: r~ o © o © er m © | © “t — n|- - - - « - w λ “I" i ‘ » 1 (\J i i ” I ¾ “ = u « k· ! ^ i Di £’ ' 3> = <—«* I v. * r-= i — v. O — ~ v. _ v v.

CNi l s[ ; ^ v, ^ OJ tci O ^ v ** w r— ^ ^ Q Smry c* iH ^ ' ' '. =1 O ~ « = = o S ' ° r<? * ' ... ____________ _.._......

— r ' i ^ § s ssiisisi'w'^x

“ f I u ® ^ ϋ β w I 1 I J

I 1 « 2 « - o ϋ o i I ·

_ -; -——------I

uc. ~ — ° -H u j’ , Λ C J.--------------1 62 DK 169128 B1 Πη-^ H T-1 C I -·-! Q) tt) <-i .c. υ> > u tu c: r: u tn tjwi ··< — m -H ©. ui ti ιί*’ „ 3 tn i-ι C1 tt) — § i-J tt) O co .0 _k_id----L—------- tn tr>1 os c <-t -η s: cn -*h «3 j-> — i c E .v. -

--i -H tt) O )J ti C Ij C

C -Η Η Ί-ι O I

ΐ > ε o .-.t i i i i

S

H

S-; g g g S . g o 0 f~ t- ·- “ O » » » * Λ O O O O O __ _ _ · ^ t-j o · o o · o · o * * * c » — t»o — οίΛΟίΛΟίηιηο ir §^5S-^§eMinc3»w«e·« GJ —*__»C3 — — es—* e» —- o o co o CT» ···»>·· #·»··* m οοίΛοοοοοιηΐηιηοο LT3 O ·«· CS —^ O Γ5 CD O — —· ΙΛ ΙΛ ΙΛ -«· «"β* ^J· O **· -«· «« 7^ ΟΟΟΙΛΟΙΛΟΟΙΛΟΙΛΟΟ «ί »ΙΓΪΙΛΓ'-ΟΙΛ^’-^ΙΛΟ^ΟΙΛ

Li5 m ΙΛ !Λ O ΙΛ ΙΛ LT3 U“3 ΙΛ ΙΛ m ΙΛ W — — — - — — -- ^ Li5 5Λ O O O ΙΛ O 0 00li5 0lT5j

Qj :Λ O O tr? « 5Λ o o ΙΛ o O ^c- ί W OOOOOOO OOOOOOj “"· mm mmm ~~ ί i I i i ti- r-|ci|e=jo c= — o => cm co ’-n j = j c ^ ! I ! I li i c c < < ί ί ?!?!?; SO ιλ i r- ; es: ! r- o — i u* — — o I -e . lt? .

CO ^ o j : -«· r- o o o|^5 -r ^5 '£2 ‘ Ξ ! r __-j-j~j- ~ ~ ~!~ ~ ~ I ! · i i i

cm I

Ph — £

1—1 PI

rej S |§>-F§~i§g ll'S'fe! ® ° a ^ § I w§ U ϋ I § : ·- i- *· = as —

O f_ — CJ

^ o - i irt o r*-co o o—·£»«** »£»cq

* V —« ϋ _« *—· ·-· C>J CM CM CM CM CM CM

J-l C · COCOCOOCOOOCOCOOOCDO

O -H H

t< Λ C , - 63 DK 169128 B1 ΓΤηΐη i

nC I -H

Q) (u —i .c lp > 4J <u i: c 4J tf) CT' Η H —

<4-1 -H ®i cn >-l (*> I

p m m o tu '—i J ® O Β1Λ _____ ..... l-< -Ή__—----- cn cn >r^i „

OC C r-1 -H s 'o N

cn -η Π3 4J — — o i C £ M X - M -H 0) o 10

4J w c <»4 c: I

C -Η —I <44 o 1

< > £ ω .v: I

-—1 __________________ ! !

Ci

H

, 000 S S| 5 s s s I - “ ggggg S §§£§?:£. g C/i . ^ ^ · » · * · ti5 *

Γ* ·—» rsj j-i £3 η o O O O β CD Cd O

r,i iricdcv« GJ o —»·— cdo>c5oacscd ^

Cn .

cj esmoooesMiniraggesg C> O β BS C» β β O e β β 2 S : .2 ggsssssstsssss 1 " >1 worn 0000 ift 0000 1.-5 Q_, ea m m es m es -e· in es in e es cd C. · LT? O O Ud r*— r— CO CO Cd rc Ud . Λ js" m m C5 »

o* O \0\\XX\\\\X\\X

£ O cirXoL.'smorsmrs'^-esse^cs ω |φ ΞΞΞ £-"ΞΞ2ΞΞ2£Ξ ^_t3 _"_______ i Ξ s jp

cm - ~L

pj é· k> ^ I» s s -*s ^ ^ S S Q ^ ^4 - -. i ***** i

*\ 1=1 o Λ V

6 ! -i? = es n c® = •__0__o i_ ! - « g > S i f w § 5 £ 8 8 8 ^ § S ^ *- i««« ^ V_/ = 04 W M .« « α> o) ac — c, - xx o w o ΙΌ £3oj“cocT>c=e-3£?;2i2"— Σ2 j_l c „rD^coesesesci’rsC’ese^W; O Ή *-( t, X) C ----- ----- - -1— 64 DK 169128 B1 ~σί~05 I T" r-» C I --1 dl ® H .c tr > 4J (i) c c -|J 01 Ul-H .1 <4-1 -0. 0) p c*’ 3 in U Uld) ^ J dl O ID Λ

Li <4-1_______ cn tr> >^=3 1 <X C -Η -H S CO -Η (O -P ^ I CEM· •p —i αι υ

V C «4 C c -H H <4-4 o I

< > ε οι λ; I

i ! !

Di

H

o

< , o o æ G

o c=> r>- —· 0 S'- r- e Q * * o ·· O O fsj O o fu C5 irs C*0 —* LT5 y C3 C2 —* CD S3 cn - -

i; ΙΓ5 O O O O

U 0 0 0 — 0

Φ ·*τ Γ5 *e* O

& "1 ~ “1 ~ ~ CL) o ;n m o o

5 ° S 5 S

M .....

rn O O O O «Λ

, ·«* -c« ΙΛ O

•H ΙΓ3 tO O LT5 ΙΛ CO — — _ ^ — *v .....

r O ΙΛ O O lft

U4 O U'i — O O

O O Γ** o o __i_

sP i i\l I I

CO —" o o i r— ‘--ϊ ; — — — i CM Cs; _____i_ CM 5 S _ , tf ri ^ g TS. g £* ^

*- W' /—s S S

. , CN> o w « ΐ § ? « S ~ TT O ^

•H W <c S

* O * ' 8 § O o

.2 W

o ~ I Ό o — cm ea -o· l-· G · tt tt tt η n

— O -Η H

- &4 λ c __L__l___ 65 DK 169128 B1

S

Η o - m M o ^ d) o o o O g g g Λ S £ S S s ^ · · » O · ΙΓ5 “ ^ _ .— 1*3 cd ro o* o -«e· ro ro m § ΐί C-5 CM es o ro -c* ro ro

g g S o — I-. o Γ~ - « Ρω Ο O 6Γ3 O O A O C O

>*-' _ o —η ΙΓ5 ?*· ''C . ~ *c* Φ " 2 ϊί - Ξ - — Ξ _*·.»** **** n\ i-> ·— »-5 o o ιλ o o o o Φ Sz:^s5;rs; C5C500 ri4 CO — ^ e . ....

•rH . -Γ o Ϊ5 C? V2 o o o o « . g ! S S 3 0 g s s Ξ O^4 OOOOOO O o o o g j= S s “ i ^ g g “ “

A w I

m ^ ~-:---- (N ‘ __/ · “ e g ft N g “ft ft “ £ H gp ? I l 0 l i lo o i ^ i ω «_A “ 2 ^ S S'nifi S3 “ π \v f‘ "\ CD — —- fl) C“D — —·0 βΝίφ— Cn. — S _-o-2J—5- fn \__f "" -c V y v i *r y 'ty = i j. "=* i ~i ! ! ί I i !

!_----------- I i I

I ! ! I i

! I

i i *ΤΓ* § li yj * * * % * % V- H ^ O · s o « .2 o “ I Φ CO ro o — cm I η I «ο· I ro ro cø MG· roro ΙΞ — Z Z Ξ ro ro 0 -Η M “ “ ~ fa Λ C!_____________ 66 DK 169128 B1

^ O

Pi “

H

-— O

ro U CO — (D ^ O - « 'tj o in ro (O ir? cm ud cm M S ® ^ ~ in - S * o ira o G e o in o ir?

® g Si 2 - S S

d) *r? o o o o o — co o c? o 0) Ξ 2 S - - I °

m g g g g 5 I

tn “ ~ “ “ ” LT5 c=> o o Q .o H, CO CO P- W O £5

ςρ gp C*> C© CT UD

— p- co cm Q. w • Λ s “ ε £. P i i l l oi cS w es -«?· «e* eo o V o in ® '-O ro r«·» «e· /» o

0] — CO CM —* CM dJ CM

____ τ ! τ τ τ . ν.

Ν I y v- co CM Ν _i__ ! i i i I ! i i I : I t • r ·<=“ Z? io

— - 3C

-Ξ O

8 B

w° * * 5 * V5 O s n ϋ i

c.fH« P- CO CO O — CM

H G * <9· -o· to uo uo

O «Η G Co CD CO CO CO CO

hi β __ DK 169128 B1

Ui tn >^3 « β H -H S t m -H td +> ^ —

I C g Μ · X

•η λ; ή q) o cm -p ρ c m c5 C3 -ri -H i|-i o c >Le tu ^ _JCj_L_—___ *—·. ~ '

Pi H o

U

<0 g

.Q ΓΪ CM

(d 5 “ ‘. „* 03 Λ Γϊ O ^

Qg g s ^ - s « JJ * . - - ^ * tn o o o e · - (1) g S g g § . g

' ' (D

^tv Co Ljmmcsoo® NN/ m ca cm c» 15 y M U5 λ CM » ^ m , | -H ~ ~

CN ^ tø ^ -j-j o 5Λ O O

/ >j CV CV C» CV

H / fe Ξ Ξ £ Ξ ί= Ξ CD /=^ ......

% \ ) § g s g g g tO V_^ r*- c— ® c- ® r~-

s - I

/ g __!_I_i- · « 5 ! =5 i - j =5 | " ep i i ! i ! i ί i i i

jw^ S

-:—- " I — ! i ! ! i ! i i

! I

i i ί i

1 S

< 5? V' . k

k B = G =* JM

— cm s: κ o .—

D = O = = U

o u o u == Ύ i i i i I I 1 Π3 „ Μ Ρ5 · “ 5 ®5 g «« O-HU - - - - - — fe Λ d_____ DK 169128 B1 ss

CP

G r—I

s-g .

-Η M C i) O -U -H -d JW C

____ >>—«»

B

3=

CO

'w'

O

CO

i m Γ ΟΟ

/—S

\-/ ΙΛ

S

w S S £ « U *= Y ^ ^ w χ| S5 g c> o «g ΞΞ

« «S’ Λ S = Se« S£ SS

h=ri tø o o O"-' v? tn o o o o / \ ίί 5 ϊ- <=> E r'- u-a = <=«-=- -e·.

J- λ G -w-c-csi- — i?"' - ^ V & “ ~ “5 “' '.....- m <-,=«= ·_Γ3=301ί5<=>βΙΓ31Λ I W CO LT3 Γ— CN.· -e* CNi "«?* «o· CO *>c“ ^ 1 CO UO 1X3 - O·1 U"3 U"3 U"3 CO « ΙΛ l Csi — — —CM — — — — — — — 1 E ω ... i ...... .

CN X! csol.t.'soocsoooo

— rn -CO ΙΛ LO CO O O CO

, £3 , CO CO CO · CO OO CO CO CO OO CO

r—i , · Ή — —-—cm—· — —· — — — — Q) / tn .. xs ...... .

O Z=r( i>S o O CO- O C— o o o o o *3 / \ rv1 co — — ϋ cv co esi — — r- co fo/\ (ij ►— r-r-— r- co c- r— cs co oo B \__ζ - “ "S - S i i j i i i i V · J — j — i i ^ i « i - — - æ «- { J· g ? * ! > i i ! ί ! i ! i i < i i j

» w j ; i i ! j ξ i §> ! ξ § 1 ~ s I

—- i I

i = i

isf ± I

// \\ η. ·ν v. k. v v. v O s. i - ^ / s. N. “S. V X N, Γνί^Ι “ I !

-_j_j_I

8 8 8 8 g § § W § 8 5 ® d d § ^ Y·* ( p-> v* , 2C a> \ 5C *· 0) vi ui x <o ’o ‘o ’Ξ I rfl ,1 ζί CNJrO <*«. LQ COr~CO 03 <=> 7-* M d * ITD S ΙΟ ΙΛ LT3 LO UO U3 CO ^ 1¾ X! G___J__J_ 69 DK 169128 B1

W *7>Ή K

P5 G (β ·Η S t. - w-h E+J- r; s I G -Η Μ ’ * Ηϋ s φ ϋ -p Μ -π m £ fi -η β m o C o) a; ..............

’ » ' ' f " 11 '*“*' 1 "' ' /"> v>

"O

a o k» X)

SC

s/ o

CO

CD

<-N

e o w

CD

0

SO

o C5

CD

rs (o o © —Γ PS S2 Ώ 0) . « S s « « S 2 s s s s ^ = s £ 00 C^SSSrc g m S ® m c? 2

® g g g g i g § s s s g S S

o,§22Ici§--~--~2

^ * _T ,-Γ ,-C E? irT O o O O ITJ l« O

i/! S S S S CO CD CD LO IT3 LT3 LT3 n - - - - ^ - ^“1 —Γ ί-Γ fsT l*5 -S? o O O O CD trt o o

— — SS

^£ΞΕ§Ξ2ΣΠ= £Ξ2 O g « » ” g £ S ^ 2 “ O s g

&3 * * i ί * ί o i ί ί ί 2 * L

1° ssgSSS^sgoSss g ~ _ti _______ ............ ........ .......— "' ' '*" ^ 1,*· ¢¢^¾¾¾%¾¾¾¾¾

S 3* S

c * y ^yH1 j& I 1 X<u « *

5C x o U

pfip ““«“"ggggSgS«

O ·Η CJ

fa -Q_____ J_________ 70 DK 169128 B1 ' CQ fr 05 C H -H S ? ? to ·Η nj -P —' Ξ Ξ i g e ^ · x x •Η x -H (L> o cm « 4-> P £ fal β C *rl ·Η fal o < <D Λ __

O

o es P s * ^ * es XJ o » vrs » e n o ιϋ SS?2f3“5” -¾ .......

OT ® m tro o o g £>

f-t O O O 05» O ΓΪ CO

C Ξ e* — — co ««* -e* Q) — — — — — — — to .......

n\ uo o o o un o *2 v o o « v ·£

ΙΛ «w ^s* -«· LT3 US US

o) ~ ~ ~ ~ Λ © O © O ® 0 rn ««r in ιλ « -r-J © « If» ITS CD «> « 5 Ί "1 ~ "1 >,0000000 ^ — © tfS ITS ~ Ift « CS © © O O o o

rvJ —« —* — CNi CS* CV

_g s 5 E5 5 SS 55 ό ΓΠΓΓ7ΤΤ]Τ7 - 7 - cs cs i ·*“ *= = Di Dj SP l ϊ \ I \ I \ ~ U % I % W lir; c= :m D- m «ϊ H o i irs ο!ο!»!ί5!.-Λ|ΛΧ ! j ! j 0) - Φ -!-!---Π3 - T5- rsi CV . c? es /7~>* rz se f V> ς V s. Ϊ *

— ' / W· j-J

J2

8 Æ * _ K

“ js « o § 5 8 - W § § 8 g g 8 11) /- "i **1 \ x: « se "2 . — cm co -o· ud CO £-

Η M · CD CO CD CD cd CO CD

0-iHj^ CO CD CD CD cd CD CD

— | fa x; S____ 71 DK 169128 B1 i. S5 S g Ξ Q)

Λ o ui O in - _ 2 S

»O SoC3CTC3CSOC5r- . ςΜ |s* Γ'· Γ*~ c “T COoirT-oo'-ocs \_/ C 22522gg22g /=\ Q) __cs — — ooj — — r- i CO Cn . .........

ΓγΛ *λ / fl) o lo o o o o ® ^ ® ® 00 ω COCDC5t-2C-5 — ton S" I [ π-c-nnnio — nc-5<n CM 1 (D “ ” “ “ “ “ “ . “

"^OOOOOOOOOO

φ/ “sssssss.sss Λ /=\ to “ - ' - EH \_J feggSgg£SS£:= § ξξξξξξξξξξ

/“N L i., i I. I! .....— " " III. i i i i i i. II

C'u = ς^ς^ΙΛΟ»:— 0 C5 g έ p * i * * ^ i * * i *

1 |.^22gSKg2§2S

S=:= _e? = jo _n _n

c,. - ^ « O « Π C5 C

Æ· = <-· ac ^ « irs ca ζΐ = = « ^ ^ [Oj “So“5S5 σ σ T > · iii i i o i —— j

t , r* · — cm c-p -<*> « S° £® 2? S

H J-i · »s. Si r— ¢^. r— r- r- c*— r— co 0 *H M — — 1 *“· ~ - ϋιΛ G __L__J_L_Jl_1_ 72 DK 169128 B1 a <£> w

CO

l •«o*

CO

/-\ os rn

CM

W

O

VS

w

CO

IT3 *<· 5 2 Π3 C3 Αί tn « £ rr o

/1) ΙΛ tD CO

VL/ l«w — t?. e— o- —

<D -CM

O } <z> O t ΙΛ

0 — C— CM

M ~~ ~ -H o ^ o w 2 >i .i? fø tns; tn CO ^ o Οϋ

CS

jp P« • C3 0: ^ ep i x W W =

CM

J O >-

Og .

«= g ~ O o .£? o o ’ » 1 -3 .

^ β ^ CO rø 0 -H C - - fe Si 73 DK 169128 B1

ω οίη Pi G rtJ -η S CQ -H g +J v i g -η λ: · rl^SJlD 4-> G -Η M-) G G -H g Ή O

< >^ι (D M__ β β er

w -JT —T

® ?3 es; ? o « ( ΙΛ — °! cm* ™ I'm *£ • tr? - β cars ·

-- »es S

S CMW CM

. ·Γί ^ 3 'm” ® =7 « o.· 3 < - • >me*CO /"> ^ i2w * a c3 · *

»y-n · ST

a- a cm * "c*

Lj o*—'2S SG'·? *£ S

w O CTO c- E _T

0) *=S CM

Λ* X . <P> Cs/W > __

— / e <—->syrn C y->, -O

- cm 5 s §“.t g s =¾ ς* g g

« C^ ω ^ -“ · · -CM - -CM

G 0* 2^2 -5* o S ϋ,-ΤϊΓ /-^r C5 o in*

ω “ -“'•'P s £ - S "i-i 2= ~ 5 S

ffr *. .S— _ . - -SS/ Se - CD o o5S o O o owo I ” g g 2 5S- a Ξ 5 SK 2 K4 CM S Ξ

= κ g* °« g g S S “= § § S

•h SS.. S S 22“·· S 2 — w *" /-s "17 73 ^ * a— o <= o eTo — o o m h £ £§ g £ ζ ^B § ’S’ s s

31 s s* Ξ £ 2 =1 i s Ξ S

. e» - « - g ^ ” g

g e I \ i l i i i i i I

tn g 22— »2^· ep = 5 * * 2 *- ί 7Λ ^ i i § £ W S’ £ <? · 7 «s* . S S Ξ σ ό o I . =¾. C3 CS C3 -e- C3 v Λ . i—-. r~v /-i ''G, Ecm _cm _oj ^

δ = S . S S S 5 S

§ § § 8 8 8 8 8 5 S ώ s iS Ξ Lej ω -I- " —

I 73 · c-coo — cjcosfco SS

G G G 2 2 S g g g g cm S S

O -H G

— Pm Λ__.___1____L__J------ 74 DK 169128 B1 ω cr>fH >^r (¾ ¢5 (d -H 2 *r r t.

co ·Η £ -P — Ξ Ξ 2

l Cd -H ^4 · X X X

•Η ϋ C 1) U cvjw in

•P P -H IW C

c! -η E m o < >*^4 0) X __________

B

?3 'w' r\

— -H

cm ·« c?

i K

o o <· ·

• C5 CO

* #—n *5 «0 • as rc co

CO W

v-/ cm

CM CD

CD

* CO

CD · ®

M Q S

Φ as * 'S o ta "* o S ud CD S o o ir;* o o rti § οδ§ cd *p— cd co p— ud u> up cd »j f- — —·ν οχ r- r** r— r— r*- p— r3t · o · * * IP * p— CD * —· ·*“ O O »O ~ ♦ · · *

J O CD CD O *w ·* O CD O O O ΙΛ O

G § · * UD >—*LfD O CD CD CM UD "« -C* UD CDtfD O

fl) CD CM ί— CD *iC5— -'CD—»CDCDCDCDCD^i? ^ . j J . *v.........^ ^

T. O CM CM LTD CD ) O O O O O O O O O

U/ (ν(ΰ«ι W C CD CD CD CD O C- —- CD CD O O

X · «—X CD UD CM ¾β·¾β·CDCM·-*'β,·,β,'β<,¾,^* x oto— ww— —* —1 — — —· - — o cd vU it · · i| · li · -»CO · « * * · · * · * - ·

Λ o O ti O O O O O O O LTD O UD O

rn p- 60 r— II p· co cd ·—· cm cm p- ud cd cm cm .¾ UD .. UD ¢¢, UD UD UD UD xr V UD UD UD ^ rn ·· w* * CD · ·.*·**·* · · * *

Ssi O — O ««· O UD UD O O O UD UD O O O

r CM O CM — x· CM CM P- Ρ» UD CD CD O CD UD

iH P- Ω P- O P- CD CD UD UD UD UD UD CD UD UD

— O — O — CM CM —* —' — — — — ~ ds §§ cc S es es c= cs es es es cs cs a: es >-> 3S *- 3S M M «-« »X — ~ ~ ^ ~ ...-.- . ... ._ - - ----------- ·**-- - — - . _ ----

— · O O

. eO-^O^QjeCOx»* — OCM

Oi -i E n

EP I I X l l l l C l l X X Λ X

Tf) V_> fwOOUDCDV^UDP-CDO O

Ui eo pd p- — eo T7 ud ud cd p- cd

CM CM CM CM Q) CM CM CM CM CM

Tj J___j_

^ I

1 O * * * =g O ****== <0 * es ir o i i

C? e> ES II SS I

aj.^DCSC _ o o as o i χ: Λθ i © *« 45 cm cd i -*· cd o O O o o /-n , pz y—» y-\ SS <*n I /x

To / O /O N J_ W cm cm 5E cm O cm s* (y (y (_/ C v £ S g 5 o v = g * ^ ta ^ ¢3 as as ss as sc as se I Ti t h i x -_ t rg CO * UD UD P“ CO OD pyi

Μ (η M -x »X — Ρ-» p- P- 05 OD OD OD CD O O

Q >ni ^ CM CM CM CO CO CO CO CD CO CO CO «-e* -«β» fa 43 [___j_i i i i i i i - 75 DK 169128 B1 m r-*- «>

Di trirH > b CQ C fd -H £ v „ i c.9S" » 2

S 1) O

c -H g <W O

>*->< a) ______^__J__ - e -u

- K

K Γη -- — *N T Ί· • e · i H -r- : K i — r~ i O^· j - · Ό K ro

O — < O J

ro in cn g n I

r~ ir * - o - . CN E r-λ 1 O P5 i —-t* { S S " 2- _

C3 CO “ ^ J

. n M ^ o — -U XJ· *· i

d) ocoor— (A «. · H I

Λ JG Ξ pi S S *35’ί η ! «3 .... ^ . i I ss22§sssss S ;

g. *1 o « - o » o o- C* ^ H

oa — — -·— 03 ^ *o cn ·

SinoooggoSSS — H i

I «η «—« ^ ^ Η I

2? tn* o o w w w g g ® g 0 £ j

Seil cpepcsesesesesesESss 1-1 _=-=-—--^T—=---5 • _ § ~ έ i g* i 8 s 7 f ® i |oui«is^|gSAasssH i ______ - j_3J------; ^ n j C? —. ,· ^ '"n ;

i? f) * * - - * 5 % : S I

Η & ° * s I

* v ! ‘ 1 i_ —·---------- , i

4J

I W

1,.-2 I I i i ‘ O

O A Λ O , -5 ro CO «< in -O· O o / U °° A ° " 'cvi ^ .£>* 7 o „ SS S S c ' V- s ^ SSOV-Woooo „ goW^^^ggSS s o R es <q ta ro -g o == = == = ca^inæ'Sg2 = ^” « SSSSSS,*--- ph æ 1 I I 1 1 1 I I -1--L—- 7g DK 169128 B1 CO &1 > S CO 7 ? P5 fi Η -H ·—* I o o CO -H nj -P o *—l »—i I 0 g ri Μ ·Η (0 O *

+> U £5 m S β -Η -H IH o C > g Φ M

Z crv O M · /*» CO r-i 0 ♦ t ·» ·* ΓΊ ΓΟ «"-* )*-**· — g 4J as O1 * ** ro cn

<-><S ^ % W

-•U w S3 rH S3 ® rn c— cn cn ΤΓ » — «.

— E K ^ O n* cncNronoEn'-· _ io _ w · n* · ) go o in . r- m r-~ o -cn c io o o io to

Hoid r—i K r~ -r-~ m in r- en *.) io ? · S3 r- r~ -isn . no i - - to o cn in H o - - o in Ό ~ -ion rln -—cn in o u· cn H „ ^ . ,-H . · „ o o *c in o o

Q) giBrl HH WHH en en H <-H

j3 æ i ti to - - - - < -co - «- - - "i — S3 S3Λ o ^ h _ o o o in in -¾ m m »Η -U -a· id En ·» <-) co ^ co

ω m ~ CN lO^'rHCM- cn "3- CN

C · tn O -rH · -Γ-σΐΙ-l iH rH rH rH

(il H (O ir 33 0321010

Si || · · cn - i| ir . · ·. - - * - C? lOi-Hnwo ιο^ηιοο o in o in 0) en u· co o cn io .. m .. cn ro in in in Q) — i—i -— rH rH rH 1 ! ’ 1 i/ cn cn r-*' ,—jKl—l·,·*» w ·. ·» CO o o CJ o o o in o -H Q CN Q CN CO rH r- en mrir-CJr-in o in io

sL w rH —' HH rH rH rH

r Pi Pi føgeispip: p: Pi ρί

gWZHH Η Η H

® cn rH

o co

CN

• u 0) CD o ^ 1 1 Η ·Η Ή o r- o en S ' H rH cn æ cn r~

M 0 0 Λ CN 1-1 rH

CN

« rT

«- m

iH o * U

K - r

V ____^__V

cu <u 5 _ i s i s . § \ 2 As A o o o \ o \ z o o ? o /o / ° ) o « y o Ψ k 4^ s -1-----1 ” Ό β rH · cn cn «" m co °o

Oijcn cn cn tn cn cn rr » ·ν· 0 - h __ 77 DK 169128 B1 ti 71 00 ω »Ή > s · i

Pi G to -H — o o CO Ή g +> d d I C'tIM · M *

Η X G 0) O

+j u -H m G

G -ri g m o ri; >K.4 1) fe! i! •.w *3* 5C VD fO VO · · ^ m in x Λ cn > ( o o o 0 .'om tn to co o\ o\ r- · *r* ·» £N VO *<. **

^ ^ w O O O

u-v jj - .*© »-s o in in

, vri —in cs N >n H

Men er W Οι Η H eTl rH

1) a _Q* ·* *“ * rrtO --8¾00 ° ° 2

S N eS S* eN 07 ^ 03 S S

Λ4 es en — — es es ej

CO H .Nlflrl Η Η H IH

G o oo eo

Si ° io rH m o m o O o O' en en ° r- ^ ° ©S .· S tn m ^ ™ rH — ιΗ Η H rH '-f (U ro J te fe ·» W * S o o tn o in o o COjn o»® Ό en o •Heo o to to to tn r-

COH ~ rH H H rH rH

r^a sa« a a a &·*Η SHH η η Η ο to tn m co en • U i © 1 ^ ? &Lio il σι «η ^ Ξ S o d es en to o CO 0 rH *-· 1 f% c i

H O ' / S* V

& ~ UB

1 V _ 1 T V_

}\ B \ K

o ° o S a / o / o s < L < /

Ψ Ψ TT

Μ H HJ i· / W W H / Ό G „ •H en ° H es £ ^ Λ © 2 5 5 ' - 5 5 s· u tn · ^ ^ ^ ohm - fe 0) G ___ 78 DK 169128 B1 >

fcji i—I

Pi d cd -P 2 top 6^-st, t, I d -H 0) · 2 2 H r!4 d Ή O -p u -H m d d -H g Q) o > λ; I ____

Pi

H

N—' ΙΛ -C* ΙΓ3 r— ιλ f~\ I s s i \ / ^ ni o in / \ UJ o o cs o

/ \ ri « ΙΛ CM CM CD

Vw 2,

7 Cn O IT3 ΙΛ ΙΛ O

I m -C- LT3 CD CD CD

I ^ «β* CD «C "B· T ® ~ ~ ~ / v; o o o ιλ o

- / CD »ns· *«·««· O

O /=\ W irs ·« trs irs irs r—t / \ -H — — — — ~ Λ \_V i? c= => « O o CM C Pi » r— cs r— cs \ t» us eo cr> eo Η Ξ z

2 /S

-S o _ S Λ=/

fcH * · i— O O ««· CD

Oj *- » I p i i i i i

Ui \~S P- — ^ o p^ ^ cd i o

CM O

C ES « I

k 8 = B = B = § = 8

O O O O SE

I 1 I I I

I Tj · OD CD O — CM

t,H t, CO CO Γ*“ Γ- Ρ»

MMH CD CD CD CD CD

0·Η G

LjR.a.______ 79 DK 169128 B1 co >7^1

1¾ β H -H S K

ro -H cd 4-> ^ <=> 2

i · V X

•ri X -H (D O £ £ +> m ti m ti

β -H -ri U-| O

<C >,S tu λ; _j__L................ ......- i? ” g w ‘ ·« * — S1 i. o — — ΛΐΞοΟίηΟ L-5 LO co

HdJ — g^gcoococDco w m i s 5 s s o g é å CO — eoeoeoco-rcDcscseo I C! I Cl)OOtf3lOO*OOL^* ___ W ι,Λ—‘C3000C3 000

*< B ««· C3 «*· -· S”E2 — S

/ QJ ----- 05 - - - o Η /=\ Q) i g § S 2 S 2 g g § i(\/) ^2222222222

CM v_'/ m K

\ *H esoomooo οιλιλ , ~ rnoOCDCNJCDCD^CCeCMlft H r: CQ»SLn€Dt»U3&oif>cotn Q) ς-p ^*1 CSJ **"* ^ O ^ Pn

'tj OJ

rd =: EH s _—---

C5 0u»c\JOC3t^CDc=jOLO

C irs c= r- c* 5= cS >>**?*??** g Ό » « c» r— ^ S :r”^2i3S222h;

~ ~ iaJ

SS SS esr r? · C? pg ^ o £ 5 D “

-- ° * b b (| %! a I I I

rsj Λ

etf cnj D

— o

I I

I T) i.r*. co r- ra 03 o — cnj co — «» Η h c^. r~* fs. co co od co co c® 0-rlM co co co co co co co co co co fe X! a ___J___J_[|ll 80 DK 169128 B1

co tnH

« c! nJ -H g fe fe η ^ c tu υ +J u -H IH d d -ri g m o < 0 λ; J__!_

S

H

H S

<U Γ- D irs m fO in irs in © ^ tn © ιλ e- « r*» f» CO CD f*“ 0] co . - co -

ft · CD O

Co . cd o in Π5 © · tn o -«>- o o in ^ o O r*~ — F- S**· F— —* © ^ C*— É—- Γ— Γ— Q) o - - m * - © © © © © « eo © © — ©en „ — wm^intneMin««· (D ~*©©—*©©-* — — ^.........

rn ooooooooo , —· — — © —*—· f- © tn •ri ^«*^ιη^^ιη©ιη M — — — — — — — — — P* oointnooinmo P4 ©inm©©w—?*-© mminininin©©©

F»©tft F- 1Λ o in O

• -w n ^ & p ? 2 ? i * i i x i G v«/ tnoocDCvienmes© 01 m es cd oj —»tn cx cd f-

• CD tt CD CD

~ = o s o c /γ-λ ~ *. rs . cnj cd m cd r '> > i SI <*“-» \ / s tn — O — _csj _esi _tnj ' 7 is u G o o o o 1 W W w w till

I I I

«= E CV ^ C5

O O cv O

I I SS 1 0 j - SS r· cd cd S rr £* cd©

/*> H t. ® CD CD © © C5 O CD O

U S-H M CD CD tt CD CD CD CD CD ^ fri -Η d -Δ---«----- νί 81 DK 169128 B1 fa

H

, o o M tii « Q) f- f-

A

s S ? o o to - - ** ^ £ m o w 2 £ ir, ΐΛ c© ^ g CSJ — ^ ° <d ~ - fl\ O ^ ° g ^ o « CNi Γ3 ^4 O -« ΙΛ ·<" w — — — — Ή -’ * rrt LT3 t— ^ ^ 55: — tf? CO r- OJ *>1 p- W CO tf? H fa

CM

iH — —— ‘ dl es e= m es Λ frt · IH fa? 1 1 1 i I w S 5 s § UJ cv co — 3 8 8 8 N d 4 h -p ci \ as oj

rk C?5 g O

S g 2* 8 g

+J g S § I

CO o &P

“ o £ S

ry *“ 2; ^ K- h rri 1 in cx> o — H 'u o o CO «Ni O fi M ^ ·*>· ·* "-·

fa ·Η S

_£_____ 32 DK 169128 B1

Tabel 3

Testforbindelse Anti-SRS virkning

Forbindelse Eksempel /Minimal effektiv kone.

___(M)2_ 1 1 5 X 1 O'* 1 8 9 9 1 0 -6 1 9 9 1 3 2 X 1 0 '7 2 13 17 5X10'* 398 19 2X10'7 4 14 2 1 1 O'6 4 2 2 2 3 1 Q'6 4 2 3 2 4 1 0 *6 424 25 5X10 '7 4 2 8 2 7 2 X 1 0 '7 33

Tabel 4 DK 169128 B1 m . . . Ί Luftvejsresistens

Testforbindelse_ forøgelsesinhibering

Forbind. nr. Dosis (mcr/ka) (% ) 213 30 51 223 3 87 227 3 71 272 10 37 297 10 82 353 30 73 338 3 55

Tabel 5 84 DK 169128 Bl „ . , _ Akut toxicitet

Forbindelse nr. (LDa mg/kg) 2 > 3 0 0 0 2 8 > 3 0 0 0 2 13 > 3 0 0 0 2 16 > 3 0 0 0 2 3 2 3 0 0 0 2 4 7 > 3 0 0 0 2 4 8 > 3 0 0 0 249 1000- 2000 2 8 1 > 3 0 0 0 300 1000-2000 3 0 3 2 0 0 0 3 13 15 8 0 314 2000-30 0 0 315 1000-2000 3 17 10 3 2 3 2 4 1 3 8 0 3 2 5 2 0 0 0 85 DK 169128 B1

Forbindelse nr. Akut toxicitet __(ID so ng/kg) 328 >3000 3 5 3 3 3 0 8 3 5 5 1 9 2 8 3 8 2 1 9 2 8 398 2000-3000 4 18 > 3 0 0 0

Claims (10)

1 V^r2 10 hvori Rj og Rg hver især betegner et hydrogenatom, en al kylgruppe med 1 til 8 carbonatomer, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en phenyl gruppe, der er usubstitueret eller substitueret med et halogenatom, 15 en lavere alkoxygruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en al kyl -gruppe med 1 til 3 carbonatomer, eller Rj og R2 tilsammen betegner en tetramethylengruppe svarende til en kondenseret cyclohexanring eller en butadienylengruppe, som er usubstitueret eller substitueret med et halogenatom, en lavere alkoxygruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en 20 al kylgruppe med 1 til 3 carbonatomer svarende til en kondenseret benzenring, R3, R^, Rjj og Rg hver især betegner et hydrogenatom, en hydroxyl-gruppe, en lavere alkoxygruppe, en al kylgruppe med 1 til 3 carbonatomer eller et halogenatom, A betegner en sammenkædende gruppe udvalgt blandt -CH=CH-, -CHgCHg-, -CH=CHCONH- og -CH20CH2-, B betegner en sammenkædende 25 gruppe udvalgt blandt -(CHg^-CONH-, hvori n betegner et helt tal på O til 3, -(CHg^-NH-, hvori n betegner et helt tal på 1 til 4, -(CH2)n-0-, hvori n betegner et helt tal på 1 til 4, -(CH2)n-, hvori n betegner et helt tal på 2 til 5,

30 YV8 -A.-=Z— CONH- hvori Ry og Rg hver især betegner et hydrogenatom eller en al kylgruppe 35 med 1 til 3 carbonatomer, R 7 R « Yy _A-=V_ ch20- DK 169128 B1 87 hvori Ry og Rg har de tidligere definerede betydninger, R 7 Ro fT 5 \—/- NH- hvori Ry og Rg har de tidligere definerede betydninger, R9 β 11 I i

10 -C — C-CONH- I I Ri o R 12 hvori Rg, Rjg, Rjj og R^ hver især betegner et hydrogenatom, en phenyl-gruppe eller en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, 15 R 9 Ril I I - c — c - ch2o- ! I Ri 0 R 1 2 20 hvori Rg, R^q, Rjj og R^ har de tidligere definerede betydninger, R 9 Ril i i

25 -C=C-COKH- hvori Rg og R11 har de tidligere definerede betydninger,

30 -TTC"«·- RiO Rl2 hvori Rjq og Rjg har de tidligere definerede betydninger,

35 O ~ή~· I cr2o- R10 Rl2 DK 169128 B1 88 hvori Rjq og Rj2 har de tidligere definerede betydninger, CH3 ch3 W 5 Λ ( COHH- RlO Rl2 hvori R10 og R^ har de tidligere definerede betydninger, CH3 ch3 -Vi CH2°- Kio r12 hvori R10 og R^ har de tidligere definerede betydninger,

15 O “i I COHH-RiO Rl2 hvori Rjq og Rj2 har de tidligere definerede betydninger, 20 _ j—CH20-R10 r12 25 hvori Rj0 og Rj2 har de tidligere definerede betydninger, j—j CONH- *10 Bl2 30 hvori Rj0 og RJ2 har de tidligere definerede betydninger, —f— C H 2 O -

35 RlO Ri2 hvori R1q og Rj2 har de tidligere definerede betydninger, 89 DK 169128 B1 O C-CONH- R 1 2 5 hvori Rn og RJ2 har de tidligere definerede betydninger, 0 C-CH20-

10 S 1 2 hvori Rn og RJ2 har de tidligere definerede betydninger, og Q betegner en carboxylgruppe, en lavere alkoxygruppe, en hydroxyl gruppe, en alkoxy-carbonylgruppe med 2 til 6 carbonatomer eller en 5-tetrazolylgruppe, eller farmaceutisk acceptable salte deraf. 15

1. Thiazolderivater, KENDETEGNET ved, at de har formlen (I): 5 84

2. Thiazolderivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det har formlen: S4 20 25 hvori A betegner en vinylengruppe eller en ethylengruppe, -Bj-B^ betegner følgende formel: -Bj'-CONH-, -Bj"-0- eller -Bj''-ΝΗ-, hvori Bj' betegner en direkte binding eller en sammenkædende gruppe med 1 til 3 30 kædeelementer, og Bj" betegner en sammenkædende gruppe med 1 til 4 kædeelementer, og Rj, R2, R3, R4, Rg, Rg og Q har de i krav 1 definerede betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.

3. Thiazolderivat ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at det har 35 formlen: DK 169128 B1 90 9 ίδΐ ^ / ΌΟΟΗ p «

4. Farmaceutisk præparat med virkning som leukotrienantagonist, KENDETEGNET ved, at det omfatter et thiazolderivat med formlen: 5z

20 Sc^J \ Il st BS 25 hvori Rj, R£, Rg, R^, Rg, Rg, A, B og Q har de i krav 1 definerede betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som aktiv ingrediens. 30

5. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at det omfatter et thiazolderivat med formlen: Bi . Il Si A-</ || 58 35 DK 169128 B1 91 hvori A, Bp B^, Rp Rg, R3, Rp Rg, Rg og Q har de i krav 2 definerede betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som aktiv ingrediens.

5 R10 hvori Ry' og Rg' hver især betegner et hydrogenatom, en al kyl gruppe med 1 til 8 carbonatomer eller tilsammen betegner en butadienylengruppe, 10 som er usubstitueret eller substitueret med et halogenatom, en lavere alkoxygruppe, en lavere alkoxycarbonylgruppe eller en al kyl gruppe med 1 til 3 carbonatomer svarende til en kondenseret benzenring, og Rg og Rjq hver især betegner et hydrogenatom eller en al kylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf. 15

5 I 8s~^r\^R3 Il Bl (1) II

6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at det omfatter et thiazolderivat med formlen: - *10 15 hvori Ry', Rg', Rg og R10 har de i krav 3 definerede betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf som aktiv ingrediens.

7. Anvendelse af et thiazolderivat med formlen: 84

20 I „ΛΛ.χγ·' "> e6 25 hvori Rp Rg, R3, Rp Rg, Rg, A, B og Q har de i krav 1 definerede betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til brug som leukotrienantagonist.

8. Anvendelse ifølge krav 7 af et thiazolderivat med formlen hvori A, Bp Bg, Rp Rg, R3, Rp Rg, Rg og Q har de i krav 2 defi- 35 DK 169128 B1 92 nerede betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til brug som leukotrienantago-nist.

9. Anvendelse ifølge krav 7 af et thiazolderivat med formlen /COOH r »

10 R10 8 hvori Ry', Rg', Rg og RJ0 har de i krav 3 definerede betydninger, eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til brug som leukotrienantagonist. 15 20 25